WO2012033069A1 - プロスタグランジンd合成酵素を阻害するピペリジン化合物 - Google Patents

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誠 北出
敬子 山根
青木　真一
博義 山中
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Definitions

  • the present invention relates to piperidine compounds or salts thereof, and pharmaceutical compositions containing these as active ingredients, and in particular, to preventive and / or therapeutic agents for allergic diseases, inflammatory diseases and the like due to hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitory action.
  • Prostaglandin D2 is an inflammatory mediator that is produced and released most in mast cells activated by binding of a complex of an antigen and immunoglobulin E (Non-patent Document 1) and allergy. It is thought to play an important role in the onset of symptoms. PGD2 has been detected at high concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of asthmatic patients (Non-patent Document 2), and it has been reported that airway contraction is observed by inhalation of PGD2 compared to healthy individuals (Non-patent Document) 3).
  • PGD2 the synthase that produces PGD2 is called prostaglandin D synthase, and there are two known types of hematopoietic enzymes and lipocalin-type enzymes. Since PGD2 is involved in the onset and exacerbation factors of various diseases including allergic diseases and in vivo regulation mechanisms, improving production abnormalities is extremely effective as a drug for various diseases. It is thought that it is.
  • H-PGDS hematopoietic prostaglandin D synthase
  • Non-patent Document 4 Asthma, rhinosinusitis, dermatitis, chronic obstruction due to high expression of H-PGDS in mast cells and inflammatory cells in the nasal mucosa of patients with allergic rhinitis or in the nasal fin of patients with chronic sinusitis
  • PGD2 derived from H-PGDS plays an important role in the onset and exacerbation of allergic diseases such as pulmonary diseases.
  • H-PGDS expression in the necrotic part has been confirmed (Non-patent Document 5).
  • PGD2 derived from hematopoietic enzyme is also involved in diseases with tissue damage such as muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, irritable colitis, rheumatoid arthritis, chronic obstructive arterial disease, etc. It has been suggested that
  • inhibitors of H-PGDS are useful for the prevention and prevention of allergic diseases or inflammatory diseases involving PGD2 produced by hematopoietic enzymes or metabolites thereof, as well as diseases such as myonecrosis and traumatic brain injury. It can be expected to be a useful drug as a therapeutic drug.
  • H-PGDS inhibitors for example, Patent Documents 1 and 2
  • H-PGDS inhibitors having a structure similar to the compound of the present invention are also disclosed (Patent Document 3).
  • Piperidine compounds have been extensively studied as useful compounds in medicine and the like in addition to H-PGDS inhibitors.
  • Patent Document 4 describes a piperazine compound having a furylcarbonylpiperazine structure as an inhibitor of hedgehog signaling.
  • Patent Document 5 describes a wide range of piperazine compounds as compounds that interact with potassium channels.
  • the main object of the present invention is to provide a novel compound having a high effect of inhibiting prostaglandin D synthase, particularly H-PGDS, at a low dose.
  • the incidental problem of the present invention is to provide a highly safe pharmaceutical with few side effects and effective in the prevention and treatment of PGD2 derived from the enzyme or its metabolite-mediated diseases based on the H-PGDS inhibitory action. It is to provide.
  • the present invention provides the following piperidine compounds, pharmaceutical compositions, prostaglandin D synthase inhibitors, prostaglandin D 2 or prophylactic or therapeutic agents for diseases involving metabolites thereof.
  • Item 1 The following general formula (I)
  • X 1 , X 2 , X 3 are the same or different and each represents N or C—R 1 , n represents 0 or 1
  • A represents a phenylene group, a divalent saturated heterocyclic group, or A divalent unsaturated heterocyclic group
  • B has a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a phenyl group, an alkylcarbonyl group, a (saturated or unsaturated heterocyclic ring) carbonyl group, a phenylaminocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group
  • R 4 represents a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, an unsaturated heterocyclic group, a heteroaralkyl group, a saturated heterocyclic group
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a pyrrolidyl group or piperidyl group.
  • a salt thereof Item 2.
  • X 1 is a nitrogen atom
  • X 2 and X 3 are the same or different and each represents CH
  • X 1 and X 3 are the same or different
  • C—R 1 and X 2 represent CH
  • Item 3. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one of the compounds according to Item 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • a prostaglandin D synthase inhibitor comprising an effective amount of the compound according to any one of Items 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical carrier.
  • Item 5. Item 3. A disease involving prostaglandin D2 or a metabolite thereof, comprising an effective amount of the compound according to Item 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical carrier. Preventive or therapeutic agent.
  • Item 6. Item 6. The preventive or therapeutic agent according to Item 5, wherein the disease involving prostaglandin D2 or a metabolite thereof is an allergic disease or an inflammatory disease.
  • a method for preventing or treating a disease involving prostaglandin D2 or a metabolite thereof comprising administering to a mammal an effective amount for preventing or treating the compound or the salt thereof according to Item 1 or 2 against the disease.
  • a method for preventing or treating a disease involving prostaglandin D2 or a metabolite thereof comprising administering to a mammal an effective amount for preventing or treating the compound or the salt thereof according to Item 1 or 2 against the disease.
  • a method for preventing or treating a disease involving prostaglandin D2 or a metabolite thereof comprising administering to a mammal an effective amount for preventing or treating the compound or the salt thereof according to Item 1 or 2 against the disease.
  • a method for preventing or treating a disease involving prostaglandin D2 or a metabolite thereof comprising administering to a mammal an effective amount for preventing or treating the compound or the salt thereof according to Item 1 or 2 against the disease.
  • a novel piperidine compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof useful as a prostaglandin D synthase inhibitor, particularly an H-PGDS inhibitor is provided.
  • the piperidine compound of the present invention or a salt thereof had excellent H-PGDS inhibitory activity in vitro. Furthermore, it was also found that antigen-induced rhinitis guinea pigs have an inhibitory effect on PGD2 production in nasal lavage fluid and an excellent nasal obstruction improving effect.
  • the piperidine compound of the present invention or a salt thereof can prevent and / or treat a disease involving PGD2 or a metabolite thereof, such as an allergic disease or an inflammatory disease, based on its excellent H-PGDS inhibitory activity. It is useful as an agent and other useful medicinal effects can be expected.
  • the piperidine compound of the present invention has the following general formula (I)
  • X 1 , X 2 , X 3 are the same or different and each represents N or C—R 1 , n represents 0 or 1
  • A represents a phenylene group, a divalent saturated heterocyclic group, or A divalent unsaturated heterocyclic group
  • B has a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a phenyl group, an alkylcarbonyl group, a (saturated or unsaturated heterocyclic ring) carbonyl group, a phenylaminocarbonyl group, or an alkoxycarbonyl group
  • R 4 represents a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, an unsaturated heterocyclic group, a heteroaralkyl group, a saturated heterocyclic group
  • the piperidine compound represented by the above general formula (I) of the present invention is a novel compound that is not specifically described in the prior art documents.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl-alkyl group, an aralkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group or halogenoalkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or one to all hydrogen atoms of these alkyl groups are the above halogen atoms.
  • a group substituted with an atom such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and other alkyl groups, trifluoromethyl group, etc.
  • Examples include halogenoalkyl groups.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the cycloalkyl-alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes a cyclopropylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclohexane A butylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, etc. are mentioned.
  • the aralkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a benzyl group, A phenylethyl group, a phenylpropyl group, a naphthylmethyl group, a naphthylethyl group, etc. are mentioned.
  • the alkenyl group includes a carbon-carbon double bond, preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. Group, hexenyl group and the like.
  • the alkynyl group includes a carbon-carbon triple bond, preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group.
  • the alkoxy group and the halogenoalkoxy group preferably represent a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a group in which the above halogen atom is substituted for these alkoxy groups.
  • Methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group isopropoxy group, 1-methylpropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, 2-methyl-butoxy group, neopentyloxy group, pentane-2 -Yloxy group, fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 1,1-difluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy group, perfluoroethoxy group, 3-fluoro-2- (fluoromethyl) -propoxy group, 1,3-difluoropropan-2-yloxy group, 2,2,3 1,3,3-pentafluoro-1-propoxy group and the like.
  • the cycloalkoxy group is preferably a cycloalkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cycloheptyloxy group.
  • the cycloalkyl-alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, a cyclopropyl group.
  • a butylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, etc. are mentioned.
  • the alkylthio group is preferably a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group.
  • the cycloalkyl-alkylthio group is preferably an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms substituted with cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclopropylmethylthio group, a cyclopropylethylthio group, A cyclobutylmethylthio group, a cyclopentylmethylthio group, a cyclohexylmethylthio group, etc. are mentioned.
  • the aralkyloxy group preferably represents an oxy group having the aralkyl group, and includes a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a naphthylethyloxy group, and the like. Can be mentioned.
  • the mono- or dialkylamino group is an amino group mono- or di-substituted by the above-described alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a straight chain or a branch, and includes a methylamino group, dimethylamino group Group, ethylamino group, diethylamino group, methylethylamino group and the like.
  • the cycloalkyl-alkylamino group represents an alkylamino group substituted with the above cycloalkyl group, and examples thereof include a cyclopropylmethylamino group, a cyclobutylmethylamino group, and a cyclopentylmethylamino group. .
  • the acyl group includes a straight or branched carbon number of 1 to 6 such as formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, and pivaloyl group.
  • the acyloxy group may be a linear or branched group such as formyloxy group, acetoxy group, propionyloxy group, n-butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, and pivaloyloxy group.
  • examples thereof include an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms and a benzoyloxy group having a branch.
  • the alkoxycarbonyl group represents a carbonyl group substituted by the alkoxy group, and includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a 1-methylpropoxycarbonyl group.
  • the aralkyloxycarbonyl group preferably represents a carbonyl group substituted by the aralkyloxy group, and includes a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a phenylpropyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group. Group, naphthylethyloxycarbonyl group and the like.
  • the carbamoyl group includes -CONH 2 group, (mono or dialkyl) carbamoyl group, (mono or diaryl) carbamoyl group, (N-alkyl-N-aryl) carbamoyl group, pyrrolidinocarbamoyl group, Examples thereof include a peridinocarbamoyl group, a piperazinocarbamoyl group, a morpholinocarbamoyl group and the like (alkyl and aryl include those defined above).
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic saturated group having preferably 1 to 4 oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms.
  • Represents an unsaturated heterocyclic group for example, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperazinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, imidazolyl group, thienyl group, furyl group , Pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyrida
  • the aromatic hydrocarbon group is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the saturated heterocyclic oxy group is a monocyclic saturated heterocyclic oxy group having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms, such as a pyrrolidinyloxy group.
  • the “divalent saturated heterocyclic group” represented by A includes pyrrolidinylene group, piperidine-1,4-ylene (piperidinylene group), piperazinylene group, hexamethyleneiminylene group, morpholinylene group.
  • a thiomorpholinylene group, a homopiperazinylene group, a tetrahydrofuranylene group, and a tetrahydropyranylene group, and piperidine-1,4-ylene is preferred.
  • the “saturated heterocyclic group” represented by B and R 4 includes pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperazinyl group, tetrahydrofuranyl group , Tetrahydropyranyl group, preferably piperidinyl group.
  • the “divalent unsaturated heterocyclic group” represented by A includes an imidazolylene group, a thienylene group, a furylene group, a pyrrolylene group, an oxazolylene group, an isoxazolylene group, a thiazolylene group, an isothiazolylene group.
  • Pyrazolylene group triazolylene group, tetrazolylene group, pyridylene group, pyrazylene group, pyrimidinylene group, pyridazinylene group, indoleylene group, isoindolinylene group, indazolylene group, methylenedioxyphenylene group, ethylenedioxyphenylene group, benzofuranylene group, dihydrobenzo A furanylene group, a benzimidazolylene group, a benzoxazolylene group, a benzothiazolylene group, a plinylene group, a quinolylene group, an isoquinolylene group, a quinazolinylene group, a quinoxarylene group, and the like can be given.
  • the “unsaturated heterocyclic group” represented by B, R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is an imidazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group , Thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, methylenedioxyphenyl group, ethylenedioxyphenyl group, benzofuranyl Group, dihydrobenzofuranyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quina
  • examples of the halogen atom represented by B or R 1 include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group represented by B, R 1 , R 4 , R 6 , R 7 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methyl group
  • Examples include ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the alkenyl group represented by B includes a carbon-carbon double bond, preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, and a propenyl group. , Butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and the like.
  • the cycloalkyl group represented by R 4 represents a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the (saturated or unsaturated heterocyclic) carbonyl group represented by R 2 or R 3 is preferably an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, preferably 1 to 4
  • a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic carbonyl group for example, pyrrolidinecarbonyl group, piperidinecarbonyl group, piperazinecarbonyl group, morpholinecarbonyl group, thiomorpholinecarbonyl group, homopiperazinecarbonyl group, tetrahydrofurancarbonyl Group, tetrahydropyrancarbonyl group, imidazolecarbonyl group, thiophenecarbonyl group, furancarbonyl group, pyrrolecarbonyl group, oxazolecarbonyl group, isoxazolecarbonyl group, thiazolecarbonyl group, isothiazolecarbonyl group, pyrazole carbo Nyl group, triazolecarbonyl group, te
  • the aralkyl group represented by B, R 5 , R 6 , or R 7 is preferably a straight chain having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms Or a branched alkyl group, such as benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, and the like.
  • the heteroaralkyl group represented by B, R 4 , R 6 or R 7 is preferably a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a heteroaromatic group.
  • Represents an alkyl group for example, pyridylmethyl, pyridylethyl, imidazolylmethyl group, thienylmethyl group, furylmethyl group, pyrrolylmethyl group, oxazolylmethyl group, isoxazolylmethyl group, thiazolylmethyl group, isothiazolylmethyl group, Pyrazolylmethyl, triazolylmethyl, tetrazolylmethyl, pyrazylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyridazinylmethyl, indolylmethyl, isoindolylmethyl, indazolylmethyl, methylenedioxy Phenylmethyl group, ethylenedioxyphenylmethyl group, benzofuranylmethyl group, dihydro
  • examples of the alkylcarbonyl group represented by R 2 and R 3 include methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butyl. Examples include carbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
  • examples of the alkoxycarbonyl group represented by R 2 and R 3 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec Examples thereof include straight-chain or branched alkoxycarbonyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • Optionally substituted alkyl group “substituted alkyl group”, “optionally substituted alkenyl group”, “optionally substituted phenyl group”, “substituted”
  • the “substituent” of the “unsaturated heterocyclic group” the above-mentioned substituents are exemplified.
  • Preferred groups of general formula (I) are: A: phenylene, divalent saturated heterocyclic group (piperidine-1,4-ylene), or divalent unsaturated heterocyclic ring (pyridylene, pyrimidylene, thiazolylene, thiadiazolylene, benzothiazolylene, quinolylene); B: A hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent (halogen atom or saturated heterocyclic group), an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group;
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a phenyl group, an alkylcarbonyl group, a (saturated or unsaturated heterocyclic ring) carbon
  • the piperidine compound of the present invention can be produced according to the following reaction process formulas 1 to 5.
  • X 1 , X 2 , X 3 , A, B, and n are the same as described above, and R represents an amino-protecting group or a hydrogen atom.
