WO2012085321A1 - Uso de la L-carnitina y sus composiciones, para el tratamiento y la prevención del daño renal. - Google Patents

Uso de la L-carnitina y sus composiciones, para el tratamiento y la prevención del daño renal. Download PDF

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Carmen María VÁZQUEZ CUETO
Antonio Jesús BLANCA LOBATO
Sonia ZAMBRANO SEVILLA
María Victoria RUIZ ARMENTA
José Luis MIGUEL CARRASCO
María Teresa MONSERRAT GARCÍA
José Luis ARIAS JIMÉNEZ
Óscar ARAMBURU BODAS
Alfonso Mate Barrero
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Universidad de Sevilla
Servicio Andaluz de Salud
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Universidad de Sevilla
Servicio Andaluz de Salud
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • L-carnitine Use of L-carnitine and its compositions, for the treatment and prevention of kidney damage.
  • the present invention is within the field of Medicine and Nutrition, and refers to the use of L-carnitine (LC), for the preparation of a medicament, pharmaceutical composition or nutritional supplement aimed at combating nephropathy, based on improving the parameters of oxidative stress and inflammatory markers, exercising in turn a nephroprotective character that could prevent the development of kidney disease, and especially that associated with arterial hypertension (HT).
  • LC L-carnitine
  • HT ulcerative colitis
  • L-Carnitine L-3-hydroxy-4-N, N, N-trimethylaminobutyrate
  • LC L-3-hydroxy-4-N, N, N-trimethylaminobutyrate
  • the main function of this amino acid derivative is to act as a cofactor in the transport of fatty acids into the mitochondria, where ⁇ - is produced. Oxidation thereof, to obtain metabolic energy (Bremer J. Physiol Rev 1983; 63: 1420-1480), playing a crucial role in the metabolism of fatty acids. 75% of the amount of LC required by the body comes from the diet. The rest is synthesized endogenously in the liver, kidney and brain, from the amino acids lysine and methionine (Tanphaichitr and col. J Biol Chem 1973; 248: 2176-2181).
  • LC is not normally considered as an essential nutrient, because the organism under standard conditions makes it possible to synthesize the necessary amounts.
  • This deficiency appears in some cardiovascular pathologies (Ferrari and col. Ann NY Acad Sci 2004; 033: 79-91; Kendier BS J Cardiovasc Nurs 2006; 21: 9-16), as well as in hemodialysis patients, where a large loss is observed from LC (Hedayati SS. Semin Dial 2006; 8: 323-328).
  • the kidney is an essential organ in LC homeostasis, since more than 95% of the filtered LC is reabsorbed by its tubules (Lahjouji and col. Mol Genet and Metabol 2001; 73, 287-297), by This fact, together with its role as an organ that produces LC, indicates that renal damage caused by arterial hypertension (AHT) could lead to a lack of LC in the body.
  • AHT arterial hypertension
  • GFR glomerular filtration rate
  • High Risk Factors e.g., glucose
  • Renal damage e.g., presence of more than 90
  • Kidney damage has various etiologies, and various pathophysiological mechanisms contribute to the development and progression of kidney damage. It is important to find compounds that prevent kidney damage, with few side effects, and that can be administered as usual, for example, included in food, in the diet.
  • a first aspect of the invention relates to the use of L-carnitine, of formula (I):
  • the term “derivative” includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically unacceptable derivatives, since these they may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the prodrugs of the compounds of formula (I) include any compound derived from a compound of formula (I), for example, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, metal salt sulphonate esters, etc., carbamates, amides, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • renal damage in the present invention we refer, without limitation, to any functional or structural abnormality of different etiology either by a decrease in renal or intrarenal perfusion, by a toxic aggression or obstruction of the renal tubule, by tubulointerstitial inflammation and edema or by a reduction in the filtration capacity of the glomerulus.
  • renal damage is chronic renal damage.
  • the L-carnitine, or its salts, prodrugs, derivatives or the like can be administered in a substantially pure form to a mammal, and preferably a human, or can be administered as part of a more complex composition.
  • the amount of L-carnitine, or its salts, prodrugs, derivatives or the like is such that it achieves the desired effect, thus being an effective amount.
  • mixtures that these compounds may contain are, but are not limited to, dried plant extracts, cocoa powder, dehydrated food, etc.
  • dietary matrices are, but not limited to: milk, yogurt, cheese, fermented milk, soy milk, pre-cooked cereals, cookies, bread, rolls, butter, margarine, sausages, frying oils, vegetable oils, olive oil , palm oil, soybean oil, sunflower oil, condiments, fruit juices, syrups, ice cream, frozen products, chewing gums, and intermediate foods.
