WO2011083264A1 - Derives thiochromanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to novel thiochroman derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as positive allosteric modulators of AMP A receptors.
- the AMPA receptor (“ ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid”) appears to be the most involved in the phenomena of physiological neuronal excitability and in particular in those involved. in the memorization process. For example, learning has been shown to be associated with increased binding of AMPA to its receptor in the hippocampus, one of the brain areas essential to mnemocognitive processes. Likewise, nootropic agents such as aniracetam have been described as positively modulating the AMPA receptors of neuronal cells (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). In the literature, compounds of benzamide structure have been described to possess this same mechanism of action and to improve memory performance (Synapse, 1993, 15, 326-329). The compound BA 74, in particular, is the most active among these new pharmacological agents.
- EP 692 484 discloses a benzothiadiazine derivative having AMPA current facilitating activity and WO 99/42456 discloses, inter alia, certain benzothiadiazine derivatives as AMPA receptor modulators.
- the thiochroman derivatives which are the subject of the present invention, are novel and constitute powerful positive allosteric modulators of AMPA receptors.
- R 1, R 2 , R 3 and (, which may be identical or different, each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched cyano; hydroxy; thio; nitro; alkyl (C! -C 6 ) alkyl group; optionally substituted, aryl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, linear or branched unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, aryloxy, linear or branched alkylthio (Ci-C 6 ), arylthio, carboxy, alkoxycarbonyl (QC O) straight or branched; aryloxycarbonyl; acyl (C -C 6) linear or branched;!
- acyloxy straight or branched; arylcarbonyloxy, arylcarbonyl, amino unsubstituted or substituted with one or two alkyl groups (CrC 6 ) linear or branched, identical or different, arylamino unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched alkyl (CC 6 ); acylamino (C 6 C 6) linear or branched unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group; arylcarbonylamino substituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group; aminocarbonyl unsubstituted or substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups, which are identical or different; arylaminocarbonyl unsubstituted or substituted on the nitrogen atom
- aryl and the term "aryl” contained in the aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyl, arylcarbonyloxy, arylcarbonyl, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyl and arylsulfonylamino groups represent the phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or more groups, identical or different, chosen from a halogen atom, or a cyano group; hydroxy; thio; nitro; alkyl (Ci-C 6) linear or branched optionally substituted; linear or branched alkoxy (C 1 -C 6 ) unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms; linear or branched alkylthio (C 1 -C 6 ); carboxy; linear or branched alkoxycarbonyl (CC); linear or branched acyloxy (Cj-C); amino unsubstit
- Among the pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methanesulphonic acids. , benzenesulfonic, camphoric.
- the group K preferably represents a hydrogen atom or a halogen atom, and more particularly the fluorine atom.
- the group R 2 preferably represents a hydrogen atom; a halogen atom, and more particularly the fluorine, chlorine or bromine atom; the cyano group; the carboxy group; or alkyl (QC O) -straight or branched, more particularly a methyl group.
- the group R 3 preferably represents a hydrogen atom; an atom halogen, and more particularly the fluorine, chlorine or bromine atom; the cyano group; the hydroxy group; the alkoxy (Ci-C 6) linear or branched, more particularly methoxy; the acylamino group (CJ O-C) -straight or branched, more particularly the acetylamino group; the unsubstituted or substituted aminocarbonyl group, and more particularly the N, N-dimethylaminocarbonyl group; the linear or branched alkyl (CrC 6 ) group, and more particularly the methyl group; or the aryloxy group.
- the group R 4 preferably represents a hydrogen atom or a halogen atom, more particularly the fluorine, chlorine or bromine atom and, advantageously, the fluorine atom.