  • an amine compound obtained by deprotecting the protecting group (R) of the amino group of the piperidine compound represented by the formula (1a) or a salt thereof is converted into an amine compound represented by the formula (1b) or an active species thereof.
  • This is a method comprising a first step for producing a compound represented by the general formula (I) by condensation by a conventional method.
  • First step> the protecting group R of the amino group of the piperidine compound represented by the formula (1a) is deprotected by a generally known method, and the amine compound represented by the formula (1b) or an active species thereof is combined with a conventional method.
  • a compound represented by the general formula (I) can be obtained by condensation.
  • the protecting group R when the protecting group R is a formyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc., it can be deprotected under acidic conditions, and when R is a benzyl group, benzyloxycarbonyl group, etc., it can be removed by a catalytic reduction method or the like. Can be protected.
  • the amine compound represented by the formula (1b) is inactive in reactions such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylacetamide in the presence or absence of organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • Examples of the active species of the formula (1b) include those having a leaving group, which may be isolated and used for the reaction, or may be used in the reaction without being prepared and isolated in the reaction system.
  • Examples of the leaving group include a chlorine atom, an imidazolyl group, a phenoxy group, a 4-nitrophenoxy group, and an ethoxy group.
  • Examples of the salt of the amine compound represented by the formula (1a) include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acids such as carbonic acid and methanesulfonic acid.
  • the above condensing agent is used by using 0.5 to 10 moles, preferably 0.8 to 2 moles of the amine compound represented by the formula (1a) or a salt thereof with respect to 1 mole of the amine compound represented by the formula (1b) or an active species thereof. Is used in an amount of 0.5 to 20 mol, preferably 0.8 to 3 mol, per mol of the amine compound represented by the formula (1b) or a salt thereof.
  • the reaction varies depending on the active species and condensing agent used, but usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, methanol, etc. -20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C in an inert solvent such as ethanol, alcohols such as ethanol, water, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, pyridine Can be performed at ⁇ 100 ° C.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ethers such as tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate, methanol, etc. -20 ° C to 150 ° C, preferably
  • reaction 0.5 to 20 mol, preferably 0.8 to 5 mol of triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-diethylaniline, with respect to 1 mol of the amine compound represented by the formula (1b) or its active species,
  • a base such as 4- (N, N-dimethylamino) pyridine or pyridine
  • the compound (I) of the present invention is obtained.
  • the piperidine compound represented by the above formula (1a) or a salt thereof and the amine compound represented by the formula (1b) or a salt thereof are known or can be produced according to a known method.
  • Compound (I) useful as an active ingredient of the medicament of the present invention includes optical isomers (enantiomers, diastereomers) derived from the asymmetric carbon when one or more asymmetric carbons are present, although isomers may exist, the present invention includes all of these isomers or mixtures thereof.
  • the compound (I) useful as an active ingredient of the medicament of the present invention also includes a pharmacologically acceptable prodrug.
  • the pharmacologically acceptable prodrug means an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a carbonyl of the compound (I) which is an active ingredient of the pharmaceutical agent of the present invention under chemical conditions such as solvolysis or physiological conditions. It is a compound having a functional group that can be converted into a functional group such as a group.
  • Representative functional groups that form prodrugs include groups described in “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990) Vol. 7 163-198.
  • the compound (I) useful as an active ingredient of the medicament of the present invention may form an acid adduct salt or a salt with a base, and as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt, the present invention Is included.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum
  • salts and ammonium salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, meglumine and ethanolamine, or basic amino acids such as
  • the present invention also includes compound (I) useful as an active ingredient of the medicament of the present invention and various hydrates and solvates of the pharmaceutically acceptable salts, and crystalline polymorphic substances.
  • the piperidine compound of the present invention or a salt thereof is contained in a pharmaceutical composition, it can be combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms can be adopted according to the purpose of prevention or treatment.
  • oral agents for example, oral agents, injections, suppositories, ointments, patches and the like can be mentioned, and oral agents are preferred.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants in solid preparations; solvents, dissolution aids, suspensions in liquid preparations. It is blended as a turbidity agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent and the like. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • a tablet is prepared by a conventional method. Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binders water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • lubricant examples include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • flavoring and flavoring agents examples include sucrose, orange peel, citric acid, and tartaric acid.
  • an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by conventional methods.
  • the taste-masking and flavoring agents may be those listed above
  • examples of the buffer include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect. Examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween80® (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by a conventional method.
  • the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • the compound of the present invention is added to a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, and if necessary, an interface such as Tween 80 (registered trademark). After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, and if necessary, an interface such as Tween 80 (registered trademark).
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet made of cotton, suf, chemical fiber is suitable.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied or the dosage form thereof, but is generally about an oral dosage form per dosage unit form. 0.05 to 1000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, about 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.05 to 5000 mg per day for an adult (weight 50 kg) 0.1 to 1000 mg is preferable, and it is preferable to administer this once a day or in 2 to 3 divided doses.
  • a drug containing the compound of the present invention for example, in mammals (human, monkey, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, sheep, etc.), particularly in humans, H-PGDS inhibitory action Therefore, it is useful for treating, preventing or ameliorating a disease caused by PGD2 derived from this enzyme or a metabolite thereof.
  • Diseases that can be treated, prevented or ameliorated with a drug containing the compound of the present invention include bronchial asthma, hay fever, allergic rhinitis, sinusitis, otitis media, allergic conjunctivitis, spring catarrh, atopic dermatitis, contact skin Allergic diseases such as flames and food allergies.
  • chronic obstructive pulmonary disease interstitial pneumonia, hypersensitivity pneumonia, eosinophilic pneumonia, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, inflammatory bowel disease, skin Disorders (such as psoriasis, eczema, erythema, itching, and acne), myositis, muscular dystrophy, post-PTCA restenosis, chronic obstructive arterial disease, reperfusion injury, graft rejection, and other mucus secretion disorders It is useful for treating, preventing or ameliorating reproductive disorders, blood coagulation disorders, sleep disorders, pain, vision problems, obesity and immune diseases, and autoimmune diseases.
  • the drug containing the compound of the present invention can be expected to prevent Alzheimer's disease or worsening brain damage and / or improve the prognosis of brain damage, and can inhibit cell malignant transformation and metastatic tumor growth. Can be used.
  • PGD2 or its metabolite-mediated proliferation disorders such as those caused by fibroblast proliferation, diabetic retinopathy, and tumor angiogenesis, and can also suppress PGD2-induced smooth muscle contraction It can be used for the treatment and / or prevention of infertility, dysmenorrhea, preterm birth and eosinophil related disorders.
  • the 1 H-NMR spectrum was measured using TMS (tetramethylsilane) as an internal standard, and showed a chemical shift with a ⁇ value (ppm). Chemical shifts show absorption pattern, coupling constant (J value), and proton number in parentheses.
  • Example 1 2- (pyridylmethyl) triphenylphosphonium chloride 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (25.0 g, 151 mmol) is dissolved in water (20 ml), sodium bicarbonate (hereinafter NaHCO 3 ) (19.0 mg 225 mmol) is added at 0 ° C, and the mixture is stirred for 1 hour. did. After extraction with chloroform, it was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • NaHCO 3 sodium bicarbonate
  • Example 1 (1) The compound (294 g, 753 mmol) obtained in Example 1 (1) was dissolved in THF (1000 ml), tert-butoxypotassium (hereinafter referred to as t BuOK) (84.5 g, 753 mmol) was added, and the mixture was heated. The mixture was stirred for 2 hours under reflux. 4-Boc-piperidone (100 g, 502 mmol) was added at room temperature and stirred for 1.5 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • t BuOK tert-butoxypotassium
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (127 mg, 296 ⁇ mol) and 4- (morpholine-4-carbonyl) phenylboronic acid pinacol ester (141 mg, 444 ⁇ mol) were added to toluene (3 ml) and ethanol (3 ml). Dissolved in the mixture, sodium carbonate (75.2 mg, 710 ⁇ mol) and tetrakistriphenyl phosphinepalladium (68.4 mg, 59.2 ⁇ mol) dissolved in water (3 ml) were added and stirred at 80 ° C. for 16 hours.
  • Example 2 The compound (50 ⁇ ⁇ mg, 116 mol) and 3- (4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (119 mg, 580 ⁇ mol) obtained in Example 1 were used. Dissolve in dimethoxyethane (3 ml), add 2N sodium carbonate aqueous solution (350 ⁇ l, 700 ⁇ mol) and tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (0) (26.8 mg, 23.2 ⁇ mol) under nitrogen atmosphere and heat to reflux Stir for 16 hours.
  • 2N sodium carbonate aqueous solution 350 ⁇ l, 700 ⁇ mol
  • tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (0) 26.8 mg, 23.2 ⁇ mol
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (200 mg, 466 mg mol) and pyridine-4-boronic acid (115 mg, 932 mg mol) were dissolved in a mixed solvent of dimethoxyethane (4 ml) and DMF (2 ml), 2N sodium carbonate aqueous solution (700 ⁇ l, 1.40 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (80 mg, 70 ⁇ mol) were added and reacted at 120 ° C. for 20 minutes in a microwave reactor.
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (400 mg, 932 ⁇ mol) and pyrimidine-5-boronic acid (289 mg, 2.33 mmol) were dissolved in DMF (10 ml), and 2N sodium carbonate aqueous solution (1.62 ml, 3.26 mmol) And tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (107 mg, 93.2 mol) were added, and the mixture was reacted at 120 ° C for 40 minutes in a microwave reactor. The reaction was terminated by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution to the system, extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 6 by using thiophene-2-boronic acid (298 mg, 2.33 mmol) instead of pyrimidine-5-boronic acid, the title compound (70 mg, 18%) was obtained as a light brown solid.
  • Example 10 (1) The compound (650 mg, 1.64 mmol) obtained in Example 10 (1) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (8 ml) and water (2 ml), and 6N hydrochloric acid (0.82 ml, 4.92 mmol) and iron powder (366 mg) were dissolved. , 6.56 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours under ultrasonic waves. The mixture was allowed to cool to room temperature and stirred, and then the insoluble material was filtered off. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was neutralized with an aqueous sodium carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 instead of 2-amino-6-bromobenzothiazole, the compound obtained in Example 10 (245 mg, 670 ⁇ mol) was converted to morpholine (58.9 mg) instead of 2- (piperidin-4-ylidenemethyl) pyridine. mg, 677 ⁇ mol) to give the title compound (132 mg, 41%) as a white solid.
  • Example 10 The compound (250 mg, 684 ⁇ mol) obtained in Example 10 was dissolved in a mixed solvent of chloroform (3 ml) and THF (1.5 ml), Et 3 N (114 ⁇ l, 821 ⁇ mol) was added, and chloroform ( Chloroacetyl chloride (114 ⁇ l, 821 ⁇ mol) dissolved in 2 ml) was added under ice cooling and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was terminated by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution to the system, extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • chloroform Chloroacetyl chloride (114 ⁇ l, 821 ⁇ mol) dissolved in 2 ml) was added under ice cooling and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction was terminated by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution to the system, extracted
  • Example 1 methyl 2-aminothiazole-5-carboxylate (1.00 g, 6.32 mmol) was used instead of 2-amino-6-bromobenzothiazole to obtain methyl 2- (4- (pyridin-2-ylmethylene) piperidine -1-carboxamido) thiazole -5-carboxylate (1.18 g, 52%) was obtained as a white solid. It was dissolved in methanol (20 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 15 hr.
  • Example 13 (1) The compound obtained in Example 13 (1) (197 mg, 564 ⁇ mol) was dissolved in DMF (3 ml), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (hereinafter referred to as HOBt) (95 mg, 620 ⁇ mol) and Add N-ethyl-N- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter WSC) (119 mg, 620 ⁇ mol), stir at room temperature for 10 minutes, then add morpholine (74 mg, 846 mol) And stirred at room temperature for 16 hours. Water (9 ml) was added to the system, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (140 mg, 60%) as a white solid.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
  • WSC N-ethyl-N- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • Example 13 instead of morpholine, for example, 4- (2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) ethyl) obtained according to the method described in JP-A-2007-51121 By using aniline (124 mg, 657 ⁇ mol), the title compound 170 (170 mg, 76%) was obtained as a white solid.
  • Example 13 instead of morpholine, for example, (1- (4-aminophenyl) piperidin-yl) (morpholino) methanone (59.9 mg, obtained according to the method described in JP-A-2007-51121) By using 207 ⁇ mol), the title compound (55 mg, 60%) was obtained as a white solid.
  • Example 13 4-piperidinoaniline (153 mg, 870 ⁇ mol) was used instead of morpholine to obtain the title compound (65 mg, 22%) as a white solid.
  • Example 18 (1) The compound obtained in Example 18 (1) (410 mg, 834 ⁇ mol) was dissolved in ethanol (10 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.9 ml, 5.8 mmol) was added, and the mixture was heated at 60 ° C. for 3 hours. Stir. The solvent was distilled off under reduced pressure, water (15 ml) was added to the system, neutralized with 1N hydrochloric acid (6 ml), and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol. The compound (345 mg, 89%) was obtained as a white solid.
  • Example 13 instead of Example 13 (1), the compound obtained in Example 18 (200 mg, (431 ⁇ mol) was used to obtain the title compound (136 mg, 59%) as a white solid. It was.
  • Example 20 (1) methyl 4- (5-aminothiazol-2-yl) benzoate (methoxymethyl) triohenylphosphonium chloride (12.5 g, 36.5 mmol) is dissolved in THF (80 ml) and dissolved in t BuOK (4.10 g, 36.5 mmol) and THF (20 ml) under ice-cooling methyl-4-formylbenzoate ( 3.0 g, 18.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 1 instead of 2-amino-6-bromobenzothiazole, the title compound (1.75 g, 94%) was obtained by using the compound obtained in Example 20 (1) (1.00 g, 4.27 (mmol). Obtained as a white solid.
  • Example 20 (2) The compound obtained in Example 20 (2) (1.33 g, 3.06 mmol) was dissolved in THF (20 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (9.2 ml, 18.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 16 hours. Stir. After distilling off the solvent under reduced pressure, water (20 ml) was added to the system and neutralized by adding 2N hydrochloric acid (9.4 ml). The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol to give the title compound ( 1.21 g, 95%) was obtained as a white solid.
  • Example 13 instead of 2- (4- (pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1-carboxamido) thiazole-5-carboxylic acid, the compound obtained in Example 20 (120 mg, 285 ⁇ mol)
  • Example 21 by using 2-aminothiazole (43 mg, 428 ⁇ mol) instead of cyclopropylamine, the title compound (92 mg, 64%) was obtained as a brown solid.
  • Example 20 The compound obtained in Example 20 (100 mg, 238 ⁇ mol) was dissolved in DMF (4 ml), and N, N-dimethyl-4-aminopyridine (hereinafter referred to as DMAP) (6.0 mg, 48 ⁇ mol) and WSC ( 50 mg, 262 ⁇ mol) was added and stirred at room temperature for 10 minutes, methanesulfonamide (34 mg, 357 ⁇ mol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the system, extracted with methanol: chloroform (1:10), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • DMAP N, N-dimethyl-4-aminopyridine
  • WSC 50 mg, 262 ⁇ mol
  • Example 23 by using benzenesulfonamide (56 mg, 357 ⁇ mol) instead of methanesulfonamide, the title compound (14 mg, 11 ⁇ %) was obtained as a white solid.
