WO2011047789A1 - Bioabbaubares hydrogel - Google Patents

Bioabbaubares hydrogel Download PDF

Info

Publication number
WO2011047789A1
WO2011047789A1 PCT/EP2010/006125 EP2010006125W WO2011047789A1 WO 2011047789 A1 WO2011047789 A1 WO 2011047789A1 EP 2010006125 W EP2010006125 W EP 2010006125W WO 2011047789 A1 WO2011047789 A1 WO 2011047789A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
koh
groups
hydrogel
diisocyanate
mpas
Prior art date
Application number
PCT/EP2010/006125
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2011047789A9 (de
WO2011047789A8 (de
Inventor
Heike Heckroth
Christoph Eggert
Harmut Nefzger
Jörg Hofmann
Edward Browne
Klaus Lorenz
Original Assignee
Bayer Materialscience Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Materialscience Ag filed Critical Bayer Materialscience Ag
Priority to JP2012534567A priority Critical patent/JP2013508482A/ja
Priority to BR112012009266A priority patent/BR112012009266A2/pt
Priority to US13/502,397 priority patent/US20120244107A1/en
Priority to CN2010800471620A priority patent/CN102573947A/zh
Priority to IN3446DEN2012 priority patent/IN2012DN03446A/en
Priority to CA2780919A priority patent/CA2780919A1/en
Priority to AU2010310208A priority patent/AU2010310208A1/en
Priority to EP10765758A priority patent/EP2490728A1/de
Publication of WO2011047789A1 publication Critical patent/WO2011047789A1/de
Publication of WO2011047789A9 publication Critical patent/WO2011047789A9/de
Publication of WO2011047789A8 publication Critical patent/WO2011047789A8/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/48—Polyethers
    • C08G18/4866—Polyethers having a low unsaturation value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2210/00—Compositions for preparing hydrogels

