WO2012114054A1 - Compositions pharmaceutiques à action locale administrables par application cutanée - Google Patents

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WO2012114054A1
WO2012114054A1 PCT/FR2012/050397 FR2012050397W WO2012114054A1 WO 2012114054 A1 WO2012114054 A1 WO 2012114054A1 FR 2012050397 W FR2012050397 W FR 2012050397W WO 2012114054 A1 WO2012114054 A1 WO 2012114054A1
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composition
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treatment
composition according
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Jean-Luc Pougnas
Olivier Broussaud
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Physica Pharma Sas
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the skin is a natural barrier of the body that can be the seat of various conditions such as inflammatory disorders, allergic reactions of varying intensity, infections by microorganisms such as bacteria, microscopic fungi or viruses. . It is a fabric made up of different cellular layers which assures in particular a role of protection vis-à-vis the internal tissues.
  • the skin can be the seat of different affections, it has the advantage, unlike other tissues of the body to allow some ease of access, so that most drugs that are intended to treat disorders dermas such as dermatoses are administered directly on the skin (cutaneous application).
  • the latter may have recourse to various galenic forms such as pulverulent presentations (cutaneous powders), liquid preparations (lotions, liniments) or semisolids (creams and skin ointments) so as to obtain the best possible therapeutic effect.
  • some therapeutic agents administered locally have very low efficacy when applied cutaneously, which in some cases significantly limits their local use.
  • the skin being made of cell layers of very different compositions, this one can significantly limit the diffusion of certain therapeutic agents within said cell layers, and in particular with regard to therapeutic agents having a very low solubility in water (poorly soluble therapeutic agents, in particular characterized by an aqueous solubility of less than 10 mg / ml at room temperature ).
  • the therapeutic molecules that are poorly soluble in water refer to any molecule with an action pharmacological agent that can be applied to the skin for a local action whose solubility in water is less than 10 mg / ml and more particularly less than 1 mg / ml at room temperature):
  • ketoconazole The low aqueous solubilities of these therapeutic agents may, in certain cases, lead to two types of restriction on their administration by dermal application:
  • Therapeutics are administered locally, which requires the use of an alternative route of administration, such as the oral route.
  • an alternative route of administration such as the oral route.
  • certain therapeutic agents whose site of action (pharmacodynamic target) is located in the dermis, reach their targets in very small amounts due to a very low solubility.
  • these therapeutic agents need to be administered orally despite all the interest that would present a cutaneous application.
  • the administration of oral therapeutic agents for the treatment of cutaneous pathologies necessarily involves a digestive absorption of the product and its dissemination throughout the body systemically. This point can become
  • ciclosporin A an immunosuppressant belonging to the family of calcineurin inhibitors - used in dermatology to treat some forms of psoriasis. Due to insufficient efficacy of galenic forms of ciclosporin A
  • aciclovir in the treatment of cutaneous and genital herpes. Indeed, insofar as the local administration of this molecule does not provide sufficient efficacy in the treatment of the aforementioned indications, the prescriber uses galenic forms of aciclovir administrable orally, such as tablets which can contain between 200 mg and 800 mg of aciclovir for dosages of 1 to 5 tablets per day, which makes the observance of these treatments particularly heavy.
  • organic solvents such as ethanol, glycol ethers, pyrrolidone derivatives, dimethyl sulfoxide, natural or modified vegetable oils as well as surfactants such as
  • compositions not including such potentially irritating substances for dermatological purposes and composed mainly of water.
  • Water is indeed the ideal solvent for dermatological compositions with local action because of its safety and its excellent physiological compatibility with cutaneous tissues.
  • compositions envisaged containing very poorly soluble therapeutic agents must, however, be stable enough to be compatible with a pharmaceutical use.
  • compositions within the meaning of the invention are therefore intended to mean a composition whose stability is sufficient for its application on the skin, in particular as regards the solubility of the therapeutic agent, which must not be not show traces of precipitation in the composition after several months of storage.
  • aqueous compositions of local aqueous action comprising a salt (soluble) of the condensation product of a specific amino acid with at least one fatty acid included in the coconut oil and a therapeutically weakly water-soluble therapeutic agent within the meaning of the invention were likely to facilitate the administration of said therapeutic agents by cutaneous route, by respecting the previously developed problems while ensuring a stability compatible with a use
  • N-acyl amino acids may be used in "anti-aging" cosmetic compositions, cf. PCT applications WO 2010/026325 and WO 2010/023390, which disclose regulatory properties of these compounds with respect to certain cells of the skin in order to obtain the desired cosmetic effects, whereas the state of the art does not disclose, nor suggest, the use of a condensation product between a given amino acid and at least one fatty acid included in the coconut oil in order to increase the aqueous solubility of poorly soluble therapeutic agents in water, while respecting the previously developed issues.
  • the French patent application FR-A-2935379 discloses firstly the use of N-Acyl amino acids as cosmetic and pharmaceutical active principles for regulating the proportion of basal keratinocytes in the epidermis of human skin and, secondly, anti-aging cosmetic compositions containing such N-acyl amino acids.
  • These cosmetic compositions may furthermore comprise numerous other constituents such as emollient agents (glycerine, squalane), emulsifying additives (MONTANOV TM, MONTANOX TM) as well as preservatives (SEPICIDE TM LD, chlorphenesin).
  • FR-A-2935379 does not disclose, nor does it suggest, the possibility of using said N-Acyl amino acids in order to promote the solubilization of therapeutic molecules (active ingredients) that are poorly soluble in water, with a view to obtain a local action after dermal administration.
  • these dispersed systems are systemically acting and in no case locally acting (see WO 02/076506, page 3, lines 21-24 and Example 4, the latter relating to a transdermal dispersed system, that is, to say one dispersed system to cross the skin and spread throughout the body for therapeutic purposes).
  • Examples 1 to 8 relate to dispersed systems including surfactants (such as PEG30).
  • polyhydroxystearate and solvents (such as propylene glycol or its derivatives), as well as lipophilic compounds (such as soybean oil or oleic acid), and this in significant proportions (on average, the total of these compounds exceeds 50% of the weight of the composition).
  • solvents such as propylene glycol or its derivatives
  • lipophilic compounds such as soybean oil or oleic acid
  • An object of the present invention is therefore a topically administrable, aqueous skin-action pharmaceutical composition
  • a topically administrable, aqueous skin-action pharmaceutical composition comprising: at least one salt of a condensation product of an amino acid of general formula (I)
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group and said therapeutic agent is selected from the group consisting of therapeutic molecules intended for local application.
  • said composition comprises a therapeutic agent which has a solubility in water at room temperature equal to or less than 10 mg / ml.
  • the therapeutic agent has a solubility equal to or less than 1 mg / ml, preferably less than 1 mg / ml.
  • aqueous pharmaceutical composition for local action means a composition intended to act locally on the skin (topical action) in which water represents at least 20% of the weight of the excipient.
  • “Local action” means that the pharmacological activity of the therapeutic agent occurs locally, ie without any systemic effect.
  • “Cutaneous application” means an application of the therapeutic agent to all or part of the skin of a patient.
  • the condensation product of an amino acid of general formula (I) with at least one fatty acid included in coconut oil can be defined as an N-Acyl amino acid (in this case N-Acyl glycine or N-acyl glycine).
  • N-Acyl amino acid in this case N-Acyl glycine or N-acyl glycine.
  • Acyl alanine that is to say a product resulting from the condensation of the amino function carried by the amino acid referred to above (respectively glycine or alanine, and preferably L-glycine or L-alanine) with the carboxylic acid function carried by one or more of the fatty acids included in the coconut oil.
