WO2012085481A1 - Mousses dermatologiques obtenues à partir d'un gel ou d'une suspension contenant de l'adapalène - Google Patents

Mousses dermatologiques obtenues à partir d'un gel ou d'une suspension contenant de l'adapalène Download PDF

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WO2012085481A1
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gel
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Emmanuelle At
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Galderma Research & Development
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Definitions

  • the present invention relates to adapalene-based foam compositions, particularly as topical dermatological compositions, especially for the treatment of dermatoses, such as acne.
  • retinoids for the topical treatment of various diseases related to the skin or mucous membranes, in particular acne.
  • the commonly developed dosage forms are in the form of aqueous gels, emulsions (lotions or creams) poorly adapted to the treatment of acne.
  • adapalene is a naphthoic acid derivative having retinoid and anti-inflammatory properties. This molecule has been developed for the topical treatment of acne vulgaris and retinoid-sensitive dermatoses.
  • Adapalene is marketed under the Differin® brand at a concentration of 0.1% by weight, in the form of a so-called alcoholic lotion solution, an aqueous gel and a cream. These compositions are intended for the treatment of acne.
  • the patent application FR2837101 describes adapalene compositions at a weight concentration of 0.3%, for the treatment of acne.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel foam compositions particularly well suited to topical administration, comprising adapalene in dispersed form.
  • These foam compositions are obtained from intermediate compositions in the form of gels or suspensions and comprising the active ingredient.
  • the formulation in the form of a retinoid-containing foam is advantageous for topical treatments, such as that of acne, because it allows a patient-friendly, easy, unique and effective application of adapalene at the level of the skin.
  • this type of formulation has a very good cosmetics for patients.
  • WO2007 / 007198 discloses foam-like compositions obtained from retinoid-containing emulsions. These compositions have a significant proportion of organic vehicle representing from 2 to 50% by total weight of the composition. This important content of organic vehicle is not suitable for the treatment of acne because it gives a greasy feel.
  • emulsions are fat-rich compositions that are incompatible with the treatment of acne, which on the contrary requires aqueous, refreshing and non-greasy compositions. These compositions leave a greasy feel on the skin after application.
  • compositions in the form of existing foams do not therefore have all the properties required for the treatment of acne as described above.
  • foam-type dermatological composition obtained from an intermediate composition in the form of a gel and / or suspension for topical application providing a very good stability, a non-greasy feel cosmetically acceptable (absence of fatty phase), good maintenance of the asset in dispersed form within the formulation, a viscosity allowing easy application to the skin, targeted to the lesions.
  • Foam-type compositions obtained from gel-type intermediate compositions according to the invention do not contain a fatty phase and have a viscosity greater than 8000cps after preparation at room temperature (25 ° C.), measured according to the conditions defined in the example 1 of this application ("Example 1: Characterization of intermediate formulations of the gel type and suspensions").
  • Foam-type compositions obtained from suspension-type intermediate compositions according to the invention do not contain a fatty phase and have a viscosity of between 8000cps and 32000cps after preparation at room temperature (25 ° C.), measured according to the conditions defined in Example 1 of the present application ("Example 1: Characterization of intermediate formulations of gel type and suspensions").
  • intermediate composition in the form of gel and / or suspension
  • intermediate formulation intermediate formulation and gel-type formulation and or suspension
  • formulation intermediate formulation and or suspension
  • composition or “foam-type composition” or “foam” represent the final composition in the form of foam.
  • the active agent is present in dispersed form.
  • gel By gel is meant a semi-solid preparation containing a gelling agent which provides rigidity to a colloidal solution or dispersion (Lucinda Buhse et al., “Topical Drug Classification”, International Journal of Pharmaceutics, 2005 (295), 101 -1 12).
  • suspension a liquid preparation containing solid particles dispersed in a compatible liquid vehicle for dermal application (CDER Data Standards Manual, version 008, April 14, 1992).
  • a liquid flows with little or no external forces and shows Newtonian or pseudoplastic behavior (Lucinda Buhse et al, Topical Drug Classification, International Journal of Pharmaceutics, 2005 (295), 101-112).
  • the Applicant has in particular made a foam from a gel-type intermediate composition comprising:
  • a chelating agent optionally, a chelating agent,
  • At least one humectant and / or emollient optionally, at least one humectant and / or emollient
  • Adapalene being in dispersed form in said composition.
  • the Applicant has also produced a foam from a suspension-type intermediate composition comprising:
  • At least one suspending and / or viscosizing agent at least one suspending and / or viscosizing agent
  • a chelating agent optionally, a chelating agent,
  • At least one humectant and / or emollient optionally, at least one humectant and / or emollient
  • Adapalene being in dispersed form in said composition.
  • the present invention comprises adapalene.
  • the adapalene is used at concentrations of between 0.001 and 10% by weight relative to the total weight of the intermediate composition, and preferably between 0.01 and 5%, more preferably, between 0.05% and 0.5% and most preferably from 0.1% to 0.3% by weight relative to the total weight of the intermediate composition.
  • the particle size of the adapalene is such that at least 90% by number of the particles, and preferably at least 90% by number of the particles, have a diameter of less than 10 ⁇ and at least 99% by number of the particles. particles have a diameter less than 50 ⁇ , the particle sizes being preferably measured by optical microscopy.
  • the adapalene is in dispersed form.
  • active in dispersed form according to the invention is meant an active ingredient in the form of solid particles, suspended in a given vehicle. Such particles preferably have a size greater than ⁇ ⁇ .
  • the suspensive power of the dispersed active agent such as the adapalene of our gel and suspension-type compositions is optimized by the addition of at least one gelling agent and in the presence or absence of at least one suspending agent and / or or viscose.
  • the aqueous phase of the gel or of the suspension may be present in a content of between 40 and 90% by weight relative to the total weight of the intermediate composition, preferably between 65% and 85% by weight.
  • the gelling agent (s) and / or pH-independent gelling agents present in the gel or the suspension serve to increase the viscosity of the aqueous phase. This makes it possible in particular to improve the stabilization of this phase and its binder nature, which leads to both a good homogeneity of the distribution of the active ingredient in the intermediate composition and to the production of foams having the texture and stability sought.
  • the gelling agent (s) and / or pH-independent gelling agents may especially be chosen from:
  • non-electrolyte sensitive carbomers sold by way of non-limiting example under the name Carbopol Ultrez-20®, Carbopol 1382® or
  • xanthan gum sold under the name Xantural 180® by the company Kelco or Satiaxane UCX91 1® by Cargill
  • guar gum sold under the name N-Hance® by IMCD
  • locust bean gum sold under the name Viscogum® by Cargill
  • gum tragacanth seed extract quince
  • alginates such as sodium alginate sold under the name Satialgine® by Cargill
  • Modified starches such as modified potato starch sold under the name Solanace® Structure or mixtures thereof;
  • Acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name of Aculyn 44® (polycondensate comprising at least as elements, a polyethylene glycol with 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%));
  • Aculyn 44® polycondensate comprising at least as elements, a polyethylene glycol with 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)
  • SMDI methylene bis (4-cyclohexylisocyanate
  • Polyacrylamides such as the Acrylamide / Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 mixture sold under the name Sepineo P600® (or Simulgel 600PHA®) by Seppic, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture, for example, that sold under the name Sepigel 305® by the company Seppic, the mixture hydroxyethylacrylate / sodium acryloyldimethyl Taurate Copolymer sold under the name Sepinov EMT 10® by the company Seppic; and
  • the gelling agent and / or gelling pH-independent as described above can be used at preferred concentrations ranging from 0.1% to 10% by weight relative to the total weight of the intermediate composition and, more preferably, from 0 , 2 to 5%.
  • preferred gelling agent mention may be made of polysaccharides such as xanthan gum (Xantural 180®) and guar gum (N-Hance®), celluloses such as hydroxyethylcellulose (Natrosol 250HHX®), polyacrylamides such as Acrylamide / Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 (Sepineo P600® (or Simulgel 600PHA®)) and the hydroxyethylacrylate / sodium acryloyldimethyl Taurate Copolymer (Sepinov EMT 10®) blend.
  • polysaccharides such as xanthan gum (Xantural 180®) and guar gum (
  • the suspension agent (s) present in the suspension serve to keep in suspension the active agent present in the intermediate compositions without, however, increasing the viscosity.