Definitions

  • the present invention relates to a hydrogel based on polyurethane or polyurethaneurea, a process for the preparation of the hydrogel and the use of the hydrogel as an adhesion barrier.
  • Adhesions are one of the most common complications after abdominal and pelvic surgery. Adhesions are fibrous bands that generally develop within the first seven days after surgery during the healing process. As a result, tissues and organs that are normally separated from each other grow together, resulting in a variety of complications such as hypertension. chronic pain, infertility or a life-threatening intestinal obstruction may occur. To avoid such complications, products have been developed in recent years that can reduce the formation of adhesions.
  • hydrogels have also been used as adhesion barriers.
  • Hydrogels are hydrous polymers whose chains are covalently linked to a three-dimensional network. In water, these networks swell up to an equilibrium volume while maintaining their shape. The network formation occurs predominantly via chemical linkage of the individual polymer chains, but is also physically possible by electrostatic, hydrophobic or dipole / dipole interactions between individual segments of the polymer chains.
  • the choice of the monomers used for the polymer synthesis, the type of crosslinking and the crosslinking density can be used to set desired properties of the hydrogels in a targeted manner.
  • hydrogels are based on poly (meth) acrylic acids, poly (meth) acrylates, polyurethanes, polyvinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol. They are generally well-tolerated by living tissues and are therefore often suggested for use as adhesion barriers.
  • Polyurethane hydrogels of hydrophilic NCO prepolymers are known per se. They are used for the medical treatment of wounds and are used e.g. used as wound dressings. They have the advantage of keeping especially dry wounds in a controlled manner moist, which has a favorable effect on wound healing.
  • the object underlying the invention was thus to produce a biocompatible adhesion barrier, which is biodegraded in a period of less than 6 months, the resulting degradation products must not have cell and tissue toxicity.
  • hydrogel based on polyurethane or polyurethane urea, which has hydrolyzable functional groups in the polymer chain, wherein the hydrogel by reaction of
  • Polyols which have the hydrolyzable groups in the polymer chain are obtainable, characterized in that the polyols A2) are polyesters and / or polyether esters which are liquid at room temperature and a shear viscosity of 200 to 8000 measured according to DIN 53019 at 23 ° C mPas, preferably from 400 to 4000 mPas.
  • a hydrolyzable group is understood to mean a group which, under physiological conditions, can be split into at least two separate subgroups in humans and mammals for an average period of less than 6 months.
  • the hydrogels of the invention are biocompatible, i. neither they themselves nor their degradation products show any cell or tissue toxicity. In addition, they are biodegraded in less than 6 months.
  • the specific polyether esters and / or polyesters used according to the invention are characterized in that they are easy to process. , ,
  • the polyetheresterpolyols and / or the polyesters may have a hydroxyl number of 20 to 140 mg OH / g, preferably of 20 to 100 mg OH / g and / or an acid number of 0.05 to 10 mg KOH / g, preferably of 0, 1 to 3 mg KOH / g and more preferably from 0.15 to 2.5 mg KOH / g.
  • the polyols A2) may preferably have an average OH functionality of 2 to 4.
  • the hydrolyzable functional groups are ester, acetal and / or carbonate groups.
  • polyester polyols are described, for example, in EP 2 095 832 A1.
  • polyether ester synthesis mixtures of the higher molecular weight and the low molecular weight polyols can also be used.
  • Such molar excess low molecular weight polyols are polyols having molecular weights of 62 to 299 daltons, having 2 to 12 carbon atoms and hydroxyl functionalities of at least 2, which may further be branched or unbranched and whose hydroxyl groups are primary or secondary. These low molecular weight polyols may also have ether groups.
  • Typical representatives are ethylene glycol, propanediol 1, 2, propanediol 1, 3, butanediol 1, 4, butanediol-2,3, 2-methyl-propanediol 1, 3, pentanediol 1, 5, hexanediol-1, 6 , 3-methyl-pentanediol-l, 5, 1, 8-octanediol, 1, 10-decanediol, 1, 12-dodecanediol, cyclohexanediol, diethylene glycol, triethylene glycol and higher homologs, dipropylene glycol, tripropylene glycol and higher homologues, glycerol, 1 , 1, 1-trimethylolpropane, and oligo-tetrahydrofurans with hydroxyl end groups. Of course, mixtures can be used within this group.
  • Molar excess high molecular weight polyols are polyols having molecular weights of 300 to 3000 daltons, which are obtained by ring-opening polymerization of epoxides, preferably ethylene-propylene oxide and / or butene oxide, as well as acid-catalyzed, ring-opening polymerization of tetrahydrofuran.
  • polyester ether polyols based on ester initiators it is also possible, for example, to use polyester ether polyols based on ester initiators.
  • double metal cyanide compounds (“DMC catalysts") can be used for the alkylene oxide addition to ester-based starter compounds with Zerewitoff-active hydrogen atoms.
  • DMC catalysts double metal cyanide compounds
  • the standard method of base-catalyzed addition of alkylene oxides can not be used in this case because it is too a hydrolysis of the starting compounds would lead.
  • Hydrogen bonded to N, O or S is referred to as "Zerewitinoff-active” hydrogen (sometimes referred to as “active hydrogen”) when it reacts with methyl magnesium iodide according to a method discovered by Zerewitinoff to provide methane Hydrogens are compounds containing carboxyl, hydroxyl, amino, imino or thiol groups as functional groups.
  • polyester-polyester production is at very low catalyst concentrations (25 ppm or less) possible, so that separation of the catalyst from the finished product is no longer required.
  • polyester ether polyols based on propylene oxide or based on propylene oxide / ethylene oxide mixed block structures with very high molar masses can be prepared by DMC catalysis.
  • the starter compounds initially introduced in an autoclave are reacted under an inert gas atmosphere at temperatures of 60-180 ° C., preferably at 100-170 ° C., in the presence of the alkylene oxide addition catalyst with alkylene oxides, the alkylene oxides being fed to the reactor in the usual manner be supplied in such a way that the safety pressure limits of the reactor system used are not exceeded. It is recommended that the alkylene oxide metering phase be preceded by an additional stripping step while passing in inert gases in order to remove any traces of water or other low molecular weight impurities which disturb the DMC catalysis from the starting medium.
  • the reactions are carried out in the pressure range from 10 mbar to 10 bar.
  • a post-reaction phase is followed, in which residual alkylene oxide reacts. The end of this post-reaction phase is reached when no further pressure drop can be detected in the reaction vessel.
  • the post-reaction phase can be followed by a vacuum or stripping step while passing in inert gases or steam.
  • Suitable alkylene oxides are, for example, ethylene oxide, propylene oxide, 1,2-butylene oxide or 2,3-butylene oxide, styrene oxide, 1,2-dodecene oxide and glycidyl ester or glycidyl ether derivatives. Preference is given to using propylene oxide, ethylene oxide and 1,2-butylene oxide.
  • the various alkylene oxides can be metered in a mixture or in blocks. Products containing ethylene oxide endblocks are characterized, for example, by increased levels of primary end groups, which impart increased isocyanate reactivity to the systems.
  • Suitable starter compounds containing Zerewitinoff-active hydrogen atoms have functionalities of 2 to 4. They are prepared analogously to the polyester polyols, as described in EP 2 095 832 A1), from hydroxy- or amino-functional low molecular weight compounds by esterification.
  • hydroxy-functional starter compounds are propylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, 1, 2-butanediol, 1, 3-butanediol, 1, 4-butanediol, hexanediol, pentanediol, 3-methyl-l, 5-pentanediol, 1, 12 -Dodecanediol, glycerol, trimethylolpropane, triethanolamine, pentaerythritol, hydroquinone, catechol, resorcinol, bisphenol F, bisphenol A and 1, 3,5-tri-hydroxybenzene
  • aminofunctional starter compounds are ammonia, ethanolamine, diethanolamine, isopropanolamine, diisopropanolamine, Ethylenediamine, hexamethylenediamine, aniline, the isomers of toluidine, the isomers of diaminotoluene and the isomers of
  • ring-opening products of cyclic carboxylic acid anhydrides and polyols can be used as starter compounds.
  • examples are ring opening products of phthalic anhydride, succinic anhydride, maleic anhydride on the one hand and ethylene glycol, diethylene glycol, 1, 2-butanediol, 1, 3-butanediol, 1, 4-butanediol, hexanediol, pentanediol, 3-methyl-l, 5-pentanediol, 1 , 12-dodecanediol, glycerol, trimethylolpropane or pentaerythritol on the other hand.
  • mixtures of different starter compounds can be used.
  • the starter compounds have OH numbers ⁇ 400 mg KOH / g, preferably ⁇ 300 mg KOH / g.
  • polyetherester polyols can also be obtained directly by DMC catalysis by ring-opening copolymerization of alkylene oxides and lactones or cyclic dicarboxylic acid anhydrides (such as phthalic anhydride, succinic anhydride, etc.) to polyfunctional starter compounds.
  • Suitable processes are similar to those described above for the DMC-catalyzed preparation of polyetherester polyols, and as additional monomers, suitable lactones and / or cyclic dicarboxylic anhydrides are simply metered in addition to the alkylene oxides. Reference may be made in this connection to DE 17 70 548 A, US 5, 145,883 and US 5,032,671.
  • Suitable polyester ether polyols have a hydroxyl number of from 5 to 140 mg KOH / g, preferably from 20 to 130 mg KOH / g.
  • the polyether polyols optionally used as blending component in A2) have a molecular weight of 100 to 2000 g / mol, preferably 100 to 1000 g / mol, particularly preferably 100 to 400 g / mol.
  • Their polyether chains consist partly or wholly of polyethylene oxide units. - -
  • polyether polyols are used in addition to the polyesters or polyether esters in A2), their proportion is at most 70% by weight, preferably at most 50% by weight, based on the total component A2).
  • the mass fraction attributable to ethylene oxide of the entire component A2) is preferably 40 to 95% by weight, particularly preferably 60 to 90% by weight.
  • the component A2) preferably also has an ester group concentration (in moles per kg) of from 0.5 to 5.5, particularly preferably from 1 to 3.5.
  • the component A2) can also have carbonate structural units.
  • different types of carbonate polyols result: For example, when oligoester polyols are carbonated, polyestercarbonate polyols are obtained.
  • the oligoesters contain ether groups, e.g. from oligoethylene glycols, e.g. Diethylene glycol, then polyetherestercarbonate polyols are obtained, etc.
  • the carbonation reaction per se is known to the person skilled in the art. As Carbonyletti in particular diphenyl carbonate, dimethyl carbonate, but also phosgene or chloroformate in question. Preference is given to diphenyl carbonate (DPC) and dimethyl carbonate, most preferably diphenyl carbonate (DPC).
  • DPC diphenyl carbonate
  • DPC dimethyl carbonate
  • the polyisocyanates A I) may preferably have an average NCO functionality of from 2 to 2.6 and more preferably from 2 to 2.4.
