WO2011144731A1 - Nanoporöse geschäumte wirkstoffhaltige zubereitungen auf basis von pharmazeutisch akzeptablen thermoplastisch verarbeitbaren polymeren - Google Patents

Nanoporöse geschäumte wirkstoffhaltige zubereitungen auf basis von pharmazeutisch akzeptablen thermoplastisch verarbeitbaren polymeren Download PDF

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polymer
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Jan Kurt Walter Sandler
Ingo Bellin
Dejan Djuric
Karl Kolter
Holger RUCKDÄSCHEL
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Basf Se
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Definitions

  • Nanoporosis foamed active substance-containing preparations based on pharmaceutically acceptable thermoplastically processable polymers
  • the present invention relates to solid, nanoporous, foamed active substance-containing preparations based on pharmaceutically acceptable thermoplastically processable polymers. Furthermore, the invention relates to processes for the preparation of such preparations. It is well known that foamed plastics can be made by fusion containing volatile blowing agents.
  • foams are used as insulating material. Since the mean free path of air is about 60 to 100 nanometers (depending on pressure and temperature), it can be concluded that in a polymer foam with air as the cell gas with an average cell size of less than or equal to 60 to 100 nanometers, the contribution of the cell gas to the total heat conduction of the foam significantly reduced or even eliminated completely. Therefore, foams with the smallest possible small-cell structure would be particularly desirable.
  • foams with the smallest possible small-cell structure would be particularly desirable.
  • the foam density must be reduced as much as possible so as not to lose the advantage gained over the cell gas by an increased contribution of the polymer matrix to the total heat conduction. This means that a nanoporous foam must also have the lowest possible density in order to have a thermal insulation effect which is improved over standard polymer foams.
  • US00595551 1 and EP1424124 describe by way of example processes for the production of microporous and nanoporous polymer foams in which a polymer is charged under pressure at a low temperature below the glass transition temperature of the polymer in a first step under pressure. This loaded polymer is then foamed after pressure release without foaming by increasing the temperature in a separate step.
  • WO2008 / 087559 describes continuous extrusion processes for producing nanoporous polymer foams in which a polymer is admitted to the blowing agent at different temperatures under pressure, but the subsequent foaming process is by depressurization but at very low temperatures far below the glass transition temperature of the pure polymer is performed above the glass transition temperature of the gas-laden system.
  • foams are also of interest for pharmaceutical applications. From EP-A 0 932 393 it is known to produce solid foamed pharmaceutical forms by extrusion and foaming of active-ingredient-containing polymer melts containing active ingredients and thermoplastic polymers such as homo- and copolymers of N-vinylpyrrolidone. These foamed dosage forms should have a significantly improved release of the active ingredient compared to the non-foamed extrudates.
  • WO 2007/051743 discloses the use of water-soluble or water-dispersible copolymers of N-vinyllactam, vinyl acetate and polyethers as solubilizers for pharmaceutical, cosmetic, food-processing, agrotechnical or other technical applications. This generally describes that the corresponding graft polymers can also be processed in the melt with the active ingredients.
  • WO 2005/023215 discloses platelet-shaped foamed particles which are produced by loading an active-ingredient-containing polymer melt with a supercritical propellant and expanding the mass.
  • polymers copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate and an acrylate polymer (Eudragit E100 PO).
  • the foamed platelet-shaped particles should enable a faster release of the active ingredient in an aqueous environment.
  • microporous means that the pore sizes are in the range of 1 to 1000 microns.
  • macroporous means dimensions greater than 1000 microns.
  • the object is achieved according to the invention such that the process for producing nanoporous foamed preparations with low foam density is divided into at least 3 stages, which, however, all take place in direct connection with each other without removal of the polymeric molding composition until the pressure release step.
  • nanoporous foamed active substance-containing preparations have been found in which the active ingredients are embedded in at least one thermoplastically processable pharmaceutically acceptable polymer.
  • step a) a loading of a polymer molding composition or a polymer melt containing at least one pharmaceutically acceptable polymer with a blowing agent under a pressure and at a temperature at which the Blowing agent is in the supercritical state, in step b) a tempering of the polymer molding compound or polymer melt loaded in step a) under pressure to a temperature which is in the range of - 40 to + 60 ° C.
  • step c) a pressure release of the in step a) loaded polymer molding composition or polymer melt containing at least one active substance, with a pressure release rate in the range of 15,000 to 2,000,000 MPa / s takes place.
  • a stage d) may follow, in which comminution of the obtained nanoporous foamed preparations takes place.
  • the loaded polymer molding compound or polymer melt is heated so that the temperature at the moment of foaming in the range of - 40 to + 55 ° C is about the glass transition temperature of the non-gas-loaded polymer mass.
  • a temperature range which deviates by 0 to + 40 ° C from the glass transition temperature of the mixture of polymer and active ingredient.
  • the glass transition temperature is the detectable glass transition temperature.
  • the glass transition temperature can be determined by DSC according to DIN-ISO 1 1357-2 at a heating rate of 20 K / min.
  • the addition of one or more active ingredients can be done at different times.
  • the active ingredient and the polymer component may be mixed before melting.
  • the addition of the active ingredient can also be carried out in stage b).
  • the addition to the melt is recommended after the blowing agent admixing and subsequent tempering, ie between stage b) and stage c).
  • Nanoporose-containing polymer foams having an average cell count in the range from 1 .000 to 100,000 cells / mm, preferably from 2,000 to 50,000 and particularly preferably from 5,000 to 50,000 cells / mm, and a foam density in the range from 10 to 700 are produced with the aid of the method according to the invention kg / m 3 , preferably in the range of 10 to 300 kg / m 3 , particularly preferably in the range of 10 to 500 kg / m 3 prepared.
  • nanoporous comprises average cell sizes in the range from 10 to 1000 nanometers, preferably from 20 to 500 nm and particularly preferably from 20 to 200 nm.
  • the term "average cell size” describes the average diameter of circular foam cells having cross-sectional areas equivalent to the real cells in typical frequency / size curves, as can be determined from the evaluation of at least 10 real cell areas of representative electron micrographs.
  • the term “foam density” or “density” describes the mass to volume ratio of the foamed nanoporous molding composition, which can be determined by the buoyancy method or mathematically results from the quotient mass to volume of a molded part.
  • the term “molding compound” or else "melt” includes both pure homopolymers and copolymers as well as mixtures of polymers. Furthermore, the term also includes formulations based on polymers and the most diverse additives. By way of example, reference should be made here only to process additives such as, for example, stabilizers, flow aids, color additives, antioxidants and similar additives known to the person skilled in the art.
  • the foams may be closed cell but are preferably open celled. "Closed-cell” means that there is a discontinuous gas phase and a continuous polymer phase.
  • Open-celled means that it is a bicontinuous system in which the gas phase and the polymer phase are each continuous phases, the two phases being interpenetrating phases.
  • the nanoporous systems have an open-space of more than 40%, preferably more than 50%, particularly preferably more than 75%. Ideally, at least 90% of the cells, up to 100% of the cells, are open, i. that the foam consists only of bars.
  • the Offanzmaschine can be determined according to DIN-ISO 4590.
  • a polymeric molding compound or melt is charged with a gas or fluid blowing agent under a pressure and a temperature at which the blowing agent is in the supercritical state.
  • Suitable volatile, physiologically acceptable blowing agents are gaseous blowing agents such as carbon dioxide, nitrogen, air, noble gases such as helium or argon, furthermore ethane, propane, butane, n-pentane, volatile aliphatic alcohols such as ethanol or isopropanol, chlorofluorohydrocarbons, difluoroethane trifluoromethane, dimethyl ether or nitrous oxide (nitrous oxide), with carbon dioxide, nitrous oxide and / or nitrogen being preferred. Very particular preference is given to carbon dioxide.
  • the parameters at which these propellants are in the supercritical state are known to those skilled in the art.
  • the critical point is in the range of 31 ° C and 7.375 MPa
  • N2O the critical point is in the range of 36.4 ° C and 7.245 MPa.
  • the blowing agent loading of the polymeric molding compound or polymer melt can take place in a pressure chamber, for example an autoclave, or in a tool cavity or in an extruder.
  • a temperature above the critical temperature of the blowing agent and above the glass transition temperature of the polymeric molding composition for this first loading step is advantageous because the inclusion of the blowing agent via diffusion processes at temperatures above the glass transition temperature of the polymeric molding compound is accelerated and thus shorter loading times are possible.
  • a pressure above the critical pressure of the propellant is set for the loading, preferably greater than 10 MPa, particularly preferably greater than 20 MPa. This loading pressure is important for the generation of the highest possible gas concentration in the polymeric molding compound or the polymer melt, and can be adjusted within the technical possibilities of today's pressure vessel up to 200 MPa.
  • the loading takes place in an extruder.
  • the temperature of the polymeric molding compound in the area of the blowing agent injection is above the glass transition temperature of the molding compound, so that the blowing agent can disperse and dissolve very well and quickly in the polymer melt.
  • the loading pressure is generally set higher than the melt pressure in this area.
  • the loading pressure is set to a constant high value via a pressure-maintaining valve.
  • a blowing agent mass flow is set, which may be 1 to 50% by weight, based on the mass flow of the polymeric molding composition.
  • the upper limit here represents the saturation concentration which can be reached in front of the nozzle under the parameters of pressure and temperature of the loaded melt, which can be determined either empirically in the process or by means of gravimetric methods.
  • the laden polymeric molding compound or polymeric melt is then cooled to a temperature which is in the range from 40 ° C. to below 55 ° C. above the atmospheric pressure while maintaining the loading pressure greater than 10 MPa, preferably greater than 20 MPa by means of DSC according to DIN-ISO 1 1357-2 at a heating rate of 20 K / min detectable glass transition temperature (Tg) of the mixture of polymer and active ingredient, preferably in the range of 20 ° C under to + 50 ° C above the Tg, more preferably in the range of 0 ° C below to 40 ° C above the Tg,
  • Tg detectable glass transition temperature
  • this adjustment of the temperature of the polymeric molding compound can be carried out after application of the loading pressure.
  • this temperature can also be set before applying the loading pressure.
  • care must be taken to allow a sufficient time for the homogenization of the temperature, in particular after injection of the cold blowing agent into the cavity.
  • care must be taken in these process variants for a sufficient time to reach the saturation concentration via diffusion, especially for larger volumes of the polymeric molding composition.
  • the loading takes place in an extruder, wherein the loaded molding composition or polymer melt is cooled continuously.
  • all known to those skilled apparatuses from a cooling extruder to mixers and coolers in any number and combination can be used.
  • melt pumps for pressure increase may be appropriate, which can also be introduced in any number and position in the process.
  • This is also an advantage of the embodiment of the invention is justified, namely that a segmental structure of the process section provides a great deal of control over the local parameters pressure and temperature and a rapid and homogeneous cooling of the loaded molding compound can be carried out under pressure.
  • Condition is, however, that by a sufficient residence time and mixing a homogeneous distribution of the blowing agent molecules takes place and the blowing agent can be completely dissolved in the polymeric molding composition.
  • a rapid pressure release of a polymer molding compound or polymer melt in the third stage (stage c) loaded and tempered according to the invention leads to stable nanoporous polymer foams with low density.
  • a pressure release rate in the range of 15,000 to 2,000,000 MPa / s, a polymeric molding compound having a very high blowing agent concentration and correspondingly low viscosity, even at homogeneous foaming temperatures above the glass transition temperature of the non-gas-loaded molding composition, can be reduced to a nanoporous foam morphology with significantly less Foam density are produced.
  • pressure release rates of 30,000 to 1 .000,000 MPa / s, more preferably 40,000 to 500,000 MPa / s are set. According to another embodiment of the invention, pressure release rates of 15,000 to 200,000 MPa / s may be sufficient.