  • Viscarin® by way of non-limiting example Viscarin GP-379NF® and Viscarin GP-209NF®
  • Gelcarin® by way of non-limiting example the Gelcarin GP-379NF®
  • the suspending agent and / or viscose as described above can be used at preferential concentrations ranging from 0.1% to 10% by weight relative to the total weight of the intermediate composition and, more preferably, from 0 , 2 to 5%.
  • a preferred suspending and / or viscosizing agent mention may be made of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose sold under the name Avicel CL-61 1®, carrageenans with, for example, Viscarin GP-209NF. ®, clays with Veegum HS® for example, polysaccharides with Amigel® as an example.
  • the gels and suspensions of the present invention contain surfactants, amphiphilic molecules, which will make it possible to form the foam and to stabilize it (A.Arzhavitina, "Foams for pharmaceutical and cosmetics application", International Journal of Pharmaceutics, 394 (2010), 1 -17).
  • the surfactants are amphiphilic compounds which have a hydrophobic part having an affinity for the oil and a hydrophilic part having an affinity for water thus creating a link between the two phases.
  • the polarity of the surfactant is defined by the HLB (Hydrophile / Lipophilic Balance).
  • High HLB indicates that the hydrophilic moiety is predominant, and conversely, low HLB indicates that the lipophilic moiety is predominant.
  • HLB values greater than about 10 correspond to hydrophilic surfactants.
  • Surfactants can be classified, according to their structure, under the generic terms “ionic” (anionic, cationic, amphoteric) or "nonionic".
  • Nonionic surfactants are surfactants that do not dissociate into ions in water and are therefore insensitive to pH changes.
  • the surfactants present in the intermediate composition provide a surface modification at the liquid / gas type interfaces, which makes it possible to ensure the formation of the foam (Dominique Langevin, "Aqueous foams: a field of investigation at the frontier between chemistry and physics”).
  • anionic surfactants mention may be made of sodium lauryl sulphates (sodium lauryl sulfate sold under the name Texapon K12P PH® by Cognis) of ammonium or triethanolamine, sodium lauryl ether sulphates (sodium laureth sulfate sold under the name Texapon N70® by Cognis), magnesium, ammonium, TEA (triethylamine), sodium lauroyl sarcosinate sold under the name Protelan LS901 1® by the company Zschimmer & Schwarz company, sodium olefinsulfonates, sulfoacetates, sulfosuccinates, sodium taurates, sodium cocoyl glutamate & disodium cocoyl glutamate sold under the name Amisoft CS-22® by the company Ajinomoto.
  • sodium lauryl sulphates sodium lauryl sulfate sold under the name Texapon K12P PH® by
  • Nonlimiting examples of cationic surfactants include quaternary ammoniums, alkylpyridinium chlorides, alkylammonium saccharinates and aminoxides.
  • amphoteric surfactants are betaines and their derivatives with, for example, cocamidopropylbetaine sold under the name Amonyl 380BA® by Seppic, cocobetaine sold under the name Amonyl. 265BA® by Seppic or Dehyton AB 30® by Cognis, the disodium cocoamphoacetate sold under the name Rewoteric AM2 C NM® by Evonik.
  • Non-limiting examples of nonionic surfactants include sorbitan esters such as POE (20) sorbitan monooleate, sold under the name Tween 80®, POE (20) sorbitan monostearate sold under the name of Tween 60®, sorbitan monostearate sold under the name Span 60® by Uniqema, glycerol esters such as glycerol monostearate sold under the name Cutina GMSVPH® by Cognis, polyethylene glycol esters such as PEG-6 isostearate sold under the name Olepal isostearic® by the company Gattefossé, fatty alcohol ethers such as POE (21) stearyl ether sold under the name Brij 721® by the company Uniqema, or the ceteareth 20 sold under the name Eumulgin B2PH® by Cognis, polyoxyethylene glycol esters such as glyceryl stearate and PEG 100 stearate sold under the name Arlacel
  • the surfactant as described above is preferably comprised at a content of between 0.2 and 15% by weight relative to the total weight of the intermediate composition, preferably between 0.5 and 10%. .
  • the particularly preferred surfactants are chosen from anionics (Texapon N70®, Protelan LS901 1®), amphoters (Amonyl 380BA®, Amonyl 265BA®), nonionics (Tween 80 ®, Surfhope C1215L®, Sisterna L70C®, Oramix NS10®, Eumulgin HRE40PH®).
  • composition of the gel or suspension type according to the invention also comprises at least one wetting agent.
  • the wetting agents have the role of reducing the surface tension and to allow greater spreading of the liquid. Without using this list, a wetting agent may be used, which may preferably have an HLB of 10 to 14.
  • wetting agents that can be used according to the invention, mention may be made of compounds of the Poloxamers family with Poloxamer 124 sold under the the name of Synperonic PE / L44® by Uniquema or Lutrol L44® sold by BASF, poloxamer 182 sold under the name Synperonic PE / L62® by Uniquema or Lutrol L62® by BASF, compounds of the family of glycols with propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol, ethoxydiglycol.
  • the wetting agents are in liquid form so as to be easily incorporated into the gel-like composition or suspension without the need to heat it.
  • the wetting agent as described above may be used at preferential concentrations ranging from 0.05% to 10% by weight relative to the total weight of the intermediate composition and, more preferably, ranging from 0.1% to 8% by weight. %.
  • the particularly preferred wetting agent is propylene glycol and Lutrol L44® sold by BASF.
  • chelating agents mention may be made, by way of non-limiting examples, of ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA), diethylene triamine pentaacetic acid and acetic acid (DTPA), ethylene diamine-di (O-hydroxyphenyl acetic acid) (EDDHA), hydroxy-2-ethylenediamine triacetic acid (HEDTA), ethyldiamine-di (O-hydroxy-p-methyl) acid phenyl) acetic acid (EDDHMA) and ethylene diamine di (5-carboxy-2-hydroxyphenyl) acetic acid (EDDCHA).
  • EDTA ethylene diamine tetraacetic acid
  • DTPA diethylene triamine pentaacetic acid and acetic acid
  • EEDHA ethylene diamine-di (O-hydroxyphenyl acetic acid)
  • HEDTA hydroxy-2-ethylenediamine
  • the chelating agent as described above may be used at preferential concentrations ranging from 0% to 1.5% by weight relative to the total weight of the intermediate composition and, more preferably, ranging from 0% to 1%.
  • concentration is preferably between 0.01% and 1%.
  • EDTA ethylene diamine tetraacetic acid
  • composition of gel or suspension type according to the invention may also contain humectants which function to hydrate the skin and facilitate the application of the formulation.
  • humectants and / or emollients preferentially, without this list being limiting, compounds such as glycerine and sorbitol, sugars (for example glucose, lactose), PEGs (for example Lutrol E400), urea, amino acids (for example serine, citrulline, arginine, asparagine, alanine). These agents are taken alone or combined in the composition.
  • the humectant and / or emollient agent as described above may be used at preferential concentrations ranging from 0% to 20% by weight relative to the total weight of the intermediate composition and, more preferably, ranging from 0 to 15%. .
  • concentration is preferably between 0.01% and 15%.
  • glycerin As a humectant and / or emollient preferred agent, mention may be made of glycerin.
  • the intermediate compositions of the invention may furthermore optionally comprise any additive usually used in the cosmetics or pharmaceutical field, such as conventional or inorganic or organic base or acidic neutralizing agents, sunscreens, antioxidants, fillers, solvents and the like. electrolytes, preservatives, dyes, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds, soothing and protective agents for the skin, propenetrating agents, or a mixture thereof.
  • any additive usually used in the cosmetics or pharmaceutical field such as conventional or inorganic or organic base or acidic neutralizing agents, sunscreens, antioxidants, fillers, solvents and the like. electrolytes, preservatives, dyes, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds, soothing and protective agents for the skin, propenetrating agents, or a mixture thereof.
  • electrolytes preservatives, dyes, perfumes,
  • additives as described above can be used at preferential concentrations ranging from 0% to 20% by weight relative to the total weight of the intermediate composition and, more preferably, ranging from 0 to 15%.
  • concentration is preferably between 0.01% and 15%.
