WO2011045769A2 - Forme pharmaceutique orale solide anti-mésusage et dotée d'un profil spécifique de libération modifiée - Google Patents

Forme pharmaceutique orale solide anti-mésusage et dotée d'un profil spécifique de libération modifiée Download PDF

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WO2011045769A2
WO2011045769A2 PCT/IB2010/054674 IB2010054674W WO2011045769A2 WO 2011045769 A2 WO2011045769 A2 WO 2011045769A2 IB 2010054674 W IB2010054674 W IB 2010054674W WO 2011045769 A2 WO2011045769 A2 WO 2011045769A2
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Definitions

  • the present invention aims at providing an oral solid pharmaceutical form, containing at least one viscosifying agent and a microparticle-formulated active agent, the latter being resistant to grinding, so as to avoid misuse and able to provide a release profile.
  • the medicinal solid dosage forms more particularly concerned by this misuse are the sustained-release forms through which the abusers may have a higher dose of active ingredient per tablet or capsule. It is usually sufficient to grind the capsule or tablet to "break" the effect of prolonging the release and convert the sustained release product into an immediate release product. Subsequently, the powder obtained can be either inhaled or swallowed, or else subjected to other liquid extraction processes to prepare an injectable liquid (extraction in small volumes of solvents suitable for intravenous injection) or oral liquid ( powder mixed with an alcoholic beverage or not).
  • Anti-misuse means have already been proposed for pharmaceutical forms.
  • the document WO 2007/054378 proposes oral and solid pharmaceutical forms consisting of microparticles of active ingredient with extended release, resistant to grinding. These microparticles may be further associated with a viscosifying agent and / or a sequestering agent.
  • microparticles described in this document have a coating insensitive to pH, and as such, can release the active ingredient they contain, only in a prolonged, continuous and regular. Consequently, the pharmaceutical forms described in WO 2007/054378 do not prove to be capable of providing a specific modified release profile comprising several release phases, at least one of which is dependent on pH.
  • the present invention aims precisely to overcome this defect, by providing solid oral pharmaceutical forms, endowed with anti-misuse properties, and which, in parallel, are capable of providing a modified release profile comprising several release phases, at least one of which depends on the pH. .
  • the present invention relates to an oral solid pharmaceutical form, with modified release of at least one active principle, containing at least one viscosifying agent and microparticles containing said active agent, and characterized in that said microparticles have a mean diameter ranging from 100 to 600 ⁇ , and are formed of a core containing at least said active ingredient and coated with at least one coating layer,
  • said core being formed of a support particle covered with a layer comprising at least said active agent
  • said coating layer being formed of a material composed of at least:
  • said coating layer representing at least 35% by weight, relative to the total weight of said microparticle.
  • the coating of the microparticles according to the invention comprises the two polymers A and B in a weight ratio polymer (s) B / polymer (s) A between 0.25 and 4.
  • an oral solid form according to the invention comprises at least one viscosifying agent in an isolated form of said active microparticles. In other words, it is not present in the core of the active microparticles, nor in their coating layer.
  • Said viscosifying agent and said active microparticles thus constitute two distinct entities, both contained in the oral solid pharmaceutical form of the invention.
  • the oral solid form according to the invention comprises viscosifying agent (s) only in an isolated form of said active microparticles.
  • solid oral pharmaceutical form generally refers to tablets, powders, capsules or other analogues intended for oral administration in humans or for veterinary use.
  • the oral solid forms according to the invention are advantageously provided with effective anti-misuse properties.
  • the term "form with anti-misuse properties" is generally used to mean a pharmaceutical form whose physicochemical properties are such that the use of the medicinal product for purposes other than those authorized is rendered very difficult. .
  • the microparticles of the oral solid form according to the invention are particularly resistant to grinding, so that it is very difficult to break their coating and to access by this method. means to the active ingredient in an immediately absorbable form.
  • grinding resistant is intended to mean that the microparticles according to the invention are such as to enable, in the case of grinding, the maintenance of the modified specific release profile for at least 40%, preferably at least 60%, and even more preferably at least 80% of the modified release microparticles of active.
  • the milling contemplated herein may be, for example, any grinding carried out according to the techniques usually employed by the misusers, such as for example: mortar / pestle, coffee grinder, crushing between two spoons, crunching / chewing, etc.
  • a grinding test that can be used to measure the resistance to grinding and based on the mortar / pestle technique is described in particular below and used in the examples.
  • the grinding resistance of the microparticles can be evaluated according to the following protocol.
  • a dose of active ingredient in the form of microparticles or an intact oral pharmaceutical form (a tablet or the contents of a capsule) is introduced into a 250 ml Pyrex mortar, and ground using the pyrex pestle corresponding to the mortar for 50 turns, ie for about 1 minute.
  • this can be characterized by a dissolution test. This test is performed according to the method of the European Pharmacopoeia, 6 th Edition, 6.5. Chapter 2.9.3. - Dissolution test of solid forms.
  • dissolution profiles of the intact and crushed microparticles or the intact and ground oral pharmaceutical form can be made. These profiles can in particular be compared after 30 minutes of contacting the ground powder and the intact formulation with the dissolution medium in question.
  • a solid form according to the invention is not convertible either into a dry form that can be administered by nasal suction and immediate release of the active ingredient, or into an injectable form and with immediate release of the active ingredient, and is not conducive to the extraction of the active by chewing and / or grinding.
  • the viscosifying agent present in the oral solid form of the invention will transform the mixture into an inhomogeneous paste that is too viscous to be filtered or transferred into a syringe, thereby preventing the production of an injectable liquid containing the active ingredient in immediately available form.
  • modified-release is intended to mean the ability of the microparticles considered according to the invention to exhibit, at least in vitro, an associated release profile of the active ingredient which comprises three phases, and in which the different sequences are initiated according to two distinct and independent mechanisms from each other, one being activated by the time (1 mechanism) and the other by the pH (2 nd mechanism).
  • FIG. 1 is a schematic representation of the expected dissolution profile for a solid form according to the invention when it is exposed successively to
  • aqueous acid medium of pH less than 4 In the aqueous acid medium of pH less than 4, is 1 mechanism involved. It is powered by time. According to this mechanism 1, the release of the active is initiated (phase 2) after a given contact time with the solid form said aqueous medium (phase 1).
  • the delayed and prolonged release profile can be observed with a given latency time and less than 12 hours, in particular between 0.5 and 8 hours, or even between 1 and 5 hours. Latency is the time below which microparticles release less than 10% of their dose into active ingredient (s).
  • the passage from the first phase to the second phase is triggered in vivo by a contact time with the acid medium of the stomach medium, whereas the transition from the second phase to the third phase is triggered by the pH change encountered when the microparticles leave the stomach to enter the intestine.
  • phase 3 is carried out according to the aforementioned sequential order when the pH increase comes after initiation of Phase 2. Assuming the increase in pH, triggering the 2 nd mechanism would occur during phase 1 or its end, phase 3 would then take place early.
  • this modified release profile differs from the release profiles obtained with enteric coatings, which have only one pH-triggered release mechanism, resulting in negligible release as long as the form acid medium.
  • enteric coatings do not allow the release of the active ingredient in the stomach.
  • the oral solid form according to the invention may further comprise at least one sequestering agent as described more specifically below.
  • the oral solid form according to the invention may further comprise one or more excipients distinct from the modified release microparticles.
  • the present invention proves more particularly advantageous with regard to assets, called indifferently "active principles", in particular pharmaceutical or veterinary, the abuse of which may give rise to addictive behavior, such as those classified in the category of narcotic drugs , analgesics or narcotics. For obvious reasons, however, it is not limited to the implementation of this type of asset.
  • the oral solid pharmaceutical form according to the invention comprises microparticles with modified release whose composition and architecture are adjusted, on the one hand, to make them resistant to grinding and on the other hand, to confer the desired modified specific release profile for the asset or mixture of assets they contain.
  • microparticles considered according to the invention have a mean diameter ranging from 100 to 600 ⁇ .
  • the microparticles have a mean diameter ranging from 150 to 350 ⁇ , more particularly from 200 to 300 ⁇ , in particular from 250 to 300 ⁇ .
  • the average diameter is determined by laser diffraction.
  • the average volume equivalent diameter of the microparticles of the invention denoted D (4; 3), can be obtained according to the following measurement protocol.
  • the particle size distribution is measured by laser diffraction using a Malvern Instrument Mastersizer ® 2000 instrument equipped with a Sirocco 2000 dry powder sampler. From the granulometric distribution measured over a wide range the volume equivalent mean diameter or D (4; 3) is calculated according to the following formula:
  • microparticles considered according to the invention are structurally organized into a core coated or film-coated with a coating. This structure is shown in Figure 2.
  • the core of the microparticles according to the invention is advantageously of compact and globally spherical shape.
  • the core of the microparticles according to the invention is more particularly a granule obtained by the application of a layer formed in whole or part of the active on a support particle.
  • the microparticles according to the invention each comprise a support particle, at least one active layer comprising the active agent (s) and covering the support particle, and at least one coating allowing the modified release of the active agent.
  • the support particles can be:
  • sucrose e.g. Compressuc ® PS Tereos
  • microcrystalline cellulose e.g. Avicel ® FMC Biopolymer, Cellet ® of Pharmatrans or Celphere ® from Asahi Kasei
  • chloride sodium e.g. Omyapure ® 35 from Omya
  • calcium carbonate e.g. Omyapure ® 35 from Omya
  • sodium hydrogen carbonate e.g. Tricafos ®
  • sugar spheres manufactured by granulation of sucrose with starch used as a binder eg SUGLETS ® NP Pharm
  • calcium carbonate spheres made with binder of starch eg Particle Dynamics Destab ® 90 S Ultra 250
  • Hubercal ® CCG4100 Hubercal ® CCG4100
  • the carrier particles can also be any other excipient particles (s) pharmaceutically acceptable (s) such as hydroxypropyl cellulose particles (eg Klucel Aqualon ®), guar gum particles (e.g. Grinsted ® Guar de Danisco), xanthan particles (such as Xantural ® 180 from CPKelco).
  • pharmaceutically acceptable s
  • hydroxypropyl cellulose particles eg Klucel Aqualon ®
  • guar gum particles e.g. Grinsted ® Guar de Danisco
  • xanthan particles such as Xantural ® 180 from CPKelco.
  • the support particle has a mean diameter less than or equal to 300 ⁇ , preferably between 50 and 250 ⁇ , in particular between 70 and 150 ⁇ .
  • the carrier particles are sugar spheres or microcrystalline cellulose spheres, such as Cellet 90 ® commercialized by Pharmatrans and whose volume average diameter is about 95 ⁇ , or the Celphere ® SCP 100 and more particularly the fraction of Celphere ® SCP 100 less than 100 ⁇ after sieving on a sieve of 100 ⁇ and whose mean diameter by volume is approximately 100 ⁇ , or even particles of dicalcium phosphate , for example Dicafos ® AC 92-12 and more particularly the fraction of Dicafos ® AC 92-12 between 50 and 100 ⁇ after sieving of Dicafos ® AC 92-12 on sieves of 50 ⁇ and 100 ⁇ and whose average volume diameter is about 75 ⁇ .
  • Cellet 90 ® commercialized by Pharmatrans and whose volume average diameter is about 95 ⁇
  • the active layer covering the support particle to form the core of the microparticles of the invention may optionally comprise, in addition to the active (s), one or more binding agent (s) selected (s) from:
  • hydroxypropyl cellulose e.g. Klucel ® EF Aqualon- Hercules
  • hydroxypropylmethylcellulose or hypromellose
  • Methocel ® E3 or E5 Dow hydroxypropylmethylcellulose
  • methylcellulose e.g. Methocel ® Al 5 from Dow
  • polyvinylpyrrolidone or povidone
  • povidone e.g. Plasdone ® K29 / 32 from ISP or Kollidon ® 30, BASF
  • copolymer of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate e.g. Plasdone ® S630 of ISP or Kollidon ® VA 64 from BASF
  • copovidone e.g. Plasdone ® S630 of ISP or Kollidon ® VA 64 from BASF
  • dextrose pregelatinized starches, maltodextrin.
  • the preferred binding agents are povidone (ISP Plasdone K29 / 32) hydroxypropylcellulose (Aqualon-Hercules Klucel EF) or hypromellose
  • the layer containing at least one active agent and covering the support particle represents at least 50% by weight, preferably at least 60% by weight, more preferably from 70 to 95% by weight and in particular from 80 to 90% by weight of the weight of the granule.
  • the active layer covering the support particle to form the core of the microparticles of the invention may also optionally include, in addition to the active (s), one or more physiologically acceptable excipients, such as surfactants, disintegrants, fillers, agents controlling or modifying the pH (buffers), anti-foam agents whose choice and the adjustment of the quantities clearly fall within the competence of those skilled in the art.
  • physiologically acceptable excipients such as surfactants, disintegrants, fillers, agents controlling or modifying the pH (buffers), anti-foam agents whose choice and the adjustment of the quantities clearly fall within the competence of those skilled in the art.
  • microparticles considered according to the invention are compatible with a wide variety of active ingredients.
  • the solid forms according to the invention are particularly advantageous with regard to the implementation of assets whose abuse can give rise to addictive behaviors, such as, for example, assets classified as narcotics, analgesics or narcotics.
  • the active ingredient contained in the coated microparticles according to the invention may be, for example, advantageously chosen from at least one of the following families of active substances: amphetamines, analgesics, anorectics, antidepressants, antiepileptics, antiparkinsonians, anxiolytics, barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, narcotics, neuroleptics, psychostimulants and psychotropics.
  • the active ingredient is a narcotic, it is preferably an opioid.
  • the narcotic used can be chosen from oxycodone, oxymorphone, hydromorphone, hydrocodone, tramadol and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the core containing the active ingredient or a mixture of active ingredients, is coated with a coating whose composition and thickness are precisely adjusted so as, on the one hand, to provide the specific release profile of the in vitro active in three phases triggered by two independent release mechanisms, one activated by time and the other by pH and on the other hand contribute to make these modified release microparticles resistant to grinding.
  • the coating which covers the core of the microparticles represents at least 35% by weight of the total weight of the modified release microparticle, ie a coating ratio of at least 35%.
  • the coating may represent from 35 to 60% by weight, in particular from 40 to 55% by weight, more particularly from 45 to 55% by weight of the total weight of the modified release microparticle.
  • the coating may be formed of a composite material obtained by mixing: at least one polymer that is insoluble in water;
  • At least one second polymer B insoluble in water at a pH of less than 5 and soluble in water at a pH greater than 7;
  • Polymer A is insoluble in water, is more particularly selected from ethylcellulose, e.g. sold under the name Ethocel ®, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, ammonio the (meth) acrylate (copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonio ethyl methacrylate) such as those sold under the names Eudragit ® RL and Eudragit ® RS, the poly acid ester (meth) acrylates, in particular those sold under the Eudragit ® NE and their mixtures.
  • Ethocel ® e.g. sold under the name Ethocel ®
  • cellulose acetate butyrate cellulose acetate
  • ammonio the (meth) acrylate copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonio ethyl methacrylate
  • the coating of the microparticles may contain from 25% to 70% by weight of polymer (s) A relative to its total weight.
  • the coating of the microparticles has a content of polymer (s) A of between 30 and 65%, especially between 35 and 60% by weight, more particularly between 35 and 55% by weight, and even more particularly between 35 and 50% by weight, relative to its total weight.
  • polymers B that are suitable for the invention, that is to say insoluble in water at a pH of less than 5 and which are soluble in water at a pH greater than 7, may especially be mentioned:
  • copolymer (s) of methacrylic acid and of methyl methacrylate the copolymer (s) of methacrylic acid and of ethyl acrylate
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (or hypromellose acetate succinate)
  • PVAP polyvinyl acetate phthalate
  • this polymer B is chosen from the copolymer (s) of methacrylic acid and of methyl methacrylate, the copolymer (s) of methacrylic acid and of acrylate. ethyl and mixtures thereof.
  • Polymers B dissolve in water at a given pH value of between 5 and 7, this value varying according to their intrinsic physicochemical characteristics, such as their chemical nature and their chain length.
  • the polymer B may be a polymer whose solubilization pH value is:
  • the coating is advantageously composed of at least 30 to 75%, in particular 30 to 70%, in particular 35 to 65%, or even 35 to 60% by weight of polymer (s) B relative to its weight. total.
  • the coating of the microparticles according to the invention comprises the two polymers A and B in a weight ratio polymer (s) B / polymer (s) A greater than 0.25, in particular greater than or equal to 0.3, in particular greater or equal to 0.4, especially greater than or equal to 0.5, or even greater than or equal to 0.75.
  • the ratio of polymer (s) B / polymer (s) A is also less than 8, in particular less than 5, especially less than 4, even less than 2 and more particularly less than 1.5. .
  • the weight ratio polymer (s) B / polymer (s) A may be between 0.25 and 8. However, it is advantageously between 0.25 and 5, in particular between 0.3 and 4, more particularly between 0.4 and 2, in particular between 0.5 and 2, and more particularly between 0.75 and 1.5.
  • the coating of the microparticles according to the invention comprises the two polymers A and B in a weight ratio polymer (s) B / polymer (s) A between 0.25 and 4.
  • the coating of the microparticles is formed of at least one mixture comprising, as polymer A, at least ethyl cellulose or cellulose acetate butyrate or the copolymer of ammonio (meth) acrylate or a mixture thereof, with, as polymer B, at least one copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate or a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate or a mixture thereof.
  • the coating of the microparticles according to the invention may advantageously be formed of at least one polymer B / polymer A pair chosen from the following pairs:
  • copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate 1 1 / cellulose acetate butyrate
  • copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate 1 2 / cellulose acetate butyrate
  • methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer 1 1 / ammonio (meth) acrylate copolymer
  • the coating comprises at least the polymer pair B / polymer A, the polymer B being formed from a mixture of methacrylic acid copolymer and ethyl acrylate 1: 1 and copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate 1: 2, and the polymer A being ethylcellulose.
  • the coating of the microparticles according to the invention may further comprise at least one plasticizer.
