WO2012038492A1 - Novel substituted amino-, imino-1,2,4 triazine derivatives - Google Patents

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WO2012038492A1
WO2012038492A1 PCT/EP2011/066472 EP2011066472W WO2012038492A1 WO 2012038492 A1 WO2012038492 A1 WO 2012038492A1 EP 2011066472 W EP2011066472 W EP 2011066472W WO 2012038492 A1 WO2012038492 A1 WO 2012038492A1
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aryl
imino
cycloalkyl
triazine
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PCT/EP2011/066472
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Maria KÖLLNER
Detlef Geffken
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Universität Hamburg
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    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Abstract

The invention relates to novel compounds of amino-, imino-1,2,4 triazine derivatives of formula (I) and to the use of the same as medicament.

Description

Neue substituierte Amino-, Imino-1,2,4 Triazin-derivate Beschreibung Novel substituted amino, imino-1,2,4-triazine derivatives Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen von Amino-, Imino- 1,2,4 Triaz in-Derivaten und deren Verwendung als Arzneimittel. The invention relates to novel compounds of amino, imino-1,2,4-triazine derivatives and their use as medicaments.
Es besteht in der pharmazeutischen Industrie ein hohes It is high in the pharmaceutical industry
Bedürfnis an der Bereitstellung von wirksamen Schmerzmitteln, dies auch angesichts der geringen Zahl an marktbewährten Need for the provision of effective painkillers, also considering the small number of market proven
Produkten . Products.
Im Stand der Technik ist das Schmerzmittel Flupirtin In the prior art, the analgesic is flupirtin
(Katalodon, Ethyl 2-amino-6 - [ ( 4-fluorbenzyl ) amino ] -3- pyridincarbamat ) beschrieben. Diese Verbindung befindet sich unter dem Markennamen Katadolon® im Handel und wird (Katalodone, ethyl 2-amino-6 - [(4-fluorobenzyl) amino] -3-pyridinecarbamate). This compound is commercially available under the brand name Katadolon®
insbesondere als Analgetikum eingesetzt. used in particular as an analgesic.
Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung neuer Amino-, Imino-1 , 2 , 4-Triaz inderivaten der allgemeinen Formel I The object of the invention is to provide novel amino, imino-1, 2, 4-triazine derivatives of the general formula I.
Figure imgf000002_0001
mit n= 0, 1, 2 (n=0 bedeutet Wegfall der Methylengruppe) mit X = S, SO, S02, NH, 0
Figure imgf000002_0001
with n = 0, 1, 2 (n = 0 means omission of the methylene group) with X = S, SO, S0 2 , NH, 0
und Ar ein oder bis mehrfach substituierter Aryl ist; wobei Ar ein aromatisches Ringsystem mit bis zu 3 Ringen ist, wobei mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist, und ein and Ar is mono- or poly-substituted aryl; wherein Ar is an aromatic ring system having up to 3 rings, wherein at least 1 ring system is aromatic, and
Heteroaryl sein kann, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch N, S, 0 ersetzt sein können, Heteroaryl, where one or more carbon atoms may be replaced by N, S, O,
und ein oder mehrere Subst ituenten Z aufweisen können (Ar-Z und Ar-Zn mit n= Anzahl der freien Valenzen an Ar), jeweils unabhängig voneinander: and one or more substituents Z may have (Ar-Z and Ar-Z n where n = number of free valencies on Ar), each independently of one another:
Z H, OH, CF3, C2F5, NH2, COH, COOH, SH, Halogen, Ci-Ci4-Alkyl , Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , Heterocycloalkyl , Ci- C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-Ci4-Alkenyl , Aryl, Ci-C4- Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Ci-C4-Alkyl-Heteroaryl , A-C1-C14- Alkyl, A-Cycloalkyl, A-Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , A- Heterocycloalkyl , A-Ci-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl , A-C2-Ci4- Alkenyl, A-Aryl, A-Ci-C4-Alkyl-Aryl , A-Heteroaryl , A-C1-C4- Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = 0 , NH, S, SO, S02 , C( 0 ) , C(S), NH-C(O), NH-C(S), C( 0 ) , C( 0 ) -0 , C( 0)S, C( 0)-NH ZH, OH, CF 3 , C 2 F 5 , NH 2 , COH, COOH, SH, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl- heterocycloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, aryl, Ci-C 4 - alkyl-aryl, heteroaryl, Ci-C4-alkyl-heteroaryl, AC 1 -C14- alkyl, A-cycloalkyl, A-Ci-C 4 - Alkyl-cycloalkyl, A-heterocycloalkyl, A-C 1 -C 4 -alkyl heterocycloalkyl, AC 2 -C 4 -alkenyl, A-aryl, A-C 1 -C 4 -alkyl-aryl, A-heteroaryl, AC 1 -C 4 - Alkyl-Alkylheteroaryl with A = 0, NH, S, SO, S0 2 , C (0), C (S), NH-C (O), NH-C (S), C (0), C (0 ) -0, C (0) S, C (0) -NH
B H, OH, Ci-Ci4-Alkyl, Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl , C2-Ci4- Alkenyl, Aryl, Ci-C4-Alkyl-Aryl , Heteroaryl, Ci-C4-Alkyl- Heteroaryl, A-Ci-Ci4-Alkyl , A-Cycloalkyl, A-Ci-C4-Alkyl- Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl , A-Ci-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, A-C2-Ci4-Alkenyl , A-Aryl, A-Ci-C4-Alkyl- Aryl, A-Heteroaryl, A-Ci-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = 0 , NH, S, SO, S02 , C( 0 ) , C(S), NH-C(O), NH-C(S), C( 0 ) , C( 0 ) -0 , C( 0)S, C( 0)-NH, BH, OH, Ci-C 4 alkyl, cycloalkyl, Ci-C 4 alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, Ci-C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C 2 -C 4 - alkenyl, aryl, Ci-C 4 alkyl Aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl, A-cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, A-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl- Heterocycloalkyl, AC 2 -C 4 -alkenyl, A-aryl, A-C 1 -C 4 -alkyl-aryl, A-heteroaryl, A-C 1 -C 4 -alkyl-alkylheteroaryl with A = O, NH, S, SO, S0 2 , C (0), C (S), NH-C (O), NH-C (S), C (0), C (O) -0, C (0) S, C (0) - NH,
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Ci-Ci4-Alkyl , Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , Heterocycloalkyl, Ci- C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-Ci4-Alkenyl , Aryl, C1-C4- Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Ci-C4-Alkyl-Heteroaryl , A-C1-C14- Alkyl, A-Cycloalkyl, A-Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , A- Heterocycloalkyl , A-Ci-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl , A-C2-Ci4- Alkenyl, A-Aryl, A-Ci-C4-Alkyl-Aryl , A-Heteroaryl , A-C1-C4- Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = 0, NH, S, SO, S02, C(0), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(0)-0, C(0)-NH, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch R 21 and R 22 are each independently H, OH, C 1 -C 4 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, aryl , C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl, A-cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, A-heterocycloalkyl, A- C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, AC 2 -Ci 4 - Alkenyl, A-aryl, A-C 1 -C 4 -alkyl-aryl, A-heteroaryl, A-C 1 -C 4 -alkyl-alkylheteroaryl with A = O, NH, S, SO, SO 2 , C (O), C (S), NH-C (O), NH-C (S), C (0) -0, C (0) -NH, their stereoisomers, tautomers and their physiological
verträglichen Salze. compatible salts.
Alle oben genannten Substituenten sind unabhängig voneinander zu lesen und können in der Struktur gleich oder verschieden sein . All of the above substituents are independently readable and may be the same or different in structure.
Bevorzugte Ausführungsformen werden wie folgt ausgeführt: Preferred embodiments are carried out as follows:
Bevorzugt in Formel I ist n = 1 Preferred in formula I is n = 1
Bevorzugt in Formel I ist X = S, SO und SO2 Preferred in formula I is X = S, SO and SO 2
Bevorzugte Ar-Z sind neben Phenyl, Benzyl, Thiophen und 1- Naphthyl und 2-Naphthyl: Preferred Ar-Z are, besides phenyl, benzyl, thiophene and 1-naphthyl and 2-naphthyl:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
Ferner sind 2,4 Substituenten für Ar-Z bevorzugt. Further, 2.4 substituents for Ar-Z are preferred.
Weiterhin bevorzugt ist B = H, C0CH3, COC2H5, COC3H7, COC4H9, COOH, COOCH3, COOC2H5, C0NH2, C00NH2. Weiterhin bevorzugt ist R21 und R22A jeweils unabhängig Further preferred is B = H, C0CH 3, COC 2 H 5, COC 3 H 7, COC 4 H 9, COOH, COOCH 3, COOC 2 H 5, C0NH 2, C00NH. 2 Further preferably, R21 and R22 A are each independently
voneinander Hydrogen, Methyl, Ethyl . Hydrogen, methyl, ethyl.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen, wie: a . ) Ethyl-5-amino-3- ( 4-fluorbenzylthio ) -6 -Imino-1 ,2,4-Particularly preferred compounds according to the invention are compounds such as: a. ) Ethyl 5-amino-3- (4-fluorobenzylthio) -6-imino-1, 2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
b. ) Ethyl-5-amino-3- (benzylthio) -6-Imino-l, 2, 4-Triazin- b. ) Ethyl 5-amino-3- (benzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine
1 (6H) -carboxylat, 1 (6H) -carboxylate,
c . ) Methyl-5-amino-3- ( benzylthio ) -6 -Imino-1 , 2, 4-Triazin- c. ) Methyl 5-amino-3- (benzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine
1 (6H) -carboxylat, 1 (6H) -carboxylate,
d . ) Benzyl-5-amino-3- ( benzylthio ) -6 -Imino-1 , 2, 4-Triazin- d. ) Benzyl-5-amino-3- (benzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine
1 (6H) -carboxylat, 1 (6H) -carboxylate,
e . ) Ethyl-5-amino-3- ( 4-methylbenzylthio ) -6 -Imino-1 ,2,4- e. ) Ethyl 5-amino-3- (4-methylbenzylthio) -6-imino-1, 2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
f . ) Ethyl-5-amino-3- ( 1-naphtylmethylthio ) -6 -Imino-1 ,2,4- f. ) Ethyl 5-amino-3- (1-naphthylmethylthio) -6-imino-1, 2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
g . ) Benzyl-5-amino-3- ( 1-naphtylmethylthio ) -6 -Imino-1 ,2,4- g. ) Benzyl-5-amino-3- (1-naphthylmethylthio) -6-imino-1, 2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
h. ) Ethyl 5-amino-3- ( 4-chlorobenzylthio ) -6 -imino-1 , 2 , 4- triazine-1 (6H) -carboxylat,  H. ) Ethyl 5-amino-3- (4-chlorobenzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate,
i. ) Ethyl 5-amino-6-imino-3- ( thiophen-2-ylmethylthio) -6- imino-1, 2, 4-triazine-l (6H) -carboxylat) ,  i. ) Ethyl 5-amino-6-imino-3- (thiophen-2-ylmethylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate),
j.) Ethyl 5-amino-3- ( 4-fluorobenzylsulfinyl ) -6-imino-l , 2 , 4- triazin-1 (6H) -carboxylat,  j.) ethyl 5-amino-3- (4-fluorobenzylsulfinyl) -6-imino-1,2,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate,
k.) Ethyl 5-amino-3- ( 4-methylbenzylsulfinyl ) -6-imino-l , 2 , 4- triazin-1 (6H) -carboxylat .  k.) Ethyl 5-amino-3- (4-methylbenzylsulfinyl) -6-imino-1,2,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate.