- R 1, R 2 and R 4 represent a hydrogen atom while R 3 represents the phenoxy group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom; a cyano group; an optionally substituted linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group; a linear or branched alkoxy (Ct-C6) group; a linear or branched (C 1 -C 6 ) acylamino group which is unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group; an unsubstituted aminocarbonyl group or substituted by one or two alkyl groups (QC O) straight or branched; a linear or branched alkylsulfonylamino (QQ) group which is unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group; or an N
- R 3 represents a phenoxy group substituted with an optionally substituted linear or branched alkyl (Ci-Ce) group
- said alkyl group preferably represents a methyl or ethyl group substituted with one or more atoms of halogen, or a linear or branched (C 1 -C 8) alkoxy group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms; alkoxycarbonyl (Ci-C 6) linear or branched; acylamino (dC 6 ) linear or branched unsubstituted or substituted on the nitrogen atom with a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group; unsubstituted or substituted aminocarbonyl with one or two identical or different linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups; aminosulfonyl unsubstituted or substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 )
- R 3 represents the phenoxy group unsubstituted or substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, and more particularly, a fluorine atom; a methyl group; a methoxy group; an acetylamino group; a group -CONH 2 ; an N-methylaminocarbonyl group; an N, N-dimethylaminocarbonyl group; a methylsulfonamide group; an acetylaminomethyl group; or a methylsulfonylaminomethyl group.
- R 3 represents the phenoxy group substituted in the meta or para position, and more preferably in the meta position.
- the preferred compounds according to the invention are:
- the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I) from the compound of formula (II):
- R 15 R 2 , R 3 and R 4 are as previously defined,
- R 15 R 2 , R 3 and R 4 are as previously defined,
- R 15 R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, which undergoes an oxidation reaction to give the compounds of formula (I), another alternative in the preparation of the compounds of formula (I) consisting, after performing the step of reducing the compound of formula (V) or of the oxidation of the compound of formula (VI), by using conventional chemistry reactions in order to modify, in a second step, the substituents of the benzene ring; compound of formula (I) which can then be purified according to a conventional separation technique, which, if desired, is converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and the isomers according to a conventional separation technique.
- the compounds of formula (I) according to the invention have activating properties of AMPA receptors that make them useful in the treatment or prevention of mnemocognitive disorders associated with age, anxiety or depressive syndromes, progressive neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease , Huntington's disease, Korsakoff's disease, schizophrenia, sequelae of acute neurodegenerative diseases, frontal and subcortical dementia, sequelae of ischemia and sequelae of epilepsy.
- the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
- pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectables, and oral suspensions.
- the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage varies from 0.01 to 1000 mg per day in one or more doses.
- the starting materials used are known products or prepared according to known preparatory methods.
- Magnesium chips (590 mg, 24.3 mmol) are added to a flask containing dry ether (25 mL). To this medium is added 1 mL of a solution of cyclopropyl bromide (2.94 g, 24.3 mmol) in dry ether (10 mL) via an addition funnel. The reaction between magnesium and cyclopropyl bromide is initiated by stirring and heating of medium. The rest of the ethereal solution of cyclopropyl bromide is then added. After 10 minutes the medium is cooled on an ice bath and a solution of thiochromane-4-one (2 g; 12.2 mmol) in dry ether (10 mL) is added dropwise.
- the filtrate obtained is concentrated to dryness and the residue is taken up in hexane.
- the suspension is refluxed for 5 minutes and then cooled.
- the precipitate of the title product is collected by filtration and washed with hexane to give a white solid.
- Step D ⁇ 4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide
- the solution of 4-cyclopropyl-2H-thiochromène 1,1-dioxide (400 mg; l, 8 mmole) in ethanol (30 mL) was added coal palladium 10% (100 mg) and the suspension obtained is placed in the hydrogenator under 10 atm of hydrogen for 1 hour. Then, the suspension is filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is taken up in hexane (20 mL) and stirred until a fine precipitate is obtained. This is collected by filtration and washed with hexane.
- This solid is redissolved hot in dichloromethane (3 mL) and the addition of hexane provides a precipitate which is collected by heat by filtration and washed with hexane.
