WO2010146212A1 - Compuesto para la elaboración de un medicamento de fototerapía - Google Patents

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phototherapy
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Alfonso BLÁZQUEZ
Juan Carlos Stockert Cossu
Ángeles JUANRRANZ DE LA FUENTE
Mercedes Carrascosa Rico
Ángel GARCÍA CABAÑES
Fernando AGULLÓ LÓPEZ
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad Autonoma de Madrid
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad Autonoma de Madrid
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    • A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent

Definitions

  • the present invention relates to the use of a compound with photovoltaic effect in volume for the preparation of a phototherapy drug for the prevention or treatment of a pathological process such as, for example, a tumor or a cancer, an inflammatory disease and / or autoimmune, a pathological process associated with angiogenesis or abnormal or unwanted myo-endothelial proliferation, a fibrosis or a pathological process associated with fibrosis; for the prevention or treatment of a dermatological condition or disease or for the treatment of an infectious disease of viral, fungal, bacterial or parasitic origin.
  • a pathological process such as, for example, a tumor or a cancer, an inflammatory disease and / or autoimmune, a pathological process associated with angiogenesis or abnormal or unwanted myo-endothelial proliferation, a fibrosis or a pathological process associated with fibrosis; for the prevention or treatment of a dermatological condition or disease or for the treatment of an infectious disease of viral, fungal, bacterial or parasitic origin.
  • UVA ultraviolet A
  • the photovoltaic effect in volume allows the generation of electric fields and currents after the absorption of photons by certain materials (Glass et al. Appl. 1974. Phys. Lett., 25 (4), 233-235; Buse et al. 1997. Appl. Phys. B, 64, 273-291; Sturman et al. 2008. Phys. Rev. B, 78, 245114). It is due to the excitation of electrons from the valence band or an impurity (such as iron atoms) to the conduction band of certain materials (such as niobatos, titanates or aslates).
  • an impurity such as iron atoms
  • the materials that present EFV have been used mainly in the manufacture of optical devices. Among its most widespread photonic applications are the manufacture of waveguides and active optical fibers for integrated optics and the implementation of optical signal and image processing systems. There are some proposed applications for obtaining electrical energy from these materials (US 3,975,632; US 5,364,710). Recently, an X-ray source based on the pyroelectric effect, very similar to EFV, has been commercialized, except that the electric field generated by the material is due to a change in temperature instead of light absorption (Kukhtarev et al. 2004. J. Appl. Phys., 96 (11), 6794-6798). Often materials that have EFV also have pyroelectric activity.
  • the present invention relates to the use of a compound with photovoltaic effect in volume (EFV) for the preparation of a phototherapy drug for the prevention or treatment of a pathological process such as, for example, a tumor or a cancer, an inflammatory disease and / or autoimmune, a pathological process associated with angiogenesis or abnormal or unwanted myo-endothelial proliferation, a fibrosis or a pathological process associated with fibrosis; for the prevention or treatment of a dermatological condition or disease or for the treatment of an infectious disease of viral, fungal, bacterial or parasitic origin.
  • a pathological process such as, for example, a tumor or a cancer, an inflammatory disease and / or autoimmune, a pathological process associated with angiogenesis or abnormal or unwanted myo-endothelial proliferation, a fibrosis or a pathological process associated with fibrosis
  • a dermatological condition or disease for the treatment of an infectious disease of viral, fungal, bacterial or parasitic origin.
  • a first aspect of the present invention refers to the use of a compound with EFV (hereinafter, compound of the invention) for the preparation of a phototherapy drug.
  • a phototherapy means a variety of procedures in which the excitation of a compound, endogenous or exogenous, by means of light absorption generates a desired therapeutic effect. This may be the activation of a physiological process or the inhibition of a pathological process, for example a tumor development. Ideally, in the absence of light, the desired effect should not be produced or orders of magnitude less than in the presence of light radiation occur with efficiency.
  • One of the most used phototherapies today is the so-called photodynamic therapy.
  • Photodynamic therapy is a therapeutic approach based on the photoactivation of a photosensitizing substance in the presence of molecular oxygen;
  • the specific illumination of the lesions by means of a visible light source that activates said substance induces selective cytotoxic effects.
  • the need for molecular oxygen is the main limitation of this particular type of phototherapy.
  • EFV is used to induce cellular cytotoxicity. Due to the need for light for activation and its particular physicochemical characteristics, the use of EFV for therapeutic purposes should be considered a new type of phototherapy.
  • the cytotoxic effect dependent on the illumination allows to delimit the damage of biological structures only to those regions that are subjected to irradiation.
  • EFV phototherapy is independent of the presence of molecular oxygen in the medium.
  • the photovoltaic effect in volume allows the generation of electric fields and currents after the absorption of photons by certain materials due to the excitation of electrons from the valence band or an impurity (such as, but not limited to, iron atoms) to the conduction band of certain materials (such as, but not limited to, niobatos, titanates or aslates).
  • These materials are characterized by having a spontaneous polarization axis due to which the excited electrons tend to migrate preferentially in one direction of the crystal. It is not necessary to apply any external field to obtain this phenomenon.
  • the Accumulation of electrical charges at opposite ends of the polar axis of the crystal involves the establishment of an internal electric field, called the photovoltaic field. This field increases until the counterfield generated by the accumulated charge prevents the arrival of new electrons. At that time the field does not increase (saturation field) but also does not decrease while a light source provides energy.