  • composition of the invention comprising L-carnitine, or its salts, prodrugs, derivatives or the like, for the prevention or treatment of kidney damage .
  • composition of the invention also refers to a composition comprising L-carnitine, or any of its salts, prodrugs, derivatives or the like, or any combination thereof, for use in the prevention or treatment of kidney damage.
  • kidney damage In a preferred embodiment it refers to the prevention of kidney damage. In another preferred embodiment it refers to the use of the composition in the preparation of a medicament for the prevention of renal damage. In a more preferred embodiment of the present invention, renal damage is chronic renal damage.
  • the composition of the invention is a food composition. More preferably, the food composition includes a nutritional supplement. Even more preferably, it further comprises suitable vehicles, such as diluents, adjuvants, excipients or vehicles in which L-carnitine is administered, or any of its salts, prodrugs, derivatives or analogs, or combinations thereof.
  • suitable vehicles such as diluents, adjuvants, excipients or vehicles in which L-carnitine is administered, or any of its salts, prodrugs, derivatives or analogs, or combinations thereof.
  • the composition of the invention is a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier. In another preferred embodiment, it also comprises another active ingredient.
  • medication refers to any substance used for prevention, diagnosis, relief, treatment or cure of diseases in man and animals.
  • the disease is renal damage, and more preferably it is chronic renal damage.
  • active substance means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present therein in a modified form intended to provide the specific activity or effect.
  • compositions of the present invention can be formulated for administration to an animal, and more preferably to a mammal, including man, in a variety of ways known in the state of the art.
  • they can be, without limitation, in sterile aqueous solution or in biological fluids, such as serum.
  • Aqueous solutions may be buffered or unbuffered and have additional active or inactive components. Additional components include salts to modulate ionic strength, preservatives including, but not limited to, antimicrobial agents, antioxidants, chelators, and the like, and nutrients including glucose, dextrose, vitamins and minerals.
  • the compositions can be prepared for administration in solid form.
  • compositions may be combined with various inert vehicles or excipients, including but not limited to; binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin; excipients such as starch or lactose; dispersing agents such as alginic acid or corn starch; lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin
  • excipients such as starch or lactose
  • dispersing agents such as alginic acid or corn starch
  • lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide
  • sweetening agents such as sucrose or saccharin
  • flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.
  • compositions and / or their formulations can be administered to an animal, including a mammal and, therefore, to man, in a variety of ways, including, but not limited to, intraperitoneal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal or dermal.
  • the route of administration is oral.
  • the dosage to obtain a therapeutically effective amount depends on a variety of factors, such as the age, weight, sex, tolerance, ... of the mammal.
  • the term “therapeutically effective amount” refers to the amount of L-carnitine, or its salts, prodrugs, derivatives or analogs, or combinations thereof, that produce the desired effect and, in general , will be determined, among other causes, by the characteristics of said prodrugs, derivatives or analogues and the therapeutic effect to be achieved.
  • the "adjuvants” and “pharmaceutically acceptable carriers” that can be used in said compositions are the vehicles known to those skilled in the art.
  • excipient refers to a substance that aids the absorption, distribution or action of any of the active ingredients of the present invention, stabilizes said active substance or aids in the preparation of the medicament in the sense of giving it consistency or providing flavors. Make it more enjoyable.
  • the excipients could have the function of keeping the ingredients together such as starches, sugars or cellulose, sweetening function, dye function, drug protection function such as to isolate it from air and / or moisture, function filling a tablet, capsule or any other form of presentation such as dibasic calcium phosphate, a disintegrating function to facilitate the dissolution of the components and their absorption in the intestine, without excluding other types of excipients not mentioned in this paragraph.
  • pharmaceutically acceptable excipient refers to the excipient being allowed and evaluated so as not to cause damage to the organisms to which it is administered.
  • the excipient must be pharmaceutically suitable, that is, an excipient that allows the activity of the active ingredient or of the active ingredients, that is, that is compatible with the active ingredient, in this case, the active ingredient is any of the compounds of the present invention.
  • a “pharmaceutically acceptable carrier” refers to those substances, or combination of substances, known in the pharmaceutical sector, used in the preparation of pharmaceutical forms of administration and includes, but are not limited to, solids, liquids, solvents or surfactants.
  • the vehicle like the excipient, is a substance that is used in the medicament to dilute any of the compounds of the present invention to a certain volume or weight.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is an inert substance or action analogous to any of the cells of the present invention.
  • the function of the vehicle is to facilitate the incorporation of other compounds, allow a better dosage and administration or give consistency and form to the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is the diluent.