- This precipitate is purified by chromatography on a silica column using the ethyl acetate / hexane 3/17 mixture as eluent phase to form a white solid.
- Step A 4-cyclopropyl-7-fluoro-2H-thiochromene 1,1-dioxide
- the expected product is obtained from 7-fluorothiochroman-4-one (synthesized according to FR 2 367 754, m.p .: 60-63 ° C.) according to the process described in Steps A to C of Example 1.
- Step A 4-cyclopropyl-8-fluoro-2H-thiochromene 1,1-dioxide
- the expected product is obtained from 8-fluorothiochroman-4-one (synthesized according to FR 2 367 754, melting point: 77-79 ° C.) according to the process described in Steps A to C of Example 1.
- Step A 4-cyclopropyl-7-methoxy-2H-thiochromene 1,1-dioxide
- the expected product is obtained from 7-methoxythiochroman-4-one (synthesized according to FR 2 367 754, melting point: 39-42 ° C.) according to the process described in Steps A to C of Example 1.
- the expected product is obtained from 7-hydroxy-2,3-dihydro-4H-thiochromen-4-one according to the process described in Steps A to D of Example 1.
- EXAMPLE 17 6,7-Dichloro-4-cyclopropyl-thiochroman 1,1-dioxide
- Example 18 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochroman 1,1-dioxide
- Example 19 4-cyclopropyl-6,8 -difluoro-thiochromane 1,1-dioxide
- EXAMPLE 52 N- (3- (4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl ⁇ acetamide
- EXAMPLE 53 N- ⁇ 4 - [(4-cyclopropyl-11-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl] -metamide
- EXAMPLE 59 4 - [(4-cyclopropyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzamide
- EXAMPLE 60 3 - [(4-cyclopropyl) -1,1- 3,4-dioxido-dihydro-2-thiochromen-7-yl) oxy]
- EXAMPLE 64 N- (3- [4-cyclopropyl-11-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl] oxy] phenyl ⁇ methanesulfonamide
- EXAMPLE 65 N- ⁇ 4 - [(4-cyclopropyl) -1,1 3,4-Dihydro-2 "-thiochromen-7-yl) oxy] phenyl] methanesulfonamide
- the test consists in the in vitro fluorescence measurement of the membrane depolarization induced on rat embryonic neurons in culture, by the joint action of AMPA and the test product, in comparison with the action of AMPA. alone.
- Brain cells are cultured and maintained in a cell culture incubator for 18 days. After incubation, the culture medium is removed and replaced with fluorescence probe loading medium for measuring the membrane potential (20 ⁇ M Molecular Devices membrane potential kit) and left at room temperature for 1 hour.
- the basic fluorescence of the wells is read (Hamamatsu FDSS apparatus), then the AMPA is injected onto the cells (20 ⁇ , concentration range 3 to 100 ⁇ ) and the action of AMPA is measured in kinetics.
- the tested product is then introduced into the wells (20 ⁇ , in concentration range, crossed with that of AMPA) and the action of the product is measured in kinetics.
- the value used for each well is the average of the reading over the last 15 seconds of the period.
- the effect curves of AMPA at different product concentrations are shown. For each product concentration, the value retained is the area under the AMP A curve at that concentration and the EC 2 x, product concentration that doubles the AMPA-induced membrane potential, is calculated.
- the compounds of the invention strongly potentiate the excitatory effects of AMPA.
- the compounds of Examples 1 and 3 have an EC 2 x of 13 and 11 ⁇ , respectively.
- EXAMPLE B Pharmaceutical Composition
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Abstract
Composés de formule (I); dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou, un groupement cyano; hydroxy; thio; nitro; alkyle; aryle; alkoxy; aryloxy; alkylthio; arylthio; carboxy; alkoxycarbonyle; aryloxycarbonyle; acyloxy; arylcarbonyloxy; acyle; arylcarbonyle; amino; arylamino; acylamino; arylcarbonylamino; aminocarbonyle; arylaminocarbonyle; alkylsulfonylamino; ou arylsulfonylamino. Médicaments.