  • example 1 of the present invention it is shown how iron doped lithium niobate (LiNbOs: Fe) has photocitotoxicity in the presence of illumination in the region of 400 nm and in the region of 475 nm, within the visible range.
  • This material has no short-term toxicity (days-weeks) both at the cellular level and at the organism level in a mammal.
  • the compound of the invention is selected from: a niobate, a tantalate or a titanate of an alkali metal or alkaline earth metal.
  • the alkali or alkaline earth metal is selected from the list comprising: lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, francium, beryllium, magnesium, calcium, strontium or barium.
  • the alkali metal is selected from the list comprising: lithium, potassium or barium.
  • the alkali metal or alkaline earth metal niobato, tantalate or titanate is doped with a transition metal or a rare earth, to increase the absorption in the visible and even infrared region of the electromagnetic spectrum. All these materials are insoluble in water.
  • the transition metal is selected from the list comprising: scandium, yttrium, lutetium, laurencio, titanium, zirconium, hafnium, rutherfordium, vanadium, niobium, tantalum, dubnium, chromium, molybdenum, tungsten, seaborgio, manganese, technetium, rhenium, bohrio, iron, ruthenium, osmium, assio, cobalt, rhodium, iridium, meitnerium, nickel, palladium, platinum, darmstadio, copper, silver, gold, roentgenium, zinc, cadmium, mercury or ununbio.
  • the transition metal is selected from Ia list comprising: scandium, yttrium, lutetium, titanium, zirconium, hafnium, vanadium, niobium, tantalum, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, rhenium, iron, ruthenium, osmium, cobalt, rhodium, iridium, nickel, palladium, platinum, Copper, silver, gold or zinc. More preferably, the transition metal is selected from the list comprising: copper or iron.
  • the rare earth is selected from the list comprising: lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, promised, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, tulio, ytterbium or lutetium.
  • the rare earth is an element that is selected from the list comprising: neodymium, holmium, erbium or tulium.
  • the compound of the invention is in the form of particles of micrometric or nanometric size. These particles could be functionalized to increase the selectivity towards the structure that is desired to be damaged by subsequent illumination.
  • the functionalization of said structures would consist in the modification of their surface by means of different compounds (such as antibodies, avidin, fatty acids, cholesterol, etc.) that increase the location in the cells estimated as cell targets for the therapy.
  • the intense electrostatic field generated in the immediate vicinity of the particles when illuminated can exert their cytotoxic action on the cells through several complementary pathways.
  • the field itself can affect the delicate balance that maintains the membrane potential of the living cell.
  • This membrane potential is due to the selective pumping of ions by the cell. This pumping is not spontaneous and depends on energy.
  • There are ion channels in the cell membrane that are sensitive to potential changes on both sides of the cell membrane.
  • An external electric field, continuous or alternating, can modify the transit of ions through these channels, resulting in a serious alteration of the internal composition of the cellular medium and, in suitable conditions, the death of the cell.
  • the particles due to the photovoltaic field, can act as electrochemical elements. This effect takes place on the surface of the particle, where charges of opposite sign accumulate under lighting. In this way, the particle can act as an electrochemical source by modifying various components of the extracellular medium and generating toxic compounds for the cell.
  • the particles can carry out an electrolysis of the water on its surface, by virtue of the photovoltaic field.
  • This electrolysis can have two cytotoxic aspects: the generation of oxidizing agents (hydroxyl radical, hydrogen peroxide, molecular oxygen) and reducing agents (atomic hydrogen, molecular hydrogen), and the establishment of a pH gradient (acid-alkaline) at opposite ends of the particles by generation of protons (H 3 O + ) and hydroxyl anions (OH " ).
  • the oxygen present in the extracellular medium can interact with the surface of the particles giving rise to oxidizing compounds such as superoxide, hydrogen peroxide, hydroxyl radical and singlet oxygen.
  • oxidizing compounds such as superoxide, hydrogen peroxide, hydroxyl radical and singlet oxygen.
  • the compound of the invention serves to treat pathologies that occur with excessive cell proliferation, including, but not limited to, the treatment of tumors.
  • the compound of the invention also allows treating other pathologies such as the development of atheroma plaques, which are one of the main causes of vascular accidents, or the excessive development of blood vessels in macular degeneration, which is the main cause of loss of vision in people over 60 years.
  • the compound of the invention is also useful for the treatment of autoimmune diseases, in which it is necessary to eliminate a number Excessive cells of the immune system, or in the treatment of infectious diseases, where it can serve to remove damaged tissue.
  • the first advantage of this procedure is that it allows the cytotoxic material to be activated only in those regions that are adequately illuminated. Unlit regions would not be damaged by particles. In this sense, the proposed methodology minimizes damage to healthy biological structures, which is not possible with traditional chemotherapeutic methods.
  • the proposed procedure allows, in addition to a selective activation depending on the illumination, an independence from the presence of molecular oxygen in the extra- or intracellular medium.
  • the first three mechanisms described in the previous section exert their cytotoxic action regardless of the presence of molecular oxygen. This is a very important advantage over the photodynamic therapy described to date since the most important element that limits its effectiveness is the consumption of oxygen that occurs when applied. As the phototoxic effect of this therapy is based on the excitation of molecular oxygen present in the cellular environment, the application of the procedure consumes the cytotoxic agent and self-limits the adequate treatment of proliferative pathology.
  • the cell death is generated by an electrical and / or chemical modification of the environment and the cellular structures, so that the genetic material of the cell would not be damaged, unlike what happens in the photochemotherapy with UVA.
