WO2012102355A1 - 二環式化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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丸山　透
神戸　透
晋作 山根
中山　仁志
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to general formula (I) (Wherein all symbols have the same meanings as described later), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention).
  • Glaucoma is an eye disease characterized by temporary or permanent visual field loss and visual impairment that causes decreased visual acuity. This is because the aqueous humor accumulates due to the circulatory disturbance of the aqueous humor, and the intraocular pressure continuously increases, and thus the optic nerve is compressed.
  • it is effective to lower the intraocular pressure, and in order to lower the intraocular pressure, for example, drug treatment (eye drops, internal medicine, drip treatment), laser treatment, and surgical treatment are performed.
  • PGFs and PGIs are known as those that reduce intraocular pressure.
  • Development of these derivatives as a therapeutic agent for glaucoma and ocular hypertension has been promoted, and there are actually commercially available drugs (for example, latanoprost).
  • existing glaucoma treatment drugs may not be sufficient to lower the intraocular pressure alone, and in the field of glaucoma treatment, a higher intraocular pressure lowering action is sought, and high concentrations or different mechanisms of action are required. Since drug combination therapy is performed, side effects are feared. Therefore, there is a demand for a drug that has a stronger action for lowering intraocular pressure and is highly safe.
  • Examples of the PG derivative having a bicyclic mother skeleton include, for example, the general formula (a) (Wherein ring A a is (In the formula Represents an ⁇ -configuration, a ⁇ -configuration or a mixture thereof. ) Etc., ring Ba is (Wherein, ra represents 0, 1 or 2), etc., Y a represents an ethylene group, vinylene group or ethynylene group, Z a represents — (CH 2 ) ma — (wherein ma represents 3, 4 R 1a represents —COOR 8a (wherein R 8a represents a hydrogen atom or a C1-12 alkyl group, etc.), etc., R 2a represents a hydrogen atom, etc., and R 3a represents a single atom.
  • R 4a represents a C1-8 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a phenoxy group optionally substituted with a C1-8 alkyl group, etc.
  • R 5a represents a hydrogen atom, etc. Represents. ) Is disclosed as a PGI 1 analog and is described as being useful for contraception or menstrual regulation (see Patent Document 1).
  • R c is selected from (a) a free carboxy group or an esterified carboxy group, etc., Z 1c is hydrogen or halogen, pc is 0 or an integer from 1 to 7, and qc is 1 or 2, R 1c is hydrogen, hydroxy, etc., Y c is —CH 2 —CH 2 —, Wherein Z 2c is hydrogen or halogen, etc., one of R 2c and R 5c is hydrogen, C 1-6 alkyl, etc., and the other is hydroxy, etc., R 3c and Each of R 4c is the same or different and they are hydrogen, C 1-6 alkyl, fluorine; each of n 1c and n 2c is the same or different and is an integer of 0 or 1-6 X c is selected from the group consisting of —O—, —S—, and — (CH 2 ) mc —, where mc is 0 or 1, R 6c is hydrogen, C 1-4 alkyl, where mc is 0
  • Non-patent Documents 1 and 4 the agonist activity to IP receptors has been reported to cause hyperemia and aqueous humor protein increase, and there is a concern that irritation to eyes may be induced (Non-patent Documents 1 and 4). 2). Therefore, since the compounds described in Patent Documents 1, 2, and 3 which are PGI2 derivatives have agonistic activity of IP receptors, they may induce eye irritation and the like.
  • Non-Patent Document 3 it is known that agonist activity to EP2 and EP4 receptors is involved in the inflammatory reaction of the eye (see Non-Patent Document 3).
  • the compound of the present invention is a compound having low agonist activity for the IP receptor, EP2 and EP4 receptors and having selective agonist activity for the FP receptor. There is no description or suggestion regarding).
  • a compound that has a strong intraocular pressure lowering action and has no fear of side effects on the eye is desired.
  • the present inventors have improved the selectivity of the PG receptor subtype, that is, low agonist activity for the IP receptor, EP2 and EP4 receptors, and selection for the FP receptor. As a result of intensive studies to find a compound having a specific agonist activity, the present invention was completed.
  • the compound of the present invention has a strong intraocular pressure lowering effect, and is useful as a glaucoma therapeutic agent having no eye side effects such as eye irritation (hyperemia, corneal turbidity, etc.) and aqueous humor protein increase.
  • the C1-6 alkyl group is a linear or branched chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • the C1-4 alkyl group means a linear or branched C1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • the C1-4 alkoxy group means a linear or branched C1-4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyloxy, tert-butoxy and the like.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C3-10 carbocycle means a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, or a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopropane, Cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene Perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, perhydroindane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalen
  • the C3-7 carbocycle means a C3-7 monocyclic carbocycle, or a carbocycle in which part or all thereof may be saturated.
  • cyclopropane, cyclobutane, cyclo Examples include pentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, and benzene.
  • the 3- to 10-membered heterocyclic ring includes a 1- to 5-membered hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and may be partially or fully saturated.
  • pyrrole imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepine, oxazole , Isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, aziridine,
  • the sulfur atom in Z includes a sulfur atom that may be oxidized.
  • the sulfur atom which may be oxidized is meant S, SO or SO 2.
  • R 1 is preferably methyl, ethyl, propyl, or isopropyl.
  • Z is preferably — (CH 2 ) m —.
  • Y is preferably -O-.
  • X is preferably -S-.
  • the substituent of the benzene ring represented by ring A is preferably a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, CF 3 or a halogen atom, and is preferably unsubstituted.
  • m is preferably 2.
  • the ⁇ chain means a side chain bonded to a 6-membered ring in each general formula, and the ⁇ chain means a side chain bonded to a 5-membered ring.
  • examples of the compound represented by the general formula (I-1) include (1) Methyl 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl] octahydro Cyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (compound 14), (2) Methyl 4- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl] octahydro Cyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (compound 14 (3)), (3) 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl] oc
  • alkyl groups include straight chain and branched chain.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon, etc. R, S, ⁇ , ⁇ configuration, enantiomers
  • Diastereomer optically active substance having optical activity (D, L, d, l form), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, rotational isomer, any of these A mixture of this ratio and a racemic mixture are all included in the present invention.
  • all the isomers by a tautomer are also included.
  • optically active compound in the present invention may contain not only 100% pure but also other optical isomers of less than 50%.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulf
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, Compounds in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) Esterified, amidated compounds (eg, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, is
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are represented by the general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • a preferred prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound represented by the general formula (I) in which a carboxyl group is methyl Esterification, ethyl esterification, propyl esterification, isopropyl esterification, butyl esterification, isobutyl esterification, sec-butyl esterification, tert-butyl esterification, pentyl esterification, isopentyl esterification, neopentyl esterification, cyclopentyl Esterification, hexyl esterification, cyclohexyl esterification, trifluoroethyl esterification, phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl ester , Phthalidyl este
  • the compound of the present invention is a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) or the method shown in the Examples. It can manufacture by improving suitably etc. and using them in combination.
  • a compound in which X is —S— in the general formula (II) is U.S. Pat. No. 4,367,237
  • a compound in which X is —O— in the general formula (II) is U.S. Pat. No. 4,490,537. It can manufacture using the method described in No ..
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by the following method.
  • a compound in which is a double bond ie a compound of the general formula (Ia) (Wherein all symbols have the same meanings as described above) can be produced by the following reaction process formula 1.
  • R 101 represents a C1-6 alkyl group
  • T 1 represents a hydroxyl protecting group (e.g., 2-tetrahydropyranyl represent (THP) group).
  • Ring A P have the same meanings as ring A However, when ring A has a substituent, it must be protected when protection is required, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • reaction 1 is publicly known. For example, using a compound represented by general formula (III) and a compound represented by general formula (IV), an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane). -20, 70 ° C in the presence of a base (sodium hydride, potassium, tert-butoxide, potassium carbonate, tertiary amine + lithium chloride, etc.) in water or a mixture thereof. This is done by reacting at temperature.
  • a base sodium hydride, potassium, tert-butoxide, potassium carbonate, tertiary amine + lithium chloride, etc.
  • reaction 2 is known, and the compound represented by general formula (V) obtained in reaction 1 is converted into an organic solvent (tetrahydrofuran, methanol, dimethoxyethane, toluene, dichloromethane, diethyl ether, dioxane, etc.).
  • organic solvent tetrahydrofuran, methanol, dimethoxyethane, toluene, dichloromethane, diethyl ether, dioxane, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of ⁇ 20 to 50 ° C. using a reducing agent (sodium borohydride, zinc borohydride, etc.) in the presence or absence of cerium chloride.
  • an asymmetric reducing agent such as chlorodiisopinocan phenylborane
  • a combination of an asymmetric auxiliary agent and a reducing agent ((R) -2-methyl-CBS-oxa
  • the reaction is conducted at a temperature of ⁇ 100 to 50 ° C. using zaborolidine, a borohydride / tetrahydrofuran complex, (S)-( ⁇ )-binaphthol and lithium aluminum hydride, etc.).
  • the deprotection reaction of the protecting group is known and can be carried out by the following method. For example, (1) deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal Deprotection reaction to be used, (6) Deprotection reaction using a metal complex, and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out by using, for example, an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), Performed at 0 to 40 ° C. using an alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof. It is.
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkaline earth metal hydroxide eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out by using, for example, an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene type (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran), for example. If necessary, it is carried out at 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed by, for example, trapping reagent in an organic solvent (eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Electrode Eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Metal complexes for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (dichloride), in the presence or absence of phosphine reagents (for example, triphenylphosphine) in the presence of sodium, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • Triphenylphosphine Radium (II), palladium (II), with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), carried out at 0-40 ° C..
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups, Organic, Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), trimethylsilyl ( TMS) group, triethylsilyl (TES) group, t-butyldimethylsilyl (TBDMS) group, t-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, acetyl (Ac) group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn) group, p -Methoxybenzyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group and the like.
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphen
  • amino-protecting groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group , 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced by the following reaction process formula 2.
  • T 2 represents a hydroxyl-protecting group (for example, tert-butyldimethylsilyl (TBDMS or TBS) group)
  • Ph represents a phenyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • Ms represents a mesyl group
  • the compound represented by the general formula (VIII) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (VII) to a protection reaction.
  • a base eg, imidazole
  • an organic solvent eg, DMF
  • a silane compound eg, trimethylsilane chloride (TESCl), tert-butyldimethylsilane chloride (TBSCl), tert-butyldiphenyl chloride
  • Silane eg, trimethylsilane chloride (TESCl), tert-butyldimethylsilane chloride (TBSCl), tert-butyldiphenyl chloride
  • TDPSCl trimethylsilane chloride
  • TBDPSCl tert-butyldimethylsilane chloride
  • TBDPSCl tert-butyldiphenyl chloride
  • the compound represented by the general formula (IX) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (VIII) to a reduction reaction.
  • a reduction reaction is performed at ⁇ 78 to 80 ° C. in an organic solvent (eg, toluene, ethanol, tetrahydrofuran, hexane, etc.) using a reducing agent (eg, diisobutylaluminum hydride (DIBAL), lithium aluminum hydride, etc.).
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • the reaction 3 is known and using a compound represented by the general formula (IX), for example, in an organic solvent (eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, etc.), a base (eg, lithium diisopropyl). (Amide, butyl lithium, potassium t-butoxide, sodium hydride, etc.) in the presence of a Wittig reagent represented by the general formula (X) at a temperature of ⁇ 78 to 50 ° C.
  • an organic solvent eg, anhydrous tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, etc.
  • a base eg, lithium diisopropyl
  • Amide, butyl lithium, potassium t-butoxide, sodium hydride, etc. in the presence of a Wittig reagent represented by the general formula (X) at a temperature of ⁇ 78 to 50 ° C.
  • the compound represented by the general formula (XII) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (XI) to an esterification reaction.
  • esterification reactions include: (1) Method using alkyl halide (2) Method using acid halide, (3) a method using a mixed acid anhydride, (4) A method using a condensing agent is exemplified.
  • alkyl halide For example, a method using an alkyl halide is specifically described.
  • a carboxylic acid in an organic solvent for example, acetonitrile, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • Alkyl halides in the presence of carbonates eg cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate etc.
  • organic bases eg dimethylformamide, triethylamine, diisopropylethylamine etc.
  • alkali metal hydrides sodium hydride etc.
  • the compound represented by the general formula (XIII) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (XII) to Mitsunobu reaction.
  • Mitsunobu reaction is known, for example, alcohol in an organic solvent (dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.), an azo compound (diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′ -(Azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer supported triphenylphosphine, etc.)
  • the reaction is carried out by reacting with an acid (formic acid, acetic acid, benzoic acid,
  • the reaction 4 is known, and the compound represented by the general formula (XIII) is used, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.), or Iodination reagent (iodine, potassium iodide, N-iodosuccinimide (NIS), etc.) in the presence or absence of a base (sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc.) in water or a mixture thereof And carried out by reacting at a temperature of ⁇ 30 to 100 ° C.
  • organic solvent methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • Iodination reagent iodine, potassium iodide, N-iodosuccinimide (NIS), etc.
  • a base sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbon
  • the compound represented by the general formula (XV) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (XIV) to a reduction reaction in the same manner as described above.
