WO2011023791A2 - Verfahren zur herstellung von organoaluminiumverbindungen und deren verwendung - Google Patents

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Tobias Blümke
Yi-Hung Chen
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Ludwig-Maximilians-Universität München
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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the invention relates to organoaluminum compounds and processes for their preparation.
  • the invention also relates to uses of the organoaluminum compounds and to processes for the preparation of organic compounds, wherein an organoaluminum compound according to the invention is reacted with an electrophile.
  • organometallic compounds are industrially required and used in large quantities for synthesis. There is therefore a need for organometallic compounds which have many uses and are inexpensive and readily available.
  • a particularly cheap and readily available metal is aluminum.
  • Aluminum and aluminum hydroxide have a comparatively low toxicity. The industrial use of aluminum in large quantities is therefore advantageous over other metals, which are more expensive and have higher toxicity, such as zinc.
  • the object of the present invention is to find simple processes for the preparation of organoaluminium compounds.
  • the inventive method has the advantage that elemental aluminum is used.
  • the aluminum can be used for example in powder form.
  • Aluminum is the least expensive metal and aluminum, as well as aluminum hydroxides, which are obtained in the aqueous post-processing, have a very low toxicity, so that a use in the pharmaceutical industry is conceivable.
  • the processes according to the invention can also be carried out in a simple manner and with a few process steps. They allow the production of a wide range of functionalized reactive intermediates or metal-free end products.
  • a first aspect of the invention relates to a process for the preparation of organoaluminum compounds of the formula (I) characterized in that the method comprises the following step:
  • R 1 is an organic compound
  • X is selected from halide and -OR 2 , wherein R 2 is selected from alkyl, alkenyl, mesityl, tosyl, trifyl, sulfate, phosphate, -POR ' R " or derivatives thereof, wherein R ' and R " are independently alkyl radicals, which are optionally substituted.
  • the organoaluminum compound is an aluminum halide of an unsaturated organic radical.
  • the unsaturated organic radical of the organoaluminum compound is an aryl, heteroaryl, alkenyl, aralkyl or heteroarylalkyl radical.
  • the organoaluminum compound is an arylaluminum halide, a heteroarylaluminum halide, an alkenylaluminum halide, an aralkylaluminum halide or a heteroarylalkyl halide.
  • the aralkylaluminum halide is a benzylaluminum halide.
  • a and b are between 1 and 2. This is because the product is actually a complex mixture.
  • the formula therefore essentially reflects the molar ratio of the components.
  • the formula can also be understood approximately as a mixture of the diaryl monohalide and the monoaryl dihalide. In reality, however, mixed complexes are more likely to have two or more aluminum centers.
  • a and b are each 1, 5. Then the
  • R 1 is an unsaturated organic compound.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl, a linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted alkenyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl or heteroarylalkyl.
  • the heteroaryl or heteroarylalkyl has one or more heteroatoms selected from O, N, S, P, Se, Si, and B.
  • the aralkyl is a benzyl.
  • R 1 is substituted with two identical or different halogen atoms and / or substituted with at least one group selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxy, arylalkoxy, alkylcarbonyl , Alkylcarboxy, aminoalkyl, halogen, alkylthio, pyridyl, cyano, thiocyanato, nitro, amino, acyl, sulfoxyl, sulfonyl, amido and carbamoyl.
  • R 1 is substituted with alkyl halide, -SCH 3 , carboxy, carboxyether, carboxyester, carboxyamide, nitro, aldehyde, carboxy, esteryl, alkylketo, etheryl, amino, Alkylamine, CN, SCN, alkyl and alkenyl group.
  • the aryl halide is a phenyl, thiophenyl or furanyl halide.
  • the aryl halide has at least one substituent selected from -CF 3 , -OCH 3 , -OEt, -CO 2 Me, and -CO 2 Et.
  • X is a halogen radical, especially fluoro
  • X is -OR 2 .
  • R 2 , R ' and R are preferably an alkyl radical having 1 to 20 carbon atoms. atoms, in particular methyl and ethyl.
  • Suitable derivatives of phosphate and sulfate are, for example, sulfate or phosphate esters.
  • the organic compound is a halocarbon hydrogen.
  • the halohydrocarbon is an aryl halide, heteroaryl halide, alkenyl halide, aralkyl halide or heteroarylalkyl halide.
  • the aralkyl halide is a benzyl halide.
  • the additive is a metal halide, a substituted or unsubstituted conjugated organic compound, or a substituted or unsubstituted metal complex.
  • the additive is a metal halide.
  • the metal halide is a chloride.
  • the metal of the metal halide is preferably an at least 2-valent metal of the IL, III, IV or V main group or of the I.-VIII subgroup of the Periodic Table of the Elements.
  • the metal is selected from the group consisting of Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir , Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Al, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te.
  • the metal is selected from vanadium, indium, tin, lead, titanium or bismuth.
  • the metal is not zirconium or hafnium.
  • Preferred embodiments include chloride as the halide of the metal halide.
  • the metal halide is selected from VCI 4 , InCl 3 , SnCl 2 , PbCl 2 , TiCl 4 or BiCl 3 .
  • the metal complex is an organic metal complex. In preferred embodiments, the metal complex is a Sandwich metal complex, a Metallacetylacetonat or Metallisopropyl lat.
  • the sandwich metal complex is a metallocene.
  • the metallocene is ferrocene, Cp 2 ZrCl 2 Cp 2 TiCl, Cp 2 TiCl 2 , or CpTiCl 3 .
  • the metal complex is a metal acetylacetonate.
  • the metal of Metallacetylacetonats is a Sprintgansm eta l l.
  • the metals may also include the following metals: Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir , Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Al, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te.
  • the metal of the metal acetylacetonate is selected from the group consisting of Mn, Cr, Fe, Co, Cu, V, Zn, Ni, Al, In.
  • the organic metal complex is a metal isopropylate.
  • the metal isopropylate comprises the formula M (O- / Pr) x CIy, where x is an integer from 1 to 4 and y is an integer from 0 to 3, depending on x.
  • the values of x and y depend on the valence of the metal.
  • the valence of the metal corresponds to the valency or the oxidation number.
  • the metals of the metal isopropylate are preferably selected from the list consisting of Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Al, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te.
  • the metal isopropylate preferably comprises the formal Ti (O-ZPr) x Cly.
  • the conjugated organic compound as an additive according to the invention is a polycyclic aromatic hydrocarbon.
  • the polycyclic aromatic hydrocarbon is selected from the group consisting of naphthalene, acenaphthylene, fluorene, phenols, pyrene, anthracene, phenanthrene, benzanthracene, chrysene, benzopyrene, pyrene, tetracene, pentacene, coronene, rubicene and their oligomers ,
  • the polycyclic aromatic hydrocarbon is anthracene.
  • the conjugated organic compound is a macrocycle.
  • the macrocycle is a nitrogen-containing macrocycle, especially a tetrapyrrole.
  • the nitrogen-containing macrocycle is selected from the group of porphines, in particular porphyrins, or phthalocyanines.
  • the porphyrin is a tetraphenylporphin.
  • the conjugated organic compound is a metal macrocycle complex of a macrocycle according to the invention.
  • the central atom of the macrocycle-metal complex is selected from the group consisting of Li, Mg, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Ga, In, Si, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se, Te and U.
  • the central atom can be coordinated with at least one further ligand. Chlorine is preferred as a further ligand.
  • the central atoms may be in the form of compounds, eg, oxides or hydroxides. It is understood that in these cases the central atom can also be described as MCI x , such as FeCl or MnCl, where the size of x as a whole depends on the valency of the metal and the number of sites of coordination with the ligand.
  • MCI x such as FeCl or MnCl
  • the reaction is carried out in the presence of a metal activator.
  • metal activators are elemental iodine, dibromoethane, in particular 1,2-dibromoethane, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or a trimethylsilyl halide.
  • the reaction is carried out in the presence of th-methylchlorosilane ((CH 3 ) 3 SiCl, TMSCL).
  • the reaction takes place in the presence of an alkali metal salt.
  • the alkali salt is an alkali chloride.
  • the alkali chloride is selected from the group consisting of lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, rubidium chloride or cesium chloride.
  • the alkali metal chloride is lithium chloride or cesium chloride.
  • the aluminum is inserted directly into the organic compound. It was further found that the insertion is made possible in particular by the additives.
  • the reaction of aluminum powder and organic compounds, such as organic halides requires harsh conditions and only takes place with few compounds.
  • some additives for example, metal halides such as InCl 3 , TiCl 4 , BiCl 3 , PbCl 2, substituted or unsubstituted conjugated organic compound, such as anthracene or a macrocycle or substituted unsubstituted or metal complexes, to the fact that now the reaction proceeds under very mild conditions (20-50 0 C) having a plurality of organic compounds.
  • One advantage of the additives is that they enable and then accelerate the reaction, which does not take place without additives.
  • the insertion made possible by the additives can be carried out in the presence of alkali metal salts.
  • alkali metal salts LiCl, CsCl, RbCl and KCl have an accelerating effect.
  • the presence of alkali salts catalyzes the insertion.
  • the insertion is catalyzed by the additives in the presence of lithium chloride or cesium chloride.
  • the insertion is made possible by the additives in the presence of MesSiCl and lithium chloride or cesium chloride.
  • Preferred in accordance with the invention are processes in which the compound R 1 -X is an aryl iodide which is optionally substituted and is reacted with an additive which is either InCb or BiCb.
  • an additive which is either InCb or BiCb.
  • the aryl iodide is 1-chloro-4-iodobenzene or 1-chloro-3-iodobenzene and the additive is InCb.
  • reactions in which the compound R 1 -X is an aryl bromide which is optionally substituted and reacted with an additive which is TiCl 4 .
  • Preferred embodiments here are methods wherein the aryl bromide is 1-bromo-2-fluorobenzene or 1-bromo-2-methoxybenzene and the additive is TiCl 4 . Also preferred are reactions in which the compound R 1 -X is an aryl halide or heteroaryl halide substituted with ester or amide groups and reacted with an additive which is PbC 1. In particular, embodiments are preferred in which the substituted aryl halides or heteroaryl halides 5-bromo-thiophene-2 Carboxylic acid ethyl ester or ethyl 3-iodobenzoate and the additive PbC ⁇ is.
  • the compound R 1 -X is an aralkyl compound or a heteroarylalkyl compound and the additive InCb.
  • the aralkyl compound is a benzyl halide and the additive is InCb.
  • R 1 -X 0.5 to 6 equiv. LiCl, especially 1 -4 equiv. LiCI used.
  • R 1 -X preferably 1 -6 equiv. Aluminum, especially 2-4 equiv. Aluminum used.
  • the molar ratio of R 1 -X / LiCl / Al is 1: 1, 5: 3 or 1: 3: 3.
  • the reaction preferably takes place in an organic solvent such as THF.
  • an organic solvent such as THF.
  • MesSiCl is added to the mixture of the R 1 -X, LiCl and metal chloride.
  • X is Cl, Br, F or I.
  • the metal halide is then selected from InCl 3 , PbCl 2 , SnCl 2 , TiCl 4 , BiCl 3 and VCI 4.
  • (CH 3 ) 3 SiCl may be included
  • a second aspect of the invention relates to organoaluminum compounds of the formula (I)
  • organoaluminum compounds are obtainable according to the process of the invention.
  • a particularly preferred embodiment is an arylaluminum halide of the following formula
  • Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical or heteroaryl radical which has one or more heteroatoms selected from O, N, S, P, Se, Si and B, and
  • X is selected from F, Cl, Br, I and -OR, wherein R is selected from alkyl, alkenyl, mesityl, tosyl, trifyl, sulfate, phosphate, -POR ' R " or derivatives thereof, wherein R ' and R " independently of one another are alkyl radicals which are optionally substituted.
  • the arylaluminum halide compound is obtainable according to the process of the invention, in particular the process for the preparation of arylaluminum halides.
  • organoaluminum compounds of the invention for the reaction with electrophiles.
  • the organoaluminum compound is used to prepare an organic compound.
  • the organic compound is selected from the group consisting of biaryl compounds, biheteroaryl compounds, aryl heteroaryl compounds, benzophenones, beta-arylvinyl compounds, an allylated product or a benzylic compound.
  • the electrophile has the general formula EX wherein X is as defined above and E is generally defined as R 1 above.
  • the organizational see compound the formula R 1 - E.
  • a particular embodiment relates to the use of arylaluminum halides for the preparation of biaryl compounds, benzophenones or beta-arylvinyl compounds.
  • a fourth aspect of the invention is a process for producing an organic compound, wherein an organoaluminum compound according to the invention is reacted with an electrophile.
  • the organic compound is selected from the group consisting of biaryl compounds, biheteroaryl compounds, aryl heteroaryl compounds, benzophenones, beta-arylvinyl compounds, an allylated product or a benzylic compound.
  • the method comprises
  • the electrophile has the general formula EX wherein X is as defined above and E is generally defined as R 1 above.
  • the organic compound has the formula R 1 - E.
  • the organoaluminum compound is reacted with an aryl halide or a heteroaryl halide to form the baryl compound, the heteroaryl compound or the aryl heteroaryl compound.
  • the organoaluminum compound is reacted with the beta-vinyl vinyl halide with the beta-aryl vinyl compound.
  • the organoaluminum compound is reacted with a thioester to form a benzophenone.
  • the organoaluminum compound is an arylaluminum halide or a heteroarylaluminum halide.
  • the arylaluminum halide or the heteroarylaluminum halide is a bromide or iodide.
  • This may have at least one substituent selected from the group consisting of alkyl halide, alkoxy, thioether, -SMethyl, carboxy, carboxyether, carboxyester, carboxamido, nitro, aldehyde, carboxy, Esteryl, alkylketo-etheryl, amino, alkylamine, CN, SCN, alkyl and alkenyl groups.
  • the reaction takes place in the presence of palladium as catalyst and / or an organozinc compound and / or a catalyst for intermolecular cross-coupling.
  • the organozinc compound is Zn (OAc) 2.
  • the catalyst for intermolecular cross-coupling is, for example, PEPPSI TM (Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation).
  • the aryl halide or the heteroaryl halide is a bromide or iodide and / or has at least one substituent selected from alkyl halide,
  • the aryl component of the further aryl halide is preferably a phenyl radical.
  • the aryl halide is a phenyl halide which carries a second substituent in the para position.
  • aldehydes or ketones are used as aryl halides or heteroaryl halides.
  • the aldehyde or keto group is preferably substituted directly on the aryl group or the heteroaryl.
  • the process according to the invention makes it possible to generate C-C bonds with such reactive compounds, without the aldehyde group or keto group reacting at all or to a high degree.
  • the organoaluminum compound is reacted with an unsaturated organic halide to form an allylated product.
  • the organoaluminum compound is reacted with an electrophile to produce a benzylic product.
  • the organoaluminum compound is a benzyl halide.
  • the reaction with copper (I) as catalyst is preferably carried out in the presence of catalytic amounts of CuCN-2LiCl and / or an organozinc compound.
  • the organozinc compound is Zn (OAc) 2 .
  • a purified organoaluminium compound can be used.
  • the excess aluminum is first separated from the reaction mixture from the first reaction.
  • This method has the advantage that a single organic compound reaction compound, another organic compound, for example, a biaryl compound, a biheteroaryl compound, an aryl-heteroaryl compound, a benzophenone, a beta-arylvinyl compound, an allylated product or a benzylic compound can be prepared.
  • the organoaluminium compound is separated off after the preparation and optionally purified.
  • an aryl ring or a heteroaryl ring of the initially used first organoaluminum compound is bonded directly to an aryl ring or heteroaryl ring of the electrophile used in the second step via a C-C bond.
  • the second reaction of the present invention to form a C-C bond is a cross-coupling reaction, that is, a coupling reaction between two different organic molecules.
  • the aryl radical or the heteroaryl radical of the organoaluminum compound is linked to the vinyl group via a carbon atom (CH 2 ).
  • an organoaluminum compound according to the invention is reacted with a thioester.
  • the thioester is preferably an aromatic thioester in which the carbon atom of the ester group is bonded to an aryl group or heteroaryl group.
  • the corresponding cross-coupling reaction is carried out according to Liebeskind-Srogl (Srogl et al., 1997, J. Am. Chem. Soc., 19, 12376-12377).
  • the cross-coupling of the organoaluminum compound takes place in the presence of at least one other organometallic compound, especially zinc acetate (Zn (OAc) 2).
  • intermolecular cross-coupling catalysts are added, for example PEPPSI (Pyridine Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation, available from Sigma-Aldrich).
  • a particularly preferred embodiment relates to a process for the preparation of biaryl compounds or beta-arylvinyl compounds, wherein an arylaluminum halide is reacted with another aryl halide to form a biaryl compound, or
  • arylaluminum halide is reacted with a thioester to give a benzophenone.
  • the reaction takes place in the presence of palladium as catalyst and / or an organozinc compound.
  • the further aryl halide is preferably a bromide or iodide, and / or has at least one substituent selected from alkyl halide, alkoxy, thioether, -SMethyl, carboxy, carboxyether, carboxyester, carboxamido, nitro , Aldehyde, carboxy, esteryl, alkylketo-etheryl, amino, alkylamine, CN, SCN, alkyl and alkenyl groups.
  • column 1 gives the number of the reaction mixture.
  • column 2 are the various substrates (organic compound R 1 -X), which are converted by a method of the invention with aluminum powder using a metal halide additive (column 3) to Organoalumini- umSONen.
  • Column 4 indicates an electrophile which is reacted with the resulting organoaluminum compound to form an organic compound (product, column 5).
  • Table 5 shows a general reaction scheme for the reaction of benzyl chlorides in the corresponding benzylaluminum chlorides and the subsequent conversion to a benzylic product.
  • Table 5 indicates in column 1 the number of the reaction, in column 2 a benzyl chloride (R 1 -X, substrate), column 3, the reaction conditions (insertion time and temperature) for the preparation of the benzylic aluminum compound, column 4, the electrophile that with the resulting benzylic aluminum compound is converted to a benzylic product (product, column 5).
  • Table 6 shows a general reaction scheme for the reaction of benzyl chlorides in the presence of ZnC ⁇ into the corresponding benzylaluminum chlorides and subsequent conversion to a benzylic product.
  • Table 6 indicates in column 1 the number of the reaction mixture, in column 2 a benzyl chloride (R 1 -X, substrate), column 3 the reaction conditions (insertion time and temperature) for the preparation of the benzylic aluminum compound, column 4 the electrophile, which is reacted with the resulting benzylic aluminum compound to a benzylic product (product, column 5).
  • Table 7 shows a general reaction scheme for the reaction of bis-benzyl chlorides in the presence of ZnC ⁇ into the corresponding bis-metallic benzylaluminum chlorides and subsequent conversion to a benzylic product.
  • Table 7 indicates in column 1 the number of the reaction mixture, in column 2 a bis-benzyl chloride (R 1 - X, substrate), column 3, the reaction conditions (insertion time and temperature) for the preparation of bis-metallic benzylaluminum, column 4 the Electrophile which is reacted with the resulting benzylic aluminum compound to give a bis-benzylic product (product, column 5).
  • a refers to "one or more” whenever used in the application, including the claims.
  • a cell includes a plurality of cells, and so on.
  • alkyl refers to both straight-chain and branched-chain and cyclic saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms and more preferably 1 to 8 carbon atoms, and includes, e.g.
  • alkyl includes the term "cycloalkyl”.
  • cycloalkyl as used herein alone or as part of another group means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 ring carbon atoms, e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, where any of the radicals may be optionally substituted.
  • the substituents are preferably selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NO 2 , amino, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino or arylthio.
  • alkenyl includes both straight-chain and branched-chain and cyclic alkyl groups having at least one carbon-carbon double bond and 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl includes the term "cycloalkenyl”.
  • cycloalkenyl as used herein alone or as part of another group means an unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 ring carbon atoms, e.g. Cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclohexadienyl and cycloheptadienyl, which may be optionally substituted as defined for cycloalkyl.
  • substituted alkyl and “substituted alkenyl” refer to alkyl and alkenyl as described above with one or more substituents.
  • a substituent selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NO 2 , amino, aryl, heterocycle, substituted aryl, substituted heterocycle, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino, arylthio.
  • substituents may be attached to a carbon of the alkyl or alkenyl chain, provided that the attachment forms a stable chemical entity.
  • aryl refers to an aromatic system which may be a single ring or multiple fused or covalently linked aromatic rings, so that at least at least part of the fused or linked rings form the conjugated aromatic system.
  • the aryl group includes, but is not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronaphthyl, phenanthryl.
  • substituted aryl refers to aryl as defined above having one or more substituents.
  • the substituents are preferably selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NO 2 , amino, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino or arylthio.
  • heteroaryl as used herein describes stable 4- to 7-membered monocycles consisting of carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from the group including N, O and S atoms.
  • the N and S atoms can be oxidized.
  • the heteroaryl ring further includes any multicyclic ring in which one of the heteroaryl rings defined above is fused to an aryl ring or heteroaryl ring.
  • the heteroaryl ring may be attached to any heteroatom or carbon atom, provided that the resulting structure is chemically stable.
  • Such heteroaryl groups include, for.
  • substituted heteroaryl as used herein describes the abovementioned heteroaryls having one or more substituents halogen, CN, OH, NO 2 , amino, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, Alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino or arylthio.
  • heteroarylalkyl refers to heteroaryl-substituted alkyl wherein “heteroaryl” and “alkyl” are as defined above. Examples include pyridinylmethyl, pyrimidininylethyl and the like.