  • a pressure release of the polymer melt laden with propellant and tempered in stage b) takes place at a pressure release rate in the range from 15,000 to 2,000,000 MPa / sec.
  • the pressure relief rate refers to the pressure jump occurring within a period of one second before foaming.
  • the pressure drop is at least 10 MPa.
  • the pressure before the relaxation can be determined via a pressure sensor. Usually it is relaxed to atmospheric pressure. However, a slight overpressure or negative pressure can also be applied. As a rule, the pressure drop occurs abruptly within 0.1 to 10 ms.
  • the pressure release rate can be determined, for example, by applying a tangent in the region of the greatest pressure drop in the pressure-displacement diagram. In the continuous embodiment by means of an extruder, the pressure release rate is usually adjusted via the shape of the nozzle.
  • a nozzle with at least one nozzle section which preferably has lengths of 1 to 5 mm and a cross section of 0.1 to 25 mm 2, is used for this purpose.
  • this third stage can be realized in different ways in the different process variants.
  • the pressure release rate according to the invention can optionally be ensured by means of rapidly switching valves or via the controlled response of pressure relief devices, such as, for example, a rupture disk.
  • the adjustment of the pressure release rate can take place via rapid enlargement of the cavity.
  • the pressure release rate is ensured by the delivery rate of the extruder and the nozzle geometry.
  • the present invention relates to other technically feasible apparatuses and methods for producing such nanoporous polymer foams which are familiar to the expert skilled in the art by the above-described inventive rapid depressurization of a polymeric molding composition which has been tempered according to the invention.
  • inventive rapid depressurization of a polymeric molding composition which has been tempered according to the invention.
  • full profiles or hollow profiles are produced.
  • the polymer foam is comminuted in a further process step into shaped bodies in the form of foamed polymer particles, granules or powders, for example by means of a separating disk, a granulator, a blade, a fly knife or a mill.
  • the comminution step can preferably be connected directly after the pressure release, but can also be carried out separately at a later time. It may be advantageous to cool the polymer foam, for example by means of ice water, dry ice or liquid nitrogen.
  • thermoplastically processable polymers for the polymer matrix according to the invention are amorphous, thermoplastic polymers
  • Suitable polymers are all those which are pharmaceutically acceptable.
  • water-soluble or water-dispersible polymers are used.
  • amphiphilic copolymers are suitable as matrix material for the foamed molding compositions.
  • Particularly suitable amphiphilic copolymers are polyether-containing graft polymers. These are obtained by radical polymerization of vinyl monomers in the presence of a polyether component, which serves as a grafting base.
  • polyether graft polymers which are obtained by free-radically initiated polymerization of a mixture of i) 30 to 80% by weight of N-vinyllactam, ii) 10 to 50% by weight of vinyl acetate and iii) 10 to are suitable for the preparation of the foamed preparations 50% by weight of a polyether, with the proviso that the sum of i), ii) and iii) is equal to 100% by weight.
  • the polyether copolymers are readily soluble in water, which means that 1 part of copolymer dissolves in 1 to 10 parts of water at 20 ° C.
  • preferred polyether copolymers obtained from: i) 30 to 70% by weight of N-vinyllactam
  • Particularly preferably used polyether copolymers are obtainable from: i) 40 to 60 wt .-% N-vinyl lactam
  • polyether copolymers are obtainable from i) 50 to 60 wt .-% N-vinyl lactam
  • iii) from 10 to 20% by weight of a polyether. It is also true for the preferred and particularly preferred compositions that the sum of components i), ii), and iii) is equal to 100% by weight.
  • N-vinyllactam are N-vinylcaprolactam or N-vinylpyrrolidone or mixtures thereof. Preference is given to using N-vinylcaprolactam.
  • the graft is polyether.
  • Suitable polyethers are preferably polyalkylene glycols.
  • the polyalkylene glycols may have molecular weights of from 1000 to 100,000 D [daltons], preferably from 1500 to 35,000 D, more preferably from 1,500 to 10,000 D. The molecular weights are determined on the basis of the measured according to DIN 53240 OH number.
  • polyalkylene glycols are polyethylene glycols. Also suitable are polypropylene glycols, polytetrahydrofurans or polybutylene glycols obtained from 2-ethyloxirane or 2,3-dimethyloxirane.
  • Suitable polyethers are also random or block copolymers of polyalkylene glycols obtained from ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxides, such as, for example, polyethylene glycol-polypropylene glycol block copolymers.
  • the block copolymers may be of the AB or ABA type.
  • the preferred polyalkylene glycols also include those which are alkylated at one or both OH end groups.
  • Suitable alkyl radicals are branched or unbranched C to C22-alkyl radicals, preferably C 1 -C 6 -alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl , Dodecyl, tridecyl or octadecyl radicals.
  • General processes for the preparation of the polyether copolymers according to the invention are known per se.
  • the preparation is carried out by free-radically initiated polymerization, preferably in solution, in nonaqueous, organic solvents or in mixed nonaqueous / aqueous solvents.
  • Suitable production processes are described, for example, in WO 2007/051743 and WO 2009/013202, the disclosure of which is expressly referred to with regard to the preparation process.
  • amphiphilic copolymer used is preferably a copolymer commercially available under the brand name Soluplus®, from BASF SE.
  • graft polymers which consist of polyethers as the graft base and grafted polyvinyl alcohol units.
  • suitable polymers are, for example, water-soluble, melt-processable homopolymers or random copolymers of N-vinylpyrrolidone or mixtures thereof
  • the polymers usually have glass transition temperatures in the range of 80 to 190, preferably 90 to 175 ° C. Suitable homopolymers
  • polymers having Fikentscher K values are in the range of 10 to 30.
  • Suitable copolymers may include as comonomers unsaturated carboxylic acids, e.g. Methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid, itaconic acid, and esters thereof with alcohols having 1 to 12, preferably 1 to 8 carbon atoms,
  • Preferred comonomers are acrylic acid and, most preferably, vinyl acetate.
  • the comonomers may be present in amounts of from 20 up to 70% by weight
  • copolymers which are obtained from 60% by weight of N-vinylpyrrolidone and 40% by weight of vinyl acetate.
  • Suitable polymers are, for example, homopolymers or copolymers of vinyl chloride, polyvinyl alcohols, polystyrene, polyhydroxybutyrates or copolymers of ethylene and vinyl acetate.
  • water-soluble or water-dispersible block copolymers are also suitable, for example those with vinyllactam blocks.
  • the polymer matrix may also contain polymers which are sparingly soluble in water.
  • water sparingly soluble polymers in the context of the invention are either neutral poorly soluble polymers (slow release polymers), anionic poorly soluble polymers (enteric polymers) or basic poorly soluble polymers to understand.
  • sparingly soluble polymers are meant those polymers which are water-sparingly soluble over the entire pH range of 1 to 14 or only swellable in water. As a rule, only one water-insoluble polymer is contained in the pharmaceutical composition. However, if appropriate, two or more water-insoluble polymers may also be present next to one another or in a mixture. Suitable sparingly soluble polymers are, for example:
  • Neutral or substantially neutral methacrylate copolymers may in particular consist of at least 95, in particular at least 98, preferably at least 99, in particular at least 99, particularly preferably at 100% by weight.
  • Suitable (meth) acrylate monomers with neutral radicals are, for. B.
  • Residues, z For example, acrylic acid and / or methacrylic acid.
  • Eudragit NE is a copolymer of 30% by weight of ethyl acrylate and 70% by weight.
  • sparingly soluble (meth) acrylate copolymers are, for example, polymers which are soluble or swellable independently of the pH and which are suitable for pharmaceutical coatings.
  • the sparingly soluble polymer can be a polymer of 98 to 85% by weight of C1 bis
  • the sparingly soluble polymer can also be a polymer of 97 to more than 93% by weight of C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 3 to less than 7% by weight of (meth) acrylate monomers having a quaternary
  • 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred.
  • An exemplarily suitable copolymer contains 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (Eudragit RS).
  • the sparingly soluble polymer may be a polymer of 93 to 88% by weight of C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 7 to 12% by weight of (meth) acrylate monomers having a quaternary ammonium group (Eudragit RL type).
  • a concrete suitable copolymer contains z. B. 60 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-%
  • the water-insoluble polymer may be a mixture of polymers of the type
  • Eudragit RS and type Eudragit RL in the ratio 20 to 1 to 1 to 20.
  • the pharmaceutical composition may also contain a polyvinyl acetate as a sparingly soluble polymer.
  • Suitable polyvinyl acetates are, for example, the homopolymers of vinyl acetate.
  • sparingly soluble polyvinyl acetate copolymers for example water-insoluble copolymers of vinyl acetate and N-vinylpyrrolidone.
  • Commercially available suitable polyvinyl acetates are, for example, Kollicoat® SR 30D or Kollidon® SR.
  • alkylcelluloses such as, for example, ethylcellulose.
  • hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and hydroxypropylmethylcellulose acetate phthalate.
  • anionic sparingly soluble polymers can also be used.
  • anionic polymers are preferably polymers with at least 5%,
  • Suitable commercially available (meth) acrylate copolymers having anionic groups are the Eudragit® grades L, L100-55, S and FS.
  • Suitable anionic (meth) acrylate copolymers are, for. B. Polymers of 25 to 95, wt .-% C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 75 wt .-% of (meth) acrylate monomers having an anionic group. Depending on the content of anionic groups and the character of the further monomers, corresponding polymers are water-soluble at pH values above pH 5.0 and thus also intestinal juice-soluble. As a rule, the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • a (meth) acrylate monomer having an anionic group may e.g. As acrylic acid, but preferably be methacrylic acid.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60, wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate. (Types Eudragit L or Eudragit L1 00-55).
  • EUDRAGIT L is a copolymer of 50% by weight of methyl methacrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • Eudragit L1 00-55 is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • Eudragit L 30D-55 is a dispersion containing 30% by weight.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of from 20 to 40% by weight of methacrylic acid and from 80 to 60% by weight of methyl methacrylate (type Eudragit® S).
  • Eudragit FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight methyl acrylate and 10% by weight methacrylic acid.
  • Eudragit FS 30 D is one
  • Dispersion containing 30% by weight of Eudragit® FS.
  • copolymers preferably consist essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the above
  • copolymers can be prepared by conventional methods of radical
  • the average molecular weight M w (weight average, determined, for example, by measuring the solution viscosity) can be determined by e.g. In the range of 80,000 to 1,000,000 (g / mol).
  • the emulsion polymerization in the aqueous phase is preferably in the presence of water-dissolved initiators and (preferably anionic) emulsifiers.
  • the copolymer may be processed in solid form by crushing, extrusion, granulation or hot stamping.
  • Basic sparingly soluble polymers It is also possible to use basic polymers such as basic meth (acrylates) or chitosan.
  • An example of a corresponding commercially available polymer is Eudragit® E or EPO, which is a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate.
  • nanoporous foamed active substance preparations according to the invention can contain as active ingredients all biologically active substances which can be incorporated undecomposed into the polymer melt under the processing conditions.
  • active ingredients are, for example:
  • Levothyroxine Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoclopramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misobrostol, Morphine, Multivitamins and Minerals, Nystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuril, naproxen, neomycin, nicardipine, nicergoline, nicotinamide, nicotine, nicotinic acid, nifedipine, nimodipine, nitrendipine, nizatidine, norethisterone, norfloxacin, norgestrel, nortriptyline, ofloxacin, omeprazole, ondans
  • Vitamins can also be formulated according to the invention. These include the vitamins of the A group, the B group, which in addition to B1, B2, B6 and B12 and nicotinic acid and nicotinamide including compounds with vitamin B properties are understood, such.