  • the reaction 5 is known, and the compound represented by the general formula (XV) is used, for example, an acid (hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, iodo) in an alcohol represented by the general formula (XVI).
  • an acid hydroochloric acid, p-toluenesulfonic acid, iodo
  • an alcohol represented by the general formula (XVI) Trimethylsilane or the like) or a base (sodium methylate, potassium carbonate, triethylamine or the like), and the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • the reaction 6 is known, and the compound represented by the general formula (XVIII) is used, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.), or In water or a mixture thereof, in the presence or absence of a base (sodium methylate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate, etc.), sodium hydrosulfide n hydrate, thioacetic acid, potassium thioacetate, etc. And carried out by reacting at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • an organic solvent methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • a base sodium methylate, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate, etc.
  • sodium hydrosulfide n hydrate sodium hydrosulfide n hydrate
  • thioacetic acid potassium thio
  • the compound represented by the general formula (XX) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (XIX) to a deprotection reaction in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (XX) to an oxidation reaction.
  • an oxidation reaction for example, (1) a method using DMSO oxidation (for example, Swern oxidation), (2) Method using Dess-Martin Reagent, (3) Examples include a method using a TEMPO reagent.
  • an activator eg, oxalyl chloride, acetic anhydride, pyridine-sulfur trioxide complex
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, etc.
  • an activator eg, oxalyl chloride, acetic anhydride, pyridine-sulfur trioxide complex
  • Etc. and an oxidizing agent (for example, dimethyl sulfoxide, etc.), and an alcohol compound is reacted, and a tertiary amine (for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylpiperidine, diazabicyclo) [5.4.0] undec-7-ene etc.) at ⁇ 78 to 40 ° C.
  • a tertiary amine for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylpiperidine, diazabicyclo
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low. For example, there is almost no eye irritation (hyperemia, corneal turbidity, etc.), aqueous humor protein increase, etc., and it can be safely used as a pharmaceutical product.
  • eye diseases such as glaucoma (acute closed angle glaucoma, chronic closed angle glaucoma, secondary closed angle glaucoma, primary open angle glaucoma, secondary open angle glaucoma, congenital glaucoma, normal eyes Pressure glaucoma, aqueous humor-producing glaucoma, etc.), ocular hypertension, macular edema, macular degeneration, increased retina and optic nerve tension, myopia, hyperopia, astigmatism, dry eye, retinal detachment, cataract, trauma or inflammation, etc., It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for increased intraocular pressure due to drugs such as steroids or hormone agents, and increased intraocular pressure after surgery.
  • drugs such as steroids or hormone agents
  • the compound of the present invention and the compound represented by the general formula (II) have FP agonist activity, labor pain inducer, labor pain promoter, labor promoter, dysmenorrhea therapeutic agent, osteoporosis therapeutic agent, sunburn inducer, It is also useful as a white hair inhibitor, hair growth promoter, eyelash extension agent, Meniere's disease therapeutic agent, inner ear disease therapeutic agent, and the like.
  • the compound of the present invention 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, It may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs in order to 2) improve the kinetics / absorption of the compound, reduce the dose, and / or reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • Examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on glaucoma include, for example, sympathomimetic drugs ( ⁇ 2 agonists: for example, apraclonidine hydrochloride and the like, ⁇ 2 agonists: for example , Dipivefrin hydrochloride, etc.), parasympathomimetic drugs (eg, pilocarpine hydrochloride, carbachol, deme potassium, ecothiophosphate or distigmine bromide), sympathetic nerve inhibitors ( ⁇ 1 blockers: eg, bunazosin hydrochloride, etc., ⁇ blockers: eg, timolol maleate, hydrochloride befunolol, carteolol or betaxolol hydrochloride and the like,, alpha 1 beta-blockers: such as hydrochloric levobunolol, nipradilol, etc.), prostaglandin-
  • the therapeutic agents for glaucoma to be combined with the compound of the present invention include not only those found so far but also those that will be found in the future.
  • the compound of the present invention is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches.
  • parenteral agents examples include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.)), etc. Etc.), ear drops and the like.
  • These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and sustained-release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Oral liquids for oral use are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying active ingredients in diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used.
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat
  • an active ingredient as an excipient eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder eg
  • an ointment is manufactured by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • glycols e
  • the parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • Preferred dosage forms of the compound of the present invention include eye drops, eye ointments, tablets and the like, and more preferred are eye drops or eye ointments. These can be formulated using widely used techniques. For example, in the case of eye drops, isotonic agents, buffers, pH adjusters, solubilizers, thickeners, stabilizers, preservatives and the like can be appropriately added as additives. In addition, a stable eye drop can be obtained by adding a pH adjuster, a thickener, a dispersant and the like to suspend the drug.
  • isotonic agent examples include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
  • buffer examples include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, and ⁇ -aminocaproic acid.
  • pH adjuster examples include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • solubilizer examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, and the like.
  • thickeners and dispersants include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone.
  • stabilizers include edetic acid and sodium edetate. Can be mentioned.
  • preservatives examples include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, and the like. It can also be used in combination.
  • the ophthalmic solution containing the active ingredient of the present invention preferably has a pH of 4.0 to 8.5, and an osmotic pressure ratio of about 1.0.
  • the dose of the active ingredient of the present invention can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is preferably 1 to 100 mg, more preferably 5 to 30 mg once to several times a day (for example, 1 to 3 times).
  • an oral preparation it is preferably 1 to 100 mg, more preferably 5 to 30 mg once to several times a day (for example, 1 to 3 times).
  • eye drops one having a concentration of 0.000001 to 5% (w / v), more preferably 0.00001 to 0.05% (w / v), 1 to several drops at a time, 1 to several times a day (for example, 1 to 8 times).
  • an eye ointment In the case of an eye ointment, it preferably has a concentration of 0.000001 to 5% (w / w), more preferably 0.00001 to 0.05% (w / w), 1 to several times a day (for example, 1 to 4 times). What is necessary is just to apply.
  • the location of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the NMR data is 1 H-NMR data unless otherwise specified.
  • the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark) or ACD / Name batch (registered trademark), or IUPAC naming. Named according to the law.
  • the compound represented by the formula is methyl 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl ] Octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate.
  • Example 1 (3aR, 4S, 5R, 6aS) -4-( ⁇ [Dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexahydro -2H-cyclopenta [b] furan-2-one (Compound 1) (3aR, 4S, 5R, 6aS) -4- (hydroxymethyl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one (CAS Registry Number: 69222- 61-3) (47.5 g) and imidazole (16.3 g) in anhydrous N, N-dimethylformamide (125 mL) were added to a solution of t-butyldimethylsilyl chloride (30.5 g) in anhydrous N, N-dimethylformamide in a cold water bath.
  • Example 2 (3aR, 4S, 5R, 6aS) -4-( ⁇ [Dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hexahydro -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol (compound 2)
  • a solution of Compound 1 (68.4 g) in anhydrous toluene (315 mL) was cooled to around ⁇ 60 ° C. in a dry ice-methanol bath, and then a diisobutylaluminum hydride / toluene solution (0.99 M, 209 mL) was added dropwise over 33 minutes.
  • Example 4 Methyl (5Z) -7-[(1R, 2S, 3R, 5R) -5-acetoxy-2-( ⁇ [dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -3- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate (Compound 4)
  • a solution of compound 3 (79.6 g) and triphenylphosphine (57.6 g) in anhydrous tetrahydrofuran (482 mL) was cooled to around ⁇ 40 ° C. in a dry ice-methanol bath.
  • Acetic acid (12.6 mL) was added to the solution, and then a 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (100 mL) was added dropwise over 15 minutes. After stirring at room temperature for 4.5 hours, the reaction mixture was poured into water (1600 mL), and a mixed solution of hexane (550 mL) and ethyl acetate (550 mL) was added and stirred. After separating the two layers, the organic layer was washed with water (540 mL) and saturated brine (540 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 5 (6R) -6- ⁇ 2-[(1R, 2S, 3R, 5R) -2-( ⁇ [Dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5-hydroxy-3- (tetrahydro -2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -1-iodoethyl ⁇ tetrahydro-2H-pyran-2-one (high polarity compound: Compound 5a) (6S) -6- ⁇ 2-[(1R, 2S, 3R, 5R) -2-( ⁇ [Dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5-hydroxy-3- (tetrahydro -2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -1-iodoethyl ⁇ tetrahydro-2H-pyran-2-one (low polarity compound: Compound 5b) To a solution of compound 4 (34.9 g)
  • Example 6 (6R) -6- ⁇ 2-[(1R, 2S, 3R, 5R) -2-( ⁇ [dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5-hydroxy- 3- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] ethyl ⁇ tetrahydro-2H-pyran-2-one (Compound 6)
  • Tri n-butyltin hydride (18.5 mL) and azobis (isobutyronitrile) (198 mg) were added to a solution of compound 5a (41.8 g) in anhydrous benzene (195 mL), and the mixture was heated to reflux for 3 hours.
  • Example 7 Methyl (5R) -7-[(1R, 2S, 3R, 5R) -2-( ⁇ [dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5-hydroxy-3- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-hydroxyheptanoate (Compound 7)
  • Triethylamine (25.5 mL) was added to a solution of compound 6 (33.2 g) in anhydrous methanol (306 mL), and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated.
  • Example 8 Methyl (5R) -7-[(1R, 2S, 3R, 5R) -2-( ⁇ [dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -5-[(methylsulfonyl ) Oxy] -3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-[(methylsulfonyl) oxy] heptanoate (Compound 8) A solution of compound 7 (38.0 g) and triethylamine (44 mL) in anhydrous dichloromethane (323 mL) was cooled to around ⁇ 60 ° C.
  • Example 9 methyl 4-[(2S, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5-( ⁇ [dimethyl (2-methyl-2-propanyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -6- (tetrahydro-2H-pyran -2-yloxy) octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl] butanoate (Compound 9)
  • 70% sodium hydrosulfide n hydrate (14.9 g) was added to methanol (123 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes to dissolve most of it.
  • Example 10 Methyl 4-[(2S, 4aR, 5S, 6R, 7aS) -5- (hydroxymethyl) -6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2 -Il] butanoate (compound 10) To a solution of compound 9 (7.3 g) in tetrahydrofuran (74 mL) was added 1M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (27 mL), and the mixture was stirred for 3 hours.
  • Example 11 Methyl 4-[(2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-formyl-6- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl] Butanoate (Compound 11) Compound 10 (200 mg) was dissolved in ethyl acetate (1.7 mL) and dimethyl sulfoxide (0.84 mL), diisopropylethylamine (0.39 mL) was added, and the mixture was cooled in an ice bath.
  • Example 12 Methyl 4-[(2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E) -3-oxo-4-phenoxy-1-buten-1-yl] -6- (tetrahydro-2H -Pyran-2-yloxy) octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl] butanoate (Compound 12) Sodium hydride (24.8 mg) was added to an anhydrous tetrahydrofuran (2.7 mL) solution of dimethyl (2-oxo-3-phenoxypropyl) phosphonate (194 mg) in an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Example 13 Methyl 4-[(2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl] -6- (tetrahydro -2H-pyran-2-yloxy) octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl] butanoate (Compound 13) Compound 12 (250 mg) and (R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine (1M toluene solution, 0.135 mL) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL), and 1M borane-tetrahydrofuran complex (0.323 mL) was dissolved at room temperature.
  • Example 14 Methyl 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl] octa Hydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (Compound 14)
  • Compound 13 (220 mg) was dissolved in methanol (1.1 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (20 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • Example 14 (1) to Example 14 (3) Use compound 5a in Example 6 or use compound 5b instead and use dimethyl [2-oxo-3- (phenyloxy) propyl] phosphonate in Example 12 or use dimethyl (2-oxo instead) The same operation as in Example 6 ⁇ Example 7 ⁇ Example 8 ⁇ Example 9 ⁇ Example 10 ⁇ Example 11 ⁇ Example 12 ⁇ Example 13 ⁇ Example 14 using -4-phenylbutyl) phosphonate The following compounds were obtained.
  • Example 14 (1) methyl 4- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3S) -3-hydroxy-5-phenyl-1-pentene-1- Yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (Compound 14 (1))
  • Example 14 (3) methyl 4- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-butene-1- Yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (Compound 14 (3)) TLC: Rf 0.61 (ethyl acetate); NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.37-1.94 (m, 11 H), 2.23-2.50 (m, 4 H), 2.62-2.76 (m, 1 H), 2.90-3.04 (m, 1 H), 3.36-3.44 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.82-3.94 (m, 1 H), 3.95-4.07 (m, 2 H), 4.48-4.60 (m, 1 H), 5.61-5.82 (m , 2 H), 6.87-7.01 (m, 3 H), 7.22-7.34 (m, 2 H).