  • substituted aralkyl and “substituted heteroarylalkyl” describe the above-mentioned aralkyls and heteroarylalkyls having one or more substituents.
  • the substituents are preferably selected from the group consisting of halogen, CN, OH, NO 2, amino, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino or arylthio.
  • alkoxy refers to the -OR group, wherein R is alkyl or substituted alkyl.
  • aryloxy refers to the OR group wherein R is an aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted heteroaryl.
  • alkylcarbonyl refers to the RCO group wherein R is an alkyl or substituted alkyl.
  • alkylcarboxy refers to the COOR group wherein R is alkyl or substituted alkyl.
  • aminoalkyl refers to both secondary and tertiary amines wherein the alkyl or substituted alkyl group may contain from 1 to 8 carbon atoms, these may be either identical or different and the point of attachment is at the nitrogen atom.
  • halogen refers to F, Cl, Br and I elements.
  • alkali metal chloride includes compounds of the chemical element chlorine with alkali metals, in particular lithium, sodium, potassium, rubidium.
  • metalocene includes sandwich-like structures of two hydrocarbon rings with an intervening metal atom which may be linked by a bridge, eg an ansa-metallocene complex.
  • the two aromatic rings may or may not be identical and are usually cyclopentadienyl, indenyl or fluoronyl rings.
  • Cp in the chemical formulas in the embodiments, such as (Cp) 2 Fe, whenever it is mentioned, means “cyclopentadienyl".
  • metal acetylacetonate refers to metal complexes in which acetylacetonate is present as a ligand.
  • conjugated organic compound refers to a compound having a system of interconnected p orbitals wherein single and multiple bonds alternate. Lone electron pairs, radicals, or carbenium ions can be part of the system.
  • a conjugated organic compound may be cyclic, acyclic or both. The term conjugation is based on the definition which is generally understood by the person skilled in the art.
  • microcycle refers to a molecule whose chemical structure has a ring or cycle formed by at least seven covalently bonded atoms.
  • beta-vinyl halide includes a compound in which a carbon atom directly connected to a vinyl group is substituted with a halogen atom. The carbon atom substituted with the halogen is not part of an aryl radical.
  • the beta-vinyl halide is not an aryl compound. Suitable beta-vinyl halides are, for example, alkenyl halides, which may be linear, cyclic or branched.
  • substituted refers to compounds in which the substituent is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxy, arylalkoxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, aminoalkyl, halogen , Alkylthio, pyridyl, cyano, thiocyanato, nitro, amino, acyl, sulfoxyl, sulfonyl, amido and carbamoyl, each of which may be substituted again.
  • the invention is based on the fact that the preparation of organoaluminium compounds by direct insertion of aluminum powder into organic compounds by the presence of additives is made possible.
  • Suitable additives are metal halides, substituted or unsubstituted metal complexes, in particular organic metal complexes, or substituted or unsubstituted conjugated organic compounds.
  • the direct insertion enabled by the additives can be further catalyzed by the presence of alkali salts, especially alkali chlorides.
  • the present invention thus produces organoaluminum compounds by a new inexpensive process.
  • additives such as metal halides, macrocycles or polycyclic aromatic hydrocarbons (porphyrins, phthalocyanines, anthracene) serve as electron scavengers.
  • InCb can be reduced to In (II) and then transfer the electron to R 1 -X and then become In (III) again. This would result in a continuous catalytic cycle.
  • the metal is activated by the continuous electron transfer at the surface, since so-called "hot spots" occur where the metal is unpassivated and thus very reactive for an insertion reaction its effect is that in the presence of the aluminum powder, low-valent metal halides (such as TiCb or TiCb) are first formed, and the nucleophilic metal halides could then react in an oxidative addition to the aromatic halides, Alternatively, however, it is also conceivable that the metal halides activate the aluminum surface and in this way simplify the insertion.
  • low-valent metal halides such as TiCb or TiCb
  • a general method for producing organoaluminium compounds according to the invention is as follows: a) Optionally, an alkali salt according to the invention can be used first of all,
  • step d) optionally isolating the organoaluminum compound thus obtained, wherein step d) can also take place before step b) or together with step b). It will thus be appreciated that the addition of the additive may occur prior to the addition of the aluminum or that the additive may be added together with the aluminum.
  • the insertion reaction can be monitored by GC analysis on quenched reaction samples.
  • the person skilled in the art will recognize that other well-known methods are suitable for this purpose.
  • the yield can be determined by methods known to those skilled in the art by analysis of reaction samples which are also quenched.
  • step a) the alkali salt according to the invention can be placed in an argon-flushed vessel and additionally dried for example for 5-10 min at 380 0 C (hot air blower) under high vacuum (1 mbar).
  • step b) aluminum powder can be added under argon, the vessel evacuated and refilled with argon three times.
  • step c) after addition of THF and, optionally ZnC ⁇ , the aluminum powder can be activated by treatment with a metal activator according to the invention.
  • step e) an additive according to the invention is added.
  • step e) the compound R 1 -X, wherein R 1 and X have the abovementioned meaning, optionally with an internal standard in THF at a suitable temperature, as in Examples given, added.
  • the solution thus obtained may be stirred in a step f) at a suitable temperature and for a suitable period of time as indicated in the working examples.
  • a general method for producing an organic compound by reacting an organoaluminum compound obtained according to the above general method with an electrophile is as follows: a) providing the organoaluminum compound obtained by the above general method,
  • the organoaluminum compound may be transferred to an argon-flushed vessel which may contain anhydrous Zn (OAc) 2 and then stirred for a suitable reaction time at suitable temperatures as indicated in the working examples.
  • OAc anhydrous Zn
  • step b) either a solution of PEPPSI, optionally in NMP, or CuCN-2 LiCl may be added with the electrophile, optionally in THF, and the resulting solution stirred at appropriate temperatures for a suitable reaction time as indicated in the working examples to be heated. Subsequently, the solution can be quenched with NH 4 Cl solution and HCl as indicated in the working examples.
  • the aqueous phase can be extracted with ether, for example with diethyl ether, and combined organic extracts dried over a drying agent, for example MgSO 4 or Na 2 SO 4 , and concentrated in vacuo.
  • a drying agent for example MgSO 4 or Na 2 SO 4 , and concentrated in vacuo.
  • the crude residue can then be purified by flash column chromatography on silica gel to yield the resulting organic compound.
  • the zinc acetate serves to transmetallate the zinc reagent R 1 ZnOAc and the aluminum salt Al 2/3 (OAc) X (0.5 Al (OAc) 2 X + 0.5 Al (OAc) X 2 ) of reduced Lewis activity.
  • OAc aluminum salt
  • the importance of PEPPSI is described in Brien et al., Angew. Chem. 2009, 121, 2419.
  • the use of CuCN-2LiCl is carried out according to Villieras et al., Synthesis 1982, 11, 924.
  • the electrophile has the general formula EX wherein X is as defined above and E is generally defined as R 1 above.
  • the reaction to produce an organic compound follows Scheme 4:
  • a high yield was achieved when, for catalysis, metal halides of the IL, III, IV or V main group or of the I - VIII subgroup of the Riodensystems the elements were used.
  • three equivalents of aluminum and lithium chloride are preferably used in each case.
  • the further metal halide is preferably used in an amount of 0.1 to 15 mol%, in particular 1-10 mol%.
  • the methylsilicon chloride is preferably added in an amount of 0.1 to 10 mol%, in particular 1-8 mol%.
  • Table 1 shows that upon addition of 5 mol% PbCb after 2 h reaction at 25 ° C, the desired aluminum halide 2a was obtained in a yield of 60%. In the absence of LiCl, no product was obtained. In the presence of MesSiCl (3 mol%), the yield of compound 2a could be increased to 77% (Table 1). Chlorides such as InCb or SnCb were also found to be highly effective, resulting in yields of 85-87%. The comparatively favorable TiCl 4 (5 mol%) led to compound 2a in 62% yield within 30 min. In this case, dimerization to 4,4'-di-thfluoromethyl-biphenyl results in the reduced yield.
  • Table 2 shows the use of various titanium catalysts in the reaction of 1-bromo-3- (trifluoromethyl) benzene (1) with aluminum powder to give a 3- (thfluoromethyl) phenyl aluminum bromide (2).
  • Scheme 1 shows the preparation of aryl aluminum halides from aryl bromides by direct aluminum insertion in the presence of TiCl 4 and LiCl.
  • Table 3 shows the preparation of arylaluminum halides by insertion of aluminum powder in the presence of LiCl and TiCl 4 , InCl 3 , BiCl 3 or PbCl 2 and subsequent reaction with an electrophile.
  • this reaction can also occur in the presence of MesSiCl.
  • Reaction Scheme 2 shows the preparation of arylaluminum halides from aryl iodides by direct insertion of aluminum in the presence of InCb and LiCl.
  • This reaction can also occur in the presence of MesSiCl.
  • metal halides such as TiCl 4
  • metal halides such as PbCl 2 and InCb
  • metal halides such as PbCl 2 and InCb
  • aralkyl aluminum compounds or heteroarylalkyl aluminum compounds preferably benzyl aluminum compounds, more preferably benzyl aluminum halides
  • additives for example, as shown in Table 4, it was shown that without additive no reaction of 3-chlorobenzyl chloride (1a) with aluminum powder after activation with TMSCI (3 mol%) (Table 4, entry 1) but the addition of InCb as Additive within 3.5 h at room temperature to form the corresponding Benzylaluminiumreagenzes (2a) leads (Table 4, entry 2).
  • R 1 -X where R 1 is an aralkyl or heteroarylalkyl, in particular a benzyl, can be converted by the method according to the invention into the corresponding aralkylaluminum compounds or heteroarylalkylaluminum compounds.
  • Table 5 shows a scheme exemplifying the preparation of a benzylaluminum chloride from a benzyl chloride. It will be understood that this also applies generally to aralkyl compounds or heteroarylalkyl compounds and their conversion into aralkylaluminum compounds or heteroarylalkyl compounds.
  • the resulting aluminum reagent is either stabilized or transmetallated to the zinc compound.
  • Table 6 shows a scheme exemplifying the preparation of benzylic and substituted benzylic compounds from benzylic and substituted benzylic chlorides with the addition of ZnC.sup.
  • the additives disclosed by the invention may also be metal complexes.
  • a metal complex may be substituted or unsubstituted. They are preferably compounds in which an organic radical or an organic compound is bonded to a metal atom.
  • the disclosed metal complexes are in particular organic metal complexes.
  • the organic metal complexes of the invention include sandwich metal complexes, metal acetylacetonates or metal isopropylates. The person skilled in the art will recognize that macrocycle metal complexes according to the invention likewise form metal complexes in the context of the invention. Sandwich metal complexes
  • Sandwich metal complexes may also be used as the additives for the reaction of a compound R 1 -X as defined above with elemental aluminum.
  • Suitable sandwich metal complexes are chemical compounds containing one metal bound to two aromatic or heteroaromatic compounds.
  • the sandwich metal complex may be, but is not limited to, a metallocene and the like.
  • the metallocene may include the formula M (C 5 H 5 ) 2, wherein the metal may include not only the element but also a metal salt, such as a chloride.
  • Suitable metals are, but are not limited to, CrCl x , FeCl x , CoCl x , NiCl x , ZrCl x , RuCl x , TiCl x VCI x , MoCl x , WCl x , ZnCl x , where x is an integer from 0 to 3 is. If x assumes the value 0, then there is no metal salt but the metal.
  • Metallocenes according to the invention are Cp2ZrCl2 Cp2 ⁇ ⁇ CI, Cp 2 TiCl 2 or CpTiCb, without being limited thereto.
  • substituted in substituted sandwich metal complexes includes all substitutions as above for the term
  • a substituent is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxy, arylalkoxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, aminoalkyl, halogen, alkylthio, Pyridyl, cyano, thiocyanato, nitro, amino, acyl, sulfoxyl, sulfonyl, amido and carbamoyl, each of which may be substituted again.
  • Cp2ZrCl2 is not or only slightly effective since it gives only traces of the desired organoaluminium compound in a yield of less than 3% (see Table 8, line 1).
  • the metal complex for an additive may be a metal acetylacetonate.
  • Exemplary metals in the case of metal acetylacetonates according to the invention are transition metals, in particular Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd , Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Al, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te and the like, but not limited thereto.
  • Particularly suitable metals are, for example, Mn, Cr, Fe, Co, Cu, V, Zn, Ni, Al, In. Table 10 shows the yield for a reaction using Fe (acac) 3 as an additive.
  • the metal may be complex for an additive a Metallisopro-.
  • a suitable metal isopropylate comprises the formula M (O- / Pr) x Cly. where x is an integer from 1 to 4 and y is an integer from 0 to 3 depending on x. The values of x and y depend on the valence of the metal. The valence of the metal corresponds to the valency or the oxidation number.
  • Suitable metal isopropylates include but are not limited to the formula Ti (O-ZPr) x CIy. Table 1 shows the use of various titanium isopropylate additives in the preparation of (2) from (1).
  • the yield was determined by iodolysis in THF.
  • Conjugated Organic Compounds Furthermore, an additive of the invention which allows the insertion of aluminum powder into an organic compound can be a conjugated organic compound.
  • Conjugated organic compounds in the context of the invention are polycyclic aromatic hydrocarbons or a macrocycle.
  • suitable polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthalene, acenaphthylene, fluorene, phenols, pyrene, anthracene, phenanthrene, benzanthracene, chrysene, benzopyrene, pyrene, tetracene, pentacene, coronene, rubicene and their oligomers.
  • substituted polycyclic aromatic hydrocarbons includes all substitutions as defined above for the term “substituted”.
  • the polycyclic hydrocarbon is substituted and the substituents are selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, alco- xy, arylalkoxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, aminoalkyl, halogen, alkylthio,
  • the yield was determined by iodolysis in THF.
  • the additive is a conjugate
  • the System includes, a macrocycle.
  • the macrocycle is a nitrogen-containing macrocycle.
  • suitable systems are
  • Tetrapyrrolmakrozyklen are preferably porphines, as indicated in Form II, or phthalocyanines, as indicated in Formal VI, but are not limited thereto. It is understood that these may be substituted or unsubstituted.
  • the following general formulas (M) - (VII) are macrocycles and macrocycle metal complexes, as they can be used as an additive in the context of the invention.
  • the compound (II) is a porphin
  • the compound (IM) is a porphine-metal Complex
  • the compound (IV) a tetraphenylporphine
  • the compound (V) a tetraphenylporphine metal complex
  • the compound (VI) a phthalocyanine a phthalocyanine-metal complex.
  • R 3 to R 22 have the same or different meaning independently of one another.
  • R 3 to R 22 may be H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, alkoxy, arylalkoxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, aminoalkyl, halogen, alkylthio, pyridyl, cyano, thiocyanato, Nitro, amino, acyl, sulfoxyl, sulfonyl, amido and carbamoyl, each of which in turn may be substituted and M may or may not be included, where when M is included this is selected from the group consisting of Li, Mg, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu
  • a substituted porphine may be a tetraphenylporphin as indicated in Formula IV.
  • Substituted macrocycles include macrocycles in which additional rings are ortho-fused to the ring core or ortho-perianellated,
  • Macrocycles with a substitution of one or more carbon atoms of the ring by an atom of another element (skeletal substitution)
  • Macrocycles with saturation of one or more bonds of the macrocycle lus for example hydroporphyrins or chlorines, macrocycles in which one or more atoms, including pyrrole and pyrromethenyl units, are inserted in the porphyrin ring (expanded macrocycles), macrocycles in which one or more groups have been removed from the ring ( contracted macrocycles, such as corrine or corrole), and combinations of the aforementioned macrocycles.
  • substituted includes all substitutions as defined above for the term "substituted”.
  • a substituted or unsubstituted phenyl, aryl or heteroaryl group is attached to a porphine or a phthalocyanine macrocycle and the substituents on the phenyl, aryl or heteroaryl group are selected from the group consisting of aryl, phenyl , Cycloalkyl, alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, alkylthio, perfluoroalkyl, perfluoroaryl, pyridyl, cyano, thiocyanato, nitro, amino, alkylamino, acyl, sulfoxyl, Sulfonyl, amido and carbamoyl.
  • a metal-macrocycle complex can facilitate the insertion of aluminum powder into an organic compound as an additive (formulas III, V, VII).
  • a metal-macrocycle complex is a complex of a metal with all the macrocycles of the present invention as a ligand.
  • nitrogen-containing macrocycle metal complexes may be present.
  • the central atom of a metal-macrocycle complex may suitably be Li, Mg, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Ga, In, Si, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se, Te and U, and the like, but not limited thereto to be.
  • the metal of the central atom can be coordinated with other ligands, for example Cl.
  • the central atoms may be in the form of compounds, eg, oxides or hydroxides.
  • the central atom can also be described as MCI x , such as FeCl or MnCl, where the size of x as a whole number depends on the valency of the metal and the number of coordination sites with the ligand.
  • NiCb, ZnCl 2 and MnCI 2 as the central atom were not effective, while Ni, Zn, Mn in the porphines are very effective catalysts (see Table 13).
  • Table 13 shows reaction mixtures with eight different tetraphenyl porphine complexes, two tetraphenylporphines without metal center, one phthalocyanine metal complex and one with phthalocyanine without metal center.
  • Table 13 shows the preparation of an arylaluminum compound (2a) from (1a). It will be understood by those skilled in the art that the reaction can also be carried out in the presence of MesSiCl.
  • the aluminum insertion promoted by the additives can be carried out in the presence of alkali metal salts.
  • LiCl, CsCl, RbCl and KCl have an accelerating effect.
  • the reaction in the presence of LiCl is accelerated the most and that with CsCl a high yield of the organoaluminum compound is achieved.
  • complete conversion of the general compound R 1 -X is achieved with LiCl and CsCl, where R 1 is the one given above Meaning has.
  • complete conversion for example of aryl iodides, is achieved with LiCl and CsCl.
  • Table 14 shows the conversion / yield achieved by adding an alkali salt to the reaction as shown in Table 13 within the indicated insertion time.
  • Figure 1 shows the conversion rate (conversion), for the reaction as shown in Table 13, as a function of the insertion time (time [h]) with the addition of the various alkali metal salts LiCl, KCl, NaCl, RbCl and CsCl and without addition of an alkali metal salt as a negative control ,
  • Alkali salts have the advantage that they increase the solubility of the organoaluminum compound in solvents, for example THF, by complexing.
  • solvents for example THF
  • the advantage of accelerating the insertion reaction is that the organoaluminium compound formed on the metal surface can dissolve more quickly by complexing with alkali metal salt, which quickly frees the metal surface and allows another molecule to be reacted.
  • Metal activators in the context of the invention are elemental iodine, dibromethane, in particular 1,2-dibromoethane, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or a trimethylsilyl halide. Surprisingly, it was found that the reaction according to the invention can be carried out with significantly increased yield on addition of this compound. It is believed that the advantage of the metal activators is that a reactive (unpassivated) metal surface is created. The oxides and hydroxides present on the surface are broken or removed, which allows an insertion reaction to take place well at the "clean" sites, and non-activation usually leads to poorly or not at all "starting" reactions or poor yields.
  • the vessel was evacuated and refilled with argon three times. After adding THF (1.5 ml), the AI powder was treated by treatment with Me 3 SiCl (2 mol%). activated. Ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate (1n, 470 mg, 2 mmol, 1 0 equiv.) was treated with heptadecane (0.12 ml) as the internal standard in THF (1 mL) at 25 0 C and the so- solution obtained at 50 0 C for 6 h. GC analysis of the hydrolyzed reaction sample showed complete reaction.
  • the organoaluminum solution was separated from the remaining aluminum powder and cannulated into an argon-purged vessel containing dehydrated Zn (OAc) 2 (556 mg, 3 mmol, 1.5 equiv.). The resulting suspension was stirred for 20 min at 25 0 C.
  • 4-Bromobenzaldehyde (3m, 262 mg, 1.4 mmol, 0.7 equiv.) was added as a solution in THF (2 ml), followed by the addition of PEPPSI-ZPr (19 mg, 0.028 mmol, 1.4 mol %). Then, the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 30 ° C. for 2 hours.
  • LiCl (127 mg, 3 mmol, 1.5 equiv) and InCl 3 (14 mg, 0.06 mmol, 3 mol%) were dried in an argon-purged vessel and heated at 380 ° C. (hot-air blower) for 10 min High vacuum (1 mbar) dried.
  • Aluminum powder (162 mg, 6 mmol, 3.0 equiv.) was added under argon and the vessel was evacuated and refilled with argon three times. After addition of THF (1.5 ml), the aluminum powder was activated by treatment with Me 3 SiCl (2 mol%).
  • LiCl (127 mg, 3 mmol, 1 5 equiv.) was placed in an argon-purged vessel and for 5-10 min at 380 0 C (hot-air blower) under high vacuum (1 mbar).
  • Aluminum powder (162 mg, 6 mmol, 3.0 equiv.) was added under argon and the vessel was evacuated and refilled with argon three times.
  • a solution of TiCl 4 (1 M in toluene, 0.06 ml, 3 mol%) was added via syringe. After the addition of THF (1.5 ml), the aluminum powder was activated by treatment with MesSiCl (2 mol%).
  • Aluminum powder (162 mg, 6 mmol) was added together with InCb (13 mg, 0.06 mmol) in an argon-rinsed vessel and additionally dried for 5-10 min at 380 0 C (hot air blower) in a high vacuum (1 mbar).
  • the vessel was then evacuated and refilled with argon three times.