  • Folic acid orotic acid, pangamic acid, carnitine, p-aminobenzoic acid, myo-inositol and alpha-lipoic acid, furthermore vitamins of the C group, D group, E group, F group, H group, I and J group, K group and P group.
  • active ingredients are also pesticides, other biocides or veterinary substances into consideration.
  • the preparations according to the invention are preferably suitable for embedding active ingredients which are sparingly soluble in water.
  • the term "sparingly soluble in water” is understood according to the invention as follows:
  • the term "sparingly soluble in water” according to the invention comprises sparingly soluble to virtually insoluble substances and means that for a solution of the substance to be dissolved in water at 20 ° C at least 100 g Water per g of substance is needed. In the case of practically insoluble substances, at least 10,000 g of water are required per g of substance.
  • the active compound preparations may also contain starches, degraded starches, casein, pectin, chitin, chitosan, gelatin or shellac as matrix components, which can be processed in the melt with the addition of customary plasticizers.
  • preparations according to the invention may contain the usual pharmaceutical auxiliaries, such as fillers, lubricants, mold release agents,
  • examples of fillers which may be mentioned are the oxides of magnesium, aluminum, silicon and titanium and lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, pentaerythritol and its derivatives, the amount of filler being in the range from 0.02 to 50, preferably 0.2 to 20,% by weight .-% lies.
  • flow control agents e.g. the mono-, di- and triglycerides of the long-chain fatty acids such as C12, C14, C16 and C18 fatty acids, waxes such as carnauba wax and the lecithins mentioned, wherein the amount in the range of 0.1 to 30, preferably 0.1 to 5% by weight.
  • plasticizers e.g. in addition to low molecular weight polyalkylene oxides such as polyethylene glycol, polypropylene glycol and polyethylene propylene glycol also
  • polyhydric alcohols such as propylene glycol, glycerol, pentaerythritol and sorbitol, and sodium diethylsulfosuccinate, mono-, di- and triacetate of glycerol and polyethylene glycol stearate.
  • the amount of plasticizer is about 0.5 to 15, preferably 0.5 to 5 wt .-%.
  • lubricants e.g. Stearates of aluminum or calcium and talc and silicones mentioned, wherein their amount is in the range of 0.1 to 5, preferably 0.1 to 3 wt .-%.
  • stabilizers for example, light stabilizers, antioxidants, free-radical scavengers and stabilizers against microbial attack may be mentioned, wherein
  • the active ingredient component can either be mixed in advance with the polymer and then extruded, or else metered in during the extrusion of the blowing agent-containing polymer melt.
  • the proportions of the individual components in the preparation can be varied within wide limits. Depending on the effective dose and release rate
  • the active ingredient may amount thereof 0.1 to 90 wt .-% of the active ingredient preparation.
  • the amount of the polymer may be 10 to 99.9 wt .-%.
  • 0 to 50 wt .-% of one or more auxiliaries may be included.
  • the foamed forms can also be provided with a conventional drug-permeable Ü-coating, so easily floating
  • swimming forms can be obtained. Such swimming forms can be used for pharmaceutical purposes or for veterinary or agricultural purposes
  • Products are used, for example, for the production of slowly sinking fish food.
  • the solid, foamed active substance preparations obtained according to the invention which contain the active ingredient homogeneously dispersed in the polymeric matrix, dissolve very rapidly and thus allow the rapid release of the active ingredient.
  • Active ingredient preparations can be obtained in a simple and economical manner. It is also advantageous that can be extruded at significantly lower temperatures than without blowing agent by the viscosity-reducing effect of the blowing agent, so that the active ingredients are thermally less stressed.
  • the active substance is embedded in amorphous form.
  • Amorphous means that no more than 3% by weight of the active ingredient, measured by DSC, is in crystalline form.
  • the DSC measurement is carried out at a heating rate of 20 K / min.
  • the foamed active ingredient preparation is then shaped into the respectively desired active substance forms, for example by pelleting, granulation or tableting by known processes.
  • the foamed preparations can be comminuted for example by grinding and then filled into capsules.
  • the foamed sample was ground after cooling with an analytical mill (IKA A10) for 30 s.
  • IKA A10 analytical mill
  • the sieve fraction was used, which was smaller than 250 ⁇ after grinding.
  • the produced polymer foams were examined by XRD (X-ray diffractometry) and DSC (Differential Scanning Calorimetry) for crystallinity or amorphicity using the following equipment and conditions:
  • Measuring instrument Diffractometer D 8 Advance with 9-fold sample changer (Fa.Bruker / AXS)
  • the milled foams were filled into hard gelatin capsules.
  • the release of active ingredient was in accordance with USP. Apparatus (paddle method) 2, 37 ° C, 50 rpm (BTWS 600, Pharmatest) in 0.1 molar hydrochloric acid for 2 h.
  • the detection of the released active ingredient was carried out by UV spectroscopy (Lamda-2, Perkin Elmer).
  • the drawn samples were diluted with methanol immediately after filtration to prevent crystallization of the sparingly soluble drug.
  • polymer 1 a graft copolymer of polyethylene glycol 6000 / N-vinylcaprolactam and vinyl acetate in a weight ratio of 13/57/30 (Soluplus®, BASF) was used.
  • the K value was 31-41, measured 1 wt .-% strength in ethanol.
  • the glass transition temperature of the polymer was 75 ° C as determined by DSC.
  • the polymer was in the form of granules.
  • polymer 2 was a random copolymer of methacrylic acid / ethyl acrylate in the weight ratio 1: 1 with an average molecular weight M w in the range of
  • Example 1 (according to the invention):
  • polymer 1 was used. 200 mg of polymer in the form of a sample pressed at 180 ° C (diameter of 4.5 mm in a brass mold for 5 minutes at 180 ° C and a pressing force of 50 kN) were placed in a temperature-controllable vertical steel autoclave with an internal volume of 2.5 ml brought to the foaming temperature listed below. This autoclave was equipped with a pressure sensor at the top which measures the internal pressure at a rate of 1 / ms. Pressure and temperature were recorded continuously via a computer.
  • the foaming temperature was determined as the directly measured temperature of the rupture disk attached to the underside of the autoclave. de, with the polymer lying on the rupture disk.
  • an automatic screw press pump SITEC Model C
  • the stated propellant was then pumped in the supercritical state and applied the respective loading pressure.
  • the pressure was readjusted within the first hour until a stable equilibrium state and a stable temperature of the rupture disk had set.
  • the sample was saturated for 22 h under constant conditions, even if a state of equilibrium is established after a shorter time.
  • the pressure of the supercritical propellant in the chamber was then increased over the spindle press pump over a period of a few seconds until the failure pressure of the rupture disk was reached.
  • the pressure relaxation rate according to the invention was subsequently determined by evaluating the pressure data of the sensor. Here, a linear pressure drop was assumed. The foam experiment showed an almost complete pressure drop in the range of 2 ms, whereby the undershooting of the saturation pressure determining the cell nucleation took place even faster.
  • the foamed sample was collected after exiting the pressure chamber through the hole forming in the rupture disk in a sponge and could be stably handled and examined directly after the foaming process.
  • the density of the foamed shaped bodies was determined mathematically from the mass to volume ratio, while the cellular parameters such as the mean cell diameter were determined by evaluation of scanning electron micrographs at at least 2 locations in the foam. For the statistical evaluation, images with at least 10 whole cells in the image section were used.
  • Example 2 (according to the invention):
  • Polymer 1 was also used for Example 2 according to the invention.
  • 30 g of polymer were premixed with 4.5 g of itraconazole (melting point of 166 ° C) (corresponding to a loading of 15 wt.% Based on the mass polymer) and melted in a high pressure capillary rheometer (Rheograph 2003) and by a punch through a extruded static mixer (Sulzer SMXS with a length of 18 mm) and a round die at a temperature of 150 ° C.
  • 200 mg of the polymeric molding composition containing 15% by weight of itraconazole was in the form of a pressed at 180 ° C (diameter of 4.5 mm in a brass mold for 5 minutes at 180 ° C and a pressing force of 50 kN).
  • a pressed at 180 ° C diameter of 4.5 mm in a brass mold for 5 minutes at 180 ° C and a pressing force of 50 kN.
  • 20 h at 50 ° C dried in a vacuum oven in a specially made, temperature-controlled vertical steel autoclave with an internal volume of 2.5 ml on the below listed foaming temperature.
  • This autoclave is equipped with a pressure sensor at the top, which measures the internal pressure at a rate of 1 / ms. Pressure and temperature were recorded continuously via a computer and could then be evaluated. It should be noted that the foaming temperature was taken as the directly measured temperature of the bottom rupture disk on which the polymer lay.
  • the sample was saturated for 22 h under constant conditions, even if a state of equilibrium is established after a shorter time.
  • the density of the foamed moldings was determined mathematically from the mass to volume ratio, while the cellular parameters such as the average cell diameter were determined by evaluation of scanning electron micrographs at least 2 locations in the foam. For the statistical evaluation, images with at least 10 whole cells in the image section were used.
  • FIG. 1 shows a representative scanning electron micrograph of the foamed preparation, from which the bicontinuous open-cell structure emerges.
  • the foamed sample was examined by XRD and DSC and found to be amorphous.
  • Example 2 200 mg of the polymeric molding composition were processed and foamed analogously to Example 2. The characterization was carried out as described in Example 2. Polymer PropellantTemperaSattiVersagensPerformanceRequency Mean Pressurization Time [GPa / s] Pressure Burst [h] [MPa]
  • the foamed sample was examined by XRD and DSC and found to be amorphous.
  • the foamed sample was examined by XRD and DSC and found to be amorphous.
  • polymer 2 was used. 30 g of polymer were extruded with 6 g of itraconazole (corresponding to a loading of 20% by weight, based on the mass polymer) and analogously to Example 2 at a temperature of 180 ° C.
  • FIG. 2 shows a representative scanning electron micrograph of the foamed preparation, from which the bicontinuous open-cell structure emerges.
  • a solid foamed preparation of active compound which contained the active ingredient homogeneously dispersed in the polymeric matrix, was prepared in a continuous extrusion process.
  • step 1 of the foaming process the polymer-active molding compound was melted in an extruder (Leistritz 18 mm) at a throughput of 2.5 kg / h and homogenized.
  • a mass flow in the range of 0.800 kg / h of CO2 was set, resulting in a loading in the range of 32 wt .-%, based on the mass polymer and active ingredient, resulted. (800 g / h C02 / 2500 g / h polymer + active ingredient).
  • the loaded molding compound was then lowered over mixing and cooling elements to a temperature in the range of 50 ° C in front of the nozzle.
  • the pressure along the process line after the propellant injection was kept above a minimum value of 35.0 MPa by the use of melt pumps.
  • This process according to the invention resulted in a continuously extruded optically homogeneous nanoporous foam having an average density of 380 kg / m 3 and an average cell diameter of 270 nm.
  • the foamed sample was examined by XRD and DSC and found to be amorphous.
  • FIG. 3 shows a representative scanning electron micrograph of the foamed preparation, from which the bicontinuous open-cell structure emerges.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von nanoporösen geschäumten wirkstoffhaltigen Zubereitungen, in denen der Wirkstoff in einem pharmazeutisch akzeptablen Polymer eingebettet vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe a) eine Beladung einer polymeren Formmasse oder einer Polymerschmelze mit einem Treibmittel bei einem Druck und bei einer Temperatur, bei denen sich das Treibmittel im überkritischen Zustand befindet, erfolgt, in Stufe b) ein Temperieren der beladenen polymeren Formmasse oder Schmelze unter Druck auf eine Temperatur, welche im Bereich von -40 bis +60°C, bevorzugt -20 bis +55°C, und besonders bevorzugt 0 bis +50°C um die Glasübergangstemperatur der unbeladenen polymeren Formmasse liegt, vorgenommen wird und in Stufe c)eine Druckentspannung der in Stufe a) beladenen und in Stufe b) unter Druck temperierten polymeren Formasse oder Schmelze mit einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 200.000 MPa/sec erfolgt.