  • Example 20 5- (4-nitrophenyl) thiazol-2-amine (2.83 ⁇ ⁇ ⁇ g, 70%) was obtained by using 4-nitrobenzaldehyde (3.0zg, 19.9 mmol) instead of methyl-4-formylbenzoate. for 2 steps) was obtained as a yellow solid, and the title compound (2.3 g, 80%) was obtained as a yellow solid according to Example 20 (2).
  • Example 25 The compound obtained in Example 25 (1) (1.3 g, 3.08 mmol) was dissolved in methanol (30 ml), 10% palladium-carbon (hereinafter referred to as Pd-C) (130 mg) ⁇ was added, and hydrogen gas atmosphere The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The insoluble material was filtered off using Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (635 mg, 53%) ⁇ ⁇ ⁇ as an amorphous solid.
  • Pd-C 10% palladium-carbon
  • Example 11 instead of N- (6-aminobenzo [d] thiazol-2-yl) -4- (pyridin-2-ylmethylene) -piperidine-1-carboxamide, obtained in Example 25 (2) By using the obtained compound (160 mg, 409 ⁇ mol), the title compound (83 mg, 40%) was obtained as an orange solid.
  • Example 20 2- (5-bromopyridin-2-yl) thiazol-5 was obtained by using 5-bromo-2-formylpyridine (2.0 g, 10.8 mmol) instead of methyl-4-formylbenzoate. -amine (2.11 g, 76%) was obtained as a white solid, and then this amine compound (1.0 g, 3.90 mmol) was converted to methyl 4- (5-aminothiazol-2-yl) according to Example 20 (2). By using in place of benzoate, the title compound (1.62 g, 80%) was obtained as a white solid.
  • Methyl 6- (2- (4- (pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1- carboxamido) thiazol-5-yl) nicotinate 120 mg was obtained. It was dissolved in THF (2 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (830 ⁇ l, 1.66 mmol) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 16 hours. Water was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was suspended and stirred for 1 hour, and then the insoluble material was filtered off. The obtained filtrate was neutralized with 2N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (20 mg, 4% for 2 steps) as a white solid.
  • Example 1 by using 2-chloro-5-aminopyridinein (3.00 g, 2-290 ⁇ mol) instead of 2-amino-6-bromobenzothiazole, N- (6-chloropyridin-3-yl) -4- ( Pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1-carboxamide (1.69 g, 22%) was obtained as a white solid.
  • This chloro compound (700 mg, 2.13 mmol) and 4-methoxycarbonylphenylboronic acid (950 mg, 5.30) mmol) are dissolved in DMF (15 ml), 5N sodium carbonate aqueous solution (1.70 ml, 8.52 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) (400 mg, 346 ⁇ mol) was added and reacted in a microwave reactor at 130 ° C. for 30 minutes.
  • Example 28 (1) The compound obtained in Example 28 (1) (248 mg, 579 ⁇ mol) was dissolved in THF (5 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.7 ml, 3.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 16 hours. Stir. After removing the solvent under reduced pressure and adding water to the system, the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol to obtain the title compound (180 mg, 75%). Obtained as a white solid.
  • Example 13 instead of 2- (4- (pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1-carboxamido) thiazole-5-carboxylic acid, the compound obtained in Example 28 was replaced with 2- By using aminothiazole (30 mg, 290 ⁇ mol), the title compound (45 mg, 47%) was obtained as a white solid.
  • Example 29 by using cyclopropylamine (20 ⁇ l, 290 ⁇ mol) instead of 2-aminothiazole, the title compound (56 mg, 64%) was obtained as a white solid.
  • Example 29 by using dimethylamine (26 mg, 290 ⁇ mol) instead of 2-aminothiazole, the title compound (62 mg, 73%) was obtained as a white solid.
  • Example 28 The compound obtained in Example 28 (80 mg, 193 ⁇ mol) was dissolved in THF (5 ml), CDI (47 mg, 290 ⁇ mol) was added, stirred at 60 ° C. for 2 hours, and then methanesulfonamide (28 mg) , 290 ⁇ mol) was added, and after stirring for 10 minutes, diazabicycloundecene (hereinafter DBU) (51 ⁇ l, 347 ⁇ mol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the system, extracted with methanol: chloroform (1: 6), washed with saturated aqueous ammonium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • DBU diazabicycloundecene
  • Example 33 (1) methyl 4- (5- (4- (pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1-carboxamido) pyrimidin-2-yl) benzoate
  • N- (2-chloropyrimidin-5-yl) -4- () was obtained by using 2-chloro-5-aminopyrimidine (315 mg, 2.43 mmol) instead of 2-amino-6-bromobenzothiazole.
  • Pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1-carboxamide (377 mg, 47%) was obtained as an amorphous solid.
  • This chloro compound (300 mg, 910 ⁇ mol) was replaced with N- (6-chloropyridin-3-yl) -4- (pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1-carboxamide according to Example 28 (1).
  • the title compound (90 mg, 23%) was obtained as an amorphous solid.
  • Example 28 instead of methyl 4- (5- (4- (pyridin-2-ylmethylene) piperidine-1-carboxamido) pyridin-2-yl) benzoate, the compound of Example 33 (1) (85 mg Thus, the title compound mol (82 mg, 99%) was obtained as an amorphous solid.
  • Triethyl phosphite (42.4 g, 254 mmol) was added to 2,5-difluorobenzyl bromide (50.3 g, 242 mmol), and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (280 g), and 4-N-Boc-piperidone (50.8 g, 254 mmol), sodium hydride (10.6 g, 254 mmol) was added at 0 ° C. at 0 ° C. For 2 hours.
  • tert-butyl 4- (2,5-difluorobenzylidene) piperidine-1-carboxylate 78.0 g, quant.
  • a white solid This was dissolved in heptane (700 ml), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (250 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then at 40 ° C. for 3 hours. Next, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (125 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hr.
  • Example 34 The compound (13.6 g, 35.6 mmol) obtained in Example 34 (3) was dissolved in dichloromethane (150 ml), diisobutylaluminum hydride-hexane solution (91 ml, 89.0 mmol) was added, and 1-78 ° C was added. Stir for hours. Methanol was added to the reaction solution, and then saturated brine was added and stirred. Insoluble material was filtered off using Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloroethane (180 ml), manganese dioxide (38.0 g) was added, and the mixture was heated at 60 ° C for 21 hours. Stir.
  • Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (16.2 g, 47.3 mmol) was dissolved in THF (300 ml), n-butyllithium-hexane solution (29.0 ml, 45.4 mmol) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. Subsequently, the compound (3.2 g, 9.46 mmol) obtained in Example 34 (3) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • 1,2,3-triazole (3.4 ml, 58.6 mmol) was added to the compound (3.0 g, 5.90 mmol) obtained in Example 34 (4), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. Methanol was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 1 hour, allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain benzyl 1- (4- (2- (1H-1,2,3-triazol-1- yl) ethyl) phenyl) piperidin-4-ylcarbamate (1.3 g, 54%) was obtained as a white solid.
  • Example 34 (5) Compound (400 mg, 1.02 mmol) obtained in Example 34 (5) was dissolved in acetonitrile (5 ml), and compound (376 mg, 1.53 mmol) and DBU (370) obtained in Example 34 (1) were dissolved. ⁇ l, 2.55 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 36 4- (2,5-difluorobenzylidene) -N- (piperidin-4-yl) piperidine-1-carboxamide hydrochloride
  • Example 36 (1) The compound obtained in Example 36 (1) (200 mg, 0.53 mmol) was suspended in dichloromethane (3.0 ml), N, N-diisopropylethylamine (200 ⁇ l, 116 mmol), trifluoroacetic anhydride ( 82 ⁇ l, 0.59 mmol) were added and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 38 the title compound (6%) was obtained as a white solid using phenyl chloroformate instead of trifluoroacetic anhydride.
  • 2,2-difluoropropionic acid (66.0 mg, 0.60 mmol) dissolved in acetonitrile (2.0 ml), HOBt (75.0 mg, 0.60 mmol), WSC (115 mg, 0.60 mmol), compound of Example 36 (1) (150 mg, 0.40 mmol) and Et 3 N (167 ⁇ l, 1.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 35 the title compound (29%) was obtained as a white solid by using 3-aminoquinoline.
  • Example 43 N- (1- (2,2-difluoroacetyl) piperidin-4-yl) -4- (2,5-difluorobenzylidene) piperidine-1-carboxamide According to Example 40, the title compound (13%) was obtained as a white solid using difluoroacetic acid instead of 2,2-difluoropropionic acid.
  • Example 38 the title compound (34%) was obtained as a white solid using 2,2-difluoroethyl methanesulfonate instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (93%) was obtained as a white solid using cyclopropanecarbonyl chloride in place of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (61%) was obtained as a white solid using pivaloyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (72%) was obtained as a white solid using benzoyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (58%) was obtained as a white solid using isobutyryl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (50%) was obtained as a white solid using cyclohexanecarbonyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (59%) was obtained as a white solid using cyclobutanecarbonyl chloride in place of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 40 the title compound (59%) was obtained as a white solid using picolinic acid instead of 2,2-difluoropropionic acid.
  • Example 38 the title compound (70%) was obtained as a white solid using dimethylaminocarbonyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (49%) was obtained as a white solid using cyclopentanecarbonyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (67%) was obtained as a white solid using 2-thiophenecarbonyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 40 the title compound (78%) was obtained as a white solid using 1-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid instead of 2,2-difluoropropionic acid.
  • Example 38 the title compound (55%) was obtained as a white solid using phenyl isocyanate instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 38 the title compound (53%) was obtained as a white solid using 1-piperidinecarbonyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 35 instead of 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-amine, ethyl 2-aminothiazole-5-carboxylate was used and ethyl 2- (4- (2,5-difluorobenzylidene) Piperidine-1-carboxamido) thiazole-5-carboxylate (32%) was obtained as a white solid.
  • This ethyl ester form 500 mg, 1.23 mmol
  • methanol 4 ml
  • 4N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml, 8 mmol
  • Example 58 Compound (200 mg, 0.53 mmol) obtained in Example 58 (1) was dissolved in acetonitrile (3.0 ml), HOBt (72.0 mg, 0.58 mmol), WSC (111 mg, 0.58 mmol), morpholine (55.0 mg). , 0.63 mmol), and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 40 the title compound (63%) was obtained as a white solid using 4-thiazolecarboxylic acid instead of 2,2-difluoropropionic acid.
  • Example 38 the title compound (72%) was obtained as a white solid using 2-fluorobenzoyl chloride instead of trifluoroacetic anhydride.
  • Example 40 the title compound (75%) was obtained as a white solid using 3-fluorobenzoic acid instead of 2,2-difluoropropionic acid.
  • Example 40 the title compound (65%) was obtained as a white solid using 3-methylpicolinic acid instead of 2,2-difluoropropionic acid.
  • Example 40 4-methylpicolinic acid was used in place of 2,2-difluoropropionic acid to obtain the title compound (56%) as a white solid.
  • 2-aminopyridine (70.0 mg, 0.75 mmol) was dissolved in acetonitrile (4 ml), and CDI (121 mg, 0.75 mmol) and Et 3 N (104 ⁇ l, 0.75 mmol) were added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the compound of Example 36 (1) (250 mg, 0.67 mmol) and Et 3 N (312 ⁇ 1, 2.25 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 64 the title compound (58%) was obtained as a white solid using 2-aminothiazole instead of 2-aminopyridine.
  • Example 40 the title compound (19%) was obtained as a white solid using 6-fluoropicolinic acid instead of 2,2-difluoropropionic acid.
  • Example 64 the title compound (21%) was obtained as a white solid using 3-aminoisoxazole instead of 2-aminopyridine.
  • Example 1 the title compound (94%) was obtained as a white solid using 4- (benzyloxy) aniline.
  • Example 35 the title compound (85%) was obtained as a white solid using 4- (benzyloxy) aniline.
  • Example 35 the title compound (24%) was obtained as a white solid using 4- (pyrimidin-2-yloxy) aniline.
  • Example 1 the title compound (16%) was obtained as a white solid using 4-phenylaminoaniline.
  • Example 35 the title compound (42%) was obtained as a white solid using 4-phenylaminoaniline.
  • tert-butyl 4- (4- (2,5-difluorobenzylidene) piperidine-1-carboxamido) phenylcarbamate (79%) was obtained as a white solid using tert-butyl 4-aminophenylcarbamate.
  • the tert-butyl compound (2.00 g, 4.51 mmol) was added to trifluoroacetic acid (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (2.12 g, 87%) as a white solid.
  • Example 73 (1) The compound (200 mg, 0.37 mmol) obtained in Example 73 (1) was suspended in dichloromethane (3.0 ml), and Et 3 N (155 ⁇ l, 1.12 mmol) and phenyl isocyanate (53.0 mg, 0.44 mmol) were cooled with ice. And stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Picolinic acid (69.0 mg, 0.56 mmol) was dissolved in dichloromethane (4.0 ml), and HOBt (70.0 mg, 0.56 mmol), WSC (107 mg, 0.56 mmol), the compound (200) obtained in Example 73 (1) (200) mg, 0.37 mmol) and Et 3 N (103 ⁇ l, 0.74 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 74 the title compound (21%) was obtained as a white solid using 4-thiazolecarboxylic acid instead of picolinic acid.
  • Example 73 the title compound (72%) was obtained as a white solid using 3-thiophenecarbonyl chloride instead of phenyl isocyanate.
  • Example 73 the title compound (52%) was obtained as a white solid using isobutyryl chloride instead of phenyl isocyanate.
  • Example 35 the title compound (42%) was obtained as a white solid using methyl 2- (aminomethyl) benzoate.
  • tert-butyltert5-aminopyridin-2-ylcarbamate Using tert-butyltert5-aminopyridin-2-ylcarbamate according to Example 35, tert-butyl 5- (4- (2,5-difluorobenzylidene) piperidine-1-carboxamido) pyridin-2-ylcarbamate (23%) is white Obtained as a solid.
  • the tert-butyl compound (1.00 g, 2.25 mmol) was added to trifluoroacetic acid (5 ml) at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (820 mg, 83%) as a white solid.
  • Picolinic acid (84.0 mg, 0.68 mmol) was dissolved in dichloromethane (4.0 ml), and HOBt (84.0 mg, 0.68 mmol), WSC (130 mg, 0.68 mmol), the compound (200) obtained in Example 79 (1) (200) mg, 0.45 mmol) and Et 3 N (126 ⁇ l, 0.90 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 79 the title compound (36%) was obtained as a white solid using 4-thiazolecarboxylic acid instead of picolinic acid.
  • Example 35 the title compound (37%) was obtained as a white solid using the compound obtained in Example 81 (2).
  • Example 81 (2) the title compound (37%) was obtained as a white solid using 2-methyl-1H-imidazole instead of 1,2,4-triazole.
  • Example 35 the title compound (45%) was obtained as a white solid using the compound obtained in Example 82 (1).
  • Example 82 (1) Using the compound obtained in Example 82 (1) according to Example 1, the title compound (34%) was obtained as a white solid.