In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die In the description and the claims apply to the
einzelnen Subst ituenten folgende Definitionen: individual substituents have the following definitions:
Der Term „Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen The term "alkyl" for itself or as part of another
Subst ituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Substituent means a linear or branched one
Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge. Bevorzugt sind Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen . So bedeutet Ci_4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl , 2-Methyl-l- propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, Ci_6-Alkyl z.B. Ci_4-Alkyl, Pentyl, 1- Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4- Methyl-l-pentyl oder 3 , 3-Dimethyl-butyl . Die Alkyle können substituiert sein mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig Alkyl chain radical of the specified length. Preference is given to alkyls having 1 to 6 carbon atoms, in particular 1 up to 4 carbon atoms. Thus CI_ 4 alkyl such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l- propyl, 1-butyl, 2-butyl, CI_ 6 alkyl eg CI_ 4 Alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3, 3-dimethyl-butyl. The alkyls may be substituted with up to 3 substituents, preferably up to 1 substituent, wherein the substituents are independently
voneinander die Bedeutung OH, N02, CN, CF3, OR5, SH, SR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen, Aryl, Heteroaryl, are OH, NO 2 , CN, CF 3 , OR 5 , SH, SR 5 , COOH, COOR 5 , NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , halogen, aryl, heteroaryl,
Heterocycloalkyl haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl , Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl- Cycloalkyl bedeuten können. Bevorzugt sind die Alkyle nicht substituiert . Heterocycloalkyl may have, wherein the radicals R 5 and R 6 independently of one another Ci-Cio-alkyl, cycloalkyl, Ci-C 4 alkyl cycloalkyl can mean. The alkyls are preferably unsubstituted.
Der Term „Alkenyl" für sich oder als Teil eines anderen The term "alkenyl" on its own or as part of another
Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Substituents means a linear or branched one
Alkylketten-Radikal mit einer oder mehreren C=C- Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. Bevorzugt sind Alkylene mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen . So bedeutet C2-6_Alkenyl z.B. Ethenyl, 1- Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl , 2-Methyl-l- propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1 , 3-Butdienyl , 2 , 4-Butdienyl , 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1 , 3-Pentdienyl , 2,4- Pentdienyl, 1 , 4-Pentdienyl , 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3- Hediexyl, 4-Methyl-l-pentenyl oder 3 , 3-Dimethyl-butenyl . Die Alkenyle können substituiert sein mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung OH, NO2, CN, CF3, 0R5, SH, SR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl , Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl- Cycloalkyl bedeuten können. Bevorzugt sind die Alkenyle nicht substituiert . Alkyl chain radical having one or more C = C double bonds of the specified length, wherein a plurality of double bonds are preferably conjugated. Preference is given to alkylenes having 1 to 6 carbon atoms, in particular having 1 to 4 carbon atoms. So _ C2-6 alkenyl means, for example ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-methyl-l- propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1, 3-Butdienyl, 2, 4-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1, 3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1, 4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1,3-hexyl, 4- Methyl-1-pentenyl or 3,3-dimethyl-butenyl. The alkenyls may be substituted by up to 3 substituents, preferably up to 1 substituent, wherein the substituents independently of one another are OH, NO 2, CN, CF 3 , 0R 5 , SH, SR 5 , COOH, COOR 5 , NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , halogen, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, where the radicals R 5 and R 6 independently of one another are C 1 -C 10 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl- Cycloalkyl can mean. The alkenyls are preferably unsubstituted.
Der Term „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, The term "halogen" stands for fluorine, chlorine, bromine, iodine,
bevorzugt Fluor und Chlor. prefers fluorine and chlorine.
Der Term „Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet ungesättigte (einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach) oder gesättigte, cyclische The term "cycloalkyl", alone or as part of another substituent, includes unsaturated (mono- or polysubstituted, preferably mono-) or saturated, cyclic ones
Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 10 C-Atomen, bevorzugt 3 bis 8 C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohex-2-enyl , Cyclohex-3-enyl , Cyclohex-2 , 4- dienyl, 4-Methyl-cyclohexyl , 3-Methyl-cyclohexyl , Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Gesättigte Cycloalkyle sind bevorzugt. Die Cycloalkyle können substituiert sein mit bis zu 3  Hydrocarbon groups having 3 to 10 C atoms, preferably 3 to 8 C atoms, such as. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohex-2-enyl, cyclohex-3-enyl, cyclohex-2, 4-dienyl, 4-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. Saturated cycloalkyls are preferred. The cycloalkyls may be substituted with up to 3
Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung Ci-C6-Alkyl, OH, N02, CN, CF3, 0R5, SH, SR5, Ci-C6-Alkylhydroxy, Ci-C6-Alkyl- 0R5, COOH, C00R5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen, Aryl, C1-C4- Alkylaryl, Heteroaryl, Ci-Cj-Heteroalkylaryl haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig voneinander Ci-Cio-Alkyl, Cycloalkyl, Ci-Cj-Alkyl-Cycloalkyl , Aryl bedeuten können. Substituents, preferably up to 1 substituent, where the substituents independently of one another have the meaning Ci-C6-alkyl, OH, NO 2 , CN, CF 3 , 0R 5 , SH, SR 5 , Ci-C 6 -alkylhydroxy, Ci-C 6 -Alkyl-0R 5 , COOH, C00R 5 , NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , halogen, aryl, C 1 -C 4 -alkylaryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -heteroalkylaryl, where R 5 and R 6 are each independently of one another Ci-Cio-alkyl, cycloalkyl, Ci-Cj-alkyl-cycloalkyl, aryl.
Der Term „Heterocycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder The term "heterocycloalkyl" by itself or as part of another substituent includes cycloalkyl groups wherein up to two CH 2 groups are substituted by oxygen, sulfur or
Stickstoffatome ersetzt sein können und eine oder zwei weitere CH2-Gruppen durch eine oder zwei Carbonylfunktion (en) , Nitrogen atoms can be replaced and one or two further CH 2 groups by one or two carbonyl function (s),
Carbothionylfunktion (en) oder eine Carbonylfunktion und eine Carbothionylfunktion ersetzt sein kann, z.B. Pyrrolidin, Carbothionyl function (s) or a carbonyl function and a carbothionyl function, e.g. pyrrolidine,
Piperidin, Morpholin oder
Figure imgf000008_0001
Piperidine, morpholine or
Figure imgf000008_0001
Die Heterocycloalkyle können wie die Cycloalkyle substituiert sein . The heterocycloalkyls may be substituted like the cycloalkyls.
Der Term „Aryl" für sich oder als Teil eines anderen The term "aryl" on its own or as part of another
Subst ituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Substituents include aromatic ring systems of up to 3
Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Subst ituenten, bevorzugt bis zu 1 Rings in which at least 1 ring system is aromatic and which is up to 3 substituents, preferably up to 1
Subst ituenten substituiert sein können, wobei die  Substituted be substituted, wherein the
Subst ituenten unabhängig voneinander die Bedeutung Ci-C6-Alkyl, Substituents independently of one another have the meaning Ci-C6-Alkyl,
OH, N02, CN, CF3, 0R5, SH, SR6, Ci-C6-Alkylhydroxy , Ci-C6-Alkyl-OH, NO 2 , CN, CF 3 , 0R 5 , SH, SR 6 , C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkyl-
0R5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen haben können, wobei die Reste R5, R6 unabhängig voneinander die oben angegebenen0R 5 , COOH, COOR 5 , NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , may have halogen, wherein the radicals R5, R6 independently of one another are those indicated above
Bedeutungen haben können. Meanings can have.
Bevorzugte Aryle sind Phenyl, Benzyl, Naphthyl . Preferred aryls are phenyl, benzyl, naphthyl.
Der Term „Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Subst ituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, 0, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Subst ituenten, bevorzugt bis zu 1 The term "heteroaryl" by itself or as part of another substituent includes aromatic ring systems having up to 3 rings, and up to 3 identical or different heteroatoms N, S, O, in which at least one ring system is aromatic and which contains up to 3 Substituents, preferably up to 1
Subst ituenten substituiert sein können, wobei die Substituted be substituted, wherein the
Subst ituenten unabhängig voneinander die Bedeutung Ci-Cö-Alkyl, OH, N02, CN, CF3, 0R5, SH, SR6, Ci-C6-Alkylhydroxy , d-C6-Alkyl- 0R5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen haben können, wobei die Reste R5, R6 unabhängig voneinander die oben angegebenen Bedeutungen haben können. Bevorzugte Heteroaryle sind: Substituents independently of one another have the meaning C 1 -C 6 -alkyl, OH, NO 2 , CN, CF 3 , OR 5 , SH, SR 6 , C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , COOH, COOR 5 , NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , may have halogen, where the radicals R 5 , R 6 independently of one another may have the meanings given above. Preferred heteroaryls are:
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Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass die Surprisingly, it has now been found that the
erfindungsgemäßen Verbindungen als schmerzstillende Compounds of the invention as analgesic
Arzneimittel mit zentralem oder peripherem Angriffspunkt geeignet sind und darüber hinaus eine geeignete Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere Gehirn und Rückenmark, zeigen. Dies schließt pallative und curative Effekte mit ein. Medicaments having a central or peripheral point of attack are suitable and moreover have a suitable effect on the central nervous system, in particular the brain and spinal cord. This includes pallative and curative effects.