  • Example 15 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl] octahydro Cyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15)
  • Compound 14 (6.9 mg) was dissolved in methanol (0.4 mL), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. Diluted hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 15 (1) 4- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3S) -3-hydroxy-5-phenyl-1-penten-1-yl ] Octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (1))
  • Example 15 (3) 4- ⁇ (2R, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-buten-1-yl ] Octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (3)) TLC: Rf 0.34 (ethyl acetate); NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.40-1.66 (m, 7 H), 1.67-1.94 (m, 6 H), 2.29-2.49 (m, 3 H), 2.63-2.77 (m, 1 H), 2.90-3.05 (m, 1 H), 3.35-3.44 (m, 1 H), 3.85-3.94 (m, 1 H), 3.95-4.07 (m, 2 H), 4.49-4.59 (m, 1 H), 5.62-5.71 (m, 1 H), 5.71-5.80 (m, 1 H), 6.86-7.01 (m, 3 H), 7.22-7.34 (m,
  • Example 15 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E, 3R) -4- (4-fluorophenoxy) -3-hydroxy-1-butene-1- Yl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (compound 15 (4))
  • TLC: Rf 0.37 (dichloromethane: methanol 10: 1); NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.15-1.93 (m, 11 H), 1.96-2.17 (m, 1 H), 2.31-2.51 (m, 3 H), 2.66-2.82 (m, 2 H), 3.23-3.37 (m, 1 H), 3.79-4.08 (m, 3 H), 4.47-4.61 (m, 1 H), 5.59-5.71 (m, 1 H), 5.72-5.84 (m, 1 H), 6.74-6.86 (m, 1 H), 6.87-7.01 (m, 2
  • Example 15 (6) 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- (3-methylphenoxy) -1- Buten-1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (6))
  • Example 15 (7) 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E, 3R) -4- (2-fluorophenoxy) -3-hydroxy-1-butene-1- Yl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (7))
  • Example 15 (8) 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E, 3R) -4- (3-fluorophenoxy) -3-hydroxy-1-butene-1- Yl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (compound 15 (8))
  • TLC: Rf 0.46 (dichloromethane: methanol 10: 1); NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.04-2.18 (m, 12 H), 2.23-2.51 (m, 3 H), 2.59-2.81 (m, 2 H), 3.24-3.41 (m, 1 H), 3.86-4.14 (m, 3 H), 4.41-4.72 (m, 1 H), 5.56-5.73 (m, 1 H), 5.74-5.92 (m, 1 H), 6.99-7.19 (m, 2 H), 7.20-7.32 (m, 1 H), 7.40 (t
  • TLC: Rf 0.46 (dichloromethane: methanol 10: 1); NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.15-2.23 (m, 12 H), 2.29-2.49 (m, 3 H), 2.59-2.78 (m, 2 H), 3.21-3.40 (m, 1 H), 3.80-4.21 (m, 6 H), 4.44-4.61 (m, 1 H), 5.54-5.68 (m, 1 H), 5.68-5.85 (m, 1 H), 6.84-7.02 (m, 4 H).
  • Example 15 (11) 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- (3-methoxyphenoxy) -1- Buten-1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (11))
  • Example 15 (12): 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- (4-methoxyphenoxy) -1- Buten-1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (12)) TLC: Rf 0.36 (dichloromethane: methanol 9: 1); NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.10-1.94 (m, 11 H), 1.95-2.12 (m, 1 H), 2.28-2.53 (m, 3 H), 2.62-2.81 (m, 2 H), 3.24-3.36 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 3.89-4.15 (m, 2 H), 4.37-4.61 (m, 1 H), 5.46-5.70 (m , 1 H), 5.70-5.93 (m, 1 H), 6.57-6
  • Example 15 (13) 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- (2-methylphenoxy) -1- Buten-1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (13))
  • Example 15 (14) 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- (4-methylphenoxy) -1- Buten-1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (Compound 15 (14))
  • Example 15 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E, 3R) -4- (4-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-butene-1- Yl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (compound 15 (15))
  • TLC: Rf 0.48 (dichloromethane: methanol 9: 1); NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.18-1.94 (m, 11 H), 1.94-2.17 (m, 1 H), 2.30-2.47 (m, 3 H), 2.64-2.83 (m, 2 H), 3.24-3.37 (m, 1 H), 3.85-4.16 (m, 3 H), 4.48-4.59 (m, 1 H), 5.54-5.72 (m, 1 H), 5.73-5.88 (m, 1 H), 6.88-7.09 (m, 2 H), 7.48 (t,
  • TLC: Rf 0.48 (dichloromethane: methanol 9: 1);
  • NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.34-2.15 (m, 17 H), 2.21-2.34 (m, 1 H), 2.39 (t, J 6.95 Hz, 2 H), 2.64-2.84 (m, 1 H), 3.12-3.31 (m, 1 H), 3.69-4.25 (m, 4 H), 6.79-7.10 (m, 3 H), 7.21-7.45 (m, 2 H).
  • Example 16 (1) 2-propanyl 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4-phenoxy-1-butene- 1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (Compound 16 (1))
  • Example 16 (2) 2-propanyl 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -5-[(1E, 3R) -4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-butene -1-yl] -6-hydroxyoctahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (Compound 16 (2))
  • Example 16 (7) 2-propanyl 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy-5-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- (2-methoxyphenoxy) -1-buten-1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoate (Compound 16 (7))
  • Test compounds and control substances (PGE 2 , PGF 2 ⁇ and iloprost) were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a 10 mmol / L solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the prepared 10 mmol / L solution was thawed at the time of use, diluted serially with DMSO, diluted with the measurement buffer solution or the measurement buffer solution 2 and used for the experiment.
  • ⁇ Cell culture> Various mouse prostanoid receptor forced expression cells were inactivated (56 ° C., 30 minutes), 9.8 vol% dialyzed FBS (dialysed-FBS) (Invitrogen) and penicillin-streptomycin-glutamine (penicillin-streptomycin-glutamine) ⁇ -MEM medium (Sigma) containing GIBCO-BRL) (for FP-CHO, EP2-CHO and EP4-CHO culture) or inactivated (56 ° C., 30 minutes) 9.8 vol% dialysed-FBS ( Invitrogen) and nucleic acid-containing ⁇ -MEM (Sigma) (for IP-CHO culture) containing penicillin-streptomycin-glutamine (Invitrogen) in the presence of 5% CO 2 and 37 Static culture was performed at 0 ° C. Subculture was performed by the following method.
  • the medium was removed and washed once with phosphate buffered saline without Ca 2+ and Mg 2+ .
  • An appropriate amount of trypsin-EDTA (Invtrogen) was added and incubated at 37 ° C. for about 3 minutes. After detachment of the cells, a 10-fold volume of trypsin-EDTA medium was added to stop the enzyme reaction.
  • the cells were collected in a centrifuge tube and centrifuged at 120 g for 3 minutes at room temperature, and then the supernatant was removed. Cells were suspended in an appropriate amount of medium and seeded in culture flasks.
  • Hanks' solution 0.1 w / v% bovine serum albumin, 2 ⁇ mol / L indomethacin, 2.5 mmol / L probenecid and 20 mmol / L HEPES (Invitrogen) containing buffer solution for measurement) Hank's balanced salt solution) (Invitrogen)
  • 120 ⁇ L of a buffer solution for measurement was added to each well and allowed to stand for 30 minutes in a dark place at room temperature for stabilization, and then used for the experiment.
  • a 96-well UV plate was set in a fluorescence spectrophotometer (FDSS-3000, Hamamatsu Photonics), and the intracellular calcium concentration was measured. 30 ⁇ L of a measurement buffer solution containing agonists of various concentrations was added and allowed to react. The intracellular calcium concentration was measured by alternately irradiating cells with excitation light of 340 nm and 380 nm, measuring the fluorescence intensity of 500 nm, and determining the fluorescence intensity ratio of two-wavelength excitation.
  • FDSS-3000 fluorescence spectrophotometer
  • EP2, EP4 and IP agonist activity measurement (cAMP concentration measurement)
  • cAMP concentration measurement For EP2-CHO, EP4-CHO and IP-CHO, the medium was removed and washed once with phosphate buffered saline containing no Ca 2+ and Mg 2+ containing 2 mmol / L EDTA. Add appropriate amounts of 2 mmol / L EDTA-containing Ca 2+ and Mg 2+ -free phosphate buffered saline, incubate at room temperature for about 5 minutes, detach the cells, collect the cells in a centrifuge tube, and collect 550 g for 3 minutes After centrifugation at room temperature, the supernatant was removed.
  • buffer solution for measurement 1 MEM medium (Invitrogen) containing 1.0 w / v% bovine serum albumin (Sigma) and 2 ⁇ mol / L diclofenac (Sigma)
  • Buffer solution 2 for measurement 1.0 w / v% bovine serum albumin (Sigma), MEM medium (Invitrogen) containing 2 ⁇ mol / L diclofenac (Sigma) and 1 mmol / L 3-isobutyl-1-methylxanthine)
  • 25 ⁇ L each was dispensed to a 96-well 1/2 area plate so that the number of cells was 5.0 ⁇ 10 4 cells per well.
  • cAMP HTRF HiRange kit (CIS bio International). According to Two step protocol of the kit manual, 25 ⁇ L each of cAMP-D2 diluted with lysis buffer (Lysis Buffer) and cryptase (Cryptase) were added and incubated at room temperature for 1 hour. After 1 hour of incubation, the time-resolved fluorescence at 620 nm and 665 nm when measured at 337 nm using Analyst GT (Molecular Device) was measured, and the ratio (TRF ratio) was determined to obtain the cAMP concentration from the calibration curve. Was calculated.
  • EC 50 values were calculated as indicators of agonist activity of the compounds of the present invention against mouse FP, mouse EP2, mouse EP4 and mouse IP receptor.
  • Example 15 the compound of Example 15 and the following structural formula as a comparative compound
  • the compound of Example 12 described below in Patent Document 2 (hereinafter sometimes abbreviated as Comparative Compound A), and the following structural formula 4- ⁇ (2S, 4aR, 5R, 6R, 7aS) -6-hydroxy, which is an optically active compound (2S form) and a carboxylic acid form of the compound described in Example 1 (F) described in Patent Document 1 -5-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octen-1-yl] octahydrocyclopenta [b] thiopyran-2-yl ⁇ butanoic acid (hereinafter sometimes abbreviated as comparative compound B).
  • Table 1 shows the results.
  • Comparative Compound A not only has an agonist activity for the FP receptor but also has an agonist activity for the IP receptor, and Comparative Compound B has EP2 in addition to the agonist activity for the FP receptor. It also has agonist activity for EP4 and IP receptors. On the other hand, it was found that the compound of the present invention has low agonist activity for EP2, EP4 and IP receptors and has selective agonist activity for FP receptors.
  • an ophthalmic surface anesthetic (Benoxyl ophthalmic solution 0.4%, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled and locally anesthetized, and the intraocular pressure of each test compound before and after instillation 2, 4, 6, 8, and 24 hours was measured. It was measured. Intraocular pressure was measured using a pneumatic flat tonometer (Model 30 Classic, Leichhardt). The intraocular pressure decrease rate (%) was calculated by the following formula. Of the measured values at each point, the results showing the maximum effect are shown in Table 2. The intraocular pressure of the dog administered with the compound of Example 16 (1) was stronger than that of latanoprost, which is a positive control compound.
  • the general state of the eye was observed at 0, 1, 2, 4, 6 and 8 hours after instillation, and macroscopic findings of the cornea, iris and conjunctiva were observed according to the known criteria of the Draize method.
  • the total score ( A 1 ⁇ B 1 ⁇ 5 + A 2 ⁇ 5 + (A 3 + B 3 + C 3 ) ⁇ 2) of the obtained items was evaluated as a Draize score.
  • For classification criteria of Draize score refer to “Medical Device Examination No. 36, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, March 19, 2003 for reference materials related to basic concepts of biological safety testing” Created.
  • Draize score 0 or more and 5 or less, non-irritant, greater than 5, 15 or less, mild stimulant, greater than 15 or less, 30 or less, stimulus greater than 30 or less than 60, moderately stimulated, greater than 60 or less than 80 Were medium to strong irritants, and those greater than 80 and 110 or less were strong irritants.
  • test compound For any test compound, a dose of 1000 ⁇ g / mL was administered, and the action of each active substance was evaluated.
  • Comparative compound C and comparative compound D were classified as mild stimulants from the maximum value of Draize score based on their agonist activity for IP receptor or IP, EP2 and EP4 agonist activity. Furthermore, both compounds also increased the aqueous humor protein concentration, which was found to induce eye side effects. On the other hand, the compound of Example 16 (1), which is a compound of the present invention, was found to be non-irritant in the Draize score and not to have an effect of increasing aqueous humor protein concentration.
  • the compound of the present invention has low agonist activity for EP2, EP4 and IP receptor and has selective agonist activity for FP receptor. Therefore, the compound of the present invention such as hyperemia based on EP2, EP4 and IP receptor agonist activity, etc. It was suggested that side effects on the eye such as eye irritation and increased aqueous humor protein can be avoided.
  • the intraocular pressure of both eyes was measured using a pneumatic applanation tonometer (Model 30 Classic, Leichart) (5 to 8 cases in each group).
  • the difference in intraocular pressure between the control eye and the eye administered with the test substance is calculated as the intraocular pressure decrease rate using the following formula, and the maximum intraocular pressure decrease rate during measurement and the intraocular pressure decrease rate after 24 hours are calculated.
  • the administration dose of the test substance was 10 ⁇ g / mL for Comparative Compound C, and 30 ⁇ g / mL for Example 16 (1).
