WO2012050484A2 - Производные 5-амино [1,2,4]тиадиазола - Google Patents

Производные 5-амино [1,2,4]тиадиазола Download PDF

Info

Publication number
WO2012050484A2
WO2012050484A2 PCT/RU2011/000799 RU2011000799W WO2012050484A2 WO 2012050484 A2 WO2012050484 A2 WO 2012050484A2 RU 2011000799 W RU2011000799 W RU 2011000799W WO 2012050484 A2 WO2012050484 A2 WO 2012050484A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
thiadiazole
nch
methyl
ppm
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000799
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012050484A3 (ru
Inventor
Алексей Николаевич ПРОШИН
Игорь Викторович СЕРКОВ
Сергей Олегович БАЧУРИН
Original Assignee
Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2010142209/04A external-priority patent/RU2434856C1/ru
Priority claimed from RU2011105263/04A external-priority patent/RU2449997C1/ru
Application filed by Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) filed Critical Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран)
Priority to EP11832824.4A priority Critical patent/EP2628734A4/en
Publication of WO2012050484A2 publication Critical patent/WO2012050484A2/ru
Publication of WO2012050484A3 publication Critical patent/WO2012050484A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention relates to organic chemistry, namely to new biologically active compounds - derivatives of 5-amino [1,2,4] thiadiazole of the general formula:
  • X may be ON0 2 or NHR 3 ;
  • alkyl means an unsubstituted or substituted straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 12 carbon atoms.
  • Substituents in the alkyl group can be halogens (e.g. fluorine, chlorine and the like), alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy and the like), cyano, nitro, trihalogenomethyl (e.g. trifluoromethyl and the like), optionally substituted amino groups (e.g.
  • acyl groups e.g., formyl, acetyl, benzoyl and the like
  • carboxamide e.g., ⁇ , ⁇ -diethylcarboxamide and the like
  • carboxy groups carbalkoxy groups and the like.
  • cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group with 3-8 ring carbon atoms (for example, cyclopropyl, cyclohexyl and the like).
  • aryl means an unsubstituted or substituted phenyl group.
  • Substituents in the phenyl group may be halogens (e.g. fluorine, chlorine and the like), lower alkyl groups (e.g. methyl, ethyl and the like), lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy and the like), cyano, nitro, trihalogenomethyl (e.g. trifluoromethyl and the like), optionally substituted amino groups (e.g. amino, dimethylamino, acetylamino, ⁇ -piperidino and the like), acyl groups (e.g.
  • aralkyl means the aryl described above, to which the alkyl group described above is attached.
  • heteroaryl means a 5- or 6-membered ⁇ -, O- or S- heteroaromatic ring.
  • suitable substituents include optionally substituted furan, thiophene, pyrrole, indole, pyridine, quinoline, etc.
  • heteroaryl means a heteroaryl as defined above to which an alkyl group as defined above is attached.
  • suitable substituents include optionally substituted ethyl piperazin-1-yl, ethylindol-3-yl, propyl-3-imidazol-1-yl, etc.
  • halogen means chlorine, fluorine, bromine or iodine.
  • alkoxy means an AlkO group in which the alkyl moiety is such as the above-defined alkyl group (eg, methoxy, ethoxy and the like).
  • the construction of a 5-membered heterocyclic framework as an ideal scaffold-pharmacophore with a wide spectrum of biological activity has been used to create new medicines [V. Krchnak et al. Chem. Rev. 2002, 102, 61].
  • the thiadiazole cycle is one of the privileged structures for creating libraries of new drag-like compounds [M. Pal et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 6806].
  • [1,2,4] thiadiazoles are used as the main scaffold for drugs of various therapeutic effects, such as anti-inflammatory [Y. Song et al. J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5107.], anti-complacency [T. Akbarzadeh et al.
  • NO nitric oxide
  • ⁇ -donors are used in the treatment of various neurodegenerative diseases, including the treatment of Alzheimer's disease [GRJ Thatcher, V.M. Bennett, JN Reynolds. Curr. Alzheimer Res., 2005, 2, 171-182].
  • the starting material for preparing the claimed compounds 5-amino-3- (2-oxopropyl) - [1, 2,4] - thiadiazole 3 can be synthesized in two ways.
  • Example 1 Obtaining 5- (3,4-dichlorophenylamino) -3- (2-nitroxypropyl) - [1,2,4] - thiadiazole.
  • oxotiadiazole (3.02 g, 0.01 M) was suspended in 30 ml of methanol, heated to 50 ° and sodium borohydride (0.38 g, 0.01 M) was added portionwise with vigorous stirring. At the end of the reaction, methanol was evaporated, 50 ml of methylene chloride was added and washed with water (2 x 50 ml), the organic layer was separated, dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered off, the filtrate was evaporated, and 3,4-dichlorophenyl- [3- (2-hydroxypropyl) - [1,2,4] thiadiazol-5-yl] -amine was obtained.
  • Example 2 Obtaining [3- (2-nitroxypropyl) - [1, 2,4] -thiadiazol-5-yl] piperidine. To a solution of piperidine (0.85 g, 0.01 M) and 50 mg /? - toluenesulfonic acid in 20 ml of acetonitrile, a solution of 5-methylisoxazolyl-3-isothiocyanate (1.4 g, 0.01 M) in 10 ml of acetonitrile was added dropwise with stirring.
  • the neuroprotective effect of the new compounds was studied on the P 2 fraction of rat cortex synaptosomes.
  • 5-amino-3- (2-nitroxypropyl) -1,2,4-thiadiazoles were studied in a test for glutamate-induced uptake of the 45 Ca 2+ isotope into synaptosomes.
  • 1- [3- (2-nitroxypropyl) - [1,2,4] -thiadiazol-5-yl] -4-pyridin-2-yl-piperazine at a concentration of 100 ⁇ M inhibited the uptake of 45 Ca 2+ into synaptosomes by 98% compared with control (1C 50 16.6 ⁇ m).