  • reaction batch No. 1 E) InCb-catalyzed insertion of aluminum powder into benzylic chlorides with the addition of ZnC ⁇ , preparation of a benzylic aluminum reagent from 3- (chloromethyl) benzonitrile according to Table 6, reaction batch No. 1:
  • Aluminum powder (162 mg, 6 mmol) was added together with InCb (13 mg, 0.06 mmol) in an argon-rinsed vessel and additionally dried for 5-10 min at 380 0 C (hot air blower) under high vacuum (1 mbar). The vessel was then evacuated and refilled with argon three times. After addition of a ZnCl solution (1M in THF, 2 mL, 2 mmol) and THF (2 mL), the aluminum was activated by treatment with MesSiCl (3 mol%). The 3- (chloromethyl) -benzonitrile (2 mmol) and an internal standard (heptadekane) were added at 25 ° C and the resulting solution was stirred at this temperature.
  • the insertion reaction was monitored by GC analysis on HCl (2M in water) quenched reaction samples.
  • HCl (2M in water) quenched reaction samples.
  • the yield was determined by analysis of the reaction samples quenched with iodine solution in anhydrous THF.
  • the reagent was transferred to a new argon-purged vessel.
  • reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl solution (1 mL) and HCl (2.0 M solution in water, 1 mL).
  • aqueous layer was de extracted with diethyl ether.
  • the combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.
  • the crude residue was purified by flash column chromatography on silica gel, and the product was isolated from ethyl 4 - [(4-fluorophenyl) methyl] -2,6-dimethoxypyrimidines-5-carboxylate.
  • reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl solution (1 ml) and HCl (2.0 M solution in water, 1 ml).
  • aqueous layer was extracted with diethyl ether.
  • the combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo.
  • the crude residue was purified by flash column chromatography on silica gel to isolate the product 2- [4- (methylsulfanyl) phenyl] -1- (thiophen-2-yl) ethane-1-one.
  • LiCl (3 eq.) was added in an argon-purged vessel and for 5-10 min at 380 0 CC (hot air blower) under high vacuum (1 mbar).
  • Aluminum powder (3.0 equiv.) was added under argon and the vessel was evacuated and refilled with argon three times.
  • THF 1.5 ml
  • Tetraphenylporphine 5 mol%) was added, as precipitated by a solution of aryl iodide, 1-iodo-4- (Trifluoromethyl) (550 g, 2 mmol), and heptadekane as internal standard in THF (1-2 mL) at 25 ° C.
  • LiCl (254 mg, 6 mmol) was placed in an argon-purged vessel and additionally dried for 5-10 min at 380 0 C (hot air blower) under high vacuum (1 mbar).
  • Aluminum powder (162 mg, 6 mmol) was added under argon
  • LiCl (0.6 equiv) LiCl (254 mg, 6 mmol) was placed in an argon-purged vessel and additionally dried for 5-10 min at 380 0 C (hot air blower) under high vacuum (1 mbar).
  • Aluminum powder (162 mg, 6 mmol) was added under argon and the vessel was evacuated and refilled with argon three times. After the addition of THF (1-2 ml), the aluminum was activated by treatment with Me 3 SiCl (3 mol%).
  • LiCl (254 mg, 6 mmol) was placed in an argon-purged vessel and additionally dried for 5-10 min at 380 0 C (hot air blower) under high vacuum (1 mbar).
  • Aluminum powder (162 mg, 6 mmol) was added under argon and the vessel was evacuated and refilled with argon three times.
  • THF 1-2 ml
  • the aluminum was activated by treatment with MesSiCl (3 mol%).
  • Anthracene (18 mg, 0.1 mmol) was added as well, following dissolution of 1-or-4- (thfluoromethyl) -benzene (550 mg, 2 mmol) together with heptadekane as internal standard in THF (1 -2 mL) at 25 ° C.
  • the inventor Chen was a scholarship holder of the Alexander von Humboldt Foundation, the promotion runs under the sign 3.2 - CHT / 1124771 STP.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Organoaluminiumverbindungen der Formel (I) R1 a - Al - Xb durch Umsetzung einer Verbindung R1-X mit elementarem Aluminium in Gegenwart von mindestens einem Additiv oder Additivkombinationen. Die Erfindung offenbart auch eine Organoaluminiumverbindung erhältlich gemäß einem Verfahren der Erfindung, die Verwendung dieser Organoaluminiumverbindungen für die Reaktion mit Elektrophilen und die Herstellung einer organischen Verbindung, wobei die Organoaluminiumverbindung mit einem Elektrophil umgesetzt wird.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON
ORGANOALUMINIUMVERBINDUNGEN UND DEREN VERWENDUNG Technisches Gebiet
Gegenstand der Erfindung sind Organoaluminiumverbindungen sowie Verfahren zur deren Herstellung. Gegenstand der Erfindung sind auch Verwendungen der Organoaluminiumverbindungen sowie Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen, wobei eine Organoalumini- umverbindung gemäß der Erfindung mit einem Elektrophil umgesetzt wird.
Stand der Technik Die Insertion von Metallen in ungesättigte organische Halogenide ist eine wichtige Reaktion für die Herstellung von aromatischen und heteroaromatischen Organometallverbindungen. Für den Erfolg der direkten Insertion ist die Metallaktivierung von hoher Bedeutung. Dazu sind verschiedene Verfahren bekannt, unter anderem die Verwendung von Rieke-Metallen.
Die DE 10 2006 015 378 A1 offenbart Verfahren zur Herstellung von Or- ganoelementverbindungen in Gegenwart von Lithiumsalzen oder organischen Lithiumverbindungen. Durch das darin offenbarte Verfahren werden unter anderem organometallische Zinkverbindungen hergestellt, die in Nachfolgereaktionen unter Ausbildung von C-C-Bindungen mit weiteren reaktiven Verbindungen gekoppelt werden.
Jae-Young Lee und Phil Ho Lee, 2007, Bull. Korean Chem. Soc, 28, 1 1 , beschreiben eine kooperativ durch Indium und Palladium katalysierte AIIyI- Kreuzkupplungsreaktion mit Mangan. Dabei wird zunächst Allylindiumiodid aus Indium und Allyliodid hergestellt und dies mit einem Arylhalogenid als Elektrophil zu einem allylierten Produkt umgesetzt. Wunderlich und Knöchel, 2009, Angew. Chem., 121 , 1530-1533 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Aluminiumbasen für die hochselektive Synthese von Aryl- und Heteroarylaluminiumverbindungen. Dabei wurden aus reaktiven Ausgangsverbindungen unter Verwendung von Aluminiumsalzen und Organolithiumverbindungen organometallische AIu- minium/Lithiumchloridkomplexe hergestellt. Diese können zur Ausbildung von C-C-Bindungen eingesetzt werden.
Im Stand der Technik sind vergleichsweise wenige Verfahren bekannt, mit denen Aluminium-organische Verbindungen auf einfache Weise herge- stellt werden können. Daher existieren bislang auch vergleichsweise wenige industrielle Verfahren, bei denen Aluminium-organische Verbindungen in chemischen Synthesen umgesetzt werden.
Organometallische Verbindungen werden aber industriell in großen Men- gen zur Synthese benötigt und eingesetzt. Es besteht daher ein Bedürfnis nach organometallischen Verbindungen, die vielfältig einsetzbar sind und kostengünstig und einfach verfügbar sind. Ein besonders günstiges und gut verfügbares Metall ist Aluminium. Aluminium und Aluminiumhydroxid weisen eine vergleichsweise geringe Toxizität auf. Die industrielle Ver- wendung von Aluminium in großen Mengen ist daher vorteilhaft gegenüber anderen Metallen, die teuerer sind und eine höhere Toxizität aufweisen, wie beispielsweise Zink.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einfache Verfah- ren zur Herstellung von Organoaluminiumverbindungen aufzufinden. Die
Verfahren sollen zu Produkten führen, die auf einfache Weise für eine Vielzahl von organischen Synthesen eingesetzt werden können. Die Verfahren sollen selektiv und mit hoher Ausbeute durchführbar sein.
Zusammenfassung der Erfindung
Überraschenderweise wird die Aufgabe gelöst durch Verfahren und Verwendungen sowie Verbindungen gemäß den Patentansprüchen. Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, dass elementares Aluminium eingesetzt wird. Das Aluminium kann beispielsweise in Pulverform eingesetzt werden. Aluminium ist das kostengünstigste Metall und Aluminium, wie auch Aluminiumhydroxide, die bei der wässrigen Nachbearbeitung erhalten werden, weisen eine sehr geringe Toxizität auf, so dass auch ein Einsatz in der pharmazeutischen Industrie denkbar ist. Die erfindungsgemäßen Verfahren sind auch auf einfache Weise und mit wenigen Verfahrensschritten durchführbar. Sie erlauben die Herstellung einer großen Bandbreite von funktionalisierten reaktiven Zwischenprodukten oder metallfreien Endprodukten.
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Organoaluminiumverbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren den folgenden Schritt um- fasst:
Umsetzung einer Verbindung R1-X mit elementarem Aluminium in Gegenwart von mindestens einem Additiv oder Additivkombinationen, wobei a und b Werte von 1 bis 2 annehmen können,
mit der Maßgabe, dass a + b = 3 ist,
R1 eine organische Verbindung ist, und
X ausgewählt ist aus Halogenid und -OR2, wobei R2 ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Mesityl, Tosyl, Trifyl, Sulfat, Phosphat, -POR'R" oder Derivaten davon, wobei R'und R" unabhängig voneinander Alkylreste sind, die gegebenenfalls substituiert sind.
In einigen Ausführungsformen ist die Organoaluminiumverbindung ein Aluminiumhalogenid eines ungesättigten organischen Restes. In besonderen Ausführungsformen ist der ungesättigte organische Rest der Organoa- luminiumverbindung ein Aryl, Heteroaryl, Alkenyl, Aralkyl oder Heteroary- lalkylrest. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Organoaluminiumverbindung ein Arylaluminiumhalogenid, ein Heteroarylalumini- umhalogenid, ein Alkenylaluminiumhalogenid, ein Aralkylaluminiumhalo- genid oder ein Heteroarylalkylhalogenid. In einer besonderen Ausfüh- rungsform ist das Aralkylaluminiumhalogenid ein Benzylaluminiumhaloge- nid.
In der oben bezeichneten Formel liegen die Werte a und b zwischen 1 und 2. Dies liegt daran, dass das Produkt eigentlich ein komplexes Gemisch ist. Die Formel gibt daher im Wesentlichen das molare Verhältnis der Komponenten wieder. Die Formel kann auch näherungsweise als Gemisch aus dem Diarylmonohalogenid und dem Monoaryldihalogenid verstanden werden. In der Realität liegen jedoch wahrscheinlich eher Mischkomplexe vor, die zwei oder mehr Aluminiumzentren aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind a und b jeweils 1 ,5. Dann kann die
- A - Verbindung der Formel (I) auch als R1-AI2/3-X dargestellt werden (siehe Reaktionsschema in Tabelle 1 ).
In einer Ausführungsform ist R1 eine ungesättigte organische Verbindung. In einigen Ausführungsformen ist R1 ein substituiertes oder unsubstituier- tes Aryl oder Heteroaryl, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes Alkenyl, oder ein substituiertes oder unsub- stituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl. In besonderen Ausführungsformen hat das Heteroaryl oder das Heteroarylalkyl eines oder mehrere Hetero- atome ausgewählt aus O, N, S, P, Se, Si und B. In besonderen Ausführungsformen ist das Aralkyl ein Benzyl.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist R1 mit zwei identischen oder voneinander verschiedenen Halogenatomen substituiert und/oder mit mindestens einer Gruppe substituiert, die ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkoxy, Arylalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Aminoalkyl, Halogen, Alkylthio, Pyridyl, Cyano, Thiocyanato, Nitro-, Amino-, Acyl, Sulfoxyl, Sulfonyl, Amido und Carbamoyl. In besonderen Ausführungsformen ist R1 substituiert mit Alkylhalogenid-, -SCH3, Carboxy-, Carboxyether-, Carbo- xyester-, Carboxyamid-, Nitro-, Aldehyd-, Carboxy-, Esteryl-, Alkylketo-, Etheryl-, Amino-, Alkylamin-, CN-, SCN-, Alkyl- und Alkenylgruppe. Bevorzugt ist das Arylhalogenid ein Phenyl-, Thiophenyl- oder Furanylhalogenid. In bevorzugten Ausführungsformen weist das Arylhalogenid mindestens einen Substituenten auf, ausgewählt aus -CF3, -OCH3, -OEt, -CO2Me und -CO2Et.
In einigen Ausführungsformen ist X ein Halogenrest, insbesondere Fluor,
Chlor, Brom oder lod. In anderen Ausführungsformen ist X -OR2. In der Gruppe OR2 ist R2, R' und R" bevorzugt ein Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlen- stoffatomen, insbesondere Methyl und Ethyl. Geeignete Derivate von Phoshat und Sulfat sind beispielsweise Sulfat- oder Phosphatester.
In einigen Ausführungsformen ist die organische Verbindung ein Halogen- kohlen Wasserstoff. In besonderen Ausführungsformen ist der Halogenkohlenwasserstoff ein Arylhalogenid, Heteroarylhalogenid, Alkenylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Heteroarylalkylhalogenid. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Aralkylhalogenid ein Benzylhalogenid. In einigen Ausführungsformen ist das Additiv ein Metallhalogenid, eine substituierte oder unsubstituierte konjugierte organische Verbindung oder ein substituierter oder unsubstituierter Metall komplex.
In besonderen Ausführungsformen ist das Additiv ein Metallhalogenid. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Metallhalogenid ein Chlorid. Bevorzugt ist das Metall des Metallhalogenids ein mindestens 2-wertiges Metall der IL, III., IV. oder V. Hauptgruppe oder der I. - VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente. In einer weiteren Ausführungsform ist das Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, AI, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Metall ausgewählt aus Vanadium, Indium, Zinn, Blei, Titan oder Bismut. In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Metall nicht Zirkonium oder Hafnium. Bevorzugte Ausfüh- rungsformen beinhalten als Halogenid des Metallhalogenids Chlorid. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das Metallhalogenid ausgewählt aus VCI4, InCI3, SnCI2, PbCI2, TiCI4 oder BiCI3.
In einigen Ausführungsformen ist der Metallkomplex ein organischer Me- tallkomplex. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Metallkomplex ein Sandwichmetallkomplex, ein Metallacetylacetonat oder ein Metallisopropy- lat.
In einigen Ausführungsformen des Sandwichmetallkomplexes ist ein Me- tall an zwei aromatische Liganden gebunden. Bevorzugter ist der Sandwichmetallkomplex ein Metallocen. Insbesondere umfasst das Metallocen die Formel M(C5Hs)2, wobei M = CrCIx, FeCIx, CoCIx, NiCIx, ZrCIx, RuCIx, TiCIx VCIx, MoCIx, WCIx, ZnCIx ist und wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Dies bedeutet, dass M entweder ein Metall, für X = O, oder ein Metall- chlorid, für X > 0, sein kann. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Metallocen Ferrocen, Cp2ZrCI2 Cp2TiCI, Cp2TiCI2, oder CpTiCI3.
In einigen Ausführungsformen ist der Metallkomplex ein Metallacetylace- tonat. Bevorzugt ist das Metall des Metallacetylacetonats ein Übergansm eta l l . Das M eta l l ka n n a ber a u ch folgende Metalle umfassen: Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, AI, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te. .Besonders bevorzugt ist das Metall des Metallacetylacetonats ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mn, Cr, Fe, Co, Cu, V, Zn, Ni, AI, In.
In einigen Ausführungsformen ist der organische Metallkomplex ein Metal- lisopropylat. Insbesondere umfasst das Metall isopropylat die Formel M(O- /Pr)xCIy, wobei x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und y abhängig von x eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Der Werte von x und y richten sich dabei nach der Valenz des Metalls. Die Valenz des Metalls entspricht dabei der Wertigkeit oder der Oxidationszahl. Die Metalle des Metallisopropylats sind bevorzugt ausgewählt aus der Liste bestehend aus Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, AI, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te. Bevorzugt umfasst das Metallisopropylat die Formal Ti(O-ZPr)xCIy.
In einigen Ausführungsformen ist die konjugierte organische Verbindung als Additiv gemäß der Erfindung ein polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff. In besonderen Ausführungsformen ist der polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthalin, Acenaphthylen, Fluoren, Phenalen, Pyren, Anthracen, Phe- nanthren, Benzanthracen, Chrysen, Benzopyren, Pyren, Tetracen, Penta- cen, Coronen, Rubicen und deren Oligomeren. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoff Anthracen.
In einigen Ausführungsformen ist die konjugierte organische Verbindung ein Makrozyklus. In weiteren Ausführungsformen ist der Makrozyklus ein stickstoffhaltiger Makrozyklus, insbesondere ein Tetrapyrrol. In besonderen Ausführungsformen ist der stickstoffhaltige Makrozyklus ausgewählt aus der Gruppe der Porphine, insbesondere Porphyrine, oder Phthalocya- nine. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Porphyrin ein Tetraphenylporphin.
In anderen Ausführungsformen ist die konjugierte organische Verbindung ein Metall-Makrozyklus-Komplex eines Makrozyklus gemäß der Erfindung. Bevorzugt ist das Zentralatom des Makrozyklus-Metall-Komplexes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li, Mg, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Ga, In, Si, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se, Te und U. In besonderen Ausführungsformen kann das Zentralatom mit mindestens einem weiteren Liganden koordiniert sein. Bevorzugt ist als weiterer Ligand Chlor. Die Zentralatome können in Form von Verbindungen, z.B. Oxiden oder Hydroxiden, vorliegen. Es versteht sich, dass in diesen Fällen das Zentralatom auch als MCIx, wie beispielsweise FeCI oder MnCI beschrieben werden kann, wobei die Größe von x als ganzer Zahl von der Wertigkeit des Metalls und der Zahl der Koordinationsstellen mit dem Liganden abhängt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart eines Metallaktivators durchgeführt. Bevorzugte Metallaktivatoren sind elementares lod, Dibromethan, insbesondere 1 ,2-Dibromethan, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-Methoxyethoxy)- aluminiumhydrid oder ein Trimethylsilylhalogenid. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart von Th- methylchlorsilan ((CH3)3SiCI, TMSCL) durchgeführt. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäße Reaktion bei Zusatz dieser Verbindung mit deutlich erhöhter Ausbeute durchgeführt werden kann.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Alkalisalzes. In einigen besonderen Ausführungsformen ist das Alkalisalz ein Alkalichlorid. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist das Alkalichlorid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Rubidiumchlorid oder Cäsiumchlorid. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Alka- lichlorid Lithiumchlorid oder Cäsiumchlorid.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Aluminium direkt in die organische Verbindung inseriert wird. Es wurde weiter gefunden, dass die Insertion insbesondere durch die Additive ermöglicht wird. Ohne Additive benötigt die Die Reaktion von Aluminiumpulver und organischen Verbindungen, beispielsweise organischen Halogeniden, harsche Bedingungen und findet nur mit wenigen Verbindungen statt. Überraschenderweise führt die Zugabe von einigen Additiven, beispielsweise Metallhalogeniden wie InCI3, TiCI4, BiCI3, PbCI2, substituierten oder unsubstituierten konjugierten organischen Verbindung, wie z.B. Anthracen oder einem Makrozyklus oder substituierten oder unsubstituierten Metallkomplexen, dazu, dass die Reaktion jetzt unter sehr milden Bedingungen abläuft (20-500C) mit einer Vielzahl von organischen Verbindungen. Ein Vorteil der Additive ist also, dass sie die Reaktion, die ohne Additive nicht abläuft, erst ermöglichen und dann auch be- schleunigen.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass sich die durch die Additive ermöglichte Insertion in Gegenwart von Alkalisalzen durchführen lässt. Insbesondere haben LiCI, CsCI, RbCI und KCl einen beschleunigenden Effekt. Also wird der Fachmann erkennen, dass die Gegenwart von Alkalisalzen die Insertion katalysiert. In besonderen Ausführungsformen wird die Insertion durch die Additive in Gegenwart von Lithiumchlorid oder Cäsiumchlorid katalysiert. In einer besonderen Ausführungsform wird die Insertion durch die Additive in Gegenwart von MesSiCI und Lithiumchlorid oder Cä- siumchlorid ermöglicht.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verfahren, bei denen die Verbindung R1- X ein Aryliodid ist, das ggf. substituiert ist, und mit einem Additiv, das entweder InCb oder BiCb ist, umgesetzt wird. Insbesondere bevorzugt sind Verfahren, wobei das Aryliodid 1-Chlor-4-lodbenzen oder 1 -Chlor-3- lodbenzen und das Additiv InCb ist. Bevorzugt sind auch Reaktionen, bei denen die Verbindung R1-X ein Arylbromid ist, das ggf. substituiert ist, und mit einem Additiv, das TiCI4 ist, umgesetzt wird. Bevorzugte Ausführungsformen sind hier Verfahren, wobei das Arylbromid 1 -Brom-2-Fluorbenzen oder 1-Brom-2-Methoxybenzen und das Additiv TiCI4 ist. Bevorzugt sind auch Reaktionen, bei denen die Verbindung R1-X ein Arylhalogenid oder Heteroarylhalogenid ist, mit Ester- oder Amidgruppen substituiert sind, und mit einem Additiv, das PbC^ ist, umgesetzt werden. Insbesondere sind Ausführungsformen bevorzugt, bei denen die substituierten Arylhalo- genide od e r H et e ro a ry l h a logenide 5-Brom-Thiophen-2- Carboxylsäureethylester oder Ethyl-3-lodbenzoat und das Additiv PbC^ ist.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens ist die Verbindung R1-X eine Aralkylverbindung oder eine Heteroarylalkylverbindung und das Additiv InCb. Besonders bevorzugt sind Ausführungsformen, bei denen die Aralkylverbindung ein Benzylhalogenid und das Additiv InCb ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in Bezug auf die R1-X 0,5 bis 6 Äquiv. LiCI, insbesondere 1 -4 Äquiv. LiCI eingesetzt. Bezogen auf die R1-X, werden bevorzugt 1 -6 Äquiv. Aluminium, insbesondere 2-4 Äquiv. Aluminium eingesetzt. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Mol Verhältnis der R1-X /LiCI/AI 1 :1 ,5:3 oder 1 :3:3.