  • the N-Acyl amino acid is an N-Acyl L-amino acid, namely an N-Acyl L-glycine or an N-Acyl L-alanine.
  • the coconut oil generally contains a mixture of fatty acids whose length of the carbon chain can be between 6 and 18 carbon atoms (mixture of fatty acids in Ce - Cis).
  • the condensation product of an amino acid of general formula (I) with the mixture of fatty acids constituting coconut oil in their proportion is used. respectively.
  • This condensation product can therefore be defined as a N-cocoyl amino acid (in this case N-cocoyl glycine or N-cocoyl alanine).
  • the invention therefore also relates to any topical pharmaceutical composition, administrable by cutaneous application, comprising at least one N-acyl component Ce-Cis amino acid, the "acyl" portion being constituted by a fatty chain present in coconut oil.
  • the naturally occurring fatty acids in coconut oil are generally caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, coconut palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid.
  • the acyl part will exclusively consist of the fatty chain of lauric, myristic, caprylic or capric acid.
  • the above-mentioned condensation product (also referred to as N-acyl amino acid) is N-cocoyl alanine (preferably N-cocoyl L-alanine), which consists of the mixture of N-Lauroyl Alanine, N-myristoyl alanine, N-capryl alanine and N-capryloyl alanine according to the proportions of fatty acid derivatives usually present in coconut oil.
  • N-cocoyl alanine preferably N-cocoyl L-alanine
  • N-cocoyl L-alanine which consists of the mixture of N-Lauroyl Alanine, N-myristoyl alanine, N-capryl alanine and N-capryloyl alanine according to the proportions of fatty acid derivatives usually present in coconut oil.
  • the above-mentioned condensation product is N-Lauroyl Alanine, and preferably N-Lauroyl L-Alanine.
  • Said condensation product is used in a salified form.
  • This salified form is soluble in water and can easily be obtained using an organic amino base such as monoethylamine, diethylamine or an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the amino acid is alanine, and preferably L-alanine, this particular derivative allowing, surprisingly, to obtain compositions which have excellent skin tolerance as well as sufficient stability. This allows to consider the use of these compositions for the cutaneous application of one or more drugs.
  • Example 2 As indicated in Example 2 (see below), a stability study demonstrated that the cocoyl alanine salt pharmaceutical composition of Example 1 was able to administer a drug topically. for cutaneous applications.
  • compositions according to Example 1 were prepared using a different amino acid: valine.
  • Example 1 The compositions of Example 1 were thus prepared using N-cocoyl valine as the sodium salt.
  • the compositions obtained revealed a significant instability (see Example 4 infra), rendering their use as a medicine unfit.
  • the expression "ambient temperature” designates a temperature of the order of 20 to 25 ° C.
  • said composition does not comprise irritating agents, such as surfactants and organic solvents or co-solvents, which represents a non-essential advantage.
  • treating agents substances that may induce inflammatory symptoms at the cutaneous level, which may notably result in edema and redness.
  • the therapeutic agent is selected from the group of therapeutic molecules intended for local application belonging to the family:
  • antibacterials for dermal purposes such as fusidic acid
  • cutaneous antivirals such as aciclovir
  • antifungals such as imidazoles such as econazole, miconazole or ketoconazole
  • immunomodulators preferably those selected from the group of calcineurin inhibitors such as tacrolimus, pimecrolimus and ciclosporin A
  • anti-inflammatory steroids such as prednisolone, betamethasone or dexamathesone;
  • analgesics or non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, ketoprofen or phenylbutazone
  • local anesthetics such as lidocaine or xylocaine.
  • the therapeutic molecules intended for local application are selected from among the
  • immunomodulators preferably from calcineurin inhibitors such as tacrolimus, pimecrolimus and ciclosporin A, or from local anesthetics such as lidocaine or xylocaine;
  • the therapeutic molecule is ciclosporin A.
  • Another object of the present invention is a composition
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above to obtain a drug.
  • Yet another object of said invention is a composition
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above for its use as a medicament with local action which can be administered by cutaneous application:
  • the therapeutic agent is selected from immunomodulators and preferably from calcineurin inhibitors such as tacrolimus, pimecrolimus and ciclosporin A;
  • the therapeutic agent in the treatment of cutaneous infections of bacterial origin when the therapeutic agent is an antibacterial agent such as fusidic acid; in the treatment of cutaneous diseases of viral origin when the therapeutic agent is an antiviral agent such as aciclovir, valaciclovir or ganciclovir;
  • the therapeutic agent in the treatment of skin disorders of fungal origin when the therapeutic agent is an antifungal such as imidazole derivatives such as econazole, miconazole or ketoconazole;
  • the therapeutic agent is a steroidal anti-inflammatory drug such as prednisolone, betamethasone or dexamathesone;
  • a nonsteroidal antalgic or anti-inflammatory drug such as diclofenac, ketoprofen or phenylbutazone
  • the therapeutic agent belongs to the family of local anesthetics such as lidocaine or xylocaine.
  • ciclosporin A will be used to treat atopic dermatitis and psoriasis.
  • ciclosporin A is a macromolecular cyclic peptide compound composed of 11 amino acids. This molecule has a broad spectrum of useful pharmacological activities including immunosuppressive and anti-inflammatory activity. Cyclosporine is highly lipophilic and hydrophobic which makes it poorly soluble in water. Due to its structure and physicochemical properties, ciclosporin A does not penetrate the skin (Stratum corneum). In therefore, it was commonly accepted that cidosporin A could not be administered topically, mainly because this molecule had a very low solubility in water which did not allow sufficient concentration to be obtained. in assets. The use of the locally active aqueous pharmaceutical compositions according to the present invention makes it possible to administer cidosporin A topically and to obtain a sufficient active concentration while maintaining excellent stability.
  • the process for obtaining the composition according to the invention comprises the following steps: introduction of a volume of water representing between 50% and 90%, and preferably around 75%, of the total weight of the water of the composition obtained in fine in a container equipped with an agitator;
  • light heating is meant heating at a temperature between 30 ° C and 70 ° C.
  • the salt of the condensation product is added in an amount of between 1% and 25% of the final weight of the product,
  • Example 1 infra The process for preparing the composition that is the subject of Example 1 (see Example 1 infra) is as follows:
  • Example 1 a sodium salt of a condensation product of alanine and coconut oil also called N -Cocoyl alanine (ie 12% of the final weight of the product). Cyclosporin A gradually dissolves in the mixture; the solution formed is clear and can be slowly cooled with stirring
  • the solution obtained is translucent and can be distributed in bottles provided with delivery system for application to the skin. It should be noted that it is also possible to prepare a solution of sodium cocoyl alaninate from the stirring mixture of a solution of sodium hydroxide and cocoyl alanine in suitable amounts.
  • a solution of sodium cocoyl alaninate from the stirring mixture of a solution of sodium hydroxide and cocoyl alanine in suitable amounts.
  • composition according to the invention comprises the following compounds, in the weight amounts indicated below:
  • Example No. 1 A stability study according to pharmaceutical standards was conducted on the composition described in Example No. 1 to verify that it can be compatible with use as a drug.
  • the protocol used was to place the samples obtained in Example No. 1 under different conditions of temperature and residual moisture in order to comply with pharmaceutical standards (25 ° C / 60% Residual Humidity, and 40 ° C / 75 ° C). % Residual Humidity) for a period of 12 months.
  • Example 3 Additional pharmaceutical compositions according to the invention
  • compositions were prepared according to the present invention, using other therapeutic agents (active ingredients) and varying the N-Acyl amino acid compound:
  • Demineralised water qs 100g (about 82g) The process for preparing the solution is that described in Example 1.
  • the final pH of the composition defined above is close to 7.