Description
DERIVES THIOCHROMANES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES
CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés thiochromanes, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMP A.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous- types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1 199-1204). Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993,
15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit, entre autres, certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés thiochromanes, objets de la présente invention, sont nouveaux et constituent de puissants modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Ri, R2, R3 et (, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou, un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; aryle ; alkoxy (C]-C6) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; aryloxy ; alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; arylthio ; carboxy ; alkoxycarbonyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié ; aryloxycarbonyle ; acyle (C!-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié ; arylcarbonyloxy ; arylcarbonyle ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (C Cô) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; arylcarbonylamino non-
substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylaminocarbonyle non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié ; alkylsulfonylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié ; ou arylsulfonylamino non- substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que :
- le terme « aryle » et le terme « aryl » contenu dans les groupements aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyle, arylcarbonyloxy, arylcarbonyle, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyle, et arylsulfonylamino, représentent le groupement phényle non- substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (C!-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C!-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C C ) linéaire ou ramifié ; acyloxy (Cj-C ) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C\-C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C]-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C!-C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (Q-CÔ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide ;
- l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; aryle ; alkoxy (C]-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C]-C6) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Cj-C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (CrC6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C\-C ) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C!-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.
Le groupement K représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor.
Le groupement R2 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement carboxy ; ou le groupement alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle.
Le groupement R3 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome
d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement hydroxy ; le groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthoxy ; le groupement acylamino (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement acétylamino ; le groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué, et plus particulièrement le groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; le groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle ; ou le groupement aryloxy.
Le groupement R4 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome et, avantageusement, l'atome de fluor.
Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels deux des groupements Rl 5 R2, R3 ou R4 représentent un atome d'hydrogène, tandis que les deux autres substituants, identiques ou différents, représentent un groupement distinct d'un atome d'hydrogène, choisi préférentiellement parmi les atomes d'halogène, tels que l'atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupement hydroxy et le groupement cyano.
Selon un mode de réalisation préféré, Ri, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène tandis que R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (Ct-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (Q-Q) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide.
Lorsque R3 représente un groupement phénoxy substitué par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ledit groupement alkyle représente préférentiellement un groupement méthyle ou éthyle substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène, ou par un groupement alkoxy (C\-C ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (d-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non- substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; ou alkylsulfonylamino (CrC6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus particulièrement, un atome de fluor ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH2 ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle.
Avantageusement, R3 représente le groupement phénoxy substitué en position méta ou para, et plus préférentiellement, en position méta.
Les composés préférés selon l'invention sont :
• le 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ;
• le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde ;
• le N-(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)acétamide ;
• le 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;
l'acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ;
le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ;
le 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;
le N- { 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ;
le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ;
le N- { 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ;
le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1,1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ;
le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-y l)oxy] -ΛΡ - hydroxybenzènecarboximidamide ;
le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -JV - hydroxybenzènecarboximidamide ;
le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ;
le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ;
le 3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N- méthyl-benzamide ;
le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N-
méthyl-benzamide ;
• le 3 - [(4-cyclopropy 1- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-y l)oxy] -NN- diméthyl-benzamide ;
• le 4- [(4-cyclopropy 1- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N V- diméthyl-benzamide ;
• le N- {3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ;
• le N- {4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ;
• le N-{3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ;
• et le N-{4-[(4-cyclopropyl-l ,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide.
Les énantiomères, les diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (II) :
dans laquelle Rl5 R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
que l'on met en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IV),
dans laquelle Rl5 R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
qui subit une réaction d'oxydation pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment,
que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (I), une variante dans la préparation des composés de formule (I) consistant en la réduction du composé de formule (IV) pour conduire au composé de formule (VI) :
Les composés de formule (II) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.