  • the polyisocyanates AI may be monomeric aliphatic and / or cycloaliphatic di- or triisocyanates, in particular 1,4-butylene diisocyanate (BDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), isophorone diisocyanate (IPDI), 2,2,4- and / or 2,4,4-trimethylhexa-methylene diisocyanate, the isomeric bis (4,4'-isocyanatocycIohexyi) -methanes and / or mixtures thereof any isomer content, 1, 4-cyclohexylene diisocyanate, 4-isocyanatomethyl-l, 8-octane diisocyanate (Nonane triisocyanate), and / or alkyl-2,6-diisocyanatohexanoate (lysine diisocyanate) with C 1 -C 8 -alkyl groups and / or mixtures of the above poly
  • the polyisocyanate prepolymers A) preferably contain less than 0.5% by weight, in particular less than 0.03% by weight, of monomeric di- and / or triisocyanate. This can be achieved, for example, by preparing the polyisocyanate prepolymers in the presence of an excess of di- and / or triisocyanate and then removing unreacted di- and / or triisocyanate by means of thin-layer distillation. It is further preferred if the polyisocyanate prepolymers A) have an NCO functionality of from 2 to 6 and preferably from 3 to 4.
  • the per se known catalysts such as amines or tin compounds and stabilizers such as benzoyl chloride, isophthaloyl chloride, di-butyl phosphate or methyl tosylate can be used in the preparation of prepolymer.
  • the polyisocyanate prepolymers A) preferably have a miscibility with water at 25 ° C. of at least 2% by weight, based on the resulting mixture. More preferably, they are miscible at 25 ° C in any ratio with water, whereby a homogeneous and clear mixture is obtained.
  • hydroxy-amino compounds C) are amino alcohols such as triethanolamine or tripropanolamine or polyalkylene oxides started on ammonia, di- or polyamines or aminoalcohols, where, for example, ethylene oxide, propylene oxide but also butylene oxide or styrene oxide are used individually, mixed or block-wise structure can be used.
  • water B) is used in amounts such that a gel formation is achieved, which is determined experimentally in preliminary experiments in preliminary cases. Based on the amount by weight of the compounds used in a) and b) (corresponding to one part by weight), 2 to 50 parts by weight, more preferably 4 to 19 parts by weight of water, are preferably used.
  • water B) is optionally mixed with hydroxy-amino compounds C), the hydroxy-amino compounds C) being used in amounts of 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 1%, of the total amount of A) and C) are used.
  • the mixture is then added to the polyisocyanate prepolymers A) and stirred until a clear solution is formed.
  • the stirring is carried out at room temperature, but can also be carried out at temperatures above room temperature at temperatures of 23 to 40 or at temperatures of 30 to 80 ° C. Furthermore, the temperature may be below room temperature, for example at 5 to 23 ° C or from -10 to + 10 ° C.
  • a magnetic stirrer with Wienrhackfisch has proven to be advantageous, but it can also be a Speedmixer or a laboratory standard rempligel- or Gitterrrocker be used.
  • the choice of mixing unit depends in each case, for example, on the amount to be mixed and their viscosity.
  • stirring can also be carried out under a protective gas atmosphere, for example under nitrogen. Normally, work is not carried out under a protective gas atmosphere. Furthermore, under Normal pressure are mixed. But it can also be stirred under slightly elevated pressure, for example at 1013 to 1035 mbar or under reduced pressure, for example at 800 to 1013 mbar.
  • the hydrogel can be stained.
  • z As methylene blue or the food color Brilliant Blue FCF.
  • the dye is preferably added to the water B).
  • pharmacologically active agents such as B. antiphlogistics b) analgesics with and without anti-inflammatory action c) antimicrobial substances d) vasodilators e) growth factors.
  • the polyisocyanate prepolymers A) have a measured according to DIN EN ISO 1 1909 average NCO content of 2 to 10 wt .-%, preferably from 2.5 to 8 wt .-%.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of a hydrogel, in which i) polyisocyanates are reacted with polyols having hydrolyzable groups in the polymer chain to Polyisocyanatprepolymeren and ii) water optionally with compounds containing at least one tertiary amino group and at least iii) the mixture of step ii) is added to the prepolymers of step i) and stirred.
  • a hydrogel obtainable by the process is also the subject of the invention.
  • the invention likewise relates to the use of the hydrogels as an adhesion barrier and to their use as coating compositions for sealing, bonding or covering cell tissues, where cell tissue can be both human tissue tissue and animal cell tissue. If the hydrogel is to be used as an adhesion barrier, it may be useful to color one or more of the components A) to C) used in order to make the barrier more easily visible.
  • the necessary components are applied to the organ to be protected using a two-chamber dosing system with a suitable applicator.
  • One chamber contains the Isocyanatprepolymer A, the second chamber water (B), optionally mixed with the hydroxy xyaminoeducation C, and D and E. If pharmacologically active substances are used, they are formulated in the aqueous component.
  • the hydrogel forms a protective polymer film on the organ. This adheres to the organ surface without penetrating the tissue. The film can be removed mechanically without damaging the tissue.
  • Polyether L300 Bifunctionally started EO polyether, Bayer MaterialScience
  • VP.PU 41 WB01 Trifunctional started polyether, Bayer MaterialScience AG, with a hydroxyl number of approx. 37 mg KOH / g.
  • Polyether V657 Trifunctional started polyether, Bayer MaterialScience AG, with a hydroxyl number of approx. 255 mg KOH / g. ⁇ -caprolactone: Perstorp HDI
  • Ethylene oxide Gerling, Wood & Co Butylene oxide: Aldrich Propylene oxide: Chemogas Trimethylolpropane: Aldrich Irganox 1076: Ciba Dibutyl phosphate: Aldrich diphenyl carbonate: Bayer MaterialScience AG DMC catalyst: double metal cyanide catalyst containing zinc hexacyanocobaltate, tert-butanol and polypropylene glycol having a number average molecular weight of 1000 g / mol; described in EP-A 700 949
  • Viscosity 190 mPas (75 ° C)
  • Example 2 179.3 g of the compound from Example 1 and 0.52 g of DMC catalyst (prepared according to EP-A 700 949) under nitrogen are introduced into a 2 liter stainless steel pressure reactor and then taken up Heated to 130 ° C. After 1 h stripping with nitrogen at 0.1 bar is started at 130 ° C with the dosage of ethylene oxide and butylene oxide in a weight ratio of 75/25. After 618 g of ethylene oxide and 206 g of butylene have been metered within 2 h, the dosage is interrupted and 425.5 g of product removed from the reactor. Subsequently, at 130 ° C within 2 h further 694 g of ethylene oxide and 231 g of butylene oxide are metered. After a post-reaction time of 45 min at 130 ° C volatile components are distilled off at 130 ° C for 30 min in vacuo and the reaction mixture is then cooled to room temperature.
  • Viscosity 1510 mPas (25 ° C), 100 mPas (75 ° C) - -
  • Example 6 (prepolymer 6)
  • the caprolactone metering is interrupted and then at 130 ° C within 0.5 h still further 140 g of ethylene oxide and 40 g of propylene oxide.
  • Viscosity 430 mPas (25 ° C)
  • EXAMPLE 12 664 g (7 mol) of glycerol, 1596 g (14 mol) of ⁇ -caprolactone and 45 mg (20 ppm) of tin dichloride dihydrate are placed in a 4 liter 4-necked flask equipped with a heated mushroom, mechanical stirrer, internal thermometer and reflux condenser Nitrogen over-veiling presented at 100 ° C. The temperature is raised to 200 ° C over 1 hour and the reaction is completed for an additional 20 hours under these conditions.
  • the compound obtained has the following properties:
  • Viscosity 240 mPas (50 ° C), 80 mPas (75 ° C) - -
  • Example 1 In a 20-liter stainless steel pressure reactor 1403 g of the precursor of Example 1 and 4.8 g of DMC catalyst (prepared according to EP-A 700 949) are introduced under nitrogen and then heated to 130 ° C. After 1 h stripping with nitrogen at 0, 1 bar is at 130 ° C with the dosage started from ethylene oxide and propylene oxide. After 9124 g of ethylene oxide and 2603 g of propylene oxide have been metered in within 3 hours, the metering is interrupted and, after a reaction time of 60 minutes, 8436 g of product are removed from the reactor.
  • Example 16 1436 g of the precursor from Example 4 and 4.8 g of DMC catalyst (prepared according to EP-A 700 949) under nitrogen are introduced into a 20 liter stainless steel pressure reactor and then heated to 130 ° C. After 1 h stripping with nitrogen at 0.1 bar is started at 130 ° C with the dosage of ethylene oxide and propylene oxide. After 9310 g of ethylene oxide and 2553 g of propylene oxide have been metered in within 3 hours, the metering is interrupted and, after a reaction time of 60 minutes, 9506 g of product are removed from the reactor.
  • Viscosity 4580 mPas (25 ° C), 1310 mPas (50 ° C), 570 mPas (75 ° C)
  • the pressure is reduced in the course of 1 hour to 15 mbar last and completes the reaction for a further 48 hours 2Q these conditions. It is cooled to 80 ° C and stirred 300 mg (100 ppm) of dibutyl phosphate.
  • the product has the following properties:
  • Example 25 In a 4-liter four-necked flask equipped with a heated mushroom, mechanical stirrer, internal thermometer, 40 cm packed column, column head, descending intensive condenser and membrane vacuum pump, 1894 g (0.95 mol) of polyether L5050, 341 g (0.58 Mol) polyether L300, 248 g (1.24 mol) of polyethylene glycol 300, 213 g (2.32 mol) of glycerol, 403 g (2.76 mol) of adipic acid and 883 g (7.75 mol) of ⁇ -caprolactone were weighed under nitrogen blanketing and heated at normal pressure to 200 ° C, with distilling off water.
  • Viscosity 2690 mPas (25 ° C), 740 mPas (50 ° C), 310 mPas (75 ° C)
  • Example 31 252 g of HDI and 0.62 g of benzoyl chloride are placed in a 2 1 four-necked flask. 365.2 g of the precursor from Example 29 are added at 80 ° C. within 2 h and stirring is continued for 1 h. Subsequently, the excess HDI is distilled off by thin-layer distillation at 130 ° C. and 0.13 mbar. This gives the prepolymer 30 with an NCO content of 3, 1 wt .-%. The residual monomer content was 0.09% by weight HDI, the viscosity 22,400 mPas (25 ° C.).
  • Example 31 252 g of HDI and 0.62 g of benzoyl chloride are placed in a 2 1 four-necked flask. 365.2 g of the precursor from Example 29 are added at 80 ° C. within 2 h and stirring is continued for 1 h. Subsequently, the excess HDI is distilled off by thin-layer distillation at 130 ° C.
  • Example 32 prepolymer 32 400 g of HDI and 1, 02 g of benzoyl chloride are placed in a 2 l four-necked flask. 621.3 g of the precursor from Example 31 are added at 80 ° C. within 2 h and the mixture is stirred for 1 h. Subsequently, the excess HDI is distilled off by thin-layer distillation at 130 ° C. and 0.13 mbar. The prepolymer 32 is obtained with an NCO content of 2.99% by weight. The residual monomer content was ⁇ 0.03 wt .-% HDI, the viscosity 28,000 mPas (25 ° C).
  • the corresponding hydrogels were cured in a tube (diameter 0.5 cm, length 2 cm).
  • the resulting 2.7 g test specimens were in each case 10 ml buffer solution (pH 7.4, Aldrich P-5368) for 48 h at 60 ° C in a shaking incubator with 150 U / min swelled.
  • the samples were then rinsed with deionized water and blotted dry. The weight of the samples was registered as start weight.
  • the samples were further equalized in 10 ml of buffer solution (pH 7.4, Aldrich P-5368) at 60 ° C and 37 ° C in a shaking incubator, respectively , -