  • This plasticizing agent may especially be chosen from:
  • glycerol and its esters and preferably from acetylated glycerides, glyceryl mono-stearate, glyceryl triacetate, glyceryl tributrate,
  • phthalates and preferably from dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate,
  • citrates and preferably from acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate, sebacates, and preferably from diethylsébaçate, dibutylsébaçate, adipates,
  • fumarates preferably diethylfumarate
  • malates preferably diethyl malate
  • oxalates preferably diethyloxalate
  • succinates preferably the dibutylsuccinate
  • malonates preferably diethylmalonate
  • the coating may comprise less than 25% by weight, preferably from 5% to 20% by weight, and more preferably from 10% to 20% by weight of plasticizer (s), relative to to its total weight.
  • the coating of particles according to the invention may advantageously be formed of at least:
  • At least one polymer A chosen from ethyl cellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, a copolymer of ammonio (meth) acrylate or one of their mixtures,
  • At least one polymer B chosen from a copolymer of methacrylic acid and of methyl methacrylate, in particular a copolymer of methacrylic acid and of methyl methacrylate 1 : 1 or a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate 1: 2; a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate, in particular a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate 1: 1 or a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate 1: 2, and their mixtures, and from 10 to 20% by weight of at least one plasticizer such as, for example, triethylcitrate or polyethylene glycol.
  • plasticizer such as, for example, triethylcitrate or polyethylene glycol.
  • coating may comprise various other additional adjuvants conventionally used in the field of coating. It can be, for example:
  • pigments and dyes such as titanium dioxide, calcium sulphate, precipitated calcium carbonate, iron oxides, natural food dyes such as caramels, carotenoids, carmine, chlorophyllins, Rocou (or annatto) ), xanthophylls, anthocyanins, betanin, aluminum and synthetic food dyes such as yellows # 5 and # 6, reds # 3 and # 40, green # 3 and Emerald green , blues No. 1 and No. 2;
  • fillers such as talc, magnesium stearate, magnesium silicate:
  • anti-foam agents such as simethicone, dimethicone
  • surfactants such as phospho lipids, polysorbates, polyoxyethylene stearates, polyoxyethylenated fatty acid and sorbitol esters, polyoxyethylenated hydrogenated castor oils, polyoxyethylenated alkyl ethers, glycerol monooleate,
  • the coating of the microparticles according to the invention does not contain any active principle.
  • the coating is devoid of a solubo compound at a pH value ranging from 1 to 4.
  • the coating can be mono- or multilayer. According to an alternative embodiment, it is composed of a single layer formed from the composite material defined above.
  • the coating comprises less than 30% by weight, relative to its total weight, of lubricating agent (s), in particular less than 20%, especially less than 10%, more particularly less than 5% by weight, or is advantageously completely free of lubricating agent.
  • lubricating agent also known as “slip agent” is intended to denote a substance serving to reduce the agglomeration of the polymers during the coating phase of the microparticles.
  • the coating of the microparticles according to the invention comprises in this respect less than 30% by weight of talc, relative to its total weight, preferably less than 20%, especially less than 10%, preferably less than 5% by weight. % by weight, or is advantageously free of talc.
  • an oral solid form according to the invention further comprises at least one viscosifying agent intended to reinforce the prevention with regard to an intentional misuse of the active substance contained in the oral solid form.
  • an oral solid form according to the invention therefore comprises at least one viscosifying agent in an isolated form of the active microparticles.
  • the oral solid form according to the invention comprises viscosifying agent (s) only in an isolated form of the active microparticles.
  • the viscosifying agent is chosen from viscosifiers which are soluble in at least one of the solvents chosen from water, alcohols, ketones and mixtures thereof.
  • the viscosifying agent is capable of increasing the viscosity of a small volume (between 2.5 mL and 10 mL) of solvent, so as to prevent intravenous injection.
  • the viscosity becomes so high that the withdrawal of the mixture formed by the implementation of the oral solid form according to the invention in a small volume of injectable solvent by a syringe becomes impossible.
  • a solid form according to the invention may advantageously comprise a mixture of several viscosifiers which will be effective both in the case of extraction in aqueous phase and in an organic solvent.
  • the amount of viscosifying agent it is readily determinable by those skilled in the art.
  • This amount advantageously corresponds to the minimum amount necessary to make the viscosity of 2.5 mL of extraction liquid at a value greater than or equal to 100 mPa.s, preferably 200 mPa.s, and even more preferably beyond 500 mPa.s, and even better 1000 Pa.s.
  • the viscosifying agent is chosen from:
  • acrylic polyacids in particular carbomers, for example
  • polyalkylene glycols for example polyethylene glycols, polyalkylene oxides, for example polyoxides of ethylene or polyoxyethylenes,
  • polysaccharides preferably chosen from sodium alginate, pectins, guar gum, xanthans, carrageenans, gellanes, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose and carboxymethylcellulose,
  • the viscosifying agent is a polyoxyethylene, in particular a polyoxyethylene having a high molecular weight, and more particularly a polyoxyethylene having an average molecular weight ranging from 1 million g / mol to about 8 million g / mol .
  • viscosifying agent examples include in particular polyoxyethylene marketed by Dow under the reference Sentry Polyox WSR ® 303.
  • the viscosifying agent for example high molecular weight polyoxethylene, is in the form of microparticles, distinct from the modified-release microparticles of the active agent according to the invention as described above.
  • the microparticles of viscosifying agent have a size distribution close to that of the microparticles with modified release of active agent according to the invention, so that they are not separable from the active microparticles by sieving.
  • the average volume diameter of the microparticles of viscosifying agent is between 0.5 and 2 times, preferably between 0.7 and 1.5 times, more preferably between 0.8 and 1.25 times the mean diameter by volume of modified release microparticles of active.
  • the oral solid form according to the invention may further comprise at least one sequestering agent.
  • the sequestering agent will make it possible to capture the active ingredient that could be extracted from the microparticles of the invention after a stay of several hours in a beverage, and thus make it unavailable for immediate absorption.
  • the sequestering agent is an ionic compound, capable of forming, in solution, for example in an aqueous or alcoholic beverage, a complex with the active substance itself in ionized form, and in particular a weakly soluble complex.
  • a suitable solvent is a common solvent chosen from water and aqueous solutions, such as water-ethanol mixtures, alcohol, alcoholic beverages, sodas, vinegar, hydrogen peroxide , and their mixtures.
  • the sequestering agents used to trap the asset are harmless even for regular use. These are pharmaceutically inert products approved by the different pharmacopoeias and drug registration authorities.
  • the sequestering agent is in the form of microparticles distinct from the modified active release microparticles.
  • the sequestering agent comprises a salt, which contains ions capable of forming a complex with the active agent in solution. If in solution, the active agent is in cationic form, the sequestering agent is an anionic compound. In the same way, when the active ingredient in solution is in anionic form, the sequestering agent is a cationic compound.
  • anionic sequestering agents mention may be made of the following compounds:
  • - anionic polymers such as polyacrylic acids crosslinked (or carbomer, for example Carbopol ®), the carboxymethylcellulose salts such as carmellose sodium or carmellose calcium, crosslinked carboxymethylcellulose such as croscarmellose sodium and derivatives thereof, polysaccharides, e.g. alginates, xanthan gum or arabic, alginate- (sulfonate) propylene glycol;
  • glucuronates such as glucuronates, citrates, acetates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycerophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides , acesulfames;
  • saponified fatty acids such as stearic acid salts, palmitic acid salts; polyamino acids, anionic proteins or peptides, such as glutamates, aspartates, albumin, caseins and globulins;
  • the cation exchange resins strong acid, such as copolymers of styrene and sulfonic divinylbenzene, such as Amberlite ® IRP69, Amberlite ® 1R69F, Amberlite ® 200 and Amberlite ® 200C, marketed by Rohm and Haas, or Dowex ® 88, from Dow;
  • the cation exchange resins weak acid, such as crosslinked copolymers of methacrylic acid and divinylbenzene or salts thereof, such as Amberlite ® IRP88, and Amberlite ® 1RP64 marketed Rohm and Haas or WEX MAC-3 ® marketed by Dow;
  • cationic sequestering agents mention may be made of:
  • quaternary ammonium salts in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
  • - cationic polymers such as chitosans and copolymers of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride (e.g. Eudragit ® RS, Eudragit ® RL) and copolymers of acrylate ethyl, methyl methacrylate and methacrylic acid (eg Eudragit ® E);
  • polyamino acids such as polylysines, polyarginines;
  • anion exchange resins basic, such as phenolic polyamines such as Amberlite ® IRP58, available from Rohm and Haas, the copolymers of styrene and divinylbenzene carrying quaternary ammonium functions, such as Duolite ® AP143 or Amberlite® IRP67, marketed by Rohm and Haas, or DOWEX 22, marketed by Dow;
  • the sequestering agent is chosen from:
  • quaternary ammonium salts in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride; - strongly acidic cation exchange resins, when the active agent in solution is cationic, or strongly basic anion exchange resins when the active in solution is anionic, according to the polarity of the active agent, and mixtures thereof.
  • the sequestering agent is chosen from
  • the cation exchange resins strong acid, such as copolymers of styrene and sulfonic divinylbenzene, such as Amberlite ® IRP69, Amberlite ® 1R69F, Amberlite ® 200 and Amberlite ® 200C, marketed by Rohm and Haas, or Dowex ® 88, from Dow; and
  • the cation exchange resins weak acid, such as crosslinked copolymers of methacrylic acid and divinylbenzene or salts thereof, such as Amberlite ® IRP88, and Amberlite ® 1RP64 marketed Rohm and Haas or WEX MAC-3 ® marketed by Dow.
  • weak acid such as crosslinked copolymers of methacrylic acid and divinylbenzene or salts thereof, such as Amberlite ® IRP88, and Amberlite ® 1RP64 marketed Rohm and Haas or WEX MAC-3 ® marketed by Dow.
  • the amount of agent is adapted by those skilled in the art by a calculation of the amount of ionic charge necessary to trap all or part of the active dose contained in the unitary solid form.
  • the amount of sequestering agent must be such that it can complex enough asset so that the remaining amount of free active agent in solution is insufficient to achieve the desired effect in case of illicit use.
  • the amount of sequestering agent is such that it can complex at least 40%, preferably at least 50%, more preferably at least 60%, preferably at least 70% of the active dose contained in the unitary solid form.
  • the amount of sequestering agent is sufficient to complex all the active ingredients of the unit dose.
  • the sequestering agent microparticles have a size distribution close to that of the active microparticles, so that they are not separable from the active microparticles by sieving or sedimentation.
  • the average volume diameter of the microparticles of sequestering agent is between 0.5 and 2 times, preferably between 0.7 and 1.5 times, of preferably still between 0.8 and 1.25 times the average volume diameter of the active microparticles.
  • the solid form according to the invention may thus comprise, in addition to the active microparticles, microparticles of viscosifying agent and microparticles of sequestering agent.
  • the granules forming the core of said microparticles can be obtained by spraying, in a fluidized air bed, the active agent, with possibly one or more pharmaceutically acceptable excipient (s), such as binding agents, fillers, surfactants, disintegrants, buffering agents, anti-foam agents on a support particle, as described above.
  • pharmaceutically acceptable excipient such as binding agents, fillers, surfactants, disintegrants, buffering agents, anti-foam agents
  • the active principle (s) and any excipients are mixed in solution or dispersed in water or in pharmaceutically acceptable and low-boiling organic solvents such as ethanol, isopropanol, acetone and their mixtures.
  • the coating disposed on the surface of the modified release microparticles is obtained by spraying in a fluidized air bed, in particular equipped with a Würster and in an orientation of the bottom spray, a solution or dispersion containing at least said polymers A and B on the granules obtained above.
  • the polymers A and B and, if appropriate, the plasticizer (s) are sprayed in the solute state, that is to say in a solubilized form in a solvent.
  • This solvent generally consists of organic solvent (s) (s) mixed or not with water.
  • the organic solvent (s) is / are chosen from solvents known to those skilled in the art. By way of example, mention may be made of acetone, isopropanol and ethanol, and mixtures thereof.
  • the coating thus formed is homogeneous in terms of composition as opposed to a coating formed from a dispersion of these same polymers in a liquid medium, predominantly aqueous, non-solvent or poor solvent of said polymers A and B.
  • the spray solution contains less than 40% by weight of water, in particular less than 30% by weight of water and more particularly less than 25% by weight of water, or even a water content. less than or equal to 10% by weight relative to the total weight of solvents.
  • a solid oral pharmaceutical form according to the invention is a tablet or a capsule.
  • the microparticles with modified release of active agent, the microparticles of viscosifying agent and the possible microparticles of sequestering agent are premixed with excipients known to the man of the art such as, for example, diluents, lubricants or flow agents, as further described hereinafter.
  • excipients known to the man of the art such as, for example, diluents, lubricants or flow agents, as further described hereinafter.
  • the mixture obtained is then distributed in capsules.
  • a sequential filling mode capsules can be implemented, the various components being added one after the other or as part (s) mixture (s).
  • the modified-release microparticles of active, the microparticles of viscosifying agent and the possible microparticles of sequestering agent are premixed with excipients known to man of the art such as lubricants or flow agents, diluents or compressing agents, as further described hereinafter. The mixture is then compressed.
  • Compression can be achieved by any conventional method and its implementation is clearly within the skill of those skilled in the art.
  • the tablets advantageously have a significant resistance to rupture.
  • the hardness can vary from 50 to 500 N, in particular 60 to 200 N.
  • the hardness can be measured according to the protocol described in the European Pharmacopoeia 6th edition chapter 2.9.8 .
  • the modified-release microparticles of active ingredients may be mixed with other modified-release microparticles having different coating compositions or different sizes or with immediate release active particles.
  • the final solid form especially in the form of a tablet or capsule, may, if appropriate, be subjected to additional treatments, according to the techniques and formulas known to those skilled in the art for example to form on their surface a film coating or particular coating intended to provide them with additional properties or qualities (color, appearance, taste masking, etc.).
  • a solid form according to the invention in particular of the tablet or capsule type, has a microparticle loading rate modified with active agent, ranging from 5% to 95% by weight relative to its weight. total, in particular from 10% to 90% by weight, and more particularly from 20 to 85% by weight.
  • a solid oral pharmaceutical form according to the invention is advantageously in the form of a tablet or a capsule, containing active microparticles as defined above.
  • the solid oral pharmaceutical form containing the modified-release microparticles of the active agent may thus comprise conventional physiologically acceptable excipients useful for formulating the microparticles within a matrix, for example in the form of a tablet or within a tablet. a mixture included in a capsule.
  • a solid oral pharmaceutical form according to the invention, of capsule type may contain, in addition to the microparticles with modified active release, the microparticles of viscosifying agent and the possible microparticles of sequestering agent:
  • diluents such as lactose, sucrose, sugar spheres (NP Pharm Suglets ® ), microcrystalline cellulose (Avicel ® from FMC Biopolymer, Cellet ® from Pharmatrans, Celphere ® from Asahi Kasei), calcium carbonates in crystal form (Omyapure ® 35 from Omya) or in the form of particles already formulated with binding agents (Particle Dynamics Destab ® 90 S Ultra 250) or Hubercal ® Huber CCG4100), di- and tricalcium phosphate (Dicafos ® and Tricafos ® Budenheim), magnesium oxide, phosphate and calcium sulfate;
  • lubricants or flow agents such as stearates, in particular magnesium stearate, calcium stearate or zinc stearate, stearic acid, glycerol behenate, sodium stearyl fumarate, talc, colloidal silica;
  • disintegrants such as pregelatinized starches and starches (corn starch), carboxymethylcellulose, croscarmellose, crospovidone (grades of Polyplasdone ® from ISP, Kollidon ® CL from BASF), low substituted hydroxypropylcellulose;
  • dyes or pigments such as titanium dioxide, calcium sulphate, precipitated calcium carbonate, iron oxides, natural food dyes such as caramels, carotenoids, carmine, chlorophyllins, Rocou (or annatto) ), xanthophylls, anthocyanins, betanin, aluminum, and synthetic food dyes such as yellows # 5 and # 6, reds # 3 and # 40, green # 3, and green Emerald, blues No. 1 and No. 2;
  • aromas for example strawberry, orange, banana, mint
  • preservatives such as parabens, in particular methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, benzoic acid and its salts (for example sodium benzoate), chlorocresol, sorbic acid and its salts, glycerine;
  • polyethylene glycol polyvinyl alcohol, glycerol palmitostearate
  • a solid form according to the invention of the capsule type may in particular comprise one or more diluent (s) in a content ranging from 0% to 80% by weight, in particular from 0% to 70% by weight, and more particularly from 35% to 65% by weight relative to the total weight of the capsule-type solid form.
  • a solid form according to the invention, of capsule type may comprise one or more lubricant (s) or flow agent (s) in a content ranging from 0.1% to 5% by weight, in particular of 0.5% to 2% by weight relative to the total weight of the capsule-type solid form.
  • a solid form according to the capsule-type invention comprises, in addition to the modified-release microparticles of active agents defined above, at least one diluent, in particular microcrystalline cellulose, and at least one lubricant or a flow agent, in particular selected from magnesium stearate, colloidal silica, and mixtures thereof.
  • these different excipients are used in contents as defined above.