  • Formulation Example 1 The typical formulation example used for this invention is shown below. 1. Eye drops An eye drop of the following formulation was prepared using a widely used method.
  • Example 16 (1) After adding glycerin (2.5 g) and polysorbate 80 (500 mg) to sterilized purified water, the compound of Example 16 (1) (1 mg) was added and dissolved, made up to a total volume of 100 mL with sterilized purified water, and sterile filtered through a membrane filter. Thereafter, it was filled in a predetermined container to obtain an ophthalmic solution having the following formulation.
  • an ophthalmic solution containing 0.1 mg and 0.5 mg of the compound of Example 16 (1) in 100 mL can be prepared. Moreover, it can replace with the compound of Example 16 (1), and this invention compound can be used.
  • Eye ointment An eye ointment of the following formulation was prepared using a commonly used method.
  • Example 16 (1) Liquid paraffin and white petrolatum were heat sterilized in advance.
  • the compound (1 mg) of Example 16 (1) was thoroughly triturated with liquid paraffin (10 g), and white petrolatum was added to make a total amount of 100 g, which was sufficiently kneaded to obtain an eye ointment.
  • the compound of the present invention has a strong intraocular pressure lowering action and further has no eye side effects such as eye irritation (hyperemia, corneal turbidity, etc.) and increased aqueous humor protein, it is excellent in preventing and / or treating glaucoma and the like. Useful as an agent.

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Abstract

　眼圧下降作用が強く、眼刺激性、房水タンパク質上昇等の眼に対する副作用のない化合物を提供すること。　一般式（Ｉ） （式中、各基の定義は明細書中の記載の通り。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは、強い眼圧下降作用を有し、さらに、眼刺激性（充血、角膜混濁等）、房水タンパク質上昇等の眼に対する副作用がないことから、安全性が高く、かつ優れた緑内障等の予防および／または治療剤となりうる。

Description

二環式化合物およびその医薬用途
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
　緑内障とは、一時的または永久的な視野欠損、視力低下を起こす視機能障害を特徴とする眼疾患である。眼房水の循環障害により眼房水が蓄積し、持続的に眼圧が上昇するため、視神経が圧迫されることに起因する。緑内障の治療は、眼圧を下げることが有効であり、眼圧を下げるために、例えば薬物治療（点眼薬、内服薬、点滴治療）、レーザー治療、手術治療が施される。
　これまで、生理活性物質であるプロスタグランジン（ＰＧ）類のうち、眼圧を低下させるものとして、ＰＧＦ類やＰＧＩ類が知られている。これらの誘導体を用いて緑内障や高眼圧症の治療薬としての開発が進められてきており、実際に市販されている薬物（例えば、ラタノプロスト等）もある。しかしながら、既存の緑内障治療薬では単独での眼圧下降作用が不十分なこともあり、緑内障治療の現場においては、より強い眼圧下降作用を求めて、高濃度の投与あるいは作用機序の異なる薬物の併用療法が行われているため、副作用の発現が懸念されている。そのため、より強力な眼圧下降作用を有し、かつ安全性の高い薬物が求められている。
　ところで、本発明化合物の先行技術として、以下のＰＧ誘導体が挙げられる。
　二環式の母骨格を有するＰＧ誘導体としては、例えば、一般式（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、環Ａａは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 はα－配置、β－配置またはそれらの混合物を表わす。）等を、環Ｂａは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、ｒａは０、１または２を表わす。）等を、Ｙａはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を、Ｚａは－（ＣＨ２）ｍａ－（式中、ｍａは３、４または５を表わす。）等を、Ｒ１ａは－ＣＯＯＲ８ａ（式中、Ｒ８ａは水素原子またはＣ１－１２アルキル基等を表わす。）等を、Ｒ２ａは水素原子等を、Ｒ３ａは単結合またはＣ１－５アルキレン基等を、Ｒ４ａはＣ１－８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１－８アルキル基で置換されていてもよいフェノキシ基等を、Ｒ５ａは水素原子等を表わす。）で示される化合物はＰＧＩ１類縁体として開示されており、避妊または月経調整に有用であることが記載されている（特許文献１参照）。
　また、一般式（ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｌｂは－（ＣＨ２）ｄｂ－（式中、ｄｂは１から５を表す。）等を、Ｑ２ｂはＯ等を、Ｒ１ｂは－ＣＯＯＲ１９ｂ（式中、Ｒ１９ｂはＣ１－１２アルキル基または水素原子等を表す。）等を、環Ｒ２２ｂは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ４ｂは水素原子等を表す。）等を、Ｒ２５ｂは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは水素原子等を、Ｚｂは－Ｏ－等を、ＴｂはＣ１－４アルキル基、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、または－ＯＲ７ｂ－（式中、Ｒ７ｂはＣ１－４アルキルを表す。）を、ｓｂは０、１、２または３を、Ｘｂは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 を表す（基の定義は一部抜粋した。）。）で示される化合物（特許文献２参照）が知られている。
　さらに、一般式（ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒｃは（ａ）遊離カルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基等より選択され、Ｚ１ｃは水素またはハロゲンであり、ｐｃは０または１～７の整数であり、ｑｃは１または２であり、Ｒ１ｃは水素、ヒドロキシ等であり、Ｙｃは－ＣＨ２－ＣＨ２－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｚ２ｃは水素またはハロゲンである。）等より選択され、Ｒ２ｃおよびＲ５ｃのうちの一方は水素、Ｃ１－６アルキル等であり、そして他方はヒドロキシ等であり、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの各々は同じであるかまたは異なっていてそれらは水素、Ｃ１－６アルキル、フッ素であり、ｎ１ｃおよびｎ２ｃの各々は同じであるかまたは異なっていて０または１～６の整数であり、Ｘｃは－Ｏ－、－Ｓ－および－（ＣＨ２）ｍｃ－（式中、ｍｃは０または１である）からなる群より選択され、Ｒ６ｃは水素、Ｃ１－４アルキル、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１－６アルキル等からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール等からなる群より選択される。）で示される化合物が知られている（特許文献３参照）。
　ところで、ＰＧ受容体のうち、ＩＰ受容体へのアゴニスト活性は、充血や房水タンパク質上昇を起こすことが報告されており、眼に対する刺激を誘発するおそれが懸念されている（非特許文献１および２参照）。そのため、ＰＧＩ２誘導体である特許文献１、２および３に記載されている化合物は、ＩＰ受容体のアゴニスト活性を有することから、眼の刺激性等を誘発するおそれがある。
　また、ＥＰ２およびＥＰ４受容体へのアゴニスト活性は、眼の炎症性反応に関与することが知られている（非特許文献３参照）。
　本発明化合物は、ＩＰ受容体、ＥＰ２およびＥＰ４受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有する化合物であるが、いずれの先行技術にもそのような特徴（選択性）に関する記載も示唆もない。
米国特許第４，３６７，２３７号 米国特許第４，４９０，５４８号 特開昭５３－８４９５９号公報
インベスティゲイティブ・オフサロマロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Science）、第２８巻、４７０－４７６ページ、１９８７年 インベスティゲイティブ・オフサロマロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Science）、第２３巻、３８３－３９２ページ、１９８２年 オキュラー・イムノロジー・アンド・インフラメーション（Ocular immunology and inflammation）、第１４巻、第３号、１５７－１６３ページ、２００６年
　強力な眼圧下降作用を有し、かつ眼に対する副作用の懸念のない化合物が望まれている。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、ＰＧ受容体サブタイプの選択性を向上させた化合物、すなわち、ＩＰ受容体、ＥＰ２およびＥＰ４受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｚは（１）－（ＣＨ２）ｍ－、（２）－ＣＨ２－Ｏ－、または（３）－ＣＨ２－Ｓ－を表し、Ｙは（１）－Ｏ－、（２）－Ｓ－、または（３）－ＣＨ２－を表し、Ｒ１は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～６アルキル基を表し、環Ａは（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環を表し、ｍは１～２の整数を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 は、一重結合または二重結合を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 は、α配置を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 は、β配置を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 は、α配置、β配置またはそれらの任意の混合物を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
［２］Ｚが－（ＣＨ２）ｍ－（すべての記号は前記［１］記載と同じ意味を表す。）である前記［１］記載の化合物、
［３］Ｙが－Ｏ－である前記［１］または［２］記載の化合物、
［４］一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）メチル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２）メチル　４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（３）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（４）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（５）４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（６）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（７）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（８）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（９）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１０）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１１）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸、
（１２）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１３）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１４）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１５）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１６）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１７）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１８）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（１９）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸、
（２０）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸、
（２１）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
（２２）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２３）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２４）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２５）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２６）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２７）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２８）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
（２９）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、および
（３０）２－プロパニル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアートからなる群から選択される化合物である前記［１］記載の化合物、
［５］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［６］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、ＦＰアゴニストである前記［５］記載の医薬組成物、
［７］眼疾患の予防および／または治療剤である前記［５］記載の医薬組成物、
［８］眼疾患が、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇、または術後の眼圧上昇である前記［７］記載の医薬組成物、
［９］一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｘは（１）－Ｏ－または（２）－Ｓ－を表し、環Ａ１は、（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～１０の炭素環、または（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい３～１０員の複素環を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子または（４）水酸基を表し、その他の記号は前記［１］記載と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防および／または治療剤、
［１０］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患の予防および／または治療方法、および
［１１］眼疾患の予防および／または治療のために使用される前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等に関する。
　本発明化合物は、強い眼圧下降作用を有し、眼刺激性（充血、角膜混濁等）、房水タンパク質上昇等の眼に対する副作用のない緑内障治療剤として有用である。
本発明化合物および比較化合物の点眼後のＤｒａｉｚｅ評点に基づく眼刺激性の推移を表すグラフである。 本発明化合物および比較化合物の点眼後の房水中のタンパク質濃度推移を表すグラフである。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、Ｃ１～６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～６アルキル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～４アルキル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～４アルコキシ基を意味する。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ３～１０の炭素環とは、Ｃ３～１０の単環もしくは二環式炭素環、またはその一部もしくは全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、パーヒドロインダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、またはその一部もしくは全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
　本発明において、３～１０員の複素環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部もしくは全部飽和されていてもよい３～１０員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾールが挙げられる。
　本発明において、Ｚにおける硫黄原子は、酸化されてもよい硫黄原子を包含する。酸化されてもよい硫黄原子としては、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を意味する。
　本発明において、Ｒ１としては、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルが好ましい。
　本発明において、Ｚとしては、－（ＣＨ２）ｍ－が好ましい。
　本発明において、Ｙとしては、－Ｏ－が好ましい。
　本発明において、Ｘとしては、－Ｓ－が好ましい。
　本発明において、環Ａで示されるベンゼン環の置換基としては、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ＣＦ３またはハロゲン原子が好ましく、無置換も好ましい。
　本発明において、ｍとしては、２が好ましい。
　本発明において、α鎖とは、各一般式中、６員環に結合する側鎖を意味し、ω鎖とは５員環に結合する側鎖を意味する。
　本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物が好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）で示される化合物としては、例えば、
（１）メチル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１４）、
（２）メチル　４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１４（３））、
（３）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５）、
（４）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（２））、
（５）４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（３））、
（６）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（４））、
（７）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（５））、
（８）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（６））、
（９）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（７））、
（１０）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（８））、
（１１）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸（化合物１５（９））、
（１２）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１０））、
（１３）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１１））、
（１４）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１２））、
（１５）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１３））、
（１６）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１４））、
（１７）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１５））、
（１８）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１６））、
（１９）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸（化合物１５（１７））、
（２０）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸（化合物１５（１８））、
（２１）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（２０））、
（２２）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６）、
（２３）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（１））、
（２４）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（２））、
（２５）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（３））、
（２６）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（４））、
（２７）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（５））、
（２８）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（６））、
（２９）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（７））、または