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям - производным 5-амино [1,2,4]тиадиазола общей формулы: (I), где X может быть ON02 или NHR3; R1, R2, R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, а также R1 + R2 могут означать гетероцикл (например, не обязательно замещенные пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин и др.) при условии что, когда R1= Н, тогда R2 является отличным от водорода или метила. Особый интерес вызывают производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола как препараты для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера

Description

Производные 5-амино [1,2,4]тиадиазола
Изобретение относится к органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям - производным 5-амино [1,2,4]тиадиазола общей формулы:
Figure imgf000003_0001
X может быть ON02 или NHR3;
1 2 3
R , R , R могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, а также R1 + R2 могут означать гетероцикл (например, не обязательно замещенные пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин и др.) при условии что, когда R = Н, тогда R является отличным от водорода или метила.
Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, Ν-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, Ν,Ν-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.
Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклогексил и аналогичные).
Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу. Заместителями в фенильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, Ν-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, Ν,Ν-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные. Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.
Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членный Ν-, О- или S- гетероароматический цикл. Примеры подходящих заместителей включают не обязательно замещенные фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, хинолин и т.д.
Термин "гетероаралкил" означает охарактеризованный выше гетероарил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают не обязательно замещенные этилпиперазин-1-ил, этилиндол-3-ил, пропил-З-имидазол-1-ил и т.д.
Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин "алкокси" означает группу AlkO, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа (например, метокси, этокси и аналогичные).
В последнее время для создания новых медицинских препаратов используется конструирование 5 -членного гетероциклического каркаса как идеального скаффолда- фармакофора, обладающего широким спектром биологической активности [V. Krchnak et al. Chem. Rev. 2002, 102, 61]. В этом аспекте тиадиазольный цикл является одной из привилигированных структур при создании библиотек новых "drag-like" соединений [М. Pal et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 6806]. В частности, [1,2,4]тиадиазолы применяются в качестве основного скаффолда для препаратов различного терапевтического действия, как то: антивоспалительного [Y. Song et al. J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5107.], противосодурожного [Т. Akbarzadeh et al. J. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11 , 769.], антигипертензивного [Tyagi M. et al. Oriental J. Chem. 2002, 18, 125], нейропротекторного [A.Gupta et al. J. Med. Chem. 2009, 44, 1 100].
Особый интерес вызывают производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола как препараты для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера [A. Castro, et al. J. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1644.]. Также описана способность этих соединений препятствовать агрегации β-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются основными нейропатологическими характеристиками болезни Альцгеймера [К. Baumann et al. "Modulators for Amyloid beta", USPatent Application Publication 20090215759А1]. При этом одним из перспективных направлений медицинской химии является создание гибридных мультитаргетных лекарственных препаратов, путем введения в молекулу известного лекарственного соединения фрагмента, являющегося генератором окиси азота (NO) [И.В. Серков, В.В. Безуглов. Успехи химии, 2009, 78, 442-465]. NO является эндогенной сигнальной молекулой с широким спектром биологической активности и играет важную роль в функционировании нервной системы. Поэтому ΝΟ-доноры находят применение в лечении различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера [G.R.J. Thatcher, В.М. Bennett, J.N. Reynolds. Curr. Alzheimer Res., 2005, 2, 171-182]. Также используется и введение ΝΟ-генерирующего фрагмента в известные препараты, применяемые для этих целей, например ΝΟ-донорные препараты на основе такрина [L. Fang et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 713-716].