  • a solid oral pharmaceutical form according to the invention may contain, in addition to the microparticles with modified active release, the microparticles of viscosifying agent and the possible microparticles of sequestering agent:
  • diluents or compressing agents such as lactose, sucrose, mannitol (Pearlitol ® Roquette grades, in particular Pearlitol ® SD200), xylitol, erythritol, sorbitols, microcrystalline cellulose (Avicel ® de FMC Biopolymer, Cellet ® from Pharmatrans or Celphere ® from Asahi Kasei), calcium carbonates in crystal form (Omyapure ® 35 from Omya) or in the form of particles already formulated with binding agents (Destab ® 90 S Ultra 250 of Particle Dynamics or Hubercal ® Huber CCG4100), di- and tricalcium phosphate (Dicafos ® and Tricafos ® Budenheim), magnesium oxide;
  • lubricants or flow agents such as stearates, in particular magnesium stearate, calcium stearate or zinc stearate, stearic acid, glycerol behenate, sodium stearyl fumarate, talc, silica colloidal;
  • binding agents such as hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose (Kulcel ® Aqualon-Hercules), hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose) (Methocel ® E or K, particularly Methocel ® K15M from Dow), the methylcellulose (Methocel ® Al 5 Dow), polyvinyl pyrrolidone (povidone or) (Plasdone ® K29 / 32 from ISP, Kollidon ® 30, BASF), copolymers of vinylpyrrolidone et_d'acOUSe vinyl (or copovidone) (Plasdone ® S630 ISP, Kollidon ® VA 64 from BASF), the oxide of ethylene, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, dextrose, pregelatinized starches, maltodextrins, polyvinyl alcohol, glycerol palmitostearate;
  • disintegrants such as pregelatinized starches and starches (eg corn starch), carboxymethylcellulose, croscarmellose, crospovidone (grades of ISP Polyplasdone ® , Kollidon ® CL from BASF), low substituted hydroxypropylcellulose;
  • dyes or pigments such as titanium dioxide, calcium sulphate, precipitated calcium carbonate, iron oxides, natural food dyes such as caramels, carotenoids, carmine, chlorophyllins, Rocou (or annatto), xanthophylls, anthocyanins, betanin, aluminum, and synthetic food dyes such as yellows # 5 and # 6, reds # 3 and # 40, green # 3, and Emerald green, blues # 1 and # 2;
  • aromas for example strawberry, orange, banana, mint
  • preservatives such as parabens, in particular methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, benzoic acid and its salts (for example sodium benzoate), chlorocresol, sorbic acid and its salts, glycerin;
  • a solid form according to the invention of compressed type may in particular comprise one or more compression agent (s) or diluent (s) in a content ranging from 10% to 80% by weight, in particular from 30% to 75% by weight. , and more particularly from 35% to 65% by weight relative to the total weight of the solid form.
  • a solid form according to the invention, of compressed type may comprise one or more lubricant (s) or flow agent (s) in a content ranging from 0.1% to 5% by weight, in particular 0.5 % to 2% by weight relative to the total weight of the compressed solid form.
  • the content of binder (s) in a solid form according to the invention of compressed type can range from 0% to 40% by weight, in particular from 0% to 30% by weight. weight, and more particularly from 5 to 20% by weight relative to the total weight of the solid form.
  • a solid form according to the invention of the tablet type comprises, in addition to the microparticles with modified release of active agents, defined above, at least one compression agent or a diluent, in particular chosen from cellulose. microcrystalline, mannitol and mixtures thereof, and at least one lubricant or a flow agent, in particular selected from magnesium stearate, colloidal silica and mixtures thereof, and optionally at least one binder, especially chosen from hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose.
  • at least one compression agent or a diluent in particular chosen from cellulose. microcrystalline, mannitol and mixtures thereof, and at least one lubricant or a flow agent, in particular selected from magnesium stearate, colloidal silica and mixtures thereof, and optionally at least one binder, especially chosen from hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose.
  • these different excipients are used in contents as defined above.
  • a solid form according to the invention comprises less than 1% by weight of disintegrant (s) relative to its total weight, and more particularly, is devoid of disintegrant.
  • a solid form according to the invention is devoid, as regards the excipients distinct from the modified release microparticles, waxy compound insoluble in water, and in particular is devoid of waxes.
  • Figure 1 Schematic representation of a modified release profile of asset comprising three phases.
  • an acidic aqueous medium with a pH of less than 4.0 the beginning of the release of the active agent takes place at point A, after a determined residence time.
  • point B which corresponds to the increase in pH, the release of the active ingredient is accelerated.
  • Scheme of the microparticles according to the invention with a support particle (1), covered with a layer containing at least one active agent (2), itself coated with a coating (3) containing at least the polymer A and the B. The relative proportions of these three constituent elements are not respected in this scheme.
  • FIGS. 3 a and b Schematic of a solid form, of compressed or capsule type, containing microparticles with modified release of active agent according to the invention.
  • the oral solid form comprises modified release microparticles of active (1), microparticles of viscosifier (2) and a pharmaceutically acceptable excipient (s) (3) in the form of a free powder (in the case of a capsule) or a solid matrix (in the case of a tablet) in which the microparticles are dispersed.
  • FIG. 3b The oral solid form comprises microparticles with modified release of active agent (1), microparticles of viscosifying agent (2), microparticles of sequestering agent (4) and a pharmaceutically acceptable excipient (s) (s). s) (3) in which the microparticles are dispersed.
  • FIG. 4 Comparative in vitro release profiles, obtained for oxymorphone hydrochloride microparticles, prepared according to Example 1, in the various 0.1N HCl dissolution media and phosphate buffer at pH 4.5, pH 6.0 pH 6.8 and pH 7.4.
  • FIG. 5 Photos of the microparticles of oxymorphone hydrochloride, prepared according to example 1, intact (5a) and ground (5b) for 50 turns with a mortar / pestle, as explained in example 1.
  • FIG. 6 Comparative in vitro release profiles, obtained for microparticles of oxymorphone hydrochloride intact and crushed during 50 turns with a mortar / pestle, prepared and crushed according to example 1, in an HC1 dissolution medium.
  • FIG. 7 Comparative in vitro release profiles, obtained for oxymorphone hydrochloride tablets prepared according to Example 2, and oxymorphone hydrochloride microparticles prepared according to Example 1, during sequential exposure for 2 hours in a 0.1N HCl dissolution medium, and then a phosphate buffer at pH 7.4.
  • FIG. 8 Comparative in vitro release profiles, obtained for intact oxymorphone hydrochloride tablets and milled for 50 turns with a mortar / pestle, prepared and ground according to Example 2, in a 0.1N HCl dissolution medium.
  • FIG. 9 Comparative in vitro release profiles, obtained for intact oxymorphone hydrochloride capsules and crushed for 50 turns with a mortar / pestle, prepared and ground according to Example 3, in a 0.1N HCl dissolution medium.
  • FIG. 10 Comparative in vitro release profiles, obtained for intact oxymorphone hydrochloride capsules and crushed for 50 turns with a mortar / pestle, prepared and crushed according to Example 4, in a 0.1N HCl dissolution medium.
  • FIG. 11 In vitro release profile of the microparticles of oxycodone hydrochloride, prepared according to Example 5, during a sequential exposure for 2 hours in a 0.1N HCl dissolution medium, and then a pH 7.4 phosphate buffer .
  • FIG. 12 Comparative in vitro release profiles, obtained for microparticles of oxycodone hydrochloride, intact and crushed for 50 turns with a mortar / pestle, prepared and crushed according to example 5, in a 0.1N HCl dissolution medium.
  • FIG. 13 Comparative in vitro release profiles, obtained for oxycodone hydrochloride microparticles prepared according to Example 5, and for oxycodone hydrochloride capsules prepared according to Example 6, during a sequenced exposure for 2 hours. hours in a solution of 0.1N HCl and phosphate buffer pH 7.4.
  • FIG. 14 Comparative in vitro release profiles, obtained for intact oxycodone hydrochloride capsules and crushed for 50 turns with a mortar / pestle, prepared and ground according to Example 6, in a 0.1N HCl dissolution medium.
  • FIG. 15 Comparative In Vitro Release Profile of Microparticles of Oxycodone Hydrochloride, having a Film Filtration Ratio of 30% and Prepared According to Example 7 (Excluding the Invention) in the Different Dissolving Buffer Media at pH 6.8 and 0.1N HCl.
  • FIG. 16 Comparative in vitro release profiles, obtained for microparticles of oxycodone hydrochloride having a film coating ratio of 30% and prepared according to Example 7 (except for the invention), intact and milled for 50 turns at mortar / pestle, prepared and crushed according to Example 7 (outside the invention), in a 0.1N HCl dissolution medium.
  • FIG. 17 In vitro release profile of microparticles of oxycodone hydrochloride of size strictly greater than 600 ⁇ , prepared according to Example 8 (outside the invention), during a sequential exposure for 2 hours in a dissolution medium HC1 0 , 1N, then phosphate buffer at pH 7.5.
  • FIG. 18 Comparative in vitro release profiles, obtained for microparticles of oxycodone hydrochloride of size strictly greater than 600 ⁇ , intact and milled for 50 turns using a mortar / pestle, prepared and milled according to Example 8 (outside the invention) in a 0.1N HCl dissolution medium.
  • Phase 1 preparation of the granules
  • 450 g of granules obtained during phase 1 are coated at ambient temperature in a fluidized air bed GPCG1.
  • a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (Eudragit ® L100-55 from Evonik)
  • 135 g of a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (Eudragit ® S 100 Evonik)
  • 180 g of ethyl cellulose Ethocel ® 20 premium of Dow
  • 45 g of triethyl citrate from Morflex
  • the coated microparticles are recovered. Their average diameter by volume, determined according to the method detailed below, is 270 ⁇ .
  • the particle size distribution is measured by laser diffraction using a Malvern Instrument Mastersizer ® 2000 instrument equipped with a Sirocco 2000 dry powder sampler. From the granulometric distribution measured over a wide range the volume equivalent mean diameter or D (4; 3) is calculated according to the following formula:
  • the in vitro dissolution profiles of the microparticles prepared above are measured by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl dissolution media and phosphate buffer at pH 4.5, pH 6.0, pH 6.8 and pH. 7.4, all held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and shaken by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profiles obtained for the microparticles in the various media are shown in FIG. 4.
  • the dissolution profiles show an increase in the in vitro release rate of the active agent in phosphate buffer media at pH 6.8 and pH 7. 4 relative to the release rates observed in 0.1N HCl dissolution media, and phosphate buffer at pH 4.5 and pH 6.0.
  • microparticles observed under a binocular loupe, is the same before and after grinding.
  • the mortar / pestle technique is used as a grinding test to determine the grinding strength of the active microparticles or the solid oral pharmaceutical form containing the active microparticles according to the invention.
  • a dose of active ingredient in the form of microparticles or an intact oral pharmaceutical form (a tablet or the contents of a capsule) is introduced into a 250 ml Pyrex mortar and ground with the corresponding pyrex pestle. with the mortar for 50 turns, ie for about 1 minute.
  • the in vitro release rate of the active ingredient contained in the powder obtained after grinding is then determined during a dissolution test.
  • This test is identical to the dissolution test of the microparticles or the intact oral dosage form is made according to the method of the European Pharmacopoeia 6 th Edition chapter 2.9.3 6.5 - dissolving solid forms Test.
  • the dissolution profiles of the intact and crushed microparticles or the intact and ground oral pharmaceutical form are compared: the difference at 0.5 hour between the dissolution profile of the milled powder and that of the intact formulation corresponds to the proportion of microparticles or of the deteriorated oral pharmaceutical form (s) after grinding, the remaining proportion corresponding to the proportion of microparticles or oral pharmaceutical form according to the invention which has (have) resisted grinding.
  • the in vitro dissolution profiles of the intact microparticles, prepared above, and the same ground microparticles are measured by UV spectrometry in 900 ml of a 0.1 N HCl dissolution medium maintained at 37.0 ⁇ 0.5. ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profiles obtained for the intact (- -) and ground microparticles are compared in FIG. 6.
  • the two dissolution profiles are similar and exhibit a similarity factor according to the European Pharmacopoeia of 62%. It is found that less than 10% of the microparticles have been damaged.
  • the microparticles that have been milled have retained their modified release properties.
  • 11.0 g of the delayed and modified release microparticles prepared in the previous example (phase 2) are mixed with 8.0 g of polyoxyethylene (Sentry Polyox WSR ® 303 from Dow), previously sieved through sieve 150 and ⁇ 300 ⁇ , the retained fraction is one whose size is between 150 and 300 ⁇ ⁇ ) 2.0 g hypromellose (Methocel K15M ® EP Colorcon), 12.0 g of methyl cellulose (Methocel A15 LV ® Colorcon), 24.0 g of microcrystalline cellulose (Avicel ® PH301 from FMC), 24.0 g of mannitol (Pearlitol ® SD 200 of Roquette), 40 g of cellulose spheres (Asahi Kasei) and 1.0 g of magnesium stearate.
  • This mixture is used for the manufacture of round tablets 12 mm diameter 611 mg, thanks to a Korsch XP1 press.
  • the compressive force applied to the mixture is 25 kN.
  • the tablets thus manufactured have a hardness of about 97 N.
  • the in vitro dissolution profile of the tablet prepared above is measured by UV spectrometry in 900 ml of a 0.1 N HCl dissolution medium maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C. and stirred with a rotating paddle. at 100 rpm for 2 hours and then, after adjusting the pH and salinity of the medium, phosphate buffer pH 7.4 and 0.05 M potassium phosphate.
  • the dissolution profile of the tablet obtained is compared in FIG. 7 with the profile of the intact microparticles (- -) prepared according to example 1.
  • the two dissolution profiles are similar and have a similarity factor according to the European Pharmacopoeia of 58%.
  • a tablet obtained according to Example 2 corresponding to a dose of 20 mg of oxymorphone hydrochloride, was ground using a 250 ml Pyrex mortar and pyrex pestle for 50 turns (ie about 1 minute). The grinding test used is that described previously.
  • Dissolution profiles of intact and crushed tablets The in vitro dissolution profiles of the intact tablets, prepared above, and the same crushed tablets, are measured by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a pallet rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profiles obtained for the intact (- -) and ground tablets are compared in Figure 8. About 10% of the microparticles were damaged. The other microparticles retained their modified release profile.
  • the two dissolution profiles are similar and have a similarity factor according to the European pharmacopoeia of 61%.
  • An oxymorphone hydrochloride tablet prepared above is ground with a 250 ml pyrex mortar and pyrex pestle for 50 turns (about 1 minute). 10 ml of tap water is poured on the powder. The dispersion is then stirred for 10 minutes using a magnetic bar. The dispersion is then withdrawn for 5 minutes by a 10 ml syringe, through a 27G needle whose tip is covered with a cotton pellet.
  • the amount of liquid withdrawn into the syringe is less than 0.1 ml, corresponding to less than 1% of the volume of extraction solvent introduced.
  • 13.8 g of modified-release microparticles prepared in Example 1 are mixed with 10.0 g of polyoxyethylene (Sentry Polyox WSR ® 303 from Dow, previously sieved through sieve 150 and 300 ⁇ ⁇ the retained fraction is one whose size is between 150 and 300 ⁇ ⁇ ), 50.0 g of cellulose spheres (Asahi Kasei), 0.8 g of colloidal silica (Aerosil ® 200 from Evonik) and 0.4 g of magnesium stearate.
  • This mixture is used for the manufacture of size 0 capsules containing 300 mg of mixture or a dose of 20 mg of oxymorphone hydrochloride.
  • the in vitro dissolution profiles of the intact capsules, prepared above, and the ground content of the same capsules are measured by UV spectrometry in 900 ml of a 0.1 N HCl dissolution medium maintained at 37.0 ⁇ 0. , 5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profiles obtained for the intact capsules (- -) and for the ground content of the capsules are compared in Figure 9. About 10% of the microparticles were damaged. The other microparticles retained their modified release profile.
  • the two dissolution profiles are similar and have a similarity factor according to the European pharmacopoeia of 56%.
  • the content of an oxymorphone hydrochloride capsule obtained according to Example 3 is ground using a 250 ml Pyrex mortar and pyrex pestle for 50 turns (ie approximately 1 minute). 10 ml of tap water are poured onto the ground powder. The dispersion is then stirred for 10 minutes using a magnetic bar. The dispersion is then withdrawn for 5 minutes by a 10 ml syringe, through a 27G needle whose tip is covered with a cotton pellet.
  • the amount of liquid withdrawn into the syringe is less than 0.6 ml, corresponding to less than 6% of the volume of extraction solvent introduced.
  • 13.8 g of modified-release microparticles prepared in Example 1 are mixed with 10.0 g of polyoxyethylene (Sentry Polyox WSR ® 303 from Dow, previously sieved through sieve 150 and 300 ⁇ ⁇ , the conserved fraction being that whose size is between 150 ⁇ and 300 ⁇ ), 25.0 g of cation exchange resin (Amberlite ® IR69F Rohm & Haas previously dried, crushed and sieved on sieves of 150 ⁇ and 300 ⁇ , the preserved fraction being the one whose size is between 150 ⁇ and 300 ⁇ ), 50.0 g of cellulose spheres (from Asahi Kasei), 1.0 g of colloidal silica ( Aerosil ® 200 from Evonik) and 0.5 g of magnesium stearate.
  • This mixture is used for the manufacture of size 0 capsules containing 401 mg of mixture or a dose of 20 mg of oxymorphone hydrochloride.
  • the content of a capsule obtained according to Example 4 was ground using a 250 ml Pyrex mortar and pyrex pestle for 50 turns (ie about 1 minute).
  • the in vitro dissolution profiles of the intact capsules, prepared above, and the ground content of the same capsules, are measured by UV spectrometry in 900 ml of a 0.1 N HCl dissolution medium maintained at 37.0 ⁇ 0. , 5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profiles obtained for the intact capsules (- -) and for the crushed contents of the capsules are compared in Figure 10. Only 15% of the dose of oxymorphone hydrochloride contained in the capsules is available immediately. The other microparticles remained intact and retained their modified release profile.
  • the content of an oxymorphone hydrochloride capsule obtained according to Example 4 is ground using a 250 ml Pyrex mortar and a pyrex pestle for 50 turns (ie about 1 minute). 10 ml of tap water are poured onto the ground powder. The dispersion is then stirred for 10 minutes using a magnetic bar. The dispersion is then withdrawn for 5 minutes by a 10 ml syringe, through a 27G needle whose tip is covered with a cotton pellet.
  • the amount of liquid withdrawn into the syringe is less than 0.6 ml, corresponding to less than 6% of the volume of extraction solvent introduced.
  • Two samples of 3 ml of the dispersion are made after 7 hours and after 24 hours of bringing the ground powder into contact with the 100 ml of extraction liquid, then are filtered on Acrodisc ® 0.45 ⁇ filters and are analyzed by HPLC chromatography.
  • the product obtained is sieved through sieves of 80 ⁇ and 250 ⁇ .