（３０）２－プロパニル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアート（化合物１６（９））等が好ましい。
　より好ましくは、（１）メチル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１４）、（２）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５）、または（３）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（１））が挙げられる。
［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 はα配置、β配置またはそれらの混合物であることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 は、α配置とβ配置の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　特に、一般式（Ｉ）で示される化合物を点眼投与する際に、一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましいプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物の有するカルボキシル基が、メチルエステル化、エチルエステル化、プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、ブチルエステル化、イソブチルエステル化、ｓｅｃ－ブチルエステル化、ｔｅｒｔ－ブチルエステル化、ペンチルエステル化、イソペンチルエステル化、ネオペンチルエステル化、シクロペンチルエステル化、ヘキシルエステル化、シクロヘキシルエステル化、トリフルオロエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等が挙げられる。
　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。例えば、一般式（ＩＩ）中のＸが－Ｓ－の化合物は米国特許第４，３６７，２３７号、一般式（ＩＩ）中のＸが－Ｏ－の化合物は米国特許第４，４９０，５３７号に記載された方法を用いて製造することができる。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法にて製造することができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 が二重結合を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下の反応工程式１によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ１０１はＣ１－６アルキル基を表わし、Ｔ１は水酸基の保護基（例えば、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基等）を表わす。環ＡＰは環Ａと同じ意味を表わすが、環Ａが置換基を有する場合、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
　反応工程式１中、反応１は公知であり、例えば、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、エタノール等）中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基（水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、三級アミン＋塩化リチウム等）の存在下、－２０～７０℃の温度で反応させることによって行なわれる。
　反応工程式１中、反応２は公知であり、反応１で得られた一般式（Ｖ）で示される化合物を、有機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、塩化セリウムの存在下または非存在下、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛等）を用いて、－２０～５０℃の温度で行なわれる。一方の立体のみを選択的に得たい場合は、不斉還元剤（クロロジイソピノカンフェニルボラン等）、または不斉補助剤と還元剤の組み合わせ（（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジンと水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、（Ｓ）－（－）－ビナフトールと水素化アルミニウムリチウム等）を用いて、－１００～５０℃の温度で行なわれる。
　反応工程式１中、保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０－４０℃で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　水酸基の保護基としては、例えばメチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　水酸基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下の反応工程式２によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｔ２は水酸基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ）基等）を、Ｐｈはフェニル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｍｓはメシル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
　反応工程式２中、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を、保護反応に付すことによって製造することができる。例えば、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ等）中、塩基（例えば、イミダゾール等）を用いて、シラン化合物（例えば、塩化トリメチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ）、塩化ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）等）を用いて、－１００～５０℃の温度で行なわれる。
　反応工程式２中、一般式（ＩＸ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン等）中、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム等）を用いて、－７８～８０℃で行われる。
　反応工程式２中、反応３は公知であり、一般式（ＩＸ）で示される化合物を用いて、例えば、有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、カリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等）の存在下、一般式（Ｘ）で示されるＷｉｔｔｉｇ試薬を用いて、－７８～５０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＩ）で示される化合物をエステル化反応に付すことによって製造することができる。エステル化反応としては例えば、
（１）ハロゲン化アルキルを用いる方法
（２）酸ハライドを用いる方法、
（３）混合酸無水物を用いる方法、
（４）縮合剤を用いる方法
等が挙げられる。
　一例としてハロゲン化アルキルを用いる方法を具体的に説明すると、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）またはアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム等）存在下、ハロゲン化アルキルと０～１５０℃で反応させることによって行われる。
　反応工程式２中、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物を光延反応に付すことによって製造することができる。光延反応は公知であり、例えば、アルコールを有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、カルボン酸（蟻酸、酢酸、安息香酸等）と０～６０℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、反応４は公知であり、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を用いて、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基（水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）存在下または非存在下、ヨウ素化試薬（ヨウ素、ヨウ化カリウム、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）等）を用いて、－３０～１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、一般式（ＸＶ）で示される化合物は、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を前記と同様に還元反応に付すことにより製造することができる。
　反応工程式２中、反応５は公知であり、一般式（ＸＶ）で示される化合物を用いて、例えば、一般式（ＸＶＩ）で示されるアルコール中、酸（塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ヨードトリメチルシラン等）、または塩基（ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、トリエチルアミン等）を用いて、０～１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、反応６は公知であり、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を用いて、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基（ナトリウムメチラート、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下または非存在下、水硫化ナトリウムｎ水和物、チオ酢酸、チオ酢酸カリウム等を用いて、０～１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、一般式（ＸＸ）で示される化合物は、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を前記と同様に脱保護反応に付すことにより製造することができる。
　反応工程式２中、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＸ）で示される化合物を酸化反応に付すことによって製造することができる。酸化反応としては例えば、
（１）ＤＭＳＯ酸化（例えばスワン酸化（Swern oxidation））を用いる方法、
（２）デス－マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法,
（３）ＴＥＭＰＯ試薬を用いる方法
等が挙げられる。
　一例としてＤＭＳＯ酸化を用いる方法を具体的に説明すると、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等）中、活性化剤（例えば、オキザリルクロライド、無水酢酸、ピリジン－三酸化硫黄錯体等）、および酸化剤（例えば、ジメチルスルホキシド等）の存在下、アルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ－７－エン等）と－７８～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、一般式（ＩＶ）または一般式（ＶＩＩ）は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、例えば、眼刺激性（充血、角膜混濁等）、房水タンパク質上昇等がほとんどなく、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明化合物および一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、選択的なＦＰアゴニスト活性を有するため、その眼圧下降作用に基づき、眼疾患、例えば、緑内障（急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、続発性閉塞隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障、続発性開放隅角緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障等）、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症等による眼圧上昇、ステロイドまたはホルモン剤等の薬物による眼圧上昇、術後の眼圧上昇等の予防および／または治療剤として有用である。
　また、本発明化合物および一般式（ＩＩ）で示される化合物はＦＰアゴニスト活性を有することから、陣痛誘発剤、陣痛促進剤、分娩促進剤、月経困難症治療剤、骨粗鬆症治療剤、日焼け誘導剤、白髪防止剤、発毛促進剤、睫毛伸長剤、メニエール病治療剤、内耳疾患治療剤等としても有用である。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物の緑内障に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、交感神経作動薬（α２アゴニスト：例えば、塩酸アプラクロニジン等、β２アゴニスト：例えば、塩酸ジピベフリン等）、副交感神経作動薬（例えば、塩酸ピロカルピン、カルバコール、デメカリウム、エコチオフェートまたは臭化ジスチグミン等）、交感神経抑制薬（α１ブロッカー：例えば、塩酸ブナゾシン等、βブロッカー：例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、または塩酸ベタキソロール等、α１βブロッカー：例えば、塩酸レボブノロール、ニプラジロール等）、プロスタグランジン系薬物（例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラヴォプロスト、タフルプロスト、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニストまたはＤＰアゴニスト等）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、塩酸ドルゾラミド、またはブリンゾラミド等）、高張浸透圧薬（例えば、グリセリン、グリセリンおよび果糖の配合製剤、イソソルビド、またはＤ－マンニトール等）、ＲＯＣＫ（Ｒｈｏキナーゼ）阻害薬（例えば、Ｙ－２７６３２等）、ＮＭＤＡ拮抗薬等が挙げられる。
　また、本発明化合物と組み合わせる緑内障治療薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明化合物の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。
　等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。
　ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
　可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
　増粘剤、分散剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
　保存剤（防腐剤）としては、例えば、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
　本発明の有効成分を含有する点眼剤は、ｐＨを4.0～8.5に設定することが望ましく、また、浸透圧比を1.0付近に設定することが望ましい。
　本発明の有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１～１００ｍｇ、より好ましくは５～３０ｍｇを１日１～数回（例えば、１～３回）投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは0.000001～５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは0.00001～0.05％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１～数滴を１日１～数回（例えば、１～８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは0.000001～５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは0.00001～0.05％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１～数回（例えば、１～４回）塗布すればよい。
　もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
　ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ－ＮＭＲのデータである。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標）またはACD/Nameバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で示される化合物は、メチル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアートと命名された。
実施例１：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（化合物１）
　（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン（ＣＡＳ登録番号：69222-61-3）（47.5ｇ）とイミダゾール（16.3ｇ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（125ｍＬ）溶液に、冷水浴中でｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（30.5ｇ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（82.5ｍＬ）溶液を滴下して加えた。室温に昇温して２時間撹拌した後、反応混合物にエタノール（1.25ｍＬ）を加えてさらに１時間撹拌した。反応混合物を冷水（500ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン（200ｍＬ）と酢酸エチル（100ｍＬ）を加えて撹拌した。二層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸（100ｍＬ）、水（100ｍＬ×2 回）、飽和重曹水（100ｍＬ）および飽和食塩水（100ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（68.4ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.75（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
NMR (CDCl3) : δ 5.05-4.9 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.25-4.0 (m, 1H), 4.0-3.75 (m, 1H), 3.56 (t, J=7Hz, 2H), 3.6-3.4 (m, 1H), 2.9-2.0 (m, 6H), 1.9-1.4 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
実施例２：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オール（化合物２）
　化合物１（68.4ｇ）の無水トルエン（315ｍＬ）溶液を、ドライアイス－メタノール浴で－６０℃付近に冷却したのち、ジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（0.99Ｍ、209ｍＬ）を３３分間かけて滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（3.2ｍＬ）を－６５℃で３分間かけて滴下して反応を停止した。反応液を０℃付近まで昇温した後、攪拌しながら水（18.5ｍＬ＋18ｍＬ）を２回に分けて滴下した。ここに無水硫酸ナトリウム（7.4ｇ）を加えて室温で１時間撹拌し、セライト（商品名）でろ過した。ろ別した固体をテトラヒドロフラン（160ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（70.7ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3) : δ 5.7-5.35 (m, 1H), 5.3-5.0 (br), 4.8-4.55 (m, 2H), 4.3-3.75 (m, 2H), 3.7-3.3 (m, 2H), 2.7-1.4 (m, 12H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
実施例３：メチル　（５Ｚ）－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）シクロペンチル］－５－ヘプテノアート（化合物３）
　（４－カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム　ブロミド（180.3ｇ）の無水テトラヒドロフラン（1370ｍＬ）懸濁液に、水浴上で撹拌しながらカリウムｔ－ブトキシド（91.4ｇ）を６分間かけて加えた。３時間撹拌したのち、反応混合物に化合物２（70.7ｇ）の無水テトラヒドロフラン（130ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。さらに室温で１時間撹拌したのち反応混合物を氷水（4.2Ｌ）に注ぎ、１０％シュウ酸２水和物水溶液（約195ｍＬ）を加えてｐＨ５～６に調整した。反応混合物をヘキサン（500ｍＬ）と酢酸エチル（500ｍＬ）の混合液で抽出（1Ｌ×3回）し、有機層を合わせて飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物（161.1ｇ）をアセトン（260ｍＬ）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（34.0ｇ）およびヨウ化メチル（20ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌し、さらに1時間還流した。室温に放冷後、不溶固体を濾去し、ろ液を約１／２まで減圧濃縮した。この溶液に水（750ｍＬ）を加え、ヘキサン（250ｍＬ）と酢酸エチル（250ｍＬ）の混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄し、洗浄水と水層を合わせて酢酸エチル（200ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（79.6ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.76（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3) : δ 5.6-5.3(m, 2H), 4.7-4.65 (m, 1H), 4.25-4.2 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.95-3.3 (m, 7H), 2.4-1.4 (m, 19H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
実施例４：メチル　（５Ｚ）－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－アセトキシ－２－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）シクロペンチル］－５－ヘプテノアート（化合物４）
　化合物３（79.6ｇ）およびトリフェニルホスフィン（57.6ｇ）の無水テトラヒドロフラン（482ｍＬ）溶液を、ドライアイス－メタノール浴で－４０℃付近に冷却した。この溶液に酢酸（12.6ｍＬ）を加えたのち、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（100ｍＬ）を15 分間かけて滴下した。室温で4.5時間撹拌したのち、反応混合物を水（1600ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン（550ｍＬ）と酢酸エチル（550ｍＬ）の混合溶液を加えて撹拌した。二層を分離した後、有機層を水（540ｍＬ）および飽和食塩水（540ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（69.7g）を得た。