Предлагаемые производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола, а именно, 5-амино-3-(2- аминопропил)-1,2,4-тиадиазолы общей формулы 6 и 5-амино-3-(2-нитроксипропил)- 1,2,4- тиадиазолы общей формулы 8 могут быть получены по нижеприведенной схеме.
Figure imgf000005_0001
4 5 6
Исходный для получения заявляемых соединений 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1 ,2,4]- тиадиазол 3 может быть синтезирован двумя способами.
Способ A. 5-N-MoH03aMeineHHbie 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 3 (R1 = Н) были получены реакцией изотиоцианата R2NCS с З-амино-5- метилизоксазолом. Образующаяся изоксазольная тиомочевина 2 по Боултону-Катрицкому in situ рециклизуется в 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол 3 [A.J. Boulton, A.R. Katrizky, A.M. Hamid. J. Chem. Soc. 1967, 2005]. Способ Б. 5-Ы, -Дизамещенные амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 3 были получены реакцией 5-метилизоксазолил-З-изотиоцианата 1 с
1 2
соответствующим вторичным амином R R NH.
Для синтеза аминопроизводных [1 ,2,4]-тиадиазола 6 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1 ,2,4]- тиадиазол 3 конденсировали в метаноле с первичным амином H2NR3. Образующийся в ходе реакции имин 4 перегруппировывается в соответствующий 5-амино-3-(2-амино-1- пропенил)-[1,2,4]-тиадиазол 5, который восстановливали боргидридом натрия с получением целевого 5-амино-3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазола 6.
Для синтеза нитроксипроизводных [1,2,4]-тиадиазола 8 кетогруппу 5-амино-3-(2- оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола 3 восстанавливали боргидридом натрия. Полученный 5- амино-3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол 7 нитровали концентрированной азотной кислотой и получали целевой 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол 8.
Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Получение 5-(3,4-дихлорфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]- тиадиазола.
К раствору З-амино-5-метилизоксазола (0.98 г, 0.01 М) и 50 мг /?-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3,4- дихлорфенилизотиоцианата (2.04 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 3,4-дихлорфенил-[3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-амина, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол (3.02 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2 х 50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 3,4-дихлорфенил-[3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-амин. Полученный гидрокситиадиазол (0.304 г, 0.001 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3 x 10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-(3,4-дихлорфениламино)-3-(2- нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Светло-коричневые кристаллы. Т.пл. = 118— 120°С. ΠΜΡ (CDC13), δ, м.д.: 8.55 (1Η, уш.с, NH), 7.28 (ЗН, м, Наром), 5.59 (1Н, м, СН), 3.10 (2Н, м, СН2), 1.45 (ЗН, д, J 6.2 Гц, СН3).
Аналогично из 3-метиланилина был получен 5-(3-толиламино)-3-(2-нитроксипропил)- [1,2,4]-тиадиазол. Желтые кристаллы. Т.пл. = 102-104°С. ПМР (CDC13), 6, м.д.: 8.12 и 7.31 (4Н, м, Наром), 5.65 (Ш, м, СН), 3.16 (2Н, м, СН2), 2.66 (ЗН, с, СН3), 1.45 (ЗН, д, J 6.2 Гц, СНСНз).
Аналогично из анилина был получен 5-фениламино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]- тиадиазол. Желтые кристаллы. Т.пл. = 72-74°С. ПМР (CDC13), δ, м.д.: 1 1.02 (Ш, с, ΝΗ), 8.26 (2Н, д, J 9.2 Гц,
Figure imgf000007_0001
7.73 (2Н, д, J 9.2 Гц, Наром), 7.36 (Ш, с, НарОМ), 5.71 (Ш, м, СН), 3.22 (2Н, м, СН2), 1.54 (ЗН, д, J 6.2 Гц, СНСНз).
Аналогично из 2-хлор-5-трифторметиланилина был получен 5-(2-хлор-5- трифторметилфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Светло-желтые кристаллы. Т.пл. = 96-97°С. ПМР (CDC13), δ, м.д.: 8.28 (1Н, м, Наром), 8.06 (1Н, с, ΝΗ), 7.49 (Ш, дм, J 8.4 Гц, Нар0М), 7.27 (Ш, м, Наром), 5.60 (1Н, м, СН), 3.15 (2Н, м, СН2), 1.48 (ЗН, д, J 6.4 Гц, СНСНз).
Аналогично из 2-метил-З-хлоранилина был получен 5-(2-метил-3-хлорфениламино)-3-(2- нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (CDC13), δ, м.д.: 9.56 (1Н, с, ΝΗ), 7.81 (1Н, м, Наром), 7.22 (2Н, м, Нар0м), 5.58 (Ш, м, СН), 3.18 (2Н, м, СН2), 1.47 (ЗН, д, J 6.4 Гц, СНСНз).