  • 2054.6 g of granules of 80 ⁇ at 250 ⁇ (which corresponds to the fraction of product having passed through the sieves of the 250 ⁇ sieve and being retained on the sieve of 80 ⁇ ) are then recovered.
  • 400.0 g of granules obtained during phase 1 are coated at room temperature, in a fluidized air bed GPCG1.1, with 119.99 g of a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate ( Eudragit ® L100-55 from Evonik), 80.01 g of a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (Eudragit ® S 100 from Evonik), 160.02 g of ethyl cellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow) and 40.02 g of triethyl citrate (Jungbunzlauer Citrofol AI) dissolved in a mixture of 2484.0 g of acetone, 1656.0 g of isopropanol and 460.0 g of water.
  • a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate Eudragit ® L100-55 from Evonik
  • the dissolution profile obtained is shown in FIG. 11.
  • the prepared oxycodone hydrochloride microparticles show a release profile depending on the time and pH of the surrounding medium.
  • microparticles The quantity of microparticles obtained during phase 2 and corresponding to a dose of 80 mg of oxycodone hydrochloride, approximately 175 mg, was ground using a 250 ml Pyrex mortar and a pestle. in pyrex for 50 turns (about 1 minute). The grinding test used is that described previously.
  • 1,730 g of the modified-release microparticles prepared in Example 5 are mixed with 0.400 g of polyoxyethylene (Sentry Polyox WSR ® 303 from Dow, previously sieved through sieve 150 and 300 ⁇ ⁇ , the retained fraction being the one whose size is between 150 ⁇ and 300 ⁇ ), 1,007 g of cation exchange resin (Amberlite ® IR69F Rohm & Haas previously dried, crushed and sieved on sieves of 150 ⁇ and 300 ⁇ , the fraction preserved being one whose size is between 150 and 300 ⁇ ⁇ ), 0.035 g of colloidal silica (Aerosil ® 200 from Evonik) and 0.016 g of magnesium stearate. This mixture is used for the manufacture of size 0 capsules containing 319 mg of mixture or a dose of 80 mg of oxycodone hydrochloride. Dissolution profiles under sequential exposure conditions
  • the in vitro dissolution profile of the capsules of oxycodone hydrochloride, prepared above, is measured by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl for 2 hours and then, after adjusting the pH and salinity of the medium, at pH 7.5 and 0.05M potassium phosphate, maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile of the capsules obtained is compared in FIG. 13 with the profile of the intact microparticles (- -) prepared according to Example 5.
  • the two dissolution profiles are similar and exhibit a similarity factor according to the European Pharmacopoeia of 58%.
  • the in vitro dissolution profiles of the intact capsules, prepared above, and the ground content of the same capsules are measured by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl for 2 hours and, after adjustment of pH and salinity. medium, at pH 7.4 and 0.05M potassium phosphate, maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred with a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profiles obtained for the intact capsules (- -) and for the crushed contents of the capsules are compared in Figure 14.
  • the content of an oxycodone hydrochloride capsule obtained according to Example 6 is ground using a 250 ml Pyrex mortar and a pyrex pestle for 50 turns (ie about 1 minute). 10 ml of tap water are poured onto the ground powder. The dispersion is then stirred for 10 minutes using a magnetic bar. The dispersion is then withdrawn for 5 minutes by a 10 ml syringe, through a 27G needle whose tip is covered with a cotton pellet.
  • the amount of liquid withdrawn into the syringe is equal to 0.2 ml, corresponding to 2% of the volume of extraction solvent introduced.
  • Example 7 (Excluding the invention) Preparation of microparticles of oxycodone hydrochloride having a film coating rate of 30%
  • the in vitro dissolution profile of the microparticles of oxycodone hydrochloride, prepared above, is measured by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl and in 900 ml of 0.05M buffer of potassium phosphate at pH 6.8, held at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profiles obtained are shown in Figure 15.
  • the oxycodone hydrochloride microparticles prepared with a film-coating rate of 30% did indeed have an accelerated release profile in the medium at pH 6.8 compared with that obtained in 0.1N (- -) HCl. Grinding microparticles
  • microparticles prepared with a film coating rate of 30% corresponding to a dose of 80 mg of oxycodone hydrochloride, were ground using a 250 ml Pyrex mortar and pestle. in pyrex for 50 turns (about 1 minute).
  • 40.0 g of granules obtained during phase 1 are coated at room temperature, in a fluidized air bed GPCG1.1, with 14.67 g of a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate ( Eudragit ® L100-55 from Evonik), 2.60 g of a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (Eudragit ® S 100 from Evonik), 6.66 g of ethyl cellulose (Ethocel ® 20 premium of Dow) and 2.67 g of triethyl citrate (Citrofol AI from Jungbunzlauer) dissolved in a mixture of 165.6 g of acetone, 110.4 g of isopropanol and 30.70 g of water.
  • a copolymer of methacrylic acid and of ethyl acrylate Eudragit ® L100-55 from Evonik
  • the coated microparticles are recovered.
  • the average volume diameter of the microparticles recovered is 666 ⁇ .
  • the in vitro dissolution profile of the oxycodone hydrochloride microparticles, prepared above, is measured by UV spectrometry in 900 ml of 0.1 N HCl for 2 hours, then after adjusting pH and salinity of the medium, at pH 7.5 and 0.05M potassium phosphate, maintained at 37.0 ⁇ 0.5 ° C and stirred by a paddle rotating at 100 rpm.
  • the dissolution profile obtained is shown in FIG. 17.
  • the microparticles of oxycodone hydrochloride of size greater than 600 ⁇ show a release profile dependent on the time and pH of the surrounding medium. Grinding microparticles
  • microparticles prepared in phase 2 and corresponding to a dose of 80 mg of oxycodone hydrochloride were milled using a 250 ml pyrex mortar and pyrex pestle for 50 minutes. turns (about 1 minute).
  • the crushed microparticles released 100% of the dose of oxycodone hydrochloride initially contained in the microparticles.

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Abstract

La présente invention concerne une forme pharmaceutique solide orale, à libération modifiée d'au moins un principe actif, contenant au moins des microparticules contenant ledit actif et au moins un agent viscosifïant sous une forme isolée desdites microparticules d'actif, caractérisée en ce que lesdites microparticules possèdent un diamètre moyen allant de 100 à 600 μm, et sont formées d'un cœur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage, - ledit cœur étant formé d'une particule support recouverte d'une couche comprenant au moins ledit actif, et - ladite couche d'enrobage étant formée d'un matériau composé d'au moins 25 à 70 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans l'eau, 30 à 75 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B insoluble dans l'eau en dessous de pH 5 et soluble dans l'eau au dessus de pH 7, et 0 à 25 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un plastifiant, lesdits polymères A et B étant présents dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A compris entre 0,25 et 4, - ladite couche d'enrobage représentant au moins 35 % en poids, par rapport au poids total de ladite microparticule.

Description

Forme pharmaceutique orale solide anti-mésusage et dotée d'un profil spécifique de libération modifiée
La présente invention vise à proposer une forme pharmaceutique solide orale, renfermant au moins un agent viscosifiant et un actif formulé à l'état de microparticules, ces dernières étant résistantes au broyage, de façon à éviter le mésusage et aptes à procurer un profil de libération modifiée spécifique comportant plusieurs phases de libération dont une au moins dépendante du pH.
D'une manière générale, les formes pharmaceutiques orales solides classiques, gélules ou comprimés, offrent une résistance insuffisante à l'extraction du principe actif qu'elles contiennent, et à ce titre peuvent faire l'objet d'un mésusage.
Ainsi, il existe un certain nombre de médicaments qui font l'objet d'un abus c'est-à-dire que leur utilisation est détournée de l'indication pour laquelle ils ont été autorisés, pour au contraire être utilisés à des fins d'obtenir un effet euphorisant, comparable à celui procuré par les drogues illicites. A titre illustratif de ces médicaments, peuvent notamment être cités les narcotiques.
Les formes galéniques solides médicamenteuses plus particulièrement concernées par ce mésusage sont les formes à libération prolongée à travers lesquelles les abuseurs peuvent disposer d'une dose plus élevée d'actif par comprimé ou gélule. Il suffit en général de broyer la gélule ou le comprimé pour « casser » l'effet de prolongation de la libération et transformer le produit à libération prolongée en produit à libération immédiate. Par la suite, la poudre obtenue peut être soit inhalée ou avalée, soit encore soumise à d'autres procédés d'extraction liquide pour préparer un liquide injectable (extraction dans des petits volumes de solvants propres à l'injection intra veineuse) ou buvable (poudre mélangée à une boisson alcoolisée ou non).
Pour prévenir ce type d'agissement, il apparaît indispensable de pouvoir disposer de formes pharmaceutiques solides orales, non compatibles avec tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes.
Des moyens anti-mésusage ont déjà été proposés pour des formes pharmaceutiques. Par exemple, le document WO 2007/054378 propose des formes pharmaceutiques orales et solides, constituées de microparticules de principe actif à libération prolongée, résistantes au broyage. Ces microparticules peuvent être en outre associées à un agent viscosifiant et/ou un agent séquestrant.
Toutefois, les microparticules décrites dans ce document possèdent un enrobage insensible au pH, et à ce titre, ne peuvent libérer le principe actif qu'elles contiennent, que selon un mode prolongé, continu et régulier. En conséquence, les formes pharmaceutiques décrites dans WO 2007/054378 ne s'avèrent pas aptes à procurer un profil de libération modifiée spécifique comportant plusieurs phases de libération dont une au moins dépendante du pH.
Or, certains principes actifs ou objectifs thérapeutiques requièrent des profils de libération très différents, comportant différentes phases de libération dont certaines dépendantes du pH. Cela permet notamment de faire coïncider la libération du principe actif avec des zones ciblées du petit intestin et ainsi optimiser le profil d'action du principe actif.
La présente invention vise précisément à pallier ce défaut, en proposant des formes pharmaceutiques orales solides, dotées de propriétés anti-mésusages, et qui parallèlement, sont aptes à procurer un profil de libération modifiée comportant plusieurs phases de libération dont une au moins dépendante du pH.
Plus précisément, la présente invention concerne une forme pharmaceutique solide orale, à libération modifiée d'au moins un principe actif, contenant au moins un agent viscosifiant et des microparticules contenant ledit actif, et caractérisée en ce que lesdites microparticules possèdent un diamètre moyen allant de 100 à 600 μιη, et sont formées d'un cœur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage,
- ledit cœur étant formé d'une particule support recouverte d'une couche comprenant au moins ledit actif, et
- ladite couche d'enrobage étant formée d'un matériau composé d'au moins :
- 25 à 70 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans l'eau,
- 30 à 75 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B insoluble dans l'eau en dessous de pH 5 et soluble dans l'eau au dessus de pH 7, et - 0 à 25 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un plastifiant,
- ladite couche d'enrobage représentant au moins 35 % en poids, par rapport au poids total de ladite microparticule.
En particulier, l'enrobage des microparticules selon l'invention comprend les deux polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A compris entre 0,25 et 4.
Comme il ressort de ce qui précède, une forme solide orale selon l'invention comprend au moins un agent viscosifïant sous une forme isolée desdites microparticules d'actif. Autrement dit, il n'est pas présent dans le cœur des microparticules d'actif, ni au niveau de leur couche d'enrobage.
Ledit agent viscosifïant et lesdites microparticules d'actif constituent ainsi deux entités distinctes, toutes les deux contenues dans la forme pharmaceutique solide orale de l'invention.
De préférence, la forme solide orale selon l'invention ne comprend d'agent(s) viscosifïant(s) que sous une forme isolée desdites microparticules d'actif.
On désigne au sens de l'invention de façon générale par « forme pharmaceutique solide orale », aussi bien des comprimés, des poudres, des gélules ou autres analogues, destinés à l'administration par voie orale chez l'homme ou pour usage vétérinaire.
Au regard de leurs spécificités, les formes solides orales selon l'invention sont avantageusement dotées de propriétés anti-mésusage efficaces.
On désigne au sens de l'invention de façon générale par « forme dotée de propriétés anti-mésusage», une forme pharmaceutique dont les propriétés physicochimiques sont telles que l'usage du médicament à d'autres fins que celles autorisées, est rendu très difficile.
Plus particulièrement, comme il ressort des exemples présentés ci-après, les microparticules de la forme solide orale selon l'invention s'avèrent particulièrement résistantes au broyage, de sorte qu'il est très difficile de rompre leur enrobage et d'accéder par ce moyen au principe actif sous une forme immédiatement absorbable. Par l'expression « résistantes au broyage », on entend signifier que les microparticules selon l'invention sont telles qu'elles permettent, en cas de broyage, le maintien du profil spécifique de libération modifiée pour au moins 40 %, de préférence au moins 60 %, et plus préférentiellement encore au moins 80 % des microparticules à libération modifiée d'actif.
Le broyage ici envisagé peut être par exemple tout broyage effectué selon les techniques habituellement mises en œuvre par les auteurs de mésusage, comme par exemple : mortier/pilon, moulin à café, écrasement entre deux cuillères, en croquant/mastiquant, etc. Un test de broyage utilisable pour mesurer la résistance au broyage et reposant sur la technique du mortier/pilon est notamment décrit ci-dessous et mis en œuvre dans les exemples.
Plus particulièrement, la résistance au broyage des microparticules peut être évaluée selon le protocole suivant.
Une dose de principe actif sous la forme de microparticules ou d'une forme pharmaceutique orale intacte (un comprimé ou le contenu d'une gélule) est introduite dans un mortier en pyrex de 250 ml, et broyée à l'aide du pilon en pyrex correspondant au mortier pendant 50 tours, soit pendant environ 1 minute.
Pour ce qui est du profil de libération, celui-ci peut être caractérisé par un test de dissolution. Ce test est réalisé selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, 6eme Edition, 6.5. Chapitre 2.9.3. - Essai de dissolution des formes solides. A titre comparatif, des profils de dissolution des microparticules intactes et broyées ou de la forme pharmaceutique orale intacte et broyée peuvent être réalisés. Ces profils peuvent notamment être comparés au terme de 30 minutes de mise en contact de la poudre broyée et de la formulation intacte avec le milieu de dissolution considéré.
Une forme solide selon l'invention, n'est pas transformable ni en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de l'actif, ni en une forme injectable et à libération immédiate de l'actif, et n'est pas propice à l'extraction de l'actif par mastication et/ou broyage.
De même, lorsque la forme solide orale intacte ou broyée est introduite dans un petit volume de solvant injectable, l'agent viscosifïant présent dans la forme solide orale de l'invention va transformer le mélange en pâte inhomogène trop visqueuse pour être filtrée ou transférée dans une seringue, prévenant ainsi l'obtention d'un liquide injectable contenant le principe actif sous forme immédiatement disponible.
On entend qualifier au sens de l'invention par l'expression « à libération modifiée », l'aptitude des microparticules considérées selon l'invention à manifester au moins in vitro, un profil de libération de l'actif associé qui comporte trois phases, et dont les différentes séquences sont déclenchées selon deux mécanismes distincts et indépendants l'un de l'autre, l'un étant activé par le temps (1er mécanisme) et l'autre par le pH (2nd mécanisme).
Comme explicité ci-après, cette aptitude des microparticules selon l'invention est conditionnée par les spécificités de leur enrobage.
La figure 1 est une représentation schématique du profil de dissolution attendu pour une forme solide selon l'invention lorsque celle-ci est exposée successivement à
- un milieu aqueux acide de pH inférieur à 4, représentatif des conditions de pH rencontrées dans l'estomac, et
- un milieu aqueux de pH supérieur à 7, représentatif des conditions de pH rencontrées dans le petit intestin.
Dans le milieu aqueux acide de pH inférieur à 4, c'est le 1er mécanisme qui intervient. Il est actionné par le temps. Selon ce 1er mécanisme, la libération de l'actif est déclenchée (phase 2) après un temps de contact déterminé de la forme solide avec ce milieu aqueux (phase 1). Le profil de libération retardée et prolongée peut être observé avec un temps de latence donné et inférieur à 12 heures, en particulier entre 0,5 et 8 heures, voire entre 1 et 5 heures. Le temps de latence correspond au temps en dessous duquel les microparticules libèrent moins de 10 % de leur dose en actif(s).
En revanche, lorsque ces mêmes microparticules ayant séjourné dans le milieu aqueux acide de pH inférieur à 4, entrent en contact avec le milieu aqueux de pH supérieur à 7, c'est le 2nd mécanisme qui intervient. Il est actionné par le pH. Dans ce cas, la libération de l'actif est accélérée dès la mise en contact (phase 3) des microparticules avec ce milieu aqueux. Ces deux mécanismes de libération de l'actif ou des actifs formulés dans la forme solide selon l'invention sont donc de manière générale assurés en séquence. Autrement dit, le passage de la première phase à la deuxième phase est déclenché in vivo par un temps de contact avec le milieu acide du milieu stomacal, alors que le passage de la deuxième phase à la troisième phase est déclenché par le changement de pH rencontré lorsque les microparticules quittent l'estomac pour entrer dans l'intestin.
Il est entendu que ces trois phases se réalisent selon l'ordre séquentiel précité lorsque l'augmentation de pH intervient après initiation de la phase 2. Dans l'hypothèse où l'augmentation de pH, déclenchant le 2nd mécanisme, interviendrait au cours de la phase 1 ou à son terme, la phase 3 interviendrait alors précocement.
Il est à noter que ce profil de libération modifiée se distingue des profils de libération obtenus avec les enrobages entériques, lesquels n'ont qu'un seul mécanisme de libération déclenché par le pH, avec pour résultat une libération négligeable tant que la forme séjourne en milieu acide. Ainsi, les enrobages entériques ne permettent pas la libération de l'actif dans l'estomac.
Selon un mode de réalisation particulier, la forme solide orale selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent séquestrant tel que décrit plus précisément par la suite.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la forme solide orale selon l'invention peut comporter en outre un ou plusieurs excipients distincts des microparticules à libération modifiée.
La présente invention s'avère plus particulièrement avantageuse au regard d'actifs, appelés indifféremment « principes actifs », notamment pharmaceutiques ou vétérinaires, dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques, comme par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des analgésiques ou des narcotiques. Pour des raisons évidentes, elle n'est toutefois pas limitée à la mise en œuvre de ce type d'actif.