  • the invention thus relates to a pharmaceutical composition based on adapalene, characterized in that it is in the form of a foam obtained from an intermediate composition of gel or suspension type, in particular for a topical application, intended to the treatment of acne.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that it is in the form of a foam obtained from an intermediate composition of gel or suspension type, said composition comprising, by weight relative to total weight of the composition:
  • compositions between 60 and 98% by weight relative to the total weight of the composition, a gel or a suspension, preferably between 80 and 96%,
  • composition Between 2 and 40% by weight relative to the total weight of the composition and preferably between 4 and 20% of at least one propellant.
  • the intermediate composition in gel form comprises (% by weight relative to the total weight of the gel composition):
  • Adapalene being in dispersed form in said gel.
  • the intermediate composition in the form of suspension comprises (% expressed by weight relative to the total weight of the suspension-type composition):
  • the invention relates to a pharmaceutical composition based on adapalene, characterized in that it is in the form of a foam obtained from an intermediate composition of gel or suspension type which comprises:
  • Said gel comprising (% expressed by weight relative to the total weight of the gel-type composition):
  • Said adapalene being in dispersed form in said gel.
  • Said suspension comprising (% expressed by weight relative to the total weight of the suspension-type composition):
  • Said benzoyl peroxide being in dispersed form in said suspension.
  • the invention also relates to the use of the new foam-type composition as described above in cosmetics and dermatology. Due to the marked activity of adapalene in the fields of cell differentiation and proliferation, the compositions of the invention are particularly suitable in the following therapeutic areas:
  • the compounds can also be used in certain inflammatory conditions that do not have a keratinization disorder, such as folliculitis,
  • compositions or gels and suspensions according to the invention are particularly suitable for the treatment, in a preventive or curative manner, of acne vulgaris.
  • compositions according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular for the treatment of acne-prone skin, to combat the oily appearance of the skin or hair.
  • compositions according to the invention are administered topically.
  • the invention also relates to a process for preparing a composition of the gel or suspension type as described above.
  • the process for preparing the intermediate gel or suspension composition according to the invention comprises, by way of example, the following steps:
  • Step a preparation of the active phase:
  • Step b Preparation of the aqueous phase
  • purified water is introduced with stirring, if necessary hot, and the gelling agent (s) and / or the one or more independent pH-gelling agents (with the exception of polyacrylamide), the hydrophilic surfactant (s). and optionally the suspending agent (s) and / or viscosity agent (s), the chelating agent, the preserving agent (s), the stabilizing agent (s), the humectant (s) and / or emollient (s).
  • the gelling agent (s) and / or the one or more independent pH-gelling agents with the exception of polyacrylamide
  • the hydrophilic surfactant (s). optionally the suspending agent (s) and / or viscosity agent (s), the chelating agent, the preserving agent (s), the stabilizing agent (s), the humectant (s) and / or emollient (s).
  • Step c Preparation of the gel or suspension
  • step a) The active phase obtained in step a) is then introduced with stirring into the aqueous phase.
  • Step d Add polyacrylamide (optional)
  • Step e Neutralization step (optional)
  • the neutralizing agent of the gelling agent is introduced if necessary into the gel or into the suspension.
  • Step f Water adjustment (optional)
  • Additives if present in the gel or the suspension are added to the aqueous phase.
  • the subject of the invention is a process for preparing a composition in the form of an adapalene-based foam by mixing a gel or a suspension with at least one propellant gas.
  • Foams are defined as a dispersion of a gas in a liquid or a solid (A.Arzhavitina, "Foams for pharmaceutical and cosmetics application", International Journal of Pharmaceutics, 394 (2010), 1 -17).
  • the European Pharmacopoeia 6th Edition 2010 describes a "medicinal foam” as a preparation consisting of the dispersion of a large volume of gas in a liquid preparation generally containing one or more active ingredients, at least one surfactant ensuring their formation, and various other excipients.
  • the US Pharmacopoeia USP Chapter ⁇ 1 151> lists the foams in the "Aerosol Foam” section. It is a composition containing one or more active ingredients, one or more surfactants, aqueous or non-aqueous liquids and propellants.
  • the foam compositions of the present invention are obtained by introducing the gel and / or suspension type intermediate composition into an aerosol container containing at least one propellant gas under pressure.
  • the aerosol consists of 3 elements "Pharmaceutical Dosage Forms, USP ⁇ 1 151>": - the waterproof case; the valve ensuring the closure and allowing the communication of the container with the atmosphere to distribute the product; the diffuser or push button comprises the opening of the valve and allows to act on the flow; By releasing the formulation of the gel or suspension type of the container by means of the push button, a foam is obtained.
  • the aerosol container used in the context of this embodiment is preferably a shaving foam bomb container, namely a closed, pressure vessel comprising an outlet nozzle connected to the gel or suspension and containing at least one a propellant, a valve and a push-button adapted to the distribution of the foam.
  • the aerosol differs from some pump sprayers that act only by the action of a mechanical spring (no propellant). It should be noted that an aerosol always contains a propellant that hunt and disperse the product (Martini TM, Aesthetics-cosmetics, Volume 2, “Cosmetology”, Editions Masson, Paris, 2002).
  • propellants that can be used in our invention are of two types: compressed gases, liquefied gases.
  • Compressed gases are gaseous at room temperature.
  • nitrogen gaseous at room temperature.
  • carbon dioxide gaseous at room temperature
  • nitrous oxide and their mixtures.
  • Liquefied gases are liquid at room temperature.
  • butane propane and isobutane, and mixtures thereof.
  • the propellants used according to the present invention are in proportions ranging from 2 to 40%, and preferably ranging from 4% to 20% by weight of the composition.
  • the aerosol containers for the delivery of a foam comprising a gel or a suspension and at least one pressurized propellant gas constitute another specific object of the present invention.
  • the physical stability of the intermediate formulations of the gel or suspension type is controlled by a macroscopic and microscopic observation, stored at room temperature (RT) and 40 ° C after T + 1 month or T + 2 month or T + 3 month.
  • Adapalene is observed in fluorescent light.
  • Characterization of the gel and the suspension is completed by a measurement of the viscosity and the realization of a rheological profile.
  • the apparent viscosity of the gel and the suspension is measured using Brookfield RVDVII + and LVDVII + viscometers at room temperature (25 ° C.).
  • the ranges of measurable viscosity with these two types of Brookfield are as follows:
  • RVDVII + Viscometer 100 cP - 40 McP
  • a HAAKE rheometer of type VT550 with a measurement mobile SVDIN is used.
  • the rheograms are produced at 25 ° C and imposed speed from 0 to 100 s "1.
  • the viscosity values are written to the shear values and shear rate constants of 4 s" 1, 20s “1 100s” 1 ( y), and measuring the shear stress.
  • flow threshold ⁇ 0 expressed in Pascal
  • the flow threshold is equivalent to the value found at the shear rate of 4s -1 .
  • the quality of the foam at the outlet of the container is evaluated according to a classification on a scale of 1 to 5, with "1" representing a foam with fine bubbles and "5" representing a foam with large bubbles.
  • the measurement of the density of the foam is carried out according to the protocol described in the European Pharmacopoeia 6th Edition 2010:
  • Protocol Keep the container at a temperature of 25 ° C for at least 24 hours.
  • a rigid tube with a length of 70 mm to 100 mm and an inside diameter of about 1 mm, shake the container to homogenize the liquid phase and expel at a loss 5ml to 10ml of foam.
  • Tare a flat-bottomed crystallizer with a volume of approximately 60 ml and a height of approximately 35 mm. Place the end of the rigid tube into the corner of the bottom of the crystallizer and, to fill it evenly, press the push button in a circular motion. After complete expansion of the foam, level off the excess with a blade. Weigh. Determine the mass of the same volume of water R by filling the same crystallizer with water R. The density of the foam is equal to the ratio: m / e
  • the device consists of a burette of 50ml, with an internal diameter of 15 mm, graduated 0.1 ml in 0.1 ml and provided with a single-way valve 4mm.
  • the graduation corresponding to 30ml is at least 210 mm from the axis of the tap.
  • the lower part of the burette is connected, via a plastic tube with a maximum length of 50mm and an inside diameter of 4mm, to the foam generator container equipped with a push button adapted to this connection.