Description

Nanoporose geschäumte wirkstoffhaltige Zubereitungen auf Basis von pharmazeutisch akzeptablen thermoplastisch verarbeitbaren Polymeren
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste, nanoporose, geschäumte wirkstoffhaltige Zubereitungen auf Basis pharmazeutisch akzeptabler thermoplastisch verarbeitbarer Polymere. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen. Es ist allgemein bekannt, dass geschäumte Kunststoffe, durch Extrusion von flüchtigen Treibmitteln enthaltenden Schmelzen hergestellt werden können.
So beschreiben M. Lee et al. In„Polymer Engineering and Science, Vol. 38, No. 7, 1998, die Extrusion von geschäumten Polyethylen/Polystyrol-Blends mit superkriti- schem Kohlendioxid.
Insbesondere im Bereich Wärmedämmung werden Schaumstoffe als Isoliermaterial eingesetzt. Da die mittlere freie Wegstrecke von Luft ungefähr 60 bis 100 Nanometer beträgt (abhängig von Druck und Temperatur), kann daraus geschlossen werden, dass in einem Polymerschaumstoff mit Luft als Zellgas bei einer mittleren Zellgröße von kleiner oder gleich 60 bis 100 Nanometer der Beitrag des Zellgases zur Gesamtwärmeleitung des Schaumstoffs bedeutend reduziert oder sogar völlig eliminiert wird. Daher wären Schaumstoffe mit möglichst kleinzelliger Struktur besonders wünschenswert. Allerdings gilt es zu beachten, dass nicht nur das Erreichen einer derartigen kleinen Zelldimension wichtig ist, sondern dass auch die Schaumdichte möglichst weit reduziert werden muss, um nicht den über das Zellgas gewonnenen Vorteil durch einen erhöhten Beitrag der polymeren Matrix zur Gesamtwärmeleitung zu verlieren. Dies bedeutet, dass ein nanoporöser Schaumstoff auch eine möglichst geringe Dichte auf- weisen muss um eine gegenüber Standard-Polymerschaumstoffen verbesserte thermische Isolierwirkung aufzuweisen.
Hinzu kommt das Problem, dass zwar unmittelbar nach der Schäumung häufig sehr kleine Zellgrößen vorliegen können, dann aber eine Reifung mit der Bildung größerer Zellen eintritt.
In US00595551 1 und in EP1424124 werden beispielhaft Verfahren zur Herstellung mikro- und nanoporöser Polymerschaumstoffe beschrieben, bei denen ein Polymer in einem ersten Schritt bei niedrigen Temperaturen unterhalb der Glasübergangstemperatur des Polymers mit einem Treibmittel unter Druck beladen wird. Dieses beladene Polymer wird anschließend nach Druckentspannung ohne Aufschäumen durch Temperaturerhöhung in einem separaten Schritt geschäumt. In der WO2008/087559 werden kontinuierliche Extrusionsverfahren zur Herstellung nanoporoser Polymerschaumstoffe beschrieben, bei dem ein Polymer zwar bei unterschiedlichen Temperaturen unter Druck mit dem Treibmittel beaufschlagt wird, der an- schließende Schaumprozess durch Druckentspannung aber bei sehr tiefen Temperaturen weit unterhalb der Glasübergangstemperatur des reinen Polymers aber oberhalb der Glasübergangstemperatur des gasbeladenen Systems durchgeführt wird.
In der US2009/0130420 wird ein kontinuierliches Extrusionsverfahren zur Herstellung nanoporoser Polymerschaumstoffe beschrieben, bei dem eine Polymerschmelze unter Druck mit Treibmittel beladen wird und durch anschließende Druckentspannung ebenfalls im Bereich der Glasübergangstemperatur der gasbeladenen Schmelze geschäumt wird. Zwar werden hohe hier Prozessdrücke bis zu 1000 MPa für die Beladung angegeben, allerdings führt die angegebene Druckentspannungsrate von 10 bis 1000 MPa/s in Verbindung mit den tiefen Temperaturen wiederum zu einer vergleichsweise hohen Schaumstoffdichte.
Aber auch für pharmazeutische Anwendungen sind Schaumstoffe von Interesse. Aus der EP-A 0 932 393 ist bekannt, feste geschäumte Arzneiformen durch Extrusion und Schäumung wirkstoffhaltiger Polymerschmelzen, enthaltend Wirkstoffe und thermoplastische Polymere wie Homo- und Copolymere von N-Vinylpyrrolidon, herzustellen. Diese geschäumten Arzneiformen sollen gegenüber den nicht geschäumten Extrudaten eine deutlich verbesserte Freisetzung des Wirkstoffs aufweisen.
Aus der WO 2007/051743 ist die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdisper- gierbaren Copolymerisaten aus N-Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern als Solubili- satoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bekannt. Darin wird ganz allgemein beschrie- ben, dass die entsprechenden Pfropfpolymerisate auch in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden können.
Aus der WO 2009/013202 ist bekannt, dass solche Pfropfpolymerisate aus N- Vinyllactam, Vinylacetat und Polyethern im Extruder aufgeschmolzen und mit pulver- förmigen oder flüssigen Wirkstoffen vermischt werden können, wobei die Extrusion bei Temperaturen deutlich unter dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs beschrieben ist.
Aus der WO 2005/023215 sind plättchenförmige geschäumte Partikel bekannt, die durch Beladen einer wirkstoffhaltigen Polymerschmelze mit einem überkritischen Treibmittel und Expansion der Masse hergestellt werden. Als Polymere werden Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat sowie ein Acrylatpolymer (Eudragit E100 PO) beschrieben. Die geschäumten plättchenförmigen Partikel sollen eine schnellere Freisetzung des Wirkstoffs in wässrigem Milieu ermöglichen.
Allerdings weisen die geschilderten Prozesse nicht nur verfahrenstechnische Nachteile auf, auch die Produkteigenschaften zeigen weiteren Bedarf zur Optimierung.
Häufig sind die entstehenden Systeme mikroporös oder makroporös und auch inhomogen. Dabei bedeutet„mikroporös", dass die Porengrößen im Bereich von 1 bis 1000 Mikrometer liegen. Der Begriff„makroporös" bezeichnet Dimensionen größer als 1000 Mikrometer.
Auch die mechanischen Eigenschaften der Schäume, die für die Weiterverarbeitung zu Darreichungsformen nicht unbeachtlich sind, zeigen weiteren Bedarf zur Optimierung. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von nanoporösen geschäumten Polymeren mit verbesserten anwendungstechnischen Eigenschaften zu finden, wobei mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens sowohl offen- als auch geschlossenzellige Schaummorphologien mit Zellgrößen im Nanome- terbereich erzeugt werden sollen, vorzugsweise jedoch offenzellige Systeme. Weiterhin soll auch eine gezielte Einstellung der Zellgröße und der Schaumdichte mit großer und gewünschter Genauigkeit möglich sein und die Verfahren gegenüber den bekannten Verfahren einfacher durchzuführen sein.
Gelöst wird die Aufgabe gemäß der Erfindung derart, dass der Prozess zur Herstellung nanoporöser geschäumter Zubereitungen mit geringer Schaumdichte in mindestens 3 Stufen eingeteilt wird, welche allerdings alle in direktem Anschluss aneinander ohne Entnahme der polymeren Formmasse bis zum Druckentspannungsschritt erfolgen.
Demgemäß wurden nanoporöse geschäumte wirkstoffhaltige Zubereitungen gefunden, in denen die Wirkstoffe in mindestens einem thermoplastisch verarbeitbaren pharmazeutisch akzeptablen Polymer eingebettet vorliegen.
Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in Stufe a) eine Beladung einer Polymerformmasse oder einer Polymerschmelze, enthaltend mindestens ein pharmazeutisch akzeptables Polymer, mit einem Treibmittel unter einem Druck und bei einer Temperatur, bei dem sich das Treibmittel im überkritischen Zustand befindet, in Stufe b) ein Temperieren der in Stufe a) beladenen Polymerformmasse oder Polymerschmelze unter Druck auf eine Temperatur welche im Bereich von - 40 bis + 60 °C unter bzw. über der Glasübergangstemperatur der Mischung aus Polymer und Wirkstoff liegt, und in Stufe c) eine Druckentspannung der in Stufe a) beladenen Polymerformmasse oder Polymerschmelze, die mindestens einen Wirkstoff enthält, mit einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 2.000.000 MPa/s erfolgt.
Optional kann sich eine Stufe d) anschliessen, in der eine Zerkleinerung der erhalten- tenen nanoporös geschäumten Zubereitungen erfolgt.
Vorzugsweise wird die beladene Polymerformmasse oder Polymerschmelze so temperiert, dass die Temperatur im Moment des Schäumens im Bereich von - 40 bis + 55 °C um die Glasübergangstemperatur der nicht Gas-beladenen Polymermasse liegt. Besonders bevorzugt ist ein Temperaturbereich, der um 0 bis + 40 °C von der Glasüber- gangstemperatur der Mischung aus Polymer und Wirkstoff abweicht.
Als Glasübergangstemperatur wird die ermittelbare Glasübergangstemperatur bezeichnet. Die Glasübergangstemperatur kann mittels DSC nach DIN-ISO 1 1357-2 bei einer Aufheizrate von 20 K/min ermittelt werden.
Die Zugabe eines oder mehrerer Wirkstoffe kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen. Gemäß einer Ausführungsform können Wirkstoff und Polymerkomponente vor dem Aufschmelzen vermischt werden. Die Zugabe des Wirkstoffs kann auch in Stufe b) erfolgen. Bei besonders temperaturempfindlichen Wirkstoffen empfiehlt sich die Zugabe zur Schmelze nach der Treibmittelzumischung und erfolgtem Temperieren, also zwischen Stufe b) und Stufe c).
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden nanoporose wirkstoffhaltige Polymerschaumstoffe mit einer mittleren Zellzahl im Bereich von 1 .000 bis 100.000 Zellen/mm, bevorzugt von 2.000 bis 50.000 und besonders bevorzugt von 5.000 bis 50.000 Zellen/mm, und einer Schaumdichte im Bereich von 10 bis 700 kg/m3, bevorzugt im Bereich von 10 bis 300 kg/m3, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 500 kg/m3, hergestellt.
Erfindungsgemäß umfasst der Begriff„nanoporös" mittlere Zellgrößen im Bereich von 10 bis 1000 Nanometern, bevorzugt von 20 bis 500 nm und besonders bevorzugt von 20 bis 200 nm.
Erfindungsgemäß beschreibt der Begriff„mittlere Zellgröße" den mittleren Durchmesser von kreisrunden Schaumzellen mit zu den realen Zellen äquivalenten Querschnitts- flächen in typischen Häufigkeits/Größenkurven, wie sie aus Auswertung von mindestens 10 realen Zellflächen von repräsentativen elektronenmikroskopischen Aufnahmen bestimmt werden können. Erfindungsgemäß beschreibt der Begriff„Schaumdichte" oder auch„Dichte" das Masse zu Volumenverhältnis der geschäumten nanoporösen Formmasse, welche nach der Auftriebsmethode bestimmt werden kann oder sich rechnerisch aus dem Quotient Masse zu Volumen eines Formteils ergibt.
Erfindungsgemäß umfasst der Begriff„Formmasse" oder auch„Schmelze" sowohl reine Homo- als auch Copolymere sowie Mischungen von Polymeren. Des Weiteren beinhaltet der Begriff auch Formulierungen, die auf Polymeren und den unterschiedlichs- ten Additiven beruhen. Beispielhaft sei hier nur auf Prozessadditive wie zum Beispiel Stabilisatoren, Fließhilfsmittel, Farbadditive, Antioxidantien und ähnliche, dem Fachmann bekannte Additive verwiesen.