In einer ersten Näherung ist das erfindungsgemäße In a first approximation is the invention
Schmerzmittel geeignet für die Behandlung und Linderung von Schmerzen (leicht bis mäßig stark), Schmerzen (stark bis sehr stark), akuten und chronischen Schmerzen, z.B. Regelschmerzen, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Schmerzen bei Krebserkrankungen, Tumorschmerzen, neuropathischen Schmerzen, Schmerzen bei Painkillers suitable for the treatment and alleviation of pain (mild to moderate), pain (severe to very severe), acute and chronic pain, e.g. Period pain, toothache, headache, pain in cancer, cancer pain, neuropathic pain, pain in
Arthrose, Migräne, Dysmenorrhoe sowie Schmerzen nach Osteoarthritis, migraine, dysmenorrhea and pain after
Operationen und Verletzungen, Verbrennungen, Verätzungen. Operations and injuries, burns, burns.
Weiterhin ist das erfindungsgemäße Schmerzmittel als Furthermore, the analgesic according to the invention is as
Muskelrelaxans (Myotonolytika) geeignet. Das erfindungsgemäße Mittel ist geeignet zur Anwendung bei Schmerzen und anderen oben genannten Indikationen. Muscle relaxant (myotonolytics) suitable. The agent according to the invention is suitable for use in pain and other indications mentioned above.
Daher betrifft die Erfindung ein Analgetikum, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I. Insbesondere The invention therefore relates to an analgesic containing a compound of the formula I according to the invention. In particular
betrifft die Erfindung ein nicht-opioides Analgetikum, dessen Wirkung u.a. auf der vorteilhaften Agonisierung von the invention relates to a non-opioid analgesic, the effect of which i.a. on the advantageous agonization of
Kaliumkanälen beruht. Potassium channels based.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I neben den üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfs- und Zusatzstoffen sowie ein Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels. The invention further relates to medicaments comprising the above compounds of the formula I in addition to the customary pharmaceutical carriers and auxiliaries and additives and to a process for preparing a medicament.
Alle genannten Indikationen sind im Pschyrembel®, de Gruyter, Berlin beschrieben. Die Verbindungen der Formeln I können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen All mentioned indications are described in Pschyrembel ® , de Gruyter, Berlin. The compounds of the formula I can be used as such or if they are acidic or basic groups
aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, have in the form of their salts with physiologically acceptable bases or acids. Examples of such acids are: hydrochloric acid, citric acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid,
Milchsäure, Phosphorsäure , Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid,
Hydroxybernsteinsäure , Schwefelsäure, Glutarsäure, Malic acid, sulfuric acid, glutaric acid,
Asparaginsäure , Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin . Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen. Aspartic acid, pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oxalic acid, ascorbic acid and acetylglycine. Examples of bases are alkali metal ions, preferably Na, K, alkaline earth ions, preferably Ca, Mg, ammonium ions.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i.V., i.m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des The compounds of the invention can be administered orally in the usual way. The application can also be done iV, im, with vapors or sprays through the nasopharynx. The dosage depends on the age, condition and weight of the
Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 pg/kg, insbesondere 1 mg/kg, 5 mg/kg, 25 mg/kg und 1 g/kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag insbesondere als Slow-release-Form gegeben werden . Patients as well as the type of application. In general, the daily dose of active ingredient per person is between about 0.1 pg / kg, in particular 1 mg / kg, 5 mg / kg, 25 mg / kg and 1 g / kg when given orally. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day, especially as a slow-release form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den The compounds of the invention can be found in the
gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, conventional galenic application forms solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, solutions, or sprays. These are produced in the usual way. The active ingredients can be mixed with the usual galenic aids such as tablet binders, fillers, preservatives,
Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die derart erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff üblicher Weise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%. Daher betrifft die Erfindung ebenfalls eine entsprechende pharmazeutische Tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retarding agents, antioxidants and / or propellants are (see H. Sucker et al.: Pharmaceutical Technology, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). The administration forms thus obtained usually contain the active ingredient in an amount of from 0.1 to 99% by weight. Therefore, the invention also relates to a corresponding pharmaceutical
Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung auch in Form eines Arzneimittels enthält. Composition which also contains a compound according to the invention in the form of a medicament.
Beispiele und Figuren: Examples and figures:
Nachstehende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.  The following examples serve to illustrate the invention without limiting the invention to these.
Beispiel 1 Allgemeines Schema zur Synthese von Amino-, Imino-1, 2, 4 example 1 General Scheme for the Synthesis of Amino, Imino-1, 2, 4
Triaz inderivaten : Triazine derivatives:
3-Mercaptosubstituierte 5- (Methylthio) -1, 2, 4-triazin-6-amin (1) 3-Mercapto-substituted 5- (methylthio) -1,2,4-triazine-6-amine (1)
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2a«f  2a "f
3 mmol Thiolactam 1 werden mit 4 mmol Kaliumcarbonat in 10 mL Aceton für 30 min suspendiert, anschließend 3,8 mmol 3 mmol of thiolactam 1 are suspended with 4 mmol of potassium carbonate in 10 ml of acetone for 30 min, then 3.8 mmol
Methyliodid dazugegeben und drei Stunden gerührt. Die gelblich gefärbte Suspension wird filtriert und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Anschließend wird in Dichlormethan Added methyl iodide and stirred for three hours. The yellowish colored suspension is filtered and the mother liquor concentrated in vacuo. It is then dissolved in dichloromethane
aufgenommen und mit wenig Wasser ausgeschüttelt, die taken up and shaken with a little water, the
organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und nochmals eingeengt. Nach Chromatographie (Dichlormethan/ Ethylacetat, 3:7) erhält man 2a-f, die aus Dichlormethan/ Petrolether umkristallisiert werden. dried organic phase with magnesium sulfate and concentrated again. After chromatography (dichloromethane / ethyl acetate, 3: 7) gives 2a-f, which are recrystallized from dichloromethane / petroleum ether.
3-Mercaptosubstituierte 1 , 2, 4-Triazin-5, 6-diamine (3) 3-mercapto-substituted 1,2,4-triazine-5,6-diamines (3)
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2a«f i 2a « fi
1 mmol Thiolactam (1) oder 1 mmol Methylmercapto-Verbindung (3) werden in 7 mL methanolischer Ammoniaklösung (gesättigt) gelöst und in der Mikrowelle (8 bar, 90°C, 50 Watt, 3h) behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Ansatz nochmals mit frisch hergestellter Ammoniaklösung in der Mikrowelle umgesetzt. Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachweisbar ist. Das orangefarbene ölige Produkt wird mit sehr wenig 1 mmol of thiolactam (1) or 1 mmol of methyl mercapto compound (3) are dissolved in 7 mL methanolic ammonia solution (saturated) dissolved and treated in the microwave (8 bar, 90 ° C, 50 watt, 3h). The solvent is removed in vacuo and the mixture reacted again with freshly prepared ammonia solution in the microwave. This process is repeated until no more educt can be detected by thin-layer chromatography. The orange oily product comes with very little
Methanol auf mit Ethylacetat beladenes Kieselgel aufgetragen und mit Ethylacetat /Methanol (95:5) eluiert. Verbindung 3a kristallisiert aus Ethylacetat /Diethylether, 3b-f sind ölige Verbindungen . Methanol on silica gel loaded with ethyl acetate and eluted with ethyl acetate / methanol (95: 5). Compound 3a crystallizes from ethyl acetate / diethyl ether, 3b-f are oily compounds.
5-amino~3- (4-arylmethyl ) thio) -6-imino-l , 2, 4-triazin-l (6H) - carboxylat (4a-f) 5-amino ~ 3- (4-arylmethyl) thio) -6-imino-l, 2, 4-triazin-l (6H) - carboxylate (4a-f)
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3f la-f  3f la-f
1 mmol der Verbindung 3 wird in 5 mL Pyridin gelöst (evtl. unter leichtem Erwärmen) und 1.2 mmol Ethylpyrocarbonat bei Raumtemperatur direkt dazugetropft . Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel des Reaktionsansatzes entfernt und der Rückstand aus Tetrahydrofuran/Dichlormethan/Diethylether kristallisiert. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/Diethylether 1 mmol of compound 3 is dissolved in 5 ml of pyridine (possibly with gentle heating) and 1.2 mmol of ethyl pyrocarbonate are added dropwise directly at room temperature. After 3 hours, the solvent of the reaction mixture is removed and the residue crystallized from tetrahydrofuran / dichloromethane / diethyl ether. The product is tetrahydrofuran / diethyl ether
umkristallisiert . a.) Herstellung von Ethyl-5-amino-3-/ 4-Fluorbenzylthio ) -6- Imino-1 , 2, 4-Triazin-l (6H) -carboxylat : recrystallized. a.) Preparation of ethyl 5-amino-3- / 4-fluorobenzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate:
Reaktionschema nach Beispiel 1
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Reaction scheme according to Example 1
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B roea*enat.
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B roea enat.