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Hydrogel auf Basis von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, das in der Polymerkette hydrolysierbare funktionelle Gruppen aufweist, ein Verfahren zur Herstellung des Hydrogels sowie die Verwendung des Hydrogels als Adhäsionsbarrieren.

Description

Bioabbaubares Hvdrogel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Hydrogel auf Basis von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, ein Verfahren zur Herstellung des Hydrogels sowie die Verwendung des Hydrogels als Adhäsionsbarriere. Zu den häufigsten Komplikationen nach Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich gehören Adhäsionen. Adhäsionen sind fibröse Bänder, die im Allgemeinen innerhalb der ersten sieben Tage nach einer Operation während des Heilungsprozesses entstehen. Dadurch wachsen Gewebe und Organe, die normalerweise voneinander separiert sind, zusammen, wodurch eine Vielzahl von Komplikationen wie z.B. chronische Schmerzen, Unfruchtbarkeit oder ein lebensbedrohlicher Darmverschluss auftreten können. Zur Vermeidung derartiger Komplikationen wurden in den letzten Jahren Produkte entwickelt, die die Bildung von Adhäsionen verringern können.
Unter anderem sind auch Hydrogele als Adhäsionsbarrieren verwendet worden. Hydrogele sind wasserhaltige Polymere, deren Ketten kovalent zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind. In Wasser quellen diese Netzwerke unter weitgehender Formerhaltung bis zu einem Gleich- gewichtsvolumen auf. Die Netzwerk-Bildung erfolgt vorwiegend über chemische Verknüpfung der einzelnen Polymerketten, ist aber auch physikalisch durch elektrostatische, hydrophobe oder Dipol/Dipol-Wechselwirkungen zwischen einzelnen Segmenten der Polymerketten möglich. Über die Wahl der zum Polymeraufbau verwendeten Monomere, die Art der Vernetzung und die Vernetzungsdichte können gewünschte Eigenschaften der Hydrogele gezielt eingestellt werden. Üblicherweise basieren Hydrogele auf Poly(meth)acrylsäuren, Poly(meth)acrylaten, Polyurethanen, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol. Sie sind im Allgemeinen gut mit lebenden Geweben verträglich und werden daher oft zur Verwendung als Adhäsionsbarrieren vorgeschlagen.
Polyurethan-Hydrogele aus hydrophilen NCO-Prepolymeren sind an sich bekannt. Sie dienen der medizinischen Behandlung von Wunden und werden z.B. als Wundauflagen eingesetzt. Sie haben den Vorteil, speziell trockene Wunden auf kontrollierte Weise feucht zu halten, was sich günstig auf die Wundheilung auswirkt.
In DE 10 2006 050 793 werden Polyurethan-Hydrogele auf Basis aliphatischer NCO- Polyetherprepolymere beschrieben. Die Hydrogele werden auch als Adhäsionsbarrieren eingesetzt. Die beschriebenen Systeme sind jedoch nicht, oder zumindest nur sehr langsam im Körper bioab- baubar. So dauert der Abbau im Allgemeinen länger als sechs Monate. Eine Adhäsionsbarriere sollte hingegen innerhalb weniger Monate abgebaut werden, da sie lediglich während des Wundheilungsprozesses temporär die Organe vor einem Zusammenwachsen schützen soll. . .
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand somit darin, eine biokompatible Adhäsionsbarriere herzustellen, die in einem Zeitraum von weniger als 6 Monaten biologisch abgebaut wird, wobei die entstehenden Abbauprodukte keine Zell- und Gewebetoxizität aufweisen dürfen.
Diese Aufgabe ist durch ein Hydrogel auf Basis von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff gelöst, das in der Polymerkette hydrolysierbare funktionelle Gruppen aufweist, wobei das Hydrogel durch Umsetzung von
A) Polyisocyanatprepolymeren, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen
B) Wasser
C) gegebenenfalls Hydroxy-Amino-Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Aminogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen
D) gegebenenfalls Katalysatoren und
E) gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffen, erhältlich ist und die Polyisocyanatprepolymere A) durch Umsetzung von
A I ) Polyisocyanaten mit
A2) Polyolen, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen erhältlich sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole A2) Polyester und/oder Polyetherester sind, die bei Raumtemperatur flüssig sind und eine nach DIN 53019 bei 23°C gemessene Scherviskosität von 200 bis 8000 mPas, bevorzugt von 400 bis 4000 mPas aufweisen.
Unter einer hydrolysierbaren Gruppe im Sinne der Erfindung wird eine Gruppe verstanden, die unter physiologischen Bedingungen bei Mensch und Säugetieren während eines durchschnittlichen Zeitraums von weniger als 6 Monaten in wenigstens zwei voneinander getrennte Teilgruppen gespalten werden kann.
Die erfindungsgemäßen Hydrogele sind biokompatibel, d.h. weder sie selbst noch ihre Abbauprodukte weisen eine Zell- oder Gewebetoxizität auf. Darüber hinaus werden sie in weniger als 6 Monaten biologisch abgebaut.
Die erfindungsgemäß verwendeten speziellen Polyetherester und/oder Polyester zeichnen sich dadurch aus, dass sie leicht zu verarbeiten sind. . .
Die Polyetheresterpolyole und/oder die Polyester können eine Hydroxylzahi von 20 bis 140 mg OH/g, bevorzugt von 20 bis 100 mg OH/g und/oder eine Säurezahl von 0,05 bis 10 mg KOH/g, bevorzugt von 0, 1 bis 3 mg KOH/g und besonders bevorzugt von 0, 15 bis 2,5 mg KOH/g aufweisen. Die Polyole A2) können vorzugsweise eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 4 haben.
Vorzugsweise handelt es sich bei den hydrolysierbaren funktionellen Gruppen um Ester-, Acetal- und/oder Carbonatgruppen.
Die Herstellung geeigneter Polyester-Polyole ist beispielsweise in der EP 2 095 832 AI beschrieben. Zur Polyetherestersynthese können auch Gemische der höhermolekularen und der niedermolekularen Polyole verwendet werden.
Solche molar überschüssigen niedermolekularen Polyole sind Polyole mit Molmassen von 62 bis 299 Dalton, mit 2 bis 12 C-Atomen und Hydroxylfunktionalitäten von mindestens 2, die weiterhin verzweigt oder unverzweigt sein können und deren Hydroxylgruppen primär oder sekundär sind. Diese niedermolekularen Polyole können auch Ethergruppen aufweisen. Typische Vertreter sind Ethylenglykol, Propandiol-1 ,2, Propandiol-1 ,3, Butandiol-1 ,4, Butandiol-2,3, 2-Methyl-propandiol- 1 ,3, Pentandiol- 1 ,5, Hexandiol-1 ,6, 3-Methyl-pentandiol-l ,5, 1 ,8-Octandiol, 1 , 10-Decandiol, 1 , 12- Dodecandiol, Cyclohexandiol, Diethylenglykol, Triethylenglykol und höhere Homologe, Dipropy- lenglykol, Tripropylenglykol und höhere Homologe, Glycerin, 1 ,1 ,1-Trimethylolpropan, sowie Oligo-tetrahydrofurane mit Hydroxylendgruppen. Selbstverständlich können innerhalb dieser Gruppe auch Gemische verwendet werden.
Molar überschüssige höhermolekulare Polyole sind Polyole mit Molmassen von 300 bis 3000 Dalton, die durch ringöffenende Polymerisation von Epoxiden, bevorzugt Ethylen- Propylenoxid und / oder Butenoxid, sowie durch säurekatalysierte, ringöffnende Polymerisation von Tetrahydrofuran, erhalten werden.
Als Polyole A2) können beispielsweise auch Polyesteretherpolyole eingesetzt werden, die auf Ester-Startern basieren. Für ihre Herstellung können Doppelmetallcyanidverbindungen („DMC- Katalysatoren") für die Alkylenoxidaddition an Ester- basierten Starterverbindungen mit Zerewiti- noff-aktiven Wasserstoffatomen eingesetzt werden. Die als Standartverfahren geltende basisch katalysierte Anlagerung von Alkylenoxiden kann in diesem Fall nicht verwendet werden, da es zu einer Hydrolyse der Startverbindungen fuhren würde. An N, O oder S gebundener Wasserstoff wird als„Zerewitinoff-aktiver" Wasserstoff (manchmal auch nur als„aktiver Wasserstoff) bezeichnet, wenn er nach einem von Zerewitinoff aufgefundenen Verfahren durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid Methan liefert. Typische Beispiele für Verbindungen mit Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff sind Verbindungen, die Carboxyl-, Hydroxyl-, Amino-, Imino- oder Thiol-Gruppen als funktionelle Gruppen enthalten.
Mit dem Einsatz hochaktiver DMC-Katalysatoren, die z.B. in US-A 5 470 813, EP-A 700 949, EP- A 743 093, EP-A 761 708, WO 97/40086, WO 98/16310 und WO 00/47649 beschrieben sind, ist die Polyesteretherpolyolherstellung bei sehr geringen Katalysatorkonzentrationen (25 ppm oder weniger) möglich, so dass eine Abtrennung des Katalysators aus dem fertigen Produkt nicht mehr erforderlich ist. Mit DMC-Katalyse können zudem Polyesteretherpolyole auf Basis von Propyle- noxid oder auf Basis von Propylenoxid / Ethylenoxid - Mischblockstrukturen mit sehr hohen Molmassen hergestellt werden.
Im Allgemeinen werden die in einem Autoklaven vorgelegten Starterverbindungen unter Inertgasatmosphäre bei Temperaturen von 60 - 180 °C, bevorzugt bei 100 - 1 70 °C in Gegenwart des Alkylenoxidadditionskatalysators mit Alkylenoxiden zur Reaktion gebracht, wobei die Alkylen- oxide in der gängigen Weise dem Reaktor kontinuierlich derart zugeführt werden, dass die sicherheitstechnischen Druckgrenzen des verwendeten Reaktorsystems nicht überschritten werden. Es empfiehlt sich, der Alkylenoxiddosierphase einen zusätzlichen Strippschritt unter Durchleiten von Inertgasen vorzuschalten, um ggf. vorhandene Wasserspuren oder andere, die DMC-Katalyse stö- rende, niedermolekulare Verunreinigungen aus dem Startmedium zu entfernen.
Üblicherweise werden die Reaktionen im Druckbereich von 10 mbar bis 10 bar durchgeführt. Nach Ende der Alkylenoxiddosierphase schließt sich eine Nachreaktionsphase an, in der restliches Alky- lenoxid abreagiert. Das Ende dieser Nachreaktionsphase ist erreicht, wenn kein weiterer Druckabfall im Reaktionskessel feststellbar ist. Zur vollständigen Entfernung von unreagierten Epoxiden kann der Nachreaktionsphase ein Vakuum- bzw. Strippschritt unter Durchleiten von Inertgasen oder Wasserdampf nachgeschaltet werden.
Geeignete Alkylenoxide sind beispielsweise Ethylenoxid, Propylenoxid, 1 ,2-Butylenoxid bzw. 2,3-Butylenoxid, Styroloxid, 1 ,2-Dodecenoxid und Glycidylester- bzw Glycidyletherderivate. Bevorzugt werden Propylenoxid, Ethylenoxid und 1 ,2-Butylenoxid eingesetzt. Die verschiedenen Alkylenoxide können im Gemisch oder blockweise dosiert werden. Produkte mit Ethylen- oxidendblöcken sind beispielsweise durch erhöhte Konzentrationen an primären Endgruppen gekennzeichnet, welche den Systemen eine erhöhte Isocyanatreaktivität verleihen. Bevorzugt sind Produkte, bei deren Herstellung Ethylenoxid in Mengen > 50 Gew.-%, besonders bevorzugt > 60 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der dosierten Epoxide, eingesetzt wird. Geeignete, Zerewitinoff-aktive Wasserstoffatome enthaltende Starterverbindungen weisen Funktionalitäten von 2 bis 4 auf. Sie werden analog zu den Polyester-Polyolen, wie in der EP 2 095 832 AI ) beschrieben, aus hydroxy- oder aminofunktionellen niedermolekularen Verbindungen durch Veresterung hergestellt. Beispiele für hydroxyfunktionelle Starterverbindungen sind Propylenglykol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, Hexandiol, Pen- tandiol, 3-Methyl- l ,5-pentandiol, 1 , 12-Dodecandiol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethanolamin, Pentaerythrit, Hydrochinon, Brenzcatechin, Resorcin, Bisphenol F, Bisphenol A und 1 ,3,5-Tri- hydroxybenzol, Beispiele für aminofunktionelle Starterverbindungen sind Ammoniak, Ethanola- min, Diethanolamin, Isopropanolamin, Diisopropanolamin, Ethylendiamin, Hexamethylendiamin, Anilin, die Isomere des Toluidins, die Isomere des Diaminotoluols und die Isomere des Diamino- diphenylmethans. Außerdem können als Starterverbindungen auch Ringöffnungsprodukte aus cyc- lischen Carbonsäureanhydriden und Polyolen eingesetzt werden. Beispiele sind Ringöffnungsprodukte aus Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydid einerseits und Ethylenglykol, Diethylenglykol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, Hexandiol, Pentan- diol, 3-Methyl-l ,5-pentandiol, 1 , 12-Dodecandiol, Glycerin, Trimethylolpropan oder Pentaerythrit andererseits. Es können natürlich auch Gemische verschiedener Starterverbindungen eingesetzt werden.
Die Starterverbindungen weisen OH-Zahlen < 400 mg KOH / g, bevorzugt < 300 mg KOH / g auf. Polyetheresterpolyole lassen sich alternative auch direkt mittels DMC-Katalyse durch ringöffnende Copolymerisation von Alkylenoxiden und Lactonen bzw. cyclischen Dicarbonsäureanhydriden (wie beispielsweise Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, usw.) auf mehrfunktionelle Starterverbindungen erhalten. Geeignete Verfahren ähneln denen, v/elche oben für die DMC- katalysierte Herstellung von Polyetheresterpolyolen beschrieben wurden, als zusätzliche Monome- re werden neben den Alkylenoxiden einfach geeignete Lactone und / oder cyclische Dicarbonsäu- reanhydride co-dosiert. Verwiesen sei in diesem Zusammenhang auf DE 17 70 548 A, US 5, 145,883 und US 5,032,671.
Geeignete Polyesteretherpolyole besitzen eine Hydroxylzahl von 5 bis 140 mg KOH/g, bevorzugt von 20 bis 130 mg KOH/g. Die in A2) gegebenenfalls als Abmischkomponente eingesetzten Polyetherpolyole haben eine Molmasse von 100 bis 2000 g/mol, bevorzugt 100 bis 1000 g/mol, besonders bevorzugt 100 bis 400 g/mol. Ihre Polyetherketten bestehen teilweise oder ganz aus Polyethylenoxideinheiten. - -
Werden in A2) Polyetherpolyole neben den Polyestern bzw. Polyetherestern eingesetzt, so beträgt ihr Anteil höchstens 70 Gew.-%, bevorzugt höchstens 50 Gew.-% bezogen auf die gesamte Komponente A2).