  • this photochemotherapy is also independent of the presence of molecular oxygen, it causes cell death due to direct damage to the genetic material. If the cell does not die the therapy can generate important mutations capable of causing tumors over time.
  • Classical chemotherapy also has this disadvantage.
  • the proposed methodology with photovoltaic particles would not cause damage to the genetic material of the cell, presenting the advantage of reducing the risk of tumor induction in the medium and long term.
  • a preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a pathological process associated with abnormal or unwanted cell proliferation.
  • a more preferred embodiment of the present invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a pathological process associated with abnormal or unwanted cell proliferation selected from the list which comprises: tumor, cancer, proliferative blood vessel disorder, fibrosis, pathological processes associated with fibrosis, inflammatory disease or autoimmune disease.
  • tumor refers to transformed cells that have uncontrolled growth. Depending on its possible evolution, it may be a benign tumor, which remains in its starting place and does not produce metastasis; or malignant tumor or cancer, invasive or metastatic. Therefore, the terms “cancer” or “cancerous”, as used in the present description, refer to an alteration of the tumor cells that have the capacity to invade tissues or produce metastases in places distant from the primary tumor.
  • Tumors or cancers of the head and neck are, for example, but not limited to, a tumor or cancer of the lip, a tumor or cancer of the oral cavity, a tumor or cancer of the salivary gland, a tumor or a cancer of the nasal cavity and paranasal sinus, a tumor or an oropharyngeal cancer, a tumor or a cancer of hypopharynx, a tumor or a laryngeal cancer, a tumor or a nasopharyngeal cancer, or a metastatic squamous neck cancer with a hidden primary tumor.
  • Tumors or cancers of the digestive system are, for example, but not limited to, a tumor or cancer of the esophagus, a tumor or stomach cancer, a tumor or cancer of the small intestine, a tumor or cancer of the duodenum, a tumor or a colon cancer, a tumor or rectal cancer, a tumor or anus cancer, a tumor or liver cancer, a tumor or a gallbladder cancer, a tumor or an extrahepatic bile duct cancer, or a tumor or pancreatic cancer.
  • Tumors or cancers of the nervous system are, for example, but not limited to, an astrocytoma, glioblastoma, xanthoastrocytoma, oligodendroglioma, oligoastrocytoma, ependymoma, subependymoma, astroblastoma, glioma, gangliocytoma, gangliocytoma, gangliocytoma , a liponeurocytoma, a paraganglioma, an ependimoblastoma, a medulloblastoma, a supratentorial primitive neuroectodermal tumor, a pineoblastoma, a pinealocitoma, a papilloma or a choroid plexus carcinoma, a meningioma, a hemangiopericytoma, a germoma, a tumor, a germo
  • Tumors or cancers of the urinary system are, for example, but not limited to, a tumor or a renal cell cancer, a tumor or a bladder cancer, a tumor or a transitional cell cancer of the renal pelvis and the ureter, or a tumor or a urethral cancer.
  • Gynecological tumors or cancers are, for example, but not limited to, a tumor or an ovarian cancer, a tumor or a cervical cancer, a tumor or a cancer of the vagina or a tumor or a vulvar cancer.
  • Examples of tumors or cancers of the male genital tract are, for example, a tumor or prostate cancer, a tumor or a testicular cancer or a tumor or a penile cancer.
  • tumors or cancers of the respiratory system are, for example, a tumor or a non-small cell lung cancer, a tumor or a small cell lung cancer or a malignant mesothelioma.
  • Tumors or cancers of the endocrine system are, for example, a tumor or a thyroid cancer, a tumor or a parathyroid cancer, a tumor or a cancer of the pituitary gland, a tumor or a cancer of the adrenal cortex, a tumor or a cancer of cells of the islets of the endocrine pancreas or a pheochromocytoma.
  • sarcomas for example, but not limited to, a fibrosarcoma, a histiocytoma, a dermatofibrosarcoma, a liposarcoma, a rhabdomyosarcoma, a leiomyosarcoma, a fusocellular sarcoma, a hemangiosarcoma, a Kaposi sarcoma, a lymphangiosarcoma, a sionovial sarcoma, a neurofibrosis a chondrosarcoma or osteosarcoma.
  • a fibrosarcoma for example, but not limited to, a fibrosarcoma, a histiocytoma, a dermatofibrosarcoma, a liposarcoma, a rhabdomyosarcoma, a leiomyosarcoma, a fusocellular sarcoma, a hemangios
  • non-melanoma skin tumors or cancers for example, but not limited to, a tumor or a basal cell cancer, a tumor or a squamous cell cancer or a tumor or a Merkel cell cancer.
  • They are hemopoietic or lymphoid tissue neoplasms, for example, but not limited to, a lymphoma or a precursor cell B lymphoblastic leukemia, a lymphoma or a peripheral cell B leukemia, a lymphoma or a lymphoblastic T cell precursor leukemia, a lymphoma or a peripheral T cell leukemia, a lymphoma or an NK cell leukemia, a Hodgkin lymphoma, a histiocyte neoplasm, a dendritic cell neoplasm, an acute myeloid leukemia, an acute lymphoblastic leukemia, an acute biphenotypic leukemia or a myelodysplastic syndrome .
  • a more preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a tumor or a cancer that is selected from the list comprising : tumor or cancer of the head and neck, tumor or cancer of the digestive system, tumor or cancer of the nervous system, tumor or cancer of the urinary system, tumor or cancer of the breast, tumor or cancer of the male genital tract, tumor or cancer of the respiratory system , sarcoma, retinoblastoma or tumor or non-melanoma skin cancer.