Système microparticulaire
La forme pharmaceutique solide orale selon l'invention comprend des microparticules à libération modifiée dont la composition et l'architecture sont ajustées, d'une part, pour les rendre résistantes au broyage et d'autre part, pour conférer le profil spécifique de libération modifiée recherché pour l'actif ou mélange d'actifs qu'elles contiennent.
Comme précisé précédemment, les microparticules considérées selon l'invention possèdent un diamètre moyen allant de 100 à 600 μιη.
De préférence, les microparticules possèdent un diamètre moyen allant de 150 à 350 μιη, plus particulièrement de 200 à 300 μιη, en particulier de 250 à 300 μιη.
Le diamètre moyen est déterminé par diffraction laser.
D'une manière générale, l'usage de la méthode par diffraction laser, notamment telle qu'exposée dans Pharmacopée 6eme Edition, chapitre 2.9.31., pour caractériser une taille, en diamètre moyen en volume, est privilégié jusqu'à une échelle de taille de 700 μιη.
Plus particulièrement, le diamètre moyen équivalent en volume des microparticules de l'invention, noté D(4 ;3), peut être obtenu selon le protocole de mesure suivant.
La distribution de tailles des particules est mesurée par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer® 2000 de Malvern Instrument équipé d'un échantillonneur de poudre sèche de type Sirocco 2000. A partir de la répartition granulo métrique mesurée sur une large gamme, le diamètre moyen équivalent en volume ou D(4;3) est calculé selon la formule suivante :
D(4;3) =∑(d4) /∑(d3)Les microparticules considérées selon l'invention sont structurellement organisées en un cœur enrobé ou pelliculé par un enrobage. Cette structure est représentée figure 2. Cœur des microparticules
Le cœur des microparticules selon l'invention est avantageusement de forme compacte et globalement sphérique.
Le cœur des microparticules selon l'invention est plus particulièrement un granulé obtenu par l'application d'une couche formée en tout ou partie de l'actif sur une particule support.
Ainsi, les microparticules selon l'invention, comme représenté schématiquement en figure 2, comportent chacune une particule support, au moins une couche active comprenant le (ou les) actif(s) et recouvrant la particule support, et au moins un enrobage permettant la libération modifiée de l'actif.
Les particules support peuvent être :
- des cristaux ou des sphères de lactose, de saccharose (comme par exemple Compressuc® PS de Tereos), de cellulose microcristalline (comme par exemple Avicel® de FMC Biopolymer, Cellet® de Pharmatrans ou Celphere® d'Asahi Kasei), de chlorure de sodium, de carbonate de calcium (comme par exemple Omyapure® 35 de Omya), d'hydrogénocarbonate de sodium, de phosphate dicalcique (comme par exemple Dicafos® AC 92-12 de Budenheim) ou de phosphate tricalcique (comme par exemple Tricafos®
SC93-15 de Budenheim) ;
- des sphères ou granulés composites, par exemple les sphères de sucre fabriquées par granulation du saccharose avec de l'amidon utilisé comme liant (comme par exemple Suglets® de NP Pharm), les sphères de carbonate de calcium fabriquées avec comme liant de l'amidon (comme par exemple Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics) ou de la maltodextrine (Hubercal® CCG4100 d'Huber).
Les particules support peuvent également être toutes autres particules d'excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) comme par exemple des particules d'hydroxypropyl cellulose (comme par exemple Klucel® d'Aqualon), des particules de gomme guar (comme par exemple Grinsted® Guar de Danisco), des particules de xanthane (comme par exemple Xantural® 180 de CPKelco).
Avantageusement, la particule support a un diamètre moyen inférieur ou égal à 300 μιη, de préférence compris entre 50 et 250 μιη, en particulier entre 70 et 150 μιη.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les particules support sont des sphères de sucre ou des sphères de cellulose microcristalline, comme par exemple les Cellet® 90 commercialisées par Pharmatrans et dont le diamètre moyen en volume est égal à environ 95 μιη, ou encore les Celphere® SCP 100 et plus particulièrement la fraction de Celphere® SCP 100 inférieure à 100 μιη après tamisage sur un tamis de 100 μιη et dont le diamètre moyen en volume est d'environ 100 μιη, ou encore des particules de phosphate dicalcique, par exemple le Dicafos® AC 92-12 et plus particulièrement la fraction de Dicafos® AC 92-12 comprise entre 50 et 100 μιη après tamisage du Dicafos® AC 92-12 sur des tamis de 50 μιη et 100 μιη et dont le diamètre moyen en volume est d'environ 75 μιη.
La couche active recouvrant la particule support pour former le cœur des microparticules de l'invention peut éventuellement comporter, outre le ou les actif(s), un ou des agent(s) liant(s) sélectionné(s) parmi :
- l'hydroxypropylcellulose (comme par exemple Klucel® EF d'Aqualon- Hercules), l'hydroxy-propylmethylcellulose (ou hypromellose) (comme par exemple Methocel® E3 ou E5 de Dow), la methylcellulose (comme par exemple Methocel® Al 5 de Dow),
- la polyvinylpyrrolidone (ou povidone) (comme par exemple Plasdone® K29/32 d'ISP ou Kollidon® 30 de BASF), le copolymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyl (ou copovidone) (comme par exemple Plasdone® S630 d'ISP ou Kollidon® VA 64 de BASF),
le dextrose, les amidons prégélatinés, la maltodextrine.
Les agents liants préférés sont la povidone (Plasdone K29/32 d'ISP) l'hydroxypropylcellulose (Klucel EF d'Aqualon-Hercules) ou l'hypromellose
(Methocel® E3 ou E5 de Dow). La couche contenant au moins un actif et recouvrant la particule support représente au moins 50 % en poids, de préférence au moins 60 % en poids, de préférence encore de 70 à 95 % en poids et en particulier de 80 à 90 % en poids du poids du granulé.
La couche active recouvrant la particule support pour former le cœur des microparticules de l'invention peut également comporter optionnellement, outre le (ou les) actif(s), un ou plusieurs excipients physio logiquement acceptables, tels que des tensioactifs, des désintégrants, des charges, des agents contrôlant ou modifiant le pH (tampons), des agents anti-mousse dont le choix et l'ajustement des quantités relèvent clairement des compétences de l'homme de l'art.
Actifs En ce qui concerne l'actif, pour des raisons évidentes, il est manifeste que les microparticules considérées selon l'invention sont compatibles avec une grande diversité d'actifs.
Toutefois, les formes solides selon l'invention sont particulièrement avantageuses au regard de la mise en œuvre d'actifs dont l'abus peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques, comme par exemple des actifs classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des analgésiques ou des narcotiques.
Ainsi l'actif contenu dans les microparticules enrobées selon l'invention peut être, par exemple, avantageusement choisi parmi au moins l'une des familles de substances actives suivantes : les amphétamines, les analgésiques, les anorexigènes, les antidépresseurs, les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les narcotiques, les neuroleptiques, les psychostimulants et les psychotropes.
Dans le cas où l'actif est un narcotique, il s'agit, de préférence, d'un opioïde.
Plus précisément, le narcotique mis en œuvre peut être choisi parmi l'oxycodone, Poxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Enrobage des microparticules
Dans le cadre de la présente invention, le cœur, contenant l'actif ou un mélange d'actifs, est recouvert d'un enrobage dont la composition et l'épaisseur sont précisément ajustées pour d'une part procurer le profil de libération spécifique de l'actif in vitro en trois phases déclenchées par deux mécanismes de libération indépendant, l'un activé par le temps et l'autre par le pH et d'autre part contribuer à rendre ces microparticules à libération modifiée résistantes au broyage.
L'enrobage qui recouvre le cœur des microparticules représente au moins 35 % en poids du poids total de la microparticule à libération modifiée, soit un taux d'enrobage d'au moins 35 %.
Plus particulièrement, l'enrobage peut représenter de 35 à 60 % en poids, en particulier de 40 à 55 % en poids, plus particulièrement de 45 à 55 % en poids du poids total de la microparticule à libération modifiée.
L'enrobage peut être formé d'un matériau composite obtenu par mélange de : - au moins un polymère A insoluble dans l'eau ;
- au moins un second polymère B insoluble dans l'eau à pH inférieur à 5 et soluble dans l'eau à pH supérieur à 7 ;
- et éventuellement au moins un agent plastifiant.
Le polymère A, insoluble dans l'eau, est plus particulièrement sélectionné parmi l'éthylcellulose, par exemple commercialisée sous la dénomination Ethocel®, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate (copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle) notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit® RL et Eudragit® RS, les esters d'acides poly(méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit® NE et leurs mélanges.
L'enrobage des microparticules peut contenir de 25 % à 70 % en poids de polymère(s) A par rapport à son poids total.
Selon un mode de réalisation préféré, l'enrobage des microparticules présente une teneur en polymère(s) A comprise entre 30 et 65 %, notamment entre 35 et 60 % en poids, plus particulièrement entre 35 et 55 % en poids, et encore plus particulièrement entre 35 et 50 % en poids, par rapport à son poids total. A titre illustratif et non limitatif des polymères B convenant à l'invention, c'est à dire insolubles dans l'eau à pH inférieur à 5 et so lubies dans l'eau à pH supérieur à 7, on peut notamment citer :
le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,
- l'acétate phtalate de cellulose (CAP),
l'acétate succinate de cellulose (CAS),
l'acétate trimellitate de cellulose (CAT),
le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose phtalate)
(HPMCP),
- l'acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose acétate succinate) (HPMCAS),
la carboxyméthyléthylcellulose, la gomme shellac,
l'acétate phtalate de polyvinyle (PVAP),
et leurs mélanges.
Selon un mode préféré de l'invention, ce polymère B est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle et leurs mélanges.
Les polymères B se dissolvent dans l'eau à une valeur de pH donnée, comprise entre 5 et 7, cette valeur variant en fonction de leurs caractéristiques physico-chimiques intrinsèques, telles que leur nature chimique et leur longueur de chaîne.
Par exemple, le polymère B peut être un polymère dont la valeur de pH de solubilisation est de :
5,0 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-50 par Shin-Etsu,
5,5 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-55 par Shin-Etsu ou du copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit® L 100-55 de Evonik,
6,0 à l'image par exemple d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 : 1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit® L 100 de Evonik,
7,0 comme par exemple un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit S 100 de Evonik.
L'ensemble de ces polymères est soluble à une valeur de pH supérieure à son pH de solubilisation.
L'enrobage est avantageusement composé d'au moins 30 à 75 %, en particulier de 30 à 70 %, en particulier de 35 à 65 %, voire de 35 à 60 % en poids de polymère(s) B par rapport à son poids total.
L'enrobage des microparticules selon l'invention comprend les deux polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A supérieur à 0,25, en particulier supérieur ou égal à 0,3, en particulier supérieur ou égal à 0,4, notamment supérieur ou égal à 0,5, voire supérieur ou égal à 0,75. Selon une autre variante de réalisation, le rapport polymère(s) B/polymère(s) A est en outre inférieur à 8, en particulier inférieur à 5, notamment inférieur à 4, voire inférieur à 2 et plus particulièrement inférieur à 1,5.
Le rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A peut être compris entre 0,25 et 8. Toutefois, il est avantageusement compris entre 0,25 et 5, en particulier compris entre 0,3 et 4, plus particulièrement entre 0,4 et 2, notamment entre 0,5 et 2, et plus particulièrement entre 0,75 et 1,5.
De préférence, l'enrobage des microparticules selon l'invention comprend les deux polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A compris entre 0,25 et 4.
Selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage des microparticules est formé d'au moins un mélange comprenant, à titre de polymère A, au moins l'éthylcellulose ou l'acétate butyrate de cellulose ou le copolymère d'ammonio (méth)acrylate ou un de leurs mélanges, avec, à titre de polymère B, au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, l'enrobage des microparticules selon l'invention peut être avantageusement formé d'au moins un couple polymère B/polymère A choisi parmi les couples suivants :
1. copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, 1 : 1 / éthylcellulose,
2. copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 / éthylcellulose,
3. mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, 1 :2 / éthylcellulose,
4. copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 / acétate butyrate de cellulose,
5. copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 / acétate butyrate de cellulose, 6. mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 / acétate butyrate de cellulose,
7. copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 / acétate de cellulose,
8. copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 / acétate de cellulose,
9. mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 / acétate de cellulose,
10. copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate,
11. copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate, et
12. mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 / copolymère d'ammonio (méth)acrylate.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'enrobage comprend au moins le couple polymère B/polymère A, le polymère B étant formé du mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2, et le polymère A étant l'éthylcellulose.
L'enrobage des microparticules selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent plastifiant.
Cet agent plastifiant peut être notamment choisi parmi :
le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate,
les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate,
les citrates, et de préférence parmi les acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates,
les azélates,
les benzoates,
- le chlorobutanol,
les polyéthylènes glycols,
les huiles végétales,
les fumarates, de préférence le diéthylfumarate,
les malates, de préférence le diéthylmalate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,
les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate,
les butyrates,
les esters de l'alcool cétylique,
les malonates, de préférence le diéthylmalonate,
- l'huile de ricin,
et leurs mélanges.
En particulier, l'enrobage peut comprendre moins de 25 % en poids, de préférence de 5 % à 20 % en poids, et plus préférentiellement de 10 % à 20 % en poids d'agent(s) plastifïant(s), par rapport à son poids total.
Ainsi, l'enrobage de particules selon l'invention peut être avantageusement formé d'au moins :
30 à 60 %, en particulier de 35 à 55 % en poids d'au moins un polymère A choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, un copolymère d'ammonio (méth)acrylate ou un de leurs mélanges,
- de 30 à 70 %, en particulier de 30 à 60 % en poids d'au moins un polymère B choisi parmi un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, notamment un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 : 1 ou un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 ; un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, notamment un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 ou un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :2, et leurs mélanges, et de 10 à 20 % en poids d'au moins un agent plastifiant tel que par exemple le triéthylcitrate ou le polyéthylène glycol.
A titre illustratif et non limitatif des particules conformes à l'invention, on peut notamment citer celles dont l'enrobage possède l'une des compositions suivantes :
• 35 à 55 % d'éthylcellulose
30 à 60 % d'un mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 10 à 20 % de triéthylcitrate
• 35 à 55 % d'acétate butyrate de cellulose
30 à 60 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1
10 à 20 % de triéthylcitrate
35 à 55 % d'éthylcellulose
30 à 60 % d'un mélange de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 : 1 et de copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 10 à 20 % de polyéthylène glycol Bien entendu, l'enrobage peut comprendre divers autres adjuvants additionnels utilisés classiquement dans le domaine de l'enrobage. Il peut s'agir, par exemple :
de pigments et de colorants, comme le dioxyde de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium et les colorants de synthèse alimentaires comme les jaunes n° 5 et n° 6, les rouges n° 3 et n°40, le vert n° 3 et le vert Emeraude, les bleus n° 1 et n° 2 ;
de charges, comme le talc, le stéarate de magnésium, le silicate de magnésium :
d'agents anti-mousse, comme la simethicone, la dimethicone ; d'agents tensioactifs, comme les phospho lipides, les polysorbates, les stéarates de polyoxyéthylène, les esters d'acide gras et de sorbitol polyoxyéthyléné, les huiles de ricin hydrogénées polyoxyéthylénées, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés, le monooléate de glycérol,
- et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'enrobage des microparticules selon l'invention ne contient pas de principe actif.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, l'enrobage est dénué de composé so lubie à une valeur de pH allant de 1 à 4.
L'enrobage peut être mono- ou multi-couche. Selon une variante de réalisation, il est composé d'une unique couche formée à partir du matériau composite défini précédemment.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, l'enrobage comprend moins de 30 % en poids, par rapport à son poids total, d'agent(s) lubrifîant(s), en particulier moins de 20 %, notamment moins de 10 %, plus particulièrement moins de 5 % en poids, voire est avantageusement totalement dépourvu d'agent lubrifiant.
On entend désigner par « agent lubrifiant », encore appelé « agent de glissement », une substance servant à réduire l'agglomération des polymères pendant la phase d'enrobage des microparticules.
En particulier, l'enrobage des microparticules selon l'invention comprend à ce titre moins de 30 % en poids de talc, par rapport à son poids total, de préférence moins de 20 %, notamment moins de 10 %, de préférence moins de 5 % en poids, voire est avantageusement dépourvu de talc.
Agent viscosifiant
Comme précisé précédemment, une forme solide orale selon l'invention comprend en outre au moins un agent viscosifiant destiné à renforcer la prévention à l'égard d'un mésusage intentionnel de l'actif contenu dans la forme solide orale.
Plus précisément il a pour finalité, lorsque la forme solide orale est mise au contact d'un petit volume de solvant injectable, de transformer le mélange correspondant en une pâte inhomogène, trop visqueuse pour être filtrée ou transférée dans une seringue, prévenant ainsi l'obtention d'un liquide injectable contenant le principe actif sous forme immédiatement disponible.
Au sens de l'invention, une forme solide orale selon l'invention comprend donc au moins un agent viscosifïant sous une forme isolée des microparticules d'actif
De préférence, la forme solide orale selon l'invention ne comprend d'agent(s) viscosifïant(s) que sous une forme isolée des microparticules d'actif.
Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifïant est choisi parmi les agents viscosifïants solubles dans au moins l'un des solvants choisi parmi l'eau, les alcools, les cétones et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré, l'agent viscosifïant est apte à augmenter la viscosité d'un petit volume (entre 2,5 mL et 10 mL) de solvant, de façon à empêcher l'injection par voie intra- veineuse. De fait, la viscosité devient tellement élevée que le soutirage du mélange formé par la mise en œuvre de la forme solide orale selon l'invention dans un faible volume de solvant injectable par une seringue devient impossible.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention peut avantageusement comprendre un mélange de plusieurs agents viscosifïants qui sera efficace à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse et dans un solvant organique.
S 'agissant de la quantité d'agent viscosifïant, elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité correspond avantageusement à la quantité minimale nécessaire pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et plus préférentiellement encore au-delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 Pa.s.