Les composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés activatrices des
récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous- corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 à 1000 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).
A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des mélanges racémiques. Ces derniers peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H ou CHIRALPACK AD-H.
EXEMPLE 1 : 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
Stade A : 4-cyclopropyl-4-hydroxy-thiochromane
Des copeaux de magnésium (590 mg ; 24,3 mmol) sont introduits dans un ballon contenant de l'éther sec (25 mL). A ce milieu, est ajouté 1 mL d'une solution de bromure de cyclopropyle (2,94 g ; 24,3 mmol) dans l'éther sec (10 mL) via une ampoule à addition. La réaction entre le magnésium et le bromure de cyclopropyle est amorcée par l'agitation et le chauffage de milieu. Le reste de la solution éthérée de bromure de cyclopropyle est alors ajouté. Après 10 minutes, le milieu est refroidi sur bain de glace et une solution de thiochromane-4-one (2 g ; 12,2 mmol) dans l'éther sec (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. Après 20 minutes sous agitation, une solution de NtLCl 10 % (5 mL) est ajoutée lentement. Ensuite, de l'éther (20 mL) et de l'eau (20 mL) sont ajoutés. La phase éthérée est décantée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après fïltration, le filtrat est concentré à siccité et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / hexane 1 / 1) pour donner une huile claire qui est engagée dans l'étape suivante. Stade B : 4-cyclopropyl-2H-thiochromène
Le mélange de 4-cyclopropyl-4-hydroxythiochromane (1,3 g ; 6 mmol) dans l'acide sulfurique 2,5 M (25 mL) est chauffé à 60 °C pendant 90 minutes. Après retour à la température ambiante, le produit de la réaction est extrait trois fois par le dichlorométhane (3 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS04 anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est concentré à siccité sous dépression. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée qui est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante.
Stade C : 4-cyclopropyl-2Y[-thiochromène 1,1-dioxyde
La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromène de l'étape précédente dans le dichlorométhane (25 mL) est additionnée d'acide we7 -chloroperbenzoïque (2 g ; 11,5 mmol) et le milieu est agitée sur bain de glace pendant 20 minutes. Ensuite, le milieu
réactionnel est additionné d'eau (50 mL) et est amené à pH basique par l'ajout de NaOH 10 % m/v. La phase organique est décantée et le milieu aqueux est extrait deux fois par le dichlorométhane (2 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS04 anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est concentré à siccité et le résidu est repris par de l'hexane. La suspension est chauffée à reflux pendant 5 minutes puis refroidie. Le précipité du produit du titre est recueilli par fïltration et lavé à l'hexane pour donner un solide blanc.
Potodejusion : 109-111 °C
Stade D :■ 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromène 1,1-dioxyde (400 mg ; l,8 mmoi) dans l'éthanol (30 mL) est additionnée de charbon palladié 10 % (100 mg) et la suspension obtenue est placée à l'hydrogénateur sous 10 atm d'hydrogène pendant 1 heure. Ensuite, la suspension est filtrée et le filtrat est concentré à siccité. Le résidu est repris par de l'hexane (20 mL) et agitée jusqu'à l'obtention d'un précipité fin. Celui-ci est recueilli par fïltration et lavé à l'hexane. Ce solide est redissous à chaud dans le dichlorométhane (3 mL) et l'addition d'hexane fournit un précipité qui est recueilli à chaud par fïltration et lavé à l'hexane. Ce précipité est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme phase éluante le mélange acétate d'éthyle / hexane 3 / 17 pour former un solide blanc.
Pjlint dejusion : 149-150 °C
EXEMPLE 2 : 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
Stade A : 4-cyclopropyl-7-fluoro-2H-thiochromène 1,1-dioxyde
Le produit attendu est obtenu à partir de la 7-fluorothiochromane-4-one (synthétisé d'après FR 2 367 754 ; Point de fusion : 60-63 °C) selon le procédé décrit dans les Stades A à C de l'Exemple 1.