TLC : Rf 0.70（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
NMR (CDCl3) : δ 7.4-7.1 (m, 4H), 6.0-5.8 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 16, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 16, 8Hz, 1H), 5.4-5.25 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 4H), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 19, 10Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 6H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.0-1.6 (m, 5H)。
実施例５：
（６Ｒ）－６－｛２－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）シクロペンチル］－１－ヨードエチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（高極性化合物：化合物５ａ）
（６Ｓ）－６－｛２－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）シクロペンチル］－１－ヨードエチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（低極性化合物：化合物５ｂ）
　化合物４（34.9ｇ）のテトラヒドロフラン（140ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（140ｍＬ）を加えて室温で１８時間、５０℃で３時間撹拌した。氷－メタノール浴にて－４℃に冷却してから、反応混合物に２Ｍ塩酸（111ｍＬ）を１２分間かけて２℃以下を保ちながら滴下した（ｐＨ５～６）。冷却浴を氷浴に変更し、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（28.5ｇ）およびヨウ素（17.5ｇ）を加えて撹拌した。２時間後にヨウ素（34.2ｇ）を加え、さらに2.5時間撹拌した後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（1380ｍＬ）を加えた。ヨウ素の色が大部分消失したところで酢酸エチル（600ｍＬ）を加えて撹拌し、二層を分離した。有機層を水（150ｍＬ）および飽和食塩水（150ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→５：６）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（低極性化合物8.0ｇ；高極性化合物20.8ｇ）をそれぞれ得た。
高極性化合物（化合物５ａ）
TLC : Rf 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3) : δ 4.65-4.5 (m, 2H), 4.25-3.6 (m, 5H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.7-2.2 (m, 3H), 2.2-1.5 (m, 16H), 0.95 (s, 9H), 0.12 and 0.11 (each are s, 3H)。
低極性化合物（化合物５ｂ）
TLC : Rf 0.50（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3) : δ 4.65-4.55 (m, 1H), 4.4-3.6 (m, 6H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.7-2.25 (m, 3H), 2.1-1.5 (m, 16H), 0.93 (s, 9H), 0.12 and 0.10 (each are s, 3H)。
実施例６：（６Ｒ）－６－｛２－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）シクロペンチル］エチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（化合物６）
　化合物５ａ（41.8ｇ）の無水ベンゼン（195ｍＬ）溶液に、水素化トリｎ－ブチルスズ（18.5ｍＬ）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（198ｍｇ）を加えて３時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１→２：３）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（29.9ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.50（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR (CDCl3) : δ 4.65-4.5 (m, 1H), 4.3-3.8 (m, 4H), 3.7-3.4 (m, 3H), 2.65-2.35 (m, 2H), 2.0-1.4 (m, 17H), 0.90 (s, 9H), 0.10 and 0.09 (each are s, 3H)。
実施例７：メチル　（５Ｒ）－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－ヒドロキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）シクロペンチル］－５－ヒドロキシヘプタノアート（化合物７）
　化合物６（33.2ｇ）の無水メタノール（306ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（25.5ｍＬ）を加えて５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をトルエン共沸（2回）して、以下の物性値を有する標題化合物（38.0ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.62（酢酸エチル：ジクロロメタン＝２：１）；
NMR (CDCl3) : δ 4.65-4.5 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.7-3.4 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7Hz, 2H), 2.0-1.4 (m, 18H), 0.90 (s, 9H), 0.09 and 0.08 (each are s, 3H)。
実施例８：メチル　（５Ｒ）－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－［（メチルスルホニル）オキシ］－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）シクロペンチル］－５－［（メチルスルホニル）オキシ］ヘプタノアート（化合物８）
　化合物７（38.0ｇ）およびトリエチルアミン（44ｍＬ）の無水ジクロロメタン（323ｍＬ）溶液をドライアイス－メタノール浴で－６０℃付近に冷却し、メシルクロリド（15ｍＬ）を約２０分間かけて滴下した。氷浴に換えて２時間撹拌した後、反応混合物を冷水（600ｍＬ）に加え、ヘキサン（600ｍＬ）と酢酸エチル（600ｍＬ）の混合溶液で抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（290ｍＬ）および飽和食塩水（300ｍＬ×3 回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（44.7ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.82（酢酸エチル：ジクロロメタン＝２：１）。
実施例９：メチル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）－５－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアート（化合物９）
　７０％水硫化ナトリウムｎ水和物（14.9ｇ）をメタノール（123ｍＬ）に加え、室温で１５分間撹拌して大部分を溶解させた。ここに炭酸水素ナトリウム（15.9ｇ）、および化合物８（44.7ｇ）のメタノール（200ｍＬ）溶液を加えて、室温で２０分、５０℃で１０時間撹拌し、さらに室温で約４時間撹拌した。その後６０℃まで昇温し、４時間撹拌したのち室温まで冷却した。反応混合物を冷水（1200ｍＬ）に加え、ヘキサン（600ｍＬ）と酢酸エチル（600ｍＬ）の混合溶液で抽出した。有機層を水（300ｍＬ）および飽和食塩水（300ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（13.7ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
NMR (CDCl3) : δ 4.65-4.6 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.4 (m, 3H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.85-2.7 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 3H), 2.1-1.4 (m, 16H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
実施例１０：メチル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７ａＳ）－５－（ヒドロキシメチル）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアート（化合物１０）
　化合物９（7.3g）のテトラヒドロフラン（74ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（27ｍＬ）を加えて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（380ｍＬ）で希釈し、水（740ｍＬ）および飽和食塩水（380ｍＬ）で洗浄した。さらに水層を酢酸エチル（100ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。得られた化合物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（3.24g）を得た。
TLC : Rf 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 - 2.19 (m, 17 H), 2.24 - 2.40 (m, 3 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.44 - 3.73 (m, 6 H), 3.82 - 4.07 (m, 2 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H)。
実施例１１：メチル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－ホルミル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアート（化合物１１）
　化合物１０（200ｍｇ）を酢酸エチル（1.７ｍＬ）とジメチルスルホキシド（0.84ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（0.39ｍＬ）を加えて氷浴中で冷却した。三酸化硫黄－ピリジン（256ｍｇ）を加えて１０分間攪拌した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（200ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.51（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
実施例１２：メチル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ）－３－オキソ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアート（化合物１２）
　ジメチル　（２－オキソ－３－フェノキシプロピル）ホスホナート（194ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（2.7ｍＬ）溶液に、氷浴中で水素化ナトリウム（24.8ｍｇ）を加えて室温で1.5時間撹拌した。ここに化合物１１（200ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（2ｍＬ）溶液を滴下し、室温で4.5時間反応させた。酢酸を少量加えてから反応液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（250ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.61（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
実施例１３：メチル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアート（化合物１３）
　化合物１２（250ｍｇ）と（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液，0.135ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（1ｍＬ）に溶解し、１Ｍボラン－テトラヒドロフラン錯体（0.323ｍＬ）を室温で加えた。１０分間攪拌した後にメタノールを加えて数分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を、１Ｍ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（220ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
実施例１４：メチル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　化合物１３（220ｍｇ）をメタノール（1.1ｍＬ）に溶解し、室温でｐ－トルエンスルホン酸一水和物（20ｍｇ）を加えて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（82ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.62（酢酸エチル）；
NMR (CDCl3) : δ 1.35 - 1.96 (m, 11 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 2.28 - 2.47 (m, 3 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 3.27 - 3.36 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 3.94 - 4.19 (m, 3 H), 4.48 - 4.60 (m, 1 H), 5.66 (dd, J=15.37, 5.67 Hz, 1 H), 5.78 (dd, J=15.37, 8.42 Hz, 1 H), 6.85 - 7.04 (m, 3 H), 7.20 - 7.38 (m, 2 H)。
実施例１４（１）～実施例１４（３）
　実施例６において化合物５ａを用いるか、その代わりに化合物５ｂを用いて、実施例１２においてジメチル　［２－オキソ－３－（フェニルオキシ）プロピル］ホスホナートを用いるか、その代わりにジメチル　（２－オキソ－４－フェニルブチル）ホスホナートを用いて、実施例６→実施例７→実施例８→実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例１４（１）：メチル　４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１４（１））
TLC : Rf 0.20 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.39 - 1.99 (m, 13 H), 2.25 - 2.50 (m, 4 H), 2.60 - 2.79 (m, 3 H), 2.85 - 3.01 (m, 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 5.51 (dd, J=15.37, 8.42 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=15.37, 6.40 Hz, 1 H), 7.11 - 7.33 (m, 5 H)。
実施例１４（２）：メチル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１４（２））
TLC : Rf 0.19 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.33 - 2.10 (m, 14 H), 2.27 - 2.47 (m, 3 H), 2.59 - 2.78 (m, 4 H), 3.22 - 3.38 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.05 - 4.19 (m, 1 H), 5.46 - 5.70 (m, 2 H), 7.08 - 7.34 (m, 5 H)。
実施例１４（３）：メチル　４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１４（３））
TLC : Rf 0.61 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3) : δ 1.37 - 1.94 (m, 11 H), 2.23 - 2.50 (m, 4 H), 2.62 - 2.76 (m, 1 H), 2.90 - 3.04 (m, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 4.48 - 4.60 (m, 1 H), 5.61 - 5.82 (m, 2 H), 6.87 - 7.01 (m, 3 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H)。
実施例１５：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　化合物１４（6.9ｍｇ）をメタノール（0.4ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.1ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。反応液に希塩酸を加えてから酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→１０：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（4.8ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3) : δ 1.36 - 2.12 (m, 12 H), 2.31 - 2.46 (m, 3 H), 2.65 - 2.79 (m, 2 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 5.67 (dd, J=15.92, 5.67 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J=15.92, 7.87 Hz, 1 H), 6.88 - 7.03 (m, 3 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H)。
実施例１５（１）～実施例１５（２０）
　化合物１４の代わりに化合物１４（１）～（３）または相当するエステル体を用いて、実施例１５と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例１５（１）：４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１））
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.42 - 2.01 (m, 13 H), 2.27 - 2.54 (m, 4 H), 2.62 - 2.81 (m, 3 H), 2.87 - 3.03 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 5.52 (dd, J=15.37, 8.42 Hz, 1 H), 5.64 (dd, J=15.37, 6.40 Hz, 1 H), 7.08 - 7.38 (m, 5 H)。
実施例１５（２）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（２））
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.28 - 2.14 (m, 14 H), 2.31 - 2.48 (m, 3 H), 2.62 - 2.81 (m, 4 H), 3.25 - 3.38 (m, 1 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 5.47 - 5.72 (m, 2 H), 7.12 - 7.37 (m, 5 H)。
実施例１５（３）：４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（３））
TLC : Rf 0.34 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3) : δ 1.40 - 1.66 (m, 7 H), 1.67 - 1.94 (m, 6 H), 2.29 - 2.49 (m, 3 H), 2.63 - 2.77 (m, 1 H), 2.90 - 3.05 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 5.62 - 5.71 (m, 1 H), 5.71 - 5.80 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 3 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H)。
実施例１５（４）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（４））
TLC : Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.18 - 1.93 (m, 11 H), 1.95 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 - 2.54 (m, 3 H), 2.62 - 2.81 (m, 2 H), 3.19 - 3.44 (m, 1 H), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 2 H), 4.45 - 4.58 (m, 1 H), 5.58 - 5.70 (m, 1 H), 5.70 - 5.87 (m, 1 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H)。
実施例１５（５）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（５））
TLC : Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.15 - 1.93 (m, 11 H), 1.96 - 2.17 (m, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 3 H), 2.66 - 2.82 (m, 2 H), 3.23 - 3.37 (m, 1 H), 3.79 - 4.08 (m, 3 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H), 5.59 - 5.71 (m, 1 H), 5.72 - 5.84 (m, 1 H), 6.74 - 6.86 (m, 1 H), 6.87 - 7.01 (m, 2 H), 7.19 (t, J=8.05 Hz, 1 H)。
実施例１５（６）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（６））