Selon un mode de réalisation particulier, l'agent viscosifïant est choisi parmi :
- les polyacides acryliques, en particulier les carbomer, par exemple les
Carbopol®,
- les polyalkylènes glycols, par exemple les polyéthylènes glycol, - les polyoxydes d'alkylène, par exemple les polyoxydes d'éthylène ou polyoxyéthylènes,
- les polyvinylpyrrolidones, - les gélatines,
- les polysaccharides, de préférence choisis parmi l'alginate de sodium, les pectines, la gomme guar, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose et la carboxyméthylcellulose,
- et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'agent viscosifïant est un polyoxyéthylène, en particulier un polyoxyéthylène possédant un haut poids moléculaire, et plus particulièrement un polyoxyéthylène ayant un poids moléculaire moyen allant de 1 million g/mole à environ 8 millions g/mole.
A titre d'agent viscosifïant, on peut citer en particulier le polyoxyéthylène commercialisé par la société Dow sous la référence Sentry Polyox WSR® 303.
L'agent viscosifïant, par exemple le polyoxéthylène à haut poids moléculaire, est sous forme de microparticules, distinctes des microparticules à libération modifiée d'actif selon l'invention telles que décrites précédemment.
Avantageusement, les microparticules d'agent viscosifïant ont une distribution de taille proche de celle des microparticules à libération modifiée d'actif selon l'invention, de sorte qu'elles ne sont pas séparables des microparticules d'actif par tamisage.
Avantageusement, le diamètre moyen en volume des microparticules d'agent viscosifïant est compris entre 0,5 et 2 fois, de préférence compris entre 0,7 et 1,5 fois, de préférence encore compris entre 0,8 et 1,25 fois le diamètre moyen en volume des microparticules à libération modifiée d'actif.
Agent séquestrant
Selon un autre mode de réalisation particulier, la forme solide orale selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent séquestrant.
L'agent séquestrant va notamment permettre de capter l'actif qui pourrait être extrait des microparticules de l'invention, après un séjour de plusieurs heures dans une boisson, et le rendre ainsi non disponible pour une absorption immédiate.
Plus particulièrement, l'agent séquestrant est un composé ionique, apte à former en solution, par exemple dans une boisson aqueuse ou alcoolisée, un complexe avec l'actif lui-même sous forme ionisée, et notamment un complexe faiblement soluble. Ainsi, lorsque l'actif et l'agent séquestrant se trouvent simultanément dans un solvant adapté, par exemple dans le cas d'une tentative illicite d'extraction de l'actif, l'agent séquestrant est apte à induire une complexation ou une interaction chimique avec l'actif dans ledit solvant. Au sens de la présente invention, un solvant adapté est un solvant usuel choisi parmi l'eau et les solutions aqueuses, telles que les mélanges eau-éthanol, l'alcool, les boissons alcoolisées, les sodas, le vinaigre, l'eau oxygénée, et leurs mélanges.
Les agents séquestrants utilisés pour piéger l'actif sont inoffensifs y compris pour un usage régulier. Ce sont des produits inertes du point de vue pharmaco logique et approuvés par les différentes pharmacopées et autorités d'enregistrement des médicaments.
Si présent, l'agent séquestrant est sous forme de microparticules distinctes des microparticules à libération modifiée d'actif.
Selon un mode de réalisation particulier, l'agent séquestrant comprend un sel, lequel contient des ions aptes à former un complexe avec l'actif en solution. Si en solution, l'actif est sous forme cationique, l'agent séquestrant est un composé anionique. De la même manière, lorsque l'actif en solution est sous forme anionique, l'agent séquestrant est un composé cationique.
De façon non limitative, parmi les agents séquestrants anioniques, on peut citer les composés suivants :
- le dodécyl sulfate de sodium, le docusate de sodium ;
- les polymères anioniques, tels que les polyacides acryliques réticulés (ou carbomer par exemple le Carbopol®), les sels de carboxyméthycellulose comme la carmellose sodique ou la carmellose calcique, la carboxyméthylcellulose réticulée comme la croscarmellose sodique et ses dérivés, les polysaccharides, par exemple les alginates, la gomme xanthane ou arabique, l'alginate-(sulfonate)propylène glycol ;
- les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates, acétates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, les lactates, les trisilicates, les fumarates, les adipates, les benzoates, les salicylates, les tartrates, les sulfonamides, les acésulfames ;
- les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide stéarique, les sels d'acide palmitique ; - les polyamino acides, protéines ou peptides anioniques, tels que les glutamates, les aspartates, les albumines, les caséines, les globulines ;
- les résines échangeuses de cations, fortement acides, telles que les copolymères de styrène et de divinylbenzène sulfoniques, comme par exemple l'Amberlite® IRP69, l'Amberlite® 1R69F, l'Amberlite® 200 ou l'Amberlite® 200C, commercialisées par la société Rohm and Haas, ou Dowex® 88, commercialisé par Dow ;
- les résines échangeuses de cations, faiblement acides, telles que les copolymères réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou leurs sels, comme par exemple l'Amberlite® IRP88 et l'Amberlite® 1RP64, commercialisées Rohm and Haas ou WEX MAC-3® commercialisé par Dow ;
- et leurs mélanges.
Parmi les agents séquestrants cationiques, on peut citer :
- les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
- les polymères cationiques, tels que les chitosans et les copolymères d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de chlorure de méthacrylate de triméthylammonioéthyle (par exemple, Eudragit® RS, Eudragit® RL) et les copolymères d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et d'acide méthacrylique (par exemple Eudragit® E) ;
- les polyamino acides, protéines ou peptides cationiques comme les polylysines, les polyarginines ;
- les résines échangeuses d'anions, basiques, telles que les polyamines phénoliques comme l'Amberlite® IRP58, commercialisée par Rohm and Haas, les copolymères de styrène et de divinylbenzène porteurs de fonctions ammoniums quaternaires, comme par exemple la Duolite® AP143 ou l'Amberlite® IRP67, commercialisées par Rohm and Haas, ou le DOWEX 22, commercialisé par Dow ;
- et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'agent séquestrant est choisi parmi:
- le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
- les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ; - les résines fortement acides échangeuses de cations, lorsque l'actif en solution est cationique, ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions lorsque l'actif en solution est anionique, selon la polarité de l'actif, et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, lorsque l'actif en solution est sous forme cationique, l'agent séquestrant est choisi parmi
- les résines échangeuses de cations, fortement acides, telles que les copolymères de styrène et de divinylbenzène sulfoniques, comme par exemple l'Amberlite® IRP69, l'Amberlite® 1R69F, l'Amberlite® 200 ou l'Amberlite® 200C, commercialisées par la société Rohm and Haas, ou Dowex® 88, commercialisé par Dow ; et
- les résines échangeuses de cations, faiblement acides, telles que les copolymères réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou leurs sels, comme par exemple l'Amberlite® IRP88 et l'Amberlite® 1RP64, commercialisées Rohm and Haas ou WEX MAC-3® commercialisé par Dow.
La quantité d'agent est adaptée par l'homme de l'art par un calcul de la quantité en charge ionique nécessaire pour piéger tout ou partie de la dose d'actif contenue dans la forme solide unitaire.
En particulier, la quantité d'agent séquestrant doit être telle qu'elle permet de complexer suffisamment d'actif de sorte que la quantité restante d'actif libre en solution est insuffisante pour atteindre l'effet désiré en cas d'utilisation illicite.
Particulièrement, la quantité d'agent séquestrant est telle qu'elle permet de complexer au moins 40 %, de préférence au moins 50 %, de préférence encore au moins 60 %, de préférence au moins 70 % de la dose d'actif contenue dans la forme solide unitaire.
De préférence, la quantité d'agent séquestrant est suffisante pour complexer tout l'actif de la dose unitaire.
Avantageusement, les microparticules d'agent séquestrant ont une distribution de taille proche de celle des microparticules d'actif, de sorte qu'elles ne sont pas séparables des microparticules d'actif par tamisage ou sédimentation.
De préférence, le diamètre moyen en volume des microparticules d'agent séquestrant est compris entre 0,5 et 2 fois, de préférence compris entre 0,7 et 1,5 fois, de préférence encore compris entre 0,8 et 1,25 fois le diamètre moyen en volume des microparticules d'actif.
Selon un mode de réalisation particulier, la forme solide selon l'invention peut ainsi comprendre, outre les microparticules d'actifs, des microparticules d'agent viscosifïant et des microparticules d'agent séquestrant.
Préparation de la forme solide orale
Cœur des microparticules
Les granulés formant le cœur desdites microparticules peuvent être obtenus par pulvérisation, dans un lit d'air fluidisé, de l'actif, avec éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s), comme des agents liants, des charges, des tensio-actifs, des désintégrants, des agents tampons, des agents anti-mousse sur une particule support, telle que décrite précédemment.
Le(s) principe(s) actif(s) et les éventuels excipients sont mélangés en solution ou dispersés dans l'eau ou dans des solvants organiques pharmaceutiquement acceptables et à bas point d'ébullition comme l'éthanol, Pisopropanol, l'acétone et leurs mélanges.
Microparticules
Selon un mode de réalisation préféré, l'enrobage disposé en surface des microparticules à libération modifiée est obtenu par pulvérisation en lit d'air fluidisé, en particulier équipé d'un Wûrster et selon une orientation du spray ascendante (bottom spray), d'une solution ou dispersion contenant au moins lesdits polymères A et B sur les granulés obtenus ci-dessus.
De manière préférentielle, les polymères A et B et, le cas échéant, le(s) plastifîant(s) sont pulvérisés à l'état de soluté c'est-à-dire sous une forme solubilisée dans un solvant. Ce solvant est généralement constitué de solvant(s) organique(s) mélangés ou non avec de l'eau. Le(s) solvant(s) organique(s) est/sont choisi(s) parmi les solvants connus de l'homme de l'art. A titre d'exemple, on peut citer l'acétone, l'isopropanol, l'éthanol et leurs mélanges.
L'enrobage ainsi formé s'avère homogène en terme de composition par opposition à un enrobage formé à partir d'une dispersion de ces mêmes polymères dans un milieu liquide, majoritairement aqueux, non solvant ou mauvais solvant desdits polymères A et B.
Selon une variante de réalisation préférée, la solution pulvérisée contient moins de 40 % en poids d'eau, en particulier moins de 30 % en poids d'eau et plus particulièrement moins de 25 % en poids d'eau, voire une teneur en eau inférieur ou égale à 10 % en poids par rapport au poids total de solvants.
Forme pharmaceutique orale solide
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, une forme pharmaceutique orale solide selon l'invention est un comprimé ou une gélule.
Dans le cas de la présentation sous la forme d'une gélule, les microparticules à libération modifiée d'actif, les microparticules d'agent viscosifiant et les éventuelles microparticules d'agent séquestrant sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme par exemple des diluants, des lubrifiants ou des agents d'écoulement, tels que décrits plus précisément par la suite. Le mélange obtenu est ensuite réparti dans des gélules. Alternativement, un mode de remplissage séquentiel des gélules peut être mis en œuvre, les différents composants étant ajoutés les uns après les autres ou sous forme de mélange(s) partiel(s).
Dans le cas de la présentation sous la forme d'un comprimé, les microparticules à libération modifiée d'actif, les microparticules d'agent viscosifiant et les éventuelles microparticules d'agent séquestrant sont mélangées au préalable avec des excipients connus de l'homme de l'art comme des lubrifiants ou agents d'écoulement, des diluants ou agents de compression, tels que décrits plus précisément par la suite. Le mélange est ensuite comprimé.
La compression peut être réalisée selon toute méthode conventionnelle et sa mise en œuvre relève clairement des compétences de l'homme de l'art.
Les comprimés possèdent avantageusement une résistance significative à la rupture. Par exemple, pour un comprimé rond de diamètre 12 mm, cette dureté peut varier de 50 à 500 N, en particulier de 60 à 200 N. Cette dureté peut être mesurée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 6eme édition chapitre 2.9.8. Selon une variante de réalisation, les microparticules à libération modifiée d'actifs peuvent être mélangées avec d'autres microparticules à libération modifiée ayant des compositions d'enrobage différentes ou des tailles différentes ou encore avec des particules d'actif à libération immédiate
Il s'agit là de méthodologies générales intéressantes, qui permettent de produire les formes solides de l'invention d'une manière simple et économique.
La forme solide finale, notamment sous forme de comprimé ou gélule, peut, le cas échéant, être soumise à des traitements complémentaires, selon les techniques et formules connues de l'homme de l'art visant par exemple à former à leur surface un pelliculage ou enrobage particulier destiné à leur procurer des propriétés ou qualités complémentaires (couleur, aspect, masquage de goût, etc.).
Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention, notamment de type comprimé ou gélule, présente un taux de charge en microparticules à libération modifiée d'actif, allant de 5 % à 95 % en poids par rapport à son poids total, en particulier de 10 % à 90 % en poids, et plus particulièrement de 20 à 85 % en poids.
Excipients
Comme précisé précédemment, une forme pharmaceutique orale solide selon l'invention se présente avantageusement sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule, contenant des microparticules d'actif telles que définies ci-dessus.
La forme pharmaceutique orale solide contenant les microparticules à libération modifiée de l'actif peut ainsi comprendre des excipients physio logiquement acceptables classiques et utiles pour formuler les microparticules au sein d'une matrice, par exemple sous forme d'un comprimé ou au sein d'un mélange inclus dans une gélule.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme pharmaceutique orale solide selon l'invention, de type gélule, peut contenir, outre les microparticules à libération modifiée d'actif, les microparticules d'agent viscosifîant et les éventuelles microparticules d'agent séquestrant :
des diluants, comme le lactose, le saccharose, les sphères de sucre (Suglets® de NP Pharm), la cellulose microcristalline (Avicel® de FMC Biopolymer, Cellet® de Pharmatrans, Celphere® d'Asahi Kasei), les carbonates de calcium sous forme de cristal (Omyapure® 35 de Omya) ou sous forme de particules déjà formulées avec des agents liants (le Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou Hubercal® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium, les phosphate et sulfate de calcium ;
des lubrifiants ou agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ;
des désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (amidon de maïs), la carboxymethylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (grades de Polyplasdone® d'ISP, le Kollidon® CL de BASF), hydroxypropylcellulose faiblement substituée ;
des colorants ou pigments, comme le dioxide de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse comme les jaunes n° 5 et n° 6, les rouges n° 3 et n° 40, le vert n° 3 et le vert Emeraude, les bleus n° 1 et n° 2 ;
des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ;
- des conservateurs, comme les parabens, en particulier le méthylparaben, l'éthylparaben, le propylparaben et le butylparaben, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocresol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ;
du polyéthylène glycol, de l'alcool polyvinylique, du palmitostéarate de glycérol ;
et leurs mélanges.
Le choix de ces excipients, pour une forme solide orale de type gélule, relève clairement des compétences de l'homme de l'art.
Selon un mode particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule peut notamment comprendre un ou plusieurs diluant(s) dans une teneur allant de 0 % à 80 % en poids, en particulier de 0 % à 70 % en poids, et plus particulièrement de 35 % à 65 % en poids par rapport au poids total de la forme solide de type gélule. En particulier, une forme solide selon l'invention, de type gélule, peut comprendre un ou plusieurs lubrifïant(s) ou agent(s) d'écoulement dans une teneur allant de 0,1 % à 5 % en poids, en particulier de 0,5 % à 2 % en poids par rapport au poids total de la forme solide de type gélule.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type gélule comprend, outre les microparticules à libération modifiée d'actif, définies ci- dessus, au moins un agent diluant, en particulier la cellulose microcristalline, et au moins un lubrifiant ou un agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium, la silice colloïdale, et leurs mélanges.
En particulier, ces différents excipients sont mis en œuvre dans des teneurs telles que définies précédemment.
Selon un autre mode de réalisation, une forme pharmaceutique orale solide selon l'invention, de type comprimé, peut contenir, outre les microparticules à libération modifiée d'actif, les microparticules d'agent viscosifiant et les éventuelles microparticules d'agent séquestrant :
des diluants ou des agents de compression, comme le lactose, le saccharose, le mannitol (grades de Pearlitol® de Roquette, en particulier le Pearlitol® SD200), le xylitol, l'erythritol, les sorbitols, la cellulose microcristalline (Avicel® de FMC Biopolymer, Cellet® de Pharmatrans ou les Celphere® d'Asahi Kasei), les carbonates de calcium sous forme de cristal (Omyapure® 35 de Omya) ou sous forme de particules déjà formulées avec des agents liants (Destab® 90 S Ultra 250 de Particle Dynamics ou Hubercal® CCG4100 d'Huber), les phosphates di- et tricalciques (Dicafos® et Tricafos® de Budenheim), l'oxyde de magnésium ;
- des lubrifiants ou des agents d'écoulement comme les stéarates en particulier le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou le stéarate de zinc, l'acide stéarique, le béhénate de glycérol, le stéaryle fumarate de sodium, le talc, la silice colloïdale ;
des agents liants, comme l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose (Kulcel® d'Aqualon-Hercules), l'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose) (Methocel® E ou K et en particulier Methocel® K15M de Dow), la methylcellulose (Methocel® Al 5 de Dow), la polyvinylpyrrolidone (ou povidone) (Plasdone® K29/32 d'ISP, Kollidon® 30 de BASF), les copolymères de vinylpyrrolidone et_d'acétate de vinyl (ou copovidone) (Plasdone® S630 d'ISP, Kollidon® VA 64 de BASF), le polyoxyde d'éthylène, les polyalkylènes glycol comme par exemple le polyéthylène glycol, les dextroses, les amidons prégélatinés, les maltodextrines, l'alcool polyvinylique, le palmitostéarate de glycérol ;
des désintégrants, comme les amidons et amidons prégélatinés (par exemple l'amidon de maïs), la carboxyméthylcellulose, la croscarmellose, la crospovidone (grades de Polyplasdone® d'ISP, Kollidon® CL de BASF), l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée ;
- des colorants ou pigments, comme le dioxide de titane, le sulfate de calcium, le carbonate de calcium précipité, les oxydes de fer, les colorants alimentaires naturels tels que les caramels, les caroténoïdes, le carmin, les chlorophyllines, le Rocou (ou annatto), les xanthophylles, les anthocyanes, la bétanine, l'aluminium, et les colorants alimentaires de synthèse comme les jaunes n° 5 et n° 6, les rouges n° 3 et n° 40, le vert n° 3 et le vert Emeraude, les bleus n° 1 et n° 2 ;
des arômes, par exemple les arômes fraise, orange, banane, menthe ;
des conservateurs, comme les parabens, en particulier le méthylparaben, l'éthylparaben, le propylparaben et le butylparaben, l'acide benzoïque et ses sels (par exemple le benzoate de sodium), le chlorocresol, l'acide sorbique et ses sels, la glycérine ;
- et leurs mélanges.