Die Reaktion findet bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel wie THF statt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird MesSiCI zu dem Gemisch aus dem R1-X, LiCI und Metallchlorid gegeben.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung von Arylaluminiumhalogeniden der nachfolgenden Formel
Ar3 - AI - Xb, wobei a und b zwischen 1 und 2 liegen und a + b = 3 ist, Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder Heteroarylrest, der eines oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N, S, P, Se, Si und B aufweist, und
X ausgewählt ist aus F, Cl, Br, I und -OR, wobei R ausgewählt ist aus Al- kyl, Alkenyl, Mesityl, Tosyl, Trifyl, Sulfat, Phoshat, -POR'R" und Derivaten davon, wobei R' und R" unabhängig voneinander Alkylreste sind, die gegebenenfalls substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass ein Arylhalogenid mit elementarem Alumi- nium umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Lithiumchlorid und mindestens einem weiteren Metallhalogenid erfolgt, wobei das Metall ein mindestens 2-wertiges Metall der III., IV. oder V. Hauptgruppe oder der III. - VI. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente ist. Bevorzugt ist bei einem solchen Verfahren, dass a und b = 1 ,5 sind. In einer solchen Ausführungsform ist X = Cl, Br, F oder I. Das Metallhalogenid ist dann ausgewählt aus InCI3, PbCI2, SnCI2, TiCI4, BiCI3 und VCI4. Zusätzlich kann (CH3)3SiCI enthalten sein. In einer weiteren Ausführungsform ist Ar mit zwei identischen oder voneinander verschiedenen HaIo- genatomen substituiert und/oder mit mindestens einer Gruppe substituiert, die ausgewählt ist aus Alkylhalogenid-, Alkoxy-, -SCH3, Thioether-, Carbo- xy-, Carboxyether-, Carboxyester-, Carboxyamid-, Nitro-, -Aldehyd, Car- boxy-, Esteryl-, Alkylketo-, Etheryl-, Amino-, Alkylamin-, CN-, SCN-, Alkyl- und Alkenyl-.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft Organoaluminiumverbindungen der Formel (I)
R1 - AI - Xb, wobei a und b, R1
und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Organoaluminiumverbindungen sind gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist ein Arylaluminiumhalo- genid der nachfolgenden Formel
Ar3 - AI - Xb, wobei a und b zwischen 1 und 2 liegen und a + b = 3 ist,
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder Heteroarylrest, der eines oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N, S, P, Se, Si und B aufweist, und
X ausgewählt ist aus F, Cl, Br, I und -OR, wobei R ausgewählt ist aus Al- kyl, Alkenyl, Mesityl, Tosyl, Trifyl, Sulfat, Phoshat, -POR'R" oder Derivaten davon, wobei R'und R" unabhängig voneinander Alkylreste sind, die gegebenenfalls substituiert sind.
Die Arylaluminiumhalogenidverbindung ist gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere dem Verfahren zur Herstellung von Arylalu- miniumhalogeniden erhältlich.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Organoaluminiumverbindungen der Erfindung für die Reaktion mit Elektrophilen. In einigen Ausführungsformen wird die Organoaluminium- verbindung zur Herstellung einer organischen Verbindung verwendet. In bevorzugten Ausführungsformen ist die organische Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Biarylverbindungen, Biheteroaryl- verbindungen, Aryl-Heteroarylverbindungen, Benzophenonen, beta- Arylvinylverbindungen, einem allylierten Produkt oder einer benzylischen Verbindung. In besonderen Ausführungsformen hat das Elektrophil die allgemeine Formel E-X, wobei X wie oben definiert ist und E generell definiert ist wie oben R1. In bevorzugten Ausführungsformen hat die organi- sehe Verbindung die Formel R1 - E. Eine besondere Ausführungsform betrifft die Verwendung von Arylaluminiumhalogeniden zur Herstellung von Biarylverbindungen, Benzophenonen oder beta-Arylvinylverbindungen.
Ein vierter Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer organischen Verbindung, wobei eine Organoaluminiumverbindung gemäß der Erfindung mit einem Elektrophil umgesetzt wird. In besonderen Ausführungsformen ist die organische Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Biarylverbindungen, Biheteroarylverbindungen, Aryl- Heteroarylverbindungen, Benzophenonen, beta-Arylvinylverbindungen, einem allylierten Produkt oder einer benzylischen Verbindung.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Verfahren
a) die Schritte gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung und
b) die Umsetzung der so erhaltenen Organoaluminiumverbindung mit einem Elektrophil.
In besonderen Ausführungsformen hat das Elektrophil die allgemeine Formel E-X, wobei X wie oben definiert ist und E generell definiert ist wie oben R1.
In besonderen Ausführungsformen folgt die Reaktion dem Schema 4:
Schema 4:
Figure imgf000015_0001
wobei R1, X, E, a, b dieselben Bedeutungen haben, wie bereits oben definiert. In bevorzugten Ausführungsformen hat die organische Verbindung die Formel R1 - E.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Organoaluminiumverbin- düng mit einem Arylhalogenid oder einem Heteroarylhalogenid zu der Bia- rylverbindung, d er B i heteroarylverbindung oder der Aryl- Heteroarylverbindung umgesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Organoaluminiumverbindung mi t e i n e m beta- Vinylhalogenid zu der beta-Arylvinylverbindung umgesetzt. In manchen Ausführungsformen wird die Organoaluminiumverbindung mit einem Thi- oester zu einem Benzophenon umgesetzt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist die Organoaluminiumverbindung ein Arylaluminiumha- logenid oder ein Heteroarylaluminiumhalogenid. Insbesondere ist das Ary- laluminiumhalogenid oder das Heteroarylaluminiumhalogenid ein Bromid oder lodid. Dieses kann mindestens einen Substituenten aufweisen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkylhalogenid-, Alkoxy-, Thioether-, -SMethyl, Carboxy-, Carboxyether-, Carboxyester-, Carboxya- mid-, Nitro-, Aldehyd-, Carboxy-, Esteryl-, Alkylketo- Etheryl-, Amino-, Al- kylamin-, CN-, SCN-, Alkyl- und Alkenylgruppe.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Palladium als Katalysator und/oder einer Organo- zinkverbindung und/oder einem Katalysator für intermolekulare Kreuzkupplungen. Bevorzugt ist die Organozinkverbindung Zn(OAc)2. Der Kata- lysator für intermolekulare Kreuzkupplungen ist beispielsweise PEPPSI™ (Pyridin-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Arylhalogenid oder das Heteroarylhalogenid ein Bromid oder lodid und/oder weist min- destens einen Substituenten auf, der ausgewählt ist aus Alkylhalogenid-,
Alkoxy-, SCH3-, Carboxy-, Carboxyether-, Carboxyester-, Carboxyamid-, Nitro-, -Aldehyd, Carboxy-, Esteryl-, Alkylketo- Etheryl-, Amino-, Alkylamin- , CN-, SCN-, Alkyl- und Alkenyl-. Bevorzugt ist der Arylbestandteil des weiteren Arylhalogenids ein Phenylrest. In einer bevorzugten Ausführungs- form ist das Arylhalogenid ein Phenylhalogenid, das einen zweiten Substi- tuenten in para-Stellung trägt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden als Arylhalogenide oder Heteroarylhalogenide Aldehyde oder Ketone eingesetzt. Bei den Aldehyden und Ketonen ist die Aldehyd- oder Ketogruppe bevorzugt unmittelbar an die Arylgruppe oder die Heteroaryl substituiert. Überraschenderweise ermöglicht es das erfindungsgemäße Verfahren, C-C-Bindungen mit solchen reaktiven Verbindungen zu erzeugen, ohne dass die Aldehydgruppe oder Ketogruppe überhaupt oder in hohem Maße reagiert. In einer anderen Ausführungsform wird die Organoaluminiumverbindung mit einem ungesättigten organischen Halogenid zu einem allylierten Produkt umgesetzt wird. In einigen Ausführungsformen wird die Organoaluminiumverbindung mit einem Elektrophil zu einem benzylischen Produkt umgesetzt. Bevorzugt ist die Organoaluminiumverbindung ein Benzylhalo- genid. Bevorzugt ist die Umsetzung mit Kupfer(l) als Katalysator in Gegenwart von katalytischen Mengen von CuCN-2LiCI und/oder einer Orga- nozinkverbindung erfolgt. Beispielsweise ist die Organozinkverbindung Zn(OAc)2. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung der Organoaluminiumverbindung kann eine gereinigte Organoaluminiumverbindung eingesetzt werden. Erfindungsgemäß ist es jedoch möglich, die Umsetzung der Organoaluminiumverbindung in dem Reaktionsansatz durchzuführen, in dem die Organoaluminiumverbindung hergestellt wurde. Bevorzugt wird jedoch aus dem Reaktionsansatz zunächst das überschüssige Aluminium aus der ersten Reaktion abgetrennt. Dieses Verfahren weist den Vorteil auf, dass in ei- nem einzigen Reaktionsansatz aus einer organischen Verbindung eine andere organische Verbindung, beispielsweise eine Biarylverbindung, eine Biheteroarylverbindung, eine Aryl-Heteroarylverbindung, ein Benzophenon eine beta-Arylvinylverbindung, ein allyliertes Produkt oder eine benzyli- sehe Verbindung hergestellt werden kann. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Organoaluminiumverbindung nach der Herstellung abgetrennt und ggf. gereinigt.
Bei der erfindungsgemäß herstellbaren Biarylverbindung, Biheteroarylver- bindung und Aryl-Heteroarylverbindung ist ein Arylring oder ein Heteroa- rylring der ursprünglich eingesetzten ersten Organoaluminiumverbindung mit einem Arylring oder Heteroarylring des in der zweiten Stufe eingesetzten Elektrophils direkt über eine C-C-Bindung verbunden. Die erfindungsgemäße zweite Reaktion unter Ausbildung einer C-C-Bindung ist eine Kreuzkupplungsreaktion, das heißt eine Kupplungsreaktion zwischen zwei unterschiedlichen organischen Molekülen.
Bei den erfindungsgemäß herstellbaren beta-Arylvinylverbindungen wird der Arylrest oder der Heteroarylrest der Organoaluminiumverbindung über ein Kohlenstoffatom (CH2) mit der Vinylgruppe verbunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine erfindungsgemäße Organoaluminiumverbindung mit einem Thioester umgesetzt. Bevorzugt ist der Thioester ein aromatischer Thioester, bei dem das Kohlen stoff atom der Estergruppe an eine Arylgruppe oder Heteroa- rylgruppe gebunden ist. Die entsprechende Kreuzkupplungsreaktion erfolgt gemäß Liebeskind-Srogl (Srogl et al. 1997, J. Am. Chem. Soc, 1 19, 12376-12377). In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Kreuzkupplung der Organoaluminiumverbindung in Gegenwart von mindestens einer weiteren organometallischen Verbindung, insbesondere Zinkacetat (Zn(OAc)2). In einer bevorzugten Ausführungsform werden Katalysatoren für intermolekulare Kreuzkupplungen zugesetzt, beispielsweise PEPPSI (Pyridin- Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation; erhältlich von Sigma-Aldrich).
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Biarylverbindungen oder beta-Arylvinylverbindungen, wobei ein Arylaluminiumhalogenid mit einem weiteren Arylhalogenid zu einer Biarylverbindung umgesetzt wird, oder
wobei ein Arylaluminiumhalogenid mit einem beta-Vinylhalogenid zu einer beta-Arylvinylverbindung umgesetzt wird, oder
wobei ein Arylaluminiumhalogenid mit einem Thioester zu einem Ben- zophenon umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von PaIIa- dium als Katalysator und/oder einer Organozinkverbindung. Das weitere Arylhalogenid ist bevorzugt ein Bromid oder lodid, und/oder weist mindestens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus Alkylhalogenid-, Alkoxy-, Thioether-, -SMethyl, Carboxy-, Carboxyether-, Carboxyester-, Carboxya- mid-, Nitro-, Aldehyd-, Carboxy-, Esteryl-, Alkylketo- Etheryl-, Amino-, Al- kylamin-, CN-, SCN-, Alkyl- und Alkenylgruppe.
Kurze Beschreibung der Tabellen 3, 5, 6 und 7 im Anhang
Tabelle 3, Spalte 1 gibt die Nummer des Reaktionsansatzes wieder. In Spalte 2 sind die verschiedenen Substrate (organische Verbindung R1-X), die nach einem Verfahren der Erfindung mit Aluminiumpulver unter Verwendung eines Metallhalogenids als Additiv (Spalte 3) zu Organoalumini- umverbindungen umgesetzt werden. Spalte 4 gibt ein Elektrophil an, das mit der so entstandenen Organoaluminiumverbindung zu einer organi- sehen Verbindung (Produkt, Spalte 5) umgesetzt wird. Tabelle 5 zeigt ein allgemeines Reaktionsschema für die Umsetzung von Benzylchloriden in die entsprechenden Benzylaluminiumchloride und die anschließende Überführung in ein benzylisches Produkt. Die Tabelle 5 gibt dabei in Spalte 1 die Nummer des Reaktionsansatze an, in Spalte 2 ein Benzylchlorid (R1-X, Substrat), Spalte 3 die Reaktionsbedingungen (Insertionszeit und Temperatur) zur Herstellung der benzylischen Aluminiumverbindung, Spalte 4 das Elektrophil, dass mit der so entstandenen benzylischen Aluminiumverbindung zu einem benzylischen Produkt (Produkt, Spalte 5) umgesetzt wird.
Tabelle 6 zeigt ein allgemeines Reaktionsschema für die Umsetzung von Benzylchloriden in Gegenwart von ZnC^ in die entsprechenden Benzylaluminiumchloride und die anschließende Überführung in ein benzylisches Produkt. Die Tabelle 6 gibt dabei in Spalte 1 die Nummer des Reaktions- ansatzes an, in Spalte 2 ein Benzylchlorid (R1-X, Substrat), Spalte 3 die Reaktionsbedingungen (Insertionszeit und Temperatur) zur Herstellung der benzylischen Aluminiumverbindung, Spalte 4 das Elektrophil, das mit der so entstandenen benzylischen Aluminiumverbindung zu einem benzylischen Produkt (Produkt, Spalte 5) umgesetzt wird.
Tabelle 7 zeigt ein allgemeines Reaktionsschema für die Umsetzung von bis-Benzylchlohden in Gegenwart von ZnC^ in die entsprechenden bismetallischen Benzylaluminiumchloride und die anschließende Überführung in ein benzylisches Produkt. Die Tabelle 7 gibt dabei in Spalte 1 die Nummer des Reaktionsansatzes an, in Spalte 2 ein bis-Benzylchlorid (R1- X, Substrat), Spalte 3 die Reaktionsbedingungen (Insertionszeit und Temperatur) zur Herstellung der bis-metallischen Benzylaluminiumverbindung, Spalte 4 das Elektrophil, das mit der so entstandenen benzylischen Aluminiumverbindung zu einem bis-benzylischen Produkt (Produkt, Spalte 5) umgesetzt wird. Ausführliche Beschreibung Definitionen Soweit nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hierin verwendet werden, die gleiche Bedeutung wie sie normalerweise von einem Fachmann verstanden werden.
Obwohl anzunehmen ist, dass die folgenden Fachbegriffe von einem Fachmann verstanden werden, werden die nachfolgenden Definitionen eingeführt, um die Erklärung und Darstellung des folgenden offengelegten
Gegenstandes zu erleichtern.
Die folgenden Definitionen gelten für die Begriffe, wie in dieser ganzen
Beschreibung verwendet, wenn es in speziellen Fällen nicht anders einge- schränkt wurde.
Die Begriffe "ein" "eine" und "der", "die", "das" beziehen sich auf "ein oder mehrere" wenn immer in der Anmeldung, einschließlich der Ansprüche, verwendet. Zu Beispiel bezieht der Ausdruck "eine Zelle" eine Viel- zahl von Zellen mit ein, usw.
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich sowohl auf gradkettige als auch verzweigtkettige und cyclische gesättigte aliphati- sche Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 1 bis 8 Kohlen- stoffatomen und schließt z. B. ein Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohe- xyl, n-Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, Nonanyl, Dodecanyl, Pentadeca- nyl, Eicosanyl, die verschiedenen zusätzlichen verzweigten Isomere davon oder dergleichen ein. Der Begriff Alkyl schließt den Ausdruck "Cyclo- alkyl" mit ein. Der Ausdruck "Cycloalkyl" wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, bezeichnet eine gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, wobei jeder der Reste gegebenen- falls substituiert sein kann. Bevorzugt sind die Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, OH, NO2, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcar- bonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino oder Arylthio.
Der Ausdruck "Alkenyl" schließt sowohl geradkettige als auch verzweigt- kettige und cyclische Alkylgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ein. Der Begriff Alkenyl schließt den Ausdruck "Cycloalkenyl" mit ein.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Restes verwendet, bezeichnet eine ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentenyl, Cyc- lohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclohexadienyl und Cyclohepta- dienyl ein, die gegebenenfalls, wie für Cycloalkyl definiert, substituiert sein können.
Die Ausdrücke "substituiertes Alkyl" und, "substituiertes Alkenyl" beziehen sich auf Alkyl und Alkenyl, wie oben beschrieben, mit ein oder mehreren Substituenten. Bevorzugt ist ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, OH, NO2, Amino, Aryl, Heterozyklus, substituiertes Aryl, substituierter Heterozyklus, Alkoxy, Aryloxy, substituier- tes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino, Arylthio. Diese Substituenten können an einem Kohlenstoff der Alkyl- oder Alkenylkette gebunden sein, vorausgesetzt, dass die Anbindung eine stabile chemische Einheit ausbildet.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein aromatisches System, das ein einzelner Ring sein kann oder mehrere fusionierte oder kovalent verbundene aromatische Ringe, so dass mindes- tens ein Teil der fusionierten oder verbundenen Ringe das konjugierte aromatische System ausbilden. Die Arylgruppe schließt Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Anthryl, Tetrahydronaphthyl, Phenanthryl ein, ist aber nicht auf diese begrenzt.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl" bezieht sich auf Aryl, wie oben definiert, mit ein oder mehreren Substituenten. Bevorzugt sind die Substituen- ten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, OH, NO2, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino oder Arylthio.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, beschreibt stabile 4- bis 7-gliedhge Monozyklen, der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe einschließlich N-, O- und S- Atomen, besteht. Die N- und S-Atome können oxidiert sein. Der Heteroa- rylring schließt weiterhin jeden multizyklischen Ring ein, in dem einer der oben definierten Heteroarylringe mit einem Arylring oder Heteroarylring fusioniert ist. Der Heteroarylring kann an irgendeinem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, vorausgesetzt, dass die erhaltene Struktur chemisch stabil ist. Solche Heteroarylgruppen schließen z. B. ein Tetrahydrofuran, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, Azepinyl, Pyr- rolidinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl. Morpholinyl, Indolyl, Chinolinyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid und Isochinolinyl. Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, beschreibt die oben genannten Heteroaryle mit ein oder mehreren Substi- tuenten Halogen, CN, OH, NO2, Amino, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alkylamino oder Arylthio.
Der Ausdruck "Aralkyl", wie h ierin verwendet, besch reibt Aryl- substituiertes Alkyl, wobei "Aryl" und "Alkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Beispiele beinhalten Benzyl (Benzyl = PhCH2-R), Benzhydryl, Trityl, Phenethyl, Methylbenzyl, Phenylpropyl, Naphthyl- methyl, und dergleichen.
Der Ausdruck "Heteroarylalkyl" wie hierin verwendet, kennzeichnet Hete- roarylsubstituiertes Alkyl, wobei "Heteroaryl" und "Alkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Beispiele beinhalten Pyridinylmethyl, Py- rimidinylethyl und dergleichen.
Die Begriffe "substituiertes Aralkyl " und "substituiertes Heteroarylalkyl" beschreiben die oben genannten Aralkyle und Heteroarylalkyle mit ein oder mehreren Substituenten. Bevorzugt sind die Substituenten ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, OH, NO2, Amino, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Alky- lamino oder Arylthio.
Der Ausdruck "Alkoxy" wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die -OR-Gruppe, wobei R Alkyl oder substituiertes Alkyl ist.
Der Ausdruck "Aryloxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die OR-Gruppe, bei der Rest R ein Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist.
Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die RCO-Gruppe, wobei R ein Alkyl oder substituiertes Alkyl ist.
Der Ausdruck "Alkylcarboxy", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die COOR-Gruppe, wobei R Alkyl oder substituiertes Alkyl ist.
Der Ausdruck Aminoalkyl " bezieht sich auf sowohl auf sekundäre als auch auf tertiäre Amine, wobei die Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten kann, diese können entweder identisch oder verschieden sein und der Bindungspunkt ist am Stickstoffatom.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf F-, Cl-, Br- und I-Elemente.