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Verbindung 2 Connection 2
Nach diesem Reaktionsschema können analoge Verbindungen nach Formel 1 bzw. Anspruch 1 hergestellt werden. According to this reaction scheme analogous compounds according to formula 1 or claim 1 can be prepared.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Sulfoxide 5a, b mit x= SO General procedure for the preparation of sulfoxides 5a, b with x = SO
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4a,b 5a,b  4a, b 5a, b
2 mmol 4a (R = 4-Fluorphenyl ) bzw. 4b (R = 4-Methylbenzyl ) werden in 30 mL wasserfreiem Dichlormethan suspendiert. In die gerührte Mischung tropft man bei Raumtemp. über 15 min eine Lösung von 2.1 mmol m-Chlorperbenzoesäure in 30 mL 2 mmol of 4a (R = 4-fluorophenyl) or 4b (R = 4-methylbenzyl) are suspended in 30 mL of anhydrous dichloromethane. In the Stirred mixture is added dropwise at room temp. over 15 min, a solution of 2.1 mmol m-chloroperbenzoic acid in 30 mL
wasserfreiem Dichlormethan . Nach 30 min wird das Lösemittel i.Vak. entfernt, der Rückstand mit Diethylether aufgenommen und filtriert. Umkristallisat ion erfolgt aus Methanol. anhydrous dichloromethane. After 30 minutes, the solvent is i.Vak. removed, the residue taken up with diethyl ether and filtered. Recrystallization takes place from methanol.
Verbindung : Connection :
Ethyl 5-amino-3- ( 4-fluorobenzylsulfinyl ) -6- imino-1, 2, 4-triazin-l (6H) -carboxylat  Ethyl 5-amino-3- (4-fluorobenzylsulfinyl) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate
(5a) :Ausb. : 97 %, weißes Pulver. - Schmp. 157  (5a): Exp. : 97%, white powder. - Mp. 157
°C. - IR (KBr) : V = 3440, 3309 (NH) , 1726  ° C. IR (KBr): V = 3440, 3309 (NH), 1726
(C=0), 1649 (C=N), 1055 cm-1 (S=0) . - 1H NMR (C = 0), 1649 (C = N), 1055 cm-1 (S = 0). - 1H NMR
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Figure imgf000015_0001
(400.14 MHz, DMSO-d6) : 5(ppm) = 1.28 (t, 3H, J = 7.07 Hz, CH2CH3), 4.23-4.34 (m, 2H, CH2S), 4.32-4.36 (m, 2H, CH2CH3), 7.13-7.21 (m, 2H, Ar-H) , 7.32 (dd, 2H, J = 8.34, 5.81 Hz, Ar- H), 8.46 (br. s, 1H, NH) , 8.90 (br. s, 1H, NH) , 9.90 (s, 1H, NH) . - 13C NMR (100.61 MHz, DMSO-d6 ) : 5(ppm) = 13.92 (CH2CH3), 55.99 (CH2S), 63.88 (CH2CH3), 115.34 (d, 2JC-F = 21.95 Hz, tert . aromat . ) , 126.71 (d, 4JC-F = 2.93 Hz, quart . aromat . ) , 132.29 (d, 3JC-F = 8.05 Hz, tert. aromat.), 140.38 (C5 or C6), 153.37 (C3), 154.79 (C=0), 159.10 (C5 or C6), 161.97 (d, 1JC-F = 244.43 Hz, CF) . HRMS-FAB (m/z) [M+H] + calcd: 340.0880, found: 340.0877 - C13H14FN503S (339.35) : calcd. C 46.01, H 4.16, N 20.64, S 9.45; found C 46.25, H 4.31, N 20.60, S 9.33. (400.14 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 1.28 (t, 3H, J = 7.07 Hz, CH 2 CH 3), 4.23-4.34 (m, 2H, CH 2 S), 4.32-4.36 (m, 2H, CH 2 CH 3), 7.13-7.21 (m, 2H, Ar-H), 7.32 (dd, 2H, J = 8.34, 5.81 Hz, Ar-H), 8.46 (br, s, 1H, NH), 8.90 (br, s, 1H, NH), 9.90 (s, 1H, NH). 13C NMR (100.61 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 13.92 (CH 2 CH 3), 55.99 (CH 2 S), 63.88 (CH 2 CH 3), 115.34 (d, 2JC-F = 21.95 Hz, tert. Aromat.), 126.71 (d, 4JC-F = 2.93Hz, quart. aromat.), 132.29 (d, 3JC-F = 8.05Hz, tert. aromat.), 140.38 (C5 or C6), 153.37 (C3), 154.79 (C = 0 ), 159.10 (C5 or C6), 161.97 (d, 1JC-F = 244.43 Hz, CF). HRMS-FAB (m / z) [M + H] + calcd: 340.0880, found: 340.0877 - C13H14FN503S (339.35): calcd. C 46.01, H 4.16, N 20.64, S 9.45; found C 46.25, H 4.31, N 20.60, S 9.33.
Verbindung : Connection :
Ethyl 5-amino-3- ( 4-methylbenzylsulfinyl ) -6- imino-1 , 2 , 4-triazin-l ( 6H) -carboxylat (5b) :  Ethyl 5-amino-3- (4-methylbenzylsulfinyl) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate (5b):
Ausb.: 99 %, weißes Pulver. - Schmp. 156 °C. Yield: 99%, white powder. - mp 156 ° C.
- IR (KBr) : V = 3438, 3314 (NH) , 1725 (C=0), IR (KBr): V = 3438, 3314 (NH), 1725 (C = 0),
1654 (C=N), 1056 cm-1 (S=0) . - 1H NMR
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1654 (C = N), 1056 cm-1 (S = 0). - 1H NMR
Figure imgf000015_0002
(400.14 MHz, DMSO-d6) : 5(ppm) = 1.29 (t, 3H, J = 7.07 Hz, CH2CH3), 2.28 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18-4.31 (m, 2H, CH2S), 4.33 (q, 2H, J = 7.24 Hz, CH2CH3 ) , 7.13-7.18 (m, 4H, Ar-H) , 8.45 (br. s, 1H, NH) , 8.90 (br. s, 1H, NH) , 9.90 (s, 1H, NH) . - 13C NMR (100.61 MHz, DMSO-d6 ) : 5(ppm) = 13.93 (CH2CH3), 20.69 (Ar- CH3), 56.77 (CH2S), 63.89 (CH2CH3), 127.39 (quart. aromat . ) , 129.11, 130.12 (tert. aromat.), 137.30 (CCH3), 140.38 (C5 or C6), 153.39 (C3), 154.98 (C=0) , 159.09 (C5 or C6). HRMS-FAB (m/z) [M+H]+ calcd: 336.1130, found: 336.1129 - C14H17N503S (335.39): calcd. C 50.14, H 5.11, N 20.88, S 9.56; found C 50.22, H 5.27, N 20.80, S 9.49. (400.14 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 1.29 (t, 3H, J = 7.07 Hz, CH2CH3), 2.28 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18-4.31 (m, 2H, CH2S), 4.33 (q, 2H, J = 7.24Hz, CH2CH3), 7.13-7.18 (m, 4H, Ar-H ), 8.45 (br s, 1H, NH), 8.90 (br s, 1H, NH), 9.90 (s, 1H, NH). 13 C NMR (100.61 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) = 13.93 (CH 2 CH 3), 20.69 (Ar-CH 3), 56.77 (CH 2 S), 63.89 (CH 2 CH 3), 127.39 (quaternary aromat.), 129.11, 130.12 (tert-aromatic), 137.30 (CCH3), 140.38 (C5 or C6), 153.39 (C3), 154.98 (C = 0), 159.09 (C5 or C6). HRMS-FAB (m / z) [M + H] + calcd: 336.1130, found: 336.1129 - C14H17N503S (335.39): calcd. C 50.14, H 5.11, N 20.88, S 9.56; found C 50.22, H 5.27, N 20.80, S 9.49.
Entsprechende weitere erfindungs- und anspruchsgemäße Derivate können hergestellt werden. Corresponding further inventive and claimed derivatives can be prepared.
Beispiel 2 : Example 2:
Pharmakologische Prüfung von Triaz inderivaten a) Formalin- Pfoten- Test (H. Wheeler-Aceto , A.Cowan,  Pharmacological Testing of Triazine Derivatives a) Formalin-Paw Test (H. Wheeler-Aceto, A. Cowan,
Psychopharmacology 1991 (104), 35- 44, Hunskaar, S., Fasmer 0. B. und Hole, K. Formalin Test in Mäusen, eine nützliche Methode zur Bewertung von milden Analgetika. J. Neurosci. Methods . 14: 69-76, 1985)  Psychopharmacology 1991 (104), 35-44, Hunskaar, S., Fasmer 0.B. and Hole, K. Formalin test in mice, a useful method for the evaluation of mild analgesics. J. Neurosci. Methods. 14: 69-76, 1985)
Die Testsubstanz wurde in Dosen von 4, 16, 32 und 64 mg/kg i.p. Mäusen verabfolgt (jeweils 10 Mäuse, 10 min vor der The test substance was administered in doses of 4, 16, 32 and 64 mg / kg i.p. Administered to mice (10 mice each, 10 min before
Formalinjektion; 8mg/kg Morphin als Referenz) . Bei einer Dosis von 64 mg/kg zeigte sich gegenüber der Kontrollgruppe ein signifikanter antinociceptiver Effekt (Verkürzung der „licking time" um 61%). Formal injection; 8mg / kg morphine for reference). At a dose of 64 mg / kg, there was a significant antinociceptive effect compared to the control group (shortening the licking time by 61%).