  • Connect the push-button to the output of the burette.
  • foams obtained from gels and / or suspensions which are introduced into an aerosol container containing at least one propellant gas under pressure:

Abstract

La présente invention concerne des compositions intermédiaires et en particulier des gels et suspensions pour composition mousse comprenant de l'adapalène;ainsi que leur utilisation dermatologique.

Description

Mousses dermatologiques obtenues à partir d'un gel ou d'une suspension contenant de l'adapalène
La présente invention a trait à des compositions de mousses à base d'adapalène, en particulier à titre de compositions dermatologiques topiques, notamment pour le traitement de dermatoses, telles que l'acné.
Il est connu d'utiliser les rétinoïdes pour le traitement topique de diverses pathologies liées à la peau ou les muqueuses, en particulier l'acné. Cependant, les formes galéniques couramment développées se présentent sous la forme de gels aqueux, d'émulsions (lotions ou crèmes) peu adaptées au traitement de l'acné.
On comprend donc l'intérêt de chercher à obtenir un nouveau traitement efficace sur les affections dermatologiques dans une composition stable offrant une bonne cosméticité, permettant une application unique, ciblée ainsi qu'une utilisation agréable pour le patient.
L'acide 6-[3-(1 -adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthanoïque (ci-après adapalène) est un dérivé de l'acide naphtoïque ayant des propriétés de rétinoïde et antiinflammatoires. Cette molécule a fait l'objet de développement pour le traitement topique de l'acné vulgaire et de dermatoses sensibles aux rétinoïdes.
L'adapalène est commercialisé sous la marque Differin® à une concentration pondérale de 0,1 %, sous forme d'une solution dite lotion alcoolique, d'un gel aqueux et d'une crème. Ces compositions sont destinées au traitement de l'acné. La demande de brevet FR2837101 décrit de son côté des compositions d'adapalène à une concentration pondérale de 0,3%, pour le traitement de l'acné.
Un but de la présente invention est donc de fournir de nouvelles compositions mousses particulièrement bien adaptées à l'administration topique, comprenant de l'adapalène sous forme dispersée. Ces compositions mousse sont obtenues à partir de compositions intermédiaires sous forme de gels ou de suspensions et comprenant l'actif.
La formulation sous forme de mousse contenant un rétinoïde est avantageuse pour les traitements topiques, tels que celui de l'acné, car elle permet une application à la fois agréable pour le patient, aisée, unique et efficace de l'adapalène au niveau de la peau. De plus, ce type de formulation présente une très bonne cosméticité pour les patients.
La plupart des bases formulaires existantes aujourd'hui permettant d'obtenir une mousse, se présentent sous la forme d'émulsions.
Le brevet WO2007/007198 décrit des compositions de type mousses obtenues à partir d'émulsions contenant un rétinoïde. Ces compositions présentent une part importante de véhicule organique représentant de 2 à 50% en poids total de la composition. Cette teneur importante de véhicule organique n'est pas adaptée au traitement de l'acné car elle confère un toucher gras.
En effet, les compositions sous forme de mousses existantes dans l'art antérieur présentent donc les inconvénients suivants :
La viscosité des formulations n'est pas adaptée à une application aisée. Ce qui confère une mauvaise efficacité de la formulation. - Les mousses sont largement obtenues à partir d'émulsions. Or, les émulsions sont des compositions riches en phase grasse incompatibles avec le traitement de l'acné qui nécessite au contraire des compositions aqueuses, rafraîchissantes et non grasses. Ces compositions laissent subsister un toucher gras sur la peau après application.
Les compositions sous forme de mousses existantes ne présentent donc pas toutes les propriétés requises pour le traitement de l'acné tel que décrit précédemment.
Il s'avère donc indispensable de mettre au point une composition dermatologique de type mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire sous forme d'un gel et/ou d'une suspension pour application topique procurant une très bonne stabilité, un toucher non gras cosmétiquement acceptable (absence de phase grasse), un bon maintien de l'actif sous forme dispersée au sein de la formulation, une viscosité permettant une application aisée sur la peau, ciblée sur les lésions.
Les compositions de type mousses obtenues à partir de compositions intermédiaires de type gel selon l'invention ne contiennent pas de phase grasse et présentent une viscosité supérieure à 8000cps après préparation à température ambiante (25°C) mesurée selon les conditions définies à l'exemple 1 de la présente demande (« Exemple 1 : Caractérisation des formulations intermédiaires de type gel et suspensions »).
Les compositions de type mousses obtenues à partir de compositions intermédiaires de type suspension selon l'invention ne contiennent pas de phase grasse et présentent une viscosité comprise entre 8000cps et 32000cps après préparation à température ambiante (25°C) mesurée selon les conditions définies à l'exemple 1 de la présente demande (« Exemple 1 : Caractérisation des formulations intermédiaires de type gel et suspensions »).
Dans la suite de la présente demande, les expressions « composition intermédiaire », « composition de type gel et/ou suspension », « composition sous forme de gel et/ou suspension », « formulation intermédiaire », « formulation de type gel et ou suspension » seront indifféremment utilisées pour désigner la composition intermédiaire gel et/ou suspension conduisant à l'obtention de la composition mousse selon l'invention. Les termes « composition » ou « composition de type mousse » ou « mousse «représentent la composition finale sous forme de mousse.
Dans les compositions intermédiaires selon l'invention, l'actif est présent sous forme dispersée.
Par gel, on entend, une préparation semi-solide contenant un agent gélifiant qui fournit de la rigidité à une solution ou à une dispersion colloïdale (Lucinda Buhse et al, « Topical drug classification », International Journal of Pharmaceutics, 2005 (295), 101 -1 12).
Par suspension, on entend, une préparation liquide contenant des particules solides dispersées dans un véhicule liquide compatible pour une application cutanée (CDER Data Standards Manual, version 008, April 14, 1992). Un liquide coule avec peu ou pas de forces externes et montre un comportement newtonien ou pseudoplastique (Lucinda Buhse et al, « Topical drug classification », International Journal of Pharmaceutics, 2005 (295), 101 -1 12).
La demanderesse a en particulier réalisé une mousse à partir d'une composition intermédiaire de type gel comprenant :
- de l'adapalène, - de l'eau,
- au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant,
- au moins un agent tensioactif,
- au moins un agent mouillant,
- optionnellement, un agent chélatant,
- optionnellement, au moins un humectant et/ou émollient,
- optionnellement, un ou plusieurs additifs,
Ledit Adapalène étant sous forme dispersée dans ladite composition.
La demanderesse a aussi réalisé une mousse à partir d'une composition intermédiaire de type suspension comprenant :
- de l'adapalène,
- de l'eau,
- au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant,
- au moins un agent de suspension et/ou viscosant,
- au moins un agent tensioactif,
- au moins un agent mouillant,
- optionnellement, un agent chélatant,
- optionnellement, au moins un humectant et/ou émollient,
- optionnellement, un ou plusieurs additifs,
Ledit Adapalène étant sous forme dispersée dans ladite composition.
La présente invention comprend de l'adapalène.
Dans les gels et suspensions selon l'invention, l'adapalène est utilisé à des concentrations comprises entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, et de préférence sont comprises entre 0,01 et 5%, plus préférentiellement, entre 0,05% et 0,5% et tout préférentiellement de 0,1 % à 0,3% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire. De façon avantageuse, la granulométrie de l'adapalène est telle qu'au moins 90% en nombre des particules, et de préférence au moins 90% en nombre des particules, ont un diamètre inférieur à 10 μιη et au moins 99% en nombre des particules ont un diamètre inférieur à 50 μηη, les tailles des particules étant mesurées de préférence par microscopie optique.
De manière préférée l'adapalène est sous forme dispersée. Par actif sous forme dispersée selon l'invention, on entend un principe actif sous forme de particules solides, mises en suspension dans un véhicule donné. De telles particules ont de préférence une taille supérieure à Ι Ομηι.
Le pouvoir suspensif de l'actif dispersé tel que l'adapalène de nos compositions de type gel et suspension est optimisé grâce à l'addition d'au moins un agent gélifiant et en présence ou non d'au moins un agent de suspension et/ou viscosant.