Der Ausdruck Alkalichlorid beinhaltet Verbindungen des chemischen Elements Chlor mit Alkalimetallen, insbesondere Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium. Der Begriff "Metallocen" beinhaltet sandwichartige Strukturen aus zwei Kohlenwasserstoffringen mit einem dazwischen liegenden Metallatom, die mit einer Brücke verbunden sein können, z.B. ein Ansa- Metallocenkomplex. Die beiden aromatischen Ringe können identisch sein oder auch nicht und sind meistens Cyclopentadienyl-, Indenyl- oder Fluo- ronylringe. Die Abkürzung "Cp" in den chemischen Formeln in den Ausführungsformen, wie z.B. (Cp)2Fe, wenn immer es erwähnt wird, bedeutet "Cyclopentadienyl".
Der Ausdruck "Metallacetylacetonat" wie hierin verwendet bezieht sich auf Metall komplexe, bei denen Acetylacetonat als Ligand vorliegt. Die Abkürzung "acac" in den chemischen Formeln in den Ausführungsformen, wie z.B. Ti(acac)2, wenn immer es erwähnt wird, bedeutet "Acetylacetonat".
Der Ausdruck "konjugierte organische Verbindung" wie er hierin ver- wendet wird bezieht sich auf eine Verbindung mit einem System von miteinander verbundenen p-Orbitalen, wobei Einfach- und Mehrfachbindungen alternieren. Einsame Elektronenpaare, Radikale oder Carbeniumio- nen können Teil des Systems sein. Eine konjugierte organische Verbindung kann zyklisch, azyklisch oder beides sein. Für den Begriff Konjugati- on ist die im allgemeinen Verständnis des Fachmanns liegende Definition maßgebend.
Der Ausdruck "Makrozyklus" wie er hierin verwendet wird bezieht sich auf ein Molekül, dessen chemische Struktur einen Ring oder Zyklus aufweist, der von mindestens sieben kovalent gebundenen Atomen gebildet wird. Der Ausdruck "beta-Vinylhalogenid " beinhaltet eine Verbindung, bei der ein Kohlenstoffatom, das mit einer Vinylgruppe direkt verbunden ist, mit einem Halogenatom substituiert ist. Das Kohlenstoffatom, das mit dem Halogen substituiert ist, ist nicht Bestandteil eines Arylrestes. Bevorzugt ist das beta-Vinylhalogenid nicht eine Arylverbindung. Geeignete beta- Vinylhalogenide sind beispielsweise Alkenylhalogenide, die linear, zyklisch oder verzweigt sein können. Der Begriff "substituiert", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Verbindungen, bei denen der Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloal- kenyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkoxy, Arylalkoxy, Alkyl- carbonyl, Alkylcarboxy, Aminoalkyl, Halogen, Alkylthio, Pyridyl, Cyano, Thiocyanato, Nitro-, Amino-, Acyl, Sulfoxyl, Sulfonyl, Amido und Carba- moyl umfasst, wobei jedes wiederum substituiert sein kann.
Gegenstand der Erfindung Die Erfindung beruht darauf, dass die Herstellung von Organoaluminium- verbindungen durch direkte Insertion von Aluminiumpulver in organische Verbindungen durch die Gegenwart von Additiven ermöglicht wird. Geeignete Additive sind Metallhalogenide, substituierte oder unsubstituierte Metallkomplexe, insbesondere organische Metallkomplexe, oder substituierte oder unsubstituierte konjugierte organische Verbindungen. Die direkte Insertion, die durch die Additive ermöglicht wird, kann weiterhin durch die Gegenwart von Alkalisalzen, insbesondere Alkalichloriden, katalysiert werden. Durch die vorliegende Erfindung werden somit Organoaluminiumverbin- dungen durch ein neues kostengünstiges Verfahren hergestellt.
Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird vermutet, dass Additive, wie zum Beispiel Metallhalogenide, Makrozyklen oder polyzykli- seh e a romatische Kohlenwasserstoffe (Porphyrine, Phthalocyanine, Anthracen) als Elektronenfänger dienen. Es wird vermutet, dass das Aluminium an der Oberfläche ein Elektron (SET = Single electron transfer) oder mehrere auf das Additiv überträgt. Dieses dient als Mediator und überträgt das Elektron auf die Verbindung R1-X, wodurch die Bindung R1-X geschwächt und leichter gebrochen wird und Aluminium kann in die Bindung inseriert werden. Beispielsweise kann InCb zu In(II) reduziert werden und dann das Elektron auf R1-X übertragen und dann wieder zu In(III) werden. So würde sich ein kontinuierlicher Katalysezyklus ergeben. Zum anderen wird durch die kontinuierliche Elektronenübertragung an der Oberfläche das Metall aktiviert, da hier sogenannte„hot-spots" entstehen an denen das Metall unpassiviert vorliegt und damit sehr reaktiv für eine Insertionsreaktion ist. Es wird geglaubt, dass ein denkbarer Mechanismus, wie das Metallhalogenid seine Wirkung entfaltet, ist, dass in Gegenwart des Aluminiumpulvers zunächst niedrigvalente Metallhalogenide (wie TiCb oder TiCb) gebildet werden. Die nukleophilen Metallhalogenide könnten dann in einer oxidativen Addition zu den aromatischen Halogeniden reagieren. Alternativ ist jedoch auch denkbar, dass die Metallhalogenide die Aluminiumoberfläche aktivieren und auf diese Weise die Insertion vereinfachen.
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Organoaluminiumverbin- dungen
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Organoaluminiumverbin- düngen gemäß der Erfindung ist wie folgt: a) Optional kann zunächst ein Alkalisalz gemäß der Erfindung eingesetzt werden,
b) Hinzugeben von Aluminium,
c) Optional, Hinzugabe eines Metallaktivators gemäß der Erfindung, d) Hinzugeben eines Additiv gemäß der Erfindung,
e) Hinzugeben der Verbindung R1-X, wobei R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben.
f) optional Isolierung der so erhaltenen Organoaluminiumverbindung, wobei der Schritt d) auch vor dem Schritt b) oder Zusammen mit Schritt b) erfolgen kann. Es versteht sich also, dass die Hinzugabe des Additivs vor der Hinzugabe des Aluminium erfolgen kann oder dass das Additiv Zusammen mit dem Aluminium hinzugegeben werden kann.
Die Insertionsreaktion kann mittels GC-Analyse an gequenchten Reaktionsproben verfolgt werden. Der Fachmann wird erkennen, dass sich hierfür auch andere wohlbekannte Methoden eignen. Die Ausbeute kann mittels dem Fachmann bekannter Verfahren durch Analyse von Reaktions- proben, die ebenfalls gequencht werden, ermittelt werden.
Bei Schritt a) kann das Alkalisalz gemäß der Erfindung in ein Argongespültes Gefäß gegeben werden und zusätzlich für beispielsweise 5-10 min bei 3800C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet werden. Bei Schritt b) kann Aluminiumpulver unter Argon hinzugefügt werden, das Gefäß evakuiert und mit Argon drei Mal wiederbefüllt werden. Bei Schritt c) kann, nach Addition von THF und, optional ZnC^, das Aluminiumpulver durch Behandlung mit einem Metallaktivator gemäß der Erfindung aktiviert werden. Gemäß Schritt d) wird ein Additiv gemäß der Erfindung hinzugegeben, Bei Schritt e) wird die Verbindung R1-X, wobei R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls mit einem internen Standard in THF bei einer geeignete Temperatur, wie in den Ausführungsbeispielen angegeben, hinzugefügt. Die so erhaltene Lösung kann in einem Schritt f) bei einer geeigneten Temperatur und über einen geeigneten Zeitraum, wie in den Ausführungsbeispielen angegeben, gerührt werden.
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung einer organischen Verbindung durch Umsetzung einer Organoaluminiumverbindung, erhalten gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren, mit einem Elektrophil ist wie folgt: a) Bereitstellen der nach dem obigen allgemeinen Verfahren erhaltenen Organoaluminiumverbindung,
b) Hinzugeben des Elektrophils,
c) Isolierung der so erhaltenen organischen Verbindung.
Bei Schritt a) kann die Organoaluminiumverbindung in ein Argongespültes Gefäß überführt werden, das wasserfreies Zn(OAc)2 enthalten kann, und dann für eine geeignete Reaktionszeit bei geeigneten Temperaturen, wie in den Ausführungsbeispielen angegeben, gerührt werden. Bei Schritt b) kann mit dem Elektrophil, wahlweise in THF, entweder eine Lösung von PEPPSI, wahlweise in NMP, oder CuCN-2 LiCI hinzugegeben werden und die resultierende Lösung bei geeigneten Temperaturen für eine geeignete Reaktionszeit, wie in den Ausführungsbeispielen angegeben, gerührt oder erwärmt werden. Anschließend kann die Lösung mit NH4CI-Lösung und HCl, wie in den Ausführungsbeispielen angegeben, gequencht werden. Bei Schritt c) kann die wässrige Phase mit Ether, beispielsweise mit Diethylether, extrahiert werden und vereinigte organische Extrakte über einem Trocknungsmittel, beispielsweise MgSO4 oder Na2SO4, getrocknet und in vacuo konzentriert werden. Der krude Rest kann dann durch Flash-Säulen-Chromatographie an Silicagel gereinigt und die so erhaltene organische Verbindung erhalten werden.
In den beschriebenen Reaktionen dient das Zinkacetat zur Transmetallie- rung der Zink-Reagens R1ZnOAc und des Aluminiumsalzes AI2/3(OAc)X (0,5 AI(OAc)2X + 0,5 AI(OAc)X2) von reduzierter Lewis-Aktivität. Die Be- deutung von PEPPSI wird in Brien et al., Angew. Chem. 2009, 121, 2419 beschrieben. Der Einsatz von CuCN-2LiCI erfolgt gemäß Villieras et al., Synthesis 1982, 11 , 924.
In besonderen Ausführungsformen hat das Elektrophil die allgemeine Formel E-X, wobei X wie oben definiert ist und E generell definiert ist wie oben R1. In besonderen Ausführungsformen folgt die Reaktion zur Herstellung einer organischen Verbindung dem Schema 4:
Schema 4:
R1 a - AI - Xb + E - X→R1 a - E, wobei R1, X, E, a, b dieselben Bedeutungen haben, wie bereits oben definiert.
Es versteht sich, dass die organische Verbindung dann die Formel R1 a - E hat.
Metallhalogenide als Additive
Eine Übersicht über die einsetzbaren Metalle wird in Tabelle 1 gezeigt. Es konnte gezeigt werden, dass die Wahl des Additivs entscheidend für die Insertion des Aluminiums ist. So konnte gezeigt werden, dass für die Umsetzung des Edukts 1a zu dem Aluminiumhalogenid 2a (siehe Tabelle 1 , Reaktionsschema) die Metallsalze ZnCb, FeCb, MnCb, ZrCI4 NiCb, oder HfCI4 weniger effektiv sind als die Metallsalze VCI4, PbCI2, InCI3, SnCI2, TiCI4, BiCI3 oder MgCI2 (siehe Tabelle 1 ).
Tabelle 1 :
CF3 AI (3 equiv) CF, CF, CF3 LiCI (3 equiv)
TMSCI (3 mol%)
Cat. (5 mol%)
i THF, 25 0C
AI273X AIX9 AIX
1a 2a Ansatz Additiv Insertionszeit [h] Ausbeute (%)b
1 ZnCI2 8 Spuren0
2 FeCI3 8 Spuren0
3 MnCI2 8 Spuren0
4 ZrCI4 8 Spuren0
6 HfCI4 8 Spuren0
7 VCI4 4 47
8 PbCI2 2 60d
9 PbCI2 12 0e
10 PbCI2 2 77
11 InCI3 2.5 87
12 SnCI2 8 85
13 TiCI4 0.5 62f
14 NiCI2 5 _
15 BiCI3 4.5 85
16 MgCI2 4.5 69
Die Reaktionen wurden mit 1 -lod-4-(Trifluormethyl)-Benzen (2 mmol) und THF (4 ml) durchgeführt. b Die Ausbeute wurde durch lodolyse in THF bestimmt. c Kleiner als 3%. d Ohne Aktivierung mit Me3SiCI. e In Abwesseennhheeiitt vvoonn LLiiCCII wwuurrddee kkeeiinnee IInnssiertion beobachtet. f Es wurden mehr als 20% des Homodimers gefunden.
Eine hohe Ausbeute wurde erzielt, wenn zur Katalyse Metallhalogenide der IL, III., IV. oder V. Hauptgruppe oder der I - VIII. Nebengruppe des Pe- riodensystems der Elemente eingesetzt wurden. Bevorzugt werden erfin- dungsgemäß jeweils drei Äquivalente Aluminium und Lithiumchlorid eingesetzt. Das weitere Metallhalogenid wird bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 15 mol%, insbesondere 1 -10 mol%, eingesetzt. Das Methylsilici- umchlorid wird bevorzugt in eine Menge von 0,1 bis 10 mol%, insbesondere 1 -8 mol%, zugesetzt.
Die Tabelle 1 zeigt, dass bei Zusatz von 5 mol% PbCb nach 2 h Reaktion bei 25°C das gewünschte Aluminiumhalogenid 2a in einer Ausbeute von 60% erhalten wurde. In Abwesenheit von LiCI wurde kein Produkt erhalten. In Gegenwart von MesSiCI (3 mol%) konnte die Ausbeute der Verbindung 2a auf 77 % gesteigert werden (Tabelle 1 ). Auch Chloride wie InCb oder SnCb erwiesen sich als hocheffektiv und führten zu Ausbeuten von 85-87%. Das vergleichsweise günstige TiCI4 (5 mol%) führte zu der Ver- bindung 2a in 62% Ausbeute innerhalb von 30 min. In diesem Fall führt die Dimerisierung zu 4,4'-Di-Thfluoromethyl-Biphenyl zu der verringerten Ausbeute.
Diese Ergebnisse zeigen, dass insbesondere MgCb, PbCb, TiCI4, SnCb, VCI4, BiCb und InCb in hohem Maße geeignet sind, die erfindungsgemäße Insertion von elementarem Aluminium in Gegenwart von LiCI zu katalysieren.
Tabelle 2 zeigt den Einsatz verschiedener Titan-Katalysatoren bei der Umsetzung von 1 -Brom-3-(Trifluormethyl)-Benzen (1) mit Aluminiumpulver zu einem 3-(Thfluormethyl) Phenyl Aluminiumbromid (2).
Tabelle 2: Al (3 equiv)
Figure imgf000033_0001
2
Insertionszeit
Ansatz Additiv Ausbeute (%)
[h]
4 TiCI4 2.5 - 4 78
5 TiCI2 n.r. n.r.
6 TiF4 16 26 % conversion
In weiteren Experimenten wurde gezeigt, dass die Auswahl des weiteren Metallhalogenids im Hinblick auf das Arylhalogenid (als Edukt) erfolgt. Sofern von Arylbromiden ausgegangen wird, so wurde gefunden, dass der Einsatz von TiCI4 zu besonders guten Ergebnissen führt. Wie in Schema 1 angegeben, ergab die Behandlung von 1 -Brom-2-Fluorbenzen mit Aluminiumpulver (3 Äquiv.), LiCI (1 ,5 Äquiv.) und TiCI4 (3 Mol%) bei 300C für 3,5 h das gewünschte Aluminiumreagens (2b). Dieses konnte in einer folgenden Palladium-katalysierten Kreuzkupplung in Gegenwart von Zn(OAc)2 (1 ,5 Äquiv.) und PEPPSI (1 ,4 Mol%) mit 4-Brom-Benzoesäuremethylester (0,7 Äquiv.) zu dem Biphenylester (4a) in einer Ausbeute von 93% umgesetzt werden. Das 2-Fluorarylaluminiumreagens (2b) unterliegt hierbei keiner Eliminierungsreaktion unter Bildung eines Arins.
Erfindungsgemäß können nicht nur elektronenarme Arylaluminiumverbin- dungen hergestellt werden, sondern auch elektronenreiche Arylbromide reagieren wie gewünscht. Wie in Schema 1 daher dargestellt, reagiert Aluminium mit 1 -Brom-2-Methoxybenzen (1c) bei 50 0C innerhalb von 20 h unter Erhalt des Produktes (2c). Dieses geht eine Kreuzkupplung mit 1- lod-4-Nitrobenzen ein, wobei das Biphenylderivat (4b) in 80%-iger Ausbeute erhalten wird.
Auch vielfältig substituierte Arylbromide (1c-g, Tabelle 3), die weitere Sub- stituenten wie Chlorid, Trifluoromethyl, Methoxy oder Thiomethyl aufweisen, werden ohne weiteres zu den Arylaluminiumhalogeniden umgesetzt (50 0C, 4-20 h). Eine nachfolgende Palladium-katalysierte Kreuzkupplung mit verschiedenen Arylbromiden oder lodiden führte zu den erwarteten polyfunktionellen Biphenylen in 68-91 %-iger Ausbeute (siehe Tabelle 3, Nr. 1 -5).
Das folgende Schema 1 zeigt die Herstellung von Arylaluminiumhalogeniden aus Arylbromiden durch direkte Aluminiuminsertion in der Gegenwart von TiCI4 und LiCI.
Schema 1
1 ) Zn(OAc)2 (1.5 equiv)
Figure imgf000034_0001
I ) Zn(OAc)2 (1.5 equiv)
Figure imgf000034_0002
Die Tabelle 3 zeigt die Herstellung von Arylaluminiumhalogeniden durch Insertion von Aluminiumpulver in Gegenwart von LiCI und TiCI4, InCI3, BiCI3 oder PbCI2 und anschließendem Umsetzen mit einem Elektrophil. Der Fachmann wird erkennen, dass diese Reaktion auch in Gegenwart von MesSiCI erfolgen kann.
Wie nachfolgend in Schema 2 dargestellt, zeigt Indiumchlorid als Additiv die besten Ausbeuten, wenn Aryliodide als Substrate eingesetzt werden. So wurde bei Reaktion von 1 -Chlor-4-lodbenzen mit Aluminiumpulver (3 Äquiv.) in der Gegenwart von LiCI (1 ,5 Äquiv.) und InCb (3 Mol%) das Ary- laluminiumhalogenid (2h) innerhalb von 2 h Reaktionszeit bei 30 0C erhalte n . D i e P a l l a d i u m-katalysierte Kreuzkupplung mit 3-lod-4- Benzoesäureethylester (3c, 0,7 Äquiv.) ergab das Biphenyl (4c) in einer Ausbeute 96% (siehe Reaktionsschema unten). Eine ähnliche Reaktion mit 1 -Chlor-3-lodbenzen (1 i) mit Aluminiumpulver (3 Äquiv.), LiCI (1 ,5 Äquiv.) und InCb (3 Mol%) führte zu der Aluminiumverbindung (2i) innerhalb von 3 h bei 50 0C. Die Kupfer(l)-katalysierte Allylierung mit Ethyl (2- Brommethyl)-Acrylat (3h) in Gegenwart von CuCN-2LiCI führte zu dem Acrylat (4h) in einer Ausbeute von 91 % (siehe Schema 2).
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, gehen auch verschieden funktionalisierte lodide ("Ij-I) unter diesen Bedingungen eine Aluminium-Insertion ein und es werden nach der Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktion die erwarteten Produkte (4i-k) in 84-95 %-iger Ausbeute erhalten (Tabelle 3, Verbindungen 6-8).
Das folgende Reaktionsschema 2 zeigt die Herstellung von Arylalumini- umhalogeniden aus Aryliodiden durch Direktinsertion von Aluminium in der Gegenwart von InCb und LiCI. Der Fachmann wird erkennen, dass diese Reaktion auch in Gegenwart von MesSiCI erfolgen kann.
Schema 2:
Figure imgf000036_0001
I ) Zn(OAc)2 (1.5 equiv)
AI (3 equiv) 2) CuCN-2LiCI (7 mol%)
LiCI (1.5 equiv) O 0C, 30 min CO2Et er InCI3 (3 mol%) er CO2Et
AI2/3X er
THF, 50 0C, 3 h
1i 2i
3h (0.7 equiv) 4h: 91 %
Wie in Schema 3 dargestellt, wurden bei der Umsetzung von Aryliodiden mit InCb bessere Resultate erhalten als mit TiCI4. Alkenyliodide wie 2- lodocten (1m) werden ebenfalls in die korrespondierenden Alkenylalumi- niumreagenzien überführt (50 0C, 15 h). Der Fachmann wird erkennen, dass diese Reaktion auch in Gegenwart von MesSiCI erfolgen kann. Sofern die Arylverbindung funktionelle Gruppen mit Sauerstoffdonoratomen aufwies, wie beispielsweise Ester- oder Amidgruppen, führte die Umsetzung mit TiCI4 oder InCb zu vergleichsweise geringen Ausbeuten. Dage- gen war es mit PbC^ (3 Mol%) möglich, auf einfache Weise bei 50 0C Esterfunktionalisierte Arylaluminium- und Heteroarylaluminiumhalogenide herzustellen. Die Reaktion von 5-Bromthiophen-2-carboxylsäureethylester (1n) mit Aluminiumpulver in Gegenwart von LiCI (1 ,5 Äquiv.) und PbC^ (3 mol%) führt nach 6 h Rühren bei 50 0C zu den korrespondierenden Alumi- niumreagentien (2n). Nach einer Transmetallierung mit Zinkacetat (1 ,5 Äquiv.) und Palladium-katalysierter Kreuzkupplung mit PEPPSI (1 ,4 mol%) und 4-Brombenzaldehyd (3m, 0,7 Äquiv.) wurde das 2,5-disubstituierte Thiophen (4m) in 92% Ausbeute erhalten. Die Reaktion ist in dem Reaktionsschema 3 unten dargestellt. Dabei ist beachtenswert, dass die emp- findliche Aldehyd-Funktionalität ohne weiteres in der Kreuzkupplungsreaktion einsetzbar ist. Auch 1 -Chlor-3-lodbenzen (1o) wird zu dem korrespondierenden Aluminiumreagens 2o umgesetzt (50 0C, 25 h). Nach der Kupfer-katalysierten Allylierungsreaktion (CuCN-2LiCI[19] (7 mol%), 0 0C, 30 min, 3-Bromcyclohexen (3n, 0,7 Äquiv)) wird das allylierte Produkt (4n) in 88 %-iger Ausbeute erhalten (Schema 3). Das folgende Schema 3 zeigt die Herstellung von Arylaluminiumhaliden aus funktionalisierten Aryliodi- den und Bromiden durch Insertion von Aluminium in der Gegenwart von LiCI und PbCI2.