Аналогично из циклопропиламина был получен 5-циклопропиламино-3-(2- нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (ДМСО-с1б), δ, м.д.: 8.67 (Ш, с, ΝΗ), 5.53 (Ш, м, СН), 4.10 (Ш, м, СН), 3.12 (2Н, м, СН2), 1.42 (ЗН, д, J 6.2 Гц, СНСНз) 0.71 (4Н, м, СН2СН2).
Пример 2. Получение [3-(2-нитроксипропил)-[1 ,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидина. К раствору пиперидина (0.85 г, 0.01 М) и 50 мг /?-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 5-метилизоксазолил-З- изотиоцианата (1.4 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка [3-(2- оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидина, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол (2.25 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2 х 50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [3-(2-оксипропил)-[1,2,4]- тиадиазол-5-ил]-пиперидин. Полученный окситиадиазол (0.227 г, 0.001 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3 x 10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидин. Желтое масло. ПМР (CDCb), δ, м.д.: 5.63 (1Н, м, СН), 3.48 (4Н, уш.с, 2 х NCH2), 3.11 (Ш, дд, J 6.8 Гц, J 14.9 Гц, СНН), 2.94 (Ш, дд, J 6.6 Гц, J 14.9 Гц, СНН), 1-70 (6Н, уш.с, СН2СН2СН2), 1.44 (ЗН, д, J 6.4 Гц, СНСНз).
Аналогично из 1-пиридин-2-ил-пиперазина был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[ 1 ,2,4]- тиадиазол-5-ил]-4-пиридин-2-ил-пиперазин. Темно-желтое масло. ПМР (CDC13), δ, м.д.: 8.28 (1Н, м, Нар0М), 7.56 (Ш, м, Н^), 6.77 (Ш, м, Наром), 6.70 (1Н, м, Нар0М), 5.55 (1Н, м, СН), 3.73 (4Н, м,
Figure imgf000008_0001
3.14 (2Н, м, СН2), 1.44 (ЗН, д, J 6.4 Гц, СНСНз)-
Аналогично из дибензиламина был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5- ил]-дибензиламин. Желтое масло. ПМР (CDCI3), δ, м.д.: 7.58 (ЮН, м, Наром), 5.58 (1Н, м,
СН), 4,64 (4Н, с, N(CH2)2), 3.10 (2Н, м, СН2), 1.40 (ЗН, д, J6.2 Гц, СНСНз).
Аналогично из З-амино-5-метилизоксазола был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)- [1,2,4] - тиадиазол-5-ил]-5-метил-изоксазол-3-иламин. Желтое масло. ПМР (CDCI3), δ, м.д.: 6.01
(1Н, с, =СН), 5.56 (1Н, м, СН), 3.13 (2Н, м, СН2), 2.41 (ЗН, с, СН3), 1.42 (ЗН, д, J 6.2 Гц,
СНСНз).
Аналогично из 2-амино-6-метилпиридина был получен 5-(6-метил-пиридин-2-иламино)-3- (2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (CDC13), δ, м.д.: 10.05 (Ш, с, ΝΗ), 7.62 (1Н, т, J 7.8 Гц, Наром), 6.87 (1Н, д, J 7.6 Гц, Нар0М), 6.79 (1Н, д, J 7.8 Гц, Наром), 5.61 (Ш, м, СН), 3.22 (2Н, м, СН2), 1.49 (ЗН, д, J6.5 Гц, СНСН3).
Пример 3. {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[ 1 ,2,4]тиадиазол-3-ил]- 1 -метил- этил }-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ А).
К раствору З-хлор-4-метилфенилизотиоцианата (9.17 г, 0.05 М) и 50 мг р- толуолсульфокислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3- амино-5-метилизоксазола (4.9 г, 0.05 М) в 50 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропанола (30 мл).
Полученный оксотиадиазол (5.62 г, 0.02 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (3.12 г, 0.02 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6- тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 7.72 г (в расчете на исходный изотиоцианат 82%).
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 70- 72°С. Спектр ПМР (CDC13), δ, м.д.: 8.19 (Ш, д, J 8.6 Гц, ΝΗ), 7.33 (1Н, д, J 2.3 Гц, НарОМ), 7.26 (Ш, д, J 8.4 Гц, Н^), 7.10 (Ш, дд, J 2.3, 8.1 Гц, Наром), 5.11 (Ш, с, =СН), 3.78 (Ш, м, NCH), 2.39 (ЗН, с, Ph-CH3), 2.08 (ЗН, с, =С-СН3), 1.96 (2Н, дд, J 3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.28 (6Н, с, 2 CHj), 1 18 (6Н, с, 2 С ), 1 -16 (Ш, уш. с, NH), 1.1 1 (2H, T, J 12.3 T4, 2СН).
{ 2- [5 -(3 -хлор-4-метил-фениламино)- [1,2 ,4]тиадиазол-3 -ил] - 1 -метил-винил } -(2,2,6,6- тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (4.20 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями борги дрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2 х 50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали Выход {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1 ,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6- тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.74 г (89%). Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 76- 78°С. Спектр ПМР (DMSO-d*), δ, м.д.: 7.71 (1Н, д, J 2.2 Гц, Нар0М), 7.29 (1Н, дц, J 2.2, 8.4 Гц, Наром), 7.17 (Ш, д, J 8.4 Гц, Η^), 3.32 (Ш, м, NCH), 2.89 (Ш, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2H, ;m, J6.3, 14.2 Гц, СН2), 2.31 (ЗН, с, Ph-CH3), 1.71 (2H, OT, J 3.5, 12.3 Гц, 2СН), 1.10 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СНз)2), 1.06 (ЗН, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.00 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СНз)2), 0.75 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН), 0.65 (Ш, т, J 12.0 Гц, СНН).