Bevorzugt beträgt der auf Ethylenoxid zurückführbare Massenanteil der gesamten Komponente A2) bevorzugt 40 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 90 Gew.-%.
Bevorzugt weist die Komponente A2) ferner eine Estergruppenkonzentration (in Mol pro kg) von 0,5 bis 5,5, besonders bevorzugt 1 bis 3,5 auf.
Die Komponente A2) kann ferner auch Carbonatstruktureinheiten aufweisen. Je nach Art der zur Carbonatbildung verwendeten Polyole resultieren unterschiedliche Typen an Carbonatpolyolen: Werden beispielsweise Oligoester-Polyole carbonatisiert, werden Polyestercarbonat-Polyole erhalten. Enthalten die Oligoester beispielsweise ihrerseits Ethergruppen, z.B. aus Oligoethylenglykolen wie z.B. Diethylenglykol, dann werden Polyetherestercarbonat-Polyole erhalten, etc.
Die Carbonatisierungsreaktion an sich ist dem Fachmann bekannt. Als Carbonylquelle kommen insbesondere Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat, aber auch Phosgen oder Chlorkohlensäureester in Frage. Bevorzugt werden Diphenylcarbonat (DPC) und Dimethylcarbonat, ganz besonders bevorzugt Diphenylcarbonat (DPC).
Die Polyisocyanate A I ) können bevorzugt eine mittlere NCO-Funktionalität von 2 bis 2,6 und besonders bevorzugt von 2 bis 2,4 aufweisen.
Bei den Polyisocyanaten AI ) kann es sich um monomere aliphatische und/oder cycloaliphatische Di- oder Triisocyanate, insbesondere 1 ,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa-methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocycIohexyi)-methane und/oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1 ,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl-l ,8-octandiisocyanat (Nonan-triiso- cyanat), und/oder Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoat (Lysindiisocyanat) mit Cl -C8-Alkylgruppen und/oder Mischungen aus den vorstehenden Polyisocyanaten handeln.
Ganz besonders bevorzugt ist Hexamethylendiisocyanat
Bevorzugt enthalten die Polyisocyanatprepolymere A) weniger als 0,5 Gew.-%, insbesondere weniger als 0,03 Gew.-% monomeres Di- und/oder Triisocyanat. Dies kann beispielsweise realisiert werden, indem die Polyisocyanatprepolymere in Gegenwart eines Überschusses Di- und/oder Trii- socyanats hergestellt und anschließend nicht umgesetztes Di- und/oder Triisocyanat mittels Dünnschichtdestillation entfernt wird. Weiterhin ist bevorzugt, wenn die Polyisocyanatprepolymere A) eine NCO-Funktionalität von 2 bis 6 und bevorzugt von 3 bis 4 aufweisen.
Grundsätzlich können bei der Prepolymerherstellung auch die an sich bekannten Katalysatoren wie Amine oder Zinnverbindungen sowie Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isophthaloylchlorid, Di- butylphosphat oder Methyltosylat mit verwendet werden.
Bevorzugt weisen die Polyisocyanatprepolymere A) eine Mischbarkeit mit Wasser bei 25°C von wenigstens 2 Gew.-% bezogen auf die resultierende Mischung auf. Besonders bevorzugt sind sie bei 25°C in jedem Verhältnis mit Wasser mischbar, wobei eine homogene und klare Mischung erhalten wird. Beispiele für Hydroxy-Amino-Verbindungen C) sind Aminoalkohole wie Triethanolamin oder Tripropanolamin oder auf Ammoniak, Di- bzw. Polyaminen oder Aminoalkoholen gestartete Poly- alkylenoxide, wobei beispielsweise Ethylenoxid, Propylenoxid, aber auch Butylenoxid oder Styro- loxid einzeln, im Gemisch oder zum blockweisen Aufbau verwendet werden können.
Bei der Herstellung der Hydrogele wird Wasser B) in solchen Mengen eingesetzt, dass eine Gel- bildung erreicht wird, was in Vorversuchen im Einzelfall experimentell bestimmt wird. Bevorzugt werden bezogen auf die Gewichtsmenge der in a) und b) eingesetzten Verbindungen (entsprechend einem Gewichtsteil) 2 bis 50 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 4 bis 19 Gewichtsteile Wasser eingesetzt.
Zur Hydrogelherstellung wird Wasser B) gegebenenfalls mit Hydroxy-Amino-Verbindungen C) vermischt, wobei die Hydroxy-Amino-Verbindungen C) in Mengen von 0, 1 -5 Gew.-%, bevorzugt von 0,1- 1 % auf die Gesamtmenge von A) und C) eingesetzt werden. Die Mischung wird dann zu den Polyisocyanatprepolymeren A) gegeben und so lange verrührt, bis sich eine klare Lösung bildet. Üblicherweise wird das Verrühren bei Raumtemperatur ausgeführt, kann aber auch bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bei Temperaturen von 23 bis 40 oder auch bei Temperaturen von 30 bis 80 °C ausgeführt werden. Weiterhin kann die Temperatur unterhalb Raumtemperatur liegen, beispielsweise bei 5 bis 23 °C oder auch von -10 bis +10°C.
Als Rühraggregat hat sich ein Magnetrührer mit Kreuzrührfisch als vorteilhaft erwiesen, es kann aber auch ein Speedmixer oder ein laborüblicher Flügel- oder Gitterrührer verwendet werden. Die Wahl des Mischaggregates hängt im Einzelfall ab beispielsweise von der zu verrührenden Menge und deren Viskosität.
Beim Verrühren kann auch unter Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff gearbeitet werden. Normalerweise wird nicht unter Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Weiterhin kann unter Normaldruck vermischt werden. Es kann aber auch unter leicht erhöhtem Druck, z.B. bei 1013 bis 1035 mbar oder auch unter vermindertem Druck beispielsweise bei 800 bis 1013 mbar verrührt werden.
Zur besseren Sichtbarkeit des gebildeten Gels auf dem Gewebe kann das Hydrogel angefärbt werden. Hierzu eignen sich z. B. Methylen Blau oder die Lebensmittelfarbe Brilliant Blue FCF. Der Farbstoff wird bevorzugt dem Wasser B) zugesetzt.
Selbstverständlich können auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe wie z. B. a) Antiphlogistika b) Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung c) Antimikrobiell wirksame Substanzen d) Vasodilatatoren e) Wachstumsfaktoren eingearbeitet werden.
Die Polyisocyanatprepolymere A) haben einen nach DIN EN ISO 1 1909 gemessenen mittleren NCO-Gehalt von 2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 2,5 bis 8 Gew.-%.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrogels, bei dem i) Polyisocyanate mit Polyolen, die hydrolysierbare Gruppen in der Polymerkette aufweisen, zu Polyisocyanatprepolymeren umgesetzt werden und ii) Wasser gegebenenfalls mit Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Ami- nogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen vermischt wird iii) das Gemisch des Schritts ii) zu den Prepolymeren des Schritts i) gegeben und verrührt wird.
Auch ein nach dem Verfahren erhältliches Hydrogel ist Gegenstand der Erfindung.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Hydrogele als Adhäsionsbarriere sowie deren Verwendung als Beschichtungsmittel zum Verschließen, Verbinden oder Abdecken von Zellgeweben, wobei Zellgewebe sowohl Humanzellgewebe, als auch tierisches Zellgewebe sein kann. Wenn das Hydrogel als Adhäsionsbarriere verwendet werden soll, kann es sinnvoll sein, eine oder mehrere der eingesetzten Komponenten A) bis C) einzufärben, um die Barriere leichter sichtbar zu machen.
Bei der in vivo- Applikation einer Beschichtung zur Erzeugung einer postoperativen Adhäsionsbarriere werden die notwendigen Komponenten mit Hilfe eines Zweikammerdosiersystems mit einem geeigneten Applikator auf das zu schützende Organ aufgetragen. Die eine Kammer enthält das Isocyanatprepolymer A, die zweite Kammer Wasser (B), gegebenenfalls gemischt mit der Hydro- xyaminoverbindung C, sowie D und E. Werden pharmakologisch wirksame Substanzen eingesetzt, werden diese in der wässrigen Komponente formuliert. Das Hydrogel bildet auf dem Organ einen schützenden Polymerfilm. Dieser adhäriert auf der Organoberfläche ohne in das Gewebe einzudringen. Der Film kann mechanisch ohne Schädigung des Gewebes entfernt werden.
- -
Verwendete Geräte und Analysenmethoden:
Viskosimeter: MCR 51 , Anton Paar, Bestimmung nach DIN EN ISO 3219/A.3 Hydroxylzahl: Bestimmung nach DIN 53240
Säurezahl: Bestimmung nach DIN 53402
Verwendete Rohstoffe: Polyether L5050: Bifunktionell gestarteter EO-PO-Polyether, Bayer MaterialScience
AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 57 mg OH/g.
Polyether L300: Bifunktionell gestarteter EO-Polyether, Bayer MaterialScience
AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 190 mg KOH/g.
Desmophen
VP.PU 41 WB01 : Trifunktionell gestarteter Polyether, Bayer MaterialScience AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 37 mg KOH/g.
Polyether V657: Trifunktionell gestarteter Polyether, Bayer MaterialScience AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 255 mg KOH/g. ε-Caprolacton: Perstorp HDI
(Hexamethylendiisocyanat): Bayer MaterialScience AG
Benzoylchlorid: Aldrich
Adipinsäure: BASF
Pentaerythrit: Aldrich
Zinndichlorid-dihydrat: Aldrich
Ethylenoxid: Gerling, Holz & Co Butylenoxid: Aldrich Propylenoxid: Chemogas Trimethylolpropan: Aldrich Irganox 1076: Ciba Dibutylphosphat: Aldrich Diphenylcarbonat: Bayer MaterialScience AG DMC-Katalysator: Doppelmetallcyanid-Katalysator, enthaltend Zinkhexa- cyanocobaltat, tert.-Butanol und Polypropylenglykol mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 1000 g/mol; beschrieben in EP-A 700 949
Synthese der Polvesteretherprepolvmere
Beispiel 1
In einem 4-Liter 4-Halskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermo- meter und Rückflusskühler werden 762 g (5,6 Mol) Pentaerythrit, 2554 g (22,4 Mol) ε-Caprolacton und 66 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffuberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollständigt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaften: Hydroxylzahl: 373 mg KOH g
Säurezahl: 0,5 mg KOH/g
Viskosität: 190 mPas (75 °C)
Beispiel 2 In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 179,3 g der Verbindung aus Beispiel 1 sowie 0,52 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0,1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Butylenoxid im Gewichtsverhältnis 75/25 begonnen. Nachdem innerhalb von 2 h 618 g Ethylenoxid und 206 g Butylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und 425,5 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 2 h noch weitere 694 g Ethylenoxid und 231 g Butylenoxid dosiert. Nach einer Nachreaktionszeit von 45 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
OH-Zahl: 25,5 mg KOH/g Viskosität (25°C): 5780 mPas
Beispiel 3, (Prepolvmer 3)
276 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 724 g der Verbindung aus Beispiel 2 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschlie- ßend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 1 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,54 Gew.-%. Der Restmonomer- engehalt bestimmt nach DIN EN ISO 10283 betrug < 0,03 Gew.-% HDI. Viskosität: 15.600 mPas (23°C).
Beispiel 4
In einem 4-Liter 4-Halskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 91 1 g (6,8 Mol) 1 ,1 , 1 -Trimethylolpropan, 2326 g (20,4 Mol) ε-Caprolacton und 64 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollstän- digt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 346 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH g
Viskosität: 1510 mPas (25 °C), 100 mPas (75 °C) - -
Beispiel 5
In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 175,5 g der Verbindung aus Beispiel 4 sowie 0,48 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Butylenoxid im Gewichtsverhältnis 75/25 begonnen. Nachdem innerhalb von 2 h 618 g Ethylenoxid und 206 g Butylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und 382,5 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 2 h noch weitere 662 g Ethylenoxid und 221 g Butylenoxid dosiert. Nach einer Nachreaktionszeit von 45 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdes- tilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 25, l mg OH/g
Viskosität (25°C): 3170 mPas
Beispiel 6, (Prepolymer 6)
273 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 727 g der Vorstufe aus Beispiel 5 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 6 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,7 Gew,-%. Der Restmonomerengehalt (bestimmt nach DIN EN ISO 10283) betrug < 0,03 Gew.-% HDI. Viskosität: 12.200 mPas (23 °C)
Beispiel 7
In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 198,2 g einer trifunktionellen Polyether- Startverbindung (Aufbau: Glycerin <r PO/EO (40/60); OH-Zahl = 260 mg KOH/g) sowie 0,12 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid, Propylenoxid und Caprolacton begonnen. Nachdem innerhalb von 2,5 h zunächst 561 g Ethylenoxid, 160 g Propylenoxid und 100 g ε-Caprolacton zudosiert worden sind, wird die Caprolacton-Dosierung unterbrochen und anschließend bei 130°C innerhalb von 0,5 h noch weite- re 140 g Ethylenoxid und 40 g Propylenoxid dosiert. Das Gewichtsverhältnis der zudosierten Mo- nomere ist somit: Ethylenoxid/Propylenoxid/ ε-Caprolacton = 70/20/10. Nach einer Nachreaktionszeit von 2 h bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdestil liert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften: Hydroxylzahl: 36,6 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 1427 mPas
Beispiel 8, (Prepolymer 8)
732,4 g HDI und 3.7 g Benzoylchlorid werden in einem 3 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 1532 g der Vorstufe aus Beispiel 7 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 8 mit einem NCO-Gehalt von 2,47 Gew.-%. Der Restmo- nomerengehalt (GC) betrug 0,06 Gew.-% HDI.
Beispiel 9