Le choix de ces excipients pour une forme solide orale de type comprimé relève clairement des compétences de l'homme de l'art.
Une forme solide selon l'invention de type comprimé peut notamment comprendre un ou plusieurs agent(s) de compression ou diluant(s) dans une teneur allant de 10 % à 80 % en poids, en particulier de 30 % à 75 % en poids, et plus particulièrement de 35 % à 65 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.
Une forme solide selon l'invention, de type comprimé, peut comprendre un ou plusieurs lubrifîant(s) ou agent(s) d'écoulement dans une teneur allant de 0,1 % à 5 % en poids, en particulier de 0,5 % à 2 % en poids par rapport au poids total de la forme solide de type comprimé. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la teneur en liant(s) dans une forme solide selon l'invention de type comprimé peut aller de 0 % à 40 % en poids, en particulier de 0 % à 30 % en poids, et plus particulièrement de 5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la forme solide.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention de type comprimé comprend, outre les microparticules à libération modifiée d'actif, définies ci-dessus, au moins un agent de compression ou un diluant, en particulier choisi parmi la cellulose microcristalline, le mannitol et leurs mélanges, et au moins un lubrifiant ou un agent d'écoulement, en particulier choisi parmi le stéarate de magnésium, la silice colloïdale et leurs mélanges, et éventuellement au moins un liant, notamment choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose et la méthylcellulose.
En particulier, ces différents excipients sont mis en œuvre dans des teneurs telles que définies précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention, de type gélule ou comprimé, comprend moins de 1 % en poids de désintégrant(s) par rapport à son poids total, et plus particulièrement, est dépourvue de désintégrant.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier, une forme solide selon l'invention est dépourvue, en ce qui concernent les excipients distincts des microparticules à libération modifiée, de composé cireux insoluble dans l'eau, et en particulier est dépourvue de cires.
Les exemples et figures qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.
FIGURES
Figure 1 : Représentation schématique d'un profil de libération modifiée d'actif comportant trois phases. En milieu aqueux acide de pH inférieur à 4,0, le début de la libération de l'actif intervient au point A, après un temps de séjour déterminé. Au point B, qui correspond à l'augmentation du pH, la libération du principe actif est accélérée. Figure 2 : Schéma des microparticules selon l'invention avec une particule support (1), recouverte d'une couche contenant au moins un actif (2), elle-même pelliculée par un enrobage (3) contenant au moins le polymère A et le polymère B. Les proportions relatives de ces trois éléments constitutifs ne sont pas respectées sur ce schéma.
Figures 3 a et b : Schéma d'une forme solide, de type comprimé ou gélule, contenant des microparticules à libération modifiée d'actif selon l'invention.
Figure 3a : La forme solide orale comporte des microparticules à libération modifiée d'actif (1), des microparticules d'agent viscosifiant (2) et un ou des excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) (3) sous la forme d'une poudre libre (dans le cas d'une gélule) ou d'une matrice solide (dans le cas d'un comprimé) dans lequel les microparticules sont dispersées.
Figure 3b : La forme solide orale comporte des microparticules à libération modifiée d'actif (1), des microparticules d'agent viscosifiant (2), des microparticules d'agent séquestrant (4) et un ou des excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s) (3) dans lequel les microparticules sont dispersées.
Figure 4 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des microparticules de chlorhydrate d'oxymorphone, préparées selon l'exemple 1, dans les différents milieux de dissolution HC1 0,1N et tampon phosphate à pH 4,5, pH 6,0, pH 6,8 et pH 7,4.
Figure 5 : Photos des microparticules de chlorhydrate d'oxymorphone, préparées selon l'exemple 1, intactes (5a) et broyées (5b) pendant 50 tours au mortier/au pilon, comme expliqué dans l'exemple 1.
Figure 6 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des microparticules de chlorhydrate d'oxymorphone intactes et broyées pendant 50 tours au mortier/pilon, préparées et broyées selon l'exemple 1, dans un milieu de dissolution HC1
0,1N.
Figure 7 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des comprimés de chlorhydrate d'oxymorphone préparés selon l'exemple 2, et des microparticules de chlorhydrate d'oxymorphone préparées selon l'exemple 1, lors d'exposition séquencée pendant 2 heures dans un milieu de dissolution HC1 0,1N, puis tampon phosphate à pH 7,4. Figure 8 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des comprimés de chlorhydrate d'oxymorphone intacts et broyés pendant 50 tours au mortier/pilon, préparés et broyés selon l'exemple 2, dans un milieu de dissolution HCl 0,1N.
Figure 9 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des gélules de chlorhydrate d'oxymorphone intactes et broyées pendant 50 tours au mortier/pilon, préparées et broyées selon l'exemple 3, dans un milieu de dissolution HCl 0,1N.
Figure 10 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des gélules de chlorhydrate d'oxymorphone intactes et broyées pendant 50 tours au mortier/pilon, préparées et broyées selon l'exemple 4, dans un milieu de dissolution HCl 0,1N.
Figure 11 : Profil de libération in vitro des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone, préparées selon l'exemple 5, lors d'une exposition séquencée pendant 2 heures dans un milieu de dissolution HCl 0,1N, puis tampon phosphate à pH 7,4.
Figure 12 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone, intactes et broyées pendant 50 tours au mortier/pilon, préparées et broyées selon l'exemple 5, dans un milieu de dissolution HCl 0,1N.
Figure 13 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone préparées selon l'exemple 5, et pour des gélules de chlorhydrate d'oxycodone préparées selon l'exemple 6, lors d'une exposition séquencée pendant 2 heures dans un milieu de dissolution HCl 0,1N, puis tampon phosphate à pH 7,4.
Figure 14 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des gélules de chlorhydrate d'oxycodone intactes et broyées pendant 50 tours au mortier/pilon, préparées et broyées selon l'exemple 6, dans un milieu de dissolution HCl 0,1N.
Figure 15 : Profil comparatif de libération in vitro des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone, présentant un taux de pelliculage de 30% et préparées selon l'exemple 7 (hors invention) dans les différents milieux de dissolution tampon phosphate à pH 6,8 et HCl 0,1N.
Figure 16 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone présentant un taux de pelliculage de 30%> et préparées selon l'exemple 7 (hors invention), intactes et broyées pendant 50 tours au mortier/pilon, préparées et broyées selon l'exemple 7 (hors invention), dans un milieu de dissolution HC1 0,1N.
Figure 17 : Profil de libération in vitro des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone de taille strictement supérieure à 600 μιη, préparées selon l'exemple 8 (hors invention), lors d'un exposition séquencée pendant 2 heures dans un milieu de dissolution HC1 0,1N, puis tampon phosphate à pH 7,5.
Figure 18 : Profils comparatifs de libération in vitro, obtenus pour des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone de taille strictement supérieure à 600 μιη, intactes et broyées pendant 50 tours au mortier/pilon, préparées et broyées selon l'exemple 8 (hors invention), dans un milieu de dissolution HC1 0,1N.
Exemple 1
Préparation de microparticules de chlorhydrate d'oxymorphone
Phase 1 : préparation des granulés
1615 g de chlorhydrate d'oxymorphone et 85 g de povidone (Plasdone® K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 2052,1 g d'eau et 1105,0 g d'éthanol. La solution est chauffée à 65 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'oxymorphone et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300 g de sphères de cellulose (Cellet® 90 de Pharmatrans) dans un lit d'air fluidisé GPCGl . l dans une configuration bottom spray. Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μιη et 250 μιη. 1801,9 g de granulés de 80 μιη à 250 μιη (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μιη et étant retenu sur le tamis de 80 μιη) sont alors récupérés. Phase 2 : Phase d'enrobage
450 g de granulés obtenus lors de la phase 1 sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCGl . l, avec 90 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit® L100-55 d'Evonik), 135 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (Eudragit® S 100 d'Evonik), 180 g d'éthyl cellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 45 g de triéthylcitrate (de Morflex) dissous dans un mélange acétone/isopropanol/eau (54/36/10 en pourcentages massiques). Après pulvérisation, les microparticules enrobées sont récupérées. Leur diamètre moyen en volume, déterminé selon la méthode détaillée ci- après, est de 270 μιη.
Mesure du diamètre moyen D(4;3) par diffraction laser
La distribution de tailles des particules est mesurée par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer® 2000 de Malvern Instrument équipé d'un échantillonneur de poudre sèche de type Sirocco 2000. A partir de la répartition granulo métrique mesurée sur une large gamme, le diamètre moyen équivalent en volume ou D(4;3) est calculé selon la formule suivante :
D(4;3) =∑(d4) /∑(d3)
Profils de dissolution des microparticules
Les profils de dissolution in vitro des microparticules préparées ci-dessus sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml des milieux de dissolution HCl à 0,1 N et tampon phosphate à pH 4,5, pH 6,0, pH 6,8 et pH 7,4, tous maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les microparticules dans les différents milieux sont présentés en Figure 4. Les profils de dissolution montrent une augmentation de la vitesse de libération in vitro de l'actif dans les milieux tampon phosphate à pH 6,8 et pH 7,4 par rapport aux vitesses de libération observées dans les milieux de dissolution HCl 0,1N, et tampon phosphate à pH 4,5 et à pH 6,0.
Broyage des microparticules
Une fraction des microparticules obtenues lors de la phase 2 et correspondant à une dose de 80 mg en chlorhydrate d'oxymorphone, soit environ 320 mg, a été broyée à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). Le test de broyage utilisé est détaillé ci-après.
Les photos, prises sous une loupe binoculaire, des microparticules avant et après broyage sont montrées respectivement sur les Figures 5a et 5b.
L'aspect des microparticules, observé sous une loupe binoculaire, est le même avant et après broyage.
Test de broyage Comme évoqué précédemment, la technique du mortier/pilon est utilisée comme test de broyage pour déterminer la résistance au broyage des microparticules d'actif ou de la forme pharmaceutique solide orale contenant les microparticules d'actif selon l'invention.
Une dose de principe actif sous la forme de microparticules ou d'une forme pharmaceutique orale intacte (un comprimé ou le contenu d'une gélule) est introduite dans un mortier en pyrex de 250 ml et broyée à l'aide du pilon en pyrex correspondant au mortier pendant 50 tours, soit pendant environ 1 minute.
La vitesse de libération in vitro du principe actif contenu dans la poudre obtenue après broyage est alors déterminée au cours d'un test de dissolution. Ce test, identique au test de dissolution des microparticules ou de la forme pharmaceutique orale intacte, est réalisé selon la méthode de la Pharmacopée Européenne 6ieme Edition 6.5 chapitre 2.9.3 - Essai de dissolution des formes solides.
Les profils de dissolution des microparticules intactes et broyées ou de la forme pharmaceutique orale intacte et broyée sont comparés : la différence à 0,5 heure entre le profil de dissolution de la poudre broyée et celui de la formulation intacte correspond à la proportion de microparticules ou de la forme pharmaceutique orale détériorée(s) après broyage, la proportion restante correspondant à la proportion de microparticules ou de la forme pharmaceutique orale selon l'invention qui a (ont) résisté au broyage.
Profils de dissolution des particules intactes et broyées
Les profils de dissolution in vitro des microparticules intactes, préparées ci- dessus, et des mêmes microparticules broyées, sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml d'un milieu de dissolution HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les microparticules intactes (- -) et broyées sont comparés en Figure 6. Les deux profils de dissolution sont similaires et présentent un facteur de similarité selon la pharmacopée européenne de 62 %. On constate que moins de 10 % des microparticules ont été endommagées. Les microparticules ayant subi le broyage ont conservé leurs propriétés de libération modifiée.
Exemple 2 Préparation de comprimés de chlorhydrate d'oxymorphone Préparation des comprimés
11,0 g des microparticules à libération différée et modifiée préparées dans l'exemple précédente (phase 2), sont mélangés à 8,0 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox WSR® 303 de Dow), préalablement tamisés sur des tamis de 150 μιη et de 300 μιη, la fraction conservée étant celle dont la taille est comprise entre 150 μιη et 300 μιη) 2,0 g d'hypromellose (Methocel® K15M EP de Colorcon), 12,0 g de méthyl cellulose (Methocel® A15 LV de Colorcon), 24,0 g de cellulose microcristalline (Avicel® PH301 de FMC), 24,0 g de mannitol (Pearlitol® SD 200 de Roquette), 40 g de sphères de cellulose (de Asahi Kasei) et 1,0 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de comprimés ronds de diamètre 12 mm de 611 mg, grâce à une presse XP1 de Korsch. La force de compression appliquée sur le mélange est de 25 kN. Les comprimés ainsi fabriqués ont une dureté d'environ 97 N. Profils de dissolution dans des conditions d'expositions séquentielles
Le profil de dissolution in vitro du comprimé préparé ci-dessus, est mesuré par spectrométrie UV dans 900 ml d'un milieu de dissolution HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm pendant 2 heures puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu, à tampon phosphate de pH 7,4 et à 0,05 M de phosphate de potassium.
Le profil de dissolution du comprimé obtenu est comparé en Figure 7 au profil des microparticules intactes (- -) préparées selon l'exemple 1. Les deux profils de dissolution sont similaires et présentent un facteur de similarité selon la pharmacopée européenne de 58 %.
Broyage des comprimés
Un comprimé obtenu selon l'exemple 2, correspondant à une dose de 20 mg en chlorhydrate d'oxymorphone, a été broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). Le test de broyage utilisé est celui décrit précédemment.
Profils de dissolution des comprimés intacts et broyés Les profils de dissolution in vitro des comprimés intacts, préparés ci-dessus, et des mêmes comprimés broyés, sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les comprimés intacts (- -) et broyés sont comparés en Figure 8. Environ 10 % des microparticules ont été endommagées. Les autres microparticules ont conservé leur profil de libération modifiée. Les deux profils de dissolution sont similaires et présentent un facteur de similarité selon la pharmacopée européenne de 61 %. Test in vitro d'extraction pour injection
Un comprimé de chlorhydrate d'oxymorphone préparé ci-dessus est broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). 10 ml d'eau du robinet sont versés sur la poudre. La dispersion est ensuite agitée pendant 10 minutes à l'aide d'un barreau aimanté. La dispersion est alors soutirée pendant 5 minutes par une seringue de 10 ml, à travers une aiguille 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.
La quantité de liquide soutirée dans la seringue est inférieure à 0,1 ml, correspondant à moins de 1 % du volume de solvant d'extraction introduit. Exemple 3
Préparation de gélules de chlorhydrate d'oxymorphone
Préparation des gélules
13,8 g des microparticules à libération modifiée préparées dans l'exemple 1 (phase 2), sont mélangés à 10,0 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox WSR® 303 de Dow, préalablement tamisés sur des tamis de 150 μιη et de 300 μιη, la fraction conservée étant celle dont la taille est comprise entre 150 μιη et 300 μιη), 50,0 g de sphères de cellulose (de Asahi Kasei), 0.8 g de silice colloïdale (Aerosil® 200 de Evonik) et 0,4 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de gélules de taille 0 contenant 300 mg de mélange soit une dose de 20 mg de chlorhydrate d'oxymorphone.
Broyage des gélules Le contenu d'une gélule obtenue selon l'exemple 3 a été broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). Profils de dissolution des gélules intactes et broyées
Les profils de dissolution in vitro des gélules intactes, préparées ci-dessus, et du contenu broyé des mêmes gélules, sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml d'un milieu de dissolution HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les gélules intactes (- -) et pour le contenu broyé des gélules sont comparés en Figure 9. Environ 10 % des microparticules ont été endommagées. Les autres microparticules ont conservé leur profil de libération modifiée. Les deux profils de dissolution sont similaires et présentent un facteur de similarité selon la pharmacopée européenne de 56 %. Test in vitro d'extraction pour injection
Le contenu d'une gélule de chlorhydrate d'oxymorphone obtenue selon l'exemple 3 est broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). 10 ml d'eau du robinet sont versés sur la poudre broyée. La dispersion est ensuite agitée pendant 10 minutes à l'aide d'un barreau aimanté. La dispersion est alors soutirée pendant 5 minutes par une seringue de 10 ml, à travers une aiguille 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.
La quantité de liquide soutirée dans la seringue est inférieure à 0,6 ml, correspondant à moins de 6% du volume de solvant d'extraction introduit. Exemple 4
Préparation de gélules de chlorhydrate d'oxymorphone
Préparation des gélules
13,8 g des microparticules à libération modifiée préparées dans l'exemple 1 (phase 2), sont mélangés à 10,0 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox WSR® 303 de Dow, préalablement tamisés sur des tamis de 150 μιη et de 300 μιη, la fraction conservée étant celle dont la taille est comprise entre 150 μιη et 300 μιη), 25,0 g de résine échangeuse de cations (Amberlite® IR69F de Rohm & Haas préalablement séchée, broyée et tamisée sur des tamis de 150 μιη et de 300 μιη, la fraction conservée étant celle dont la taille est comprise entre 150 μιη et 300 μιη), 50,0 g de sphères de cellulose (de Asahi Kasei), 1,0 g de silice colloïdale (Aerosil® 200 de Evonik) et 0,5 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de gélules de taille 0 contenant 401 mg de mélange soit une dose de 20 mg de chlorhydrate d'oxymorphone.
Broyage des gélules
Le contenu d'une gélule obtenue selon l'exemple 4 a été broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute).