Sechs Präparate: Six preparations:
FOR-1 = Flupirtin, siehe oben,  FOR-1 = flupirtine, see above,
FOR-2 = Ethyl-5-amino-3- ( 4-Fluorbenzylthio ) -6 -imino-1 , 2 , 4- triazin-1 (6H) -carboxylat, FOR-3 = Ethyl 5-amino-3- ( 4-chlorobenzylthio ) -6 -imino-1 , 2 , 4- triazine-1 (6H) -carboxylat, FOR-2 = ethyl 5-amino-3- (4-fluorobenzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate, FOR-3 = ethyl 5-amino-3- (4-chlorobenzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate,
FOR-4 = Ethyl 5-amino-3- ( 4-methylbenzylthio ) -6 -imino-1 , 2 , 4- triazine-1 (6H) -carboxylat,  FOR-4 = ethyl 5-amino-3- (4-methylbenzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate,
FOR-5 = Ethyl 5-amino-3- ( benzylthio ) -6 -imino-1 , 2 , 4-triaz ine- 1 ( 6H) -carboxylat und  FOR-5 = ethyl 5-amino-3- (benzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate and
FOR-6 = Ethyl 5-amino-6-imino-3- ( thiophen-2-ylmethylthio) -6- imino-1 , 2 , 4-triazine-l ( 6H) -carboxylat ) , die per  FOR-6 = ethyl 5-amino-6-imino-3- (thiophen-2-ylmethylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate) obtained by per
intraperitonealer (IP) Injektion verabreicht wurden, wurden auf eine eventuelle analgetische Aktivität im Mausformalintest bewertet. Die Leckzeit der Hinterpfote wurde in 5-minütigen Intervallen nach einer subplantaren Injektion von Formalin (0,02 mL, 2%) gemessen. Eine statistische Analyse mit intraperitoneal (IP) injection were evaluated for any analgesic activity in the mouse formalin test. The hind paw leakage time was measured at 5 minute intervals following a subplantar injection of formalin (0.02 mL, 2%). A statistical analysis with
einseitiger ANOVA gefolgt von Dunnett-Test wurde zum Vergleich zwischen den mit der Testsubstanz behandelten und der Vehikel- Kontrollgruppe angewandt. P<0.05 wird als signifikant unilateral ANOVA followed by Dunnett's test was used for comparison between the test substance treated and the vehicle control group. P <0.05 is considered significant
erachtet . considered.
Tabelle 0-1 im Anhang  Table 0-1 in the appendix
Intraperitoneale Injektion von FOR-1, FOR-2, FOR-3, FOR-4, FOR-5 und FOR-6 zu 25 mg/kg und gleichzeitigem Durchlauf von Standard Morphin zu 10 mg/kg wies einen signifikanten Intraperitoneal injection of FOR-1, FOR-2, FOR-3, FOR-4, FOR-5, and FOR-6 at 25 mg / kg and concurrent passage of standard morphine to 10 mg / kg had a significant
analgetischen Effekt während der 0-5, 10-15, 15-20 und/oder 20-25 Minuten Intervalle nach der Provokation mit Formalin in Mäusen im Vergleich zu der Vehikel-Kontrollgruppe auf analgesic effect during the 0-5, 10-15, 15-20 and / or 20-25 minute intervals after provocation with formalin in mice compared to the vehicle control group on
(Tabellen 1-1 bis 1-3 und Abbildungen 1 bis 7) . (Tables 1-1 to 1-3 and Figures 1 to 7).
1. TestSubstanzen und Dosierungsmuster 1. Test substances and dosage patterns
FOR-1, FOR-2, FOR-3, FOR-4, FOR-5 und FOR-6 wurden FOR-1, FOR-2, FOR-3, FOR-4, FOR-5 and FOR-6 were
synthetisiert, siehe oben. Die Vehikel- (2% Tween 80/0.9% NaCl) und TestSubstanzen wurden jeweils intraperitoneal verabreicht. Diese Verbindungen wurden in 2% Tween 80/0,9% NaCl suspendiert. Das Dosierungsvolumen war 10 mL/kg. Die Rezeptur ist wie folgt zusammengefasst : synthesized, see above. The vehicle (2% Tween 80 / 0.9% NaCl) and test substances were each administered intraperitoneally. These compounds were suspended in 2% Tween 80 / 0.9% NaCl. The dosage volume was 10 mL / kg. The recipe is summarized as follows:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
(a) Basiert auf optischer Beobachtung (a) Based on optical observation
S: löslich; SS: gering löslich I: unlöslich  S: soluble; SS: slightly soluble I: insoluble
(Suspension oder Ausfällung)  (Suspension or precipitation)
(b) Y: Das Rezept wird im Röhrchen oder in der braunen  (b) Y: The recipe is in the tube or in the brown
Ampulle aufbewahrt oder mit Aluminiumfolie abgedeckt N: Kein Lichtschutz  Ampoule stored or covered with aluminum foil N: No light protection
(c) RT : Frisch präpariert und unter 20 - 25°C gespeichert  (c) RT: Freshly prepared and stored at 20-25 ° C
4°C: Frisch präpariert und im Kühlschrank oder auf Eis aufbewahrt .  4 ° C: Freshly prepared and kept in a refrigerator or on ice.
1. Tiere 1. animals
Männliche ICR Mäuse, die 23 ± 3 g wogen, wurden von BioLasco Taiwan (unter Charles River Laboratories Technology  Male ICR mice weighing 23 ± 3 g were purchased from BioLasco Taiwan (under Charles River Laboratories Technology
Lizenznehmer) geliefert. Jedem Tier wurde ein 47 x 18 x 13 cm großer Raum zugeordnet. Alle Tiere wurden bei einer  Licensee). Each animal was assigned a 47 x 18 x 13 cm room. All animals were at one
kontrollierten Temperatur (21 - 23°C) und Feuchtigkeit (50% bis 70%) mit 12 Stunden hell/dunkel Zyklen mindestens drei Tage im Ricerca Biosciences, LLC (Taipei, Taiwan) Labor vor dem controlled temperature (21 - 23 ° C) and humidity (50% to 70%) with 12 hours light / dark cycles at least three days in the Ricerca Biosciences, LLC (Taipei, Taiwan) Laboratory before the
Einsatz gehalten. Es gab freien Zugang zu Laborfutter für Mäuse [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)] und Use held. There was free access to laboratory feed for mice [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)] and
Umkehrosmosewasser (RO) wurde bereitgestellt. Alle Aspekte dieser Arbeit, einschließlich des Lagerkäfigs, der Experimente und der Entsorgung der Tiere wurde generell gemäß dem Reverse osmosis water (RO) was provided. All aspects of this work, including the storage cage, the experiments and the disposal of the animals, have generally been carried out according to the
Leitfaden für die Pflege und den Gebrauch von Labortieren (National Academy Press, Washington, D.C., 1996) ausgeführt. Guide to the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D.C., 1996).
2. Chemikalien 2. Chemicals
0,9 % NaCl (Sin-Tong, Taiwan), Morphin (National Bureau of Controlled Drugs, Taiwan), Tween 80 (Sigma, USA) und Wasser zur Injektion (Tai-Yu, Taiwan) .  0.9% NaCl (Sin-Tong, Taiwan), Morphine (National Bureau of Controlled Drugs, Taiwan), Tween 80 (Sigma, USA) and Water for Injection (Tai-Yu, Taiwan).
3. Geräte 3. Devices
0-1000 g Elektronische Waage (Tanita Corporation, Japan), Tierkäfig (Allentown, USA), Becherglas (1000 mL, Klimax, USA), Glasspritze (1 mL, Top Corporation, Japan), Injektionsnadel 25G x 1" (TOP Corporation, Japan), Nadel zur Injektion von Formalin (TOP Corporation, Japan) und Stoppuhr (Casio, China) .  0-1000 g Electronic Balance (Tanita Corporation, Japan), Animal Cage (Allentown, USA), Beaker (1000 mL, Klimax, USA), Glass Syringe (1 mL, Top Corporation, Japan), Injection Needle 25G x 1 "(TOP Corporation, Japan), injection needle of formalin (TOP Corporation, Japan) and stopwatch (Casio, China).
4. Probe Nr. 504000 Analgesie, Formalin 4. Sample No. 504000 Analgesia, formalin
TestSubstanzen wurden Gruppen von 8 männlichen ICR Mäusen verabreicht, die 23 ± 3 g wogen. Die TestSubstanzen und das Vehikel (2% Tween 80/0,9% NaCl) wurden jeweils per Test substances were administered to groups of 8 male ICR mice weighing 23 ± 3 g. The test substances and the vehicle (2% Tween 80 / 0.9% NaCl) were each administered per
intraperitonealer (IP) Injektion 15 Minuten vor der intraperitoneal (IP) injection 15 minutes before
subplantaren Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Verringerung der durch Formalin induzierten Leckzeit der Hinterpfoten wurde in 5-minütigen Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der subplantar injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The reduction in formalin-induced hind paw leakage was at 5-minute intervals during the following 0 to 35 minutes after
Formalinsprit ze aufgezeichnet, wobei 50 Prozent oder mehr (>50 hausinterne Kriterien) auf eine signifikante analgetische Aktivität hinweist. Des Weiteren wurde eine statistische Formalinsprit ze recorded, whereby 50 per cent or more (> 50 in-house criteria) on a significant analgesic Activity indicates. Furthermore, a statistical
Analyse mittels einer einseitigen ANOVA vorgenommen, dem ein Dunnett-Test folgte, um die mit der Testpräparat behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. Die Analysis using a one-way ANOVA followed by a Dunnett test to compare the test preparation treated and the vehicle control groups. The
Signifikanz wird auf der P<0,05 Stufe berücksichtigt. Significance is considered at the P <0.05 level.
Die TestSubstanzen wurden intraperitoneal (IP) aus 8 ICR The test substances were intraperitoneally (IP) from 8 ICR
Mäusen bestehenden Gruppen 15 Minuten vor der subplantaren Injektion von Formalin (0,02 mL, 2 % Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5-minütigen Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe Mice existing groups 15 minutes before the subplantar injection of formalin (0.02 mL, 2% solution) administered. The paw licking time was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after the formal input
aufgezeichnet. Eine Verringerung von 50 Prozent oder mehr (^50% hausinterne Kriterien) der Pfotenleckzeit deutet auf eine signifikante Aktivität hin (in Klammern) . Ferner wurde eine einseitige ANOVA, dem ein Dunnett-Test folgte angewendet, um die mit dem Testpräparat behandelten und die Vehikel- Kontrollgruppen zu vergleichen. recorded. A reduction of 50 percent or more (^ 50% in-house criteria) of the paw leak indicates significant activity (in brackets). Further, a unilateral ANOVA followed by a Dunnett test was used to compare the test preparation treated and the vehicle control groups.
* P<0,05 im Vergl . zur Vehikel-Kontrolle. * P <0.05 in the Comp. for vehicle control.