In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 201 ,4 g einer trifunktionellen Polyether- Startverbindung (Aufbau: Glycerin <r PO/EO (30/70); OH-Zahl = 37.0 mg OH/g) sowie 0,32 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid, Propylenoxid, ε-Caprolacton und Glycerin begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h zunächst 768 g Ethylenoxid, 219 g Propylenoxid, 137 g ε-Caprolacton und 28 g Glycerin zudosiert wurden, wird die ε-CaproIacton- und Glycerin-Dosierung unterbrochen und anschließend bei 130°C innerhalb von 0,5 h noch weitere 165 g Ethylenoxid und 33 g Propylenoxid dosiert. Nach einer Nachreaktionszeit von 30 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 34,5 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 2513 mPas Beispiel 10, (Prepolymer 10)
85, 17 g HD1 und 0,25 g Benzoylchlorid werden in einem 1 I Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 164,58 g der Vorstufe aus Beispiel 9 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 10 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,89 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt (GC) betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 11
In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenther- mometer und Rückflusskühler werden 1650 g (2,5 Mol) Polyether V657, 570 g (5 Mol) ε-Capro- lacton und 45 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollständigt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaften: Hydroxylzahl: 191 mg OH/g
Säurezahl: 0,5 mg KOH/g
Viskosität: 430 mPas (25 °C)
Beispiel 12 In einem 4-Liter 4-Halskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 664 g (7 Mol) Glycerin, 1596 g ( 14 Mol) ε-Caprolacton und 45 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollständigt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaf- ten:
Hydroxylzahl: 493 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH/g
Viskosität: 240 mPas (50 °C), 80 mPas (75 °C) - -
Beispiel 13
In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1800 g der Vorstufe aus Beispiel 11 sowie 0,9 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid im Gewichtsverhältnis 69/31 begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 5088 g Ethylenoxid und 2309 g Propylenoxid dosiert worden sind werden nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften: Hydroxylzahl: 37,4 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 1275 mPas
Beispiel 14
In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1566 g der Vorstufe aus Beispiel 12 sowie 1 ,0 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid im Gewichtsverhältnis 69/31 begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 8484 g Ethylenoxid und 3748 g Propylenoxid dosiert worden sind werden nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestil- liert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 55,2 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 944 mPas
Beispiel 15
In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1403 g der Vorstufe aus Beispiel 1 sowie 4,8 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 9124 g Ethylenoxid und 2603 g Propylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und, nach einer Nachreaktionszeit von 60 min, 8436 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 3 h noch weitere 1498 g Ethylenoxid und 642 g Propylenoxid dosiert (die Dosierung in 2 Blöcken hat lediglich verfahrenstechnische Gründe: Aufgrund der großen OH- Zahl-Differenz zwischen Starter und Endprodukt ist die für eine Einschrittdosierung einzusetzende Startermenge für den verwendeten Reaktortyp zu gering) Nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 24,7 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 4403 mPas
Beispiel 16 In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1436 g der Vorstufe aus Beispiel 4 sowie 4,8 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0,1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 9310 g Ethylenoxid und 2553 g Propylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und nach einer Nach- reaktionszeit von 60 min 9506 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 3 h noch weitere 1338 g Ethylenoxid und 577 g Propylenoxid dosiert (die Dosierung in 2 Blöcken hat lediglich verfahrenstechnische Gründe: Aufgrund der großen OH- Zahl -Differenz zwischen Starter und Endprodukt ist die für eine Einschrittdosierung einzusetzende Startermenge für den verwendeten Reaktortyp zu gering) Nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 24,5 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 3806 mPas Beispiel 17, Prepolymer 17
359 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C .641 g der Vorstufe aus Beispiel 13 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdes- tilliert. Man erhält das Präpolymer 17 mit einem NCO-Gehalt von 2,27 Gew.-% und einer Viskosität von 4570 mPas (23 °C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 18, Prepolymer 18
453 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 547 g der Vorstufe aus Beispiel 14 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0,13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Präpolymer 18 mit einem NCO-Gehalt von 3,32 Gew.-% und einer Viskosität von 3430 mPas (23°C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 19, Prepolymer 19
270 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 730 g der Vorstufe aus Beispiel 15 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 19 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,66 Gew.-% und einer Viskosi- tät von 20.200 mPas (23 °C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 20, Prepolymer 20
360 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80 °C 640 g der Vorstufe aus Beispiel 16 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschlie- ßend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130 °C und 0, 1 Torr das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 20 mit einem NCO-Gehalt von 2,3 Gew.-% und einer Viskosität von 5960 mPas (23°C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI. - 1 -
Beispiel 21
In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 1 152 g (1 ,95 Mol) Polyether L300, 1535 g (0,34 Mol) Desmophen VP.PU 41 WB01 , 98 g (0,73 Mol) 1 , 1 , 1 -Trimethylolpropan und 285 g (1 ,95 Mol) Adipinsäure unter Stickstoffiibersch leierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 60 mg (entspricht 20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffiibersch leierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingun- gen. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 57 mg KOH/g
Säurezahl: 1 ,1 mg KOH/g
Viskosität: 4580 mPas (25 °C), 1310 mPas (50 °C), 570 mPas (75 °C)
Beispiel 22, Prepolvmer 22
101 ,43 g HDI und 0,28 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 148,29 g der Vorstufe aus Beispiel 21 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 22 mit einem NCO-Gehalt von 3,37 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 23
In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Memb- ranvakuumpumpe werden 1078 g (1 ,82 Mol) Polyether L300, 1533 g (0,34 Mol) Desmophen VP.PU 41 WB01 , 146 g ( 1 ,09 Mol) 1 , 1, 1-Trimethylolpropan, 155 g ( 1 ,06 Mol) Adipinsäure und 155 g (0,77 Mol) Sebacinsäure unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 60 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter 2Q diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg ( 100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 76 mg KOH/g
Säurezahl: 0,9 mg KOH/g Viskosität: 2710 mPas (25 °C), 790 mPas (50 °C), 350 mPas (75 °C)
Beispiel 24, Prepolvmer 24
132,96 g HDI und 0,25 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 1 16,79 g der Vorstufe aus Beispiel 23 hinzugefügt und lh nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 24 mit einem NCO-Gehalt von 4,27 %. Der Restmono- merengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Beispiel 25 In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 1894 g (0,95 Mol) Polyether L5050, 341 g (0,58 Mol) Polyether L300, 248 g ( 1 ,24 Mol) Polyethylenglykol 300, 213 g (2,32 Mol) Glycerin, 403 g (2,76 Mol) Adipinsäure und 883 g (7,75 Mol) ε-Caprolacton unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normal- druck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 60 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg (100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften: Hydroxylzahl: 92 mg KOH/g
Säurezahl: 0,3 mg KOH/g
Viskosität: 2470 mPas (25 °C), 640 mPas (50 °C), 260 mPas (75 °C) Beispiel 26, Prepolymer 26
173,46 g HDI und 0,3 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 126,24 g der Vorstufe aus Beispiel 25 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 26 mit einem NCO-Gehalt von 4,71 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 27
In einem 10-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenther- mometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, beheizbare Destillationsbrücke, beheizbarem absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe und Ölpumpe werden 375 g (2,50 Mol) Triethy- lenglykol, 4663 g ( 1 ,03 Mol) Polyether VP.PU 41 WB01 , 385 g (3,38 Mol) ε-Caprolacton und 75 mg Dibutylzinnoxid eingewogen und für 20 Std. unter Stickstoff bei 200 °C gerührt. Man kühlt auf 150 °C ab und gibt 530 g (2,65 Mol) Polyethylenglykol 200, 355 g (2,65 Mol) 1 ,1 , 1 - Trimethylolpropan, 1 103 g (5, 15 Mol) Diphenylcarbonat und 75 mg Dibutylzinnoxid zu. Man rührt unter Stickstoff bei Normaldruck für eine Stunde bei 180 °C, kühlt auf 120°C ab, vermindert den Druck auf 15 mbar und beheizt Brücke und Kühler mit 45 °C warmem Wasser, wobei Phenol abdestilliert. Im Verlauf von 10 Stunden erhöht man die Temperatur auf 200°C, wobei 871 g Phenol abdestillieren. Mittels Ölpumpe wird der Druck auf 1 mbar vermindert und die Reaktion im Verlauf von 2 Stunden vervollständigt, wobei weitere 107 g Phenol abdestillieren. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 640 mg (100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 89 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH/g
Viskosität: 2690 mPas (25 °C), 740 mPas (50 °C), 310 mPas (75 °C)
Freies Phenol: 0,02 Gew.-% (GC) Beispiel 28, Prepolymer 28
142,58 g HDI und 0,25 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80 °C 107, 16 g der Vorstufe aus Beispiel 27 hinzugefügt und l h nacJigerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130 °C und 0, 1 Torr das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 28 mit einem NCO-Gehalt von 4,92 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 29
In einem 2-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenther- mometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 141,7 g ( 1 ,2 Mol) Bernsteinsäure, 720 g ( 1 ,2 Mol) Polyethylenglycol 600 und 25,4 g (0,27 Mol) Glycerin unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 89 mg ( 100 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg (100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 46 mg KOH/g
Säurezahl: 0,6 mg KOH/g
Beispiel 30, Prepolymer 30
252 g HDI und 0,62 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 365,2 g der Vorstufe aus Beispiel 29 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 30 mit einem NCO-Gehalt von 3, 1 Gew.-%. Der Restmo- nomerengehalt betrug 0,09 Gew.-% HDI, die Viskosität 22.400 mPas (25°C). Beispiel 31
In einem 2-Liter V-ierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 1 75,4 g ( 1 ,4 Mol) Adipinsäure, 720 g (0,6 Mol) Polyethylenglycol 600 und 34,8 g (0,12 Mol) Trimethylolpropan unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 90 mg (100 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg (100 ppm) Dibu- tylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 43 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH/g
Beispiel 32, Prepolymer 32 400 g HDI und 1 ,02 g Benzoylchlorid werden in einem 2 I Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 621 ,3 g der Vorstufe aus Beispiel 31 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0,13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 32 mit einem NCO-Gehalt von 2,99 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug <0,03 Gew.-% HDI, die Viskosität 28.000 mPas (25°C).
Herstellung der Hydrogele
Für die Herstellung der Hydrogele wurden jeweils 1 g des entsprechenden Prepolymers mit einer Mischung aus 8 g Wasser und 0.06 g Triethanolamin mit einem Magnetrührer mit Kreuzrührfisch 1 min verrührt. Es wurde die Zeit (Verarbeitungszeit) gemessen, nach der sich ein festes Gel gebil- det hat. Prepolymer Verarbeitungszeit [min]
3 4
6 9
8 4
10 6
17 4
18 8
19 3
20 10
22 5
24 5
26 7
28 3
30 4
32 9
Beispiel 33, Bioabbau der Hydrogele
Die entsprechenden Hydrogele wurden in einem Rohr (Durchmesser 0,5 cm, Länge 2 cm) zur Aushärtung gebracht. Die dabei entstandenen 2.7 g schweren Prüfkörper wurden in jeweils 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) 48 h bei 60°C im Schüttelinkubator mit 150 U/min gequollen. Anschließend wurden die Proben mit vollentionisiertem Wasser abgespült und trockengetupft. Das Gewicht der Proben wurde als Startgewicht registriert. Die Proben wurden weiterhin in 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) bei 60°C bzw. 37°C im Schüttelinkubator unter gleichen . -
Bedingungen geschüttelt. Das Gewicht der Proben wurde wöchentlich bestimmt. Das Hydrogel galt als abgebaut, wenn sich dieses vollständig ohne Bodensatz aufgelöst hatte.
Die Proben waren nach den folgenden Zeiträumen vollständig abgebaut: Gel aus 30: 7 Tage (60°C), 14 Tage (37°C) Gel aus 20: 35 Tage (60°C) Gel aus 18: 42 Tage (60°C) Gel aus 32: 7 Tage (60°C), 14 Tage (37°C)