  • Example 84 (1) The compound obtained in Example 84 (1) (433 mg, 1.45 mmol) was suspended in ethyl acetate (5.0 ml), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (1.45 ml, 5.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (366 mg, 93%) as a yellow solid.
  • Hematopoietic enzyme (H-PGDS) inhibitory action This was carried out according to the method of Urade, Y. et al. (J. Biol. Chem. 262, 3820-3825 (1987)). That is, reaction solution (49 ⁇ L); 100 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM reduced glutathione, 0.1 mg / mL ⁇ -globulin, human H-PGDS (appropriate amount) and compound (0.1 ⁇ M) are preincubated at 25 ° C. for 5 minutes did. A final concentration 1% DMSO solution was added to the solvent control group (Control group).
  • reaction was started by adding 1 ⁇ L of [ 14 C] prostaglandin H2 (final concentration: 10 ⁇ M).
  • the reaction was stopped by adding 250 ⁇ L of an ice-cooled reaction stop solution (diethyl ether / methanol / 1M citric acid (30/4/1). ) was applied to a TLC plate and developed for 45 minutes at ⁇ 20 ° C. (Developing agent: diethyl ether / methanol / acetic acid (90/2/1)) After drying the TLC plate, it was applied to the imaging plate for 1 hour to overnight.
  • the piperidine compound of the present invention showed a strong H-PGDS inhibitory effect.

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Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｂおよびｎは明細書に定義されるとおりである。］ で表されるピペリジン化合物又はその塩を提供する。

Description

プロスタグランジンD合成酵素を阻害するピペリジン化合物
 本発明はピペリジン化合物又はその塩、並びにこれらを有効成分とする医薬組成物、特に造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害作用によるアレルギー疾患、炎症性疾患等の予防及び／又は治療剤に関する。
プロスタグランジンD2（PGD2）は、抗原と免疫グロブリンEの複合体が結合して活性化された肥満細胞において、最も多量に産生・放出される炎症性メディエーターであり(非特許文献１)、アレルギー症状の惹起に重要な役割を果たしているものと考えられている。PGD2は、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に高濃度で検出されており (非特許文献２)、健常人に比較してPGD2吸入により気道収縮が認められることが報告されている（非特許文献３）。
　一方、PGD2を生成する合成酵素はプロスタグランジンD合成酵素と呼ばれ、造血器型酵素とリポカリン型酵素の２種類の存在が知られている。PGD2は、アレルギー疾患を始めとする様々な疾患の発症や増悪因子としての機能と、生体内調節機構に関与していることから、その産生異常を改善することは種々の疾患に対する医薬品として極めて有効であるものと考えられる。
　ヒトにおける造血器型プロスタグランジンD合成酵素（H-PGDS）は、主に胎盤、肺、胎生期肝臓、リンパ節、脳、心臓、胸腺、骨髄及び脾臓に分布している。また、細胞レベルでは、脳内のマイクログリア細胞、骨髄巨核球、皮膚のランゲルハンス細胞；肝臓のクッパー細胞；マクロファージ；樹状細胞などの多くの抗原提示細胞、肥満細胞及びTh2細胞に発現していることが報告されている。
　アレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜下、或いは慢性副鼻腔炎患者の鼻茸中で、肥満細胞や炎症性細胞におけるH-PGDSの発現が高いこと等から、喘息、鼻副鼻腔炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等のアレルギー疾患の発症・増悪にはH-PGDSに由来するPGD2が重要な役割を演じているものと考えられる(非特許文献４)。さらに通常発現がみとめられない骨格筋において、その壊死部におけるH-PGDS発現が確認されている（非特許文献５）。そのため造血器型酵素に由来するPGD2は、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、刺激性大腸炎、関節リウマチ、慢性閉塞性動脈性疾患等の組織損傷を伴う疾患にも関与することが示唆されている。
　従って、H-PGDSの阻害剤は、造血器型酵素により産生されるPGD2又はその代謝物が関与する、アレルギー疾患あるいは炎症性疾患、さらには筋壊死や外傷性脳損傷等の疾患等の予防及び／又は治療薬として有用な医薬品となることが期待できる。
　H-PGDS阻害剤の提供に関してはいくつか報告されており（例えば特許文献１及び２）、本発明化合物に類似した構造を有するH-PGDS阻害剤についても開示されている（特許文献３）。またピペリジン化合物は、H-PGDS阻害剤以外にも医薬等に有用な化合物として広く研究されている。
　特許文献4には、ヘッジホッグシグナリングの阻害剤として、フリルカルボニルピペラジン構造を有するピペラジン化合物が記載されている。
　特許文献5には、カリウムチャネルと相互作用する化合物として、広範なピペラジン化合物が記載されている。
国際公開WO2007-007778号公報 国際公開WO2007-041634号公報 国際公開WO2008-122787号公報 国際公開WO2007-054623号公報 国際公開WO99/007672号公報
J.Immunol., 129, 1627-1631 (1982) N.Eng.J.Med., 315, 800-804 (1986) N.Eng.J.Med., 311, 209-213 (1984) Arch.Otolaryngol Head Neck Surg., 133, 693-700 (2007) Acta Neuropathol, 104,377-384 (2002)
　本発明の主たる課題は、低用量でプロスタグランジンD合成酵素、特にH-PGDSを阻害する効果が高い、新規な化合物を提供することにある。
　また、本発明の付随的な課題は、H-PGDS阻害作用に基づき、該酵素に由来するPGD2又はその代謝物介在性の疾患の予防・治療に有効で，副作用の少なく安全性の高い医薬を提供することにある。
　本発明者らは、H-PGDS阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、下記一般式（Ｉ）で表される新規ピペリジン化合物がH-PGDSに対して極めて優れた阻害作用を有することを見出し、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下のピペリジン化合物、医薬組成物、プロスタグランジンD合成酵素阻害剤、プロスタグランジンD２又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤を提供するものである。
項１．　下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は同一又は相異なって、Ｎ又はＣ－Ｒ１を示し、ｎは０又は１を示し、Ａはフェニレン基、２価の飽和ヘテロ環基、又は２価の不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｂは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、ＮＲ２Ｒ３基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４基、Ｏ－Ｒ５基のいずれかを示し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、（飽和または不飽和ヘテロ環）カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ４は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、ＮＲ６Ｒ７基を示し、
Ｒ５はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｒ６、Ｒ７は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。］
で表されるピペリジン化合物又はその塩。
項２．　Ｘ１は窒素原子、及びＸ２、Ｘ３は同一又は相異なってＣＨを示すか、
Ｘ１、Ｘ３は同一又は相異なってＣ－Ｒ１、及びＸ２はＣＨを示し、
Ｒ１はハロゲン原子を示す、項１に記載のピペリジン化合物又はその塩。
項３．　項１又は２のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
項４．　項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するプロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤。
項５．　項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤。
項６．　プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患が、アレルギー疾患、又は炎症性疾患である項５に記載の予防剤又は治療剤。
項７．　プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患を予防又は治療する方法であって、哺乳動物に対して項１又は２に記載の化合物又はその塩の前記疾患に対する予防又は治療有効量を投与する、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法。
項８．　プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療剤を製造するための項１又は２に記載の化合物又はその塩の使用。
項９．　プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法に使用するための項１又は２に記載の化合物又はその塩。
　本発明によれば、プロスタグランジンD合成酵素阻害剤、特にH-PGDS阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規ピペリジン化合物又はその塩が提供される。
　本発明のピペリジン化合物又はその塩は、in vitroにおいて優れたH-PGDS阻害活性を有していた。さらに抗原誘発鼻炎モルモットにおいて、鼻腔洗浄液中のPGD2産生抑制作用を有し、且つ優れた鼻閉改善作用を示すことも明らかとなった。
　従って、本発明の該ピペリジン化合物又はその塩は、その優れたH-PGDS阻害活性に基づいて、PGD2又はその代謝物が関与する疾病、例えば、アレルギー疾患或いは炎症性疾患等の予防及び／又は治療剤として有用であり、その他有用な薬効が期待できる。
本発明のピペリジン化合物は、下記の一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は同一又は相異なって、Ｎ又はＣ－Ｒ１を示し、ｎは０又は１を示し、Ａはフェニレン基、２価の飽和ヘテロ環基、又は２価の不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｂは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、ＮＲ２Ｒ３基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４基、Ｏ－Ｒ５基のいずれかを示し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、
Ｒ２、Ｒ３は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、（飽和または不飽和ヘテロ環）カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ４は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、ＮＲ６Ｒ７基を示し、
Ｒ５はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｒ６、Ｒ７は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。］
で表されるピペリジン化合物又はその塩である。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン化合物は、前記先行技術文献等にも具体的に記載されていない新規化合物である。
　本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル-アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル-アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル-アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル-アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和ヘテロ環基、芳香族炭化水素基、飽和ヘテロ環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルキル基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素－炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、1-メチルプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、2-メチル-ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン-2-イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、1,1-ジフルオロエトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、3-フルオロ-2-（フルオロメチル）-プロポキシ基、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-プロポキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec－ブチルチオ基、tert－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３～７のシクロアルキルで置換された炭素数１～６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１～６の直鎖または分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、シクロアルキル-アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、n-ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、n-ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１～６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、2-メチル-ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン-2-イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、カルバモイル基としては、-CONH2基、（モノ又はジアルキル）カルバモイル基、（モノ又はジアリール）カルバモイル基、（N-アルキル-N-アリール）カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる(アルキル、アリールは前記に定義されるものが挙げられる)。
　前記の置換基において、飽和若しくは不飽和ヘテロ環基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和ヘテロ環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６～14の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　前記の置換基において、飽和ヘテロ環オキシ基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性の飽和ヘテロ環オキシ基、例えばピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ヘキサメチレンイミノオキシ基、モルホリノオキシ基、チオモルホリノオキシ基、ホモピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
　一般式（I）中、Ａで示される「２価の飽和ヘテロ環基」としては、ピロリジニレン基、ピペリジン－１，４－イレン（ピペリジニレン基）、ピペラジニレン基、ヘキサメチレンイミニレン基、モルホリニレン基、チオモルホリニレン基、ホモピペラジニレン基、テトラヒドロフラニレン基、テトラヒドロピラニレン基が挙げられ、ピペリジン－１，４－イレンが好ましい。
　一般式（I）中、Ｂ、Ｒ４で示される「飽和ヘテロ環基」としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基が挙げられ、好ましくはピペリジニル基が挙げられる。
　一般式（I）中、Ａで示される「２価の不飽和ヘテロ環基」としては、イミダゾリレン基、チエニレン基、フリレン基、ピロリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、ピラゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、ピリジレン基、ピラジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、メチレンジオキシフェニレン基、エチレンジオキシフェニレン基、ベンゾフラニレン基、ジヒドロベンゾフラニレン基、ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、プリニレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、キナゾリニレン基、キノキサリレン基等が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７で示される「不飽和ヘテロ環基」としては、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｂ、Ｒ１で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７で示されるアルキル基としては、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　一般式（I）中、Ｂで示されるアルケニル基としては、炭素－炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２～６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｒ４で示されるシクロアルキル基としては、炭素数３～７のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｒ２，Ｒ３で示される（飽和または不飽和ヘテロ環）カルボニル基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１～４個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和ヘテロ環カルボニル基を示し、例えばピロリジンカルボニル基、ピペリジンカルボニル基、ピペラジンカルボニル基、モルホリンカルボニル基、チオモルホリンカルボニル基、ホモピペラジンカルボニル基、テトラヒドロフランカルボニル基、テトラヒドロピランカルボニル基、イミダゾールカルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基、ピロールカルボニル基、オキサゾールカルボニル基、イソオキサゾールカルボニル基、チアゾールカルボニル基、イソチアゾールカルボニル基、ピラゾールカルボニル基、トリアゾールカルボニル基、テトラゾールカルボニル基、ピリジンカルボニル基、ピラジンカルボニル基、ピリミジンカルボニル基、ピリダジンカルボニル基、インドールカルボニル基、イソインドールカルボニル基、インダゾールカルボニル基、メチレンジオキシベンゼンカルボニル基、エチレンジオキシベンゼンカルボニル基、ベンゾフランカルボニル基、ジヒドロベンゾフランカルボニル基、ベンゾイミダゾールカルボニル基、ベンゾオキサゾールカルボニル基、ベンゾチアゾールカルボニル基、プリンカルボニル基、キノリンカルボニル基、イソキノリンカルボニル基、キナゾリンカルボニル基、キノキサリンカルボニル基等が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７で示されるアラルキル基としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｂ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７で示されるヘテロアラルキル基としては、好ましくはヘテロ芳香族基で置換された炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えば、ピリジルメチル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル基、チエニルメチル基、フリルメチル基、ピロリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、ピラジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、インドリルメチル基、イソインドリルメチル基、インダゾリルメチル基、メチレンジオキシフェニルメチル基、エチレンジオキシフェニルメチル基、ベンゾフラニルメチル基、ジヒドロベンゾフラニルメチル基、ベンゾイミダゾリルメチル基、ベンゾオキサゾリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、プリニルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、キナゾリニルメチル基、キノキサリルメチル基等が挙げられる。
　一般式（I）中、Ｒ２、Ｒ３で示されるアルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec－ブチルカルボニル、tert－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
　一般式（I）中、Ｒ２、Ｒ３で示されるアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec－ブトキシカルボニル、tert－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどの炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状アルコキシカルボニル基が挙げられる。
　「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換アルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基」、「置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
　一般式（Ｉ）の好ましい基は、以下のものである：
Ａ：フェニレン、２価の飽和ヘテロ環基（ピペリジン－１，４－イレン）、又は２価の不飽和ヘテロ環（ピリジレン、ピリミジレン、チアゾリレン、チアジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、キノリレン）；
Ｂ：水素原子、ハロゲン原子、置換基（ハロゲン原子、飽和ヘテロ環基）を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基（ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基）を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基（ハロゲン原子、アミノ基、（置換）不飽和ヘテロ環基、置換フェニル基）を有していてもよい不飽和ヘテロ環基（チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基）、ＮＲ２Ｒ３基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４基、Ｏ－Ｒ５基のいずれか；
Ｒ１：水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基；
Ｒ２、Ｒ３：同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、（飽和または不飽和ヘテロ環）カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基；
Ｒ４：置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基（モルホリノ基、ピロリジル基、ピペリジル基）、ＮＲ６Ｒ７基；
Ｒ５：フェニル基、アラルキル基（ベンジル基）、不飽和ヘテロ環基（ピリミジル基）；
Ｒ６、Ｒ７：同一又は相異なって、水素原子、アルキル基（メチル基、エチル基）、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基（ピリジルエチル基）を表すか、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基。
　本発明のピペリジン化合物は、下記反応工程式１～５に従い製造することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記反応工程式１においてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ，Ｂ，ｎは前記に同じであり、Ｒはアミノ基の保護基又は水素原子を示す。
　本製法は、式(1a)で示されるピペリジン化合物のアミノ基の保護基（Ｒ）を脱保護して得られるアミン化合物又はその塩を、式(1b)で示されるアミン化合物又はその活性種と常法により縮合させることにより一般式(Ｉ)で示される化合物を製造する第一工程を備えている方法である。
＜第一工程＞
　第一工程において、式(1a)で示されるピペリジン化合物のアミノ基の保護基Ｒを、通常公知の方法により脱保護し、式(1b)で示されるアミン化合物又はその活性種と、常法により縮合させることにより一般式(Ｉ)で示される化合物を得ることができる。
　例えば、保護基Ｒがホルミル基、tert-ブトキシカルボニル基等の場合には酸性条件下で脱保護することができ、Ｒがベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合には接触還元法等で脱保護することができる。
　縮合に際しては、式(1b)で示されるアミン化合物にトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下又は非存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルアセトアミド等の反応に不活性な溶媒中、-20℃～150℃、好ましくは0℃～100℃で、トリホスゲン、1,1’-カルボニルジイミダゾール（CDI）、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸-4-ニトロフェニル、クロロ蟻酸エチル等の縮合剤を作用させて調製される脱離基を有する活性種を使用するのが好適である。
　式(1b)の活性種としては、例えば、脱離基を有するものがあげられ、単離して反応に用いる場合も、反応系中で調製して単離することなく反応に用いる場合もある。脱離基としては塩素原子、イミダゾリル基、フェノキシ基、4-ニトロフェノキシ基、又はエトキシ基等が挙げられる。
　式(1a)で示されるアミン化合物の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸や炭酸、メタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　また、式(1b)で示されるアミン化合物又はその活性種１モルに対し、0.5～10モル、好ましくは0.8～2モルの式(1a)で示されるアミン化合物又はその塩を用い、上記縮合剤を使用する場合、その使用量は式(1b)で示されるアミン化合物又はその塩１モルに対し、0.5～20モル、好ましくは0.8～3モルである。
　反応は、使用する活性種や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、-20℃～150℃、好ましくは0℃～100℃で行うことができる。
　反応に際し、式(1b)で示されるアミン化合物又はその活性種１モルに対し、0.5～20モル、好ましくは0.8～5モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジエチルアニリン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン等の塩基存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。
　上記第一工程を行うことにより、本発明の化合物(Ｉ)を得る。
なお、上記式(1a)で示されるピペリジン化合物又はその塩と、式(1b)で示されるアミン化合物又はその塩は、公知であるか、又は公知方法に従って製造することができる。
　本発明の医薬の有効成分として有用な化合物（Ｉ）には、不斉炭素が１個または複数個存在する場合には不斉炭素に由来する光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）、その他の異性体が存在する場合があるが、本発明はそれら異性体を分割したもの或いはそれらの混合物をも全て包含する。
　また、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物（Ｉ）には、薬理学的に許容されるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解等の化学的条件下又は生理学的条件下で本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）のアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基などの官能基に変換できる官能基を有する化合物である。プロドラッグを形成する代表的官能基としては、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻163-198に記載されている基などが挙げられる。
　さらに、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物（Ｉ）は酸付加物塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基やメチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
　さらに本発明は、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物（Ｉ）並びにその製薬学的に許容される塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
　本発明のピペリジン化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α-デンプン液、ゼラチン液、D-マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80 (登録商標)等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D-マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約0.05～1000mg、注射剤では約0.01～500mg、坐剤では約1～1000mg程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約0.05～5000mg程度であり、0.1～1000mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより、例えば哺乳動物（ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなど）、特にヒトにおいて，H-PGDS阻害作用を有することから本酵素に由来するPGD2又はその代謝物によって引き起こされる疾患を治療、予防又は改善する上で有用である。本発明化合物を含有する薬剤で治療、予防又は改善される疾患としては、気管支喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、食物アレルギーなどのアレルギー疾患が挙げられる。
　また慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患、皮膚の障害（乾癬、湿疹、紅斑、かゆみ症、及びニキビなど）、筋肉炎、筋ジストロフィー、PTCA後再狭窄、慢性閉塞性動脈性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応などの炎症性疾患、粘液分泌障害、生殖障害、血液凝固障害、睡眠障害、痛み、視覚の問題、肥満並びに免疫疾患、及び自己免疫疾患を治療，予防又は改善する上で有用である。
　本発明化合物を含有する薬剤は、アルツハイマー病或いは脳損傷の増悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用も期待でき、細胞悪性形質転換及び転移腫瘍成長を阻害できることから、癌治療において用いることができる。
　さらに線維芽細胞増殖、糖尿病性網膜症、及び腫瘍血管新生で生じるものなどPGD2又はその代謝物介在性の増殖障害の治療及び／又は予防においても有用であり、PGD2誘発平滑筋収縮も抑制できることから、不妊症、月経困難症、早産及び好酸球関連障害の治療及び／又は予防に用いることができる。