  • the invention was carried out by designing a prospective experimental study, in which we will use rats of the Wistar strain, randomly assigned to the following groups:
  • the animal is placed in metabolism cages for 24 hours with the intention of obtaining urine for protein determination. Subsequently, the animal's weight is obtained and slaughtered with a lethal dose of pentobarbital. The kidneys are removed, cleaned and the capsule is removed. The renal cortex is then sectioned and frozen by immersion in liquid nitrogen and kept at -80 ° C until the moment of use. Part of this renal cortex is homogenized to determine the activities of antioxidant enzymes superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPx) and glutathione reductase (GR), using commercial kits based on spectrophotometric techniques.
  • SOD superoxide dismutase
  • GPx glutathione peroxidase
  • GR glutathione reductase
  • NADPH oxidase by chemiluminescence techniques.
  • the rest of the renal cortex is used to determine, by means of the real-time PCR technique, the gene expression of proinflammatory cytokines (interleukin 6, IL-6 and interleukin 1 ⁇ , I L-1 ⁇ ) and anti-inflammatory (interleukin 1 0, IL-10); of the Nox4 and p22phox subunits of the enzyme NADPH oxidase; of the angiotensin converting enzyme (ACE); and of the AT1 receptor of angiotensin II.
  • proinflammatory cytokines interleukin 6, IL-6 and interleukin 1 ⁇ , I L-1 ⁇
  • anti-inflammatory interleukin 1 0, IL-10
  • Table I shows the values (mm Hg) for diastolic and systolic blood pressures at the end of treatment in the four experimental groups of animals, together with proteinuria values expressed in mg of protein / 24 h / 100g body weight (mean ⁇ standard error).
  • Table II shows the activity values of the enzyme superoxide dismutase (SOD) (U / g, units per gram of protein) in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error). Once the ANOVA test was performed, a p ⁇ 0.0001 was obtained. Applying the analysis by Tukey test, the following meanings were obtained for SOD:
  • Table III shows the activity values of the enzyme glutathione peroxidase (GPx) (U / g, units per gram of protein) in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error).
  • Table IV shows the activity values of the enzyme glutathione reductase (GR) (U / g) in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error).
  • Table V shows the values of the activity of the enzyme NADPH oxidase (LRU, relative units of light) in the renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error). Once the ANOVA test was performed, a p ⁇ 0.0001 was obtained. Applying the analysis by Tukey test, the following meanings were obtained for NADPH oxidase:
  • Table VI shows the values of the relative gene expression of Nox 4, in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error).
  • Table VII shows the values for the relative gene expression of p22 phox, in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error).
  • Table VIII shows the values for the relative gene expression of IL-6, in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error). Once the ANOVA test was performed, a p ⁇ 0.0001 was obtained. Applying the analysis by Tukey test, the following meanings were obtained for the relative expression of IL-6:
  • Table IX shows the values for the relative gene expression of IL-1 ⁇ , in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error).
  • WISTAR- WLN p ⁇ 0.001
  • WLN- WLNLC p ⁇ 0.001
  • Table XI shows the relative gene expression of ACE, in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error).
  • WLN-WLNLC p ⁇ 0.001
  • Table XII shows the relative gene expression of AT1, in renal cortex of the four experimental groups of animals (mean ⁇ standard error).
  • NAD PH oxidase is only significant after treatment with L-NAME and the simultaneous supply of LC reverses this activity, normalizing it.
  • the treatment with L-NAME considerably increases the gene expression of two subunits of NADPH oxidase, Nox4 and p22 phox, reaching normal values after simultaneous delivery of LC.
  • the gene expressions of the ACE and the AT1 receptor increase significantly in rats treated with L-NAME with respect to the values found in normotensive rats, with normal levels observed after treatment with LC.
  • treatment with L-NAME produces an increase in systolic and diastolic blood pressure measurements and proteinuria values, an increase that is attenuated, in case of arterial pressures and disappears, in case of proteinuria, with the simultaneous administration of LC.
  • the simultaneous treatment with L-NAME and LC has reduced the effects that oxidative stress caused in the renal cortex of rats treated with L-NAME, through its action on antioxidant enzymes and the activity of the NADPH oxidase enzyme, confirming the antioxidant effects of LC in the kidney of hypertensive rats.
  • the joint treatment with L-NAME and LC also had remarkable effects on the gene expression of pro-inflammatory and anti-inflammatory interleukins, showing the anti-inflammatory effects of LC in the kidney of hypertensive rats.
  • the LC exerts, in part, its antioxidant and anti-inflammatory nephroprotective action acting on the renin angiotensin system, as shown by the gene expression values for ACE and AT1.

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Abstract

Uso de la L-carnitina o cualquiera de sus sales, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, y de sus composiciones alimentarias y farmacéuticas,en la elaboración de composiciones alimentarias y/o farmacéuticas para la prevención o el tratamiento del daño renal.