Die Schäume können geschlossenzellig sein, sind aber vorzugsweise offenzellig. "Geschlossenzellig" bedeutet, dass eine diskontinuierliche Gasphase und eine kontinuierliche Polymerphase vorliegen.
„Offenzellig" bedeutet, dass es sich um ein bikontinuierliches System handelt, in dem die Gasphase und die Polymerphase jeweils kontinuierliche Phasen darstellen, wobei die beiden Phasen interpenetrierende Phasen darstellen.
Die nanoporösen Systeme weisen eine Offenzeiligkeit von mehr als 40%, bevorzugt mehr als 50%, besonders bevorzugt mehr als 75% auf. Im Idealfall sind mindestens 90% der Zellen, bis zu 100% der Zellen, geöffnet, d.h. dass der Schaum nur aus Stegen besteht. Die Offenzeiligkeit kann nach DIN-ISO 4590 bestimmt werden.
In der ersten Stufe wird eine polymere Formmasse oder eine Schmelze mit einem Gas oder einem Fluid als Treibmittel unter einem Druck und einer Temperatur, bei denen sich das Treibmittel im überkritischen Zustand befindet, beladen. Als flüchtige, physiologisch akzeptable Treibmittel eignen sich gasförmige Treibmittel wie Kohlendioxid, Stickstoff, Luft, Edelgase wie beispielsweise Helium oder Argon, weiterhin Ethan, Propan, Butan, n-Pentan, flüchtige aliphatische Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol, Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Difluorethan Trifluormethan, Dimethyl- ether oder Distickstoffoxid (Lachgas), wobei Kohlendioxid, Lachgas und/oder Stickstoff bevorzugt werden. Ganz besonders bevorzugt ist Kohlendioxid. Die Parameter bei denen sich diese Treibmittel im überkritischen Zustand befinden, sind dem Fachmann bekannt.
Erfindungsgemäß bedeutet dies, dass das Treibmittel direkt überkritisch dosiert und/oder eingespritzt werden kann, oder die Prozessparameter des zu injizierenden Polymers zum Zeitpunkt der Injektion in einem Bereich liegen, so dass das Treibmittel unter diesen Bedingungen überkritisch wird. Für CO2 beispielhaft liegt der kritische Punkt im Bereich von 31 °C und 7,375 MPa, für N2O beispielhaft liegt der kritische Punkt im Bereich von 36,4°C und 7,245 MPa. Die Treibmittelbeladung der polymeren Formmasse oder Polymerschmelze kann erfindungsgemäß in einer Druckkammer, z.B. einem Autoklav, oder in einer Werkzeugkavi- tät oder in einem Extruder erfolgen. Erfindungsgemäß unbedeutend ist die genaue Temperatur der Polymerformmasse in dieser Stufe, wobei eine Temperatur über der kritischen Temperatur des Treibmittels und oberhalb der Glasübergangstemperatur der polymeren Formmasse für diesen ersten Beladungsschritt vorteilhaft ist, da die Aufnahme des Treibmittels über Diffusionsprozesse bei Temperaturen oberhalb der Glasübergangstemperatur der polymeren Formmasse beschleunigt ist und somit kürzere Beladungszeiten möglich sind. Erfindungsgemäß wird für die Beladung ein Druck oberhalb des kritischen Drucks des Treibmittels eingestellt, bevorzugt größer als 10 MPa, besonders bevorzugt größer als 20 MPa. Dieser Beladungsdruck ist für die Generierung einer möglichst hohen Gaskonzentration in der polymeren Formmasse oder der Polymerschmelze wichtig, und kann im Rahmen der technischen Möglichkeiten heutiger Druckbehälter bis auf 200 MPa eingestellt werden.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform erfolgt die Beladung in einem Extruder. Bei einer vorteilhaft ausgestalteten Variante ist die Temperatur der polymeren Formmasse im Bereich der Treibmittelinjektion oberhalb der Glasübergangstempe- ratur der Formmasse, so dass sich das Treibmittel sehr gut und schnell in der Polymerschmelze verteilen und lösen kann. Der Beladungsdruck wird hierbei generell höher eingestellt als der Schmelzedruck in diesem Bereich. In einer besonders vorteilhaften Ausführung wird der Beladungsdruck über ein Druckhalteventil auf einen konstanten hohen Wert eingestellt. Hierbei wird erfindungsgemäß ein Treibmittelmassestrom eingestellt, welcher bezogen auf den Massestrom der polymeren Formmasse 1 bis 50 Gew.% betragen kann. Die Obergrenze stellt hierbei die bei den Parametern Druck und Temperatur der beladenen Schmelze vor der Düse erreichbare Sättigungskonzentration dar, welche entweder empirisch im Prozess oder mittels gravimetrischer Methoden ermittelt werden kann.
In einer zweiten Stufe der erfindungsgemäßen Verfahren wird nun die beladene poly- mere Formmasse oder polymere Schmelze unter Aufrechterhaltung des Beladungsdrucks größer 10 MPa, bevorzugt größer 20 MPa, auf eine Temperatur abgekühlt, welche im Bereich von 40 °C unter bis 55°C über der mittels DSC nach DIN-ISO 1 1357-2 bei einer Aufheizrate von 20 K/min ermittelbaren Glasübergangstemperatur (Tg) der Mischung aus Polymer und Wirkstoff liegt, bevorzugt im Bereich von 20 °C unter bis +50°C über der Tg , besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C unter bis 40°C über der Tg,
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der die Bela- dung im Autoklav erfolgt, kann diese Anpassung der Temperatur der polymeren Formmasse nach Aufbringen des Beladungsdrucks erfolgen. Alternativ kann diese Temperatur auch bereits vor Aufbringen des Beladungsdruckes eingestellt sein. In beiden Verfahrensvarianten ist auf eine ausreichende Zeit zur Homogenisierung der Temperatur zu achten, insbesondere nach Injektion des kalten Treibmittels in die Kavität. Des Weiteren muss bei diesen Verfahrensvarianten auf eine ausreichende Zeit zum Erreichen der Sättigungskonzentration über Diffusion geachtet werden, insbesondere bei größeren Volumina der polymeren Formmasse.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform erfolgt die Beladung in einem Extruder, wobei die beladene Formmasse oder Polymerschmelzekontinuierlich abgekühlt wird. Hierbei können alle dem Fachmann bekannten Apparate von einem Kühlextruder bis hin zu Mischern und Kühlern in beliebiger Anzahl und Kombination eingesetzt werden. Um den Druck in der beladenen Formmasse aufrecht zu erhalten, kann der Einsatz von Schmelzepumpen zur Druckerhöhung angebracht sein, welche ebenfalls in beliebiger Anzahl und Position in den Prozess eingebracht werden können. Hierin liegt auch ein Vorteil der erfindungsgemäßen Ausführung begründet, dass nämlich ein segmenthafter Aufbau der Verfahrensstrecke eine große Kontrolle über die lokalen Parameter Druck und Temperatur bietet und eine schnelle und homogene Abkühlung der beladenen Formmasse unter Druck erfolgen kann. Bedingung ist jedoch, dass durch eine ausreichende Verweilzeit und Durchmischung eine homogene Verteilung der Treibmittelmoleküle erfolgt und das Treibmittel vollständig in der polymeren Formmasse gelöst werden kann.
Überraschenderweise haben experimentelle Arbeiten gezeigt, dass, entgegen allge- meiner Fachmeinungen, eine rapide Druckentspannung einer erfindungsgemäß beladenen und temperierten polymeren Formmasse oder Polymerschmelze in der dritten Stufe (Stufe c)) zu stabilen nanoporösen Polymerschaumstoffen mit geringer Dichte führt. Durch Einstellen einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 2.000.000 MPa/s kann eine polymere Formmasse mit sehr hoher Treibmittelkonzentration und dementsprechend geringer Viskosität auch bei homogenen Schäumtemperaturen o- berhalb der Glasübergangstemperatur der nicht Gas-beladenen Formmasse zu einer nanoporösen Schaummorphologie mit gleichzeitig deutlich geringerer Schaumdichte hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Druckentspannungsraten von 30.000 bis 1 .000.000 MPa/s, besonders bevorzugt 40.000 bis 500.000 MPa/s eingestellt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können auch Druckentspannungsraten von 15.000 bis 200.000 MPa/s ausreichend sein. In einer dritten Stufe (Stufe c) erfolgt wie gesagt eine Druckentspannung der in Stufe a) mit Treibmittel beladenen und in Stufe b) temperierten Polymerschmelze mit einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 2.000.000 MPa/sec.
Die Druckentspannungsrate bezieht sich auf den Drucksprung, der innerhalb eines Zeitraums von einer Sekunde vor dem Aufschäumen stattfindet. Dabei beträgt der Druckabfall mindestens 10 MPa.
Der Druck vor der Entspannung kann über einen Drucksensor bestimmt werden. Üblicherweise wird auf Atmosphärendruck entspannt. Es kann aber auch ein leichter Über- druck oder Unterdruck angelegt werden. In der Regel erfolgt der Druckabfall sprunghaft innerhalb von 0,1 bis 10 ms. Die Druckentspannungsrate kann beispielsweise durch Anlegen einer Tangente im Bereich des stärksten Druckabfalls im Druck-Weg- Diagramm ermittelt werden. In der kontinuierlichen Ausführungsform mittels Extruder wird die Druckentspannungsrate üblicherweise über die Form der Düse eingestellt. In der Regel wird hierzu eine Düse mit mindestens einem Düsenabschnitt, welcher vorzugsweise Längen von 1 bis 5 mm und einen Querschnitt von 0,1 - 25 mm2 aufweist, verwendet.
Erfindungsgemäß kann diese dritte Stufe in den unterschiedlichen Verfahrensvarianten auf unterschiedliche Art und Weise realisiert werden. In einer Variante im Autoklav kann die erfindungsgemäße Druckentspannungsrate wahlweise über schnell schaltende Ventile oder über das kontrollierte Ansprechen von Druckentspannungsvorrichtun- gen wie zum Beispiel einer Berstscheibe gewährleistet werden. In einer erfindungsgemäßen Variante, wobei das Verfahren in einer Werkzeugkavität geführt wird, kann die Einstellung der Druckentspannungsrate über schnelle Vergrößerung der Kavität erfolgen. In der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführung in einem Extruder wird die Druckentspannungsrate durch die Förderleistung des Extruders sowie die Düsengeometrie gewährleistet.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung andere, dem sachkundigen Fachmann ge- läufige technisch umsetzbare Apparate und Methoden zur Herstellung derartiger nano- poröser Polymerschaumstoffe durch die oben beschriebene erfindungsgemäße rapide Druckentspannung einer erfindungsgemäß temperierten polymeren Formmasse. Je nach verwendeter Düsengeometrie können besonders im Extrusionsprozess Schaumstrukturen und letztlich Polymerschaumstoffe in verschiedener Gestalt hergestellt werden. In bevorzugten Ausführungen des erfindungsgemäßen Verfahrens wer- den Vollprofile oder Hohlprofile hergestellt. In einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Polymerschaumstoff in einem weiteren Verfahrensschritt zu Formkörpern in Gestalt von geschäumten Polymerpartikeln, - granulaten, oder -pulvern zerkleinert, z.B. mittels einer Trennscheibe, eines Granulators, einer Klinge, eines Schlagmessers oder einer Mühle. Der Zerkleinerungsschritt kann dabei bevorzugt im direkten Anschluss an die Druckentspannung angeschlossen sein, kann aber auch getrennt zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden. Hierbei kann es vorteilhaft sein, den Polymerschaumstoff abzukühlen, beispielsweise mittels Eiswasser, Trockeneis oder flüssigem Stickstoff.