  • the composition formed is translucent immediately after manufacture but is not stable over time. Thus, a stability study revealed that the solution formed shows white precipitates after two months of stability and a corresponding decrease in the titre of the
  • ciclosporin revealing instability and inability to use as a drug.
  • Biochemical examination a biochemical examination was carried out daily to follow the evolution of the following parameters: - Minerals: sodium, potassium, chlorine, calcium, phosphate,
  • Erythrocytes Leukocytes, Packed cell volume (PCV), Mean corpuscular volume (MCV), Hemoglobin, Platelet count, Mean corpuscular haemoglobin (MCH), mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC), Fibrinogen.
  • PCV Cell volume
  • MCV Mean corpuscular volume
  • MH Hemoglobin
  • MHC mean corpuscular haemoglobin concentration
  • Fibrinogen Fibrinogen.
  • Results Local signs: the results indicate that there is no significant difference for the sites treated with the product prepared according to the composition of Example No. 1 and with the placebo regardless of the day for each group.
  • General signs the results indicate a lack of increase in the scores of the general signs and that there is no significant difference between the groups treated (healthy skin and damaged skin).
  • Biochemistry the results show no impact of the tested products on the parameters monitored during the period.
  • Hematology the results show no impact of the tested products on the parameters monitored during the period.
  • Example 6 efficacy study on dog atopic dermatitis
  • the present invention was used in the context of a treatment trial for atopic dermatitis in dogs.
  • Example 1 The composition of Example 1 was applied daily to dogs with canine atopic dermatitis.
  • Efficacy was assessed 28 days after the first administration using a LICAD and PICAD score system.
  • LICAD is a scoring system that has been set up to evaluate erythema, excoriation and lichenification.
  • PICAD is another scoring system for the assessment of pruritus.
  • Example 1 The effectiveness of the composition described in Example 1 was demonstrated in this preliminary test for the treatment of canine atopic dermatitis after daily topical application for 28 days.
  • the present invention can be used in different areas
  • compositions for preventive or curative purposes, particularly in the context of acute or chronic conditions, as well as for obtaining locally active anesthetic compositions generally used in the preamble to a diagnostic or surgical gesture (for example for curative purposes or diagnosis).
  • immunomodulators and preferably calcineurin inhibitors such as ciclosporin A, tacrolimus and pimecrolimus.
  • compositions according to the present invention can be used in human or veterinary therapy. They are
  • atopic canine dermatitis also known as atopic dog dermatitis
  • Canine atopic dermatitis is the second most common cause of pruritus after flea infestation, characteristic of flea allergy dermatitis (DAPP), and may affect more than 50% of animals in predisposed breeds.
  • the composition described according to the invention may comprise, as excipients (in addition to water), various ingredients which may especially promote the application of the product, enhance its effectiveness, improve stability, facilitate dispensing or dosage, limit or on the contrary, depending on the case, facilitate evaporation.
  • viscosity or texturing agents such as polymers of natural origin (for example derived from cellulose) or synthetic polymers (for example acrylic polymers) intended for ensure prolonged contact with the skin, agents to stabilize the pH such as acid salts inorganic or organic substances and their conjugate bases, agents
  • skin-moisturizing agents such as urea, humectants or emollients such as glycerin, antimicrobial preserving agents such as benzoic acid or sorbic acid derivatives and their salts, agents to prevent the product of a possible oxidation such as sulfites and their derivatives, agents to reduce or otherwise promote the evaporation of the product after its application such as volatile compounds, as well as agents to ensure a protective role of the skin such as fat derivatives, etc.
  • antimicrobial preserving agents such as benzoic acid or sorbic acid derivatives and their salts
  • agents to prevent the product of a possible oxidation such as sulfites and their derivatives
  • agents to reduce or otherwise promote the evaporation of the product after its application such as volatile compounds
  • agents to ensure a protective role of the skin such as fat derivatives, etc.
  • composition according to the invention can in particular be applied using a suitable multi-dose delivery system such as a bottle provided with a metering pump in order to deliver a reproducible dose of said product.
  • a suitable multi-dose delivery system such as a bottle provided with a metering pump in order to deliver a reproducible dose of said product.
  • Another presentation may consist of a single-dose packaging optionally having an applicator tip.
  • composition may also be administered from a system that can be applied to the skin over a prolonged period such as a patch to provide extended residence time at the application site.

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Abstract

Compositions pharmaceutiques à action locale, administrables par application cutanée, comprenant un produit de condensation d'un acide aminé spécifique avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco et un agent thérapeutique.

Description

Compositions pharmaceutiques à action locale administrables par application cutanée
La peau est une barrière naturelle de l'organisme qui peut être le siège d'affections diverses comme des désordres inflammatoires, des réactions allergiques d'intensité variable, des infections par des micro-organismes tels que des bactéries, des champignons microscopiques ou des virus. C'est un tissu constitué de différentes couches cellulaires qui assure notamment un rôle de protection vis-à-vis des tissus internes.
Si la peau peut être le siège de différentes affections, elle présente l'avantage, contrairement à d'autres tissus de l'organisme de permettre une certaine facilité d'accès, de sorte que la plupart des médicaments qui sont destinés à traiter des désordres cutanés tels que des dermatoses sont administrés directement sur la peau (application cutanée).
En fonction de la nature des affections et des propriétés de l'agent thérapeutique utilisé par l'homme du métier, ce dernier peut avoir recours à des formes galéniques diverses comme des présentations pulvérulentes (poudres cutanées), des préparations liquides (lotions, liniments) ou semi- solides (crèmes et pommades cutanées) de façon à obtenir le meilleur effet thérapeutique possible.
Malgré les différents types de formes galéniques mentionnés supra, il arrive que certains agents thérapeutiques administrés localement (par voie topique) possèdent une très faible efficacité lorsqu'ils sont appliqués par voie cutanée, ce qui, dans certains cas, limite significativement leur utilisation locale. En effet, la peau étant constituée de couches cellulaires de compositions très différentes, celle-ci peut limiter significativement la diffusion de certains agents thérapeutiques au sein desdites couches cellulaires, et en particulier en ce qui concerne les agents thérapeutiques possédant une très faible solubilité dans l'eau (agents thérapeutiques peu solubles notamment caractérisés par une solubilité aqueuse inférieure à 10 mg/ml à température ambiante).
Le tableau ci-après présente quelques exemples d'agents thérapeutiques à visée dermatologique et à action locale faiblement solubles dans l'eau (au sens de la présente invention, les molécules thérapeutiques faiblement solubles dans l'eau désignent toute molécule dotée d'une action pharmacologique pouvant être appliquée sur la peau en vue d'une action locale dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 10 mg/ml et plus particulièrement inférieure à 1 mg/ml à température ambiante) :
A titre d'exemple, le tableau présenté ci-après indique quelques valeurs de solubilité de molécules à visée dermatologique et action locale :
Classe Agent Solubilité aqueuse
Pharmacologique thérapeutique (à température
ambiante)
Anesthésique Lidocaïne <10mg/ml
Antiviral Aciclovir <10mg/ml
Anti-acné Istotrétinoine <10mg/ml
Imunomodulateur Ciclosporine A <10mg/ml
Antalgique Diclofénac <10mg/ml
Anti-inflammatoire Ketoprofène <10mg/ml
Antibiotique Acide Fusidique <10mg/ml
Antifongique Econazole, <10mg/ml
Ketoconazole Les faibles solubilités aqueuses de ces agents thérapeutiques peuvent, dans certains cas, entraîner deux types de restriction à leur administration par application cutanée :
- Une efficacité différée après une application locale ; cet
inconvénient se rencontre notamment lors de l'utilisation de compositions aqueuses à base de lidocaïne : en effet, ces compositions n'exercent leur action qu'après un temps de latence d'environ 30 minutes après leur application cutanée et nécessitent l'usage d'un pansement occlusif afin d'en améliorer l'efficacité.