　以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
　なお、1H-NMRスペクトルは、TMS（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ppm）で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内に吸収パターン、カップリング定数(J値)、プロトン数を示した。
　また、吸収パターンに関して、次の記号を使用する。s＝シングレット、d＝ダブレット、t＝トリプレット、q＝クワルテット、dd＝ダブルダブレット、ddd＝ダブルダブルダブレット、m＝マルチプレット、br＝ブロード、brs=ブロードシングレット。
また、化合物の構造式に関して、次の記号を使用する。Me＝メチル、Et＝エチル、THF＝テトラヒドロフラン、DMF＝ジメチルホルムアミド。
 実施例１（１）
2-(pyridylmethyl)triphenylphosphonium chloride
2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride（25.0 g, 151 mmol）を水（20 ml）に溶解させ、0℃にて炭酸水素ナトリウム（以下、NaHCO3）（19.0 mg 225 mmol）を添加し、1時間攪拌した。クロロホルムにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物をトルエン（150 ml）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（40 g, 151 mmol）を添加し、加熱還流下、40時間攪拌した。析出した固体を濾取してトルエンにて洗浄し、2-(pyridylmethyl)triphenylphosphonium chloride （52.0 g, 88 %）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 5.81 (d, J=12.0Hz, 2H), 7.08 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 7H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 6H), 8.01 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0Hz, 1H)
実施例１（２）
2-(piperidin-4-ylidenemethyl)pyridine dihydrochloride
　実施例１（１）で得られた化合物（294 g, 753 mmol）をTHF（1000 ml）に溶解させ、tert-ブトキシカリウム（以下、tBuOK）（84.5 g, 753 mmol）を添加し、加熱還流下2時間攪拌した。室温にて4-Boc-piperidone（100 g, 502 mmol）を添加し、1.5時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチルにて抽出したのち、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（1:5）の混合溶媒に懸濁させ、不溶物を濾別後、減圧下溶媒留去することで、粗のtert-butyl 4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxylateを得た。
　得られた粗tert-butyl 4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-　carboxylateを塩酸-メタノール（5～10 %, 1000 ml）に溶解させ、室温下88時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸エチルおよびメタノール：酢酸エチル（1:60）の混合溶媒およびエタノール：酢酸エチル（1:5）の混合溶媒にて洗浄後、濾取することにより表記化合物（82.6 g, 67 % for 2 steps）を薄茶色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.85 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 5.6, 7.6Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 7.6, 7.6Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.6Hz, 1H), 9.48 (brs, 2H)
実施例１
N-(6-bromobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide
　クロロギ酸フェニル（3.49 g, 22.3 mmol）をアセトニトリル（20 ml）に溶解させ、ジメチルアセトアミド（20 ml）に溶解させた2-amino　-6-bromobenzothiazole（5.06 g, 22.1mmol）を添加し、50℃にて17時間攪拌した。実施例１（２）で得られた化合物（5.51 g, 22.3 mmol）およびトリエチルアミン（以下、Et3N）（12.8 ml, 91.9 mmol）を添加し、70℃にて5時間攪拌した。系中に水（120 ml）を加え、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄し、表記化合物（5.84 g, 62 %）を褐色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) :δ(ppm) 2.52 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.05 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.62  (t, J=5.4Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.64(ddd, J=1.6, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 8.59 (d, J= 4.1Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.0Hz, 1H)
実施例２
N-(6-(4-morpholin-1-yl-carbonylphenyl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide
　実施例1で得られた化合物（127 mg, 296 μmol）、及び4-　(morpholine-4-carbonyl)　phenylboronic acid pinacol ester（141 mg, 444 μmol）をトルエン（3 ml）とエタノール（3 ml）の混合液に溶解させ、窒素雰囲気下、水（3 ml）に溶解した炭酸ナトリウム（75.2 mg, 710 μmol）およびtetrakistriphenyl　phosphinepalladium（68.4 mg, 59.2 μmol）を加え80℃にて16時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル；酢酸エチル：クロロホルム = 1:1）にて精製することにより、表記化合物(11.2 mg, 7 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.80(t, J=5.6Hz, 2H), 3.20-3.82 (m, 10H), 4.42-5.20 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.42-7.62 (m, 8H), 7.90 (s, 1H), 7.99(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.63 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例３
N-(6-(pyridin-3-yl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide 
　実施例1で得られた化合物（50 mg, 116 μmol）及び3-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine（119 mg, 580 μmol）をジメトキシエタン（3 ml）に溶解させ、窒素雰囲気下、2N炭酸ナトリウム水溶液（350 μl, 700 μmol）及びtetrakis(triphenyl phosphine)palladium(0)（26.8 mg, 23.2 μmol）を加え、加熱還流下にて16時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:25）にて精製することにより、表記化合物(26.3 mg, 53 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.46 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.08 (dd, J=5.8, 6.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H), 7.55-7.67(m, 3H), 7.91(ddd, J=2.0, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.59 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.0Hz, 1H)
実施例４
N-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide 
　実施例1で得られた化合物（300 mg, 699 μmol）及び3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)isoxazole（458 mg, 2.10 mmol）をジメトキシエタン（10 ml）と水（1 ml）の混合溶媒に溶解させ、窒素雰囲気下、tert-ブトキシナトリウム（470 mg, 4.9 mmol）及びtetrakis(triphenylphosphine)　palladium(0)（323 mg, 280 μmol）を加え、加熱還流下にて16時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:100）にて精製することにより、表記化合物(275 mg, 88 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 7.18 (dd, J=5.6, 7.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34(dd, J=7.6Hz, 1H), 7.62-7.79(m, 2H), 7.91(s, 1H), 8.55 (d, J=4.4Hz, 1H)
実施例５
N-(6-(pyridin-4-yl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide
　実施例1で得られた化合物（200 mg, 466 μmol）及びpyridine-4-boronic acid（115 mg, 932 μmol）を、ジメトキシエタン（4 ml）及びDMF（2 ml）の混合溶媒に溶解させ、2N炭酸ナトリウム水溶液（700 μl, 1.40 mmol）及びtetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)（80 mg, 70 μmol）を加え、マイクロウェーブリアクターにて120℃、20分間反応させた。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、析出した固体を濾取し、残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:30）にて精製することにより、表記化合物 (34 mg, 17 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.50 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.01 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.12 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H), 7.15 (d, 7.6Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 5H), 8.04 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例６
N-(6-(pyrimidin-5-yl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide 
　実施例1で得られた化合物（400 mg, 932 μmol）及びpyrimidine-5-boronic acid（289 mg, 2.33 mmol）をDMF（10 ml）に溶解させ、2N炭酸ナトリウム水溶液（1.62 ml, 3.26 mmol）及びtetrakis(triphenylphosphine) palladium(0)（107 mg, 93.2 μmol）を加え、マイクロウェーブリアクターにて120℃、40分間反応させた。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:40）にて精製することにより、表記化合物 (160 mg, 40 %) を薄茶色の固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.41 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.01 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.62(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.69(t, 4.8Hz, 2H) , 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.72-7.81(m, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.56 (d, J=3.6Hz, 1H), 9.16-9.18(m, 3H)
実施例７
N-(6-(2-methoxypyridin-5-yl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide 
　実施例6に準じ、pyrimidine-5-boronic acidの代わりに2-methoxy-5-pyridineboronic acid（370 mg, 2.33 mmol）を用いることにより、表記化合物(65 mg, 16 %) を薄茶色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.41 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.61(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.68(t, 4.8Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (d, 8.8Hz, 1H), 7.20 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.62-7.77(m, 3H), 8.04 (d, 8.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例８
N-(6-(thiophen-2-yl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide 
　実施例6に準じ、pyrimidine-5-boronic acidの代わりにthiophene-2-boronic acid（298 mg, 2.33 mmol）を用いることにより、表記化合物 (70 mg, 18%) を薄茶色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.40 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.61(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.68(t, 4.8Hz, 2H) , 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.61-7.76(m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例９
N-(6-(2-methoxypyridin-3-yl)-benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide
　実施例6に準じ、pyrimidine-5-boronic acidの代わりに2-methoxypyridine-3-boronic acid（356mg, 2.33 mmol）を用いることにより、表記化合物 (150 mg, 38 %) を薄茶色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.40 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.00 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.63(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.70(t, 4.8Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.10 (dd, 5.2, 7.2Hz, 1H), 7.20 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.53-7.79(m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例１０（１）
N-(6-nitrobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide 
　実施例1に準じ、2-amino-6-bromobenzothiazole の代わりに2-amino-6-nitrobenzothiazole（5.27 g, 27.0 mmol）を用いて、表記化合物（3.85 g, 36 %）を黄色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.09 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.6, 2H), 3.73 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.65 (ddd, J=1.5, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 8.28 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.2Hz, 1H)
実施例１０
N-(6-aminobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide 
　実施例１０（１）で得られた化合物（650 mg, 1.64 mmol）をエタノール（8ml）及び水（2 ml）の混合溶媒に溶解させ、6N塩酸（0.82 ml, 4.92 mmol）及び鉄粉（366mg, 6.56 mmol）を添加し、超音波下70℃にて3時間攪拌した。室温まで放冷攪拌した後、不溶物を濾別後、減圧下溶媒留去した残留物を炭酸ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:75）にて精製することにより、表記化合物(578 mg, 96 %) をアモルファス状の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.49 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.00 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.61  (t, J=5.6, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.6-3.7 (brs, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (t, J=4.0, 8.0Hz, 1H), 7.14(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例１１
N-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)benzo[d]thiazol-6-yl)morpholine-4-carboxamide
　実施例1に準じ、2-amino-6-bromobenzothiazoleの代わりに、実施例10で得られた化合物（245 mg, 670 μmol）を、2-(piperidin-4-　ylidenemethyl)　pyridineの代わりにモルホリン（58.9 mg, 677 μmol）を用いて、表記化合物（132 mg, 41 %）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.38 (t, J=4.0Hz, 2H), 2.97 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.41-3.46 (m,  4H), 3.59-3.67 (m, 10H), 6.38 (s, 1H), 7.18 (dd, 4.0, 8.0Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.43(m, 2H), 7.73(ddd, J=2.0, 8.0, 8.0Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)
実施例１２
N-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)acetamide)benzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)-piperidine-1-carboxamide
　実施例10で得られた化合物（250 mg, 684 μmol）をクロロホルム（3 ml）及びTHF（1.5 ml）の混合溶媒に溶解させ、Et3N（114 μl, 821 μmol）を添加し、クロロホルム（2 ml）に溶解したクロロアセチルクロライド（114 μl, 821 μmol）を氷冷下添加し、室温にて2時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物をDMF（7 ml）に溶解させ、炭酸カリウム（189 mg, 1.37 mmol）及び1,2,3-triazole（57 mg, 821 μmol）を添加し、室温にて17時間攪拌した。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:15）にて精製することにより、表記化合物(25 mg, 8 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (CD3OD) : δ(ppm) 2.55 (t, J=4.0Hz, 2H), 2.74 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.81 (t, J=4.0Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.52(s, 1H), 7.46-7.62 (m, 4H), 7.78 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.82(d, J=3.2Hz, 1H), 8.07(m, 2H), 8.61 (d, J=4.0Hz, 1H) 
実施例１３（１）
2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxylic acid
　実施例1に準じ、2-amino-6-bromobenzothiazole の代わりにmethyl 2-aminothiazole-5-carboxylate（1.00 g, 6.32 mmol）を用いることにより、Methyl 2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazole
-5-carboxylate（1.18 g, 52 %）を白色固体として得た。メタノール（20 ml）に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム水溶液（10 ml, 10 mmol）を添加し、55℃にて15時間攪拌した。系中に1N塩酸（10 ml）を加えて中和し、メタノール：クロロホルム（1：5）で抽出したのち飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去することにより、表記化合物（558 mg, 83 %）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.35 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.95 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.57 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.64 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.18 (dd, 8.0, 8.0Hz, 1H), 7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.74 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例１３
N-(5-(morpholin-1-yl-carbonyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例１３（１）で得られた化合物（197 mg, 564 μmol）をDMF（3 ml）に溶解させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物 (以下、HOBt)（95 mg, 620 μmol）及びN-エチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (以下、WSC)（119 mg, 620 μmol）を添加し、室温にて10分間攪拌後、モルホリン（74 mg, 846 μmol）を添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水（9 ml）を加え、析出した固体を濾取してジエチルエーテルにて洗浄することにより、表記化合物（140 mg, 60%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.37 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.97 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.55-3.65 (m,  12H), 6.38 (s, 1H), 7.18 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.71-7.76(m, 2H), 8.54 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例１４
N-(4-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl)phenyl)-2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxamide
　実施例13に準じ、モルホリンの代わりに、例えば、特開2007-51121号公報に記載の方法に従って得られた4-(2-(1H-1,2,3-triazol　-1-yl)ethyl)aniline（124 mg, 657 μmol）を用いることにより、表記化合物 (170mg, 76 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.39 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.99 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.13(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.59(t, 4.8Hz, 2H) , 3.66(t, 4.8Hz, 2H), 4.62(t, 6.0Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 2H), 7.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例１５
N-(4-(4-(morpholin-1-yl-carbonyl)piperidin-1-yl)phenyl)-2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxamide
　実施例13に準じ、モルホリンの代わりに、例えば、特開2007-51121号公報に記載の方法に従って得られた(1-(4-aminophenyl)piperidin-　4-yl)(morpholino)　methanone（59.9 mg, 207 μmol）を用いることにより、表記化合物 (55 mg, 60 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 1.61-1.70 (m, 4H), 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.66-2.78(m, 3H),  2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.39-3.67(m, 14H),  6.38 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H), 9.88 (s, 1H)
実施例１６
N-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)-2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxamide
　実施例13に準じ、モルホリンの代わりに4-piperidinoaniline（153 mg, 870 μmol）を用いることにより、表記化合物 (65 mg, 22 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 1.51-1.61 (m, 6H), 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.08 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.58-3.64(m, 4H),  6.32 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.19 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 9.89 (s, 1H)
実施例１７
N-(5-(piperidin-1-yl-carbonyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例13に準じ、モルホリンの代わりにピペリジン（74 mg, 870 μmol）を用いることにより、表記化合物 (38 mg, 16 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 1.62-1.70 (m, 6H), 2.51 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.04 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.65-3.69(m, 6H),  6.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=4.8, 7.2Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例１８（１）
Ethyl 4-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)
thiazole-5-carboxamido)benzoate
　実施例13に準じ、モルホリンの代わりにethyl 4-aminobenzoate（864 mg, 5.23 mmol）を用いることで得られる粗晶を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:35）にて精製することにより、表記化合物 (420 mg, 25 %) を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.39 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.59(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.66(t, J=5.6Hz, 2H), 4.29 (q, J=7.6Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94(d, J=8.4Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例１８
4-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxamido)benzoic acid
　実施例１８（１）で得られた化合物（410 mg, 834 μmol）をエタノール（10 ml）に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液（2.9 ml, 5.8 mmol）を添加し、60℃にて3時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、系中に水（15 ml）を添加した後、1N塩酸（6 ml）を加えて中和し、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄することにより、表記化合物（345 mg, 89 %）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.43 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.86 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.61(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.67(t, J=4.8Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.42 (dd, J=6.4, 7.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.92(d, J=8.4Hz,2H), 8.00 (dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.64 (d, J=4.4Hz, 1H)