Schema 3:
I ) Zn(OAc)2 (1 5 equiv)
Figure imgf000037_0001
1 n 2n 3m (0 7 equiv) 4m 92%
I ) Zn(OAc)2 (I 5 equiv)
Figure imgf000037_0002
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, werden auch aromatische lod- und Brom- substituierte Verbindungen mit einer Estergruppe (1p, 1o, 1q) ohne weiteres zu den korrespondierenden Aluminiumreagentien umgesetzt. Nach Kupfer-katalysierter Allylierung (Tabelle 3, Verbindung 10) oder Palladiumkatalysierter Kreuzkupplung werden die zu erwartenden Produkte 4o-q in 78-83 %-iger Ausbeute erhalten (Tabelle 3, Verbindungen 10-12).
Insgesamt kann also erfindungsgemäß gezeigt werden, dass kostengünstige und gut verfügbare Metallhalogenide, wie TiCI4, oder Metallhalogenide wie PbCI2 und InCb auf einfache Weise die Herstellung von funktionalisierten Organoaluminiumhalogeniden ermöglichen. Diese gehen eine Reakti- on mit einem Elektrophil ein. Beispielsweise ist die Umsetzung der Arylbromide zu den korrespondierenden Arylaluminiumhalogeniden mit Aluminium für die industrielle Verwertung von hoher Bedeutung, da Aluminium kostengünstig ist und Aluminium, wie auch Aluminiumhydroxide, die bei der wässrigen Nachbearbeitung erhalten werden, eine sehr geringe Toxizität aufweisen.
Wie in Tabelle 3 zu sehen, kann 4-Chlor-2-Bromanisol (Vd) zum korrespondierenden Organoaluminiumreagenz umgesetzt werden und dann, in einer Liebeskind-Srogl Kreuzkupplung, mit dem Thioester (3'c) weiter umgesetzt werden, um das funktional isierte Benzophenonderivat (4'c) in 70%-iger Ausbeute zu erhalten (siehe Tabelle 3).
Wie i n Ta bel l e 3 zu seh en , erg i bt die Reaktion von 1-lod-3,5- Dimethylbenzen (Vi) mit Aluminiumpulver (3 Äquiv.) in Gegenwart von LiCI (1 ,5 Äquiv.) und InCb (3 Mol%) das Arylaluminiumhalid (Vi) innerhalb von 24 Stunden Reaktionszeit bei 500C. Die palladiumkatalysierte Acylie- rung mit einem Brom-substituierten Thioester (3'h, 0,7 Äquiv.) ergab das Benzophenon (4'h) in 89 %-iger Ausbeute in ausgezeichneter Chemose- lektivität (siehe Tabelle 3, Ansatz Nr. 1 '). Verschieden funktionalisierte ungesättigte Substrate (Vk, Vm, Vn, Vo) gingen ohne Weiteres eine Aluminiuminsertion mit InCb oder BiCb als Katalysator ein, gefolgt von einer Palladium-katalysierten Kreuzkupplung um die gewünschten Produkte (4'j - 4'n) in Ausbeuten von 73 bis 82 % zu erhalten (Tabelle 3, Ansatz Nr. 51 - T und 3").
Erfindungsgemäß können durch die Zugabe von Additiven auch Aralkyla- luminiumverbindungen oder Heteroarylalkylaluminiumverbindungen, bevorzugt Benzylaluminiumverbindungen, stärker bevorzugt Benzylalumini- umhalogenide dargestellt werden. Wie aus Tabelle 4 ersichtlich, konnte beispielsweise gezeigt werden, dass ohne Additiv keine Reaktion von 3-Chlorbenzylchlorid (1a) mit Aluminium- pulver nach Aktivierung mit TMSCI (3 mol%) erfolgt (Tabelle 4, Eintrag 1 ) aber die Zugabe von InCb als Additiv innerhalb von 3.5 h bei Raumtemperatur zur Bildung des entsprechenden Benzylaluminiumreagenzes (2a) führt (Tabelle 4, Eintrag 2).
Es konnte gezeigt werden, dass die Wahl des Additivs bei der Umsetzung von Aralkylverbindungen oder Heteroarylalkylverbindungen mit Aluminium entscheidend für die ablaufende Reaktion ist. So erfolgt die Insertion mit BiCb oder PbCI2 langsamer als mit InCb und es entsteht mehr des Homokupplungsproduktes (Tabelle 4, Einträge 3-4). Mit TiCI4 oder FeCI-TPP (TPP = Tetraphenylporphin) erfolgt bei diesen Systemen keine Reaktion unter den gewählten Reaktionsbedingungen (Tabelle 4, Einträge 5-6).
Es wurde gefunden, dass die Zugabe eines Alkalihalogenids, beispielsweise von LiCI bei benzylischen Systemen nicht notwendig ist.
Tabelle 4
Figure imgf000039_0001
1a 2a
Eintrag Kat* Zeit % (2) % (3)
1 - 24 h
2 InCI3 3.5 h 90
3 BiCI3 12 h 64 36
4 PbCI2 22 h 20 5
5 TiCI4 12 h
6 FeCI-TPP 24 h
in der Gegenwart von LiCI (1.5 Äquiv.) wird die Bildung von mehr als 50% von 3 beobachtet.
Es versteht sich, dass sich allgemein verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel R1-X, wobei R1 ein Aralkyl oder Heteroarylalkyl, insbesondere ein Benzyl ist, mit der erfindungsgemäßen Methode in die ent- sprechenden Aralkylaluminiumverbindungen oder Heteroarylalkylalumini- umverbidungen überführen lassen.
Tabelle 5 zeigt ein Schema, das die Herstellung eines Benzylalumini- umchlorids aus einem Benzylchlorid beispielhaft verdeutlicht. Es versteht sich, dass dies allgemein auch für Aralkylverbindungen oder Heteroarylal- kylverbindunegen und deren Umsetzung zu Aralkylaluminiumverbindungen oder Heteroarylalkylverbindungen gelten soll.
Es wurde weiterhin gefunden, dass die Zugabe einer stöchiometrischen Menge ZnC^ die Umsetzung der allgemeinen Verbindung RrX, wobei Ri substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl, insbesondere ein Benzyl und X ein Halogenid ist, katalysiert.
Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird hier vermutet, dass das so entstehende Aluminiumreagenz entweder stabilisiert oder zur Zinkverbindung transmetalliert wird.
Tabelle 6 zeigt ein Schema, das die Herstellung von benzylischen und substituierten benzylischen Verbindungen aus benzylischen und substitu- ierten benzylischen Chloriden unter Zugabe von ZnC^ beispielhaft verdeutlicht.
Es wurde weiterhin gefunden, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch bis-metallische benzylische Verbindungen herstellbar sind (siehe Tabelle 7). Metallkomplexe als Additive
Die erfind u ngsgemäß offenbarten Additive können auch Metallkomplexe sein. Dabei kann ein Metallkomplex substituiert oder unsubstituiert sein. Bevorzugt handelt es sich um Verbindungen, in denen ein organischer Rest oder eine organische Verbindung an ein Metallatom gebunden ist. Die offenbarten Metallkomplexe sind insbesondere organische Metallkomplexe. Zu den erfindungsgemäßen organischen Metallkomplexen gehören Sandwichmetallkomplexe, Metallacetylacetonate oder Metallisopropylate. Der Fachmann wird erkennen, dass erfindungsgemäße Makrozyklus- Metallkomplexe ebenfalls Metallkomplexe im Sinne der Erfindung darstellen. Sandwichmetallkomplexe
Sandwichmetallkomplexe können ebenfalls als die Additive für die Umsetzung einer Verbindung R1-X wie oben definiert mit elementarem Aluminium verwendet werden. Geeignete Sandwichmetallkomplexe sind chemische Verbindungen, die ein Metall gebunden an zwei aromatische oder heteroaromatische Verbindungen enthalten. Der Sandwichmetallkomplex kann ein Metallocen und dergleichen sein, ist aber nicht darauf beschränkt. In einigen Ausführungsformen kann das Metallocen die Formel M(C5H5)2 umfassen, wobei das Metall nicht nur das Element, sondern auch ein Metallsalz, wie zum Beispiel ein Chlorid umfassen kann. Geeignete Metalle sind CrCIx, FeCIx, CoCIx, NiCIx, ZrCIx, RuCIx, TiCIx VCIx, MoCIx, WCIx, ZnCIx, ohne darauf beschränkt zu sein, wobei x eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Wenn x den Wert 0 annimmt, dann liegt demnach kein Metallsalz, sondern das Metall vor. Das Metallocen kann auch Ferrocen sein, wenn also M = Eisen (Fe) ist. Erfindungsgemäße Metallocene sind Cp2ZrCl2 Cp2~πCI, Cp2TiCI2, oder CpTiCb, ohne darauf beschränkt zu sein.
Es versteht sich, dass der Begriff "substituiert" bei substituierten Sand- wichmetallkomplexen alle Substitutionen umfasst, wie oben für den Begriff
"substituiert" definiert. In bevorzugten Ausführungsformen ist ein Substi- tuent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Al- kenyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkoxy, Ary- lalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Aminoalkyl, Halogen, Alkylthio, Pyri- dyl, Cyano, Thiocyanato, Nitro-, Amino-, Acyl, Sulfoxyl, Sulfonyl, Amido und Carbamoyl umfasst, wobei jedes wiederum substituiert sein kann.
Es wurde gefunden, dass Cp2ZrCl2 nicht oder nur wenig effektiv ist, da es die gewünschte Organoaluminiumverbindung nur in Spuren in einer Aus- beute von weniger als 3% ergeben (siehe Tabelle 8, Zeile 1 ).
Tabelle 8
F3C
Figure imgf000042_0001
Ansatz Additiv Insertionszeit [h] Ausbeute (%)b
1 Cp2ZrCI2 8 trace0
2 Cp2Fe 19 77
Die Reaktionen wurden mit 1 -lod-4-(Thfluormethyl)-Benzen (2 mmol) und THF (4 ml) durchgeführt. b Die Ausbeute wurde durch lodolyse in THF bestimmt. c Kleiner als 3%. An e i n e m we ite re n Syste m, der Konversion von 1 -Brom-3- (Thfluormethyl)-Benzen (1) in ein 3-(Trifluormethyl)-Phenyl- Aluminiumbromid (2) wurden versch iedene Titanchlorid-Sandwich- Katalysatoren getestet (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9:
Figure imgf000043_0001
1 2
Ansatz Additiv Insertionszeit [h] Ausbeute (%f
1 Cp2TiCI2 3.5 65
2 Cp2TiCI 6 71
3 CpTiCI3 8 73 b Die Ausbeute wurde durch lodolyse in THF bestimmt.
Metallacetylacetonate Erfindungsgemäß kann der Metallkomplex für ein Additiv ein Metallacety- lacetonat sein. Bei erfindungsgemäßen Metallacetylacetonaten sind beispielhafte Metalle Übergangsmetalle, insbesondere Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, AI, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te und dergleichen, ohne darauf beschränkt zu sein. Besonders geeignete Metalle sind zum Beispiel Mn, Cr, Fe, Co, Cu, V, Zn, Ni, AI, In. Tabelle 10 zeigt die Ausbeute für eine Reaktion unter Verwendung von Fe(acac)3 als Additiv.
Tabelle 10:
F, LiCI (3 equiv)
Figure imgf000044_0001
Ansatz Additiv Insertionszeit [h] Ausbeute (%)
1 Fe(acac)3 19 47 b Die Ausbeute wurde durch lodolyse in THF bestimmt. Metallisopropylate
Erfindungsgemäß kann der Metall komplex für ein Additiv ein Metallisopro- pylat sein. Ein geeignetes Metallisopropylat umfasst die Formel M(O- /Pr)xCIy. wobei x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und y abhängig von x eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Der Werte von x und y richten sich dabei nach der Valenz des Metalls. Die Valenz des Metalls entspricht dabei der Wertigkeit oder der Oxidationszahl. Geeignete Metallisopropylate umfassen die Formel Ti(O-ZPr)xCIy ohne dabei darauf beschränkt zu sein. Tabelle 1 1 zeigt die Verwendung verschiedene Titanisopropylat-Additive bei der Herstellung von (2) aus (1).
Tabelle n:
Figure imgf000044_0002
2 Ansatz Additiv Insertionszeit [h] Ausbeute (%)b
1 Ti(O-iPr)4 4 37
2 Ti(O-JPr)3CI 3 48
3 Ti(O-JPr)2CI2 3 44-75
Die Ausbeute wurde durch lodolyse in THF bestimmt.
Konjugierte organische Verbindungen Weiterhin kann ein Additiv der Erfindung, das die Insertion von Aluminiumpulver in eine organische Verbindung ermöglicht, eine konjugierte organische Verbindung sein. Konjugierte organische Verbindung im Sinne der Erfindung sind polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe oder ein Makrozyklus.
Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe
In einigen Ausführungsformen sind geeignete polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe Naphthalin, Acenaphthylen, Fluoren, Phenalen, Py- ren, Anthracen, Phenanthren, Benzanthracen, Chrysen, Benzopyren, Py- ren, Tetracen, Pentacen, Coronen, Rubicen und deren Oligomere.
Es versteht sich, dass der Begriff "substituiert" bei substituierten polycycli- schen aromatischen Kohlenwasserstoffen alle Substitutionen umfasst, wie oben für den Begriff "substituiert" definiert. In bevorzugten Ausführungsformen ist der polyzyklische Kohlenwasserstoff substituiert und die Substi- tuenten sind aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus H, Alkyl, Cycloal- kyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alko- xy, Arylalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxy, Aminoalkyl, Halogen, Alkylthio,
Pyridyl, Cyano, Thiocyanato, Nitro-, Amino-, Acyl, Sulfoxyl, Sulfonyl, Ami- do und Carbamoyl, wobei jedes wiederum substituiert sein kann. Tabelle 12 zeigt einen Reaktionsansatz mit Anthracen. Herstellung einer
Arylaluminiumverbindung (2a) aus (1a).
Tabelle 12:
Figure imgf000046_0001
Ansatz Additiv Insertionszeit [h] Ausbeute (%f
1 Anthracen 5 67
Die Ausbeute wurde durch lodolyse in THF bestimmt.
Makrozyklen
In anderen Ausführungsformen ist das Additiv, welches ein konjugiertes
System beinhaltet, ein Makrozyklus. Bevorzugt ist der Makrozyklus ein stickstoffhaltiger Makrozyklus. Insbesondere geeignete Systeme sind
Tetrapyrrolmakrozyklen. Diese sind vorzugsweise Porphine, wie in For- mal Il angegeben, oder Phthalocyanine, wie in Formal VI angegeben, aber nicht hierauf beschränkt. Es versteht sich, dass diese substituiert oder un- substituiert sein können.
Die folgende allgemeinen Formeln (M)-(VII) sind Makrozyklen und Makrozyklus- Metallkomplexe, wie sie als Additiv im Sinne der Erfindung verwendet werden können. Die Verbindung (II) ist ein Porphin, die Verbindung (IM) ein Porphin-Metall- Komplex, die Verbindung (IV) ein Tetraphenylporphin, die Verbindung (V) ein Tetraphenylporphin-Metall-Komplex, die Verbindung (VI) ein Phthalocyanin und die Verbindung (VII) ein Phthalocyanin-Metall-Komplex.
(II)
Figure imgf000047_0001
(IV) (V)
Figure imgf000047_0002
(VI) (VII)
Figure imgf000048_0001
Die Reste R3 bis R22 haben unabhängig voneinander die gleiche oder eine andere Bedeutung. Insbesondere können R3 bis R22 sein H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cyc- loalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroarylalkyl, Alkoxy, Arylalkoxy, Alkylcarbo- nyl, Alkylcarboxy, Aminoalkyl, Halogen, Alkylthio, Pyridyl, Cyano, Thiocyanato, Nitro-, Amino-, Acyl, Sulfoxyl, Sulfonyl, Amido und Carbamoyl, wobei jedes wiederum substituiert sein kann und M kann enthalten oder nicht enthalten sein, wobei, wenn M enthalten ist, dieses ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li, Mg, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Ga, In, Si, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se, Te und U.
Beispielsweise kann ein substituiertes Porphin ein Tetraphenylporphin sein, wie in der Formel IV angegeben.
Substituierte Makrozyklen schließen Makrozyklen ein, bei denen zusätzliche Ringe an den Ringkern ortho-anelliert oder ortho-perianelliert sind,
Makrozyklen mit einer Substitution eines oder mehrerer Kohlenstoffatome des Rings durch ein Atom eines anderen Elements (Skelettsubstitution),
Derivate mit einer Substitution eines Stickstoffatoms bei stickstoffhaltigen
Makrozyklen durch ein Atom eines anderen Elements (Skelettsubstitution von Stickstoff), Derivate, bei denen sich andere Substituenten als Wasserstoff an den Peripherie- oder Kernatomen des Makrozyklus befinden,
Makrozyklen mit Sättigung einer oder mehrerer Bindungen des Makrozyk- lus, beispielsweise Hydroporphyrine oder Chlorine, Makrozyklen, bei denen ein oder mehrere Atome, einschließlich Pyrrol- und Pyrrometheny- leinheiten, in den Porphyrinring eingefügt sind (expandierte Makrozyklen), Makrozyklen, bei denen eine oder mehrere Gruppen aus dem Ring ent- fernt wurden (kontrahierte Makrozyklen, wie zum Beispiel Corrin oder Cor- rol), und Kombinationen der vorerwähnten Makrozyklen. Es versteht sich, dass der Begriff substituiert alle Substitutionen umfasst, wie oben für den Begriff "substituiert" definiert. In bevorzugten Ausführungsformen ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe an einen Porphin- oder einen Phthalocyanin-Makrozyklus angelagert, und die Substituenten an der Phenyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aryl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylthio-, Perfluoralkyl-, Perfluoraryl-, Pyridyl-, Cyano-, Thiocyanato-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acyl-, Sulfoxyl-, Sulfonyl-, Ami- do- und Carbamoyl- besteht.
Des Weiteren kann erfindungsgemäß ein Metall-Makrozyklus-Komplex die Insertion von Aluminiumpulver in eine organische Verbindung als Additiv ermöglichen (Formeln III, V, VII). Ein Metall-Makrozykluskomplex ist ein Komplex eines Metalls mit allen hierin erfindungsgemäßen Makrozyklen als Ligand. Beispielsweise können demnach stickstoffhaltige Makrozyklus- Metallkomplexe vorliegen. Das Zentralatom eines Metall-Makrozyklus- Komplexes kann dabei geeigneterweise sein Li, Mg, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Ga, In, Si, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se, Te und U, und dergleichen, ohne darauf beschränkt zu sein. Das Metall des Zentralatoms kann mit weiteren Liganden koordiniert sein, beispielsweise Cl. Die Zentralatome können in Form von Verbindungen, z.B. Oxiden oder Hydroxiden, vorliegen. Es versteht sich, dass in diesen Fällen das Zentralatom auch als MCIx, wie beispielsweise FeCI oder MnCI beschrieben werden kann, wobei die Größe von x als ganzer Zahl von der Wertigkeit des Metalls und der Zahl der Koordinationsstellen mit dem Liganden abhängt.
Der Fachmann wird erkennen, dass erfindungsgemäße Makrozyklus- Metall komplexe ebenfalls Metall komplexe im Sinne der Erfindung darstellen.
Es wurde gefunden, dass NiCb, ZnCI2 und MnCI2 als Zentralatom nicht effektiv waren, während Ni, Zn, Mn in den Porphinen sehr wirksame Katalysatoren sind (siehe Tabelle 13).
Tabelle 13 zeigt Reaktionsansätze mit acht verschiedenen Tetraphenyl- porphinkomplexen, zwei Tetraphenylporphine ohne Metallzentrum, einen Phthalocyaninmetallkomplex und einen mit Phthalocyanin ohne Metallzentrum. Tabelle 13 zeigt die Herstellung einer Arylaluminiumverbindung (2a) aus (1a). Der Fachmann wird verstehen, dass die Reaktion auch in Gegenwart von MesSiCI durchgeführt werden kann.
Tabelle 13:
F3C
Figure imgf000050_0001
Ansatz Additiv Insertionszeit [h] Ausbeute (%f
1 FeCI-TPP 0.75 78
2 TPP 0.75 66
3 FeCI-TPP-OMe 20 72
H2TPP-OMe
4 (Porphyrin ohne 2.5 67
Metallzentrum) 5 MnCI-TPP 2 62 +homodimer
6 Ni-TPP 3.5 73
7 Cu-TPP 23 70
8 Co-TPP 1 65
9 Zn-TPP 23 71
10 AICI-TPP 1 71
1 1 Fe-Pc 1 61
12 Pc 16 69 b Die Ausbeute wurde durch lodolyse in THF bestimmt. c TPP = Tetraphenyl- porphin; Pc = Phthalocyanin.
Sowohl Aryliodide als auch Arylbromide werden leicht in das entsprechende Aluminiumreagenz konvertiert. Bemerkenswerterweise werden funktionelle Gruppen als Substituenten am organischen Rest R1 gut toleriert.