Пример 4. [5 - Азепан- 1 -ил- [ 1 ,2,4]тиадиазол-3 -ил )- 1 -метил-винил] -(2,2,6,6- тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ Б).
5-Метилизоксазолил-З-изотиоцианат 1.
К охлажденной до 0°С смеси 42.2 мл (0.55 М) тиофосгена, 92.4 г (1.1 М) бикарбоната натрия в 200 мл воды при интенсивном перемешивании в течение часа прикапывали раствор 49.05 г (0.5 М) З-амино-5-метилизоксазола в 300 мл метиленхлорида. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивали еще 30 минут. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали. Полученное масло перегоняли, отбирая фракцию 39- 4 ГС/1 мм.рт.ст. Выход 36.8 г (52.6%). Спектр ПМР (CDC13, м.д., 6): 2.50 (ЗН, с, СН3), 6.00 (Ш, с, СН). Спектр ЯМР13С (CDC13, м.д., δ): 172.9, 153.1, 145.4, 100.1, 13.2.
К раствору 5-метилизоксазолил-З-изотиоцианата 1 (1.4 г, 0.01 М) и 50 мг р- толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор гексаметиленимина (0.99 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка [3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-азепана 3, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол 3 (2.39 г, 0.01 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1.70 г, 0.01 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход {2-[5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3- ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.86 г (78%). Желтые кристаллы. Т.пл. = 86- 88°С. Спектр ПМР (CDC13), δ, м.д.: 8.22 (1Н, д, J 8.7 Гц, NH), 5.10 (1Н, с, =СН), 3.74 (1Н, м, NCH), 2.06 (ЗН, с, =С-СН3), 1.96 (2Н, дд, J 3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.88 (4Н, м, CH2NCH2), 1 -64 (8Н, м, (О , 1.28 (6Н, с, 2 СНз), 1.18 (6Н, с, 2 СНз), 1.16 (Ш, уш. с, NH), 1.07 (2Н, т, J 12.2 Гц, 2СН).
Полученный {2-[5-азепан- 1 -ил-[1 ,2,4]тиадиазол-3-ил]- 1 -метил-винил} -(2,2,6,6-тетраметил- пиперидин-4-ил)-амин 5 (3.91 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2 х 50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [5-азепан- 1 -ил-[1 ,2,4]тиадиазол-3-ил)- 1 -метил-винил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин 6. Выход: 3.32 г (85%). Масло. Спектр ПМР (DMSO-de), δ, м.д.: 3.26 (1Н, м, NCH), 2.88 (Ш, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2Н, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН2), 1.83 (4Н, м, CH^NCH^), 1.73 (2Н, дд^ 3.5, 12.3, 2СН), 1.63 (8Н, м, (СЩ)4), 1.12 (6Н, ^ J 2.3 Гц, (CHj)2), 1.03 (ЗН, fl, J 6.3 Гц, ССН3), 1.03 (6Н, д, J 2.6 Гц, (СНз)2), 0.75 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.65 (Ш, т, J 12.1 Гц, СНН).
Аналогично по способу А были получены следующие производные 5-амино-3-(2- аминопропил)-[ 1 ,2,4]тиадиазола.
[3-(2-Бензиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-(3-хлор-4-фтор-фенил)-амин.
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 77-79°С. Спектр ПМР (CDC13), δ, м.д.: 10,80 (1Н, уш.с, ΝΗ), 7,42 (1Н, м, ΝΗ), 7,30 (5Н, с, Наром), 7,17 (2Н, м, Наром), 3,80 (2Н, дд, J 12.2, СН2), 3,28 (1Н, м, СН), 2,94 (2Н, дд, 14.2 Гц, СН2), 1,21 (ЗН, д, J6.3 Гц, ССН3).
(3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-пропил]-[1^,4]тиадиазол- 5-ил}-амин.
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 108- 1 10°С. Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.90 (1Н, дд, J 2.2, 6.5 Гц, НарОМ), 7.45 (1Н, м, Наром), 7.20 (Ш, т, J 8.8 Гц, Наром), 3.50 (4Н, т, J 4.7 Гц, СН2ОСН2), 3.13 (Ш, м, NCH), 2.77 (2Н, дд, J 6.6, 14.2 Гц, СН2), 2.65 (2Н, кв, J 5.6, Гц, NCH2), 2.39 (2Н, т, NCH2), 2.30 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2NCH2), 1.11 (ЗН, д, J 6.3 Гц, ССН3). (3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-пропиламино)-пропил]- [ 1 ,2,4]тиадиазол-5-ил } -амин.
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 72- 74°С. Спектр ПМР (CDC13), δ, м.д.: 7.37 (1Н, м, Нар0м),
7.18 (Ш, с, Наром), 7.10 (Ш, м, Наром), 3.61 (4Н, т, J 4.7 Гц, СН2ОСН2), 3.15 (Ш, м, NCH),
2.78 (2Н, дц, J 7.1, 14.4 Гц, СН2), 2.62 (2Н, м, NCH2), 2.33 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2NCH2), 2.30
(2Н, т, NCH2), 1.59 (2Н, м, NCH2CH2CH2N), 1.06 (ЗН, д, J 6.4 Гц, ССН3).
[2-(5-Цикл опропи л амино)- [ 1 ,2,4] тиадиазо л-3-ил- 1 -метил-этил] -(2,2,6,6-тетраметил- пиперидин-4-ил)-амин.