Siehe Tabelle 1-1 und Tabelle 1-2 und Ergebnistabelle / See Table 1-1 and Table 1-2 and Result Table /
Tabelle 1-3 im Anhang. Table 1-3 in the appendix.
Beispiel 3 : Example 3:
Metaboliten-Analyse Metabolite analysis
Zeit Durchschnittliche  Time average
Organ (min) Konzentration ( nM )  Organ (min) Concentration (nM)
DG_MK DG_MK  DG_MK DG_MK
Plasma 5 2681 1632  Plasma 5 2681 1632
Plasma 15 1159 565 Plasma 15 1159 565
Plasma 30 452 Plasma 30 452
Plasma 60 107 684 Plasma 60 107 684
Plasma 120 21 764 Plasma 240 467 Plasma 120 21 764 Plasma 240 467
Plasma 240 0  Plasma 240 0
Liver  Liver
( Leber ) 240  (Liver) 240
Spleen  whimsy
(Milz) 24  (Spleen) 24
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
DG-MK-1a DG-MK-1 b  DG-MK-1a DG-MK-1 b
5a 5b 5a 5b
Die Testsubstanz wurde in Dosen von 1 mg/kg und 5 mg/kg i.v. Mäusen (Swiss male mice (n=6/group)) verabfolgt. Plasmaproben wurden nach 5, 15, 30, 60 und 120 min entnommen. Die Mäuse wurden nach 240 min. getötet und anschließend erfolgte eine Blutentnahme aus Leber und Milz samt LC/MS Analyse. The test substance was administered in doses of 1 mg / kg and 5 mg / kg i.v. Mice (Swiss male mice (n = 6 / group)). Plasma samples were taken at 5, 15, 30, 60 and 120 min. The mice were after 240 min. and then a blood sample from the liver and spleen, including LC / MS analysis.
Zu DG-MK-la sind m/z 340 (M) samt Fragment m/z 268 und m/z 109 zuzuordnen. Ausschließlich m/z 268 war mittels LC/MS sichtbar. To DG-MK-la are m / z 340 (M) together with fragment m / z 268 and m / z to assign 109. Only m / z 268 was visible by LC / MS.
Zu DG-MK-lb ist m/z 336 (M) zuzuordnen, welches das To DG-MK-lb m / z 336 (M) is assigned, which is the
intensivste Signal in LC/MS Plasmaproben darstellt. most intense signal in LC / MS plasma samples.
Die Ergebnisse weist eine ausreichende Beständigkeit im Plasma nach Injektion auf, so dass ein hinreichender analgetischer und pharmakologischer Effekt erreicht werden kann. The results show sufficient resistance in the plasma after injection so that a sufficient analgesic and pharmacological effect can be achieved.
Beispiel 4 : Die Testsubstanz FOR-2 wurde in einer Dosis von 5 mg/kg in 5 ml/kg i.p. oder p.o. Mäusen (C57/BL6 male mice (n=6/group)) verabfolgt. Plasmaproben wurden nach 5, 15, 30, 60 und 120 min entnommen. Die Mäuse wurden nach 240 min. getötet und Example 4: The test substance FOR-2 was administered at a dose of 5 mg / kg in 5 ml / kg ip or po mice (C57 / BL6 male mice (n = 6 / group)). Plasma samples were taken at 5, 15, 30, 60 and 120 min. The mice were after 240 min. killed and
anschließend erfolgte eine Blutentnahme samt LC/MS Analyse. Subsequently, a blood sample was taken including LC / MS analysis.
ID Treatment Route 00 :05 00 :15 00:30 01 :00 02 :00 03 :00 04:0 0 ID Treatment Route 00: 05 00: 15 00:30 01: 00 02: 00 03: 00 04: 0 0
1 FOR-2 P o . < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ1 FOR-2 P o. <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
2 FOR-2 P o . < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ2 FOR-2 P o. <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
3 FOR-2 P o . < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ3 FOR-2 P o. <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
4 FOR-2 i P■ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ4 FOR-2 i P ■ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
5 FOR-2 i P■ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ5 FOR-2 i P ■ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
6 FOR-2 i P■ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ < LLOQ6 FOR-2 i P ■ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ <LLOQ
7 VEH P o . 11 iilllli 11 iiilllll 11 iilllli 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 ülilll7 VEH P o. 11 iilllli 11 iiilllll 11 iilllli 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 ülilll
8 VEH 8 VEH
P o . Ii iilllili Ii iillllii Ii iillllii Ii iilllili Ii iilllili Ii iilllili Ii iilllli P o. Ii iiliili Ii iillllii Ii iillllii Ii iiliili Ii iiliili Ii iiliili Ii iilllli
9 VEH 9 VEH
P o . Iii iiiiiii Iii iiiiii Ii iiiiii I iiiiii I iiiiii Iii iiiiii Iii ii!i! P o. Iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii!
10 VEH i P■ 11 iilllli 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 ülilll10 VEH i P ■ 11 iilllli 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 iiiilll 11 ülilll
11 VEH i P■ Ii iillllii Ii iilllili Ii iilllili Ii iilllili Ii iilllili Ii iilllili Ii iilllli11 VEH i P ijlllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
12 VEH i P■ Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii iiiii12 VEH i P Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii §11111 Iii iiiii
Alle Plasmaproben waren unter der Nachweisgrenze (LLOQ) von 5 nM. All plasma samples were below the detection limit (LLOQ) of 5 nM.
Konklusion: Während FOR-2 deutliche anti-nociceptive Effekte im Formalin-Modell für mindestens 30 min. aufweist, gibt es keine detektierbaren Plasma-Levels der Verbindung 5 min. nach verabreichter Injektion. Dies weist auf die Anwesenheit eines pharmakologisch aktiven Metaboliten hin. Conclusion: During FOR-2 distinct anti-nociceptive effects in the formalin model for at least 30 min. There are no detectable plasma levels of the compound 5 min. after injection. This indicates the presence of a pharmacologically active metabolite.
Beispiel 5 : Example 5:
Formalin-Pfoten-Test („Paw Flick" test), siehe Beispiel 2 a.) FOR-02 wurde mit einer Dosis von 5 mg/kg i.p, verabreicht. Schmerzsensitivität (potential analgesia) wurde mittels Formalin-Pfoten-Test an der linken (L) und rechten (R) Pfote Formalin paw test ("Paw Flick" test), see Example 2 a.) FOR-02 was administered at a dose of 5 mg / kg ip. Pain potential (potential analgesia) was assessed using formalin paw test on the left (L) and right (R) paw
Figure imgf000022_0001
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durchgeführt (zweimaliger Pfotenrückzug nach wenigen Sekunden) mit hot plate Test (hot plate [50°C]). VEH = Vehikel performed (twice paw retreat after a few seconds) with hot plate test (hot plate [50 ° C]). VEH = vehicle
Paw flick 30 min Paw flick 90 min Paw flick 180 min Paw flick 30 min Paw flick 90 min Paw flick 180 min
L L R R L L R R L L R RL L R R L L R R L L R R
FOR-2 9 7, 7 8,6 3,4 4, 6 1,2 5,9 2 4, 4 1,6 6,3 1,3FOR-2 9 7, 7 8,6 3,4 4, 6 1,2 5,9 2 4, 4 1,6 6,3 1,3
FOR-2 8,8 2,7 8,5 2,4 7,2 2,1 6,6 1,2 8 1, 7 9,6 2,1FOR-2 8.8 2.7 8.5 2.4 7.2 2.1 6.6 1.2 8 1, 7 9.6 2.1
FOR-2 7,3 1,2 4, 1 2,7 7,5 2,2 6,8 1,3 6, 8 1,8 9,7 1,3FOR-2 7,3 1,2 4, 1 2,7 7,5 2,2 6,8 1,3 6, 8 1,8 9,7 1,3
FOR-2 5,4 1,4 3,5 2,4 7 1,1 6,8 2,1 5,5 0,9 8,5 1,7FOR-2 5.4 1.4 3.5 2.4 7 1.1 6.8 2.1 5.5 0.9 8.5 1.7
FOR-2 6, 4 1,3 5,6 2,4 5, 4 1,3 5,3 2,2 5,3 1, 4 4,6 1,9FOR-2 6, 4 1.3 5,6 2,4 5, 4 1,3 5,3 2,2 5,3 1, 4 4,6 1,9
FOR-2 7, 4 1,8 7,3 1,6 4,5 1,4 6,6 1,4 4,2 1,3 7,0 1,7FOR-2 7, 4 1.8 7.3 1.6 4.5 1.4 6.6 1.4 4.2 1.3 7.0 1.7
VEH 6,2 1,5 7,2 1,2 8,7 3,6 6,9 3,1 2,6 0,5 3,7 1,2VEH 6.2 1.5 7.2 1.2 8.7 3.6 6.9 3.1 2.6 0.5 3.7 1.2
VEH 6,3 0,7 6 1,4 6, 9 1,2 7,3 1,7 6, 4 1, 4 9,6 3,3RE 6 6.3 0.7 6 1.4 6, 9 1.2 7.3 1.7 6, 4 1, 4 9.6 3.3
VEH 7,9 1,3 6,8 0,9 5,9 1,9 4, 8 1,4 3,9 0,9 5,7 1,9VEH 7.9 1.3 6.8 0.9 5.9 1.9 4, 8 1.4 3.9 0.9 5.7 1.9
VEH 5,3 2,1 4,8 2 8, 8 1,6 6,8 3 5,6 2,1 3,7 3,2VEH 5.3 2.1 4.8 2.8, 8.6 6.8 3 5.6 2.1 3.7 3.2
VEH 6,9 1,8 7, 7 1,4 5,3 0,6 7,2 1,9 4,3 0,9 6,0 4,2VEH 6.9 1.8 7, 7 1.4 5.3 0.6 7.2 1.9 4.3 4.3 0.9 4.2
VEH 5, 8 1,2 7,6 0,6 8 0,6 6,7 1,6 7, 1 1,2 3,1 1VEH 5, 8 1.2 7.6 0.6 8 0.6 6.7 1.6 7, 1 1.2 3.1 1
Durchschnittl avg
Latenz  latency
FOR-2 7,4 2,7 6,3 2,5 6,0 1,6 6,3 1,7 5,7 1,5 7,6 1,7 FOR-2 7.4 2.7 6.3 6.3 2.5 6.0 1.6 6.3 1.7 5.7 1.5 7.6 1.7
VEH 6,4 1,4 6,7 1,3 7,3 1,6 6,6 2,1 5,0 1,2 5,3 2,5VEH 6.4 1.4 6.7 1.3 7.3 1.6 6.6 2.1 5.0 1.2 5.3 2.5
Beispiel 5 : Example 5:
Carageenan Test Carageenan test
Mäuse (Male Swiss mice) wurden mit jeweils 8 Tieren in einer Behandlungsgruppe verwendet. FOR-02 wurde mit einer Dosis von 25 mg/kg i.p. zwei Stunden nach einer induzierten akuten Male Swiss mice were used with 8 animals in each treatment group. FOR-02 was administered at a dose of 25 mg / kg i.p. two hours after an induced acute
Entzündung mittels Injektion von Carrageenan in die linke Pfote (L) injiziert. Schmerzsensitivität (potential analgesia) wurde mittels Formalin-Pfoten-Test an der linken (L) Pfote durchgeführt (zweimaliger Pfotenrückzug nach wenigen Sekunden) mit hot plate Test (hot plate [50°C]). Inflammation was injected by injection of carrageenan into the left paw (L). Pain sensitivity (potential analgesia) was performed using the formalin paw test on the left (L) paw (twice paw withdrawal after a few seconds) with hot plate test (hot plate [50 ° C]).