Description

Uso de la L-carnitina y sus composiciones, para el tratamiento y la prevención del daño renal.
La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Nutrición, y se refiere al uso de la L-carnitina (LC), para la elaboración de un medicamento, composición farmacéutica o suplemento nutricional dirigido a combatir la nefropatía, basado en mejorar los parámetros de estrés oxidativo y los marcadores inflamatorios, ejerciendo a su vez un carácter nefroprotector que podría prevenir el desarrollo de enfermedad renal, y en especial la asociada a la hipertensión arterial (HTA).
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La HTA es una enfermedad de gran prevalencia en la población y que afecta a numerosos órganos diana, siendo uno de ellos el riñon. Evidencias varias muestran que aproximadamente un 35% de los pacientes h ipertensos desarrollan una lesión a nivel renal (Whitworth JA. Ann Acad Med Singapore 2005; 34:8-15), apareciendo alteraciones funcionales y estructurales renales que conducen a lesiones glomerulares, túbulo-intersticiales y vasculares, con deterioro progresivo de la función renal, que puede evolucionar a una insuficiencia renal (Campese and col. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9:143-144). Este proceso parece estar mediado por procesos oxidativos e inflamatorios; así, en experimentos realizados en diversos modelos de ratas hipertensas, se han observado alteraciones en la función renal consistentes en un aumento en la proteinuria y en una disminución del aclaramiento renal de creatinina (García-Estañ and col. Clin Sci 2006; 1 10:227-233). Estas modificaciones funcionales se acompañan de alteraciones morfológicas como glomeruloesclerosis, atrofia tubular y daños vasculares con arteriopatías y estenosis (Chade and col. Hypertension 2003; 42: 605-612), y todo ello unido a un aumento en la expresión de moléculas proinflamatorias, como la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α; Ruiz-Ortega and col. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 :16-22). Numerosos estudios in vitro e in vivo, tanto en ratas hipertensas como en sujetos hipertensos, han demostrado la importancia del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA) en el daño renal que subyace en la HTA, observándose un incremento en el estrés oxidativo, mediado por la activación de la enzima NADPH oxidasa, como respuesta a la angiotensina II (ANG II) (Garrido and col . Cell Endocrino! 2009; 302: 148-158). Esto se demuestra por el hecho de que inhibidores de la enzima NADPH oxidasa (Gongora and col. Hypertension 2006; 48:473-481 ), supresores de radicales libres de oxígeno (Suematsu and col . Circulation 2003; 107: 1418-1423), así como bloqueantes del receptor AT-1 de la ANG II (Diez and col . Circulation 2002; 105:2512-2517), actúan atenuando los efectos prooxidantes, proinflamatorios y profibróticos de la ANG II implicados en el daño renal asociado a la HTA (Tojo and col . J Hypertens 2005; 23:165-174). Todos los estudios mencionados con anterioridad hacen que, hoy día, no sólo sea importante aumentar el conocimiento y la investigación de nuevas estrategias que ayuden a conseguir un mejor control de la presión arterial, sino que también sea importante prevenir y/o paliar las alteraciones estructurales y funcionales de los órganos diana, como el riñon, mediante la utilización de fármacos con nuevos enfoques terapéuticos. De aquí que los fármacos que interaccionan con el SRAA sean de gran importancia en el tratamiento de la HTA, y q ue la investigación sobre n uevas estrateg ias terapéuticas q ue bloqueen las acciones de la ANG I I y de la NADPH oxidasa sea el nuevo reto del futuro.
La L-carnitina (L-3-hidroxi-4-N,N,N-trimetilaminobutirato) (LC) es un derivado aminoacídico presente en la mayoría de las especies animales y en muchos microorganismos y plantas. Se encuentra ampliamente distribuido por todo el organismo, aunque se presenta en mayores cantidades en el corazón y en el músculo esquelético (Rebouche C. J. FASEB J 1992; 6: 3379-3386). La función principal de este derivado aminoacídico consiste en actuar como cofactor en el transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria, donde se produce la β- oxidación de los mismos, para la obtención de energía metabólica (Bremer J. Physiol Rev 1983; 63: 1420-1480), desempeñando un papel crucial en el metabolismo de los ácidos grasos. El 75% de la cantidad de LC requerida por el organismo proviene de la dieta. El resto se sintetiza endógenamente en el hígado, riñon y cerebro, a partir de los aminoácidos lisina y metionina (Tanphaichitr and col. J Biol Chem 1973; 248: 2176-2181 ).
