WO2011082565A1 - 京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物及其制备方法 - Google Patents

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顾晓松
丁斐
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Definitions

  • the invention relates to an artificial nerve graft and a preparation method thereof. Background technique
  • the ideal tissue engineering artificial nerve graft should contain three parts: scaffold material, neurotrophic factor and seed cell, wherein the scaffold material should have good mechanical properties, permeability, biocompatibility and biodegradability; The factor should have a suitable concentration, a good release rate, and a release time as long as possible.
  • Genipin is an iridoid glycoside present in fruits and has a wide range of biological activities such as antiviral, antibacterial, antitumor, antioxidant and the like.
  • the gelatin-based wound-coated membrane of Jingpin was cross-linked with excellent performance and low acute toxicity.
  • the LD50 in mice was 382 mg/kg, which is more toxic than usual.
  • the toxicity of glutaraldehyde is 10,000 times lower.
  • genipin has been reported in the modification of amino acid-containing biomacromolecules such as gelatin and chitosan. If someone uses the cross-linking effect of genipin, the strength of the gelatin film is increased, and the water capacity is lowered.
  • An object of the present invention is to provide a human nerve graft of genipin-fixed neurotrophic factor containing a neurotrophic factor and a preparation method thereof.
  • An artificial nerve graft of Genipin fixed neurotrophic factor which comprises: a nerve graft scaffold material, and a neurotrophic factor cross-linked by Genipin on the nerve graft scaffold material.
  • the neurotrophic factor is one or more of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophic factor 3, basic fibroblast growth factor, and glial cell-derived neurotrophic factor.
  • the artificial nerve graft scaffold material is one or more of chitosan, silk fibroin, collagen, and gelatin.
  • a method for preparing an artificial nerve graft of Genipin fixed neurotrophic factor characterized in that: a solution of genipin and a neurotrophic factor is added to a solution of a nerve graft scaffold material, and then the solution is processed and cured at the same time Cross-linking to obtain the desired artificial nerve graft.
  • the volume ratio of the nerve graft scaffold material solution to the genipin solution is from 0.2 to 1:1.
  • the concentration of neurotrophic factor in the mixture of nerve graft scaffold, genipin and neurotrophic factor is 1 ⁇ g/ml-800g/ml o
  • the product of the invention contains a neurotrophic factor, and the materials used are all degradable materials, and have good biocompatibility with the human body.
  • the obtained product does not contain exogenous toxic or side-effect substances brought in by the preparation process.
  • the wall of the catheter tube has a micro-porous three-dimensional structure, which provides a necessary way for the nutrient transport required for the growth process of nerve cells, and the use effect is good. It provides the necessary induction and necessary growth space for the growth of nerve cells.
  • the silk is heat-treated in a weak alkaline solution (0.1 to 10% by weight of sodium carbonate or 0.1 to 10% by weight of potassium carbonate) at 50 to 100 ° C, and then the treated fiber is washed with distilled water to obtain a silk fibroin fiber.
  • Part of the silk fibroin fiber prepared above is dissolved in a ternary system of calcium chloride, ethanol and water at 25-8 CTC (for example, 25 ° C, 50 ° C, 80 ° C) (molar ratio is chlorine)
  • Calcium: Ethanol: Water 1: 2: 8)
  • Dissolving time is 0.5 ⁇ 6 hours (Example 0.5, 3, 6 hours).
  • the dissolved mixed solution is packed into a cellulose film bag and dialyzed with distilled water to obtain 1-10.
  • % silk fibroin aqueous solution adding lOmM genipin solution and neurotrophic factor solution, the volume ratio of silk fibroin solution and genipin solution is 0.2: 1:1: 4 (Example 0.5: 1, 1: 1, 1: 2)
  • the concentration of neurotrophic factor in the mixture of nerve graft scaffold, genipin and neurotrophic factor is lg/ml-800g/ml, and the types are nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
  • neurotrophic factor 3 (NT-3), basic fibroblasts
  • bFGF growth factor
  • G-ring F glial cell-derived neurotrophic factor
  • the chitosan is dissolved with a weak acid, the weak acid is acetic acid (or phosphoric acid, citric acid, lactic acid), and the concentration of lactic acid is
  • the concentration of chitosan is 0.5-5% (example 0.5%, 2%, 5%).