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 75- 77°С. Спектр ПМР (CDC13), δ, м.д.: 3.28 (1Н, м, NCH), 2.84 (Ш, тт, J 3.6, 11.6 Гц, NCH), 2.68 (2Н, д, J 6.2 Гц, СН2), 2.54 (1Н, м, NCH(CH2)2), 1.73 (2Н, д, J 12.3 Гц, 2СН), 1.06 (6Н, д, J 2.8 Гц, (ОШ, 1-04 (ЗН, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.01 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СНз)2), 0.80-0.50 (6Н, м, ЫС СЬЬ , СНЩ.
2-{2-[5-(4-Фтор-фениламино)-тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}-этанол.
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 97- 99°С. Спектр ПМР (DMSO-de), δ, м.д.: 7.56 (2Н, дд, J 4.9, 9.1 Гц, 2Нар0М), 7.07 (2Н, т, J 8.7 Гц, 2Наром), 4.20 (Ш, уш с, ОН), 3.49 (2Н, т, J 5.3 Гц, СЩЭН), 3.16 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.0, 14.0 Гц, СН2), 2.65 (2Н, кв, J 6.0 Гц, NCH2), 1.10 (ЗН, д, J 6.3 Гц, ССН3).
(4-Хлор-фенил)- [3-(2-метил амино-пропи л)- [ 1 ,2,4] тиад иазол-5-ил ] -амин.
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 92- 94°С. Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.56 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2НарОМ), 7.20 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2Нар0м), 3.04 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.2, 14.1 Гц, СН2), 2.35 (ЗН, с, NCH3), 1.06 (ЗН, д, J 6.4 Гц, ССН3).
4-(2-{2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}- этил)-фенилсульфамид.
Бесцветные кристаллы. Т.пл. = 143- 145°С. Спектр ПМР (CD3CN), δ, м.д.: 7.93 (1Н, дд, J 2.8, 6.7 Гц, Наром), 7.78 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Η^0Μ), 7.45 (Ш, м, Наром), 7.39 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Нар0м), 7.29 (1Н, т, J 8.8 Гц, Ηφ0Μ), 3.26 (1Н, м, NCH), 2.97 (1Н, м, NCH), 2.85 (4Н, м, NCH2CH2Ph), 1.15 (ЗН, д, J 6.3 Гц, CCHj)-
Некоторые синтезированные производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола по способу Б.
2-[5-(Циклопропил-тиофен-2-илметил-амино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-]- (2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.
Масло. Спектр ПМР (DMSO-d,), δ, м.д.: 7.25 (1 Н, дд, J 1.4, 5.5 Гц, Наром), 7.06 (Ш, дд, J 1.2, 3.5 Гц,Наром), 6.94 (Ш, m, 3.5, 5.1 Гц, Наром), 4.95 (2Н, с, СН2), 3.29 (1Н, м, NCH), 2.93 (1Н, тт, J 3.5, 1 1.6 Гц, NCH), 2.70 (2Н, дд, J6.3, 14.2 Гц, СН2), 2.64 (Ш, м, NCH), 1.71 (2Н, m, J 3.5, 12.3, 2CH), 1.12 (6H, д, У2.3 Гц, (СНз)2), 1.05 (ЗН, д, 6.5 Гц, ССН3), 1.03 (6Н, д, J 4.0 Гц, (СНз)2), 0.91 (4Н, м, (О , 0.76 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.67 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН).
{1-Метил-2-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-этил}-(2^,6,6- тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.
Масло. Спектр ПМР (DMSO-de), δ, м.д.: 3.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH2NCH2), 3.35 (Ш, м, NCH), 2.95 (Ш, тг, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.78 (2Н, д, J 6.0, СН2), 2.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH2NCH2), 2.36 (ЗН, с, СН3), 1 -83 (2Н, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.18 (6Н, д, J 2.3 Гц, (СЩЬ), 1.13 (ЗН, д, J 6.3 Гц, ССНз), 1.10 (6Н, д, J 2.6 Гц, (СНз)2), 0.80 (Ш, т, J 12.1 Гц, СН), 0.70 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).
(2-{5-[(4-Диэтиламино-бензил)-пиридин-3-илметил-амино]-[1,2,4]тиадиазол-3-ил}-1- етил-этил)-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.
Масло. Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 8.42 (2Н, м, 2Ру-а), 7.60 (Ш, дт, J 1.9, 7.9 Гц, Ру- гамма), 7.25 (1Н, дд, J 0.7, 4.7, 7.7 Гц, Py-β), 7.04 (2Н, д, J 8.8 Гц, 2Наром), 6.56 (2Н, д, J 8.8 Гц, 2НарОМ), 4.67 (2Н, с, NCH2), 4.43 (2Н, с, NCH2), 3.33 (4Н, кв, СНзСН^С СН3), 3.27 (Ш, м, NCH), 2.91 (1Н, тт, J 3.5, 1 1.6 Гц, NCH), 2.65 (2Н, д, J 6.0 Гц, СН2), 1.69 (2Н, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.15 (6Н, т, СНзСН2МСН2СН Ы2 (6Н, д, J 4.2 Гц, (CHj)2), 1.05 (ЗН, д, J 6.3 Гц, ССНз), 1.01 (6Н, д, J 4.2 Гц, (СНз)2), 0.73 (Ш, т, J 12.1 Гц, СН), 0.63 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).
Пример 5. Нейротропная активность 5-амино-3-(2-нитроксипропил)- 1 ,2,4- тиадиазолов.
Нейропротекторное действие новых соединений исследовалось на Р2-фракции синаптосом коры мозга крыс. 5-Амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы изучались в тесте по глутамат-индуцированному захвату изотопа 45Са2+ в синаптосомы. 1-[3-(2- нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-4-пиридин-2-ил-пиперазин в концентрации 100 мкМ ингибировал захват 45Са2+ в синаптосомы на 98 % по сравнению с контролем (1С50=16.6 мкМ).