  • An even more preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a tumor or a cancer that is selected from the list that comprises: a tumor or a cancer of cells Basal, a tumor or squamous cell cancer, Paget's disease of the breast, Bowen's disease, a tumor or an esophageal cancer, a tumor or stomach cancer, a tumor or a cancer of the duodenal esophagus, a tumor or a colon cancer, a tumor or rectal cancer, a tumor or a hepatobiliary cancer, a glioma, an astrocytoma, a glioblastoma, an ependymoma, a lung cancer, a breast cancer, an oral cavity cancer, a nasal cavity cancer, pharynx cancer, laryngeal cancer, bladder cancer, prostate cancer or Kaposi's sarcoma
  • inflammatory diseases refers to those in which injuries occur due to an immune reaction or an inflammatory reaction of the organism.
  • Some examples of inflammatory diseases are, for example, but not limited to conjunctivitis, crizos, ad arthritis, rhinitis, labyrinthitis, sinusitis, pharyngitis, tonsillitis, bronchitis, pneumonia, bronchopneumonia, pleuritis, mediastinitis, endocarditis , thrombophlebitis, synovitis, osteomyelitis, polyarteritis, nephritis, cystitis, stomatitis, esophagitis, gastritis, colitis, appendicitis, hepatitis, cholecystitis, pancreatitis, peritonitis, thyroiditis,
  • autoimmune diseases include, but are not limited to, Crohn's disease, pernicious anemia, type I diabetes, Addison's disease, celiac disease, Graves' disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, myasthenia gravis, Reiter's syndrome, Sjogren's syndrome, Hashimoto's thyroiditis, scleroderma, Goodpasture's syndrome, sarcoidosis, Wegener's granulomatosis, polymyalgia rheumatica or rheumatoid arthritis.
  • a more preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of an inflammatory and / or autoimmune disease that is selected from the list which includes: scleroderma, dermatitis, sarcoidosis or psoriasis.
  • the proliferation of endothelial and vascular cells of the smooth muscle is the main characteristic of angiogenesis.
  • the compound of the invention is useful for the preparation of a medicament, preferably of phototherapy, for the prevention and / or treatment of a pathological process that depends completely or in part on the angiogenesis.
  • the compound of the invention is useful for the preparation of a medicament, preferably of phototherapy, for the prevention and / or treatment of a pathological process associated with myo-endothelial proliferation that is not necessarily related to angiogenesis.
  • pathological processes associated with angiogenesis or abnormal or unwanted myo-endothelial proliferation are acne rosacea, telangiectasia, scleroderma, endometriosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, fibrosis, arteriosclerosis, cancer or eye diseases (such as, but not limited to, retinoblastoma, macular degeneration, ocular histoplasmosis, pathological myopia, angioid stretch marks, choroiditis, choroidal novascularization, retinal neovascularization, rubeosis, diabetic retinopathy or proliferative vitreoretinopathy).
  • acne rosacea such as, but not limited to, retinoblastoma, macular degeneration, ocular histoplasmosis, pathological myopia, angioid stretch marks, choroiditis, choroidal novascularization, retinal neovascularization, rubeosis, diabetic
  • arteriosclerosis which is characterized by thickening and dysfunction of the vessel walls.
  • the most common and most serious event is the formation of the atheroma plaque, characterized by the accumulation of lipids at the subendothelial level, associated in many cases with myocardial, cerebral, musculoskeletal or musculoskeletal ischemia. splanchnic, so the decrease of the plate would be a desirable event.
  • a more preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of arteriosclerotic plaques, ischemic heart disease, strokes, ischemic colitis , aortic aneurysms, stenosis, vascular restenosis or peripheral arteriopathies.
  • Angiogenesis is a process of vital importance in tumor progression, therefore, the compound of the invention is useful for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of cancer, not only inhibiting cell proliferation of cells Tumor, but also, preventing the formation of blood vessels necessary for the contribution of nutrients to the tumor or for the spread of cancer.
  • Tumors or cancers in which angiogenesis is of particular importance are, for example, but not limited to, a hemangioendothelioma, a hemangioma, a retinoblastoma or a Kaposi's sarcoma.
  • a preferred embodiment of this aspect of the invention relates to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a pathological process associated with angiogenesis or abnormal or unwanted myo-endothelial proliferation which is selected from the list comprising: atheroma plaque, macular degeneration or telangiectasias.
  • fibrosis refers to the formation or development in excess of fibrous connective tissue in an organ or tissue as a result of a reparative or reactive process, in as opposed to the formation of fibrous tissue as a normal constituent of an organ or tissue.
  • the migration and proliferation of fibroblasts takes place at the site of injury and the deposition of extracellular matrix by these cells.
  • fibrosis or pathological processes associated with fibrosis are, but are not limited to, oral submucosal fibrosis, cardiac fibrosis, pulmonary fibrosis, pancreatic fibrosis, liver fibrosis, liver cirrhosis, progressive massive fibrosis, mediastinal fibrosis, renal fibrosis, central nervous system fibrosis and peripheral, fibrosis of the vascular system, fibrosis of the male genitourinary tract, fibrosis of the female genitourinary tract, gynecological fibrosis, drug-induced fibrosis, fibrosis induced by dietary or environmental exposures, glomerulonephritis, eosinophilic facsitis, familial cutaneous collagenoma, scleroderma, systemic sclerosis, Tuberous sclerosis with spots on the skin, keloids, hypertrophic scars, Duchenne muscular dystrophy, CREST syndrome or Dupuy
  • a more preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a fibrosis or a pathological process associated with fibrosis that is selected from the Ia list comprising: scleroderma, keloids or hypertrophic scars.