Claims

Patentansprüche
1. Hydrogel auf Basis von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, das in der Polymerkette hydrolysierbare funktionelle Gruppen aufweist, wobei das Hydrogel durch Umsetzung von
A) Polyisocyanatprepolymeren, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen
B) Wasser
C) gegebenenfalls Hydroxy-Amino- Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Aminogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen
D) gegebenenfalls Katalysatoren und
E) gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffen, erhältlich ist und die Polyisocyanatprepolymere A) durch Umsetzung von A 1 ) Polyisocyanaten mit
A2) Polyolen, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen erhältlich sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole A2) Polyester und/oder Po- lyetherester sind, die bei Raumtemperatur flüssig sind und eine nach DIN 53019 bei 23°C gemessene Scherviskosität von 200 bis 8000 mPas, bevorzugt von 400 bis 4000 mPas aufweisen.
2. Hydrogel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolysierbaren funktionellen Gruppen Ester-, Acetal- und/oder Carbonatgruppen sind.
3. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly- etherester und/oder die Polyester eine Hydroxylzahl von 20 bis 140 mg KOH/g, bevorzugt von 20 bis 100 mg KOH g und/oder eine Säurezahl von 0,05 bis 10 mg KOH g, bevorzugt von 0,1 bis 3 mg KOH g und besonders bevorzugt von 0, 15 bis 2,5 mg KOH/g aufweisen.
4. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyi- socyanate AI ) monomere aliphatische und/oder cycloaliphatische Di- oder Triisocya- nate, insbesondere 1 ,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa- methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane und/oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1 ,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4- Isocyanatomethyl- l ,8-octandiisocyanat (Nonan-triisocyanat), und/oder Alkyl-2,6- diisocyanatohexanoat (Lysindiisocyanat) mit Cl-C8-Alkylgruppen und/oder Mischungen aus den vorstehenden Polyisocyanaten sind.
5. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass die Polyiso- cyanatprepolymere A) weniger als 0,5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,03 Gew.-% monomeres Di- und/oder Triisocyanat enthalten.
6. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyi- socyanatprepolymere A) eine NCO-Funktionalität von 2 bis 6, bevorzugt von 3 bis 4 aufweisen.
7. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydro- xy-Amino-Verbindungen C) auf trifunktionalen Aminoalkoholen gestartete Polyalky- lenoxide sind.
8. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Adhäsionsbarriere.
9. Verfahren zur Herstellung eines Hydrogels nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem i) Polyisocyanate mit Polyolen, die hydrolysierbare Gruppen in der Polymer- kette aufweisen, zu Polyisocyanatprepolymeren umgesetzt werden und ii) Wasser gegebenenfalls mit Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Aminogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen vermischt wird iii) das Gemisch des Schritts ii) zu den Prepolymeren des Schritts i) gegeben und verrührt wird.
PCT/EP2010/006125 2009-10-21 2010-10-07 Bioabbaubares hydrogel WO2011047789A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012534567A JP2013508482A (ja) 2009-10-21 2010-10-07 生分解性ヒドロゲル
BR112012009266A BR112012009266A2 (pt) 2009-10-21 2010-10-07 hidrogel biodegradável
US13/502,397 US20120244107A1 (en) 2009-10-21 2010-10-07 Biodegradable hydrogel
CN2010800471620A CN102573947A (zh) 2009-10-21 2010-10-07 可生物降解的水凝胶
IN3446DEN2012 IN2012DN03446A (de) 2009-10-21 2010-10-07
CA2780919A CA2780919A1 (en) 2009-10-21 2010-10-07 Biodegradable hydrogel
AU2010310208A AU2010310208A1 (en) 2009-10-21 2010-10-07 Biodegradable hydrogel
EP10765758A EP2490728A1 (de) 2009-10-21 2010-10-07 Bioabbaubares hydrogel

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09013258 2009-10-21
EP09013258.0 2009-10-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2011047789A1 true WO2011047789A1 (de) 2011-04-28
WO2011047789A9 WO2011047789A9 (de) 2011-07-21
WO2011047789A8 WO2011047789A8 (de) 2012-05-03

Family

ID=41723105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2010/006125 WO2011047789A1 (de) 2009-10-21 2010-10-07 Bioabbaubares hydrogel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20120244107A1 (de)
EP (1) EP2490728A1 (de)
JP (1) JP2013508482A (de)
KR (1) KR20120098638A (de)
CN (1) CN102573947A (de)
AU (1) AU2010310208A1 (de)
BR (1) BR112012009266A2 (de)
CA (1) CA2780919A1 (de)
IN (1) IN2012DN03446A (de)
WO (1) WO2011047789A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012107385A1 (de) * 2011-02-09 2012-08-16 Bayer Materialscience Ag Bioabbaubare prepolymere
WO2013092504A1 (de) * 2011-12-20 2013-06-27 Bayer Materialscience Ag Isocyanatfunktionelles präpolymer für einen biologisch abbaubaren gewebeklebstoff
WO2013112381A3 (en) * 2012-01-24 2013-12-05 Bvw Holding Ag New class of anti-adhesion hydrogels with healing aspects