- Une efficacité thérapeutique insuffisante lorsque ces agents
thérapeutiques sont administrés localement, ce qui requiert l'utilisation d'une voie d'administration alternative, telle que la voie orale. C'est ainsi qu'après une application cutanée, certains agents thérapeutiques dont le site d'action (cible pharmacodynamique) se situe dans le derme, n'atteignent leurs cibles qu'en très faible quantité du fait d'une très faible solubilité. Ainsi, ces agents thérapeutiques nécessitent d'être administrés par voie orale malgré tout l'intérêt que présenterait une application cutanée. Or, l'administration d'agents thérapeutiques par voie orale pour le traitement de pathologies cutanées implique nécessairement une absorption digestive du produit et sa dissémination dans tout l'organisme par voie systémique. Ce point peut devenir
particulièrement critique lorsque l'agent thérapeutique donne lieu à l'apparition d'importants effets secondaires liés à sa diffusion systémique.
A titre d'exemple, il peut être cité la ciclosporine A - immunosuppresseur appartenant à la famille des inhibiteurs de calcineurine - utilisée en dermatologie pour traiter certaines formes de psoriasis. En raison de l'efficacité insuffisante des formes galéniques de ciclosporine A
développées pour une application topique, le traitement du psoriasis à base de cet agent thérapeutique ne pouvait s'envisager jusqu'alors que par voie orale (notamment sous forme de capsules orales), ce qui occasionnait des effets secondaires très importants, bien connus de l'homme du métier, et en particulier une néphrotoxicité qui nécessitait une surveillance stricte tout au long du traitement. De tels effets secondaires significatifs limitaient jusqu'alors considérablement l'usage de cet agent thérapeutique, si bien que ce dernier, malgré son efficacité avérée en tant qu'immunosuppresseur, était uniquement indiqué dans des formes modérées à sévères du psoriasis lorsque d'autres traitements s'étaient révélés improductifs.
Un autre exemple concerne l'usage de l'aciclovir dans le traitement de l'herpès cutané et génital. En effet, dans la mesure où l'administration par voie locale de cette molécule n'offre pas une efficacité suffisante dans le traitement des indications susvisées, le prescripteur a recours à des formes galéniques d'aciclovir administrables par voie orale, tels que des comprimés, lesquels peuvent contenir entre 200 mg et 800 mg d'aciclovir pour des posologies d'administration de 1 à 5 comprimés par jour, ce qui rend l'observance de ces traitements particulièrement lourde.
Il est bien évident que si l'homme du métier disposait d'une forme topique efficace d'aciclovir pour traiter les herpès cutanés et génitaux, cela représenterait un traitement de choix pour ces pathologies.
Au regard de ce qui précède, il est donc manifeste qu'il existe un besoin important et non satisfait d'administrer des agents thérapeutiques à action locale par application cutanée sans faire face à une efficacité
thérapeutique différée ou insuffisante tout en évitant le passage de l'agent thérapeutique vers la circulation sanguine générale, et ce afin d'éviter l'apparition d'effets secondaires indésirables tels qu'indiqués supra.
Compte tenu de la nature non soluble des agents thérapeutiques susvisés, l'homme de l'art serait naturellement tenté d'utiliser des solvants organiques tels que l'éthanol, les éthers de glycol, les dérivés de la pyrrolidone, le diméthyl sulfoxyde, les huiles végétales naturelles ou modifiées de même que des surfactants tels que les dérivés de
condensation de l'oxyde d'éthylène et/ou de propylène afin d'améliorer la solubilité aqueuse desdits agents thérapeutiques. Or, il est connu de l'homme du métier que l'utilisation de telles substances dans une composition pharmaceutique à visée dermatologique est susceptible d'entraîner un passage systémique de même que des effets secondaires locaux notamment des réactions inflammatoires ou allergiques
incompatibles avec une utilisation pharmaceutique du produit.
C'est ainsi que la demanderesse s'est tournée vers la recherche de compositions ne comprenant pas de telles substances potentiellement irritantes à visée dermatologique et composées essentiellement d'eau. L'eau est en effet le solvant idéal pour des compositions dermatologiques à action locale du fait de son innocuité et de son excellente compatibilité physiologique avec les tissus cutanés.
Cette recherche est donc particulièrement délicate du fait que les compositions aqueuses envisagées contenant des agents thérapeutiques très peu solubles doivent cependant être suffisamment stables pour être compatibles avec un usage pharmaceutique. Par composition
pharmaceutique au sens de l'invention on entend donc une composition dont la stabilité est suffisante pour son application sur la peau notamment en ce qui concerne la solubilité de l'agent thérapeutique, lequel ne doit pas présenter des traces de précipitation dans la composition au terme de plusieurs mois de conservation.
En effet, les agents thérapeutiques indiqués ci-dessus étant très faiblement solubles dans l'eau, il existe un risque de précipitation prévisible de ceux-ci dans des compositions aqueuses telles que définies au sens de l'invention.
C'est ainsi que, de manière surprenante, la Demanderesse a découvert que des compositions pharmaceutiques aqueuses à action locale, administrables par application cutanée, comprenant un sel (soluble) du produit de condensation d'un acide aminé spécifique avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco et un agent thérapeutique faiblement soluble dans l'eau au sens de l'invention étaient susceptibles de faciliter l'administration desdits agents thérapeutiques par voie cutanée, en respectant les problématiques précédemment développées tout en assurant une stabilité compatible avec une utilisation
pharmaceutique du produit.
S'il est connu de l'homme du métier que certains N-acyl aminoacides peuvent être utilisés dans des compositions cosmétiques « anti-âge », cf. les demandes PCT WO 2010/026325 et WO 2010/023390, lesquelles divulguent des propriétés régulatrices de ces composés vis-à-vis de certaines cellules de la peau en vue d'obtenir les effets cosmétiques souhaités, en revanche l'état de la technique ne divulgue, pas plus que ne suggère, l'utilisation d'un produit de condensation entre un acide aminé donné et au moins un acide gras compris dans l'huile de coco en vue d'accroître la solubilité aqueuse d'agents thérapeutiques faiblement solubles dans l'eau, tout en respectant les problématiques précédemment développées. La demande de brevet français FR-A-2935379 divulgue d'une part l'utilisation de N-Acyl aminoacides comme principes actifs cosmétiques et pharmaceutiques pour réguler la proportion de kératinocytes basaux de l'épiderme de la peau humaine et, d'autre part, des compositions cosmétiques de type anti-âge contenant de tels N- Acyl aminoacides. Ces compositions cosmétiques, telles que mentionnées dans les exemples 1 ,2 et 3 de FR-A-2935379, peuvent comprendre, en outre, de nombreux autres constituants tels que des agents émollients (glycérine, squalane), des additifs émulsionnants (MONTANOV™, MONTANOX™) ainsi que des conservateurs (SEPICIDE™ LD, chlorphénésine). Ainsi, les applications visées par les exemples de cette demande de brevet français se limitent strictement à une utilisation dans le domaine de la cosmétique. Qui plus est, FR-A-2935379 ne divulgue, pas plus que ne suggère, la possibilité d'utiliser lesdits N-Acyl aminoacides afin de favoriser la solubilisation de molécules thérapeutiques (principes actifs) faiblement solubles dans l'eau, en vue d'obtenir une action locale, après administration par voie cutanée.