  • phototherapy has been used in various areas of medicine, but it is especially in dermatology where this therapeutic approach has been more widely used.
  • a preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a dermatological condition or disease such as, for example, a premalignant lesion , a tumor or a cancer, an inflammatory disease, an autoimmune disease or a infectious skin disease.
  • a dermatological condition or disease such as, for example, a premalignant lesion , a tumor or a cancer, an inflammatory disease, an autoimmune disease or a infectious skin disease.
  • a more preferred embodiment of this aspect of the invention relates to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the prevention and / or treatment of a dermatological condition or disease selected from the list comprising: acne , acne rosacea, disseminated actinic poroqueratósis, actinic keratosis, squamous cell cancer, basal cell cancer, melanoma, Paget disease of the breast, dermatitis, lichen sclerosus and atrophic, scleroderma, vitiligo, photoaging, psoriasis, actinic cheilitis, sarcoidosis , lichen planus, granuloma annulare, hirsutism, varicose veins, papillomavirus infection, Leishmania infection or Herpes Virus Type I infection.
  • a dermatological condition or disease selected from the list comprising: acne , acne rosacea, disseminated
  • a preferred embodiment of this aspect of the invention refers to the use of the compound of the invention for the preparation of a medicament, preferably for phototherapy, for the treatment of an infectious disease of viral, fungal, bacterial or parasitic origin.
  • infectious diseases that can be treated by phototherapy are, for example, but not limited to, infections caused by Gram positive or Gram negative bacteria, such as, but not limited to, streptomycetes, actinomycetes, staphylococci, streptococci, pseudomonas, Escher ⁇ chia coli or mycobacteria; infections caused by filamentous fungi or non-filamentous fungi such as, but not limited to, Cryptosporidium, Histoplasma, Aspergillus, Blastomycetosus, Candida; or infections of parasites caused by amoebas, Triquinella or Dirodfilar ⁇ a.
  • infections caused by Gram positive or Gram negative bacteria such as, but not limited to, streptomycetes, actinomycetes, staphylococci, streptococci, pseudomonas, Escher ⁇ chia coli or mycobacteria
  • infections caused by filamentous fungi or non-filamentous fungi such as, but not limited to, Cryptospori
  • a more preferred embodiment of this aspect of the invention relates to the use of the compound of the invention for the preparation of a phototherapy drug for the treatment of an infectious disease caused by staphylococci, pseudomonas, filamentous fungi, non-filamentous fungi or Candida.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition also comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition also comprises another active ingredient.
  • the pharmaceutical composition comprises together with a pharmaceutically acceptable carrier, in addition, another active ingredient.
  • active substance refers to any component that potentially provides a pharmacological activity or other different diagnostic effect , cure, mitigation, treatment or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of the human being or other animals.
  • compositions of the invention can be formulated for administration in a variety of ways known in the state of the art.
  • the composition and / or its formulations may be administered to an animal and, more preferably, to a mammal, including a human, by a variety of routes, including, but not limited to parenteral, intraperitoneal, intravenous, intradermal, epidural, intraspinal, intrastromal, intraaricular, intrasynovial, intrathecal, intralesional, intraarterial, intracapsular, intracardiac, intramuscular, intranasal, intracranial, subcutaneous, intraorbital, intracapsular or topical.
  • the dosage to obtain a therapeutically effective amount depends on a variety of factors, such as, for example, age, weight, sex or tolerance of the animal.
  • the expression "quantity Therapeutically effective” refers to the amount of the pharmaceutically effective composition that produces the desired effect and, in general, will be determined among other causes, by the characteristics of said pharmaceutical composition and the therapeutic effect to be achieved.”
  • Adjuvants or
  • Pharmaceutically acceptable vehicles that can be used in said compositions are the vehicles known in the state of the art.
  • the treated area is exposed to the radiation to achieve the photocitotoxic effect.
  • the amount of time after the administration, to which the radiation exposure occurs will depend on the nature of the pharmaceutical composition, the condition or disease to be prevented or treated and the form of administration.
  • the wavelength used for irradiation can be selected according to the compound of the particular invention that is used, but in general, the phototherapy comprises the activation of the compound of the invention using radiation with a wavelength between 350 nm and 800 nm.
  • the phototherapy comprises the activation of the compound of the invention using radiation with a wavelength between 400 nm and 600 nm.
  • the pharmaceutical composition of the invention can be administered individually, or in combination with other therapeutic compounds or pharmaceutical compositions.
  • the choice of therapeutic compounds or pharmaceutical compositions that can be co-administered with the pharmaceutical composition of the invention will depend, in part, on the pathology or disease that must be prevented or treated.
  • the pharmaceutical composition of the invention can be administered, for example, but not limited to, with chemotherapeutic compounds and / or compounds that treat side effects of radiotherapy.
  • the word "comprises” and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps.
  • other objects, advantages and characteristics of the invention will emerge partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the following figures and examples are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • Figure 1 Shows the induction of cellular photodamage by means of the application of LiNbO 3 : Fe.
  • EXAMPLE 1 Treatment for the induction of cellular photodamage by means of the application of LiNbO 3 : Fe.
  • the experiments have been performed with HeLa cells (human uterine carcinoma) grown in DMEM with 10% fetal bovine serum and 0.5% antibiotics (penicillin and streptomycin).