Alkalichloride als weitere Agentien
Es wurde weiterhin gefunden, dass sich die durch die Additive geförderte Aluminium-Insertion in Gegenwart von Alkalisalzen durchführen lässt. Insbesondere haben LiCI, CsCI, RbCI und KCl einen beschleunigenden Effekt. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Reaktion in Gegenwart von LiCI am stärksten beschleunigt wird und dass mit CsCI eine hohe Ausbeute der Organoaluminiumverbindung erzielt wird. Überraschend wurde gefunden, dass mit LiCI und CsCI ein vollständiger Umsatz der allgemeinen Verbindung R1-X erreicht wird, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat. Insbesondere wurde gefunden, dass mit LiCI und CsCI ein vollständiger Umsatz, beispielsweise von Aryliodiden, erreicht wird.
Tabelle 14 zeigt den Umsatz / die Ausbeute, die durch Zugabe eines Alka- lisalzes zur der Reaktion, wie in Tabelle 13 gezeigt, innerhalb der angegebenen Insertionszeit erreicht wird.
Figure imgf000052_0001
Beschreibung der Figur 1 :
Figur 1 zeigt die Konversionsrate (Umsatz), für die Reaktion wie in Tabelle 13 gezeigt, in Abhängigkeit von der Insertionszeit (Zeit [h]) unter Zugabe der verschiedenen Alkalisalze LiCI, KCl, NaCI, RbCI und CsCI und ohne Zugabe eines Alkalisalzes als Negativkontrolle.
Alkalisalze haben den Vorteil, dass sie die Löslichkeit der Organoalumini- umverbindung in Lösungsmitteln, beispielsweise THF, durch Komplexie- rung erhöhen. Zudem ist der Vorteil, das sie die Insertionsreaktion beschleunigen: Die an der Metalloberfläche gebildete Organoaluminiumver- bindung kann durch die Komplexierung mit Alkalisalz schneller in Lösung gehen, wodurch die Metalloberfläche schnell befreit wird und ein weiteres Molekül umgesetzt werden kann.
Die Kombination von Alkalisalz und einem der weiteren gefundenen Addi- tive führt zu einem gewaltigen Reaktionsgeschwindigkeitsanstieg und ermöglicht für viele Substrate eine Insertionsreaktion die bisher noch nicht bekannt war.
Metallaktivatoren als weitere Agentien
Es wurde nun gefunden, dass sich die durch die Additive geförderte AIu- minium-lnsertion in Gegenwart von Metallaktivatoren durchführen lässt. Metallaktivatoren im Sinne der Erfindung sind elementares lod, Dibro- methan, insbesondere 1 ,2-Dibromethan, Diisobutylaluminiumhydrid, Natri- um-bis-(2-Methoxyethoxy)-aluminiumhydrid oder ein Trimethylsilylhaloge- nid. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäße Reaktion bei Zusatz dieser Verbindung mit deutlich erhöhter Ausbeute durchgeführt werden kann. Es wird vermutet, dass der Vorteil der Metallaktivatoren darin liegt, dass eine reaktive (unpassivierte) Metalloberfläche erzeugt wird. Die auf der Oberfläche vorhandenen Oxide und Hydroxide werden durchbrochen oder entfernt, wodurch an den„sauberen" Stellen gut eine Insertionsreaktion stattfinden kann. Nicht-Aktivierung führt meist zu schwer oder gar nicht „anspringenden" Reaktionen oder schlechten Ausbeuten.
Ausführungsbeispiele A) PbCb-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in ein ungesättig- t e s B r o m i d : H erstellung von 5-(4-Formylphenyl)-Thiophen-2- Carboxylsäureethylester (4m) (nach Schema 3, obere Reaktionsgleichung) LiCI (127 mg, 3 mmol, 1 ,5 Äquiv.) und PbCI2 (17 mg, 0,06 mmol, 3 mol%) wurden in ein Argon-gespültes Gefäß gegeben und für 10 min bei 380 0C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol, 3,0 Äquiv.) wurde unter Argon hinzugefügt. Das Gefäß wurde evakuiert und mit Argon drei Mal wiederbefüllt. Nach Addition von THF (1 ,5 ml) wurde das AI-Pulver durch Behandlung mit Me3SiCI (2 mol%) aktiviert. Ethyl-5-Bromothiophen-2-Carboxylat (1n, 470 mg, 2 mmol, 1 ,0 Äquiv.) wurde mit Heptadekan (0,12 ml) als internem Standard in THF (1 ml) bei 25 0C hinzugefügt und die so erhaltene Lösung bei 50 0C für 6 h gerührt. GC Analyse der hydrolisierten Reaktionsprobe zeigte eine voll- ständige Umsetzung. Die Organoaluminiumlösung wurde von dem übrigen Aluminiumpulver separiert und zu einem Argon-gespülten Gefäß cannu- liert, das entwässertes Zn(OAc)2 (556 mg, 3 mmol, 1 ,5 Äquiv.) enthielt. Die resultierende Suspension wurde für 20 min bei 25 0C gerührt. 4- Brombenzaldehyd (3m, 262 mg, 1 ,4 mmol, 0,7 Äquiv.) wurden als Lösung in THF (2 ml) hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von PEPPSI-ZPr (19 mg, 0,028 mmol, 1 ,4 mol%). Dann wurde die Reaktionsmischung für 30 0C bei 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH4CI Lösung (1 ml) und Wasser (2 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde drei Mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde mit Flash-Säulen-Chromatographie gereinigt (Pentan/Ether = 4:1 ), um die Verbindung 4m als farbloses Öl zu erhalten (335 mg, 92 % Ausbeute).
B) lnCI3-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in Aryliodid: Her- Stellung von 2-(3-Chlorbenzyl)-Acrylsäureester (4h) (nach Schema 2, untere Reaktionsgleichung).
LiCI (127 mg, 3 mmol, 1 ,5 Äquiv.) und InCI3 (14 mg, 0,06 mmol, 3 mol%) wurden in ein Argon-gespültes Gefäß getrocknet und für 10 min bei 380 0C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol, 3,0 Äquiv.) wurden unter Argon hinzugefügt und das Gefäß wurde evakuiert und mit Argon drei Mal wiederbefüllt. Nach Addition von THF (1 ,5 ml) wurde das Aluminiumpulver aktiviert durch Behandlung mit Me3SiCI (2 Mol%). 1 -Chlor-3-lodbenzen (1i, 492 mg, 2 mmol, 1 ,0 Äquiv.) zusammen mit Heptadecan (0,12 ml) als interner Standard wurden in THF (1 ml) bei 25 0C zugefügt und die resultierende Lösung bei 50 0C für 3 h erhitzt. GC Analyse von hydrolisierten Reaktionsproben zeigte eine vollständige Umsetzung. Die Organoaluminiumlösung wurde von dem verbleibenden Aluminiumpulver separiert durch Cannulierung in ein mit Argon gespültes Gefäß, das entwässertes Zn(OAc)2 (556 mg, 3 mmol, 1 ,5 Äquiv.) enthielt. Die verbleibende Suspension wurde für 20 min bei 25 0C gerührt, bevor sie auf -30 0C gekühlt wurde. Ethyl-(2-brommethyl)-Acrylat (3h, 270 mg, 1 ,4 mmol, 0,7 Äquiv.) wurde als Lösung in THF hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von CuCN-2LiCI (1 M in THF, 0,14 ml, 7 mol%). Die Reaktionsmischung wurde bis zur Erwärmung auf 25 0C belassen. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NH4CI Lösung (1 ml) und Wasser (2 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde drei Mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde mit Flash-Säulen- Chromatographie (Pentan/Ether = 20:1 ) gereinigt, um 4h als farblose Flüssigkeit zu erhalten (286 mg, 91 % Ausbeute).
C) TiCI4-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in Arylbromid: Herstellung von 2'-Methoxy-Biphenyl-4-Carbonitril (4e) (nach Tabelle 3, Ansatz Nr. 3)
LiCI (127 mg, 3 mmol, 1 ,5 Äquiv.) wurde in ein Argon-gespültes Gefäß gegeben und für 5-10 min bei 380 0C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol, 3,0 Äquiv.) wurde unter Argon hinzugefügt und das Gefäß evakuiert und drei Mal mit Argon wieder gefüllt. Eine Lösung von TiCI4 (1 M in Toluen, 0,06 ml, 3 mol%) wurde mit einer Spritze hinzugefügt. Nach der Addition von THF (1 ,5 ml) wurde das Aluminiumpulver durch Behandlung mit MesSiCI (2 mol%) aktiviert. 2-Bromanisol (1c, 374 mg, 2 mmol, 1 ,0 Äquiv.) wurde mit Heptade- kan (0,12 ml) als interner Standard in THF (1 ml) bei 25 0C zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde bei 50 0C für 20 h gerührt. GC Analyse von hydrolisierten Reaktionsproben zeigte eine vollständige Umsetzung. Die Organoaluminiumlösung wurde von dem verbleibenden Aluminium- pulver separiert und zu einem Argon-gespülten Gefäß cannuliert, das entwässertes Zn(OAc)2 (556 mg, 3 mmol, 1 ,5 Äquiv.) enthielt. Die so erhaltene Suspension wurde für 20 min bei 25 0C gerührt. 4-Brombenzonithl (3e, 225 mg, 1 ,4 mmol, 0,7 Äquiv.) wurde als Lösung in THF hinzugefügt, gefolgt von der Addition von PEPPSI-ZPr (19 mg, 0,028 mmol, 1 ,4 mol%). Dann wurde die Reaktionsmischung bei 30 0C für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit saturierter NH4CI Lösung (1 ml) und Wasser (2 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde drei Mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde durch Flash-Säulen- Chromatographie (Pentan/Ether = 10:1 ) gereinigt, um das Produkt 4e als farblosen Feststoff (220 mg, 78 % Ausbeute) zu erhalten. D) InCb-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in Benzylchlorid: , Herstellung eines benzylischen Aluminiumreagenz aus 1 -(Chlormethyl)-4- Fluorbenzen nach Tabelle 5 Reaktionsansatz Nr. 3:
Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol) wurde zusammen mit InCb (13 mg, 0.06 mmol) in ein Argon-gespülten Gefäß gegeben und zusätzlich für 5-10 min bei 380 0C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet.
Das Gefäß wurde dann evakuiert und mit Argon dreimal wiederbefüllt.
Nach Addition von THF (4 ml) wurde das Aluminium durch Behandlung mit
Me3SiCI (3 mol%) aktiviert. Das 1 -(Chlormethyl)-4-Fluorbenzen (2 mmol) und ein interner Standard (Heptadekan) wurden bei 25°C hinzugegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei dieser Temperatur gerührt. Die
Insertionsreaktion wurde mittels GC-Analyse an mit HCl (2M in Wasser) gequenchten Reaktionsproben verfolgt. Sobald die GC Analyse der hydro- lysierten Reaktionsproben volle Konversion zeigte, wurde die Ausbeute durch Analyse der Reaktionsproben, die mit lodlösung in wasserfreiem
THF gequencht wurden, bestimmt. Zur weiteren Reaktion mit Elektrophilen wurde das Reagenz in ein neues Argon-gespültes Gefäß überführt, das wasserfreies Zn(OAc)2 (556 mg, 3 mmol) enthielt.
E) InCb-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in benzylische Chloride unter Zugabe von ZnC^, Herstellung eines benzylischen Aluminiumreagenz aus 3-(Chloromethyl)-Benzonitril nach Tabelle 6, Reaktionsansatz Nr. 1 :
Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol) wurde zusammen mit InCb (13 mg, 0.06 mmol) in ein Argon-gespültes Gefäß gegeben und zusätzlich für 5-10 min bei 380 0C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Das Gefäß wurde dann evakuiert und mit Argon dreimal wiederbefüllt. Nach der Zugabe einer ZnC^-Lösung (1 M in THF, 2 ml, 2 mmol) und von THF (2 ml) wurde das Aluminium durch Behandlung mit MesSiCI (3 mol%) aktiviert. Das 3-(Chlormethyl)-Benzonitril (2 mmol) und ein interner Standard (Heptadekan) wurden bei 25°C hinzugegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei dieser Temperatur gerührt. Die Insertionsreaktion wurde mittels GC-Analyse an mit HCl (2M in Wasser) gequenchten Reaktionsproben verfolgt. Sobald die GC Analyse der hydrolysierten Reaktionspro- ben volle Konversion zeigte, wurde die Ausbeute durch Analyse der Reaktionsproben, die mit lodlösung in wasserfreiem THF gequencht wurden, bestimmt. Zur weiteren Reaktion mit Elektrophilen wurde das Reagenz in ein neues Argon-gespültes Gefäß überführt. F) InCb-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in bis-benzylische Chloride unter Zugabe von ZnC^, Herstellung eines bis-metallischen benzylischen Aluminiumreagenz aus 1 ,2-bis-(Chlormethyl)-Benzen nach Tabelle 7, Reaktionsansatz Nr. 1 : Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol) wurde zusammen mit InCb (13 mg, 0.06 mmol) in ein Argon-gespülten Gefäß gegeben und zusätzlich für 5-10 min bei 380 0C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Das Gefäß wurde dann evakuiert und mit Argon dreimal wiederbefüllt. Nach der Zugabe einer ZnC^-Lösung (1 M in THF, 4 ml, 4 mmol) wurde das Aluminium durch Behandlung mit MesSiCI (3 mol%) aktiviert. Das 1 ,2- bis-(Chlormethyl)-Benzen (2 mmol) und ein interner Standard (Heptade- kan) wurden bei 25°C hinzugegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei dieser Temperatur gerührt. Die Insertionsreaktion wurde mittels GC- Analyse an mit HCl (2M in Wasser) gequenchten Reaktionsproben verfolgt. Sobald die GC Analyse der hydrolysierten Reaktionsproben volle Konversion zeigte, wurde die Ausbeute durch Analyse der Reaktionsproben, die mit lodlösung in wasserfreiem THF gequencht wurden, bestimmt. Zur weiteren Reaktion mit Elektrophilen wurde das Reagenz in ein neues Argon-gespültes Gefäß überführt.
G) H e r s t e l l u n g v o n E t h y l 4-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2,6- Dimethoxypyrimidine-5-Carboxylat durch eine Kreuzkupplungsreaktion der Benzylaluminiumverbindung, wie sie in D erhalten wurde, mit Ethyl 4-lod- 2,6-Dimethoxy-Pyrimidin-5-Carboxylat (siehe Tabelle 5, Ansatz Nr. 3):
Zu dem Gefäß, das eine Benzylaluminiumverbindung, erhalten nach dem Ausführungsbeispiel D, enthält, wird PEPPSI (19 mg, 0.028 mmol, 1.4 mol%) und Ethyl 4-lod-2,6-Dimethoxy-Pyrimidin-5-Carboxylat als Elektrophil (1.4 mmol, 0.7 Äquiv.) in NMP (19 mg, 0.028 mmol, 1.4 mol%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 500C solange gerührt, bis die GC Analyse hydrolysierter Reaktionsproben volle Konversion des Ethyl 4-lod-2,6-Dimethoxy-Pyrimidin-5-Carboxylat zeigten. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger NH4CI Lösung (1 ml) und HCl (2.0 M Lösung in Wasser, 1 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wur- de mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde mit Flash-Säulen-Chromatographie an Silicagel gereinigt und das P rod u kt Ethyl 4-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2,6-Dimethoxypyrimidine-5- Carboxylat isoliert.
H) Herstellung von Ethyl 4-(3-Cyanophenyl)-2-Methylidenebutanoat durch eine Allylierungsreaktion der Benzylaluminiumverbindung, die in Ausführungsbeispiel E erhalten wurde, mit Ethyl (2-Brom-Methyl)-Acrylat (siehe Tabelle 6, Ansatz Nr. 1 ):
Zu dem Gefäß, das eine Benzylaluminiumverbindung, erhalten nach dem Ausführungsbeispiel E, enthält, wird eine CuCN 2 LiCI (1 M in THF, 0.15 ml, 7 mol%) Lösung bei -300C gegeben, gefolgt von der Zugabe von (2- Brom-Methyl)-Acrylat als Elektrophil (1.4 mmol, 0.7 Äquiv.). Dem Reakti- onsgemisch wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur (25°C) zu erwärmen und es wurde solange gerührt, bis die GC Analyse hydrolysierter Reaktionsproben volle Konversion des Ethyl (2-Brom-Methyl)-Acrylat zeigten. Dann wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wässriger NH4CI Lösung (1 ml) und HCl (2.0 M Lösung in Wasser, 1 ml) gequencht. Die wäss- rige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde mit Flash-Säulen-Chromatographie an Silicagel gereinigt und das Produkt Ethyl 4-(3-Cyanophenyl)-2-Methylidenebutanoat isoliert.
I) Herstellung von 2-[4-(Methylsulfanyl)phenyl]-1 -(Thiophen-2-yl)- Ethan-1 -on durch eine Acylierungsreaktion einer Benzylaluminiumverbindung, erh alten d u rch Al u m i n i u m i n sertion in 1-(Chlormethyl)-4- (Methylsulfanyl)-Benzen, mit Thiophen-2-Carbonylchlorid (siehe Tabelle 5, Ansatz Nr. 6):
Zu dem Gefäß, das eine Benzylaluminiumverbindung, erhalten durch Aluminiuminsertion in 1 -(Chlormethyl)-4-(Methylsulfanyl)-Benzen, enthält, wird eine CuCN 2 LiCI (1 M in THF, 0.2 ml, 1.0 Äquiv.) Lösung bei -300C gegeben, gefolgt von der Zugabe von Thiophen-2-Carbonylchlorid als Elektrophil (1.4 mmol, 0.7 Äquiv.). Dem Reaktionsgemisch wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur (25°C) zu erwärmen und es wurde solange ge- rührt, bis die GC Analyse hydrolysierter Reaktionsproben volle Konversion des Thiophen-2-Carbonylchlorid zeigten. Dann wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wässriger NH4CI Lösung (1 ml) und HCl (2.0 M Lösung in Wasser, 1 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Diethy- lether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde mit Flash-Säulen-Chromatographie an Silicagel gereinigt und das Produkt 2- [4-(Methylsulfanyl)phenyl]-1 -(Thiophen-2-yl)-Ethan-1 -on isoliert.
J) Tetraphenylporphin-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in e i n A r y l i o d i d : H erstellung eines [4-
(Thfluormethyl)phenyl]aluminiumhalogenids (2a) aus 1 -lod-4- (Thfluormethyl)benzen (1a) (siehe Tabelle 13)
LiCI (3 Äquiv.) wurde in ein Argon-gespültes Gefäß gegeben und für 5-10 min bei 3800C C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Aluminiumpulver (3,0 Äquiv.) wurden unter Argon hinzugefügt und das Gefäß wurde evakuiert und mit Argon drei Mal wiederbefüllt. Nach Addition von THF (1 ,5 ml) wurde das Aluminiumpulver aktiviert durch Behandlung mit MesSiCI (3 Mol%). Tetraphenylporphin (5 Mol%) wurde hinzuge- fügt, gefo l g t v o n e i n e r L ö s u n g aus Aryliodid, 1 -lod-4- (Trifluormethyl)berizen (550 g, 2 mmol), und Heptadekan als interner Standard in THF (1-2 ml) bei 25°C. Die die so erhaltene Lösung wurde bei dieser Temperatur, 25°C, gerührt. Die Insertionsreaktion wurde mittels GC-Analyse an mit einer Lösung von gesättigtem NH4CI in Wasser ge- 5 quenchten Reaktionsproben verfolgt. Die GC Analyse zeigte volle Konversion und die Ausbeute wurde durch Analyse von Reaktionsproben, die mit lodlösung in wasserfreien THF gequencht wurden, ermittelt.
K) FeCI-Tetraphenylporphin-katalysierte Insertion von Aluminiumpul- 10 ver in ein Arylbromid: Herstellung eines [3-(Trifluormethyl)- Phenyl]aluminiumbromids aus 1-Brom-3-(Trifluormethyl)-Benzen und Weiterreaktion zu 3'-Trifluormethyl-Biphenyl-2-Carbonsäuremethylester (siehe folgende Reaktionsgleichung)
Figure imgf000062_0001
j5 (0.6 equiv)
LiCI (254 mg, 6 mmol) wurde in ein Argon-gespültes Gefäß gegeben und zusätzlich für 5-10 min bei 3800C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol) wurde unter Argon
20 hinzugegeben und das Gefäß wurde evakuiert und dreimal mit Argon wie- derbefüllt. Nach der Zugabe von THF (1-2 ml) wurde das Aluminium durch Behandlung mit Me3SiCI (3 mol%) aktiviert. FeCI-TPP (27 mg, 0.04 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von 1-Brom-3- (Thfluoromethyl)-Benzol (450 mg, 2 mmol) zusammen mit Heptadekan als
25 internen Standard in THF (1-2 mL) bei 25°C. Die resultierende Lösung wurde bei dieser Temperatur (25°C) für 4h gerührt. Die Insertionsreaktion wurde durch GC Analyse von Reaktionsproben, die mit einer Lösung von gesättigtem NH4CI in Wasser gequencht wurden, verfolgt. GC Analyse der hydrolysierten Reaktionsproben zeigten volle Konversion und die Ausbeute wurde durch Analyse von Reaktionsproben, die mit Jodlösung in wasserfreiem THF gequencht wurden, bestimmt.