La demande internationale WO 02/076506 divulgue, quant à elle, des systèmes dispersés à usage pharmaceutique comprenant au moins un principe actif, au moins un lipoaminoacide constitué par l'association d'un acide gras et d'un aminoacide en tant que promoteurs d'absorption intestinale ou pulmonaire, selon que le système dispersé est
respectivement sous une forme galénique adaptée à une administration orale ou sous une forme galénique adaptée à une administration au niveau des poumons.
En outre, ces systèmes dispersés sont à action systémique et en aucun cas à action locale (cf. WO 02/076506, page 3, lignes 21 -24 et Exemple 4, ce dernier ayant trait à un système dispersé transdermique, c'est-à-dire un système dispersé permettant de traverser la peau et le diffuser dans tout l'organisme dans un but thérapeutique).
De surcroît, les Exemples 1 à 8 ont trait à des systèmes dispersés comprenant notamment des surfactants (tels que le PEG30
polyhydroxystéarate) et les solvants (comme le propylène glycol ou ses dérivés), de même que des composés lipophiles (tels que l'huile de soja ou l'acide oléique), et ce dans des proportions importantes (en moyenne, le total de ces composés dépasse 50% du poids de la composition). Or, l'usage de tels composés dans de telles proportions ne peut être compatible avec une administration par application cutanée du fait des effets indésirables prévisibles de nature inflammatoire ou allergique qu'ils induiraient comme notamment des rougeurs, des irritations, des œdèmes, etc. De ce fait ; l'utilisation de tels systèmes ne peut être envisagée pour une action locale par application cutanée.
La demande internationale WO 03/055528, également au nom de la Demanderesse, se limite à décrire d'une manière générale, des
complexes ioniques issus directement de la combinaison entre un acylaminoacide et une molécule biologiquement active en vue d'obtenir une meilleure absorption et un effet systémique. Cette demande internationale ne divulgue en aucune manière une composition
pharmaceutique à action locale, administrable par application cutanée, au sens de la présente invention. Ce document appartient donc également à l'arrière plan technologique.
Un objet de la présente invention consiste donc en une composition pharmaceutique aqueuse à action locale, administrable par application cutanée, comprenant : - au moins un sel d'un produit de condensation d'un acide aminé de formule générale (I)
NH,~CH~COOH
R
(I)
avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco ; et - au moins un agent thérapeutique;
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et ledit agent thérapeutique est sélectionné dans le groupe constitué par les molécules thérapeutiques destinées à une application locale.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, ladite composition comprend un agent thérapeutique qui présente une solubilité dans l'eau à température ambiante égale ou inférieure à 10 mg/ml. De manière avantageuse, l'agent thérapeutique présente une solubilité égale ou inférieure à 1 mg/ml, de préférence inférieure à 1 mg/ml.
Par « composition pharmaceutique aqueuse à action locale », on entend, au sens de la présente invention, une composition destinée à agir localement sur la peau (action topique) dans laquelle l'eau représente au moins 20% du poids de l'excipient.
« Action locale » signifie que l'activité pharmacologique de l'agent thérapeutique se produit localement, à savoir sans effet systémique.
L'expression « action locale » d'un médicament est employée par opposition à l'action systémique d'un médicament, laquelle implique que ledit médicament atteigne la circulation générale pour produire son activité pharmacologique.
« Application cutanée » désigne une application de l'agent thérapeutique sur toute ou partie de la peau d'un patient.
Le produit de condensation d'un acide aminé de formule générale (I) avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco, peut être défini comme un N-Acyl aminoacide (en l'espèce N-Acyl glycine ou N-Acyl alanine), c'est-à-dire un produit résultant de la condensation de la fonction aminé portée par l'acide aminé susvisé (respectivement glycine ou alanine, et de préférence L-glycine ou L-alanine) avec la fonction acide carboxylique portée par un ou plusieurs des acides gras compris dans l'huile de coco. Avantageusement, le N-Acyl aminoacide est un N-Acyl L-aminoacide, à savoir un N-Acyl L-glycine ou un N-Acyl L-alanine.
L'huile de coco contient généralement un mélange d'acides gras dont la longueur de la chaîne carbonée peut être comprise entre 6 et 18 atomes de carbone (mélange d'acides gras en Ce - Cis).
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'on utilise, aux fins de la présente invention, le produit de condensation d'un acide aminé de formule générale (I) avec le mélange des acides gras constituant l'huile de coco dans leur proportion respective. Ce produit de condensation peut donc être défini comme un N-Cocoyl aminoacide (en l'espèce N- Cocoyl glycine ou N- Cocoyl alanine). L'invention concerne donc également toute composition pharmaceutique à action locale, administrable par application cutanée, comprenant au moins un constituant N-acyl Ce - Cis aminoacide, la partie « acyl » étant constituée par une chaîne grasse présente dans l'huile de coco. A titre d'exemple, les acides gras naturellement présents dans l'huile de coco sont généralement l'acide caproïque, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide palmitoléique, l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique et l'acide linolénique. De préférence, la partie acyl sera exclusivement constituée de la chaîne grasse de l'acide laurique, myristique, caprylique ou caprique.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le susdit produit de condensation (également désigné N-acyl aminoacide) est la N-Cocoyl Alanine (de préférence la N-Cocoyl L-Alanine), laquelle est constituée du mélange notamment des N-Lauroyl Alanine, N-myristoyl alanine, N-capryl alanine et N-capryloyl alanine selon les proportions en dérivés d'acides gras figurant usuellement dans l'huile de coco. Sans être limité par la théorie, il apparaît que le mélange des différents N-acyl alanine constituant la N-Cocoyl Alanine dans les proportions en dérivés d'acides gras figurant usuellement dans l'huile de coco permet d'obtenir des compositions pharmaceutiques selon la présente invention possédant d'excellentes propriétés en matière de solubilisation de l'actif et de stabilité.
Selon un mode de réalisation particulier, le susdit produit de condensation est la N-Lauroyl Alanine, et de préférence la N-Lauroyl L-Alanine.
Ledit produit de condensation est utilisé sous une forme salifiée. Cette forme salifiée est soluble dans l'eau et peut aisément être obtenue à l'aide d'une base organique aminée telle que la mono éthylamine, la diéthylamine ou d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.
Il est important de noter que ce sel (soluble) dudit produit de condensation n'est pas complexé avec l'agent thérapeutique.
En outre, un des avantages majeurs associés aux compositions pharmaceutiques selon l'invention est que ces dernières sont stables et ne précipitent pas lorsque placées dans des conditions de stabilité usuelles. De manière particulièrement avantageuse, l'acide aminé est l'alanine, et de préférence la L-alanine, ce dérivé particulier permettant, de manière surprenante, d'obtenir des compositions qui présentent une excellente tolérance cutanée de même qu'une stabilité suffisante. Ceci permet d'envisager l'utilisation de ces compositions pour l'application cutanée d'un ou plusieurs médicaments.
Comme il est indiqué dans l'Exemple 2 (cf. ci-après), une étude de stabilité a permis de démontrer que la composition pharmaceutique à base de sel de cocoyl alanine de l'Exemple 1 permettait d'administrer un médicament par voie topique pour des applications cutanées.
A titre d'exemple comparatif, des compositions selon l'Exemple 1 ont été préparées en utilisant un acide aminé différent : la valine. Les
compositions de l'Exemple 1 ont donc été préparées en utilisant de la N- cocoyl valine sous forme de sel de sodium. Les compositions obtenues ont révélé une instabilité significative (cf. Exemple 4 infra), rendant inapte leur utilisation comme médicament. Au sens de la présente invention, l'expression « température ambiante », désigne une température de l'ordre de 20 à 25° C.