La LC no es considerada normalmente como un nutriente esencial, debido a q u e el org an ismo en cond iciones norma les es ca paz de s i ntetiza r las cantidades necesarias. Sin embargo, en la mayoría de las patologías producidas por una deficiencia de LC está justificada la suplementación con la misma. Esta deficiencia aparece en algunas patologías cardiovasculares (Ferrari and col . Ann NY Acad Sci 2004; 033: 79-91 ; Kendier B.S. J Cardiovasc Nurs 2006; 21 : 9-16), así como en pacientes hemodializados, donde se observa una gran pérdida de LC (Hedayati SS. Semin Dial 2006; 8: 323-328).
Por otro lado, el riñon es un órgano esencial en la homeostasis de LC, ya que más del 95% de la LC filtrada es reabsorbida por sus túbulos (Lahjouji and col . Mol Genet and Metabol 2001 ; 73, 287-297), por lo cual este hecho junto a su papel como órgano productor de LC, nos indica que un daño renal producido por la hipertensión arterial (HTA) podría conducir a una falta de LC en el organismo. Trabajos varios han demostrado el papel beneficioso de la LC en ratas con insuficiencia renal crónica, así como en situaciones de isquemia- reperfusión renal, atribuyéndole estos efectos a sus propiedades antioxidantes (Sener and col. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43,698-705; Junsheng and col . Regulatory Peptides 2010; 161 , 58-66).
En febrero de 2002, la National Kidney Foundation publicó las pautas de asistencia cl ínica para la insuficiencia renal crónica, basándose en la presencia de daño renal y en el índice de filtración glomerular {GFR, su sigla en inglés). El GFR es el parámetro que mide el grado de función renal. El tratamiento depende de la fase en que se encuentre la insuficiencia renal Etapa Descripción Indice de Filtración
Glomerular (GFR) (ml/min)
De alto Factores de riesgo (por ej.,
riesgo d i a b e t e s , h i p e r t e n s i ó n ,
antecedentes familiares, vejez,
grupo étnico)
1 Daño renal (por ej., presencia de Más de 90
proteínas en orina (proteinuria) y
GFR normal
2 Daño renal y leve disminución 60 a 89
del GFR
3 Disminución moderada del GFR 30 a 59
4 Disminución grave del GFR 15 a 29
5 Insuficiencia renal (es necesario menos de 15
realizar diálisis o trasplante de
riñon)
El daño renal tiene diversas etiologías, y diversos mecanismos fisiopatológicos contribuyen al desarrollo y progresión del daño renal. Es importante encontrar compuestos que prevengan el daño renal, con pocos efectos secundarios, y que puedan administrarse de manera usual, por ejemplo, incluidos en alimentos, en la dieta.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han demostrado que el uso de la L- carnitina, así como sus composiciones farmacéuticas, es útil para el tratamiento del daño renal. Así pues, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de L-carnitina, de fórmula (I):
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(I)
o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento, para la prevención o el tratamiento del daño renal, o también alternativamente, a la L-carnitina, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención o el tratamiento del daño renal.
Tal como aqu í se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Por daño renal en la presente invención nos referimos, sin limitarnos, a cualquier anormalidad funcional o estructural de diversa etiología ya sea por una disminución en la perfusión renal o intrarrenal, por una agresión tóxica u obstrucción del túbulo renal, por inflamación tubulointersticial y edema o por una reducción en la capacidad de filtración del glomérulo. En una realización más preferida de la presente invención, el daño renal es un daño renal crónico.
La L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, pueden administrarse en una forma substancialmente pura a un mamífero, y preferiblemente un humano, o puede administrarse como parte de una composición más compleja. Cuando se administra formando parte de una composición, la cantidad de L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, es tal que alcanza el efecto deseado, siendo por tanto una cantidad efectiva. Ejemplos de mezclas que pueden contener estos compuestos son, pero sin limitarse, extractos desecados de plantas, polvo de cacao, comida deshidratada, etc. Una persona que necesite L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, puede consumirlos, por tanto, como un compuesto farmacéutico, o como parte de una composición que contiene alguno de estos compuestos, o sus combinaciones, por ejemplo como un suplemento dietético, o como una matriz alimentaria en el que alguno de estos compuestos o sus mezclas se añaden en una cantidad efectiva. Ejemplos de matrices al imentarias son, pero sin l imitarse: leche, yogurt, queso, leche fermentada, leche de soja, cereales precocinados, galletas, pan, bollos, mantequilla, margarina, salchichas, aceites de freír, aceites vegetales, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de soja, aceite de girasol, condimentos, zumos de frutas, siropes, helados, productos congelado, gomas de mascar, y alimentos intermedios. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, para la prevención o el tratamiento del daño renal. Alternativamente, también se refiere a una composición que comprende L-carnitina, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención o el tratamiento del daño renal.