30min | 240min 30min | 240min
VEH L L  VEH L L
Mean 5,7 6,4  Mean 5.7 6.4
SD 1,3 2,3  SD 1.3 2.3
95% CT 0,9 1,6  95% CT 0.9 1.6
FOR-2  FOR-2
Mean 8,4 5,5  Mean 8.4 5.5
SD 2,9 0,9  SD 2.9 0.9
95% CT 2,0 0,7 Die Ergebnisse zeigen, dass FOR-2 akute inflammatorische Schmerzen reversieren. 95% CT 2.0 0.7 The results show that FOR-2 reverses acute inflammatory pain.
Beschreibung der Figuren: Description of the figures:
Figur 1 : FIG. 1:
FOR-01 wurde einer aus 8 ICR Mäusen bestehenden Gruppe zu 25 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor der subplantaren  FOR-01 was given to one of 8 ICR mice at 25 mg / kg intraperitoneally 15 minutes prior to subplantar
Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5 Minuten Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe Injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The paw licking period was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after formal injection
aufgezeichnet. Eine einseitige ANOVA, der ein Dunnett-Test folgte, wurde angewendet, um die mit dem Testpräparat behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. recorded. A unilateral ANOVA following a Dunnett test was used to compare the test preparation treated and the vehicle control groups.
* P<0,05 im Vergl . zur Vehikel-Kontrolle. Figur 2 : * P <0.05 in the Comp. for vehicle control. FIG. 2:
FOR-02 wurde einer aus 8 ICR Mäusen bestehenden Gruppe zu 25 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor der subplantaren  FOR-02 was given to a group of 8 ICR mice at 25 mg / kg intraperitoneally 15 minutes before subplantar
Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5 Minuten Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe Injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The paw licking period was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after formal injection
aufgezeichnet. Eine einseitige ANOVA, der ein Dunnett-Test folgte, wurde angewendet, um die mit dem Testpräparat behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. recorded. A unilateral ANOVA following a Dunnett test was used to compare the test preparation treated and the vehicle control groups.
* P<0,05 im Vergl. zur Vehikel-Kontrolle. Figur 3 : * P <0.05 in the Comp. for vehicle control. FIG. 3:
FOR-03 wurde einer aus 8 ICR Mäusen bestehenden Gruppe zu 25 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor der subplantaren Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5 Minuten Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe FOR-03 was added to a group of 8 ICR mice at 25 mg / kg intraperitoneally 15 minutes before subplantar Injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The paw licking period was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after formal injection
aufgezeichnet. Eine einseitige ANOVA, der ein Dunnett-Test folgte, wurde angewendet, um die mit dem Testpräparat behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. recorded. A unilateral ANOVA following a Dunnett test was used to compare the test preparation treated and the vehicle control groups.
* P<0,05 im Vergl . zur Vehikel-Kontrolle. Figur 4 : * P <0.05 in the Comp. for vehicle control. FIG. 4:
FOR-04 wurde einer aus 8 ICR Mäusen bestehenden Gruppe zu 25 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor der subplantaren  FOR-04 was administered to a group of 8 ICR mice at 25 mg / kg intraperitoneally 15 minutes before subplantar
Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5 Minuten Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe Injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The paw licking period was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after formal injection
aufgezeichnet. Eine einseitige ANOVA, der ein Dunnett-Test folgte, wurde angewendet, um die mit dem Testpräparat behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. recorded. A unilateral ANOVA following a Dunnett test was used to compare the test preparation treated and the vehicle control groups.
P<0,05 im Vergl. zur Vehikel-Kontrolle. P <0.05 in the Comp. for vehicle control.
Figur 5 : FIG. 5:
FOR-05 wurde einer aus 8 ICR Mäusen bestehenden Gruppe zu 25 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor der subplantaren  FOR-05 was given to a group of 8 ICR mice at 25 mg / kg intraperitoneally 15 minutes before subplantar
Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5 Minuten Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe Injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The paw licking period was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after formal injection
aufgezeichnet. Eine einseitige ANOVA, der ein Dunnett-Test folgte, wurde angewendet, um die mit dem Testpräparat behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. recorded. A unilateral ANOVA following a Dunnett test was used to compare the test preparation treated and the vehicle control groups.
* P<0,05 im Vergl. zur Vehikel-Kontrolle. Figur 6 : * P <0.05 in the Comp. for vehicle control. FIG. 6:
FOR-06 wurde einer aus 8 ICR Mäusen bestehenden Gruppe zu 25 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor der subplantaren  FOR-06 was given to a group of 8 ICR mice at 25 mg / kg intraperitoneally 15 minutes before subplantar
Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5 Minuten Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe Injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The paw licking period was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after formal injection
aufgezeichnet. Eine einseitige ANOVA, der ein Dunnett-Test folgte, wurde angewendet, um die mit dem Testpräparat recorded. A unilateral ANOVA, followed by a Dunnett test, was applied to the test drug
behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. treated and to compare the vehicle control groups.
* P<0,05 im Vergl . zur Vehikel-Kontrolle. Figur 7 : * P <0.05 in the Comp. for vehicle control. FIG. 7:
Morphin wurde einer aus 8 ICR Mäusen bestehenden Gruppe zu 10 mg/kg intraperitoneal 15 Minuten vor der subplantaren  Morphine was added to a group of 8 ICR mice at 10 mg / kg intraperitoneally 15 minutes before subplantar
Injektion von Formalin (0,02 mL, 2% Lösung) verabreicht. Die Pfotenleckzeit wurde in 5 Minuten Intervallen während der folgenden 0 bis 35 Minuten nach der Formalingabe Injection of formalin (0.02 mL, 2% solution). The paw licking period was at 5 minute intervals during the following 0 to 35 minutes after formal injection
aufgezeichnet. Eine einseitige ANOVA, der ein Dunnett-Test folgte, wurde angewendet, um die mit dem Testpräparat recorded. A unilateral ANOVA, followed by a Dunnett test, was applied to the test drug
behandelten und die Vehikel-Kontrollgruppen zu vergleichen. treated and to compare the vehicle control groups.
* P<0,05 im Vergl. zur Vehikel-Kontrolle. * P <0.05 in the Comp. for vehicle control.