De manière particulièrement avantageuse, ladite composition ne comprend pas d'agents irritants, tels que des surfactants et des solvants ou co-solvants organiques, ce qui représente un avantage non
négligeable dans la mesure où la peau du patient à traiter est, en règle générale, particulièrement sensible et présente déjà des inflammations et/ou irritations. Par « agents irritants », l'on entend des substances susceptibles d'induire des symptomatologies inflammatoires au niveau cutané pouvant notamment se traduire par des œdèmes et des rougeurs.
De préférence, l'agent thérapeutique est sélectionné dans le groupe des molécules thérapeutiques destinées à une application locale appartenant à la famille :
- des antibactériens à visée cutanée comme l'acide fusidique ; des antiviraux à visée cutanée comme l'aciclovir ; des antifongiques, tels que les imidazolés comme l'econazole, le miconazole ou le kétoconazole ; des immunomodulateurs, de préférence, ceux sélectionnés dans le groupe des inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A ; des anti-inflammatoires stéroïdiens comme la prednisolone, la bétaméthasone ou la dexamathésone ;
des antalgiques ou des anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme le diclofénac, le kétoprofène ou la phénylbutazone ; des anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne. Selon un mode de réalisation préféré, les molécules thérapeutiques destinées à une application locale sont sélectionnées parmi les
immunomodulateurs, de préférence parmi les inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A, ou parmi les anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne ;
avantageusement la molécule thérapeutique est la ciclosporine A.
Un autre objet de la présente invention est une composition
pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament. En d'autres termes, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que précédemment définie pour obtenir un médicament.
Encore un autre objet de ladite invention est une composition
pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament à action locale administrable par application cutanée.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament à action locale administrable par application cutanée:
dans le traitement des dermatoses tels que le psoriasis ou la dermatite atopique, et de préférence dans le traitement de dermatite atopique, lorsque l'agent thérapeutique est sélectionné parmi les immunomodulateurs et de préférence parmi les inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A ;
dans le traitement des infections cutanées d'origine bactérienne lorsque l'agent thérapeutique est un antibactérien tel que l'acide fusidique ; - dans le traitement des affections cutanées d'origine virale lorsque l'agent thérapeutique est un antiviral tel que l'aciclovir, la valaciclovir ou le ganciclovir ;
dans le traitement des affections cutanées d'origine fongique lorsque l'agent thérapeutique est un antifongique tel que les dérivés imidazolés comme l'econazole, le miconazole ou le kétoconazole ;
dans le traitement des inflammations cutanées lorsque l'agent thérapeutique est un anti-inflammatoire stéroïdien comme la prednisolone, la bétaméthasone ou la dexamathésone ;
dans le traitement des inflammations cutanées et des douleurs associées lorsque l'agent thérapeutique est un antalgique ou un anti-inflammatoire non-stéroïdien comme le diclofénac, le kétoprofène ou la phénylbutazone ; - dans la préparation à un geste chirurgical (notamment à visée curative ou de diagnostic) lorsque l'agent thérapeutique appartient à la famille des anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne. De préférence, la ciclosporine A sera utilisée pour traiter la dermatite atopique et le psoriasis.
D'un point de vue chimique, la ciclosporine A est un composé peptidique cyclique macromoléculaire composé de 1 1 acides aminés. Cette molécule présente un large spectre d'activités pharmacologiques utiles dont une activité immunosuppressive et anti-inflammatoire. La ciclosporine est hautement lipophile et hydrophobe ce qui la rend faiblement soluble dans l'eau. De par sa structure et ses propriétés physicochimiques, la ciclosporine A ne pénètre pas la peau (Stratum corneum). En conséquence, il était communément admis qu'il n'était pas possible d'administrer la cidosporine A par voie topique, principalement du fait que cette molécule présentait une très faible solubilité dans l'eau ce qui ne permettait pas d'obtenir une concentration suffisante en actif. L'utilisation des compositions pharmaceutiques aqueuses à action locale selon la présente invention permet d'administrer la cidosporine A par voie topique et d'obtenir une concentration suffisante en actif tout en conservant une excellente stabilité.
Le procédé d'obtention de la composition selon l'invention comprend les étapes suivantes : a Introduction d'un volume d'eau représentant entre 50% et 90%, et de préférence voisin de 75%, du poids total de l'eau de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;
b Ajout d'une quantité souhaitée dudit sel du produit de
condensation jusqu'à complète solubilisation avec léger chauffage de la solution si nécessaire ;
c Ajout de l'agent thérapeutique sous agitation modérée à une température adaptée généralement comprise entre 25°C et 50°C ;
d Refroidissement de la solution formée sous agitation ; e Ajout d'une quantité souhaitée d'eau afin d'obtenir une
solution dûment dosée en agent thérapeutique
On entend par « léger chauffage », un chauffage à une température comprise entre 30°C et 70°C. De préférence, le sel du produit de condensation est ajouté dans une quantité comprise entre 1 % et 25% du poids final du produit, de
préférence dans une quantité comprise entre 5% et 15% du poids final du produit, avantageusement dans une quantité équivalente à environ 10% du poids final du produit et dans lequel l'agent thérapeutique est ajouté dans une quantité comprise entre 1 % et 10% du poids final du produit, de préférence dans une quantité comprise entre 4% et 8% du poids final du produit, avantageusement dans une quantité équivalente à environ 5% du poids final du produit. Le procédé de préparation de la composition objet de l'Exemple 1 (cf. Exemple 1 infra) est le suivant :
- pour 100 ml de solution : dans un récipient adapté muni d'un agitateur, introduire un volume d'eau représentant un volume d'environ 70% du poids du produit fini ;
introduire sous agitation modérée à une température voisine de 40° les quantités indiquées dans l'Exemple 1 (cf. infra) d'un sel de sodium d'un produit de condensation de l'alanine et de l'huile de coco également dénommé N-cocoyl alanine (soit 12% du poids final du produit). La ciclosporine A se solubilise peu à peu dans le mélange ; la solution formée est limpide et peut être refroidie lentement sous agitation
La solution obtenue est translucide et peut être répartie dans des flacons munis de système de délivrance permettant l'application sur la peau. II convient de noter qu'il est également possible de préparer une solution de cocoyl alaninate de sodium à partir du mélange sous agitation d'une solution d'hydroxyde de sodium et de cocoyl alanine dans des quantités adaptées. Les exemples ci-après permettront de mieux appréhender la présente invention. Toutefois, ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif et ne doivent en aucun cas être regardés comme limitant la portée de ladite invention d'une quelconque manière. Exemple 1 :
La composition selon l'invention comprend les composés suivants, dans les quantités pondérales indiquées ci-après :
ciclosporine A 2,5 g
cocoyl alaninate de sod 12 g
Eau déminéralisée qsp 100 ml soit environ 85,5g
Une solution limpide incolore est ainsi obtenue. Comme mentionné précédemment, il est également possible de préparer une solution de cocoyl alaninate de sodium à partir du mélange sous agitation d'une solution d'hydroxyde de sodium et de cocoyl alanine dans des quantités adaptées. Exemple 2 : stabilité de la composition
Une étude de stabilité selon les standards pharmaceutiques a été menée sur la composition décrite dans l'Exemple n°1 afin de vérifier que celle-ci peut être compatible avec une utilisation comme médicament. Le protocole utilisé a consisté à placer les échantillons obtenus dans l'Exemple n°1 dans différentes conditions de température et d'humidité résiduelle afin de se conformer aux normes pharmaceutiques (25°C / 60% Humidité Résiduelle, et 40°C / 75% Humidité Résiduelle) pendant une période de 12 mois.
Il est important de noter que le produit est placé dans des flacons munis de pompes doseuses permettant de délivrer une dose précise de produit, ce conditionnement étant adapté à l'utilisation pharmaceutique du produit et à son application sur la peau.
Les résultats sont consignés dans le tableau présenté ci-dessous.