En una realización preferida se refiere a la prevención del daño renal. En otra realización preferida se refiere al uso de la composición en la elaboración de un medicamento para la prevención del daño renal. En una realización más preferida de la presente invención, el daño renal es un daño renal crónico.
En otra realización preferida, la composición de la invención es una composición alimentaria. Más preferiblemente, la composición alimentaria incluye un suplemento nutricional. Aún más preferiblemente, además comprende vehículos adecuados, como diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos en los que se administra la L-carnitina, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o combinaciones de los mismos.
En otra realización preferida, la composición de la invención es una composición farmacéutica. En otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, además comprende otro principio activo.
El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la presente invención, la enfermedad es el daño renal, y más preferiblemente es el daño renal crónico. Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incl uyen sales para modular la fuerza ión ica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, desl izantes tales como d ióxido de sil icio coloidal ; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo. Tales composiciones y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmico. Preferiblemente, la vía de administración es oral.
La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, tolerancia,... del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de L- carnitina, o de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o de sus combinaciones, que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia.
El término "excipiente" hace referencia a una sustancia que ayuda a la absorción, distribución o acción de cualquiera de los principios activos de la presente invención, estabiliza dicha sustancia activa o ayuda a la preparación del medicamento en el sentido de darle consistencia o aportar sabores que lo hagan más agradable. Así pues, los excipientes podrían tener la función de mantener los ingredientes unidos como por ejemplo almidones, azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante, función de protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo del aire y/o la humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula o cualquier otra forma de presentación como por ejemplo el fosfato de calcio dibásico, función desintegradora para facilitar la disolución de los componentes y su absorción en el intestino, sin excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este párrafo.
El término excipiente "farmacéuticamente aceptable" hace referencia a que el excipiente esté permitido y evaluado de modo que no cause daño a los organismos a los que se administra. Además, el excipiente debe ser farmacéuticamente adecuado, es decir, un excipiente que permita la actividad del principio activo o de los principios activos, es decir, que sea compatible con el principio activo, en este caso, el principio activo es cualquiera de los compuestos de la presente invención.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas farmacéuticas de administración e incluye, pero sin limitarse, sólidos, líquidos, disolventes o tensioactivos.
El vehículo, al igual que el excipiente, es una sustancia que se emplea en el medicamento para diluir cualquiera de los compuestos de la presente invención hasta un volumen o peso determinado. El vehículo farmacéuticamente aceptable es una sustancia inerte o de acción análoga a cualquiera de las células de la presente invención. La función del vehículo es facilitar la incorporación de otros compuestos, permitir una mejor dosificación y administración o dar consistencia y forma a la composición farmacéutica. Cuando la forma de presentación es líquida, el vehículo farmacéuticamente aceptable es el diluyente.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los inhibidores de L-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, para actuar como nefroprotector evitando o paliando el daño renal asociado a la HTA.
La invención se llevo a cabo d iseñando un estudio de tipo experimental prospectivo, en el que util izaremos ratas de la cepa Wistar, asignadas aleatoriamente a los siguientes grupos:
1 . - Grupo control (que representaremos como WISTAR).
2. - Tratadas con L-carnitina (LC) a dosis de 300 mg/Kg de peso corporal y día disuelto en el agua de bebida durante 12 semanas (grupo WLC).
3. - Tratadas con L-NAME a dosis de 35mg/Kg de peso corporal y día disuelto en el agua de bebida durante 12 semanas (grupo WLN).
4. - Tratadas con L-carnitina y L-NAME simultáneamente (en las mismas dosis descritas en el punto 3 y 4) (grupo WLNLC).
Durante todo el periodo experimental se ha realizado un seguimiento semanal de las cifras de presión arterial. Esta medida se ha llevado a cabo mediante el método indirecto de oclusión en la cola. Para ello se utiliza un medidor de presión, NIPREM 645, acoplado a un sistema de recogida de datos con soporte informático.
Al finalizar las 12 semanas de tratamiento, se procede a colocar el animal en jaulas de metabolismo durante 24 horas con la intención de obtener la orina para la determinación de proteínas. Posteriormente, se obtieneel peso del animal y se procede a su sacrificio con una dosis letal de pentobarbital. Se extirpan los ríñones, se limpian y se les elimina la cápsula. A continuación, se les secciona la corteza renal y se congela por inmersión en nitrógeno líquido y se mantienen a -80° C hasta el momento de su uso. Parte de esta corteza renal se homogeneiza para determinar las actividades de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión reductasa (GR), usando para ello kit comerciales basados en técnicas espectrofotométricas. Igualmente, estudiamos la actividad de la enzima NADPH oxidasa, mediante técnicas de quimioluminiscencia. El resto de la corteza renal lo usamos para determinar, mediante la técnica de PCR a tiempo real, la expresión génica de las citocinas proinflamatorias (interleucina 6, IL-6 e interleucina 1 β, I L-1 β ) y antiinflamatorias (interleucina 1 0, IL-10); de las subunidades Nox4 y p22phox de la enzima NADPH oxidasa; de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE); y del receptor AT1 de la angiotensina II.