Pjojnt de usion : 138-140 °C
Stade B : 4-cyclopropyl-7-fluorothiochromane 1,1-dioxyde
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le Stade précédent à la place de la 4-cyclopropyl-2H- thiochromène 1,1-dioxyde.
PoJnt de u_siQn : 159-161 °C
EXEMPLE 3 : 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
Stade A : 4-cyclopropyl-8-fluoro-2H-thiochromène 1,1-dioxyde
Le produit attendu est obtenu à partir de la 8-fluorothiochromane-4-one (synthétisé d'après FR 2 367 754 ; Point de fusion : 77-79 °C) selon le procédé décrit dans les Stades A à C de l'Exemple 1.
Pjoint de usiQn : 111-113 °C
Stade B : 4-cyclopropyl-8-fluorothiochromane 1,1-dioxyde
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le Stade précédent à la place de la 4-cyclopropyl-2H- thiochromène 1,1-dioxyde.
PM de us ion : 182-183,5 °C
EXEMPLE 4 : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde
Stade A : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-2H-thiochromène 1,1-dioxyde
Le produit attendu est obtenu à partir de la 7-méthoxythiochromane-4-one (synthétisé d'après FR 2 367 754 ; Point de fusion : 39-42 °C) selon le procédé décrit dans les Stades A à C de l'Exemple 1.
Pjnnt dejusion : 140-142 °C
Stade B : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le Stade précédent à la place de la 4-cyclopropyl-2H- thiochromène 1,1-dioxyde.
RsiiM deJusion : 134,5-136,5 °C
EXEMPLE 5 : 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde
Le produit attendu est obtenu à partir de la 7-hydroxy-2,3-dihydro-4H-thiochromen-4-one selon le procédé décrit dans les Stades A à D de l'Exemple 1.
Point d_eju_s ion : 182-184 °C EXEMPLE 6 : 4-cyclopropyl-7-(4-fluoro-phenoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde
Une solution du composé de l'Exemple 5 (400 mg ; l,7 mmol) dans le dichlorométhane (60 mL) est additionnée de pyridine (10 gouttes), de tamis moléculaire 4 Â (5 g), d'acide 4-fluorophénylboronique (345 mg ; 2,5 mmol) et d'acétate cuivrique (450 mg ; 2,5 mmol). La suspension est agitée pendant 5 heures à 40 °C. Ensuite, un supplément de dichlorométhane est ajouté (40 mL) et la suspension est filtrée. Le filtrat est évaporé à sec sous dépression et le résidu obtenu est repris par de l'eau (50 mL) légèrement acidifiée par HC1. La suspension est extraite par trois fractions d'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS04 anhydre. Après filtration, le filtrat est concentré à siccité et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). Après recristallisation dans un mélange dichlorométhane / éther de pétrole (5 / 15), le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de us ion : 98-100 °C
Les composés des Exemples 7 à 67, mentionnés ci-dessous, sont obtenus selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le thiochromane correspondant à la place de la thiochromane-4-one.