Figure imgf000020_0001
Les résultats présentés ci-dessus montrent qu'aucune modification sur l'aspect du produit et qu'aucune apparition de précipité n'intervient pendant une période de 12 mois suivant la fabrication du produit sur des échantillons placés dans les conditions indiquées ci-dessus. Le produit peut donc être utilisé en tant que médicament et dans un système de délivrance adapté tel qu'un flacon muni d'une pompe doseuse assurant une délivrance reproductible de la dose à administrer. Exemple 3 : Compositions pharmaceutiques additionnelles selon l'invention
Les compositions pharmaceutiques suivantes ont été préparées selon la présente invention, en utilisant d'autres agents thérapeutiques (principes actifs) et en faisant varier le composé N-Acyl aminoacide :
Figure imgf000021_0001
Exemple 4 : Etude comparative avec du cocoyl valinate de sodium
A titre d'exemple comparatif, il est préparé une composition définie comme suivant laquelle contient un dérivé de condensation de l'huile de coco avec la valine : Ciclosporine A 3g
Cocoyl Valinate de Sodium 15g
Eau Déminéralisée qsp 100g (soit environ 82g) Le procédé de préparation de la solution est celui décrit dans l'Exemple 1 . Le pH final de la composition définie ci-dessus est voisin de 7. La composition formée est translucide immédiatement après fabrication mais n'est pas stable dans le temps. C'est ainsi qu'une étude de stabilité a révélé que la solution formée présente des précipités blancs après deux mois de stabilité et une diminution correspondante du titre de la
ciclosporine révélant une instabilité et une inaptitude à l'utilisation comme médicament.
Exemple 5 : étude de tolérance cutanée
Une étude de tolérance cutanée a été menée afin de vérifier l'innocuité de la composition décrite dans l'Exemple 1 .
Cette étude a été menée chez le chien qui constitue également une espèce de destination, le produit présentant également un intérêt thérapeutique pour le traitement de la dermatite atopique chez le chien (dermatite atopique canine).
L'étude a été menée à la dose de 10mg/kg sur le produit préparé selon la composition décrite dans l'Exemple n°1 pendant 10 jours. Les animaux ont été divisés en 2 groupes afin d'évaluer la sécurité d'utilisation du produit sur la peau de l'animal.
Chaque animal a reçu le traitement sur la moitié du thorax et un témoin négatif ne comprenant pas de principe actif sur l'autre moitié du thorax. La surface de chaque zone de traitement représentait 25 cm2 (soit un carré de 5cm sur 5 cm).
Les paramètres suivis dans le cadre de cette étude sont indiqués ci- après :
Examen clinique effectué chaque jour durant le déroulement de l'étude et la période d'acclimatation précédant le début de l'étude, Suivi des Signes locaux : douleur, gonflement, érythème, induration,
Suivi des signes généraux : comportement, appétit, troubles digestifs, signes cutanés (prurit), examen respiratoire, examen oculaire, poids, température corporelle. Les signes locaux et généraux non quantitatifs ont été évalués suivant un système de score propre à chaque paramètre suivi.
Examen Biochimique : un examen biochimique a été pratiqué chaque jour afin de suivre l'évolution des paramètres suivants : - Minéraux : sodium, potassium, chlore, calcium, Phosphate,
Magnésium
Exploration des différents paramètres métaboliques et activité enzymatique : Protéines, Glucose, Albumine, Amylase, Globuline, Alanine aminotransferase (ALT), Urée, Aspartate aminotransférase (AST), Créatinine, Lactate déhydrogenase (LDH) Gamma- glutamyltransferase (GGT), Alkaline phosphatase (AP), Acides biliaires, Cholestérol, Creatine Kinase (CK). Examen Hématologique: un examen hématologique a été pratiqué chaque jour afin de suivre l'évolution des paramètres suivants:
Erythrocytes, Leucocytes, Packed cell volume (PCV), Mean corpuscular volume (MCV), Haemoglobin, Platelet count, Mean corpuscular haemoglobin (MCH), mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC), Fibrinogène.
Résultats : Signes locaux : les résultats indiquent qu'il n'y a pas de différence significative pour les sites traités avec le produit préparé selon la composition de l'Exemple n°1 et avec le placebo quelque soit le jour pour chaque groupe. Signes généraux : les résultats indiquent une absence d'augmentation des scores des signes généraux et qu'il n'existe pas de différence significative entre les groupes traités (peau saine et peau lésée).
Biochimie: les résultats ne montrent pas d'impact des produits testés sur les paramètres suivis durant la période.
Hématologie: les résultats ne montrent pas d'impact des produits testés sur les paramètres suivis durant la période.
Conclusion
Les résultats indiquent que le traitement est bien toléré et qu'il n'exerce pas d'impact sur les paramètres généraux biochimiques et hématologiques pendant la durée du traitement et les 3 jours consécutifs à cette période.
Exemple 6 : étude d'efficacité sur la dermatite atopique du chien La présente invention a été utilisée dans le cadre d'un essai de traitement de la dermatite atopique du chien.
La composition de l'Exemple 1 a été appliquée quotidiennement sur des chiens atteints de dermatite atopique canine.
L'efficacité a été évaluée 28 jours après la première administration en utilisant un système de score LICAD et PICAD.
Le LICAD est un système se score qui a été mis en place pour permettre l'évaluation des érythèmes, excoriations et lichénification.
Le PICAD est un autre système de score permettant l'évaluation du prurit.
Quatre animaux ont été traités et observés pendant 28 jours.
Les résultats sont consignés dans les tableaux présentés ci-dessous.
Figure imgf000025_0001
Cas n° 1 2 3 4
Dose 2.2 mg/kg/j 2.5 mg/kg/j 2.5 mg/kg/j 1.5 mg/kg/j
Evaluation
J0 13 8 3 8 globale du PICAD
J28 13 4 0 2
Les résultats présentés ci-dessus montrent que l'ensemble des cas cliniques étudiés a présenté une amélioration des signes cliniques (érythème, excoriation, lichénification et prurit) au bout de 28 jours de traitement cutané quotidien.
L'efficacité de la composition décrite dans l'Exemple 1 a été démontrée dans cet essai préliminaire pour le traitement de la dermatite atopique canine après application quotidienne par voie topique pendant 28 jours.
Par ailleurs, aucun effet secondaire significatif local ou général n'est observé au cours du traitement.
La présente invention peut être utilisée dans différentes aires
thérapeutiques, à des fins préventives ou curatives, notamment dans le cadre d'affections aiguës ou chroniques, de même que pour l'obtention de compositions anesthésiques à action locale généralement utilisées en préambule à un geste diagnostique ou chirurgical (par exemple à visée curative ou de diagnostic).
Pour le traitement curatif d'affections chroniques, il est possible de citer, par exemple, le traitement local de l'acné, du psoriasis ou de la dermatite atopique. En ce qui concerne le traitement d'affections aiguës, l'on pourra
notamment citer le traitement des infections d'origine bactérienne, fongique ou virale de même que le traitement des douleurs et inflammations locales consécutives à un traumatisme ou une lésion localisée.