Als thermoplastisch verarbeitbare Polymere für die Polymermatrix kommen erfindungsgemäß amorphe, thermoplastische Polymere in Betracht
Geeignete Polymere sind alle die pharmazeutisch akzeptabel sind. Vorzugsweise werden wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polymere eingesetzt. Es kann sich aber auch empfehlen, die wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polymere mit in Wasser schwerlöslichen Polymeren zu mischen.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung eignen sich insbesonder amphiphile Co- polymere als Matrixmaterial für die geschäumten Formmassen. Als amphiphile Copo- lymere eignen sich vor allem polyetherhaltige Pfropfpolymere. Diese werden erhalten durch radikalische Polymerisation von Vinylmonomeren in Gegenwart einer Polyether- komponente, die als Pfropfgrundlage dient.
Insbesondere eignen sich zur Herstellung der geschäumten Zubereitungen Polyether- Pfropfpolymere, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam, ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist. Die Polyether-Copolymere sind in Wasser leicht löslich, was bedeutet, dass sich bei 20°C 1 Teil Copolymer in 1 bis 10 Teilen Wasser löst.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden bevorzugte Polyether- Copolymere, erhalten aus: i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und iii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers, verwendet.
Besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus: i) 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat
iii) 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethers
Ganz besonders bevorzugt verwendete Polyether-Copolymere sind erhältlich aus i) 50 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam
ii) 25 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und
iii) 10 bis 20 Gew.-% eines Polyethers, Auch für die bevorzugten und besonders bevorzugten Zusammensetzungen gilt die Maßgabe, dass die Summe der Komponenten i), ii), und iii) gleich 100 Gew.-% beträgt.
Als N-Vinyllactam kommen N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylpyrrolidon oder deren Mischungen in Betracht. Bevorzugt wird N-Vinylcaprolactam verwendet.
Als Pfropfgrundlage dienen Polyether. Als Polyether kommen vorzugsweise Polyalky- lenglykole in Betracht. Die Polyalkylenglykole können Molekulargewichte von 1000 bis 100000 D [Dalton], vorzugsweise 1500 bis 35000 D, besonders bevorzugt 1500 bis 10000 D, aufweisen. Die Molekulargewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen OH-Zahl bestimmt.
Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Polytetrahydrofurane oder Polybuty- lenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden.
Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethy- lenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie beispielsweise Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopoly- mere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.
Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer oder an beiden OH-Endgruppen alkyliert sind. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unverzweigte C bis C22-Alkylreste in Betracht, bevorzugt Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Octadecyl-Reste. Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polyether-Copolymere sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt in Lösung, in nichtwässrigen, organischen Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Geeignete Herstellverfahren sind beispiels- weise in der WO 2007/051743 und der WO 2009/013202 beschrieben, auf deren Offenbarung hinsichtlich des Herstellungsverfahrens ausdrücklich Bezug genommen wird.
Bevorzugt eignet sich als amphiphiles Copolymer ein unter dem Markennamen So- luplus®, Fa. BASF SE, kommerziell verfügbares Copolymer.
Weiterhin eigen sich auch Pfropfpolymere, die aus Polyethern als Pfropfgrundlage und darauf aufgepfropften Polyvinylalkoholeinheiten bestehen. Als Polymere eigenen sich weiterhin beispielsweise wasserlösliche, thermoplastisch verarbeitbare Homopolymere oder statistische Copolymere des N-Vinylpyrrolidons o- der Gemische solcher
Polymere. Die Polymere weisen üblicherweise Glasübergangstemperaturen im Bereich von 80 bis 190, bevorzugt 90 bis 175°C auf. Geeignete Homopolymere
sind beispielsweise Polymere mit K-Werten nach Fikentscher im Bereich von 10 bis 30. Geeignete Copolymere können als Comonomere ungesättigte Carbonsäuren, z.B. Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, sowie deren Ester mit Alkoholen mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylacrylat und -methacrylat, (Meth)acrylamid, die An- hydride und Halbester der Maleinsäure- und Itaconsäure (wobei der Halbester vorzugsweise erst nach der Polymerisation gebildet wird), oder Vinylmonomere wie N- Vinylcaprolactam, Vinylacetat, Vinylbutyrat und Vinylpropionat, enthalten
oder auch Mischungen der genannten Comonomere. So eignen sich z.B. Terpolymere aus N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat und Vinylpropionat.
Bevorzugte Comonomere sind Acrylsäure und, besonders bevorzugt, Vinylacetat. Die Comonomere können in Mengen von 20 bis zu 70 Gew.-% enthalten
sein. Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Copolymere, welche aus 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-% Vinylacetat erhalten werden.
Geeignete Polymere sind beispielsweise auch Homo- oder Copolymere des Vinylchlo- rids, Polyvinylalkohole, Polystyrol, Polyhydroxybutyrate oder Copolymere aus Ethylen und Vinylacetat.
Weiterhin eigen sich auch wasserlösliche oder wasserdispergierbare Blockcopolymere, beispielsweise solche mit Vinyllactamblöcken. Die Polymermatrix kann wie erwähnt auch in Wasser schwerlösliche Polymere enthalten. In Wasser schwerlösliche Polymere im Sinne der Erfindung sind entweder neutrale schwerlösliche Polymere (Retardpolymere), anionische schwerlösliche Polymere (magensaftresistente Polymere) oder basische schwerlösliche Polymere zu verstehen.
Unter schwerlöslichen Polymeren werden solche Polymere verstanden, die über den gesamten pH-Bereich von 1 bis 14 wasserschwerlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar sind. In der Regel ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung nur ein wasserunlösliches Polymer enthalten. Es können jedoch gegebenenfalls auch zwei oder mehr wasserunlösliche Polymere nebeneinander oder in Mischung vorliegen. Geeignete schwerlösliche Polymere sind beispielsweise:
Neutrale schwerlösliche Polymere
Neutrale oder im Wesentlichen neutrale Methacrylat-Copolymere. Diese können insbesondere aus mindestens 95, insbesondere mindestens 98, bevorzugt mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt zu 100 Gew.-
% aus radikalisch polymerisierten (Meth)acrylat-Monomeren mit neutralen Resten, insbesondere C1 - bis C4-Alkylresten, bestehen.
Geeignete (Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. B.
Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat.
In geringen Anteilen, zu weniger als 5, bevorzugt höchstens 2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-% können Methacrylatmonomere mit anionischen
Resten, z. B. Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, enthalten sein.
Geeignet sind z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis weniger als 5, bevorzugt 0 bis 2 oder 0,05 bis 1 Gew.-% (Typ Eudragit® NE).
Eudragit NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-%
Methylmethacrylat.
Weitere geeignete schwerlösliche (Meth)acrylat-Copolymere sind beispielsweise unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzüge geeignet sind. Das schwerlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 98 bis 85 Gew.-% C1 - bis
C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe oder eine Mischung
mehrerer Polymer dieser Substanzklasse sein.
Das schwerlösliche Polymer kann auch ein Polymerisat aus 97 bis mehr als 93 Gew.- % C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 3 bis weniger als 7 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären
Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit® RS). Bevorzugte C1 - bis C4-Alkylester der Acryl- oder der Methacrylsäure sind
Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat. Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Aminogruppen wird
2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.
Ein beispielhaft geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.- % Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammonium-ethylmethacrylat Chlorid (Eudragit RS).
Das schwerlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 93 bis 88 Gew.-% C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 12 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit RL).
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-%
2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (Eudragit® RL).
Das wasserunlösliche Polymer kann eine Mischung der Polymere vom Typ
Eudragit RS und vom Typ Eudragit RL im Verhältnis 20 zu 1 bis 1 zu 20 sein.
Insbesondere geeignet sind auch Mischungen aus EUDRAGIT RS und
Eudragit RL z. B. im Verhältnis von 20 : 1 bis 1 : 20 Gewichtsteilen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als schwerlösliches Polymer auch ein Polyvinylacetat enthalten. Als Polyvinylacetate eignen sich beispielsweise die Homopo- lymerisate des Vinylacetats. Weiterhin eignen sich schwerlösliche Polyvinylacetat- Copolymere, beispielsweise wasserunlösliche Copolymere aus Vinylacetat und N- Vinylpyrrolidon. Kommerziell erhältliche geeignete Polyvinylacetate sind beispielsweise Kollicoat® SR 30D oder Kollidon® SR.
Als schwerlösliche Polymere eignen sich auch Alkylcellulosen wie beispielsweise E- thylcellulose. Weiterhin eignen sich Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphtalat.
Anionische schwerlösliche Polymere
Weiterhin können auch anionische schwerlösliche Polymere verwendet werden. Unter anionischen Polymeren werden bevorzugt Polymere mit mindestens 5 %,
besonders bevorzugt 5 bis 75 % Monomerresten mit anionischen Gruppen
verstanden. Bevorzugt sind anionische (Meth)acrylat-Copolymere.
Geeignete kommerziell erhältiche (Meth)acrylatcopolymere mit anionischen Gruppen sind beispielsweise die Eudragit®-Typen L, L100-55, S und FS.
Geeignete anionische (Meth)acrylatcopolymere sind z. B. Polymerisate aus 25 bis 95, Gew.-% C1 - bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe. Entsprechende Polymere sind je nach Gehalt an anionischen Gruppen und dem Charakter der weiteren Monomere bei pH-Werten oberhalb von pH 5,0 wasserlöslich und somit auch darmsaftlöslich. In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.- %.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.
Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat . (Typen Eudragit L oder Eudragit L1 00-55).
EUDRAGIT L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.
Eudragit L1 00-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. Eudragit L 30D-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-%
Eudragit L 100-55.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ Eudragit® S).
Geeignet sind weiterhin z. B. anionische (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ Eudragit® FS).
Eudragit FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methy- lacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. Eudragit FS 30 D ist eine
Dispersion enthaltend 30 Gew.-% Eudragit® FS.
Die Copolymere bestehen bevorzugt im Wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben
angegebenen Mengenanteilen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne das dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B.
Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.
Die Copolymerisate können nach gängigen Verfahren der radikalischen
Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des
Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1 .000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wässriger Phase in Gegenwart wassergelöster Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren. Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag verarbeitet werden.
Basische schwerlösliche Polymere Es können auch basische Polymere wie basische Meth(acrylate) oder Chitosan eingesetzt werden. Ein Beispielfür ein entsprechendes kommerziell erhältliches Polymer ist Eudragit® E oder EPO, das ein Copolymer aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat darstellt.
Die erfindungsgemäßen nanoporösen geschäumten Wirkstoffzubereitungen können als Wirkstoffe alle biologisch aktiven Substanzen enthalten, die sich unter den Verarbeitungsbedingungen unzersetzt in die Polymerschmelze einarbeiten lassen. Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alprazolam, Albumin, Alfacalci- dol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoessigsäure, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Azemetacin, Beclometason, Benscerazid,Benzalkonium Hydro- xid, Benzocain, Benzoesäure, Betametason, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspi- ron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefu- roxime, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclosporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomibramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Clozapin, Codeine, Colestyramine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dexthromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Dilthiazem, Diphenhydrami- ne, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Doxocyclin, Enalapril, Enrofloxacin, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleotide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Flutamid, Furosemide, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo Biloba, Glibenclamine, Glipizide, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortisone, Hydro- morphon, Hydroxytetracyclin, Ipratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indometha- cin, lohexol, lopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotredinoin, Kethotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalon, Lactulose, Lecithin, Levo- carnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel,
Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoclopramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misobrostol, Morphine, Multivitamine und Mineralien, Nystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuril, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Nor- gestrel, Nortriptyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantoprazol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoim, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-lod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolone, Prednison, Proglumetacin, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rionavir, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Sildenafil, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Tenoxicam, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Thiaprofensäure, Ticlopidine, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolone, Ace- tonide, Triamterene, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Volinic Acid, Zidovudine, Zotepin.