EXEMPLE 7 : 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 8 : 6-chloro-4-cycIopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 9 : 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 10 : 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 11 : 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 12 : 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 13 : 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 14 : 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 15 : 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 16 : 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 17 : 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 18 : 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 19 : 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 20 : 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 21 : 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 22 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 23 : 8-bromo-6-chIoro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 24 : 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 25 : 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 26 : 6-chloro-4-cycIopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 27 : 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 28 : 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 29 : 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 30 : 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 31 : 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 32 : 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 33 : 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 34 : 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 35 : 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde
EXEMPLE 36 : 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1- dioxyde
EXEMPLE 37 : N-(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 T-thiochromen-7-yl) acétamide
EXEMPLE 38 : 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde
EXEMPLE 39 : 4-cycIopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde
EXEMPLE 40 : 4-cycIopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde
EXEMPLE 41 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 42 : acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde
EXEMPLE 43 : 4-cyclopropyI-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 44 : 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 45 : 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 46 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile
EXEMPLE 47 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H^-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile
EXEMPLE 48 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 49 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 50 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 51 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde
EXEMPLE 52 : iV-(3-f(4-cvclopropvl-l,l-dioxvdo-3,4-dihvdro-2 r-thiochromen-7- yl)oxy]phényl}acétamide
EXEMPLE 53 : iV-{4-[(4-cvcIopropvl-l.l-dioxvdo-3,4-dihvdro-2g-thiochromen-7- yI)oxy] phény ljacétamide
EXEMPLE 54 : iV-(3-r(4-cvclopropvl-l,l-dioxvdo-3,4-dihvdro-2^-thiochromen-7-vn
oxy] benzyljacétamide
EXEMPLE 55 : J/V-{4-[(4-cyclopropyI-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl) oxy] benzy 1} acétamide
EXEMPLE 56 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-yI) oxyJ- V-hydroxybeiizènecarboxiniidamide
EXEMPLE 57 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-yl) oxy]-iV-hydroxybeiizènecarboxîmidamide
EXEMPLE 58 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 T-thiochromen-7-yI)oxy] benzamide
EXEMPLE 59 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide EXEMPLE 60 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 -thiochromen-7-yl)oxy]
-Λ^-méthyl-benzamide
EXEMPLE 61 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 T-thiochromen-7-yl)oxy]
-TV-méthyl-benzamide
EXEMPLE 62 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]
-AyV-diméthyl-benzamide
EXEMPLE 63 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 -r-thiochromen-7-yl)oxy] -JVyV-diméthyl-benzamide
EXEMPLE 64 : N-(3-[r4-cvclopropvl-l.l-dioxvdo-3.4-dihvdro-2g-thiochromen-7-vn oxy]phényl}méthanesulfonamide EXEMPLE 65 : N-{4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2«-thiochromen-7-yl) oxy ] phény 1} méthanesulfonamide
EXEMPLE 66 : iV-f3-[(4-cvclopropvl-l J-dioxvdo-3,4-dihvdro-2^-thiochromen-7-vn oxy] benzy 1} méthanesulfonamide
EXEMPLE 67 : N-{4-rf4-cvcIopropyl-ia-dioxvdo-3,4-dihvdro-2Jy-thiochromen-7-vn oxy]benzyl}méthanesulfonamide
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de l'effet des produits sur la dépolarisation membranaire induite par l'AMPA sur des cultures primaires de neurones de rat.
Le test consiste en la mesure in vitro, par fluorescence, de la dépolarisation membranaire induite sur des neurones embryonnaires de rat en culture, par l'action conjointe de l'AMPA et du produit testé, en comparaison à l'action de l'AMPA seul. Les cellules du cerveau sont mises en culture et maintenues dans un incubateur de culture cellulaire pendant 18 jours. Après incubation, le milieu de culture est retiré et remplacé par du milieu de chargement en sonde de fluorescence pour mesure du potentiel membranaire (20 μΐ ; kit de potentiel de membrane de Molecular Devices) et laissées à température ambiante pendant 1 heure. La fluorescence de base des puits est lue (appareil FDSS de Hamamatsu), puis l'AMPA est injecté sur les cellules (20 μΐ ; gamme de concentration de 3 à 100 μΜ) et l'action de l'AMPA est mesurée en cinétique. Le produit testé est ensuite introduit dans les puits (20 μΐ; en gamme de concentration, croisée avec celle de l'AMPA) et l'action du produit est mesurée en cinétique. A l'issue de chacune des 2 périodes de mesure en cinétique, la valeur retenue pour chaque puits est la moyenne de la lecture sur les 15 dernières secondes de la période. On représente les courbes d'effet de l'AMPA aux différentes concentrations de produit. Pour chaque concentration de produit, la valeur retenue est l'aire sous la courbe d'AMP A à cette concentration et l'EC2x, concentration de produit qui double le potentiel membranaire induit par l'AMPA, est calculée.