Claims

Формула изобретения Производные 5-амино [1,2,4|тиадиазола.
1. Новые биологически активные соединения - производные 5- формулы:
Figure imgf000013_0001
X может быть ON02 или NHR ;
R1, R2, R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород,
1 2 алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, а также R + R могут означать гетероцикл (например, не обязательно замещенные пирролидин, пиперидин,
1 2 азепан, пиперазин, морфолин и др.) при условии что, когда R = Н, тогда R является отличным от водорода или метила.
2. Соединения по п. 1, представляющие производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола, замещенные по положениям 3, 5, например, 5-амино-3-(2-нитроксипропил)- 1,2,4- тиадиазолы, представленные общей формулой
Figure imgf000013_0002
R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил или гетероарил или аралкил, алкил, циклоалкил, а
1 2
также R + R' могут означать гетероцикл (не обязательно замещенные морфолин, пиперазин и пиперидин).
3. Соединения по п. 1, представляющие производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола, замещенные по положениям 3, 5, например, 5-амино-3-(2-аминопропил)-1,2,4-тиадиазолы представленные общей формулой
Figure imgf000013_0003
где
1 2 3
R , R , R могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, а также R 1 + R 2 могут означать гетероцикл (например, не обязательно замещенные пирролидин, пиперидин,
1 2 азепан, пиперазин, морфолин и др.) при условии что, когда R = Н, тогда R является отличным от водорода или метила.
PCT/RU2011/000799 2010-10-15 2011-10-13 Производные 5-амино [1,2,4]тиадиазола WO2012050484A2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11832824.4A EP2628734A4 (en) 2010-10-15 2011-10-13 DERIVATIVES OF 5-AMINO - [1,2,4] THIADIAZOLE