  • the concentration of neurotrophic factor in the mixture of nerve graft scaffold, genipin and neurotrophic factor is lg/ml-800g/ml, and the types include nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and nerve.
  • NGF nerve growth factor
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • NT-3 nutrient factor 3
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • G-ring F glial cell-derived neurotrophic factor
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • G-ring F glial cell-derived neurotrophic factor
  • the gelatin is dissolved in hot water, the concentration of gelatin is 0.5-5% (example 0.5%, 2%, 5%), a certain amount of lOmM genipin solution and neurotrophic factor solution, silk fibroin aqueous solution and genipin are added.
  • the solution volume ratio is 0.2:1 - 1:4 (Example 0.5: 1, 1: 1, 1: 2), the concentration of neurotrophic factor in the mixture of nerve graft scaffold, genipin and neurotrophic factor is lg /ml-800g/ml, types include nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin 3 (NT-3), basic fibroblast growth factor (bFGF), glial cell source One or more of neurotrophic factor (GDNF), etc., and then the solution is injected into a mold, cross-linked and dried to obtain a gelatin artificial nerve graft containing a neurotrophic factor.
  • NGF nerve growth factor
  • BDNF brain-derived neurotrophic factor
  • NT-3 neurotrophin 3
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • GDNF neurotrophic factor
  • the solution is injected into a mold, cross-linked and dried to obtain a gelatin artificial nerve graft containing a neurotrophic factor.

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Description

京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种人工神经移植物及其制备方法。 背景技术
现实社会中交通事故、 工伤事故、 运动意外及临床手术等事件均会造成周围 神经损伤， 临床上但当中长距离的神经缺损不能依靠端对端的缝合来弥补神经缺 失时， 就不得不依靠移植物来桥接修复。 近年来， 基于生命科学与工程学的原理 和技术发展起来的组织工程学为构建神经移植替代品提供了一条新的出路。 采用 组织工程技术修复神经损伤的研究主要集中在设计和构建新的组织工程神经桥接 装置， 目前这类桥接物通常是单独采用生物材料， 通过将其加工成管状结构的神 经引导通道， 为神经的再生提供适当的空间和引导作用。 但对于长距离、 粗大神 经缺损， 这类单纯由生物材料组成的导管由于缺乏神经营养因子等微环境物质的 支持， 取得的修复效果非常有限。 这可能是因为长距离神经缺损修复早期， 神经 断端内细胞分泌的神经营养因子有限， 难以在长距离或较粗的神经导管中发挥作 用。