Comme mentionné précédemment, dans le cas du traitement local du psoriasis et de la dermatite atopique, on utilisera de préférence des immunomodulateurs, et avantageusement des inhibiteurs de calcineurine tels que la ciclosporine A, le tacrolimus et le pimécrolimus.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être utilisées en thérapie humaine ou vétérinaire. Elles sont
particulièrement adaptées au traitement topique de la dermatite atopique canine (DAC ; également désignée dermatite atopique du chien), qui est une dermatite prurigineuse cortico-sensible, caractérisée par une atteinte des membres et de la face, une prédisposition génétique et une fréquente sensibilisation aux facteurs environnementaux. La dermatite atopique canine représente la seconde cause de prurit après les infestations par les puces, caractéristique des dermatites par allergie aux piqûres de puces (DAPP), et peut concerner plus de 50% des animaux dans les races prédisposées. La composition décrite selon l'invention peut comprendre en tant qu'excipients (en sus de l'eau) différents ingrédients susceptibles notamment de favoriser l'application du produit, renforcer son efficacité, améliorer la stabilité, faciliter la dispensation ou le dosage, limiter ou au contraire suivant le cas faciliter l'évaporation. On pourra citer à titre purement illustratif (cette liste n'étant nullement limitative ni exhaustive) des agents de viscosité ou de texture tels que des polymères d'origine naturelle (par exemple dérivés de cellulose) ou synthétique (par exemple polymère acryliques) destinés à assurer un contact prolongé sur la peau, des agents permettant de stabiliser le pH tels que les sels d'acides minéraux ou organiques et leurs bases conjuguées, des agents
favorisants l'hydratation cutanée tels que l'urée, des agents humectants ou émollients comme la glycérine, des agents permettant d'assurer la conservation antimicrobienne tels que les dérivés de l'acide benzoïque ou de l'acide sorbique et leurs sels, des agents permettant de prévenir le produit d'une éventuelle oxydation tels que les sulfites et leurs dérivés, des agents permettant de réduire ou au contraire favoriser l'évaporation du produit après son application tels que les composés volatils, de même que des agents permettant d'assurer un rôle de protection de la peau tels que des dérivés de corps gras, etc.
Par ailleurs, la composition selon l'invention peut notamment être appliquée à l'aide d'un système de délivrance multi-doses adapté tel qu'un flacon muni d'une pompe doseuse afin de délivrer une dose reproductible dudit produit.
Une autre présentation peut consister en un conditionnement de type uni- dose disposant le cas échéant d'un embout applicateur.
Selon une alternative, la composition peut également être administrée à partir d'un système pouvant être appliquée sur la peau de façon prolongée tel un patch afin d'assurer un temps de résidence prolongé sur le site d'application.

Claims

Revendications
Composition pharmaceutique aqueuse à action locale, administrable par application cutanée, comprenant :
- au moins un sel d'un produit de condensation d'un acide aminé de formule générale (I)
NiL~CH~COOH
R
(I)
avec au moins un acide gras compris dans l'huile de coco; et
- au moins un agent thérapeutique ;
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et ledit agent thérapeutique est sélectionné dans le groupe constitué par les molécules thérapeutiques destinées à une application locale, et dans laquelle l'agent thérapeutique présente une solubilité dans l'eau à température ambiante égale ou inférieure à 10 mg/ml.
Composition selon la revendication 1 , dans laquelle l'agent thérapeutique présente une solubilité égale ou inférieure à 1 mg/ml, de préférence inférieure à 1 mg/ml.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, ladite composition comprenant un véhicule aqueux représentant 20 % ou plus du poids de l'excipient de ladite composition, de préférence plus de 60% du poids de l'excipient et de manière
avantageuse plus de 75 % du poids de l'excipient de ladite composition.
Composition selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le sel dudit produit de condensation est un sel de cation organique ou inorganique, et de préférence un sel de cation inorganique, avantageusement un sel de sodium.
Composition selon l'une des revendications 1 à 4, ladite composition ne comprenant pas d'agents irritants, tels que des surfactants et des solvants ou co-solvants organiques.
Composition selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle l'agent thérapeutique est sélectionné dans le groupe des molécules thérapeutiques destinées à une application locale appartenant à la famille :
des antibactériens à visée cutanée comme l'acide fusidique ;
des antiviraux à visée cutanée comme l'aciclovir ; des antifongiques, tels que les imidazolés comme l'econazole, le miconazole ou le kétoconazole ;
des immunomodulateurs, de préférence, ceux sélectionnés dans le groupe des inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A ;
des anti-inflammatoires stéroïdiens comme la prednisolone, la bétaméthasone ou la
dexamathésone ; des antalgiques ou des anti-inflammatoires non- stéroïdiens comme le diclofénac, le kétoprofène ou la phénylbutazone ;
des anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne.
Composition selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle les molécules thérapeutiques destinées à une application locale sont sélectionnées parmi les
immunomodulateurs, de préférence parmi les inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A, ou parmi les anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne ; avantageusement la molécule thérapeutique est la ciclosporine A.
Composition selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation en tant que médicament à action locale
administrable par application cutanée.
Composition selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation en tant que médicament à action locale
administrable par application cutanée: dans le traitement des dermatoses telles que le psoriasis ou la dermatite atopique, et de préférence dans le traitement de dermatite atopique, lorsque l'agent thérapeutique est sélectionné parmi les immunomodulateurs et de préférence parmi les inhibiteurs de la calcineurine comme le tacrolimus, le pimécrolimus et la ciclosporine A ; dans le traitement des infections cutanées d'origine bactérienne lorsque l'agent thérapeutique est un antibactérien tel que l'acide fusidique ;
dans le traitement des affections cutanées d'origine virale lorsque l'agent thérapeutique est un antiviral tel que l'aciclovir, la valaciclovir ou le ganciclovir ;
dans le traitement des affections cutanées d'origine fongique lorsque l'agent thérapeutique est un antifongique tel que les dérivés imidazolés comme l'econazole, le miconazole ou le kétoconazole ;
dans le traitement des inflammations cutanées lorsque l'agent thérapeutique est un anti-inflammatoire stéroïdien comme la prednisolone, la bétaméthasone ou la dexamathésone ;
dans le traitement des inflammations cutanées et des douleurs associées lorsque l'agent thérapeutique est un antalgique ou un anti-inflammatoire non-stéroïdien comme le diclofénac, le kétoprofène ou la
phénylbutazone ;
dans la préparation à un geste chirurgical lorsque l'agent thérapeutique appartient à la famille des anesthésiques locaux comme la lidocaïne ou la xylocaïne.
Procédé d'obtention d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
Introduction d'un volume d'eau représentant entre 50% et 90%, et de préférence voisin de 75%, du poids de total de l'eau de la composition obtenue in fine dans un récipient muni d'un agitateur ;
Ajout d'une quantité souhaitée dudit sel du produit de condensation jusqu'à complète solubilisation avec léger chauffage de la solution si nécessaire ;
Ajout de l'agent thérapeutique sous agitation modérée à une température adaptée généralement comprise entre 25°C et 50°C ;
Refroidissement de la solution formée sous agitation ;
Ajout d'une quantité souhaitée d'eau afin d'obtenir une solution dûment dosée en agent thérapeutique.
Procédé d'obtention d'une composition selon la revendication 10, dans lequel le sel du produit de condensation est ajouté dans une quantité comprise entre 1 % et 25% du poids final du produit, de préférence dans une quantité comprise entre 5% et 15% du poids final du produit, avantageusement dans une quantité équivalente à environ 10% du poids final du produit et dans lequel l'agent thérapeutique est ajouté dans une quantité comprise entre 1 % et 10% du poids final du produit, de préférence dans une quantité comprise entre 4% et 8% du poids final du produit, avantageusement dans une quantité
équivalente à environ 5% du poids final du produit.
Dispositif applicateur comprenant la composition selon l'une des revendications 1 à 7 et permettant d'administrer ladite
composition à un patient, ledit dispositif étant sélectionné parmi les dispositifs de délivrance multi-doses tels qu'un flacon muni d'une pompe doseuse, les dispositifs de délivrance uni-dose, préférablement disposant d'un embout applicateur, et les dispositifs permettant une application prolongée sur la peau tels qu'un patch.
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