Auch Vitamine lassen sich erfindungsgemäß formulieren. Dazu gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, wobei neben B1 , B2, B6 und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid darunter auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure,
Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-lnosit und alpha-Liponsäure, weiterhin Vitamine der C-Gruppe, D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe,l- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe.
Als Wirkstoffe kommen auch Pflanzenschutzmittel, andere Biocide oder veterinärmedizinische Substanzen in Betracht.
Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die Einbettung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen. Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" ist erfindungsgemäß wie folgt zu verstehen: Der Begriff„in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß schwerlösliche bis hin zu praktisch unlöslichen Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der zu lösenden Substanz in Wasser bei 20 °C mindestens 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.
Weiterhin können die Wirkstoffzubereitungen auch Stärken, abgebaute Stärken, Ca- sein, Pektin, Chitin, Chitosan, Gelatine oder Schellack als Matrixkomponenten enthalten, welche unter Zusatz von üblichen Weichmachern in der Schmelze verarbei- tet werden können.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Formentrennmittel,
Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe und Stabilisatoren in Mengen bis zu 50 Gew.-% enthalten. Diese und die im folgenden angegebenen Mengen
sind jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung (= 100 %). Als Füllstoffe seien z.B. die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium und Titan sowie Lactose, Mannit, Sorbit, Xylit, Pentaerythrit und seine Derivate genannt, wobei die Menge an Füllstoff im Bereich von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% liegt.
Als Fließregulierungsmittel seien z.B. die Mono-, Di- und Triglyceride der langkettigen Fettsäuren wie C12-, C14-, C16- und C18-Fettsäuren, Wachse wie Carnaubawachs sowie die Lecithine genannt, wobei die Menge im Bereich von 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.% liegt.
Als Weichmacher seien z.B. neben niedermolekularen Polyalkylenoxiden wie Polyethy- lenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylenpropylenglykol auch
mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosuccinat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylengly- kolstearinsäureester genannt. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.
Als Schmiermittel seien z.B. Stearate von Aluminium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge im Bereich von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.
Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall genannt, wobei
ihre Menge vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,05 Gew.-% liegt.
Um die erfindungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann die Wirkstoffkomponente entweder vorab mit dem Polymeren vermischt und anschließend extrudiert werden, oder aber im Laufe der Extrusion der treibmittelhaltigen Polymerschmelze zudosiert werden.
Die Mengenverhältnisse der einzelnen Komponente in der Zubereitung sind in weiten Grenzen variierbar. Je nach Wirkdosis und Freisetzungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffs kann dessen Menge 0,1 bis 90 Gew.-% der Wirkstoffzubereitung betragen. Die Menge des Polymeren kann 10 bis 99,9 Gew.-% betragen. Zusätzlich können 0 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe enthalten sein.
Die geschäumten Formen können auch mit einem üblichen wirkstoffdurchlässigen Ü- berzug versehen werden, sodass auf einfache Weise flotierende
Schwimmformen erhalten werden können. Solche Schwimmformen können für phar- mazeutische Zwecke oder auch für die veterinärmedizinische oder agrartechnische
Produkte genutzt werden, beispielsweise für die Herstellung langsam sinkenden Fischfutters. Die erfindungsgemäß erhaltenen, festen, geschäumten Wirkstoffzubereitungen, die den Wirkstoff homogen dispergiert in der polymeren Matrix enthalten, lösen sich sehr schnell auf und ermöglichen so die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können die geschäumten
Wirkstoffzubereitungen auf einfache und wirtschaftliche Art erhalten werden. Vorteilhaft ist auch, dass durch die Viskositätsreduzierende Wirkung des Treibmittels bei deutlich niedrigeren Temperaturen als ohne Treibmittel extrudiert werden kann, sodass die Wirkstoffe thermisch weniger belastet werden.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Wirkstoff in amorpher Form eingebettet. Amorph bedeutet, dass nicht mehr als 3 Gew.-% des Wirkstoffs, gemessen mit DSC, in kristalliner Form vorliegen. Die DSC-Messung erfolgt bei einer Aufheizrate von 20 K/min.
Die geschäumte Wirkstoffzubereitung wird anschließend zu den jeweils gewünschten Wirkstoff-Formen verformt, beispielsweise durch Pelletierung, Granulierung oder Tablettierung nach bekannten Verfahren. Die geschäumten Zubereitungen können beispielsweise durch Mahlung zerkleinert und dann in Kapseln abgefüllt werden.
Beispiele
Die geschäumte Probe wurde nach Erkalten mit einer Analysenmühle (IKA A10) für 30 s vermählen. Für die weiteren Versuche wurde die Siebfraktion verwendet, die nach Mahlung kleiner war als 250 μηη.
Die hergestellten Polymerschäume wurden mittels XRD (Röntgendiffraktometrie) und DSC (Differential Scanning Calorimetry) auf Kristallinität bzw. Amorphizität unter Ver- wendung folgender Geräte und Bedingungen untersucht:
XRD
Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS)
Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion
Winkelbereich 2 Theta: 2-80°
Schrittweite: 0,02°
Messzeit pro Winkelschritt: 4,8s
Divergence Slit: Göbelspiegel mit 0,4 mm Steckblende
Antiscattering Slit: Sollerspalt
Detektor: Sol-X Detektor
Temperatur: Raumtemperatur
Generatoreinstellung: 40kV/50mA DSC
DSC Q 2000 der Fa. TA -Instruments
Parameter:
Einwaage ca. 8,5 mg
Heizrate: 20 K/min
Die gemahlenen Schäume wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Wirkstofffreiset- zung erfolgte nach USP. Apparatur (Paddle Methode) 2, 37 °C, 50 UpM (BTWS 600, Pharmatest) in 0,1 molarer Salzsäure für 2 h. Die Detektion des freigesetzten Wirkstoffes erfolgte per UV Spektroskopie (Lamda-2, Perkin Elmer). Die gezogenen Proben wurden direkt nach der Filtration mit Methanol verdünnt, um ein Auskristallisieren des schwerlöslichen Wirkstoffes zu verhindern.
Polymer 1
Als Polymer 1 wurde eine Pfropfcopolymer aus Polyethylenglykol 6000/ N- Vinylcapro- lactam und Vinylacetat im Gewichtsverhältnis 13/57/30 (Soluplus®, BASF) verwendet. Der K-Wert betrug 31 -41 , gemessen 1 gew.-%ig in Ethanol. Die Glasübergangstempe- ratur des Polymers betrug 75 °C, ermittelt durch DSC. Das Polymer lag in Form eines Granulats vor.
Polymer 2
Als Polymer 2 wurde ein statistisches Copolymer aus Methacrylsäure/Ethylacrylat im Gewichtsverhältnis 1 :1 mit einem mittleren Molekulargewicht M w im Bereich von
250,000 D (kommerziell erhältlich als Kollicoat® MAE 100 P, Firma BASF) verwendet. Das Polymer lag in Form eines Granulats vor.
Beispiel 1 (erfindungsgemäß):
Für das folgende erfindungsgemäße Beispiel 1 wurde Polymer 1 , eingesetzt. 200 mg Polymer in Form einer bei 180°C gepressten Probe (Durchmesser von 4,5 mm in einer Messingpressform für 5 Minuten bei 180°C und einer Presskraft von 50 kN) wurden in einem temperierbaren vertikalen Stahlautoklaven mit einem Innenvolumen von 2,5 ml auf die unten aufgeführte Schäumtemperatur gebracht. Dieser Autoklav war am oberen Ende mit einem Drucksensor ausgestattet, welcher den Innendruck mit einer Rate von 1/ms misst. Über einen Rechner wurden Druck und Temperatur kontinuierlich aufgezeichnet.
Hierbei ist zu beachten, dass die Schäumtemperatur als die direkt gemessene Temperatur der an der Unterseite des Autoklaven angebrachten Berstscheibe bestimmt wur- de, wobei das Polymer auf der Berstscheibe lag. Mittels einer automatischen Spindelpressenpumpe (SITEC Modell C) wurde dann das angegebene Treibmittel im überkritischen Zustand eingepumpt und der jeweilige Beladungsdruck aufgebracht. Zum Ausgleich von Temperaturschwankungen wurde der Druck innerhalb der ersten Stunde nachjustiert bis sich ein stabiler Gleichgewichtszustand und eine stabile Temperatur der Berstscheibe eingestellt hatte.
Um eine ausreichende Zeit für die Aufnahme des Treibmittels über Diffusionsprozesse zu gewährleisten, wurde die Probe für 22 h unter konstanten Bedingungen gesättigt, auch wenn ein Gleichgewichtszustand schon nach kürzerer Zeit erricht wird.
Für das Schäumen der erfindungsgemäß beladenen und temperierten polymeren Formmasse wurde dann über die Spindelpressenpumpe über einen Zeitraum von wenigen Sekunden der Druck des überkritischen Treibmittels in der Kammer bis zum Erreichen des Versagensdrucks der Berstscheibe erhöht. Die erfindungsgemäße Druck- entspannungsrate wurde im Anschluss durch Auswertung der Druckdaten des Sensors ermittelt. Hierbei wurde ein linearer Druckabfall angenommen. Das Schäumexperiment zeigte einen nahezu vollständigen Druckabfall im Bereich von 2 ms, wobei die für die Zellnukleierung bestimmende Unterschreitung des Sättigungsdrucks noch schneller erfolgte.
Die geschäumte Probe wurde nach dem Austreten aus der Druckkammer durch das sich bildende Loch in der Berstscheibe in einem Schwamm aufgefangen und konnte direkt nach dem Schäumprozess stabil gehandhabt und untersucht werden.
Die Dichte der geschäumten Formkörper wurde rechnerisch aus dem Masse zu Volu- men-Verhältnis bestimmt, während die zellulären Parameter wie der mittlere Zelldurchmesser durch Auswertung von rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen an mindestens 2 Stellen im Schaum bestimmt wurden. Für die statistische Auswertung wurden Bilder mit mindestens 10 ganzen Zellen im Bildausschnitt herangezogen.
Figure imgf000021_0001
Es wurde ein optisch homogener, offenzelliger nanoporöser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 200 kg/m3 und einem mittleren Zelldurchmesser von 150 nm erhalten. Beispiel 2 (erfindungsgemäß):
Für das folgende erfindungsgemäße Beispiel 2 wurde ebenfalls Polymer 1 eingesetzt. 30 g Polymer wurden mit 4,5 g Itraconazol (Schmelzpunkt von 166°C ) (entspricht einer Beladung von 15 Gew.% bezogen auf die Masse Polymer) vorgemischt und in einem Hochdruck-Kapillarrheometer (Rheograph 2003) aufgeschmolzen und mittels eines Stempels durch einen statischer Mischer (Sulzer SMXS mit einer Länge von 18 mm) und einer Runddüse bei einer Temperatur von 150°C extrudiert. 200 mg der polymeren Formmasse enthaltend 15 Gew.% Itraconazol wurde in Form einer bei 180°C gepressten (Durchmesser von 4,5 mm in einer Messingpressform für 5 Minuten bei 180°C und einer Presskraft von 50 kN) .und wiederum für 20 h bei 50 °C im Vakuumtrockenschrank getrockneten Probe in einem eigens gefertigten, temperierbaren vertikalen Stahlautoklav mit einem Innenvolumen von 2,5 ml auf die unten auf- geführte Schäumtemperatur gebracht. Dieser Autoklav ist am oberen Ende mit einem Drucksensor ausgestattet, weicher den Innendruck mit einer Rate von 1/ms misst. Ü- ber einen Rechner wurden Druck und Temperatur kontinuierlich aufgezeichnet und konnten anschließend ausgewertet werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Schäumtemperatur als die direkt gemessene Temperatur der unten liegenden Berstscheibe genommen wurde, auf welcher das Polymer lag. Mittels einer automatischen Spindelpressenpumpe (SITEC Modell C) wurde dann das angegebene Treibmittel im überkritischen Zustand eingepumpt und der jeweilige Beladungsdruck aufgebracht. Zum Ausgleich von Temperaturschwankungen wurde der Druck innerhalb der ersten Stunde nachjustiert bis sich ein stabiler Gleichgewichtszustand und eine stabile Temperatur der Berstscheibe eingestellt hatte.