已有的研究表明， 在神经缺损修复中需要生物微环境如神经营养因子等物质 的作用， 这提示我们如果人工神经移植物上含有一定浓度的神经营养因子， 将能 够提高缺损神经的修复效果， 尤其是对长距离、 粗大神经缺损。 因此， 理想的组 织工程人工神经移植物应该包含支架材料、 神经营养因子和种子细胞三部分， 其 中支架材料应具有良好的力学性能、 通透性能、 生物相容性和生物可降解性； 神 经营养因子应具有合适浓度、 良好释放率和尽量长的释放时间。
从 2007年以来， 随着人工神经移植物材料研究的逐渐成熟和完善，在材料上 固定神经生长因子这方面的研究逐步成为神经再生领域的一个研究热点， 有人采 用直接包埋法将不同剂量的 NGF固定在不同工艺制备的丝素蛋白材料上， 然后考 察了各自体外释放 NGF的情况及与 PC12细胞共培养后促进细胞分化的情况。
京尼平是存在于果实中的环烯醚萜苷， 具有广泛的生物活性， 如抗病毒、 抗 菌、 抗肿瘤、 抗氧化等。 1999年有人用京尼平交联的明胶基创口粘贴膜具有优异 的使用性能， 具有低的急性毒性， 在鼠中的 LD50是 382mg/kg， 它的毒性比常用 的戊二醛的毒性低 10, 000倍。京尼平作为一种天然交联剂， 在明胶、壳聚糖等含 氨基的生物大分子材料的改性方面有了较多的研究报道。 如有人通过京尼平的交 联作用， 提高明胶薄膜的强度， 降低其水容性等。 关于京尼平与含氨基的生物大 分子物质发生交联反应的机理目前尚无统一的认识， 随着反应条件 （主要是温度 和 pH值） 的不同， 可能有不同的反应机理。 一般认为在较低的温度 （35 °C左右） 和弱碱性介质（pH=7. 5-8. 0 )中， 京尼平以 3种异构体的形式处于平衡状态存在。 京尼平的二醛结构， 使其易发生聚合。 至于京尼平是以单体的形式还是以二聚体 或多聚体的形式与氨基酸的生物大分子反应， 目前还没有定论。 发明内容
本发明的目的在于提供一种含神经营养因子的京尼平固定神经营养因子的人 工神经移植物及其制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物， 其特征是： 包括神经移植 物支架材料， 神经移植物支架材料上有经京尼平交联的神经营养因子。
神经营养因子为神经生长因子、 脑源神经营养因子、 神经营养因子 3、 碱性 成纤维细胞生长因子、 胶质细胞源神经营养因子中的一种或多种。
人工神经移植物支架材料为壳聚糖、丝素蛋白、胶原、 明胶中的一种或多种。 一种京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物的制备方法， 其特征是： 在 神经移植物支架材料溶液里加入京尼平溶液和神经营养因子溶液， 然后将溶液进 行成型加工， 同时固化交联， 得到所需要的人工神经移植物。
神经移植物支架材料溶液与京尼平溶液的体积比从 0. 2 : 1—1： 4。
神经营养因子在神经移植物支架材料、 京尼平及神经营养因子混合液中的浓 度为 1 μ g/ml-800g/ml o
本发明的产品含神经营养因子， 所用材料均为可降解性材料， 与人体有着良 好的生物相容性。制得的产品不含有由于制备工艺带入的外源性毒、副作用物质。 导管管壁具有丰富微孔的三唯结构， 为神经细胞生长过程所需的营养物质的输送 提供了必须的途径， 使用效果好。 为神经细胞的生长提供了必要的诱导作用和必 须的生长空间。 我们将以上制得的产品在体外与神经组织细胞联合培养， 经形态 观察、 酶代谢活力测定、 神经生长因子的测定， 显示该产品具有良好的生物相容 性。 大鼠动物体内使用该产品修复坐骨神经 1厘米距离缺损， 标明该产品能有利 于神经再生， 导致恢复损伤神经功能的恢复， 同时该产品具有很好的组织相容性。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。 具体实施方式
实施例 1:
将蚕丝在弱碱溶液（0.1〜10%重量浓度的碳酸钠或 0.1〜10%重量浓度的碳 酸钾） 中 50〜100°C加热处理， 然后将处理后的纤维用蒸馏水清洗得到丝素蛋白 纤维， 将上述制备的部分蚕丝丝素蛋白纤维于 25-8CTC (例 25°C、 50°C、 80 °C) 下， 溶解在氯化钙、 乙醇和水的三元体系中 （摩尔比是氯化钙： 乙醇： 水 =1: 2： 8)， 溶解时间为 0.5〜6小时（例 0.5、 3、 6小时）将溶解的混合溶液装入纤维素 膜袋， 用蒸馏水透析得到含 1-10%丝素蛋白水溶液， 加入 lOmM京尼平溶液和神经 营养因子溶液， 丝素蛋白水溶液与京尼平溶液体积比为 0.2: 1—1： 4 (例 0.5: 1、 1： 1、 1： 2)， 神经营养因子在神经移植物支架材料、 京尼平及神经营养因子混合 液中的浓度为 l g/ml-800g/ml， 种类有神经生长因子 （NGF)、 脑源神经营养因 子 （BDNF)、 神经营养因子 3 ( NT-3 )、 碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF)、 胶 质细胞源神经营养因子 （ G環 F )等中的一种或多种， 然后将溶液注入模具， 交 联和干燥得到含神经营养因子的丝素蛋白人工神经移植物。