TLC : Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.12 - 2.16 (m, 10 H), 2.28 - 2.49 (m, 6 H), 2.64 - 2.82 (m, 2 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=9.33, 7.87 Hz, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.43 - 4.61 (m, 1 H), 5.52 - 5.72 (m, 1 H), 5.72 - 5.86 (m, 1 H), 6.61 - 6.85 (m, 3 H), 7.17 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。
実施例１５（７）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（７））
TLC : Rf 0.36 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.13 - 1.93 (m, 11 H), 1.96 - 2.14 (m, 1 H), 2.27 - 2.49 (m, 3 H), 2.60 - 2.81 (m, 2 H), 3.31 (q, J=5.67 Hz, 1 H), 3.80 - 4.18 (m, 3 H), 4.43 - 4.66 (m, 1 H), 5.58 - 5.72 (m, 1 H), 5.72 - 5.95 (m, 1 H), 6.75 - 7.20 (m, 4 H)。
実施例１５（８）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（８））
TLC : Rf 0.36 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.17 - 2.11 (m, 12 H), 2.24 - 2.55 (m, 3 H), 2.59 - 2.82 (m, 2 H), 3.31 (q, J=5.61 Hz, 1 H), 3.73 - 4.11 (m, 3 H), 4.46 - 4.60 (m, 1 H), 5.59 - 5.86 (m, 2 H), 6.52 - 6.85 (m, 3 H), 7.08 - 7.33 (m, 1 H)。
実施例１５（９）：４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸（化合物１５（９））
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.04 - 2.18 (m, 12 H), 2.23 - 2.51 (m, 3 H), 2.59 - 2.81 (m, 2 H), 3.24 - 3.41 (m, 1 H), 3.86 - 4.14 (m, 3 H), 4.41 - 4.72 (m, 1 H), 5.56 - 5.73 (m, 1 H), 5.74 - 5.92 (m, 1 H), 6.99 - 7.19 (m, 2 H), 7.20 - 7.32 (m, 1 H), 7.40 (t, J=8.05 Hz, 1 H)。
実施例１５（１０）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１０））
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.15 - 2.23 (m, 12 H), 2.29 - 2.49 (m, 3 H), 2.59 - 2.78 (m, 2 H), 3.21 - 3.40 (m, 1 H), 3.80 - 4.21 (m, 6 H), 4.44 - 4.61 (m, 1 H), 5.54 - 5.68 (m, 1 H), 5.68 - 5.85 (m, 1 H), 6.84 - 7.02 (m, 4 H)。
実施例１５（１１）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１１））
TLC : Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール＝10：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.03 - 2.16 (m, 12 H), 2.24 - 2.49 (m, 3 H), 2.59 - 2.92 (m, 2 H), 3.30 (q, J=5.73 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 - 3.91 (m, 1 H), 3.93 - 4.09 (m, 2 H), 4.44 - 4.66 (m, 1 H), 5.54 - 5.93 (m, 2 H), 6.29 - 6.59 (m, 3 H), 7.18 (t, J=8.14 Hz, 1 H)。
実施例１５（１２）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１２））
TLC : Rf 0.36 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.10 - 1.94 (m, 11 H), 1.95 - 2.12 (m, 1 H), 2.28 - 2.53 (m, 3 H), 2.62 - 2.81 (m, 2 H), 3.24 - 3.36 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.78 - 3.86 (m, 1 H), 3.89 - 4.15 (m, 2 H), 4.37 - 4.61 (m, 1 H), 5.46 - 5.70 (m, 1 H), 5.70 - 5.93 (m, 1 H), 6.57 - 6.96 (m, 4 H)。
実施例１５（１３）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１３））
TLC : Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.16 - 2.16 (m, 12 H), 2.24 (s, 3 H), 2.31 - 2.51 (m, 3 H), 2.60 - 2.83 (m, 2 H), 3.32 (q, J=5.55 Hz, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 5.60 - 5.92 (m, 2 H), 6.76 - 6.99 (m, 2 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H)。
実施例１５（１４）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１４））
TLC : Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.29 - 1.91 (m, 11 H), 1.94 - 2.11 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.32 - 2.47 (m, 3 H), 2.62 - 2.84 (m, 2 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 3.64 - 3.89 (m, 1 H), 3.90 - 4.11 (m, 2 H), 4.38 - 4.60 (m, 1 H), 5.53 - 5.70 (m, 1 H), 5.71 - 5.86 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.05 Hz, 2 H)。
実施例１５（１５）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１５））
TLC : Rf 0.36 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.04 - 2.14 (m, 12 H), 2.29 - 2.56 (m, 3 H), 2.61 - 2.78 (m, 2 H), 3.19 - 3.44 (m, 1 H), 3.75 - 3.91 (m, 1 H), 3.91 - 4.11 (m, 2 H), 4.42 - 4.60 (m, 1 H), 5.57 - 5.70 (m, 1 H), 5.72 - 5.89 (m, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.14 - 7.27 (m, 2 H)。
実施例１５（１６）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１６））
TLC : Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.14 - 1.92 (m, 11 H), 1.93 - 2.15 (m, 1 H), 2.31 - 2.49 (m, 3 H), 2.63 - 2.79 (m, 2 H), 3.30 (q, J=5.61 Hz, 1 H), 3.82 - 4.20 (m, 3 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 5.56 - 5.70 (m, 1 H), 5.72 - 5.84 (m, 1 H), 6.82 - 6.99 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.35 (dd, J=8.14, 1.19 Hz, 1 H)。
実施例１５（１７）：４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸（化合物１５（１７））
TLC : Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.18 - 1.94 (m, 11 H), 1.94 - 2.17 (m, 1 H), 2.30 - 2.47 (m, 3 H), 2.64 - 2.83 (m, 2 H), 3.24 - 3.37 (m, 1 H), 3.85 - 4.16 (m, 3 H), 4.48 - 4.59 (m, 1 H), 5.54 - 5.72 (m, 1 H), 5.73 - 5.88 (m, 1 H), 6.88 - 7.09 (m, 2 H), 7.48 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=7.68 Hz, 1 H)。
実施例１５（１８）：４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸（化合物１５（１８））
TLC : Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.20 - 1.94 (m, 11 H), 1.95 - 2.19 (m, 1 H), 2.28 - 2.50 (m, 3 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 3.16 - 3.43 (m, 1 H), 3.80 - 4.13 (m, 3 H), 4.44 - 4.63 (m, 1 H), 5.59 - 5.71 (m, 1 H), 5.72 - 5.91 (m, 1 H), 6.97 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.60 Hz, 2 H)。
実施例１５（１９）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（フェニルチオ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（１９））
TLC : Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.13 - 1.94 (m, 11 H), 1.93 - 2.13 (m, 1 H), 2.27 - 2.48 (m, 3 H), 2.57 - 2.80 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 1 H), 3.08 - 3.23 (m, 1 H), 3.27 (q, J=5.43 Hz, 1 H), 3.85 - 3.99 (m, 1 H), 4.10 - 4.27 (m, 1 H), 5.31 - 5.74 (m, 2 H), 7.02 - 7.51 (m, 5 H)。
実施例１５（２０）：４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（化合物１５（２０））
TLC : Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.34 - 2.15 (m, 17 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.39 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.64 - 2.84 (m, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 1 H), 3.69 - 4.25 (m, 4 H), 6.79 - 7.10 (m, 3 H), 7.21 - 7.45 (m, 2 H)。
実施例１６：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　アルゴン雰囲気下、化合物１５（２０）（42.8ｍｇ）のジメチルホルムアミド（0.4ｍL）溶液に、炭酸セシウム（68ｍｇ）およびヨウ化イソプロピル（0.016ｍＬ）を加え、５０℃にて９０分間撹拌した。室温に冷却してから、酢酸エチルを加え水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（34 mg）を得た。
TLC : Rf 0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.36 - 2.11 (m, 15 H), 2.14 - 2.53 (m, 5 H), 2.65 - 2.81 (m, 1 H), 3.19 (q, J=6.10 Hz, 1 H), 3.65 - 4.34 (m, 4 H), 5.00 (tt, J=6.27 Hz, 1 H), 6.65 - 7.06 (m, 3 H), 7.21 - 7.40 (m, 2 H)。
実施例１６（１）～実施例１６（９）
　化合物１５（２０）の代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
実施例１６（１）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（１））
TLC : Rf 0.41 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.33 - 1.92 (m, 9 H), 1.95 - 2.21 (m, 2 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.45 (d, J=3.48 Hz, 1 H), 2.63 - 2.84 (m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 1 H), 3.82 - 3.95 (m, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 4.46 - 4.65 (m, 1 H), 4.93 - 5.07 (m, 1 H), 5.57 - 5.71 (m, 1 H), 5.71 - 5.85 (m, 1 H), 6.82 - 7.03 (m, 3 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H)。
実施例１６（２）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（２））
TLC : Rf 0.40 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.22 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.35 - 1.89 (m, 9 H), 1.90 - 2.14 (m, 1 H), 2.19 - 2.58 (m, 4 H), 2.61 - 2.84 (m, 3 H), 3.18 - 3.34 (m, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.43 - 4.64 (m, 1 H), 4.91 - 5.09 (m, J=6.27, 6.27, 6.27, 6.27 Hz, 1 H), 5.59 - 5.69 (m, 1 H), 5.70 - 5.82 (m, 1 H), 6.80 (ddd, J=8.37, 2.42, 0.91 Hz, 1 H), 6.88 - 7.02 (m, 2 H), 7.19 (t, J=8.05 Hz, 1 H)。
実施例１６（３）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（３））
TLC : Rf 0.43 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.34 - 2.11 (m, 10 H), 2.20 - 2.49 (m, 7 H), 2.53 - 2.81 (m, 3 H), 3.22 - 3.41 (m, 1 H), 3.77 - 3.94 (m, 1 H), 3.91 - 4.08 (m, 2 H), 4.31 - 4.61 (m, 1 H), 4.82 - 5.09 (m, 1 H), 5.49 - 5.70 (m, 1 H), 5.71 - 5.95 (m, 1 H), 6.49 - 6.87 (m, 3 H), 7.16 (t, J=7.78 Hz, 1 H)。
実施例１６（４）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（４））
TLC : Rf 0.33 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.33 - 1.95 (m, 9 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 2.21 - 2.46 (m, 4 H), 2.49 - 2.57 (m, 1 H), 2.65 - 2.85 (m, 2 H), 3.23 - 3.42 (m, 1 H), 3.78 - 3.93 (m, 1 H), 3.93 - 4.08 (m, 2 H), 4.42 - 4.67 (m, 1 H), 4.85 - 5.15 (m, 1 H), 5.47 - 5.71 (m, 1 H), 5.73 - 6.03 (m, 1 H), 6.49 - 6.95 (m, 3 H), 7.03 - 7.27 (m, 1 H)。
実施例１６（５）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（５））
TLC : Rf 0.41 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.34 - 1.94 (m, 9 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 2.20 - 2.47 (m, 4 H), 2.55 - 2.86 (m, 3 H), 3.32 (q, J=5.85 Hz, 1 H), 3.74 - 4.05 (m, 3 H), 4.47 - 4.57 (m, 1 H), 4.90 - 5.15 (m, 1 H), 5.52 - 5.71 (m, 1 H), 5.71 - 5.88 (m, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 6.93 - 7.06 (m, 2 H)。
実施例１６（６）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（６））
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.35 - 1.91 (m, 9 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 2.18 - 2.55 (m, 4 H), 2.57 - 2.82 (m, 3 H), 3.22 - 3.36 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), 3.92 - 4.07 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.88 - 5.08 (m, 1 H), 5.59 - 5.69 (m, 1 H), 5.70 - 5.82 (m, 1 H), 6.29 - 6.58 (m, 3 H), 7.17 (t, J=8.14 Hz, 1 H)。
実施例１６（７）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（７））
TLC : Rf 0.26 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.34 - 1.91 (m, 9 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 2.21 - 2.51 (m, 4 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H), 3.16 - 3.42 (m, 2 H), 3.90 (dd, 5 H), 4.06 (dd, J=9.88, 3.11 Hz, 1 H), 4.44 - 4.58 (m, 1 H), 4.92 - 5.08 (m, 1 H), 5.49 - 5.67 (m, 1 H), 5.68 - 5.88 (m, 1 H), 6.79 - 7.11 (m, 4 H)。
実施例１６（８）：２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（フェニルチオ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート（化合物１６（８））
TLC : Rf 0.46 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：3)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.40 Hz, 6 H), 1.32 - 1.89 (m, 9 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 2.17 - 2.45 (m, 3 H), 2.49 - 2.79 (m, 3 H), 2.79 - 3.05 (m, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 - 3.35 (m, 1 H), 3.83 - 4.04 (m, 1 H), 4.11 - 4.25 (m, 1 H), 4.87 - 5.15 (m, 1 H), 5.49 - 5.68 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.35 - 7.48 (m, 2 H)。
実施例１６（９）：２－プロパニル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアート（化合物１６（９））
TLC : Rf 0.54 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 1.23 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 1.38 - 1.91 (m, 9 H), 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 2.20 - 2.48 (m, 4 H), 2.50 - 2.59 (m, 1 H), 2.62 - 2.83 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 1 H), 3.85 - 4.14 (m, 3 H), 4.48 - 4.64 (m, 1 H), 4.91 - 5.08 (m, J=6.27, 6.27, 6.27, 6.27 Hz, 1 H), 5.61 - 5.72 (m, 1 H), 5.74 - 5.87 (m, 1 H), 6.97 - 7.17 (m, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 1 H), 7.39 (t, J=8.05 Hz, 1 H)。
［薬理実験例］
（１）インビトロ（in vitro）試験
（１－１）各種マウスプロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
　各種マウスプロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたＣＨＯ細胞（それぞれＦＰ－ＣＨＯ、ＥＰ２－ＣＨＯ、ＥＰ４－ＣＨＯおよびＩＰ－ＣＨＯ）を用いて、ＦＰについては細胞内カルシウム濃度、ＩＰ、ＥＰ２およびＥＰ４については細胞内サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと略記する。）産生量を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性を検討した。
＜化合物処理＞