En la tabla I se muestran los valores (mm de Hg) para las presiones arteriales d iastól icas y sistól icas al finalizar el tratamiento en los cuatro grupos experimentales de animales, junto con los valores de la proteinuria expresados en mg de proteínas/ 24 h/ 100g de peso corporal (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 para los 3 parámetros analizados. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la presión sistólica final:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLNLC : p< 0.001
. WISTAR - WLNLC: p<0.001
Para la presión diastólica final:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLNLC : p< 0.001
. WISTAR - WLNLC: p<0.001
Y para la proteinuria:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLNLC : p< 0.001
. WLN - WLC: p<0.001
En la tabla II se muestra los valores de la actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD) (U/g, unidades por gramo de proteína) en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar). Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la SOD:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
En la tabla III se muestra los valores de la actividad de la enzima glutatión peroxidasa (GPx) (U/g, unidades por gramo de proteína) en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la GPx:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
En la tabla IV se muestra los valores de la actividad de la enzima glutatión reductasa (GR) (U/g) en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0005. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la GR:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.01
. WLN- WLNLC: p<0.01
En la tabla V se muestra los valores de la actividad de la enzima NADPH oxidasa (LRU, unidades relativas de luz) en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar). Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la NADPH oxidasa:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
En la tabla VI se muestra los valores de la expresión génica relativa de Nox 4, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de NOX 4:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
En la tabla VII se muestra los valores para la expresión génica relativa de p22 phox, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de p22 phox:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
En la tabla VIII se muestra los valores para la expresión génica relativa de la IL-6, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar). Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de IL-6:
. WISTAR- WLN: p<0.001
· WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
. WISTAR - WLNLC: p<0.01
. WLC - WLNLC: p<0.01
En la tabla IX se muestra los valores para la expresión génica relativa de IL-1 β, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de IL-Ι β:
· WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
. WISTAR - WLNLC: p<0.05
. WLC - WLNLC: p<0.05 En la tabla X se muestra la expresión génica relativa de IL-10, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de IL-10:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001 En la tabla XI se muestra la expresión génica relativa de ACE, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de ACE:
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001 En la tabla XII se muestra la expresión génica relativa de AT1 , en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<0.0001 . Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de AT1 :
. WISTAR- WLN: p<0.001
. WLN - WLC : p< 0.001
. WLN- WLNLC: p<0.001
Estos resultados muestran que:
1 . La presión sistólica y diastólica aumentan significativamente tras el tratamiento con L-NAME. La administración simultánea con LC aminora estos efectos. No existen diferencias significativas en estos parámetros entre las ratas controles y las tratadas con LC.
2. Las actividades de las enzimas antioxidantes, SOD y GPx, disminuyen significativamente tras administrar L-NAME. El tratamiento simultáneo con LC hace que aumenten los niveles de actividad para estas dos enzimas hasta alcanzar valores normales. Sin embargo, los niveles de la GR aumentan tras el tratamiento con L-NAME, revertiéndose estos valores con la administración simultánea de LC.
3. La activid ad NAD PH oxidasa se el eva s ig n ificativa mente tras el tratamiento con L-NAME y el suministro simultáneo de LC revierte esta actividad, normalizándola. El tratamiento con L-NAME aumenta considerablemente la expresión génica de dos subunidades de la NADPH oxidasa, Nox4 y p22 phox, alcanzándose valores normales tras el suministro simultáneo de LC.
4. La expresión génica de las interleucinas proinflamatorias, IL-6 e IL-Ι β, aumenta significativamente en las ratas tratadas con L-NAME, valores que disminuyen en las ratas WLNLC. Por el contrario, las cifras de expresión génica para la interleucina antiinflamatoria IL-10, están significativamente disminuidas en las ratas tratadas con L-NAME respecto a las ratas control, normalizándose los valores tras el tratamiento simultáneo con LC.
5. Las expresiones génicas de la ACE y del receptor AT1 aumentan de forma sign ificativa en las ratas tratadas con L-NAME con respecto a los valores encontrados en las ratas normotensas, observándose niveles normales tras el tratamiento con LC.