实施例 2:
将壳聚糖用弱酸溶解， 弱酸是醋酸（或磷酸、 柠檬酸、 乳酸）， 乳酸的浓度为
0.5〜15% (例 2%、 8% 15%), 壳聚糖的浓度为 0.5-5% (例 0.5%、 2%、 5%)。 加入一定量的 lOmM京尼平溶液和神经营养因子溶液，丝素蛋白水溶液与京尼平溶 液体积比为 （0.2: 1—1： 4， 例 0.5: 1、 1： 1、 1： 2)， 神经营养因子在神经移 植物支架材料、 京尼平及神经营养因子混合液中的浓度为 l g/ml-800g/ml， 种 类有神经生长因子（NGF)、脑源神经营养因子（BDNF)、神经营养因子 3 ( NT-3 )、 碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF)、 胶质细胞源神经营养因子 （ G環 F ) 等中的 一种或多种， 然后将溶液注入模具， 交联和干燥得到含神经营养因子的壳聚糖人 工神经移植物。
实施例 3:
将浓度为 0.5-5% (例 0.5%、 2%、 5%)胶原溶液加入一定量的 lOmM京尼平 溶液， 和神经营养因子溶液， 丝素蛋白水溶液与京尼平溶液体积比为体积比从 0.2： 1—1： 4 (例 0.5: 1、 1： 1、 1： 2)， 神经营养因子在神经移植物支架材料、 京尼平及神经营养因子混合液中的浓度为 l g/ml-800g/ml， 种类有神经生长因 子（NGF)、 脑源神经营养因子（BDNF)、 神经营养因子 3 ( NT-3 )、 碱性成纤维 细胞生长因子（bFGF)、胶质细胞源神经营养因子 （ G環 F )等中的一种或多种， 然后将溶液注入模具， 交联和干燥得到含神经营养因子的胶原蛋白人工神经移植 物。
实施例 4:
将明胶用热水溶解， 明胶的浓度为 0.5-5% (例 0.5%、 2%、 5%), 加入一定 量的 lOmM京尼平溶液和神经营养因子溶液，丝素蛋白水溶液与京尼平溶液体积比 为 0.2: 1—1： 4 (例 0.5: 1、 1： 1、 1： 2)， 神经营养因子在神经移植物支架材 料、 京尼平及神经营养因子混合液中的浓度为 l g/ml-800g/ml， 种类有神经生 长因子 (NGF)、 脑源神经营养因子（BDNF)、 神经营养因子 3 ( NT-3 )、 碱性成 纤维细胞生长因子 （bFGF)、 胶质细胞源神经营养因子 （ GDNF ) 等中的一种或 多种， 然后将溶液注入模具， 交联和干燥得到含神经营养因子的明胶人工神经移 植物。

Claims

权 利 要 求
1、 一种京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物， 其特征是： 包括神经移 植物支架材料， 神经移植物支架材料上有经京尼平交联的神经营养因子。
2、根据权利要求 1所述的京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物，其特 征是： 神经营养因子为神经生长因子、 脑源神经营养因子、 神经营养因子 3、 碱 性成纤维细胞生长因子、 胶质细胞源神经营养因子中的一种或多种。
3、 根据权利要求 1或 2所述的京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物， 其特征是： 人工神经移植物支架材料为壳聚糖、 丝素蛋白、 胶原、 明胶中的一种 或多种。
4、一种权利要求 1所述的京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物的制备 方法， 其特征是： 在神经移植物支架材料溶液里加入京尼平溶液和神经营养因子 溶液， 然后将溶液进行成型加工， 同时固化交联， 得到所需要的人工神经移植物。
5、根据权利要求 4所述的京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物的制备 方法， 其特征是： 神经移植物支架材料溶液与京尼平溶液的体积比从 0. 2: 1-1： 4。
6、根据权利要求 4所述的京尼平固定神经营养因子的人工神经移植物的制备 方法， 其特征是： 神经营养因子在神经移植物支架材料、 京尼平及神经营养因子 混合液中的浓度为 1 μ g/ml-800g/ml。
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