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating
WO2012048283A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Board Of Regents, The University Of Texas System One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features
JP6042815B2 (ja) 2010-10-08 2016-12-14 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 生物医学的応用のためのアルギン酸塩及びヒアルロン酸を用いる抗癒着性バリア膜
US11565027B2 (en) 2012-12-11 2023-01-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrogel membrane for adhesion prevention
CN103992458A (zh) * 2014-06-11 2014-08-20 苏州大学 一种超高强度的聚氨酯脲超分子水凝胶及其制备方法
CN104861176B (zh) * 2015-04-14 2018-08-24 青岛中科润唐新材料科技有限公司 一种可降解聚氨酯水凝胶的制备方法
CN105153437B (zh) * 2015-08-18 2017-11-28 九江学院 一种超线形可降解聚合物水凝胶及其制备方法
WO2018165327A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Alafair Biosciences, Inc. Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue
KR102120962B1 (ko) * 2017-12-27 2020-06-10 주식회사 티앤엘 개선된 점착성을 가진 하이드로겔 드레싱
KR20220090685A (ko) 2020-12-23 2022-06-30 김진태 롤러형 마사지 장치

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770548A1 (de) 1967-06-02 1972-02-10 Gen Tire & Rubber Co Polyester und ihre Herstellung
US5032671A (en) 1990-09-04 1991-07-16 Arco Chemical Technology, Inc. Preparation of lactone polymers using double metal cyanide catalysts
US5145883A (en) 1989-05-12 1992-09-08 Asahi Glass Company Ltd. Methods for producing polyether ester polyols and polyurethanes
US5470813A (en) 1993-11-23 1995-11-28 Arco Chemical Technology, L.P. Double metal cyanide complex catalysts
EP0700949A2 (de) 1994-09-08 1996-03-13 ARCO Chemical Technology, L.P. Hochwirksame Doppelmetallcyanidkatalysatoren
EP0743093A1 (de) 1995-05-15 1996-11-20 ARCO Chemical Technology, L.P. Hochwirksamer Katalysator aus ein Doppellmetallcyanidkomplex
EP0761708A2 (de) 1995-08-22 1997-03-12 ARCO Chemical Technology, L.P. Doppelmetallcyanidkatalysatorzusammensetzung enthaltend Polyetherpolyole
WO1997040086A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Highly active double metal cyanide catalysts
WO1998016310A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Arco Chemical Technology, L.P. Double metal cyanide catalysts containing functionalized polymers
WO2000047649A1 (de) 1999-02-11 2000-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Doppelmetallcyanid-katalysatoren für die herstellung von polyetherpolyolen
WO2006010278A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Synthes Gmbh Biocompatible, biodegradable polyurethane materials with controlled hydrophobic to hydrophilic ratio
DE102006050793A1 (de) 2006-10-27 2008-04-30 Bayer Materialscience Ag Neuartige Hydrogele auf Basis aliphatischer NCO-Prepolymere
EP2095832A1 (de) 2008-02-28 2009-09-02 Bayer MaterialScience AG Polyharnstoff-Systeme und deren Anwendung als postoperative Adhäsionsbarrieren, Filme und Verbundteile.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3939123A (en) * 1974-06-18 1976-02-17 Union Carbide Corporation Lightly cross-linked polyurethane hydrogels based on poly(alkylene ether) polyols
EP1162221A4 (de) * 1999-09-10 2002-11-27 Mitsui Chemicals Inc Biodegradierbares polyurethanharz
JP5496457B2 (ja) * 2004-03-24 2014-05-21 ポリィノボ バイオマテリアルズ ピーティワイ リミテッド 生分解性ポリウレタン及びポリウレタン尿素
US8436064B2 (en) * 2007-09-11 2013-05-07 Momentive Performance Materials Inc. Open-cell polyurethane foam and process for its manufacture

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770548A1 (de) 1967-06-02 1972-02-10 Gen Tire & Rubber Co Polyester und ihre Herstellung
US5145883A (en) 1989-05-12 1992-09-08 Asahi Glass Company Ltd. Methods for producing polyether ester polyols and polyurethanes
US5032671A (en) 1990-09-04 1991-07-16 Arco Chemical Technology, Inc. Preparation of lactone polymers using double metal cyanide catalysts
US5470813A (en) 1993-11-23 1995-11-28 Arco Chemical Technology, L.P. Double metal cyanide complex catalysts
EP0700949A2 (de) 1994-09-08 1996-03-13 ARCO Chemical Technology, L.P. Hochwirksame Doppelmetallcyanidkatalysatoren
EP0743093A1 (de) 1995-05-15 1996-11-20 ARCO Chemical Technology, L.P. Hochwirksamer Katalysator aus ein Doppellmetallcyanidkomplex
EP0761708A2 (de) 1995-08-22 1997-03-12 ARCO Chemical Technology, L.P. Doppelmetallcyanidkatalysatorzusammensetzung enthaltend Polyetherpolyole
WO1997040086A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Highly active double metal cyanide catalysts
WO1998016310A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Arco Chemical Technology, L.P. Double metal cyanide catalysts containing functionalized polymers
WO2000047649A1 (de) 1999-02-11 2000-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Doppelmetallcyanid-katalysatoren für die herstellung von polyetherpolyolen
WO2006010278A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Synthes Gmbh Biocompatible, biodegradable polyurethane materials with controlled hydrophobic to hydrophilic ratio
DE102006050793A1 (de) 2006-10-27 2008-04-30 Bayer Materialscience Ag Neuartige Hydrogele auf Basis aliphatischer NCO-Prepolymere
EP2095832A1 (de) 2008-02-28 2009-09-02 Bayer MaterialScience AG Polyharnstoff-Systeme und deren Anwendung als postoperative Adhäsionsbarrieren, Filme und Verbundteile.

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012107385A1 (de) * 2011-02-09 2012-08-16 Bayer Materialscience Ag Bioabbaubare prepolymere
US9375509B2 (en) 2011-12-20 2016-06-28 Medical Adhesive Revolution Gmbh Isocyanate-functional prepolymer for a biologically degradable fabric adhesive
CN104105731A (zh) * 2011-12-20 2014-10-15 医用粘合剂革新有限责任公司 用于生物可降解组织粘合剂的异氰酸酯官能的预聚物
US20140316076A1 (en) * 2011-12-20 2014-10-23 Medical Adhesive Revolution Gmbh Isocyanate-functional prepolymer for a biologically degradable fabric adhesive
JP2015508426A (ja) * 2011-12-20 2015-03-19 メディカル・アドヒーシブ・レボリューション・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＭｅｄｉｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ＧｍｂＨ 生分解性組織接着剤用のイソシアネート官能性プレポリマー
WO2013092504A1 (de) * 2011-12-20 2013-06-27 Bayer Materialscience Ag Isocyanatfunktionelles präpolymer für einen biologisch abbaubaren gewebeklebstoff
US9468701B2 (en) 2011-12-20 2016-10-18 Adhesys Medical Gmbh Isocyanate-functional prepolymer for a biologically degradable fabric adhesive
CN108570140A (zh) * 2011-12-20 2018-09-25 阿德希西斯医疗有限公司 用于生物可降解组织粘合剂的异氰酸酯官能的预聚物
EP3385294A1 (de) * 2011-12-20 2018-10-10 Adhesys Medical GmbH Isocyanatfunktionelles präpolymer für einen biologisch abbaubaren gewebeklebstoff
EP3786207A1 (de) * 2011-12-20 2021-03-03 Adhesys Medical GmbH Isocyanatfunktionelles präpolymer für einen biologisch abbaubaren gewebeklebstoff
WO2013112381A3 (en) * 2012-01-24 2013-12-05 Bvw Holding Ag New class of anti-adhesion hydrogels with healing aspects
US9480747B2 (en) 2012-01-24 2016-11-01 Bvw Holding Ag Class of anti-adhesion hydrogels with healing aspects
US11331408B2 (en) 2012-01-24 2022-05-17 Bvw Holding Ag Class of anti-adhesion hydrogels with healing aspects

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011047789A9 (de) 2011-07-21
WO2011047789A8 (de) 2012-05-03
IN2012DN03446A (de) 2015-10-23
JP2013508482A (ja) 2013-03-07
KR20120098638A (ko) 2012-09-05
US20120244107A1 (en) 2012-09-27
EP2490728A1 (de) 2012-08-29
AU2010310208A1 (en) 2012-05-10
CA2780919A1 (en) 2011-04-28
BR112012009266A2 (pt) 2016-05-31
CN102573947A (zh) 2012-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011047789A1 (de) Bioabbaubares hydrogel
EP2794710B1 (de) Isocyanatfunktionelles präpolymer für einen biologisch abbaubaren gewebeklebstoff
EP2259808B1 (de) Polyharnstoff-systeme und deren anwendung als postoperative adhäsionsbarrieren
EP2725044B1 (de) Alkoxysilanterminiertes Präpolymer auf Basis von Polyethercarbonatpolyolen für Sprühschäume
EP2454303B1 (de) Polyharnstoff-basierter gewebekleber
EP2470580B1 (de) Hydrophile, aliphatische polyurethan-schäume
EP2632501B1 (de) Hydrophile, aliphatische polyurethan-schäume
EP2794798B1 (de) Hydroxy-aminopolymer und dessen verwendung in polyharnstoffpolyurethan-gewebeklebstoffen
WO2008049527A1 (de) Neuartige hydrogele auf basis aliphatischer nco-prepolymere
EP2673310B1 (de) Gewebekleber auf basis stickstoffmodifizierter aspartate
WO2011069972A2 (de) Hydrophile, aliphatische polyurethan-schäume
EP2612846A1 (de) Beta-Aminosäureester und deren Verwendung
EP3737429B1 (de) Verfahren zur herstellung elastischer und reissfester polyurethanschäume sowie deren anwendungen
WO2019137879A1 (de) Verfahren zur herstellung quellungsarmer polyurethanschäume sowie deren anwendungen
EP2673311B1 (de) Gewebekleber auf basis trifunktioneller aspartate
WO2012107385A1 (de) Bioabbaubare prepolymere
EP2794709A2 (de) Hydroxy-aminopolymer und verfahren zu seiner herstellung
WO2012107376A1 (de) Gewebekleber auf basis aminosubstituierter triacetale

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080047162.0

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10765758

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2780919

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010310208

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127010027

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012534567

Country of ref document: JP

Ref document number: 3446/DELNP/2012

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010765758

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010310208

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20101007

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13502397

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012009266

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012009266

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20120419