　被験化合物および対照物質（ＰＧＥ２、ＰＧＦ２αおよびイロプロスト）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。調製した１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液は、使用時に１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を解凍し、ＤＭＳＯを用いて段階希釈を行い、測定用緩衝溶液もしくは測定用緩衝溶液２にて希釈して実験に供した。
＜細胞培養＞
　各種マウスプロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化（５６℃、３０分）した９．８ｖｏｌ％　透析ＦＢＳ（dialysed-FBS）（Invitrogen社）およびペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（penicillin-streptomycin-glutamine）（GIBCO-BRL社）を含むα－ＭＥＭ培地（Sigma社）（ＦＰ－ＣＨＯ、ＥＰ２－ＣＨＯおよびＥＰ４－ＣＨＯ培養用）、もしくは非働化（５６℃、３０分）した９．８ｖｏｌ％　dialysed-FBS（Invitrogen社）およびペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（penicillin-streptomycin-glutamine）（Invitrogen社）を含む核酸含有α－ＭＥＭ（Sigma社）（ＩＰ－ＣＨＯ培養用）を用いて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。
　培地を除去し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。適量のトリプシン－ＥＤＴＡ（Invtrogen社）を加え、３７℃で約３分間インキュベーションし、細胞を剥離後、トリプシン－ＥＤＴＡの１０倍容量の培地を加え酵素反応を停止させた。遠心管に細胞を回収し１２０ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。細胞を適量の培地に懸濁し、培養フラスコに播種した。
（１－２）ＦＰアゴニスト活性測定（細胞内カルシウム濃度測定）
　ＦＰ－ＣＨＯは、継代培養と同様の方法にて細胞を剥離および懸濁し、測定の２日前に、９６穴ＵＶプレートに、１ウェルあたり１．０×１０４個の細胞数となるよう播種し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で静置培養した。測定日に、９６穴ＵＶプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルをＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。各ウェルに５μｍｏｌ／Ｌ　ｆｕｒａ　２－ＡＭ（DOJINDO社）、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　プロベネシド（Sigma社）、２０μｍｏｌ／Ｌ　インドメタシン（Ｓｉｇｍａ社）および１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（Invitrogen社)を含む培地を１００μＬ加え、ＣＯ２インキュベーター内で約６０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、培地を除去し、測定用緩衝溶液（０．１ｗ／ｖ％　ウシ血清アルブミン、２μｍｏｌ／Ｌ　インドメタシン、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ　プロベネシドおよび２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（Invitrogen社）を含有したハンクス液（Hank’s balanced salt solution）（Invitrogen社））にて２回洗浄した。各ウェルに測定用緩衝溶液を１２０μＬ添加し、室温暗所で３０分静置し安定化させ、実験に供した。
　９６穴ＵＶプレートを蛍光分光光度計（ＦＤＳＳ－３０００、浜松ホトニクス社）にセットし、細胞内カルシウム濃度の測定をした。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液を３０μＬ添加し、反応させた。細胞内カルシウム濃度測定は、細胞に３４０ｎｍ、３８０ｎｍの励起光を交互に照射し、５００ｎｍの蛍光強度を測定し、２波長励起の蛍光強度比を求めることで行った。
（１－３）ＥＰ２、ＥＰ４およびＩＰアゴニスト活性測定（ｃＡＭＰ濃度の測定）
　ＥＰ２－ＣＨＯ、ＥＰ４－ＣＨＯおよびＩＰ－ＣＨＯは、測定日に、培地を除去し、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡを含有するＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。適量の２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡを含有するＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水を加え、室温で約５分間インキュベーションし、細胞を剥離後、遠心管に細胞を回収し５５０ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。適量の測定用緩衝溶液１（１．０ｗ／ｖ％　ウシ血清アルブミン（Sigma社）および２μｍｏｌ／Ｌ　ジクロフェナク（Sigma社）を含有したＭＥＭ培地（Invitrogen社））にて懸濁し、５００ｇ、３分間室温で遠心分離し、上清を除去した。測定用緩衝溶液２（１．０ｗ／ｖ％　ウシ血清アルブミン（Sigma社）、２μｍｏｌ／Ｌ　ジクロフェナク（Sigma社）および1ｍｍｏｌ／Ｌ　３－イソブチル－１－メチルキサンチンを含有したＭＥＭ培地（Invitrogen社））にて懸濁し、９６穴１／２エリアプレートに１ウェル当たり５．０×１０４個の細胞数となるように２５μＬずつ分注した。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液２を２５μＬ添加し、室温で３０分間反応させた。ｃＡＭＰ濃度の測定は、ｃＡＭＰ　ＨＴＲＦ　ＨｉＲａｎｇｅキット（CIS bio International社）を用いて行った。キット説明書のＴｗｏ　ｓｔｅｐ　ｐｒｏｔｏｃｏｌに従い、ライシス緩衝液（Lysis Buffer）にて希釈したｃＡＭＰ－Ｄ２およびクリプターゼ（Cryptase）を２５μＬずつ添加し、１時間室温にてインキュベーションした。１時間のインキュベーション後に、Ａｎａｌｙｓｔ　ＧＴ（Molecular Device社）を用いて３３７ｎｍにて励起した時の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける時間分解蛍光を測定し、その比（ＴＲＦ　ｒａｔｉｏ）を求めることで、検量線よりｃＡＭＰ濃度を算出した。
＜結果＞
　以上の方法から得られた測定値を用いて、本発明化合物のマウスＦＰ、マウスＥＰ２、マウスＥＰ４およびマウスＩＰ受容体に対するアゴニスト活性の指標としてＥＣ５０値を算出した。
　例えば、実施例１５記載の化合物、および比較化合物として下記の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で示される特許文献２記載の実施例１２の化合物（以下、比較化合物Ａと略記することがある。）、および下記の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 で示される特許文献１記載の実施例１（Ｆ）記載の化合物の光学活性体（２Ｓ体）かつカルボン酸体である、４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－オクテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸（以下、比較化合物Ｂと略記することがある。）の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　以上の結果から、比較化合物ＡはＦＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するだけでなく、ＩＰ受容体に対するアゴニスト活性をも有しており、さらに比較化合物ＢはＦＰ受容体に対するアゴニスト活性に加えて、ＥＰ２、ＥＰ４およびＩＰ受容体に対するアゴニスト活性をも有している。これらに対して、本発明化合物は、ＥＰ２、ＥＰ４およびＩＰ受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有することがわかった。
（２）インビボ（in vivo）試験
　インビボ（in vivo）試験においては、当業者には容易に理解できることではあるが、いずれの被験化合物についても、活性本体であるカルボン酸は角膜透過性が悪いことから、エチルエステル体、イソプロピルエステル体等のエステル体に変換した化合物を点眼投与することによって、活性本体の薬理作用を評価した。なお、本願化合物群において、エステル体は、下記で薬理作用を確認する実験動物（ウサギ、イヌ等）において、点眼投与した後、房水中におけるカルボン酸の薬物濃度を測定することによって、当該エステル体が速やかに相当するカルボン酸に変換されることを確認した。
（２－１）眼圧下降作用
　予め十分に馴化を行った雄性イヌ（ＴＯＹＯ　Ｂｅａｇｌｅ）に、基剤（クエン酸緩衝液ｐＨ６．５、０．５％ポリソルベート８０、１％プロピレングリコール、０．０１％塩化ベンザルコニウム含）で０．００３％（ｗ／ｖ）に調製した実施例１６（１）の化合物を、それぞれ片眼に３０μＬ点眼した。対眼は無処置とした。陽性対照化合物として、公知化合物であるラタノプロストを用いた。
　その後、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール点眼液0.4％、参天製薬株式会社）を点眼して局所麻酔し、各被験化合物の点眼前および点眼２、４、６、８、２４時間後の眼圧を測定した。眼圧は空圧式平式眼圧計（Model　30　Classic、ライカート社）を用いて測定した。眼圧下降率（％）は、以下の式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000041
 　各ポイントでの測定値のうち、最大作用を示した結果を表２に示す。実施例１６（１）の化合物を点眼投与したイヌの眼圧は、陽性対照化合物であるラタノプロストと比較して強い眼圧下降作用を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
（２－２）眼刺激性および房水タンパク質濃度評価
　雄性ウサギ（NewZealandWhite、２．０～３．０ｋｇ）に、基剤（クエン酸緩衝液ｐＨ６．５、０．５％ポリソルベート８０、１％プロピレングリコール、０．０１％塩化ベンザルコニウム含）で０．１％（ｗ／ｖ）に調製した実施例１６（１）の化合物を、それぞれ片眼に３０μＬ点眼した。その後、点眼０、１、２、４、６および８時間後の前房中の眼房水を採取し、房水中のタンパク質濃度を測定した。比較化合物として、上記した特許文献２記載の実施例１２の化合物のメチルエステル体（すなわち、特許文献２記載の実施例１０の化合物）（以下、比較化合物Ｃと略記することがある。）、および上記した比較化合物Ｂのメチルエステル体（すなわち、特許文献１記載の実施例１（Ｆ）の化合物の光学活性体（２Ｓ体））（以下、比較化合物Ｄと略記することがある。）を用いた。
　眼一般状態の観察は、点眼０、１、２、４、６および８時間後に行い、角膜、虹彩および結膜の肉眼的所見を公知のドレーズ（Draize）法の判定基準に従い観察した。得られた各項目の評価点の合計点（＝Ａ１×Ｂ１×５＋Ａ２×５＋（Ａ３＋Ｂ３＋Ｃ３）×２）をDraize評点として評価した。Draize評点の分類基準は、「生物学的安全性試験の基本的な考え方に関する参考資料について、平成１５年３月１９日付け事務連絡医療機器審査Ｎｏ．３６、医薬品医療機器総合機構」を参照に作成した。分類基準は、Draize評点０以上５以下を無刺激物、５より大きく１５以下を軽度刺激物、１５より大きく３０以下を刺激物、３０より大きく６０以下を中等度刺激物、６０より大きく８０以下を中～強度刺激物、８０より大きく１１０以下を強度刺激物とした。
　いずれの被験化合物についても、１０００μｇ／ｍＬの用量を投与し、各活性本体の作用を評価した。
　結果を以下の図１および図２に示す。比較化合物Ｃおよび比較化合物Ｄは、そのＩＰ受容体に対するアゴニスト活性、またはＩＰ、ＥＰ２およびＥＰ４アゴニスト活性に基づき、Draize評点の最大値からいずれも軽度刺激物と分類された。さらに、両化合物とも房水中タンパク質濃度も上昇させることから、眼に対する副作用を誘発することがわかった。それに対して、本発明化合物である実施例１６（１）の化合物は、Draize評点では無刺激物であり、かつ房水中タンパク質濃度を上昇させる作用もないことがわかった。
　以上より、本発明化合物は、ＥＰ２、ＥＰ４およびＩＰ受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有することから、ＥＰ２、ＥＰ４およびＩＰ受容体アゴニスト活性に基づく充血等の眼刺激性および房水タンパク質上昇等の眼に対する副作用を回避できることが示唆された。
（２－３）覚醒下サルにおける眼圧下降作用
　覚醒下の雄性サル（カニクイザル）の左眼に、被験物質を上記と同様の基剤を用いて調製した溶液と、右眼には対照として基剤のみの溶液をそれぞれ３０μＬ点眼投与した。投与後の眼圧を経時的に投与開始から２４時間後まで測定した。眼圧測定の際には、カニクイザルをモンキーチェアーに保定後、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール点眼液0.4％、参天製薬株式会社）を点眼投与して麻酔した。開瞼器（株式会社はんだや）を装着後、空圧圧平式眼圧計（モデル３０クラシック、ライカート社）を用いて、両眼の眼圧を測定した（各群５～８例）。対照眼と被験物質を投与した眼との眼圧値の差を、以下の式を用いて眼圧下降率として算出し、測定中の最大眼圧下降率と２４時間後の眼圧下降率を用いて、眼圧下降作用の持続性を評価した。被験物質の投与用量は、比較化合物Ｃは１０μｇ／ｍＬ、および実施例１６（１）は３０μｇ／ｍＬとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000043
　結果を以下の表３に示す。比較化合物Ｃは最大眼圧下降率が不十分であることに加え、２４時間後にはその下降率は１０％未満に低下し、眼圧下降作用を十分に維持できないことがわかった。それに対して、本発明化合物はいずれも、最大眼圧下降率も高く、２４時間後でも約２０％以上の眼圧下降率を維持できる化合物であり、強力かつ持続的な眼圧下降作用を有することがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
 　以上より、本発明化合物は、ＥＰ２、ＥＰ４およびＩＰ受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有することから、強い眼圧下降作用を持続的に有することだけでなく、ＥＰ２、ＥＰ４およびＩＰ受容体アゴニスト活性に基づく充血等の眼刺激性および房水タンパク質上昇等の眼に対する副作用を回避できることが示唆された。
［製剤例］
製剤例１
　本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
１．点眼剤
　以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製した。
　滅菌精製水にグリセリン（2.5ｇ）およびポリソルベート８０（５００ｍｇ）を加えた後、実施例１６（１）の化合物（１ｍｇ）を加え溶解し、滅菌精製水で全量１００ｍＬとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、下記処方の点眼液を得た。
　上記と同様にして、実施例１６（１）の化合物を１００ｍＬ中に0.1ｍｇおよび0.5ｍｇ含有する点眼剤等を調製することができる。また、実施例１６（１）の化合物に代えて、他の本発明化合物を用いることができる。
２．眼軟膏
　以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製した。
　流動パラフィンと白色ワセリンをあらかじめ加熱滅菌した。実施例１６（１）の化合物（１ｍｇ）を流動パラフィン（１０ｇ）と十分研和後、白色ワセリンを加えて全量１００ｇとし、十分練り合わせ、眼軟膏を得た。
　本発明化合物は、強い眼圧下降作用を有し、さらに眼刺激性（充血、角膜混濁等）、房水タンパク質上昇等の眼の副作用がないことから、優れた緑内障等の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (11)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｚは（１）－（ＣＨ２）ｍ－、（２）－ＣＨ２－Ｏ－、または（３）－ＣＨ２－Ｓ－を表し、Ｙは（１）－Ｏ－、（２）－Ｓ－、または（３）－ＣＨ２－を表し、Ｒ１は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～６アルキル基を表し、環Ａは（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環を表し、ｍは１～２の整数を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、一重結合または二重結合を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     は、α配置を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     は、β配置を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     は、α配置、β配置またはそれらの任意の混合物を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　Ｚが－（ＣＨ２）ｍ－（すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表す。）である請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｙが－Ｏ－である請求項１または２記載の化合物。
  4. 　一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    （１）メチル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２）メチル　４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （３）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （４）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－フェニル－１－ペンテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （５）４－｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （６）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （７）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （８）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （９）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１０）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１１）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸、
    （１２）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１３）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１４）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１５）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１６）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１７）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１８）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （１９）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸、
    （２０）４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタン酸、
    （２１）４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタン酸、
    （２２）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシブチル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２３）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－フェノキシ－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２４）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－クロロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２５）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メチルフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２６）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２７）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－６－ヒドロキシオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２８）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（３－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、
    （２９）２－プロパニル　４－｛（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（２－メトキシフェノキシ）－１－ブテン－１－イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル｝ブタノアート、および
    （３０）２－プロパニル　４－［（２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－｛（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１－ブテン－１－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］チオピラン－２－イル］ブタノアートからなる群から選択される化合物である請求項１記載の化合物。
  5. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  6. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、ＦＰアゴニストである請求項５記載の医薬組成物。
  7. 　眼疾患の予防および／または治療剤である請求項５記載の医薬組成物。
  8. 　眼疾患が、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇、または術後の眼圧上昇である請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｘは（１）－Ｏ－または（２）－Ｓ－を表し、環Ａ１は、（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～１０の炭素環、または（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい３～１０員の複素環を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子または（４）水酸基を表し、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる眼疾患の予防および／または治療剤。
  10. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患の予防および／または治療方法。
  11. 　眼疾患の予防および／または治療のために使用される請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
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