Das dann erhaltene Aluminiumreagenz, [3-(Thfluormethyl)-Phenyl] Alumi- niumbromid, wurde in ein Argon-gespültes Gefäß, das wasserfreies Zn(OAc)2 (556 mg, 3 mmol) enthielt, überführt und für 20 min bei 25°C gerührt. 2-lod-Benzoesäuremethylester (315 mg, 1.2 mmol) und eine Lösung PEPPSI (19 mg, 0.028 mmol) in NMP (4 ml) wurden folgend hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 500C für 12 h gerührt und mit gesättigter wässriger NH4CI Lösung (1 ml) und HCl (2.0 M Lösung in Wasser, 1 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde mit Flash- Säulen-Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Isohexan = 1 :100) gereinigt um 3'-Thfluoromethyl-Biphenyl-2-Carbonsäuremethylester (187 mg, 56%) als braune Flüssigkeit zu erhalten.
L) Fe-Phtalocyanin-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in ein Aryliodid: Herstellung eines [4-(Thfluormethyl)-Phenyl] Aluminiumiodids a u s 1 -lod-4-(Thfluormethyl)benzen und Weiterreaktion zu 2-(4- Thfluormethylbenzyl)-Acrylsäureethylester (siehe folgende Reaktionsgleichung):
Figure imgf000063_0001
(0.6 equiv) LiCI (254 mg, 6 mmol) wurde in ein Argon-gespültes Gefäß gegeben und zusätzlich für 5-10 min bei 3800C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol) wurde unter Argon hinzugegeben und das Gefäß wurde evakuiert und dreimal mit Argon wie- derbefüllt. Nach der Zugabe von THF (1-2 ml) wurde das Aluminium durch Behandlung mit Me3SiCI (3 mol%) aktiviert. Fe-Phtalocyanin (23 mg, 0.04 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von 1 -lod-4- (Thfluoromethyl)-Benzol (550 mg, 2 mmol) zusammen mit Heptadekan als internen Standard in THF (1 -2 mL) bei 25°C. Die resultierende Lösung wurde bei dieser Temperatur (25°C) für 1 h gerührt. Die Insertionsreaktion wurde durch GC Analyse von Reaktionsproben, die mit einer Lösung von gesättigtem NH4CI in Wasser gequencht wurden, verfolgt. GC Analyse der hydrolysierten Reaktionsproben zeigten volle Konversion und die Ausbeute wurde durch Analyse von Reaktionsproben, die mit Jodlösung in was- serfreiem THF gequencht wurden, bestimmt. Das dann erhaltene Aluminiumreagenz, [4-(Thfluormethyl)-Phenyl] Aluminiumiodid, wurde in ein Argon-gespültes Gefäß, das wasserfreies Zn(OAc)2 (556 mg, 3 mmol) enthielt, überführt und für 20 min bei 25°C gerührt. Ethyl (2-Brommethyl)- Acrylat (232 mg, 1.2 mmol) und CuCN-2 LiCI (1 M in THF, 0.4 mL) wurden folgend bei -78°C zugegeben. Der resultierenden Lösung wurde erlaubt sich auf 200C zu erwärmen, bevor die Reaktion mit wässriger NH4CI- Lösung (1 ml) und HCl (2,0 M Lösung in Wasser, 1 ml) gequencht wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und in vacuo kon- zentriert. Der krude Rest wurde mit Flash-Säulen-Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Isohexan = 1 :20) gereinigt, um 2-(4- Thfluoromethylbenzyl)-Acrylsäureethylester (275 mg, 69%) als farblose Flüssigkeit zu erhalten. M) Anthracen-katalysierte Insertion von Aluminiumpulver in ein Arylio- did: Herstellung eines [4-(Thfluormethyl)phenyl] Aluminiumiodids aus 1 - lod-4-(Trifluormethyl)-Benzol und Weiterreaktion zu 4'-Thfluoromethyl- Biphenyl-3-Carbonsäureethylester (siehe folgende Reaktionsgleichung):
F3C-
CO2Et 64%
Figure imgf000065_0001
(0.6 equiv)
LiCI (254 mg, 6 mmol) wurde in ein Argon-gespültes Gefäß gegeben und zusätzlich für 5-10 min bei 3800C (Heißluftgebläse) im Hochvakuum (1 mbar) getrocknet. Aluminiumpulver (162 mg, 6 mmol) wurde unter Argon hinzugegeben und das Gefäß wurde evakuiert und dreimal mit Argon wie- derbefüllt. Nach der Zugabe von THF (1-2 ml) wurde das Aluminium durch Behandlung mit MesSiCI (3 mol%) aktiviert. Anthracen (18 mg, 0.1 mmol) wurde hinzu g eg ebe n , g efol gt vo n e i n e r Lös u n g vo n 1 -lod-4- (Thfluoromethyl)-Benzol (550 mg, 2 mmol) zusammen mit Heptadekan als internen Standard in THF (1 -2 mL) bei 25°C. Die resultierende Lösung wurde bei dieser Temperatur (25°C) für 5h gerührt. Die Insertionsreaktion wurde durch GC Analyse von Reaktionsproben, die mit einer Lösung gesättigtem NH4CI in Wasser gequenscht wurden, verfolgt. GC Analyse der hydrolysierten Reaktionsproben zeigten volle Konversion und die Ausbeu- te wurde durch Analyse von Reaktionsproben, die mit Jodlösung in wasserfreiem THF gequencht wurden, bestimmt.
Das dann erhaltene Aluminiumreagenz, [4-(Trifluormethyl)-Phenyl] Alumi- niumiodid, wurde in ein Argon-gespültes Gefäß, das wasserfreies Zn(OAc)2 (556 mg, 3 mmol) enthielt, überführt und für 20 min bei 25°C gerührt. 3-Brom-Benzoesäureethylester (275 mg, 1 .2 mmol) und eine Lösung PEPPSI (19 mg, 0.028 mmol) in NMP (3 ml) wurden folgend hinzu- gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 500C für 12 h gerührt und mit gesättigter wässriger NH4CI Lösung (1 ml) und HCl (2.0 M Lösung in Wasser, 1 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 ge- trocknet und in vacuo konzentriert. Der krude Rest wurde mit Flash- Säulen-Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Isohexan = 1 :60) gereinigt, u m 4'-Thfluormethyl-Biphenyl-3-Carbonsäureethylester (225 mg, 64%) als gelbes Öl zu erhalten.
Förderung
Die Erfinder dieser Patentanmeldung wurden finanziell gefördert. Dabei wurden die Arbeiten, die zu dieser Erfindung geführt haben, vom Europäischen Forschungsrat im Zuge des Siebten Rahmenprogramms der Euro- päischen Gemeinschaft (RP7/2007-20 1 3 ) / g e m ä ß d e r E R C- Finanzhilfevereinbarung "New organometallics - Contract No. 227763" gefördert.
Der Erfinder Chen war Stipendiat der Alexander von Humboldt-Stiftung, die Förderung läuft unter dem Zeichen 3.2 - CHT/1124771 STP.
Tabelle 3:
Isolierte Ausbeute von analytisch reinem Produkt
Es wurden 0,6 Äquiv. Elektrophil und 1 ,5 Äquiv. LiCI und 2-3% TMSCI verwendet.
Additiv Produkt
Nr. Substrat Elektrophil
(°C, h) (Ausbeute %)a
Figure imgf000067_0001
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Figure imgf000068_0001
Tabelle 3 (Fortsetzung)
PbCI2
10
CO2Et 30 °C, 4 h 3o CO2Et
1 p 4o(80)
Figure imgf000069_0001
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Figure imgf000070_0001
4'j (75)
Figure imgf000070_0002
1'm 3 h 3 I
4'I (82)
Figure imgf000070_0003
1'n 12h 3'm 4'm (75)
Figure imgf000070_0004
Tabelle 5: equiv) *"
Figure imgf000071_0001
mol%)
Figure imgf000071_0002
Es wurden 2-3% TMSCI verwendet.
Inserti-
Nr. Substrat Elektrophil Produkt / Ausbeute onszeit
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000071_0004
89% Tabelle 5 (Fortsetzung)
Figure imgf000072_0001
75% Tabelle 6:
equiv) *
Figure imgf000073_0001
mol%)
Figure imgf000073_0002
Met = Zn / AI 2/3
oder
1 ) Zn(OAc)2 (1 5 equiv)
AI (3 equiv)
2 )
CuC °N< 2LiCJI (1 0 equiv)
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0004
TMSCI (2 5 equiv)
X = CI THF, -30-C
Met = Zn / Al 2/3
Es wurden 2-3% TMSCI verwendet.
Nr. Substrat Insertions- Elektrophil Produkt / Ausbeute zeit
Figure imgf000073_0005
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Tabelle 7:
Figure imgf000075_0001
X = CI 2
Met = Zn / AI2/3
Es wurden 2-3% TMSCI verwendet.
Nr. Substrat Insertionszeit Elektrophil Produkt / Ausbeute
Figure imgf000075_0002

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Organoaluminiumverbindungen der Formel (I)
R1 a - AI - Xb, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren den folgenden Schritt umfasst:
Umsetzung einer Verbindung R1-X mit elementarem Aluminium in Gegenwart von mindestens einem Additiv oder Additivkombinationen, wobei a und b Werte von 1 bis 2 annehmen können,
mit der Maßgabe, dass a + b = 3 ist,
R1 eine organische Verbindung ist, und
X ausgewählt ist aus Halogenid oder -OR2, wobei
R2 ausgewählt ist aus
Alkyl, Alkenyl, Mesityl, Tosyl, Trifyl, Sulfat, Phosphat, -POR'R" und Derivaten davon, wobei
R' und R" unabhängig voneinander Alkylreste sind, die gegebenenfalls substituiert sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei a und b zwischen 1 und 2 liegen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei a und b = 1 ,5 sind.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 eine ungesättigte organische Verbindung ist.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes
Alkenyl, oder
ein substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl oder Heteroarylalkyl ist.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Heteroaryl oder das das Heteroarylalkyl eines oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N, S, P, Se, Si und B aufweist.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aralkyl ein Benzyl ist.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 mit zwei identischen oder voneinander verschiedenen Halogenatomen substituiert ist und/oder mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus Alkylhalogenid-, Alkoxy-, -SCH3, Thioether-, Carboxy-, Carboxyether-,
Carboxyester-, Carboxyamid-, Nitro-, -Aldehyd, Carboxy-, Esteryl-, Alkylketo-, Etheryl-, Amino-, Alkylamin-, CN-, SCN-, Alkyl- und Alkenyl-.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
X = F, Cl, Br oder I ist.
10.Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Additiv
ein Metallhalogenid, oder
eine substituierte oder unsubstituierte konjugierte organische Verbindung, oder ein substituierter oder unsubstituierter Metall komplex ist.
11.Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Additiv ein Metallhalogenid ist.
12. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das das Metall des Metallhalogenids ein mindestens 2-wertiges Metall der IL, III., IV. oder V. Hauptgruppe oder der I. - VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente ist.
13. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Metall des Metallhalogenids ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, AI, Ga, In, Tl, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se and Te.
14. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Metall ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Vanadium, Indium, Zinn, Blei, Titan oder Bismut.
15. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Halogenid des Metallhalogenids bevorzugt Chlor ist.
16. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Metallhalogenid ausgewählt ist aus VCI4, InCI3, SnCI2, PbCI2, TiCI4 oder BiCI3.
17. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 -10, wobei der Metallkomplex ein organischer Metallkomplex ist.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei der organische Metallkomplex ein
Sandwichmetallkomplex, ein Metallacetylacetonat oder ein Metallisopropylat ist.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei der wobei der Sandwichmetallkomplex eine Verbindung ist, bei der ein Metall an zwei aromatische Liganden gebunden ist.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 oder 19, wobei der
Sandwichmetallkomplex ein Metallocen ist.
21.Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Metallocen die Formel M(C5H5)2 umfasst, wobei
M = CrCIx, FeCIx, CoCIx, NiCIx, ZrCIx, RuCIx, TiCIx VCIx, MoCIx, WCIx, ZnCIx ist und wobei x eine ganze Zahl von O bis 3 ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 oder 21 , wobei das Metallocen
Ferrocen, Cp2ZrCI2 Cp2TiCI, Cp2TiCI2, oder CpTiCI3 ist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, wobei der organische
Metallkomplex ein Metallacetylacetonat ist.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Metall des Metallacetylacetonats ein
Übergangsmetall ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei das Metall des
Metallacetylacetonats ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu1 Zn1 AI, In.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, wobei der organische
Metallkomplex ein Metallisopropylat ist.
27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Metallisopropylat die Formel M(O-ZPr)xCIy umfasst, wobei x eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und y abhängig von x eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
28. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 -10, wobei die konjugierte organische Verbindung ein polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein Makrozyklus ist.
29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei der polyzyklische aromatische
Kohlenwasserstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Naphthalin, Acenaphtylen, Fluoren, Phenalen, Pyren, Anthracen, Phenantren, Benzanthracen, Chrysen, Benzopyren, Pyren, Tetracen, Pentacen, Coronen, Rubicen und deren Oligomeren.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 oder 29, wobei der polyzyklischer
aromatischer Kohlenwasserstoff Anthracen ist.
31.Verfahren nach Anspruch 28, wobei der Makrozyklus ein stickstoffhaltiger
Makrozyklus ist.
32. Verfahren nach Anspruch 31 , wobei der stickstoffhaltige Makrozyklus ein
Tetrapyrrol ist.
33. Verfahren nach Anspruch 31 , wobei der der stickstoffhaltige Makrozyklus
ausgewählt ist aus der Gruppe der Porphine oder Phthalocyanine.
34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei das Porphin ein Tetraphenylporphin ist.
35. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 31 -34, wobei der Makrozyklus ein Metall-Makrozyklus-Komplex ist.
36. Verfahren nach Anspruch 35, wobei das Zentralatom des Makrozyklus-Metall- Komplexes ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li, Mg, Y, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag, Au, Zn, Cd, B, Ga, In, Si, Ge, Sn, Pb, As, Sb, Bi, Se, Te, und U.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 35 oder 36, wobei das Metall des
Zentralatoms mit mindestens einem weiteren Liganden koordiniert ist.
38. Verfahren nach Anspruch 37, wobei der weitere Ligand Chlor ist.
39. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
zusätzlich ein Metallaktivator enthalten ist.
40. Verfahren nach Anspruch 39, wobei der Metallaktivator elementares lod,
Dibromethan, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-Methoxyethoxy)- aluminiumhyd oder ein Trimethylsilylhalogenid ist.
41.Verfahren nach einem der Ansprüche 39 oder 40, wobei der Metallaktivator 1 ,2- Dibromethan ist.
42. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 oder 40, wobei der Metallaktivator
Trimethylsilylchlorid (MesSiCI), ist.
43. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart eines Alkalisalzes erfolgt.
44. Verfahren nach Anspruch 43, wobei das Alkalisalz ein Alkalichlorid ist.
45. Verfahren nach Anspruch 44, wobei das Alkalichlorid ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Rubidiumchlorid oder Cäsiumchlorid ausgewählt.
46. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 oder 45, wobei das Alkalichlorid
Lithiumchlorid oder Cäsiumchlorid ist.
47. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aluminium direkt in die organische Verbindung inseriert wird.
48. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Insertion durch die Additive ermöglicht wird.
49. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Insertion durch die Additive in Gegenwart von Lithiumchlorid katalysiert wird.
50. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Insertion durch die Additive in Gegenwart von Me3SiCI und Lithiumchlorid ermöglicht wird.
51.Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung R1-X ein Arylbromid und das Additiv TiCI4 ist.
52. Verfahren nach Anspruch 51 , wobei das Arylbromid 1 -Brom-2-Fluorbenzol oder 1- Brom-2-Methopxybenzol und das Additiv TiCI4 ist.
53. Verfahren nach mindestens einem Ansprüche 1 -50, wobei die Verbindung R1-X ein Aryliodid und das Additiv InCb oder BiCb ist.
54. Verfahren nach Anspruch 53, wobei die Verbindung R1-X ein Aryliodid und das Additiv InCI3 ist.
55. Verfahren nach Anspruch 54, wobei das Aryliodid 1 -Chlor-4-lodbenzol oder 1 - Chlor-3-lodbenzol und das Additiv InCI3 ist.
56. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 -50, wobei die Verbindung R1- X ein Arylhalogenid oder ein Heteroarylhalogenid ist, das mit Ester- oder
Amidgruppen substituiert ist, und das Additiv PbCI2 ist.
57. Verfahren nach Anspruch 56, wobei das ester- oder amidfunktionalisierte Aryl- oder Heteroarylhalogenid 5-Brom-Thiophen-2-Carboxylsäureethylester und das Additiv PbCI2 ist.
58. Verfahren nach Anspruch 56, wobei das ester- oder amidfunktionalisierte Aryl- oder Heteroarylhalogenid Ethyl-3-lodbenzoat und das Additiv PbCI2 ist.
59. Verfahren nach mjndestens einemd er Ansprüche 1 -50, wobei die Verbindung R1- X ein Aralkylhalogenid und das Additiv InCI3 ist.
60. Verfahren nach Anspruch 59, wobei das Aralkylhalogenid ein Benzylhalogenid und das Additiv InCb ist
61.Organoaluminiumverbindung der Formel (I)
R1 a - AI - Xb, wobei a und b Werte von 1 bis 2 annehmen können,
mit der Maßgabe dass a + b = 3 ist,
R1 eine organische Verbindung ist und
X ausgewählt ist aus Halogenid oder -OR2, wobei
R2 ausgewählt ist aus
Alkyl, Alkenyl, Mesityl, Tosyl, Trifyl, Sulfat, Phosphat, -POR'R" oder Derivaten davon, wobei
R' und R" unabhängig voneinander Alkylreste sind, die gegebenenfalls substituiert sind, erhältlich gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 60.
62. Verwendung von Organoaluminiumverbindungen gemäß einem der
vorhergehenden Ansprüche für die Reaktion mit Elektrophilen.
63. Verwendung gemäß Anspruch 62, wobei die Organoaluminiumverbindungen zur Herstellung einer organischen Verbindung verwendet wird.
64. Verwendung gemäß Anspruch 63, wobei die organische Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Biarylverbindungen, Biheteroarylverbindungen, Aryl-Heteroarylverbindungen, Benzophenonen, beta-Arylvinylverbindungen, einem allylierten Produkt oder einer benzylischen Verbindung.
65. Verfahren zur Herstellung einer organischen Verbindung, wobei
eine Organoaluminiumverbindung gemäß einem der vorhergehenden
Patentansprüche mit einem Elektrophil umgesetzt wird.
66. Verfahren gemäß Anspruch 65 wobei die organische Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Biarylverbindungen, Biheteroarylverbindungen, Aryl-Heteroarylverbindungen, Benzophenonen, beta-Arylvinylverbindungen, einem allylierten Produkt oder einer benzylischen Verbindung.
67. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 65 oder 66, umfassend
a) die Schritte gemäß einem der Ansprüche 1-60 und
b) Umsetzen der so erhaltenen Organoaluminiumverbindung mit einem
Elektrophil.
68. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-67, wobei die
Organoaluminiumverbindung mit einem Arylhalogenid oder einem
Heteroarylhalogenid zu der Biarylverbindung, der Biheteroarylverbindung oder der Aryl-Heteroarylverbindung umgesetzt wird.
69. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-67, wobei die
Organoaluminiumverbindung mit einem beta-Vinylhalogenid zu der
beta-Arylvinylverbindung umgesetzt wird.
70. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-67, wobei die
Organoaluminiumverbindung mit einem Thioester zu einem Benzophenon umgesetzt wird.
71.Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-70, wobei die
Organoaluminiumverbindung ein Arylaluminiumhalogenid ist.
72. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-71 , wobei die Umsetzung in Gegenwart von Palladium als Katalysator und/oder einer Organozinkverbindung und/oder einem Katalysatoren für intermolekulare Kreuzkupplungen erfolgt.
73. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-72, wobei die
Organozinkverbindung Zn(OAc)2 ist.
74. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-73, wobei der Katalysator für intermolekulare Kreuzkupplungen PEPPSI™ (Pyridin-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation) ist.
75. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-74, wobei das Arylhalogenid oder das Heteroarylhalogenid ein Bromid oder lodid ist, und/oder mindestens einen Substituenten aufweist, der ausgewählt ist aus
Alkylhalogenid-, Alkoxy-, Thioether-, -SMethyl, Carboxy-, Carboxyether-,
Carboxyester-, Carboxyamid-, Nitro-, Aldehyd-, Carboxy-, Esteryl-, Alkylketo- Etheryl-, Amino-, Alkylamin-, CN-, SCN-, Alkyl- und Alkenylgruppe.
76. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-67, wobei die
Organoaluminiumverbindung mit einem ungesättigten organischen Halogenid zu einem allylierten Produkt umgesetzt wird.
77. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 65-67, wobei die
Organoaluminiumverbindung mit einem Elektrophil zu einem benzylischen
Produkt umgesetzt wird.
78. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 oder 77, wobei die Umsetzung mit
Kupfer(l) als Katalysator in Gegenwart von katalytischen Mengen von CuCN -2LiCI und/oder einer Organozinkverbindung erfolgt.
79. Verfahren nach Anspruch 78, wobei die Organozinkverbindung Zn(OAc)2 ist.
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