La phase aqueuse du gel ou de la suspension peut être présente à une teneur comprise entre 40 et 90% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, de préférence comprise entre 65% et 85% en poids.
Le ou les agents gélifiants et ou agents gélifiants pH-indépendants présents dans le gel ou la suspension ont pour rôle d'augmenter la viscosité de la phase aqueuse. Ceci permet notamment d'améliorer la stabilisation de cette phase et son caractère liant, ce qui conduit à la fois à une bonne homogénéité de la répartition de l'actif dans la composition intermédiaire et à l'obtention de mousses ayant la texture et la stabilité recherchées. A titre d'exemple non limitatif, le ou les agents gélifiants et/ou agents gélifiants pH-indépendants peuvent notamment être choisis parmi :
Les carbomers dits non sensibles aux électrolytes vendus à titre d'exemple non limitatif sous le nom de Carbopol Ultrez-20®, Carbopol 1382® ou de
Carbopol ETD 2020® vendus par la société Noveon, l'acrylates/C 10-30 alkyl crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1® ou Pemulen TR-2® par la société Noveon ;
Les polysaccharides avec à titre d'exemple non limitatif la gomme xanthane vendue sous le nom de Xantural 180® par la société Kelco ou Satiaxane UCX91 1® par la société Cargill, la gomme de guar vendue sous le nom de N- Hance® par la société IMCD, la gomme de caroube vendue sous le nom de Viscogum® par la société Cargill, la gomme adragante, les extraits de pépins de coing ; les alginates tels que l'alginate de sodium vendus sous le nom de Satialgine® par la société Cargill ;
Les amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace® ou bien leurs mélanges ;
Les celluloses et ses dérivés avec à titre d'exemple l'hydroxyéthylcellulose vendue sous le nom de Natrosol 250HHX® par la société IMCD, la méthylcellulose vendue sous le nom de Benecel® par la société IMCD, la carboxyméthylcellulose vendue sous le nom de Blanose 7H4F® par la société IMCD, l'hydroxypropylméthylcellulose vendue sous le nom de Methocel E4M® par la société Dow Chemicals, l'hydroxypropylcellulose vendue sous le nom de Klucel HF® par la société IMCD,
- L'alcool polyvinylique avec à titre d'exemple l'alcool polyvinylique 40-88® vendu par la société Merck ;
La famille des polyquaterniums avec à titre d'exemple le Polyquaternium 10® vendu sous le nom de Celquat SC-240C® par la société National Starch ;
Les polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG- 150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44® (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4- cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)) ;
- Les polyacrylamides tels que le mélange Acrylamide/Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom de Sepineo P600® (ou Simulgel 600PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305® par la société Seppic, le mélange hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyl Taurate Copolymer vendu sous le nom de Sepinov EMT 10® par la société Seppic; et
Les mélanges de ces composés.
Le gélifiant et/ou gélifiant pH-indépendant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 % à 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0,2 à 5%. A titre d'agent gélifiant préféré, on peut citer les polysaccharides tel que la gomme xanthane (Xantural 180®) et la gomme guar (N-Hance®), les celluloses tel que l'hydroxyethylcellulose (Natrosol 250HHX®), les polyacrylamides tel que le mélange Acrylamide/Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 (Sepineo P600® (ou Simulgel 600PHA®)) et le mélange hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyl Taurate Copolymer (Sepinov EMT 10®).
Le ou les agents de suspension présents dans la suspension ont pour rôle de maintenir en suspension l'actif présent dans les compositions intermédiaires sans toutefois augmenter la viscosité. A titre d'exemple, on peut citer :
la famille des celluloses avec entre autre la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendu sous le nom d'Avicel CL-61 1® par la société FMC Biopolymer,
la famille des silices avec entre autre l'Aerosil 200® Pharma et l'Aerosil R972® vendu par la société Evonik ;
la famille des polysaccharides avec entre autre le sclerotium rolfsii vendu sous le nom d'Amigel® par la société Alban Muller, l'association gomme xanthane- gomme caroube vendu sous le nom de XPV-SG 600® par la société Cargill; la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : κ, λ, β, ω tel que les Viscarin® (à titre d'exemple non limitatif le Viscarin GP-379NF® et le Viscarin GP-209NF®) et les Gelcarin® (à titre d'exemple non limitatif le Gelcarin GP-379NF®) commercialisés par la société IMCD ;
la famille des argiles avec entre autre l'aluminium magnésium silicate tel que le Veegum K® vendu par la société Lavollée Chimie ou les bentones tel que le Veegum HS® vendu par la société Lavollée Chimie ;
la famille des sels avec entre autre le chlorure de sodium® vendu par la société Merck ;
et leurs mélanges.
L'agent de suspension et/ou viscosant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 % à 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0,2 à 5%. A titre d'agent de suspension et/ou viscosant préféré, on peut citer la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel CL-61 1®, les carraghénanes avec à titre d'exemple le Viscarin GP-209NF®, les argiles avec à titre d'exemple le Veegum HS®, les polysaccharides avec à titre d'exemple l'Amigel®.
Les gels et suspensions de la présente invention contiennent des tensioactifs, molécules amphiphiles, qui vont permettre de former la mousse et de la stabiliser (A.Arzhavitina, « Foams for pharmaceutical and cosmetics application », International Journal of Pharmaceutics, 394 (2010), 1 -17).
En effet, les tensioactifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. La polarité du tensioactif est définie par la HLB (Balance Hydrophile/Lipophile).
Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante. Par exemple, des valeurs de HLB supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles.
Les tensioactifs peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les tensioactifs non ioniques sont des tensioactifs qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH. Les tensioactifs présents dans la composition intermédiaire assurent une modification de surface aux interfaces de type liquide/gaz, ce qui permet d'assurer la formation de la mousse (Dominique Langevin, « Aqueous foams : a field of investigation at the frontier between chemistry and physics », ChemPhysChem, 2008 (9), 510-522) et de stabiliser le film qui entoure chaque bulle de la mousse (Tim Kealy, Alby Abram, Richard Buchta, « The rheological properties of pharmaceutical foam : implications for use », International Journal of Pharmaceutics, 2008 (355), 67-80 ».
On peut citer à titre d'exemples non limitatif de tensioactifs anioniques, les laurylsulfates de sodium (le sodium lauryl sulfate vendu sous le nom de Texapon K12 P PH® par la société Cognis) d'ammonium ou de triéthanolamine, les lauryléthersulfates de sodium (le sodium laureth sulfate vendu sous le nom de Texapon N70® par la société Cognis), de magnésium, d'ammonium, de TEA (triethylamine), le sodium lauroyl sarcosinate vendu sous le nom de Protelan LS901 1® par la société Zschimmer & Schwarz, les oléfines sulfonates de sodium, les sulfoacétates, les sulfosuccinates, les taurates de sodium, le sodium cocoyl glutamate & disodium cocoyl glutamate vendu sous le nom d'Amisoft CS-22® par la société Ajinomoto.
On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs cationiques, les ammoniums quaternaires, les chlorures d'alkylpyridinium, les saccharinates d'alkylammonium, les aminoxydes.
On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs amphotères, les bétaines et leurs dérivés avec à titre d'exemple la cocamidopropylbetaine vendu sous le nom d'Amonyl 380BA® par la société Seppic, la cocobetaine vendue sous le nom d'Amonyl 265BA® par la société Seppic ou le Dehyton AB 30® par la société Cognis, le disodium cocoamphoacetate vendu sous le nom de Rewoteric AM2 C NM® par la société Evonik. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs non ioniques, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de Tween 80®, le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de Tween 60 ®, le monostéarate de sorbitan vendu sous le nom de Span 60® par la société Uniqema, les esters de glycérol tel que le monostéarate de glycerol vendu sous le nom de Cutina GMSVPH® par la société Cognis, les esters de polyethylène glycol tel que le PEG-6 isostéarate vendu sous le nom d'Olepal isostéarique® par la société Gattefossé, les éthers d'alcools gras tels que le POE (21 ) stéaryl ether vendu sous le nom de Brij 721® par la société Uniqema, ou le ceteareth 20 vendu sous le nom d' Eumulgin B2PH® par la société Cognis, les esters de polyoxyethylene glycol tel que le glyceryl stéarate and PEG 100 stéarate vendu sous le nom d'Arlacel 165 Flakes® par la société Uniqema , le PEG 6 Stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de Tefose 1500® par la société Gattefossé, les sucro-esters avec le sucrose laurate vendu sous le nom de Surfhope D-1216® ou le Surfhope C1215L® par la société Gattefossé, ou le mélange aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol vendu sous le nom de Sisterna L70C® par la société Gattefossé, le PEG-40 hydrogenated castor oil vendu sous le nom d'Eumulgin HRE40PH® par la société Cognis, le decyl glucoside vendu sous le nom d'Oramix NS10® par la société Seppic, le caprylyl capryl glucoside vendu sous le nom d'Oramix CG1 10® par la société Seppic.