実施例１９
N-(4-(morpholin-1-yl-carbonyl)phenyl)-2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxamide
　実施例13に準じ、実施例13（１）の代わりに、実施例18で得られた化合物（200 mg, 431 μmol）を用いることにより、表記化合物 (136 mg, 59 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.39 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.99 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.39-3.66 (m, 12H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(dd, J=7.6, 8.4Hz,1H), 7.76 (d,J=8.4Hz, 2H), 8.26(s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２０（１）
methyl 4-(5-aminothiazol-2-yl)benzoate
(methoxymethyl)triohenylphosphonium chloride（12.5 g, 36.5 mmol）をTHF（80 ml）に溶解させ、氷冷下tBuOK（4.10 g, 36.5 mmol）及びTHF（20 ml）にて溶解したmethyl-4-formylbenzoate（3.0 g, 18.3 mmol）を添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン = 1:8）にて精製することにより、(E)-および(Z)-methyl 4-(2-methoxyvinyl)benzoate (2.98 g)の混合物を油状物として得た。得られた混合物をジオキサン（60 ml）および水（60 ml）の混合溶媒に溶解させ、-10℃にてN-ブロモスクシンイミド（3.04 g, 17.1 mmol）を添加して5分間撹拌後、室温にて1時間攪拌した。thiourea（1.18 g, 15.5 mmol）を添加して、80℃にて1.5時間撹拌した。系内にアンモニウム水（6 ml）を添加して反応を停止して、1時間攪拌した後、析出した固体を濾取することにより、表記化合物 (2.80 g, 65 % for 2 steps) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 3.83 (s, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 2H)
実施例２０（２）
methyl 4-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)
thiazol-5-yl)benzoate
　実施例1に準じ、2-amino-6-bromobenzothiazoleの代わりに、実施例２０（１）で得られた化合物（1.00 g, 4.27 mmol）を用いることにより、表記化合物（1.75 g, 94%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.99 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 3H), 7.95-7.97 (m, 3H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２０
4-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazol-5-yl)benzoic acid
　実施例２０（２）で得られた化合物（1.33 g, 3.06 mmol）をTHF（20 ml）に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液（9.2 ml, 18.4 mmol）を添加し、50℃にて16時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、系中に水（20 ml）を添加した後、2N塩酸（9.4 ml）を加えて中和し、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄し、表記化合物（1.21 g, 95 %）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.39 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.99 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.18 (dd, 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(dd, J=8.0, 8.0Hz,1H), 7.92-7.94 (m, 3H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２１
N-(5-(4-(cyclopropylcarboxamido)phenyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例13に準じ、2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-　carboxamido)thiazole-5-carboxylic acidの代わりに実施例20で得られた化合物（120 mg, 285 μmol）を、モルホリンの代わりにcyclopropylamine（30 μl, 428 μmol）を用いることにより得られる粗生成物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:40）にて精製することにより、表記化合物 (82 mg, 63 %) を茶色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 0.58 (dt, J=4.0, 7.6Hz, 2H), 0.70 (dt, J=4.0, 7.6Hz, 2H), 2.39 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.26 (d, 7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74 (dd, J=7.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.09(s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２２
4-(pyridin-2-ylmethylene)-N-(5-(4-(thiazol-2-ylcarbamoyl)phenyl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例21に準じ、cyclopropylamineの代わりに2-aminothiazole（43 mg, 428 μmol）を用いることにより、表記化合物 (92 mg, 64 %) を茶色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.39 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 5.2, 7.6Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.57 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.4Hz, 1H)
実施例２３
N-(5-(4-(methylsulfonylcarbamoyl)phenyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例20で得られた化合物（100 mg, 238 μmol）をDMF（4 ml）に溶解させ、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（以下、DMAP）（6.0 mg, 48 μmol）およびWSC（50 mg, 262 μmol）を添加し、室温にて10分間攪拌後、methanesulfonamide（34  mg, 357 μmol）を添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、メタノール：クロロホルム（1：10）で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:15）にて精製することにより、表記化合物 (15 mg, 13 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.41 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.01 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.62 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.22 (dd, 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.60-7.79 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 3H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２４
N-(5-(4-(phenylsulfonylcarbamoyl)phenyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例23に準じ、methanesulfonamideの代わりにbenzenesulfonamide（56 mg, 357 μmol）を用いることにより、表記化合物 (14 mg, 11 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CD3OD) : δ(ppm) 2.50 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.79 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.64 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.73 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.24 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.33 (d, 7.6Hz, 1H), 7.55-7.71 (m, 5H), 7.78 (dd, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 3H), 8.01-8.09 (m, 2H), 8.50 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２５（１）
N-(5-(4-nitrophenyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例２０（１）に準じ、methyl-4-formylbenzoateの代わりに4-nitrobenzaldehyde（3.0 g, 19.9 mmol）を用いることにより、5-(4-nitrophenyl)thiazol-2-amine (2.83 g, 70 % for 2 steps) を黄色固体として得た後、実施例２０（２）に準じ、表記化合物を(2.3 g, 80 %) を黄色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.44 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.94 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 7.10 (d, 7.6Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.16 (d, 8.4Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.0Hz, 1H)
実施例２５（２）
N-(5-(4-aminophenyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例２５（１）で得られた化合物（1.3 g, 3.08 mmol）をメタノール（30 ml）に溶解させ、10％ パラジウム-炭素（以下、Pd-C） (130 mg) を加え、水素ガス雰囲気下室温にて2日攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することにより、表記化合物 (635 mg, 53 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.46 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.67 (d, 7.6Hz, 2H), 7.07 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H), 7.12 (d, 7.6Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.59 (dd, 7.6, 7.6Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２５
N-(4-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazol-5-yl)phenyl)morpholin-1-yl-carboxamide
　実施例11に準じ、N-(6-aminobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-yl　methylene)-piperidine-1-carboxamideの代わりに、実施例２５（２）で得られた化合物（160 mg, 409 μmol）を用いることにより、表記化合物(83 mg, 40%) を橙色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.41-3.44 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 8H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(d, J=8.8Hz,2H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (dd, 7.6, 8.0Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)
実施例２６
N-(4-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazol-5-yl)phenyl)thiazole-4-carboxamide
　実施例２５（２）で得られた化合物（70 mg, 179 μmol）をDMF（3 ml）に溶解させ、HOBt（38 mg, 250 μmol）およびWSC（48 mg, 250 μmol）およびthiazole-4-carboxylic acid（32 mg, 250 mg）を添加し、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、析出した固体を濾取し、得られた粗生成物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:50）にて精製することにより、表記化合物(38 mg, 42 %) を薄茶色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.38 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.59 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.18 (dd, 5.2, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.2Hz, 1H), 9.27 (s, 1H)
実施例２７（１）
N-(5-(5-bromopyridin-2-yl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例２０（１）に準じ、methyl-4-formylbenzoateの代わりに5-bromo-2-formylpyridine（2.0 g, 10.8 mmol）を用いることにより、2-(5-bromopyridin-2-yl)thiazol-5-amine (2.11 g, 76 %) を白色固体として得た後、このアミン化合物（1.0 g, 3.90 mmol）を、実施例２０（２）に準じ、methyl 4-(5-aminothiazol-2-yl)benzoate　の代わりに用いることにより、表記化合物(1.62 g, 80 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.38 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.98 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.74 (dd, 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.4Hz, 1H)
実施例２７
6-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)thiazol-5-yl)nicotinic acid
　実施例２７（１）で得られた化合物 （500 mg, 1.10 mmol）をメタノール（6 ml）およびDMF（4 ml）に溶解させ、Et3N（305 μl, 2.20 mmol）及びtetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)（127 mg, 110 μmol）を加え、一酸化炭素雰囲気下70℃にて36時間攪拌させた。エタノール（15 ml）を添加し、析出した固体を濾取し、得られた粗生成物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（NHゲル；酢酸エチル：トルエン = 1:1）にて精製することにより、methyl 6-(2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-　carboxamido)thiazol-5-yl)nicotinate (120 mg) を得た。THF（2 ml）に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液（830 μl, 1.66 mmol）を添加し、55℃にて16時間攪拌させた。減圧下溶媒留去して得られた残留物に水を添加して1時間懸濁攪拌させた後、不溶物を濾別した。得られた濾液を2N 塩酸にて中和した後、析出した固体を濾取することにより、表記化合物 (20 mg, 4 % for 2 steps) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.41 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.94 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.67 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.28 (dd, 4.8, 6.8Hz, 1H), 7.36 (d, 8.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J=6.8, 8.0Hz, 1H),8.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.09-8.12(m, 2H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.94 (s, 1H)
実施例２８（１）
Methyl 4-(5-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)　pyridine-2-yl)benzoate
　実施例1に準じ、2-amino-6-bromobenzothiazoleの代わりに2-chloro-5-aminopyridine （3.00 g, 290 μmol）を用いることにより、N-(6-chloropyridin-3-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide（1.69 g, 22 %）を白色固体として得た。このクロロ体（700 mg, 2.13 mmol）および4-methoxycarbonylphenylboronic acid（950 mg, 5.30 mmol）をDMF（15 ml）に溶解させ、5N 炭酸ナトリウム水溶液（1.70 ml, 8.52 mmol）およびtetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)（400 mg, 346 μmol）を加え、マイクロウェーブリアクターにて130℃、 30分間反応させた。系内に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止し、酢酸エチルで抽出したのち水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:50）にて精製することにより、表記化合物 (250 mg, 27%) を薄茶色の固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.55 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.07 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.62 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.12 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.18 (d, 7.6Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.18 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8Hz, 1H)
実施例２８
4-(5-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)pyridin-2-yl)benzoic acid
　実施例２８（１）で得られた化合物（248 mg, 579 μmol）をTHF（5 ml）に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液（1.7 ml, 3.47 mmol）を添加し、55℃にて16時間攪拌させた。減圧下溶媒留去し、系中に水を添加した後、2N 塩酸にて中和し、析出した固体を濾取してエタノールにて洗浄することにより、表記化合物 (180 mg, 75 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.42 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.01 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.56 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.28 (d, 8.0Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 7.93-8.08 (m, 4H), 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)
実施例２９
4-(pyridin-2-ylmethylene)-N-(6-(4-(thiazol-2-ylcarbamoyl)phenyl)pyridin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例13に準じ、2-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-　carboxamido)thiazole-5-carboxylic acidの代わりに、実施例28で得られた化合物を、モルホリンの代わりに2-aminothiazole（30 mg, 290 μmol）を用いることにより、表記化合物 (45 mg, 47 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.00 (t, J=5.6Hz, 2H),3.56 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.56 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.74 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.17-8.19 (m, 4H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
実施例３０
N-(6-(4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)pyridin-3-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例29に準じ、2-aminothiazoleの代わりにcyclopropylamine（20 μl, 290 μmol）を用いることにより、表記化合物 (56 mg, 64 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 0.63 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.50 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.00 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.09 (dd, 5.2, 7.6Hz, 1H), 7.15 (d, 8.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.14 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H)
実施例３１
N-(6-(4-(dimethylcarbamoyl)phenyl)pyridin-3-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例29に準じ、2-aminothiazoleの代わりにdimethylamine（26 mg, 290 μmol）を用いることにより、表記化合物 (62 mg, 73 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.54 (t, J=5.6Hz, 2H),3.02 (s, 3H), 3.06 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.62 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.11 (dd, 4.4, 7.6Hz, 1H), 7.17 (d, 8.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.14 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H)
実施例３２
N-(6-(4-(methylsulfonylcarbamoyl)phenyl)pyridin-3-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例28で得られた化合物（80 mg, 193 μmol）をTHF（5 ml）に溶解させ、CDI（47 mg, 290 μmol）を添加し、60℃にて2時間攪拌後、methanesulfonamide（28 mg, 290 μmol）を添加し、10分間撹拌後、ジアザビシクロウンデセン（以下、DBU）（51 μl, 347 μmol）を添加して、室温にて16時間攪拌した。系中に水を加え、メタノール：クロロホルム（1：6）にて抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール：クロロホルム = 1:6）にて精製することにより、表記化合物 (30 mg, 32 %) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.00 (t, J=5.6Hz, 2H),  3.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.18 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.74 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.98-8.04 (m, 5H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)
実施例３３（１）
methyl 4-(5-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)　pyrimidin-2-yl)benzoate
　実施例1に準じ、2-amino-6-bromobenzothiazoleの代わりに2-chloro-5-aminopyrimidine （315 mg, 2.43 mmol）を用いることにより、N-(2-chloropyrimidin-5-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide (377 mg, 47 %) をアモルファス状の固体として得た。このクロロ体（300 mg, 910 μmol）を、実施例２８（１）に準じ、N-(6-chloropyridin　-3-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)　piperidine-1-carboxamideの代わりに用いることにより、表記化合物 (90 mg, 23 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.50 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.13 (dd, 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.17 (d, 7.6Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.2, 7.6Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.57 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.96 (s, 2H)
実施例３３
4-(5-(4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamido)pyrimidin-2-yl)benzoic acid
　実施例28に準じ、methyl 4-(5-(4-(pyridin-2-ylmethylene)　piperidine-1-carboxamido)pyridin-2-yl)benzoateの代わりに、実施例３３（１）の化合物（85 mg, 198 μmol）を用いることにより、表記化合物 (82 mg, 99 %) をアモルファス状の固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2.42 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.57 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.19 (dd, 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.28 (d, 7.6Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.42 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.55 (d, J=4.8Hz, 1H), 9.06 (s, 2H), 9.11 (s, 1H)
実施例３４（１）
4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine hydrochloride
　2,5-ジフルオロベンジルブロミド (50.3 g, 242 mmol) に 亜リン酸トリエチル (42.4 g, 254 mmol) を加え110 ℃にて2時間攪拌した。反応液を放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をDMF (280 g) に溶解し、0℃下にて4-N-Boc-ピペリドン (50.8 g, 254 mmol), 水素化ナトリウム (10.6 g, 254 mmol)を加え、0 ℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加えて析出する固体を濾取することにより、tert-butyl 4-(2,5-difluorobenzylidene)　piperidine-1-carboxylate (78.0 g, quant.) を白色固体として得た。これをヘプタン (700 ml) に溶解し、4N 塩酸 / 酢酸エチル (250 ml) を加え、室温にて4時間攪拌後、40℃にて3時間攪拌した。次いで、4N 塩酸 / 酢酸エチル (125 ml) を加え、40℃にて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ヘプタンを加えて析出する固体を濾取することにより、表記化合物 (49.9 g, 84%) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ (ppm) 2.49-2.54 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H) 6.35 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 9.08 (brs, 1H).