Um eine ausreichende Zeit für die Aufnahme des Treibmittels über Diffusionsprozesse zu gewährleisten, wurde die Probe für 22 h unter konstanten Bedingungen gesättigt, auch wenn ein Gleichgewichtszustand schon nach kürzerer Zeit erricht wird.
Für das Schäumen der erfindungsgemäß beladenen und temperierten polymeren Formmasse enthaltend 15 Gew.% Itraconazol wurde dann über die Spindelpressenpumpe über einen Zeitraum von wenigen Sekunden der Druck des überkritischen Treibmittels in der Kammer bis zum Erreichen des Versagensdrucks der Berstscheibe erhöht. Die- erfindungsgemäße Druckentspannungsrate wurde im Anschluss durch Auswertung der Druckdaten des Sensors ermittelt. Hierbei wurde ein linearer Druckabfall angenommen. Das Schäumexperiment zeigte einen nahezu vollständigen Druckabfall im Bereich von 2 ms, wobei die für die Zellnukleierung bestimmende Unterschrei- tung des Sättigungsdrucks noch schneller erfolgte. Die geschäumte Probe wurde nach dem Austreten aus der Druckkammer durch das sich bildende Loch in der Berstscheibe ca. 50 cm unterhalb der ursprünglichen Position in einem Schwamm aufgefangen und konnte direkt nach dem Schäumprozess stabil gehandhabt und untersucht werden.
Die Dichte der geschäumten Formkörper wurde rechnerisch aus dem Masse zu Volumen-Verhältnis bestimmt, während die zellulären Parameter wie der mittlere Zelldurchmesser durch Auswertung von Rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen an mindestens 2 Stellen im Schaum bestimmt wurden. Für die statistische Auswertung wurden Bilder mit mindestens 10 ganzen Zellen im Bildausschnitt herangezogen.
Figure imgf000023_0001
Es wurde in diesem erfindungsgemäßen Experiment ein optisch homogener, offenzel- liger nanoporöser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 220 kg/m3 und einem mittleren Zelldurchmesser von 140 nm erhalten.
In Figur 1 ist eine repräsentative rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der geschäumten Zubereitung dargestellt, aus der die bikontinuierliche offenzellige Struktur hervorgeht.
Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.
Beispiel 3 (erfindungsgemäß):
30 g Polymer 1 wurden mit 6 g Itraconazol (Schmelzpunkt 166°C) (Beladung von 20 Gew.%, bezogen auf die Masse an Polymer) mit einem vorgemischt und in einem Hochdruck-Kapillarrheometer (Rheograph 2003) aufgeschmolzen und analog Beispiel 2 extrudiert.
200 mg der polymeren Formmasse wurden analog Beispiel 2 verarbeitet und geschäumt. Die Charakterisierung erfolgte wie in Beispiel 2 beschrieben. Polymer TreibSättiTemperaSättiVersagensDruckabfallrate mittel gungs- tur gungszeit druck [GPa/s] druck Berstschei [h] [MPa]
[MPa] be
[°C]
Polymer 1 C02 35,4 86 22 65,7 32
+ 20
Gew.%
Itraconazol
Es wurde ein optisch homogener, offenzelliger nanoporöser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 320 kg/m3 und einem mittleren Zelldurchmesser von 120 nm erhal- ten.
Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.
Beispiel 4 (erfindungsgemäß):
30 g Polymer 1 wurden mit 6 g Fenofibrat (entspricht einer Beladung von 20 Gew.% bezogen auf die Masse Polymer) vorgemischt und analog Beispiel 2 extrudiert.
200 mg der Fenofibrat-haltigen polymeren Formmasse wurden analog Beispiel 2 verarbeitet und geschäumt. Die Charakterisierung erfolgte wie in Beispiel 2 beschrieben.
Polymer TreibSättiTemperaSättiVersagensDruckabfallrate mittel gungs- tur gungszeit druck [GPa/s] druck Berstschei [h] [MPa]
[MPa] be
[°C]
Polymer 1 C02 35,2 72 22 67,2 33
+ 20
Gew.%
Fenofibrat
Es wurde in diesem erfindungsgemäßen Experiment ein optisch homogener, offenzel- liger nanoporoser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 320 kg/m3 und einem mittleren Zelldurchmesser von 130 nm erhalten.
Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.
Beispiel 5 (erfindungsgemäß):
Für das folgende erfindungsgemäße Beispiel 5 wurde Polymer 2 eingesetzt. 30 g Polymer wurden mit 6 g Itraconazol (entspricht einer Beladung von 20 Gew.% bezogen auf die Masse Polymer) und analog Beispiel 2 bei einer Temperatur von 180°C extru- diert.
200 mg der polymeren Formmasse enthaltend 20 Gew.% Itraconazol wurde in Form einer bei 180°C gepressten und wiederum für 20 h bei 50 °C im Vakuumtrocken- schrank getrockneten Probe analog Beispiel 2 geschäumt und charakterisiert. Polymer TreibSättiTemperaSättiVersagensDruckabfallrate mittel gungs- tur gungszeit druck [GPa/s] druck Berstschei [h] [MPa]
[MPa] be
[°C]
Polymer 2 C02 35,2 1 16 22 43,1 22
+ 20
Gew.%
Itraconazol
Es wurde in diesem erfindungsgemäßen Experiment ein optisch homogener, offenzel- liger nanoporoser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 280 kg/m3 und einem mittleren Zelldurchmesser von 100 nm erhalten.
Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden. In Figur 2 ist eine repräsentative rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der geschäumten Zubereitung dargestellt, aus der die bikontinuierliche offenzellige Struktur hervorgeht.
Beispiel 6 (erfindungsgemäß)
Hierbei wurde eine feste geschäumte Wirkstoffzubereitung, die den Wirkstoff homogen dispergiert in der polymeren Matrix enthielt, in einem kontinuierlichen Extrusionsverfah- ren hergestellt.
Zur Herstellung der polymeren Formmasse wurden 200 kg Polymer 1 , in einem Standard-Doppelschneckenextruder mit 20 Gew.% Itraconazol (bezogen auf die Masse
Polymer) bei 180°C vorcompoundiert. Im Anschluss wurde die wirkstoffbeladene Zubereitung für 20 h bei 50 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet und im anschließen- den Schäumverfahren eingesetzt.
In Stufe 1 des Schäumverfahrens wurde die polymere wirkstoffbeladene Formmasse in einem Extruder (Leistritz 18 mm) bei einem Durchsatz von 2,5 kg/h aufgeschmolzen und homogenisiert. Im direkten Anschluss an die Plastifizierung der polymeren Form- masse wurde überkritisches CO2 mit einem Druck im Bereich von 42 MPa in die Formmasse bei einer Schmelzetemperatur von 160°C injiziert. Hierfür wurde ein Massestrom im Bereich von 0,800 kg/h CO2 eingestellt, woraus sich eine Beladung im Bereich von 32 Gew.-%, bezogen auf die Masse Polymer und Wirkstoff, ergab. (800 g/h C02 / 2500 g/h Polymer + Wirkstoff).
Die beladene Formmasse wurde dann über Misch- und Kühlelemente auf eine Temperatur im Bereich von 50°C vor der Düse abgesenkt. Der Druck entlang der Prozessstrecke nach der Treibmittelinjektion wurde durch Einsatz von Schmelzepumpen über einem Mindestwert von 35,0 MPa gehalten.
Durch Extrusion der beladenen Formmasse unter diesem Druck und diesem Gesamtmassestrom durch eine Runddüse mit 0,3 mm Durchmesser und einer Länge von 1 ,5 mm konnte eine Druckentspannungsrate im Bereich von 320.000 MPa/s der erfin- dungsgemäß temperierten polymeren Formmasse eingestellt werden.
Es ergab sich in diesem erfindungsgemäßen Verfahren ein kontinuierlich extrudierter optisch homogener nanoporoser Schaumstoff mit einer mittleren Dichte von 380 kg/m3 und einem mittleren Zelldurchmesser von 270 nm.
Die geschäumte Probe wurde mittels XRD und per DSC untersucht und als amorph befunden.
In Figur 3 ist eine repräsentative rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der ge- schäumten Zubereitung dargestellt, aus der die bikontinuierliche offenzellige Struktur hervorgeht.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von nanoporösen geschäumten wirkstoffhaltigen Zubereitungen, in denen der Wirkstoff in einem pharmazeutisch akzeptablen Polymer eingebettet vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe a) eine Beladung einer polymeren Formmasse oder einer Polymerschmelze mit einem Treibmittel bei einem Druck und bei einer Temperatur, bei denen sich das Treibmittel im überkritischen Zustand befindet, erfolgt, in Stufe b) ein Temperieren der beladenen polymeren Formmasse oder Schmelze unter Druck auf eine Temperatur, welche im Bereich von -40 bis +50°C, um die Glasübergangstemperatur der unbeladenen polymeren Formmasse liegt, vorgenommen wird und in Stufe c)eine Druckentspannung der in Stufe a) beladenen und in Stufe b) unter Druck temperierten polymeren Formasse oder Schmelze mit einer Druckentspannungsrate im Bereich von 15.000 bis 2.000.000 MPa/sec erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Beladung und die Temperierung der polymeren Formmasse oder Schmelze unter Druck in einer druckfesten Vorrichtung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Druckentspannung über Ventile, Druckbegrenzungseinrichtungen oder durch Vergrößerung der Kavität der druckfesten Vorrichtung erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Beladung und die Temperierung kontinuierlich in einem Extruder durchgeführt werden und die Druckentspannung über eine Düse erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein amorpher Thermoplast als pharmazeutisch akzeptables Polymer eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Polymer ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus Homo- und Co- Polymeren von N-Vinyllactamen eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der der Druck in Stufe a) im Bereich von 20 bis 200 MPa und nach der Druckentspannung im Bereich von 0,01 bis 1 MPa (absolut) liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Treibmittel Kohlenstoffdioxid (C02) oder Distickstoffoxid (N20) eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) ein Temperieren auf eine Temperatur von -20 bis +50°C um die Glasübergangstemperatur vorgenommen wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) ein Temperieren auf eine Temperatur von 0 bis +40 °C um die Glasübergangstemperatur vorgenommen wird.
1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass als pharmazeutisch akzeptables Polymer ein polyetherhaltiges Pfropfcopolymer eingesetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als pharmazeutisch akzeptables Polymer ein polyetherhaltiges Pfropfcopolymer, erhalten radikali- sehe Polymerisation von i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam, ii) 15 bis 35 Gew.-%
Vinylacetat, und ii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers, verwendet wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass als pharmazeutisch akzeptables Polymer ein Copolymer aus 50 gew.-% Methac- rylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat eingesetzt wird.
14. Nanoporose wirkstoffhaltige Zubereitung erhältlich nach einem Verfahren gemäß den Ansprüche 1 bis 13.
15. Zubereitung nach Anspruch 14, mit einer Schaumdichte im Bereich von 10 bis 500 kg/m3 liegt.
16. Zubereitung nachAnspruch 14 oder 15, enthaltend als Wirkstoff einen pharmazeutischen oder agrochemischen Wirkstoff oder ein Nahrungsergänzungsmittel oder einen diätetischen Wirkstoff.
17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, enthaltend Füllstoffe,
Schmiermittel, Formentrennmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe und Stabilisatoren.
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