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010142209 2010-10-15
RU2010142209/04A RU2434856C1 (ru) 2010-10-15 2010-10-15 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы
RU2011105263/04A RU2449997C1 (ru) 2011-02-15 2011-02-15 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы
RU2011105263 2011-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012050484A2 true WO2012050484A2 (ru) 2012-04-19
WO2012050484A3 WO2012050484A3 (ru) 2012-06-14

Family

ID=45938838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000799 WO2012050484A2 (ru) 2010-10-15 2011-10-13 Производные 5-амино [1,2,4]тиадиазола

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP2628734A4 (ru)
WO (1) WO2012050484A2 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090215759A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Karlheinz Baumann Modulators for amyloid beta

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887572A (en) * 1973-09-21 1975-06-03 Lilly Co Eli Preparation of 2-amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles
DE19847823A1 (de) * 1998-10-16 2000-04-20 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Thiadiazolsulfonamide
US7319107B2 (en) * 2001-11-08 2008-01-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators
WO2004103980A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i
WO2008050207A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Pfizer Limited Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090215759A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Karlheinz Baumann Modulators for amyloid beta

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. CASTRO ET AL., J. BIOORG. MED. CHEM., vol. 14, 2006, pages 1644
A. GUPTA ET AL., J. MED. CHEM., vol. 44, 2009, pages 1100
A.J. BOULTON; A.R. KATRIZKY; A.M. HAMID, J. CHEM. SOC., 2005, pages 1967
G.R.J. THATCHER; B.M. BENNETT; J.N. REYNOLDS, CURR. ALZHEIMER RES., vol. 2, 2005, pages 171 - 182
I.V. SERKOV; V.V. BEZUGLOV, USPEKHI KHIMII, vol. 78, 2009, pages 442 - 465
L. FANG ET AL., J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 713 - 716
M. PAL ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 68, 2003, pages 6806
See also references of EP2628734A4
T. AKBARZADEH ET AL., J. BIOORG. MED. CHEM., vol. 11, 2003, pages 769
TYAGI M. ET AL., ORIENTAL J. CHEM., vol. 18, 2002, pages 125
V. KRCHNAK ET AL., CHEM. REV., vol. 102, 2002, pages 61
Y. SONG ET AL., J. BIOORG. MED. CHEM., vol. 12, 2004, pages 5107

Also Published As

Publication number Publication date
EP2628734A4 (en) 2014-04-23
EP2628734A2 (en) 2013-08-21
WO2012050484A3 (ru) 2012-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2927660T3 (es) Compuestos para el tratamiento del cáncer
RU2301804C2 (ru) Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность
US6277872B1 (en) Oxadiazoles, processes for their preparation and their use as medicaments
AU2009209885B2 (en) Thiazole derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor
US20090163549A1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising an Amide Derivative
CA2513436A1 (en) Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
BR112020000564A2 (pt) novos derivados de heteroarilamida como inibidores seletivos das histonas desacetilases 1 e/ou 2 (hdac1-2)
RU2449997C1 (ru) 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы
ES2782357T3 (es) Inhibidores de IRE 1 alfa
JP2013530130A (ja) ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用
ES2350642T3 (es) Derivados de tiadiazolina para el tratamiento del cáncer.
RU2193554C2 (ru) Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас
WO2004092147A1 (ja) Ｍ期キネシン阻害剤
WO2005035512A1 (ja) チアジアゾリン誘導体
US10669265B2 (en) Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
Belwal et al. Synthesis and antifungal activity of some novel thiazolidinone derivatives of 4-(4-oxo-2-phenylthiazolidin-3-yl) benzoic acid
AU2006212209B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
WO2012050484A2 (ru) Производные 5-амино [1,2,4]тиадиазола
RU2002127729A (ru) Новые гетероциклические и бензольные производные липоевой кислоты, их получение и применение в качестве лекарственных средств
Mashelka et al. Synthesis of some novel 4-substituted coumarins having potential biological activity (Part III)
CA2725425C (en) Homocysteine synthase inhibitor
WO2022059778A1 (ja) 環状ウレア誘導体
WO2008124524A2 (en) Aryl sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
RU2434856C1 (ru) 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы
Harika et al. Synthesis & characterization of N-thiadiazolyl thiazolidinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11832824

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011832824

Country of ref document: EP