Quelle que soit sa nature, le tensioactif tel que décrit ci-dessus est de préférence compris à une teneur comprise entre 0,2 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, de préférence entre 0,5 et 10%.
Pour obtenir une mousse avec des propriétés optimales, les tensioactifs particulièrement préférés sont choisis parmi les anioniques (Texapon N70®, Protelan LS901 1®), les amphotères (Amonyl 380BA®, Amonyl 265BA®), les non ioniques (Tween 80 ®, Surfhope C1215L®, Sisterna L70C®, Oramix NS10®, Eumulgin HRE40PH®).
La composition de type gel ou suspension selon l'invention comprend également au moins un agent mouillant. Les agents mouillants ont pour rôle de diminuer la tension superficielle et de permettre un plus grand étalement du liquide. On utilise, sans que cette liste soit limitative, un agent mouillant pouvant présenter préférentiellement une HLB de 10 à 14. Parmi les agents mouillants utilisables selon l'invention, on peut citer des composés de la famille des Poloxamers avec le Poloxamer 124 vendu sous le nom de Synperonic PE/L44® par la société Uniquema ou le Lutrol L44® vendu par la société BASF, le poloxamer 182 vendu sous le nom de Synperonic PE/L62® par la société Uniquema ou le Lutrol L62® par la société BASF, des composés de la famille des glycols avec le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol, l'éthoxydiglycol.
De préférence, les agents mouillants sont sous forme liquide de manière à s'incorporer aisément dans la composition de type gel ou suspension sans qu'il soit nécessaire de la chauffer.
L'agent mouillant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,05% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0,1 % à 8%.
L'agent mouillant particulièrement préféré est le propylène glycol et le Lutrol L44® vendu par la société BASF. Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine penta- acétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (O-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O- hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5- carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA).
L'agent chélatant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0% à 1 ,5% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0% à 1 %. Lorsque l'agent chélatant est présent dans la composition, sa concentration est de préférence comprise entre 0.01 % et 1 %.
A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine tétra- acétique (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex III®.
La composition de type gel ou suspension selon l'invention peut également contenir des agents humectants qui ont pour rôle d'hydrater la peau et de faciliter l'application de la formulation. A titre d'agents humectants et/ou émollients, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que la glycérine et le sorbitol, les sucres (à titre d'exemple le glucose, le lactose), les PEG (à titre d'exemple le Lutrol E400), l'urée, les acides aminés (à titre d'exemple la sérine, la citrulline, l'arginine, l'asparagine, l'alanine). Ces agents sont pris seuls ou combinés dans la composition.
L'agent humectant et/ou émollient tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0 à 15%. Lorsque l'agent humectant et/ou émollient est présent dans la composition, sa concentration est de préférence comprise entre 0.01 % et 15%.
A titre d'agent humectant et/ou émollient préféré, on peut citer la glycérine.
Les compositions intermédiaires de l'invention peuvent comprendre en outre optionnellement tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que, des agents neutralisants de type bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des conservateurs, des colorants, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs tel que décrit ci-dessus peuvent-être utilisés aux concentrations préférentielles allant de 0% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0 à 15%. Lorsque l'additif est présent dans la composition, sa concentration est de préférence comprise entre 0.01 % et 15%.
L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions intermédiaires selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
L'invention se rapporte donc à une composition pharmaceutique à base d'adapalène, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire de type gel ou suspension notamment pour une application topique, destinée au traitement de l'acné.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire de type gel ou suspension, la dite composition comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition :
- entre 60 et 98 % en poids par rapport au poids total de la composition, d'un gel ou d'une suspension, préférentiellement entre 80 et 96%,
- entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition et préférentiellement entre 4 et 20% d'au moins un gaz propulseur.
Dans un mode particulier selon l'invention, la composition intermédiaire sous forme de gel comprend (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type gel) :
(a) 0,001 % à 10% et préférentiellement de 0.01 % à 5% d'adapalène ;
(b) 40% à 90% d'eau et préférentiellement de 65% à 85% d'eau ; (c) 0,1 % à 10% et préférentiellement de 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;
(d) 0,2% à 15% et préférentiellement de 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;
(e) 0,05% à 10% et préférentiellement de 0,1 % à 8% d'au moins agent mouillant ;
(f) 0% à 1 ,5% et préférentiellement de 0% à 1 % d'un agent chélatant ;
(g) 0% à 20% et préférentiellement de 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;
(h) 0% à 20% et préférentiellement de 0% à15% d'un ou plusieurs additifs ;
Ledit Adapalène étant sous forme dispersée dans ledit gel.
Dans un autre mode particulier selon l'invention, la composition intermédiaire sous forme de suspension comprend (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type suspension) :
(a) 0,001 % à 10% et préférentiellement de 0.01 % à 5% d'adapalène ;
(b) 40% à 90% d'eau et préférentiellement de 65% à 85% d'eau ;
(c) 0,1 % à 10% et préférentiellement de 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;
d) 0,1 % à 10% et préférentiellement de 0,2% à 5% d'au moins un agent de suspension et/ou agent viscosant ;
(e) 0,2% à 15% et préférentiellement de 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;
(f) 0,05% à 10% et préférentiellement de 0,1 % à 8% d'au moins agent mouillant ; (g) 0% à 1 ,5% et préférentiellement de 0% à 1 % d'un agent chélatant ;
(h) 0% à 20% et préférentiellement de 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;
(i) 0% à 20% et préférentiellement de 0% à15% d'un ou plusieurs additifs ;
Ledit Adapalène étant sous forme dispersée dans ladite suspension. Selon un mode préféré, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique à base d'adapalène, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire de type gel ou suspension qui comprend :
- entre 80 et 96%, en poids par rapport au poids total de la composition d'un gel ou d'une suspension,
- entre 4 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition d'au moins un gaz propulseur,
Ledit gel comprenant (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type gel) :
(a) 0.01 % à 5% d'adapalène;
(b) 65% à 85% d'eau ;
(c) 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;
(d) 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;
(e) 0,1 % à 8% d'au moins agent mouillant ;
(f) 0% à 1 % d'un agent chélatant ;
(g) 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;
(h) 0% à15% d'un ou plusieurs additifs ;
Ledit adapalène étant sous forme dispersée dans ledit gel.
Ladite suspension comprenant (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type suspension) :
(a) 0.01 % à 5% d'adapalène;
(b) 65% à 85% d'eau ;
(c) 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;
(d) 0,2% à 5% d'au moins un agent de suspension et/ou agent viscosant ;
(e) 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;
(f) 0,1 % à 8% d'au moins un agent mouillant ; (g) 0% à 1 % d'un agent chélatant ;
(h) 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;
(i) 0% à 15% d'un ou plusieurs additifs;
(j) 4% à 20% d'au moins un gaz propulseur.
Ledit péroxyde de benzoyle étant sous forme dispersée dans ladite suspension.
L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition de type mousse telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie. De part l'activité marquée de l'adapalène dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, les compositions de l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines thérapeutiques suivants :
1 ) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, l'hidradenite supurative,
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation telles que les folliculites,
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagiosum, et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des kératoses actiniques,
5) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,
6) dans le traitement d'affections dermatologiques à composante immunologique,
7) dans le traitement d'affections dermatologiques liées à une inflammation ou une infection des tissus environnants le follicule pileux, notamment dues à une colonisation ou infection microbienne notamment l'impétigo, la dermite séborrhéique, la folliculite, le sycosis barbae ou impliquant tout autre agent bactérien ou fongique.
Les compositions ou gels et suspensions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement, de manière préventive ou curative, des acnés vulgaires.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.
Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition de type gel ou suspension telle que décrite précédemment.
Le procédé de préparation de la composition intermédiaire de type gel ou suspension selon l'invention comprend à titre d'exemple les étapes suivantes :
Etape a: préparation de la phase active:
Mélange de l'eau purifiée et du principe actif (adapalène) avec au moins un agent mouillant jusqu'à ce que ledit adapalène soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active ;
Etape b : Préparation de la phase aqueuse Dans un bêcher, on introduit sous agitation, si nécessaire à chaud, de l'eau purifiée et, le ou les agents gélifiants et/ou le ou les agents gélifiants pH indépendants (à l'exception du polyacrylamide), le ou les tensioactifs hydrophiles et optionnellement le ou les agents de suspension et/ou viscosant, l'agent chélatant, le ou les conservateurs, le ou les agents stabilisants, le ou les humectants et/ou émollients.
Etape c : Préparation du gel ou de la suspension
La phase active obtenue à l'étape a) est ensuite introduite sous agitation dans la phase aqueuse.
Etape d: Addition du polyacrylamide (optionnelle)
On introduit sous agitation le polyacrylamide dans le gel ou dans la suspension. L'agitation est maintenue jusqu'à parfaite homogénéité. Etape e: Etape de neutralisation (optionnelle)
L'agent de neutralisation du gélifiant est introduit si nécessaire dans le gel ou dans la suspension.
Etape f : Ajustement en eau (optionnelle)
Si nécessaire, un ajustement en eau est réalisé.
Les additifs si présents dans le gel ou la suspension sont additionnées à la phase aqueuse.
Selon encore un autre aspect spécifique, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition sous forme de mousse à base d'adapalène, par mélange d'un gel ou d'une suspension avec au moins un gaz propulseur.
Les mousses sont définies comme une dispersion d'un gaz dans un liquide ou un solide (A.Arzhavitina, « Foams for pharmaceutical and cosmetics application », International Journal of Pharmaceutics, 394 (2010), 1 -17).
La pharmacopée européenne 6th Edition 2010 décrit une « mousse médicamenteuse » comme une préparation constituée par la dispersion d'un volume important de gaz dans une préparation liquide contenant généralement un ou plusieurs principes actifs, au moins un agent tensioactif assurant leur formation, et divers autres excipients. La pharmacopée Américaine USP Chapitre < 1 151 > liste les mousses dans la partie « Aérosol foam ». Il s'agit d'une composition contenant un ou plusieurs principes actifs, un ou plusieurs tensioactifs, des liquides aqueux ou non aqueux et des propellants. Les compositions sous forme de mousse de la présente invention sont obtenues en introduisant la composition intermédiaire de type gel et/ou suspension dans un récipient aérosol contenant au moins un gaz propulseur sous pression. L'aérosol est constitué de 3 éléments « Pharmaceutical Dosage Forms, USP <1 151 > »: - le boîtier étanche ; la valve assurant le bouchage et permettant la mise en communication du récipient avec l'atmosphère pour distribuer le produit ; le diffuseur ou bouton poussoir comprend l'ouverture de la valve et permet d'agir sur le débit ; En libérant la formulation de type gel ou suspension du récipient grâce au bouton poussoir, on obtient une mousse.
Le récipient aérosol utilisé dans le cadre de ce mode de réalisation est de préférence un récipient de type bombe de mousse à raser, à savoir un récipient sous pression, fermé, comprenant une buse de sortie reliée au gel ou à la suspension et contenant au moins un gaz propulseur, une valve et un bouton-poussoir adapté à la distribution de la mousse.
L'aérosol se différencie ainsi de certains pulvérisateurs à pompes qui n'agissent que par l'action d'un ressort mécanique (absence de gaz propulseur). Il est à noter qu'un aérosol contient toujours un propulseur qui chasse et disperse le produit (Martini MC, Esthétique-cosmétique, Tome 2, « Cosmétologie », Editions Masson, Paris, 2002).
Les "gaz propulseurs" pouvant être utilisés dans notre invention sont de deux types : les gaz comprimés, les gaz liquéfiés.
Les gaz comprimés sont gazeux à température ambiante. A titre d'exemple, on peut citer l'azote, le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote et leurs mélanges. Les gaz liquéfiés sont liquides à température ambiante. A titre d'exemple, on peut citer le butane, le propane, l'isobutane, et leurs mélanges.
Les gaz propulseurs utilisés selon la présente invention sont dans des proportions allant de 2 à 40 %, et préférentiellement allant de 4% à 20% en poids de la composition.
Selon un aspect particulier, les récipients aérosols pour la délivrance d'une mousse, comprenant un gel ou une suspension et au moins un gaz propulseur sous pression constituent un autre objet spécifique de la présente invention.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants. Ceux-ci sont cependant en aucun cas limitatifs.
Sont donc décrits ci-après des exemples de réalisation de formulations intermédiaire de type gel ou suspension ainsi que des exemples de composition de type mousse selon l'invention. De même, les tests de caractérisation des compositions intermédiaires et des mousses sont également définis.
Exemple 1 : Caractérisation des compositions intermédiaires de type gel et suspension
La stabilité physique des formulations intermédiaires de type gel ou suspension est contrôlée par une observation macroscopique et microscopique, conservée à température ambiante (TA) et 40°C après T+1 Mois ou T+2Mois ou T+3Mois.
A température ambiante et 40°C, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits.
A température ambiante, l'observation microscopique permet d'évaluer la qualité de la dispersion de l'actif. L'Adapalène est observé en lumière fluorescente.
La caractérisation du gel et de la suspension est complétée par une mesure de la viscosité et par la réalisation d'un profil rhéologique.
La mesure de la viscosité apparente du gel et de la suspension est réalisée à l'aide des viscosimètres Brookfield RVDVII+ et LVDVII+ à température ambiante (25°C). Les gammes de viscosité mesurables avec ces 2 types de Brookfield sont les suivantes :
Viscosimètre RVDVII+ : 100 cP - 40 McP
Viscosimètre LVDVII+ / 15 cP - 6 McP
Cette mesure de la viscosité apparente va nous donner une information sur la viscosité du gel et de la suspension au repos (dans le packaging).
La réalisation du profil rhéologique du gel et de la suspension permet de décrire les propriétés rhéologiques de la formulation notamment son seuil d'écoulement.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN est utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25°C et en vitesse imposée de 0 à 100s"1. Les valeurs de viscosité sont notées aux valeurs de cisaillement et à la vitesse de cisaillement constantes de 4 s"1, 20s"1, 100s"1 (y), et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (τ0 exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s"1.
La stabilité chimique est assurée par un dosage HPLC de l'adapalène.
Les résultats sont exprimés en % par rapport au Label Claim (LC) (teneur théorique d'adapalène). Ces tests physiques et chimiques permettront de s'assurer de la bonne stabilité dans le temps des différents gels et suspensions et donc des mousses obtenues selon l'invention.
Exemple 2 : Caractérisation des mousses:
La stabilité physique des mousses obtenues est aussi caractérisée au moyen des tests présentés ci-dessous :
Détermination des caractéristiques organoleptiques (aspect, couleur, odeur), - Caractérisation de la texture (épaisse, fluide, grasse, non grasse), Caractérisation de la capacité d'étalement (classement de 1 (étalement facile) à 5 (étalement très difficile))
La qualité de la mousse à la sortie du récipient est évaluée selon un classement sur une échelle de 1 à 5, avec « 1 » représentant une mousse avec de fines bulles et « 5 » représentant une mousse avec de larges bulles. La mesure de la densité de la mousse est effectuée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 6th Edition 2010 :
Protocole : Maintenez le récipient à une température de 25°C pendant au moins 24h. En évitant de chauffer le récipient, adaptez au bouton poussoir un tube rigide d'une longueur de 70 mm à 100 mm et d'un diamètre intérieur de 1 mm environ, agitez le récipient pour homogénéiser la phase liquide et expulsez à perte 5ml à 10ml de mousse. Tarez un cristallisoir à fond plat d'un volume de 60ml environ et d'une hauteur de 35 mm environ. Placez l'extrémité du tube rigide dans l'angle du fond du cristallisoir et, pour le remplir uniformément, appuyez sur le bouton-poussoir en effectuant un mouvement circulaire. Après expansion totale de la mousse, arasez en découpant l'excédent à l'aide d'une lame. Pesez. Déterminez la masse du même volume d'eau R en remplissant d'eau R le même cristallisoir. La densité de la mousse est égale au rapport : m/e
m = masse de ma prise d'essai de mousse, en grammes
e = masse du même volume d'eau R, en grammes
Effectuez 3 mesures. Aucune des valeurs individuelles ne s'écarte de plus de 20 pour cent de la valeur moyenne.