  • the cells were grown in 24-well plastic plates at a temperature of 37 ° C, with a humidity of 95% and a CO2 concentration of 5%.
  • the photovoltaic material by volume that has been used is lithium niobate doped with 0.1% iron (LiNb ⁇ 3: Fe).
  • the material was ground in mortar and a heterogeneous powder sample was obtained. For the incubation with the cells a portion of this ground was placed in culture liquid and stirred vigorously. It was allowed to decant a few seconds to remove the larger portion of the powder from the suspension.
  • LiNb ⁇ 3 powder a source of light emitting diodes (LEDs) with emission peak at 405 nm and a halogen lamp with a broad emission spectrum between 350 and 700 nm.
  • LEDs light emitting diodes
  • LiNb ⁇ 3 powder cells Fe irradiated 30 min with the halogen lamp.
  • the cells were introduced into the incubator for 24 hours. After this period, cell survival was estimated using the MTT method.
  • the cells were incubated 1 hour in the presence of a 50 ⁇ g / mL MTT solution in culture medium. After this period the incubation medium was removed and dimethyl sulfoxide was added to solubilize the product of a MTT reduction reaction to formazan, a reaction that only takes place in living cells.
  • the formazan has an intense violet color.
  • the absorption in each well was measured by a plate reader Tecan, obtaining a measure of the living cell population in each condition against a control.
  • the experiments have been performed in quadruplicate.
  • Figure 1 shows the treatment-survival cell curve for each of the conditions specified in the METHODOLOGY section. Survival averages for each treatment are shown and the bars refer to the typical deviations calculated.
  • the cell death is verified in the presence of LiNb 3 powder: Fe and irradiation (30 minutes) with any of the two lighting sources used.
  • the degree of cell death is statistically significant in relation to control and irradiation in the absence of LiNb ⁇ 3: Fe.
  • the percentage of cell death after 30 min of irradiation in the presence of LiNbO 3 : Fe is around 60%.
  • UVA ultraviolet-A

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de un compuesto con efecto fotovoltaico en volumen para la elaboración de un medicamento de fototerapia para la prevención o el tratamiento de un proceso patológico como, por ejemplo, un tumor o un cáncer, una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, un proceso patológico asociado a angiogénesis o a proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, una fibrosis o un proceso patológico asociado a fibrosis; para la prevención o el tratamiento de una afección o una enfermedad dermatológica o para el tratamiento de una enfermedad infecciosa de origen vírico, fúngico, bacteriano o parasitario.

Description

COMPUESTO PARA LA ELABORACIÓN DE UN MEDICAMENTO DE FOTOTERAPIA.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto con efecto fotovoltaico en volumen para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención o el tratamiento de un proceso patológico como, por ejemplo, un tumor o un cáncer, una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, un proceso patológico asociado a angiogénesis o a proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, una fibrosis o un proceso patológico asociado a fibrosis; para Ia prevención o el tratamiento de una afección o una enfermedad dermatológica o para el tratamiento de una enfermedad infecciosa de origen vírico, fúngico, bacteriano o parasitario.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
En Ia actualidad existen diversos procedimientos para tratar patologías que cursan con una excesiva proliferación celular, tales como tumores o placas ateroescleróticas, mediante el uso de compuestos que presentan citotoxicidad al absorber radiación luminosa. Estos compuestos forman Ia base de Ia denominada fotoquimioterapia, entendida ésta en sentido general. La variante más conocida y desarrollada de Ia fotoquimioterapia es Ia terapia fotodinámica (MacDonald y Dougherty. 2001. J. Porphyrins Phthalocyanines, 5, 105-129). Se basa en Ia administración de un compuesto inocuo, su posterior acumulación en las células que se desea eliminar y Ia activación de Ia acción citotóxica cuando el compuesto absorbe radiación en el rango del ultravioleta-visible- infrarrojo. Para Ia adecuada acción del efecto fotodinámico es necesaria Ia presencia de oxígeno molecular en Ia diana celular a tratar. El oxígeno molecular es el aceptor final de electrones de una serie de reacciones redox que dañan a los componentes celulares. La fotoquimioterapia con radiación ultravioleta A (UVA) se fundamenta en Ia fotoquímica de determinados compuestos, entre los que destacan los psoralenos, que establecen uniones covalentes con el ADN celular tras absorber fotones en Ia región UVA (Honigsmann. 2001. Clinical and Experimental Dermatology, 26, 343-350; Oliven y Shechter. 2001. Blood Reviews, 15, 103-108; Carneiro et al. 2004. J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 76, 49-53). Sin embargo, puede dar lugar a peligrosas alteraciones genéticas si Ia célula tratada no recibe daño suficiente como para ser destruida. Estos dos procedimientos comentados presentan Ia ventaja de dañar selectivamente el área deseada, ya que sólo se produce toxicidad en Ia región iluminada.
También se utilizan procedimientos basados en el paso de corrientes eléctricas para dañar células en excesiva proliferación (Turler et al. 2000. Bioelectromag., 21 , 395-401 ; Wartenberg et al. 2008. Bioelectromag., 29, 47-54). Sólo se produce daño a nivel local, en Ia región situada entre los electrodos, pero éstos presentan el inconveniente de ser de gran tamaño por Io general, Io que entorpece o imposibilita su aplicación en muchos casos.