Tabla I.- Valores finales de presión arterial sistólica (PS) y diastólica (PD) (mm de Hg) y de proteinuria (mg/24h/100 peso corporal)
WISTAR WLN WLC WLNLC
PS 90 ± 1 .3 178 ± 0.6 91 ± 1 .7 153 ± 1
PD 130 ± 1 .8 195 ± 0.8 133 ± 0.9 172 ± 0.8
Proteinuria 5.7 ± 0.5 12.1 ± 1 .6 4.6 ± 0.3 4.3 ± 0.4 Tabla II.- Actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD) en corteza renal (U/g)
WISTAR WLN WLC WLNLC
SOD 85.8 ±4.4 128.5 ±6.9 87± 5.6 84.2 ±5.5
Tabla III.- Actividad de la enzima glutatión peroxidasa (GPx) en corteza renal (U/g )
WISTAR WLN WLC WLNLC
GPx 353 ± 19.2 185 ± 11.4 357.3 ±21.7 361.3 ± 13.5
Tabla IV.- Actividad de la enzima glutatión reductasa (GR) en corteza renal
(U/g)
WISTAR WLN WLC WLNLC
GR 28.1 ±1.8 48.6 ±2 33.6 ±4.2 33.5 ±3.11
Tabla V.- Actividad de la enzima NADPH oxidasa en corteza renal (LRU)
WISTAR WLN WLC WLNLC
NADPH 43000 ±2160 61833 ±2212 44666 ± 843 43500 ± oxidasa 1648.2 Tabla VI.- Expresión génica relativa de Nox 4 en corteza renal
WISTAR WLN WLC WLNLC
Nox 4 1 ± 0.04 2.11 ±0.28 0.89 ± 0.04 1.18 ±0.07
Tabla VIL- Expresión génica relativa de p22 phox en corteza renal
WISTAR WLN WLC WLNLC
p22 phox 1 ± 0.08 5.56 ± 0.55 1.1 ±0.05 1.08 ±0.08
Tabla VIII.- Expresión génica relativa de IL-6 en corteza renal
WISTAR WLN WLC WLNLC
IL-6 1 ±0.11 8.8 ±0.6 1.14 ±0.078 2.98 ±0.18
Tabla IX.- Expresión génica relativa de IL-1 β en corteza renal
WISTAR WLN WLC WLNLC
IL-1 β 1 ± 0.05 1.78 ±0.02 1.05 ±0.05 1.3 ±0.09
Tabla X.- Expresión génica relativa de IL-10 en corteza renal
WISTAR WLN WLC WLNLC
IL-10 1 ± 0.06 0.4 ± 0.04 0.91 ±0.09 1.04±0.12 Tabla XI- Expresión génica relativa de ACE en corteza renal
Figure imgf000021_0001
En conclusión, el tratamiento con L-NAME produce un aumento en las medidas de las presiones arteriales sistólicas y diástolicas y en los valores de proteinuria, aumento que se atenúa, en caso de las presiones arteriales y desaparece, en caso de la proteinuria, con la administración simultánea de LC. Por otro lado, el tratamiento simultáneo con L-NAME y LC ha reducido los efectos que el estrés oxidativo causó en la corteza renal de ratas tratadas con L-NAME, mediante su acción sobre las enzimas antioxidantes y la actividad de la enzima NADPH oxidasa, confirmando los efectos antioxidantes de la LC en el riñon de ratas hipertensas. Por otro lado, el tratamiento conjunto con L-NAME y LC también obtuvo efectos notables en la expresión génica de las interleucinas proinflamatorias y antiinflamatorias, mostrándose los efectos antiinflamatorios de la LC en el riñon de ratas hipertensas. Por último, la LC ejerce, en parte, su acción nefroprotectora antioxidante y antiinflamatoria actuando sobre el sistema renina angiotensina, como muestran los valores de expresión génica para la ACE y el AT1 .

Claims

REIVINDICACIONES
Uso de la L-carnitina o cualquiera de sus sales, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento, para la prevención o el tratamiento del daño renal.
Uso de una composición que comprende L-carnitina, o cualquiera de sus sales, derivados o análogos, en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del daño renal.
El uso de una composición según la reivindicación anterior, elaboración de un medicamento para el tratamiento del daño renal 4- El uso de una composición según la reivindicación 2, donde la composición de la invención es una composición alimentaria.
El uso de una composición según la reivindicación 4, donde la composición alimentaria incluye un suplemento nutricional.
El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 4-5, donde la composición alimentaria además comprende vehículos adecuados.
El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, donde la composición es una composición farmacéutica.
8- El uso de una composición según la reivindicación 7, donde la composición farmacéutica además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 7-8, donde la composición además comprende otro principio activo.
10-EI uso según de una composición cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, donde el daño renal es un daño renal crónico.
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