実施例３４（２）
ethyl 4-(4-(benzyloxycarbonylamino)piperidin-1-yl)benzoate
　4-フルオロ安息香酸　エチルエステル(25.0 g, 149 mmol) をジメチルスルホキシド（以下、DMSO） (100 ml) に溶解し、炭酸カリウム (31.0 g, 224 mmol)、4-アミノピペリジン (18.8 ml, 177 mmol) を加え、130 ℃にて20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて析出する固体を濾取することにより、ethyl 4-(4-aminopiperidin-1-yl)benzoate (36.0 g, 98%) を黄色固体として得た。このアミノ体を(15.7 g, 63.2 mmol) を THF (200 ml) に溶解し、2N 炭酸ナトリウム水溶液 (63 ml)を加え、次いでベンジルオキシカルボニルクロリド (11.7 ml, 82.2 mmol) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた固体を濾取し、減圧下乾燥することにより、表記化合物   (18.0 g, 74%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38-1.62 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 3H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.71 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H).     
実施例３４（３）
benzyl 1-(4-formylphenyl)piperidin-4-ylcarbamate
　実施例３４（３）で得られた化合物 (13.6 g, 35.6 mmol) を ジクロロメタン (150 ml) に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液(91 ml, 89.0 mmol )を加え、－78 ℃で1時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、飽和食塩水を加え攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去して得られた残留物をジクロロエタン (180 ml) に溶解し、二酸化マンガン (38.0 g) を加え、60 ℃で21時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することにより表記化合物(7.0 g, 58%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.43-1.56 (m, 2H), 2.08 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 3H), 4.70 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.77 (s, 1H). 
実施例３４（４）
4-(4-(benzyloxycarbonylamino)piperidin-1-yl)phenethyl 4-methylbenzenesulfonate
　メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(16.2 g, 47.3 mmol) を THF (300 ml) に溶解し0 ℃下、n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液 (29.0 ml,45.4 mmol) を滴下し、30分間攪拌した。次いで実施例３４（３）で得られた化合物 (3.2 g, 9.46 mmol) を加え、室温で17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（NH シリカゲル, 酢酸エチル：ヘキサン= 1:4）にて精製することにより、粗エノールエーテル体を混合物として得た。得られた混合物を酢酸エチル (30 ml) に溶液し、6N塩酸水溶液 (6.0 ml)を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去して得られた残留物をTHF (15 ml), メタノール (15 ml) に溶液し、水素化ホウ素ナトリウム (155mg, 4.09 mmol) を加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮し得られた残留物に水を加え、析出した固体を濾取することにより、benzyl 1-(4-(2-hydroxyethyl)phenyl)piperidin-4-ylcarbamate (960 mg, 29%) を白色固体として得た。このヒドロキシ体(1.38 g, 3.89 mmol) をピリジン (7.5 ml) に溶解し、氷冷下、塩化 p-トルエンスルホニル (960 mg, 5.04 mmol) を加え4時間攪拌した。反応液に水を加えることにより析出した固体を濾取することにより表記化合物 (1.35 g, 68%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.48-1.62 (m, 2H), 2.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 4H), 3.52-3.65 (m, 3H), 4.15 (t, J = 7.3, 2H), 4.82 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
実施例３４（５）
1-(4-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl)phenyl)piperidin-4-amine
　実施例３４（４）で得られた化合物 (3.0 g, 5.90 mmol) に 1,2,3-トリアゾール (3.4 ml, 58.6 mmol) を加え90 ℃にて2時間攪拌した。反応液にメタノールを加え１時間加熱還流した後、室温まで放冷して析出した固体を濾取することによりbenzyl 1-(4-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl)phenyl)　piperidin-4-ylcarbamate (1.3 g, 54%) を白色固体として得た。このcbz体(1.3 g, 50 mmol) をメタノール (13 ml)、THF (13 ml) に溶解し、10% Pd-C (130 mg) を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて24時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することにより表記化合物 (870 g, 99%) を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ (ppm) 1.60-1.65 (m, 2H), 1.90-1.95 (m ,2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 5H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H). 
実施例３４
N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl)phenyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例３４（５）で得られた化合物 (400 mg, 1.02 mmol) をアセトニトリル (5 ml)に溶解し、実施例３４（１）で得られた化合物 (376 mg, 1.53 mmol)及び DBU (370 μl, 2.55 mmol) を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:100）にて精製することにより、表記化合物 (350 mg, 68%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.47-1.56 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 4H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.58 (t, d = 8.0 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.84-7.03 (m, 7H), 7.27 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)
実施例３５
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-amine (400 mg, 1.57 mmol) のアセトニトリル (3 ml) とジメチルアセトアミド (1 ml) の混合溶媒に、0℃にてクロロ蟻酸フェニル (200 μl, 1.57 mmol) を滴下した。同温にて1時間攪拌し、実施例３４（１）で得られた4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine hydrochloride (580 mg, 2.36 mmol)、Et3N (430 μl) を加え、60℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:50）にて精製することにより、表記化合物 (110 mg, 17%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.40-1.55 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.34-2.52 (m, 6H), 2.89-3.02 (m, 3H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.95 (brs, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.81-7.01 (m, 3H)
実施例３６（１）
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide hydrochloride
　4-アミノ-N-Boc-ピペリジン(5.00 g, 24.9 mmol) をアセトニトリル (100 ml) に溶解した後、クロロ蟻酸フェニル (3.46 ml, 27.4 mmol) を0℃にて滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物をアセトニトリル (50 ml) に溶解し、実施例34(1) で得られた化合物 (2.88 g, 11.7 mmol), Et3N (3.70 ml, 26.4 mmol) を加え、60℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加えて析出する固体を濾取することにより、tert-butyl 4-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)piperidine-1-carboxylate (4.10 g, 38%) を白色固体として得た。このtert-butyl化合物を、実施例３４（１）に準じ、tert-butyl 4-(2,5-difluorobenzylidene)　piperidine-1-carboxylateの代わりに用いて表記化合物（quant.）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6)：δ (ppm) 1.59-1.69 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.54 (brs, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 8.80 (brs, 1H)
実施例３６
N-(1-(3-chloro-4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　3-クロロ-p-アニスアルデヒド（140 mg, 0.81 mmol）をジクロロメタン (3.0 ml) に溶解し、氷冷下、実施例３６（１）で得られた化合物（300 mg, 0.81 mmol）、Et3N (112 μl, 0.81 mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (430 mg, 2.03 mmol)、酢酸 (200 μl)　を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:200）にて精製することにより、表記化合物 (102 mg, 26%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.40-1.51 (m, 2H), 1.90-2.16 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.34-3.49 (m, 6H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-7.01 (m, 4H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.35 (s, 1H)
実施例３７
N-(1-(3-cyanobenzyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　3-ブロモメチルベンゾニトリル （160 mg, 0.81 mmol）をDMF（3.0 ml）に溶解し、炭酸カリウム（220 mg, 1.62 mmol）、実施例３６（１）で得られた化合物 （300 mg, 0.81 mmol）を加え、室温にて終夜加熱攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:200）にて精製することにより、表記化合物 (151 mg, 42%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.35-1.50 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 4H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.82-7.04 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H)
実施例３８
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例３６（１）で得られた化合物（200mg, 0.53 mmol）をジクロロメタン (3.0 ml) に懸濁し、氷冷下N,N-ジイソプロピルエチルアミン (200 μl, 116 mmol)、トリフルオロ酢酸無水物 (82 μl, 0.59 mmol) を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:30）にて精製することにより、表記化合物 (26.3 mg, 11%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.32-1.43 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例３９
phenyl 4-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)　piperidine-1-carboxylate
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにクロロ蟻酸フェニル を用いて表記化合物（6%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.33-1.45 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H)
実施例４０
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(2,2-difluoropropanoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　2,2-ジフルオロプロピオン酸 (66.0 mg, 0.60 mmol) をアセトニトリル (2.0 ml) に溶解し、HOBt (75.0 mg, 0.60 mmol)、WSC (115 mg, 0.60 mmol)、実施例３６（１）の化合物（150 mg, 0.40 mmol）、Et3N (167 μl, 1.2 mmol) を加え、 室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:30）にて精製することにより、表記化合物 (20.0 mg, 12%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.32-1.40 (m, 2H), 1.83 (t, J = 20.0 Hz, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例４１
methyl 4-(4-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)
piperidin-1-yl)benzoate
　4－フルオロ安息香酸メチルエステル （125 g, 0.807 mmol）をDMF（3.0 ml）に溶解し、炭酸カリウム（150 g, 1.08 mmol）、実施例３６（１）で得られた化合物 （200 mg, 0.538 mmol）を加え、120 ℃にて終夜加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:100）にて精製することにより、表記化合物 (11.0 mg, 4%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.40-1.51 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.79-3.95 (m, 6H), 4.30-4.40 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.85-7.03 (m, 5H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 2H)
実施例４２
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(quinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例35に準じ、3-aminoquinolineを用いることにより表記化合物（29%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.45-2.54 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
実施例４３
N-(1-(2,2-difluoroacetyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりにジフルオロ酢酸を用いて表記化合物（13%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ(ppm) 1.33-1.40 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.78-2.96 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 6.11 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例４４
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに2,2-difluoroethyl methanesulfonate を用いて表記化合物（34%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.38-1.50 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 6H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 5.86 (td, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H)
実施例４５
N-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて表記化合物（93%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 071-076 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H)
実施例４６
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-pivaloylpiperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに塩化ピバロイルを用いて表記化合物（61%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.20-1.36 (m, 11H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 3H),  6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例４７
N-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに塩化ベンゾイルを用いて表記化合物（72%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.20-1.42 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 4H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H)
実施例４８
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-isobutyrylpiperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに塩化イソブチリルを用いて表記化合物（58%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.12 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.66-2.87 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例４９
N-(1-(cyclohexanecarbonyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて表記化合物（50%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.21-1.33 (m, 5H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 5H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.36-2.51 (m, 5H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H),  3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例５０
N-(1-(cyclobutanecarbonyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用いて表記化合物（59%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.16-1.30 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 3H), 1.92-2.17 (m, 3H), 2.31-2.43 (m, 6H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H)
実施例５１
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-picolinoylpiperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりにピコリン酸を用いて表記化合物（59%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.43-1.49 (m, 2H), 1.99-2.122 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.89-3.01 (m, 2H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.67-4.72 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H)
実施例５２
4-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)-N,N-dimethylpiperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにジメチルアミノカルボニルクロリドを用いて表記化合物（70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.32-1.44 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例５３
N-(1-(cyclopentanecarbonyl)piperidin-4-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて表記化合物（49%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.23-1.31 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.72- 1.84 (m, 6H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.33- 4.56 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例５４
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(thiophene-2-carbonyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに2-チオフェンカルボニルクロリドを用いて表記化合物（67%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.34-1.39 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 4H), 2.95-3.14 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.15-7.18 ( m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H)
実施例５５
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりに1-メチル-2-ピロールカルボン酸を用いて表記化合物（78%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.34-1.39 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H)
実施例５６
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(phenylcarbamoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにフェニルイソシアネートを用いて表記化合物（55%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.33-1.45 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 4H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 4H)
実施例５７
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(piperidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに1-ピペリジンカルボニルクロリドを用いて表記化合物（53%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.31-1.43 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 6H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H)
実施例５８（１）
2-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxylic acid
　実施例35に準じ、1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-amineの代わりに、ethyl 2-aminothiazole-5-carboxylateを用いてethyl 2-(4-(2,5-　difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)thiazole-5-carboxylate（32%）を白色固体として得た。このエチルエステル体(500 mg, 1.23 mmol) をメタノール（4 ml）に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 8 mmol) を加え、60℃にて2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、6N塩酸（1.3 ml）を加えて析出した固体を濾取することにより表記化合物 (400 mg, 86%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ (ppm) 2.30-2.35 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.22- 7.28 (m, 1H), 7.86 (s, 1H)
実施例５８
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(5-(morpholine-4-carbonyl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例５８（１）で得られた化合物 (200 mg, 0.53 mmol) をアセトニトリル (3.0 ml) に溶解し、HOBt (72.0 mg, 0.58 mmol)、WSC (111 mg, 0.58 mmol)、モルホリン（55.0 mg, 0.63 mmol）を加え、 室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:30）にて精製することにより、表記化合物 (72.0 mg, 30%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.42-2.52 (m, 4H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 8H), 6.29 (s, 1H), 6.83-6.96 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.65 ( s, 1H), 9.35 (s, 1H)
実施例５９
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(thiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりに4-チアゾールカルボン酸を用いて表記化合物（63%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.18-1.31 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.44-4.52 (m, 2H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.40-4.70 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.93 ( s, 1H), 8.79 (s, 1H)
実施例６０
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(2-fluorobenzoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例38に準じ、トリフルオロ酢酸無水物の代わりに2-フルオロベンゾイルクロリドを用いて表記化合物（72%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.40-1.49 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.70-4.76 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H)
実施例６１
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(3-fluorobenzoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりに3-フルオロ安息香酸を用いて表記化合物（75%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.28-1.45 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.64-4.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H)
実施例６２
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(3-methylpicolinoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりに3-メチルピコリン酸を用いて表記化合物（65%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.41-1.53 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 7H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 ( m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H)
実施例６３
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(4-methylpicolinoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりに4-メチルピコリン酸を用いて表記化合物（56%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.41-1.53 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 7H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.87-4.02 (m, 2H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.15 ( d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
実施例６４
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(pyridin-2-ylcarbamoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　2-アミノピリジン (70.0 mg, 0.75 mmol) のアセトニトリル (4 ml) に溶解し、0℃にてCDI (121 mg, 0.75 mmol)、Et3N (104 μl, 0.75 mmol) 滴下した。室温にて1時間攪拌し、実施例３６（１）の化合物(250 mg, 0.67 mmol)、Et3N (312 μ1, 2.25 mmol) を加え、60℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:50）にて精製することにより、表記化合物(80.0 mg, 24%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.40-1.50 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 4H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)
実施例６５
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(thiazol-2-ylcarbamoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例64に準じ、2-アミノピリジンの代わりに2-アミノチアゾールを用いて表記化合物（58%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.33-1.43 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.31-4.33 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.33 ( s, 1H).  