El efecto fotovoltaico en volumen (EFV) permite Ia generación de campos y corrientes eléctricas tras Ia absorción de fotones por parte de ciertos materiales (Glass et al. Appl. 1974. Phys. Lett., 25(4), 233-235; Buse et al. 1997. Appl. Phys. B, 64, 273-291 ; Sturman et al. 2008. Phys. Rev. B, 78, 245114). Es debido a Ia excitación de electrones desde Ia banda de valencia o una impureza (como átomos de hierro) hasta Ia banda de conducción de determinados materiales (como niobatos, titanatos o tantalatos). Estos materiales presentan un eje de polarización espontánea debido al cual los electrones excitados tienden a migrar preferentemente en una dirección del cristal. No es preciso aplicar campo externo alguno para obtener este fenómeno. La acumulación de cargas eléctricas en extremos opuestos del eje polar del cristal supone el establecimiento de un campo eléctrico interno, denominado campo fotovoltaico. Este campo aumenta hasta que el contracampo generado por Ia carga acumulada impide Ia llegada de nuevos electrones. En ese momento el campo no aumenta (campo de saturación) pero tampoco disminuye mientras una fuente luminosa aporte energía. El campo de saturación máximo en niobato de litio dopado con hierro (LiNbθ3:Fe) se estima en torno a 107 V/m, Io que permite alcanzar, en determinadas circunstancias, incluso el límite de rotura dieléctrica del aire con Ia generación de pequeños arcos voltaicos (Grousson et al. 1983. J.Appl. Phys., 54(6), 3012-3016; FaIk et al. 2007. Appl. Phys. B, 87, 119-122).
Los materiales que presentan EFV se han utilizado principalmente en Ia fabricación de dispositivos ópticos. Entre sus aplicaciones fotónicas más extendidas están Ia fabricación de guías de onda y fibras ópticas activas para óptica integrada y Ia implementación de sistemas de procesado óptico de señal e imagen. Existen algunas aplicaciones propuestas para Ia obtención de energía eléctrica a partir de estos materiales (US 3,975,632; US 5,364,710). Recientemente se ha comercializado una fuente de rayos-X basada en el efecto piroeléctrico, muy parecido al EFV, excepto que el campo eléctrico generado por el material es debido a un cambio de temperatura en vez de a Ia absorción de luz (Kukhtarev et al. 2004. J. Appl. Phys., 96(11 ), 6794-6798). A menudo materiales que presentan EFV también poseen actividad piroeléctrica.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de un compuesto con efecto fotovoltaico en volumen (EFV) para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención o el tratamiento de un proceso patológico como, por ejemplo, un tumor o un cáncer, una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, un proceso patológico asociado a angiogénesis o a proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, una fibrosis o un proceso patológico asociado a fibrosis; para Ia prevención o el tratamiento de una afección o una enfermedad dermatológica o para el tratamiento de una enfermedad infecciosa de origen vírico, fúngico, bacteriano o parasitario.
Un primer aspecto de Ia presente invención, se refiere al uso de un compuesto con EFV (de aquí en adelante, compuesto de Ia invención) para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia. Por fototerapia se entiende una diversidad de procedimientos en los cuales Ia excitación de un compuesto, endógeno o exógeno, mediante Ia absorción de luz genera un efecto terapéutico deseado. Éste puede ser Ia activación de un proceso fisiológico o Ia inhibición de un proceso patológico, por ejemplo un desarrollo tumoral. Idealmente, en ausencia de luz, no debe producirse el efecto deseado o se produce con una eficiencia órdenes de magnitud menor que en presencia de radiación luminosa. Una de las fototerapias más utilizadas en Ia actualidad es Ia denominada terapia fotodinámica. La terapia fotodinámica es una aproximación terapéutica basada en Ia fotoactivación de una sustancia fotosensibilizante en presencia de oxígeno molecular; Ia iluminación específica de las lesiones mediante una fuente de luz visible que activa dicha sustancia induce efectos citotóxicos selectivos. La necesidad de oxígeno molecular es Ia principal limitación de este tipo concreto de fototerapia. En Ia presente invención, el EFV se emplea para inducir citotoxicidad celular. Debido a Ia necesidad de luz para su activación y a sus características fisicoquímicas particulares el uso del EFV con fines terapéuticos debe considerarse un nuevo tipo de fototerapia. Al igual que con Ia terapia fotodinámica el efecto citotóxico dependiente de Ia iluminación (fotocitotoxicidad) permite delimitar el daño de estructuras biológicas solamente a aquellas regiones que sean sometidas a irradiación. Sin embargo, Ia fototerapia por EFV es independiente de Ia presencia de oxígeno molecular en el medio.
El efecto fotovoltaico en volumen (EFV) permite Ia generación de campos y corrientes eléctricas tras Ia absorción de fotones por parte de ciertos materiales debido a Ia excitación de electrones desde Ia banda de valencia o una impureza (como, por ejemplo, pero sin limitarse, átomos de hierro) hasta Ia banda de conducción de determinados materiales (como, por ejemplo, pero sin limitarse, niobatos, titanatos o tantalatos). Estos materiales se caracterizan por presentar un eje de polarización espontánea debido al cual los electrones excitados tienden a migrar preferentemente en una dirección del cristal. No es preciso aplicar campo externo alguno para obtener este fenómeno. La acumulación de cargas eléctricas en extremos opuestos del eje polar del cristal supone el establecimiento de un campo eléctrico interno, denominado campo fotovoltaico. Este campo aumenta hasta que el contracampo generado por Ia carga acumulada impide Ia llegada de nuevos electrones. En ese momento el campo no aumenta (campo de saturación) pero tampoco disminuye mientras una fuente luminosa aporte energía.