Profils de dissolution des gélules intactes et broyées
Les profils de dissolution in vitro des gélules intactes, préparées ci-dessus, et du contenu broyé des mêmes gélules, sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml d'un milieu de dissolution HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les gélules intactes (- -) et pour le contenu broyé des gélules sont comparés en Figure 10. Seulement 15 % de la dose de chlorhydrate d'oxymorphone contenue dans les gélules est disponible immédiatement. Les autres microparticules sont demeurées intactes et ont conservé leur profil de libération modifiée.
Test in vitro d'extraction pour injection
Le contenu d'une gélule de chlorhydrate d'oxymorphone obtenue selon l'exemple 4 est broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). 10 ml d'eau du robinet sont versés sur la poudre broyée. La dispersion est ensuite agitée pendant 10 minutes à l'aide d'un barreau aimanté. La dispersion est alors soutirée pendant 5 minutes par une seringue de 10 ml, à travers une aiguille 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.
La quantité de liquide soutirée dans la seringue est inférieure à 0,6 ml, correspondant à moins de 6 % du volume de solvant d'extraction introduit.
Test in vitro d'extraction pour ingestion orale Le contenu d'une gélule obtenue selon l'exemple 4, correspondant à une dose de 20 mg en chlorhydrate d'oxymorphone, a été broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). La poudre broyée est récupérée et introduite dans un flacon en polyéthylène de 125 ml dans lequel sont versés 100 ml d'eau du robinet. La dispersion contenue dans le flacon en polyéthylène fermé par un bouchon vissé est agitée pendant 7 heures à température ambiante à l'aide d'un disque à rotation incliné à 45 °C et à une vitesse de rotation de 30 tours/min puis laissée au repos dans le flacon en polyéthylène fermé à température ambiante. Deux prélèvements de 3 ml de la dispersion sont effectués après 7 heures et après 24 heures de mise en contact de la poudre broyée avec les 100 ml de liquide d'extraction, puis sont filtrés sur des filtres Acrodisc® de 0,45 μιη et sont analysés par chromatographie HPLC.
Les proportions de chlorhydrate d'oxymorphone dissoutes dans le liquide d'extraction (eau du robinet) par rapport aux 20 mg de chlorhydrate d'oxymorphone broyés et introduits dans le 100 ml de liquide d'extraction sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Après 24 heures de dispersion du contenu de la gélule, préparé et broyé selon les étapes précédentes, seulement 12 % de la dose de chlorhydrate d'oxymorphone contenu dans la gélule (20 mg), soit 2,4 mg de chlorhydrate d'oxymorphone, sont disponibles immédiatement.
Figure imgf000040_0001
Exemple 5
Préparation de microparticules de chlorhydrate d'oxycodone
Phase 1 : Préparation des granulés
1615,0 g de chlorhydrate d'oxycodone et 85,0 g de povidone (Plasdone®
K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 2052,1 g d'eau et 1105,0 g d'éthanol. La solution est chauffée à 65 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'oxycodone et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 300,0 g de sphères de cellulose (Cellet® 90 de Pharmatrans) dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1 dans une configuration bottom spray.
En fin de pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur des tamis de 80 μιη et 250 μιη. 2054,6 g de granulés de 80 μιη à 250 μιη (ce qui correspond à la fraction de produit ayant traversé les mailles du tamis de 250 μιη et étant retenu sur le tamis de 80 μιη) sont alors récupérés.
Phase 2 : Phase d'enrobage
400,0 g de granulés obtenus lors de la phase 1 sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 119,99 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit® L100-55 d'Evonik), 80,01 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (Eudragit® S 100 d'Evonik), 160,02 g d'éthyl cellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 40,02 g de triéthylcitrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 2484,0 g d'acétone, 1656,0 g d'isopropanol et 460,0 g d'eau.
Après pulvérisation de 3333 g de solution de pelliculage, un prélèvement de 11,5 g de particules est effectué. Le taux de pelliculage des microparticules prélevées est de 40 %. Le diamètre moyen en volume des microparticules prélevées, déterminé par diffraction laser selon la méthode décrite précédemment, est de 275 μιη.
Profils de dissolution dans des conditions d'expositions séquentielles Le profil de dissolution in vitro des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone, préparées ci-dessus, est mesuré par spectrométrie UV dans 900 ml de HCl à 0,1 N pendant 2 heures, puis après ajustement du pH et de la salinité du milieu, à pH 7,4 et à 0,05M de phosphate de potassium, maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm.
Le profil de dissolution obtenu est présenté en Figure 11. Les microparticules de chlorhydrate d'oxycodone préparées montrent un profil de libération dépendant du temps et du pH du milieu environnant.
Broyage des microparticules La quantité de microparticules obtenues lors de la phase 2 et correspondant à une dose de 80 mg en chlorhydrate d'oxycodone, soit environ 175 mg, a été broyée à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). Le test de broyage utilisé est celui décrit précédemment.
Profils de dissolution des particules intactes et broyées
Les profils de dissolution in vitro des microparticules intactes, préparées ci- dessus à la phase 2, et des mêmes microparticules broyées, sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml de HCl à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les microparticules intactes (- -) et broyées sont comparés en Figure 12.
On constate que seulement 15 % des microparticules ont été endommagées lors du broyage. Les autres microparticules ont conservé intactes leurs propriétés de libération modifiée.
Exemple 6
Préparation de gélules de chlorhydrate d'oxycodone
Préparation des gélules
1,730 g des microparticules à libération modifiée préparées dans l'exemple 5 (phase 2), sont mélangés à 0,400 g de polyoxyéthylène (Sentry Polyox WSR® 303 de Dow, préalablement tamisés sur des tamis de 150 μιη et de 300 μιη, la fraction conservée étant celle dont la taille est comprise entre 150 μιη et 300 μιη), 1,007 g de résine échangeuse de cations (Amberlite® IR69F de Rohm & Haas préalablement séchée, broyée et tamisée sur des tamis de 150 μιη et de 300 μιη, la fraction conservée étant celle dont la taille est comprise entre 150 μιη et 300 μιη), 0,035 g de silice colloïdale (Aerosil® 200 de Evonik) et 0,016 g de stéarate de magnésium. Ce mélange est utilisé pour la fabrication de gélules de taille 0 contenant 319 mg de mélange soit une dose de 80 mg de chlorhydrate d'oxycodone. Profils de dissolution dans des conditions d'expositions séquentielles
Le profil de dissolution in vitro des gélules de chlorhydrate d'oxycodone, préparées ci-dessus, est mesuré par spectrométrie UV dans 900 ml de HCl à 0,1 N pendant 2 heures puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu, à pH 7,5 et à 0,05M de phosphate de potassium, maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm.
Le profil de dissolution des gélules obtenues est comparé en Figure 13 au profil des microparticules intactes (- -) préparées selon l'exemple 5. Les deux profils de dissolution sont similaires et présentent un facteur de similarité selon la pharmacopée européenne de 58 %.
Broyage des gélules
Le contenu d'une gélule obtenue ci-dessus a été broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute).
Profils de dissolution des gélules intactes et broyées
Les profils de dissolution in vitro des gélules intactes, préparées ci-dessus, et du contenu broyé des mêmes gélules sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml de HCl à 0,1 N pendant 2 heures puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu, à pH 7,4 et à 0,05M de phosphate de potassium, maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les gélules intactes (- -) et pour le contenu broyé des gélules sont comparés en Figure 14.
On constate que seulement 10% des microparticules ont été endommagés lors du broyage. Les autres microparticules ont conservé leur profil de libération modifiée.
Test in vitro d'extraction pour injection
Le contenu d'une gélule de chlorhydrate d'oxycodone obtenue selon l'exemple 6 est broyé à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute). 10 ml d'eau du robinet sont versés sur la poudre broyée. La dispersion est ensuite agitée pendant 10 minutes à l'aide d'un barreau aimanté. La dispersion est alors soutirée pendant 5 minutes par une seringue de 10 ml, à travers une aiguille 27G dont la pointe est recouverte d'une boulette de coton.
La quantité de liquide soutirée dans la seringue est égale à 0,2 ml, correspondant 2% du volume de solvant d'extraction introduit.
Exemple 7 (Hors invention) Préparation de microparticules de chlorhydrate d'oxycodone présentant un taux de pelliculage de 30 %
2143 g de solution de pelliculage obtenue selon la phase 2 de l'exemple 5, sont pulvérisés sur 400,0 g de granulés obtenus selon la phase 1 de l'exemple 5. Un prélèvement de 9,0 g de particules est effectué. Le taux de pelliculage des microparticules prélevées est de 30 %. Le diamètre moyen en volume des microparticules prélevées est de 263 μιη. Profils de dissolution des microparticules
Le profil de dissolution in vitro des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone, préparés ci-dessus, est mesuré par spectrométrie UV dans 900 ml de HC1 à 0,1 N et dans 900 ml de tampon à 0,05M de phosphate de potassium à pH 6,8, maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus sont présentés en Figure 15.
Les microparticules de chlorhydrate d'oxycodone préparées avec un taux de pelliculage de 30 % ont bien un profil de libération accéléré dans le milieu à pH 6,8 par rapport à celui obtenu dans HC1 0,1N (- -). Broyage des microparticules
Environ 142 mg de microparticules préparées avec un taux de pelliculage de 30%, quantités correspondant à une dose de 80 mg en chlorhydrate d'oxycodone, ont été broyés à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute).
Profils de dissolution des particules intactes et broyées
Les profils de dissolution in vitro des microparticules intactes, préparées ci- dessus, et des mêmes microparticules broyées, sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les microparticules intactes (- -) et broyées sont comparés en Figure 16,
On constate que 67 % des microparticules ont été endommagées lors du broyage et n'ont pas conservé leurs propriétés de libération modifiée. Exemple 8 (Hors invention)
Préparation de microparticules de chlorhydrate d'oxycodone de taille strictement supérieure à 600 μm
Phase 1 : Préparation des granulés
137,3 g de chlorhydrate d'oxycodone et 7,2 g de povidone (Plasdone® K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation dans un réacteur comprenant 174,4 g d'eau et 93,9 g d'éthanol. La solution est chauffée à 65 °C. Lorsque les cristaux de chlorhydrate d'oxycodone et la povidone sont dissous, la solution est pulvérisée en totalité sur 25,5 g de sphères de cellulose (Celphere CP203 d'Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé MinGlatt 8008 dans une configuration bottom spray.
Après pulvérisation, 157,1 g de granulés sont récupérés.
Phase 2 : Phase d'enrobage
40,0 g de granulés obtenus lors de la phase 1 sont enrobés à température ambiante, dans un lit d'air fluidisé GPCG1.1, avec 14,67 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit® L100-55 d'Evonik), 2,60 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (Eudragit® S 100 d'Evonik), 6,66 g d'éthyl cellulose (Ethocel® 20 premium de Dow) et 2,67 g de triéthylcitrate (Citrofol AI de Jungbunzlauer) dissous dans un mélange de 165,6 g d'acétone, 110,4 g d'isopropanol et 30,70 g d'eau.
En fin de pulvérisation, les microparticules enrobées sont récupérées. Le diamètre moyen en volume des microparticules récupérées est de 666 μιη.
Profils de dissolution dans des conditions d'expositions séquentielles Le profil de dissolution in vitro des microparticules de chlorhydrate d'oxycodone, préparées ci-dessus, est mesuré par spectrométrie UV dans 900 ml de HC1 à 0,1 N pendant 2 heures, puis après ajustement du pH et de la salinité du milieu, à pH 7,5 et à 0,05M de phosphate de potassium, maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm.
Le profil de dissolution obtenu est présenté en Figure 17. Les microparticules de chlorhydrate d'oxycodone de taille supérieure à 600 μιη montrent un profil de libération dépendant du temps et du pH du milieu environnant. Broyage des microparticules
Environ 174 mg de microparticules préparées lors de la phase 2 et correspondant à une dose de 80 mg en chlorhydrate d'oxycodone, ont été broyés à l'aide d'un mortier en pyrex de 250 ml et d'un pilon en pyrex pendant 50 tours (soit environ 1 minute).
Profils de dissolution des particules intactes et broyées
Les profils de dissolution in vitro des microparticules intactes, préparées ci- dessus à la phase 2, et des mêmes microparticules broyées, sont mesurés par spectrométrie UV dans 900 ml de HC1 à 0,1 N maintenus à 37,0 ± 0,5 °C et agités par une palette tournant à 100 rpm. Les profils de dissolution obtenus pour les microparticules intactes (- -) et broyées sont comparés en Figure 18.
Dès les premiers temps de prélèvement du test de dissolution, soit dès 30 minutes dans le milieu acide, les microparticules broyées ont libéré 100% de la dose de chlorhydrate d'oxycodone contenue initialement dans les microparticules.
L'ensemble des microparticules de taille supérieure à 600 μιη a été abîmée lors du broyage. Elles n'ont pas conservé leur propriété de libération contrôlée après broyage.

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme pharmaceutique solide orale à libération modifiée d'au moins un principe actif, contenant au moins des microparticules contenant ledit actif et au moins un agent viscosifïant sous une forme isolée desdites microparticules d'actif , caractérisée en ce que lesdites microparticules possèdent un diamètre moyen allant de 100 à 600 μιη, et sont formées d'un cœur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage,
- ledit cœur étant formé d'une particule support recouverte d'une couche comprenant au moins ledit actif,
- ladite couche d'enrobage étant formée d'un matériau composé d'au moins :
- 25 à 70 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère A insoluble dans l'eau,
- 30 à 75 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un polymère B insoluble dans l'eau en dessous de pH 5 et soluble dans l'eau au dessus de pH 7, et
- 0 à 25 % en poids par rapport au poids total dudit enrobage d'au moins un plastifiant,
lesdits polymères A et B étant présents dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A compris entre 0,25 et 4, et
- ladite couche d'enrobage représentant au moins 35 % en poids, par rapport au poids total de ladite microparticule.
2. Forme solide selon la revendication précédente, dans laquelle lesdites microparticules sont résistantes au broyage.
3. Forme solide selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la couche d'enrobage desdites microparticules d'actif comprend moins de 30 % en poids de talc, par rapport au poids total de ladite couche d'enrobage, de préférence moins de 20 % en poids, notamment moins de 10 % en poids, en particulier moins de 5 % en poids, voire est exempte de talc.
4. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules est composé d'une unique couche formée dudit matériau.
5. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage, disposé en surface des microparticules, est présent à un taux d'enrobage allant de 35 à 60 % en poids, en particulier de 40 à 55 % en poids, plus particulièrement de 45 à 55 % en poids par rapport au poids total de ladite microparticule.
6. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage, disposé en surface des microparticules, est obtenu par pulvérisation en lit d'air fluidisé d'une solution contenant au moins lesdits polymères A et B sur des granulés obtenus par l'application en surface d'une particule support d'une couche comprenant au moins ledit actif.
7. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polymère A est choisi parmi l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les esters d'acides poly(méth)acryliques, et leurs mélanges.
8. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules contient de 30 à 65 % en poids, en particulier de 35 à 60 % en poids, en particulier de 35 à 55 % en poids, en particulier de 35 à 50 % en poids de polymère(s) A par rapport à son poids total.
9. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polymère B est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, et leurs mélanges.
10. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules contient de 30 à 70 % en poids, en particulier de 35 à 65 % en poids, notamment de 35 % à 60 % en poids de polymère(s) B par rapport à son poids total.
11. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules est formé d'au moins un mélange comprenant, à titre de polymère A, au moins l'éthylcellulose ou l'acétate butyrate de cellulose ou le copolymère d'ammonio (méth)acrylate ou un de leurs mélanges, avec, à titre de polymère B, au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges.
12. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage comprend les polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A compris entre 0,3 et 4, plus particulièrement entre 0,4 et 2, notamment entre 0,5 et 2, et plus particulièrement entre 0,75 et 1,5.
13. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ladite particule support possède un diamètre moyen inférieur ou égal à 300 μιη, de préférence compris entre 50 et 250 μιη, plus particulièrement entre 70 et 150 μιη.
14. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle lesdites microparticules enrobées possèdent un diamètre moyen allant de 150 à 350 μιη, plus particulièrement de 200 à 300 μιη, en particulier de 250 à 300 μιη.
15. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent viscosifïant est sous forme de microparticules, distinctes des microparticules à libération modifiée d'actif.
16. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent viscosifïant est choisi parmi:
- les polyacides acryliques, en particulier les carbomer,
- les polyalkylènes glycols, par exemple les polyéthylènes glycol, - les polyoxydes d'alkylène, par exemple les polyoxydes d'éthylène ou polyoxyéthylènes,
- les polyvinylpyrrolidones,
- les gélatines,
- les polysaccharides, de préférence choisi parmi l'alginate de sodium, les pectines, la gomme guar, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose et la carboxyméthylcellulose,
- et leurs mélanges.
17. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent viscosifïant est un polyoxyéthylène, en particulier possédant un haut poids moléculaire, et plus particulièrement ayant un poids moléculaire moyen allant de 1 million g/mole à environ 8 millions g/mole.
18. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'actif est choisi parmi les amphétamines, les analgésiques, les anorexigènes, les antidépresseurs, les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les narcotiques en particulier les opioïdes, les neuroleptiques, les psychostimulants et les psychotropes.
19. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'actif est un narcotique, plus particulièrement choisi parmi l'oxycodone, Poxymorphone, l'hydromorphone, l'hydrocodone, le tramadol et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
20. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé ou d'une gélule.
21. Forme solide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent séquestrant sous forme de microparticules distinctes des microparticules d'actif.
22. Forme solide selon la revendication précédente, dans laquelle l'agent séquestrant est choisi parmi :
- le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
- les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
- les résines fortement acides échangeuses de cations, lorsque l'actif en solution est cationique, ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions lorsque l'actif en solution est anionique, selon la polarité de l'actif, et leurs mélanges,
et en particulier, lorsque l'actif en solution est sous forme cationique, parmi :
- les résines échangeuses de cations, fortement acides, telles que les copolymères de styrène et de divinylbenzène sulfoniques, et
- les résines échangeuses de cations, faiblement acides, telles que les copolymères réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou leurs sels.
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