実施例６６
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(6-fluoropicolinoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例40に準じ、2,2-ジフルオロプロピオン酸の代わりに6-フルオロピコリン酸を用いて表記化合物（19%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.33-1.42 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 8.20 ( s, 1H), 8.90 (s, 1H)
実施例６７
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(1-(isoxazol-3-ylcarbamoyl)piperidin-4-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例64に準じ、2-アミノピリジンの代わりに3-アミノイソオキサゾールを用いて表記化合物（21%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 1.43-1.51 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 4H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.87-7.93 (s, 1H)
実施例６８
N-(4-(benzyloxy)phenyl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例１に準じ4-(benzyloxy)anilineを用いて、表記化合物（94%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.891-6.94 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 5H), 7.61-7.65 (m, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H)
実施例６９
N-(4-(benzyloxy)phenyl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例35に準じ、4-(benzyloxy)anilineを用いて表記化合物（85%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.43-2.49 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.27 ( s, 1H), 6.86-6.94 (m, 4H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.25- 7.29 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 5H)
実施例７０
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(4-(pyrimidin-2-yloxy)phenyl)piperidine-1-carboxamide
　実施例35に準じ、4-(pyrimidin-2-yloxy)anilineを用いて表記化合物（24%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.45-2.51 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.42 ( s, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43, (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.53-8.56 ( m, 2H)
実施例７１
N-(4-(phenylamino)phenyl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例１に準じ、4-phenylaminoanilineを用いて表記化合物（16%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.58-8.60 (s, 1H)
実施例７２
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(4-(phenylamino)phenyl)piperidine-1-carboxamide
　実施例35に準じ、4-phenylaminoanilineを用いて表記化合物（42%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.44-2.50 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.86-6.93 (m, 3H), 6.98-7.06 (m, 6H), 7.22-7.28 (m, 3H)
実施例７３（１）
N-(4-aminophenyl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide trifluoro acetic acid
　実施例35に準じ、tert-butyl 4-aminophenylcarbamateを用いてtert-butyl 4-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)　phenylcarbamate （79%）を白色固体として得た。tert-butyl体（2.00 g, 4.51 mmol）をトリフルオロ酢酸（5 ml）に0℃で加え、室温下で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、析出した固体を濾取することにより表記化合物 (2.12 g, 87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ (ppm) 2.30-2.35 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 5H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 8.72 (s, 1H)
実施例７３
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(4-(3-phenylureido)phenyl)piperidine-1-carboxamide
　実施例７３（１）で得られた化合物（200 mg, 0.37 mmol）をジクロロメタン (3.0 ml) に懸濁し、氷冷下Et3N (155μl, 1.12 mmol)、フェニルイソシアネート(53.0 mg, 0.44 mmol) を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:50）にて精製することにより、表記化合物 (21.0 mg, 12%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6)：δ (ppm) 2.30-2.35 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 7H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.47 (s, 2H), 8.58 (s, 1H)
実施例７４
N-(4-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)phenyl)picolinamide
　ピコリン酸 (69.0 mg, 0.56 mmol) をジクロロメタン (4.0 ml) に溶解し、HOBt (70.0 mg, 0.56 mmol)、WSC (107 mg, 0.56 mmol)、実施例７３（１）で得られた化合物（200 mg, 0.37 mmol）、Et3N (103 μl, 0.74 mmol) を加え、 室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:50）にて精製することにより、表記化合物 (132 mg, 79%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.44-2.50 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.47 ( s, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.73, (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H), 9.98 (s, 1H)
実施例７５
N-(4-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)phenyl)thiazole-4-carboxamide
　実施例74に準じ、ピコリン酸の代わりに4-チアゾールカルボン酸を用いて、表記化合物（21%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.40-2.46 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.77 ( s, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62, (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 ( s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.23 (1H)
実施例７６
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(4-(thiophene-3-carboxamido)phenyl)piperidine-1-carboxamide
　実施例73に準じ、フェニルイソシアネートの代わりに3-チオフェンカルボニルクロリドを用いて表記化合物（72%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.44-2.50 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 6.28 (s,1H), 6.48 (s, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)
実施例７７
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(4-isobutyramidophenyl)piperidine-1-carboxamide
　実施例73に準じ、フェニルイソシアネートの代わりに塩化イソブチリルを用いて表記化合物（52%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (DMSO-d6)：δ (ppm) 1.07 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.31-2.34 (m, 2H), 2.37-2.40 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)
実施例７８
methyl 2-((4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)
methyl)benzoate
　実施例35に準じmethyl 2-(aminomethyl)benzoateを用いて表記化合物（42%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.33-2.38 (m, 4H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.57-4.59 (m, 2H), 6.02-6.05 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.48-7.52 (m,1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H)
実施例７９（１）
N-(6-aminopyridin-3-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide trifluoroacetic acid
　実施例35に準じtert-butyl 5-aminopyridin-2-ylcarbamateを用いてtert-butyl 5-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)　pyridin-2-ylcarbamate（23%）を白色固体として得た。このtert-butyl体（1.00 g, 2.25 mmol）をトリフルオロ酢酸（5 ml）に0℃で加え、室温下で終夜撹拌した。反応液を減圧留去し、析出した固体を濾取することにより表記化合物 (820 mg, 83%）を白色固体として得た。
実施例７９
N-(5-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)pyridin-2-yl)picolinamide
　ピコリン酸 (84.0 mg, 0.68 mmol) をジクロロメタン (4.0 ml) に溶解し、HOBt (84.0 mg, 0.68 mmol)、WSC (130 mg, 0.68 mmol)、実施例７９（１）で得られた化合物（200 mg, 0.45 mmol）、Et3N (126 μl, 0.90 mmol) を加え、 室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:30）にて精製することにより、表記化合物 (96.0 mg, 47%) を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.45-2.53 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H), 10.51 (s, 1H)
実施例８０
N-(5-(4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamido)pyridin-2-yl)thiazole-4-carboxamide
　実施例79 に準じ、ピコリン酸の代わりに4-チアゾールカルボン酸を用いて表記化合物（36%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.45-2.53 (m, 4H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.28-8.36 (m, 3H), 8.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)
実施例８１(１)
(2-aminothiazol-5-yl)methanol
　2-amino-5-formylthiazole （11.5 g, 90 mmol）をメタノール (120 ml) に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (5.11 g, 135 mmol)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液にアセトン (6 ml) 、水 (10 ml)を加え、攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:15）にて精製することにより、表記化合物 (5.09 g, 43%) を白色固体として得た。
実施例８１(２)
5-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)thiazol-2-amine
実施例８１（１）で得られた化合物 （651 mg, 5.0 mmol）をニトロメタン (50 ml) に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸 (1.33 ml, 15mmol)、 １，２，４―トリアゾール (2.07g, 30 mmol)を加え、８０℃に加温し１６時間攪拌した。反応液を放冷した後、7N NH3/MeOH (2.5 ml) を加え、攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:50）にて精製することにより、表記化合物 (379 mg, 42%) を白色固体として得た。
実施例８１
N-(5-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)thiazol-2-yl)-4-(2,5-difluorobenzylidene)piperidine-1-carboxamide
　実施例35に準じ、実施例８１（２）で得られた化合物を用いて表記化合物（37%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.41-2.50 (m, 4H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.83-6.95 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.61 (brs, 1H)
実施例８２（１）
5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)thiazol-2-amine
　実施例８１（２）に準じ、１，２，４―トリアゾールの代わりに2-methyl-1H-imidazoleを用いて表記化合物（37%）を白色固体として得た。
実施例８２
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例35に準じ、実施例８２（１）で得られた化合物を用いて表記化合物（45%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.36-2.58 (m, 7H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.83-6.95 (m, 4H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.10 (s, 1H)
実施例８３
N-(5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)thiazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethylene)piperidine-1-carboxamide
　実施例１に準じ実施例８２（１）で得られた化合物を用いて表記化合物（34%）を白色固体として得た。
　1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.38 (s, 3H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H)
実施例８４（１）
tert-butyl 5-(morpholinomethyl)thiazol-2-ylcarbamate
　2-amino-5-formylthiazole（457 mg, 2.0 mmol）をジクロロメタン (15 ml) に溶解し、氷冷下、モルホリン（0.26 ml, 3.0 mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (636 mg, 3.0 mmol)を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム = 1:30）にて精製することにより、表記化合物 (412 mg, 69%) を白色固体として得た。
実施例８４（２）
5-(morpholinomethyl)thiazol-2-amine hydrochloride
　実施例８４（１）で得られた化合物（433 mg, 1.45 mmol）を酢酸エチル（5.0 ml）に懸濁させ、4N 塩酸 / 酢酸エチル (1.45 ml, 5.8 mmol) を加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体を濾取することにより、表記化合物 (366 mg, 93%) を黄色固体として得た。
実施例８４
4-(2,5-difluorobenzylidene)-N-(5-(morpholinomethyl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例35に準じ、実施例８４（２）で得られた化合物を用いて、表記化合物（8%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ (ppm) 2.40-2.50 (m, 8H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 8H), 6.27 (s, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.11 (s, 1H)
実施例８５
4-(pyridin-2-ylmethylene)-N-(quinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
　実施例1に準じ、2-amino-6-bromobenzothiazole の代わりに3-amino-　quinoline（100 mg, 694 μmol）を用いて、表記化合物（85 mg, 36 %）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ(ppm) 2.54 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.67 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.75 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.11 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50-7.78 (m, 5H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)
試験例
造血器型酵素（H-PGDS）阻害作用
　Urade、Y.らの方法（J. Biol. Chem. 262, 3820-3825 (1987)）に準拠して実施した。すなわち、反応液(49μL)；100mM Tris-HCl (pH 8.0)、1mM 還元型グルタチオン、 0.1mg/mLγ－グロブリン、ヒトH-PGDS（適量）及び化合物（0.1μM）を25℃で5分間プレインキュベーションした。なお、溶媒対照群（Control群）には終濃度1% DMSO溶液を添加した。次いで、[14C]プロスタグランジンH2(終濃度：10μM)1μLを添加することで反応を開始した。反応開始１分後に氷冷下の反応停止液（ジエチルエーテル/メタノール/1M クエン酸(30/4/1) 250μLを添加することで反応を停止させた。反応停止後の上層部（有機溶媒相）の50μLをTLCプレートにアプライし、-20℃で45分間展開した（展開剤：ジエチルエーテル/メタノール/酢酸(90/2/1)）。TLCプレートを乾燥後、イメージングプレートに１時間から一昼夜露光し、プロスタグランジンD2（PGD2）に相当する放射活性をイメージアナライザー（富士フイルム）で解析した。PGD2のバンドの１レーン当たりに占める割合（％）、および各実験で設けたControl群に対する実施例化合物0.1μMにおける抑制率（%）を算出し、この結果を第１表に示した。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
第１表に示すように、本発明ピペリジン化合物は、強いH-PGDS阻害効果を示した。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は同一又は相異なって、Ｎ又はＣ－Ｒ１を示し、ｎは０又は１を示し、Ａはフェニレン基、２価の飽和ヘテロ環基、又は２価の不飽和ヘテロ環基を示し、
    Ｂは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、ＮＲ２Ｒ３基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４基、Ｏ－Ｒ５基のいずれかを示し、
    Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、
    Ｒ２、Ｒ３は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、（飽和または不飽和ヘテロ環）カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、
    Ｒ４は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、ＮＲ６Ｒ７基を示し、
    Ｒ５はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、
    Ｒ６、Ｒ７は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。］
    で表されるピペリジン化合物又はその塩。
  2. Ｘ１は窒素原子、及びＸ２、Ｘ３は同一又は相異なってＣＨを示すか、
    Ｘ１、Ｘ３は同一又は相異なってＣ－Ｒ１、及びＸ２はＣＨを示し、
    Ｒ１はハロゲン原子を示す、請求項１に記載のピペリジン化合物又はその塩。
  3. 請求項１又は２のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
  4. 請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するプロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤。
  5. 請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤。
  6. プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患が、アレルギー疾患、又は炎症性疾患である請求項５に記載の予防剤又は治療剤。
  7. プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患を予防又は治療する方法であって、哺乳動物に対して請求項１又は２に記載の化合物又はその塩の前記疾患に対する予防又は治療有効量を投与する、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法。
  8. プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療剤を製造するための請求項１又は２に記載の化合物又はその塩の使用。
  9. プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防又は治療方法に使用するための請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
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