Les composés de l'invention potentialisent fortement les effets excitateurs de l'AMPA. A titre d'exemple, les composés des Exemples 1 et 3 présentent une EC2x de 13 et 11 μΜ, respectivement.
EXEMPLE B : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 4-cyclopropyl- thiochromane 1,1-dioxyde (Exemple 1) 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g
Claims
1. Composés de formule (I) :
Ri, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou, un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C\-Cç) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; aryle ; alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; aryloxy ; alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; arylthio ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C\-C ) linéaire ou ramifié ; aryloxycarbonyle ; acyloxy (CrC6) linéaire ou ramifié ; arylcarbonyloxy ; acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; arylcarbonyle ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C\-C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CpC6) linéaire ou ramifié ; acylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-Q) linéaire ou ramifié ; arylcarbonylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylaminocarbonyle non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-C6) linéaire ou ramifié ; alkylsulfonylamino (C\-C ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié ; ou arylsulfonylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-CÔ) linéaire ou ramifié ; leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que :
- le terme « aryle » et le terme « aryl » contenu dans les groupements aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyle, arylcarbonyloxy, arylcarbonyle, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyle, et arylsulfonylamino, représentent le groupement phényle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (C!-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C Cô) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acyloxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; acylamino (CrC6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C!-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide ;
- l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; aryle ; alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C\-Ce) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C\-Ce) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C\-Ce) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C\-Ce) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non- substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C!-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CpCô) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (CrC6) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C\-Ce) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R\ représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement méthyle ; un groupement cyano ; ou un groupement carboxy.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement hydroxy ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; ou un groupement aryloxy.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que deux des groupements Rl s R2, R3 et R4 sont différents d'un atome d'hydrogène.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R1} R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène tandis que R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (Q-CÔ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (C\-C ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-Q) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 7, caractérisés en ce que R3 représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH2 ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle.
9. Composés de formule (I) selon les revendications 7 ou 8, caractérisés en ce que R3 représente le groupement phénoxy substitué en position méta.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 , qui sont le :
• le 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1 ,1-dioxyde ;
• le 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1 ,1-dioxyde ;
• le 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1 ,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1 , 1-dioxyde ;
• le 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1 ,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1 ,1-dioxyde ; • le 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
· le 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
« le 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
· le 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; >
• le 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
· le 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ;
• le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanoI 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde ; · le N-(4-cyclopropyl- 1,1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)acétamide ;
• le 4-cyclopropyl-5 -thiochromanecarbonitrile 1 , 1 -dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;
• le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;
· l'acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ;
• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ;
• le 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-(3 -méthoxyphénoxy)-thiochromane 1 , 1 -dioxyde ;
• le 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;
• le N- { 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ;
• le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ;
• le N- { 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ;
• le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ;
• le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N - hydroxybenzènecarboximidamide ;
• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -Λ - hydroxybenzènecarboximidamide ;
• le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ;
• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ;
• le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N- méthyl-benzamide ;
• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N- méthyl-benzamide ;
• le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-iV V- diméthyl-benzamide ;
• le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N - diméthyl-benzamide ;
• le N- { 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ;
• le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ;
• le N-{3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ;
• le N- {4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ; leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
que l'on met en réaction avec le bromure de cyclopropylmagnésium pour conduire au composé de formule (III) : 
dans laquelle Rj, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IV),
dans laquelle Rl s R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'oxydation pour conduire au composé de formule (V)
dans laquelle Rl s R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (I), une variante dans la préparation des composés de formule (I) consistant en la réduction du composé de formule (IV) pour conduire au composé de formule (VI) :
12. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 utiles pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
15. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication de médicaments utiles en tant que modulateurs du récepteur
AMPA.
16. Utilisation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de
Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
17. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles en tant que modulateurs du récepteur AMPA.
18. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous-corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
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