La détermination de la durée d'expansion de la mousse est effectuée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 6th Edition 2010 :
Protocole : L'appareil est constitué par une burette de 50ml, d'un diamètre intérieur de 15 mm, graduée de 0.1 ml en 0.1 ml et munie d'un robinet à une voie de 4mm. La graduation correspondant à 30ml se trouve à 210 mm au moins de l'axe du robinet. La partie inférieure de la burette est raccordée, par l'intermédiaire d'un tube en matière plastique d'une longueur maximale de 50mm et d'un diamètre intérieur de 4mm, au récipient générateur de mousse muni d'un bouton-poussoir adapté à ce raccordement. Maintenez le récipient à une température de 25°C pendant au moins 24h. En évitant de le réchauffer, agitez le récipient pour homogénéiser la phase liquide et expulsez à perte 5 ml à 10 ml de mousse. Raccordez le bouton- poussoir à la sortie de la burette. Appuyez sur le bouton-poussoir et introduisez, en une seule fois, une quantité de mousse voisine de 30ml. Fermez le robinet, déclenchez simultanément le chronomètre et lisez le volume de mousse contenu dans la burette. Lisez ensuite toutes les 10s le volume qui croit jusqu'au volume maximal. Effectuez 3 mesures. Aucune des durées nécessaires pour obtenir le volume maximal n'est supérieure à 5 min.
Ces tests permettront de s'assurer de la bonne stabilité dans le temps des différentes mousses obtenues.
Exemple 3 : Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1%
Figure imgf000023_0001
Exemple 4 : Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1%
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.30
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 3.00
isohexadecane / polysorbate 80
Polysorbate 80 8.00
Aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol 2.00
Glycérine 4.00 Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Docusate de sodium 0.05
Propylène glycol 5.00
Poloxamer 124 0.20
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 5 : Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Figure imgf000024_0001
Exemple 6 : Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1%
Figure imgf000024_0002
Exemple 7 : Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.3% Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.30
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 3.00
isohexadecane / polysorbate 80
Aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol 2.00
Glycérine 5.00
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 8 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Bentone 4.00
Xanthan gum 0.40
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 1 .00
isohexadecane / polysorbate 80
Polysorbate 80 5.00
Decyl glucoside 2.00
Docusate de sodium 0.05
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 9 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Microcrystalline cellulose et carboxymethyl 1 .50
cellulose de sodium
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 2.00
isohexadecane / polysorbate 80
Sucrose laurate 3.00
Glycérine 4.00 Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 10: Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Xanthan gum 0.40
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 1 .00
isohexadecane / polysorbate 80
Bentone 4.00
aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol 2.00
Glycérine 4.00
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 11 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Sclerotium rolfsii 0.70
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 2.00
isohexadecane / polysorbate 80
Sucrose laurate 3.00
Docusate de sodium 0.05
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 12 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.3%
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0. 30 Carraghenan 1 .00
hydroxyéthylcellulose 0.30
Decyl glucoside 3.00
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.10
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 13 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Bentone 4.00
Xanthan gum 0.40
Sucrose laurate 2.00
Cocobetaine 2.00
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 14 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1%
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Carraghenan 1 .00
Hydroxyéthylcellulose 0.30
sodium lauroyl sarcosinate 3.00
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.10
Eau purifiée Qs 100% Exemple 15 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Bentone 4.00
Xanthan gum 0.40
Simulgel 600PHA 1 .00
Decyl glucoside 2.00
Docusate de sodium 0.05
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Eau purifiée Qs 100% Exemple 16 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.3%
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.30
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 1 .00
isohexadecane / polysorbate 80
Xanthan gum 0.40
Bentone 4.00
Aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol 2.00
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 17 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 %
Constituants Concentration (%)
Adapalène 0.10
Carraghenan 1 .00
Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / 3.00
isohexadecane / polysorbate 80 PEG-40 hydrogenated castor oil 2.00
Docusate de sodium 0.05
Glycérine 4.00
Propylène glycol 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acide éthylène diamine tétra-acétique 0.05
Eau purifiée Qs 100%
Exemple 18 : composition sous forme de mousse selon l'invention
Ci-dessous des exemples de mousses obtenues à partir des gels et/ou des suspensions qui sont introduits dans un récipient aérosol contenant au moins un gaz propulseur sous pression:
Gaz Mousse Mousse Mousse Mousse 4 Mousse 5 Mousse 6 propulseur 1 2 3
ou mélange Exemple Exemple Exemple Exemple 9 Exemple 10 Exemple 15
4 gel
(%) 5 6 suspension suspension suspension gel gel
Propane/ 6 10 6 butane
Propane/ 6 8
isobutane
Propane/ 6
Butane/
isobutane

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition comprenant de l'adapalène, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de mousse et est obtenue à partir d'une composition intermédiaire sous forme de gel ou de suspension.
2. Composition selon la revendication 1 , obtenue à partir d'une composition intermédiaire sous forme de gel ou suspension ayant une viscosité supérieure à 8000cps.
3. Composition selon les revendications 1 à 2, ayant une viscosité comprise entre 8000cps et 32 OOOcps.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée, en ce que la composition comprend :
- entre 60 et 98 %, préférentiellement entre 80 et 96% d'une composition intermédiaire de type gel,
- entre 2 et 40%, préférentiellement entre 4 et 20% d'au moins un gaz propulseur.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée, en ce que la composition comprend :
- entre 60 et 98 %, préférentiellement entre 80 et 96% d'une composition intermédiaire de type suspension,
- entre 2 et 40%, préférentiellement entre 4 et 20% d'au moins un gaz propulseur.
6. Composition intermédiaire sous forme de gel, caractérisée en ce qu'elle comprend dans un milieu physiologiquement acceptable :
de l'adapalène,
de l'eau,
au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant,
au moins un agent tensioactif, - au moins un agent mouillant,
- optionnellement, un agent chélatant,
- optionnellement, au moins un humectant et/ou émollient,
- optionnellement, un ou plusieurs additifs.
.
7. Composition intermédiaire sous forme de suspension, caractérisée en ce qu'elle comprend dans un milieu physiologiquement acceptable :
- de l'adapalène,
- de l'eau,
- au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant,
- optionnellement, un ou plusieurs agents de suspension,
- au moins un agent tensioactif,
- au moins un agent mouillant,
- optionnellement, un agent chélatant,
- optionnellement, au moins un humectant et/ou émollient,
- optionnellement, un ou plusieurs additifs.
8. Composition intermédiaire selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, 0,1 % à 10% et préférentiellement de 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse.
9. Composition intermédiaire selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, , caractérisée en ce que l'Adapalène est sous forme dispersée dans la composition.
10. Utilisation d'une composition définie selon les revendications 1 à 5 pour le traitement des désordres de la kératinisation et de préférence l'acné.
1 1 . Composition intermédiaire sous forme de gel ou suspension selon les revendications 4 à 6 comprenant, en poids par rapport au poids total du gel ou de la suspension :
(a) 0,01 % à 5% d'adapalène;
(b) 65% à 85% d'eau ;
(c) 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;
(d) 0% à 5% d'au moins un agent de suspension et/ou agent viscosant ;
(e) 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;
(f) 0,1 % à 8% d'au moins agent mouillant ;
(g) 0% à 1 % d'un agent chélatant ;
(h) 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;
(i) 0% à15% d'un ou plusieurs additifs ;
Pour la préparation d'une mousse dermatologique destinée au traitement des désordres de la kératinisation et de préférence l'acné.
12. Utilisation d'une composition intermédiaire sous forme de gel ou de suspension selon l'une des revendications précédentes, où la teneur en tensioactif (e) est comprise entre 2 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire.
13. Procédé d'obtention d'une composition intermédiaire définie selon les revendications 6 à 9.
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