Tabelle 0-1 Table 0-1
Leckzeit der Hinterpfote (Sekunden, Durchschnitt ± REM)  Lick time of hind paw (seconds, average ± REM)
Beobachtungsintervall (Minuten)  Observation interval (minutes)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Hinweis: *P<0,05 im Vergl. zu der Vehikel-Kontrollgruppe, die einseitiges ANOVA einsetzte, gefolgt von einem Dunnett- Test Note: * P <0.05 in Comp. to the vehicle control group that used unilateral ANOVA followed by a Dunnett's test
Tabelle 1-1 Table 1-1
Probe Nr. 504000 Analgesie, Formalin, in Mäusen
Figure imgf000028_0001
Sample No. 504000 Analgesia, formalin, in mice
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Tabelle 1-2 Table 1-2
Probe Nr. 504000 Analgesie, Formalin, in Mäusen
Figure imgf000030_0001
Sample No. 504000 Analgesia, formalin, in mice
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Tabelle 1 - 3 (Ergebnistabelle) Table 1 - 3 (result table)
Probe Nr.504000 Analgesie, Formalin, in Mäusen
Figure imgf000032_0001
Sample No. 504000 Analgesia, formalin, in mice
Figure imgf000032_0001

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel I 1. Compounds of the formula I
Figure imgf000033_0001
mit n= 0, 1, 2
Figure imgf000033_0001
with n = 0, 1, 2
mit X = S, SO, S02, NH, 0 with X = S, SO, S0 2 , NH, 0
und  and
Ar ein oder bis mehrfach substituierter Aryl ist; wobei Ar ein aromatisches Ringsystem mit bis zu 3 Ringen ist, wobei mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist, und ein Heteroaryl sein kann, wobei ein oder mehrere  Ar is mono- or poly-substituted aryl; wherein Ar is an aromatic ring system having up to 3 rings, wherein at least 1 ring system is aromatic, and may be a heteroaryl, wherein one or more
Kohlenstoffatome durch N, S, 0 ersetzt sein können, und ein oder mehrere Substituenten Z aufweisen können (Ar-Z und Ar-Zn mit n= Anzahl der freien Valenzen an Ar), jeweils unabhängig voneinander: Carbon atoms may be replaced by N, S, O and may have one or more substituents Z (Ar-Z and Ar-Z n where n = number of free valencies on Ar), each independently:
Z H, OH, CF3, C2F5, NH2, COH, COOH, SH, Halogen, C 1-C14- Alkyl, Cycloalkyl, C i-C4-Alkyl-Cycloalkyl , Z is H, OH, CF 3 , C 2 F 5 , NH 2 , COH, COOH, SH, halogen, C 1 -C 14 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl,
Heterocycloalkyl , C i-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl , C2-C14- Alkenyl, Aryl, C i-C4-Alkyl-Aryl , Heteroaryl, C i-C4-Alkyl- Heteroaryl, A-C i -C i4-Alkyl , A-Cycloalkyl , A-C i-C4-Alkyl- Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl , A-C i-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, A-C2 -C i4-Alkenyl , A-Aryl, A-C i-C4-Alkyl- Aryl, A-Heteroaryl, A-C i-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = 0, NH, S, SO, S02, C(0), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(0), C(0)-0, C(0)S, C(0)-NH B H, OH, Ci-Ci4-Alkyl, Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , Heterocycloalkyl , Ci-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl , C2-C14- Alkenyl, Aryl, Ci-C4-Alkyl-Aryl , Heteroaryl, Ci-C4-Alkyl- Heteroaryl, A-Ci-Ci4-Alkyl , A-Cycloalkyl , A-Ci-C4-Alkyl- Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl , A-Ci-C4-Alkyl- Heterocycloalkyl, A-C2-Ci4-Alkenyl , A-Aryl, A-Ci-C4-Alkyl- Aryl, A-Heteroaryl, A-Ci-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = 0, NH, S, SO, S02, C(0), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(0), C(0)-0, C(0)S, C(0)-NH, Heterocycloalkyl, C iC 4 alkyl heterocycloalkyl, C2-C14 alkenyl, aryl, C iC 4 alkyl-aryl, heteroaryl, C iC 4 alkyl heteroaryl, AC i -C i 4 alkyl, A-cycloalkyl, AC iC 4 -alkyl-cycloalkyl, A-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, A-aryl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, A-heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl- Alkylheteroaryl with A = 0, NH, S, SO, S0 2 , C (0), C (S), NH-C (O), NH-C (S), C (0), C (0) -0 , C (0) S, C (O) -NH BH, OH, C 1 -C 4 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C 2 -C -alkenyl, aryl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, Heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, A-C 1 -C 4 -alkyl, A-cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, A-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, AC 2 -C 4 -alkenyl, A-aryl, A-C 1 -C 4 -alkyl-aryl, A-heteroaryl, A-C 1 -C 4 -alkyl-alkylheteroaryl with A = O, NH, S, SO, SO 2 , C (O), C (S), NH-C (O), NH-C (S), C (O), C (O) -O, C (O) S, C (O) -NH,
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Ci-Ci4-Alkyl , Cycloalkyl, Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , Heterocycloalkyl, Ci- C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-Ci4-Alkenyl , Aryl, Ci-C4- Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Ci-C4-Alkyl-Heteroaryl , A-Ci-Ci4- Alkyl, A-Cycloalkyl, A-Ci-C4-Alkyl-Cycloalkyl , A- Heterocycloalkyl , A-Ci-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl , A-C2- Ci4-Alkenyl, A-Aryl, A-Ci-C4-Alkyl-Aryl , A-Heteroaryl, A- Ci-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = 0, NH, S, SO, S02, C(0), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C ( 0 ) -0, C ( 0 ) -NH R 21 and R 22 are each independently H, OH, C 1 -C 4 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, aryl, Ci -C 4 - alkyl-aryl, heteroaryl, Ci-C4-alkyl-heteroaryl, O-Ci-C 4 - alkyl, A-cycloalkyl, A-Ci-C4-alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, A-, A-Ci -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, O-C2-Ci 4 alkenyl, aryl-A, A-Ci-C4-alkyl-aryl, heteroaryl-A, A- Ci-C 4 -alkyl heteroaryl with A = 0 , NH, S, SO, SO 2 , C (O), C (S), NH-C (O), NH-C (S), C (O) -O, C (O) -NH
deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze.  their stereoisomers, tautomers and their physiologically acceptable salts.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, 2. Compounds according to claim 1,
wobei jeweils unabhängig voneinander n = 0 oder 1 und X = S, SO oder S02 ist. each independently n = 0 or 1 and X = S, SO or S0 2 .
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, 3. Compounds according to claim 1 or 2,
wobei jeweils unabhängig voneinander Ar = Phenyl, Benzyl, Naphthyl und Zn = H, Halogen, F, CH3, C2H5. each independently Ar = phenyl, benzyl, naphthyl and Z n = H, halogen, F, CH 3 , C 2 H 5 .
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei B = H, OH, d-C4-Alkyl, C2-C8-Alkenyl , Aryl, C1-C4- Alkyl-Aryl, A-Ci-C4-Alkyl , A-C2-C8-Alkenyl , A-Aryl, A-C1-C4 Alkyl-Aryl, mit A = 0, NH, S, C(O), NH-C(O), C(0)-0, C(O) NH ist. 4. Compounds according to one of claims 1 to 3, wherein B is H, OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, aryl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, C 1 -C 4 -alkyl, AC 2 -C 8 -alkenyl, A-aryl , A is C 1 -C 4 alkyl aryl, where A is O, NH, S, C (O), NH-C (O), C (O) -O, C (O) NH.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, Compounds according to any one of claims 1 to 4,
wobei jeweils unabhängig voneinander R21, R22 = H, CH3, C2H ist . wherein each independently R21, R22 = CH3, C2H is H.
Verbindungen nach Anspruch 1, Compounds according to claim 1,
und zwar  in fact
a . ) Eth l-5-amino-3- ( 4-fluorbenz lthio ) -6 -Imino-1 ,2,4-a. ) Eth 1-5-amino-3- (4-fluorobenzthio) -6-imino-1,2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
b. ) Ethyl-5-amino-3- (benzylthio) -6-Imino-l, 2, 4-Triazin-b. ) Ethyl 5-amino-3- (benzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine
1 (6H) -carboxylat, 1 (6H) -carboxylate,
c . ) Methyl-5-amino-3- ( benzylthio ) -6 -Imino-1 , 2, 4-Triazin-c. ) Methyl 5-amino-3- (benzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine
1 (6H) -carboxylat, 1 (6H) -carboxylate,
d . ) Benzyl-5-amino-3- ( benzylthio ) -6 -Imino-1 , 2, 4-Triazin-d. ) Benzyl-5-amino-3- (benzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine
1 (6H) -carboxylat, 1 (6H) -carboxylate,
e . ) Ethyl-5-amino-3- ( 4-methylbenzylthio ) -6 -Imino-1 ,2,4-e. ) Ethyl 5-amino-3- (4-methylbenzylthio) -6-imino-1, 2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
f . ) Ethyl-5-amino-3- ( 1-naphtylmethylthio ) -6 -Imino-1 ,2,4-f. ) Ethyl 5-amino-3- (1-naphthylmethylthio) -6-imino-1, 2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
g . ) Benzyl-5-amino-3- ( 1-naphtylmethylthio ) -6 -Imino-1 ,2,4-g. ) Benzyl-5-amino-3- (1-naphthylmethylthio) -6-imino-1, 2,4-
Triazin-1 (6H) -carboxylat, Triazine-1 (6H) -carboxylate,
h. ) Ethyl 5-amino-3- ( 4-chlorobenzylthio ) -6 -imino-1 , 2 , 4- triazine-1 (6H) -carboxylat, H. ) Ethyl 5-amino-3- (4-chlorobenzylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate,
i. ) Ethyl 5-amino-6-imino-3- ( thiophen-2-ylmethylthio) -6- imino-1, 2, 4-triazine-l (6H) -carboxylat) , i. ) Ethyl 5-amino-6-imino-3- (thiophen-2-ylmethylthio) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate),
j.) Ethyl 5-amino-3- ( 4-fluorobenzylsulfinyl ) -6-imino-l , 2 , 4 triazin-1 (6H) -carboxylat, j.) ethyl 5-amino-3- (4-fluorobenzylsulfinyl) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate,
k.) Ethyl 5-amino-3- ( 4-methylbenzylsulfinyl ) -6-imino-l , 2 , 4 triazin-1 (6H) -carboxylat . k.) Ethyl 5-amino-3- (4-methylbenzylsulfinyl) -6-imino-1,2,4-triazine-1 (6H) -carboxylate.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6. 7. Medicaments containing at least one compound according to claims 1 to 6.
8. Analgetikum, Muskelrelaxans (Myotonolytika) oder Mittel zur Behandlung, Prophylaxe und Linderung von Migräne, 8. analgesic, muscle relaxant (myotonolytics) or agents for the treatment, prevention and alleviation of migraine,
Dysmenorrhoe enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 7.  Dysmenorrhea containing at least one compound according to claim 7.
9. Arzneimittel zur Behandlung, Prophylaxe und Linderung von Schmerzen (leicht bis mäßig stark), Schmerzen (stark bis sehr stark), akuten und chronischen Schmerzen, 9. Medicines for the treatment, prophylaxis and relief of pain (mild to moderate), pain (severe to very severe), acute and chronic pain,
insbesondere Regelschmerzen, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Schmerzen bei Krebserkrankungen, Tumorschmerzen,  especially period pain, toothache, headache, pain in cancer, cancer pain,
neuropathischen Schmerzen, Schmerzen bei Arthrose sowie Schmerzen nach Operationen und Verletzungen,  neuropathic pain, osteoarthritis pain and pain after surgery and injury,
Verbrennungen, Verätzungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.  Burns, burns containing at least one compound according to one of claims 1 to 6.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein 10. A pharmaceutical composition containing at least one compound according to any one of claims 1 to 6 or a
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 7 bis 9 und ggfs in Kombination mit mindestens einem weiteren geeigneten  Medicament according to one of claims 7 to 9 and optionally in combination with at least one other suitable
Arzneimittel und einen pharmazeutischen Träger, samt  Medicaments and a pharmaceutical carrier, together with
Hilfs- und Zusatzstoffe.  Auxiliaries and additives.
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