En el ejemplo 1 de Ia presente invención, se muestra como el niobato de litio dopado con hierro (LiNbOs: Fe) presenta fotocitotoxicidad en presencia de iluminación en Ia región de 400 nm y en Ia de 475 nm, dentro del rango visible. Este material no presenta toxicidad a corto plazo (días-semanas) tanto a nivel celular como a nivel de organismo en un mamíferos.
En una realización preferida de este aspecto de Ia invención, el compuesto de Ia invención se selecciona de entre: un niobato, un tantalato o un titanato de un metal alcalino o alcalinotérreo. El metal alcalino o alcalinotérreo se selecciona de Ia lista que comprende: litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, francio, berilio, magnesio, calcio, estroncio o bario. Preferiblemente, el metal alcalino se selecciona de Ia lista que comprende: litio, potasio o bario.
En una realización preferida de este aspecto de Ia invención, el niobato, tantalato o titanato de metal alcalino o alcalinotérreo se encuentra dopado con un metal de transición o una tierra rara, para aumentar Ia absorción en Ia región visible e incluso infrarroja del espectro electromagnético. Todos estos materiales son insolubles en agua.
El metal de transición se selecciona de Ia lista que comprende: escandio, itrio, lutecio, laurencio, titanio, circonio, hafnio, rutherfordio, vanadio, niobio, tántalo, dubnio, cromo, molibdeno, wolframio, seaborgio, manganeso, tecnecio, renio, bohrio, hierro, rutenio, osmio, assio, cobalto, rodio, iridio, meitnerio, níquel, paladio, platino, darmstadio, cobre, plata, oro, roentgenio, zinc, cadmio, mercurio o ununbio. Preferiblemente, el metal de transición se selecciona de Ia lista que comprende: escandio, itrio, lutecio, titanio, circonio, hafnio, vanadio, niobio, tántalo, cromo, molibdeno, wolframio, manganeso, renio, hierro, rutenio, osmio, cobalto, rodio, iridio, níquel, paladio, platino, cobre, plata, oro o zinc. Más preferiblemente, el metal de transición se selecciona de Ia lista que comprende: cobre o hierro.
La tierra rara se selecciona de Ia lista que comprende: lantano, cerio, praseodimio, neodimio, prometió, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio o lutecio. Preferiblemente, Ia tierra rara es de un elemento que se selecciona de Ia lista que comprende: neodimio, holmio, erbio o tulio.
Preferiblemente, el compuesto de Ia invención se encuentra en forma de partículas de tamaño micrométrico o nanométrico. Estas partículas podrían funcionalizarse para aumentar Ia selectividad hacia Ia estructura que se desea dañar mediante iluminación posterior. La funcionalización de dichas estructuras consistiría en Ia modificación de su superficie mediante distintos compuestos (tales como anticuerpos, avidina, ácidos grasos, colesterol, etc.) que aumenten Ia localización en las células estimadas como dianas celulares para Ia terapia.
El intenso campo electrostático generado en las inmediaciones de las partículas al ser iluminadas puede ejercer su acción citotóxica sobre las células a través de varias vías complementarias entre sí.
En primer lugar, el propio campo puede afectar el delicado equilibrio que mantiene el potencial de membrana de Ia célula viva. Este potencial de membrana es debido al bombeo selectivo de iones por parte de Ia célula. Este bombeo no es espontáneo y depende de energía. Existen canales de iones en Ia membrana celular que son sensibles a cambios del potencial a ambos lados de Ia membrana celular. Un campo eléctrico externo, continúo o alterno, puede modificar el tránsito de iones a través de estos canales, dando como resultado una alteración grave de Ia composición interna del medio celular y, en condiciones adecuadas, Ia muerte de Ia célula.
En segundo lugar, las partículas, debido al campo fotovoltaico, pueden actuar como elementos electroquímicos. Este efecto tiene lugar en Ia superficie de Ia partícula, donde se acumulan cargas de signo opuesto bajo iluminación. De esta manera, Ia partícula puede actuar a modo de fuente electroquímica modificando diversos componentes del medio extracelular y generando compuestos tóxicos para Ia célula.
En tercer lugar, las partículas puedan llevar a cabo una electrólisis del agua en su superficie, en virtud del campo fotovoltaico. Esta electrólisis puede tener dos aspectos citotóxicos: Ia generación de agentes oxidantes (radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno, oxígeno molecular) y reductores (hidrógeno atómico, hidrógeno molecular), y el establecimiento de un gradiente de pH (ácido- alcalino) en extremos opuestos de las partículas por generación de protones (H3O+) y aniones hidroxilo (OH").
En cuarto lugar, el oxígeno presente en el medio extracelular puede interactuar con Ia superficie de las partículas dando lugar a compuestos oxidantes tales como superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y oxígeno singlete. Estos mecanismos de daño celular no dependen de Ia localización con respecto a Ia célula, pudiendo localizarse las partículas en el exterior o en el interior de las células indistintamente.
Debido a su acción fotocitotóxica, el compuesto de Ia invención sirve para el tratamiento de patologías que cursen con una excesiva proliferación celular, incluyendo, pero no restringiéndose, al tratamiento de tumores. El compuesto de Ia invención también permite tratar otras patologías tales como el desarrollo de placas de ateroma, que son una de las causas principales de los accidentes vasculares, o el excesivo desarrollo de vasos sanguíneos en Ia degeneración macular, que es Ia principal causa de pérdida de visión en personas mayores de 60 años. El compuesto de Ia invención también es útil para el tratamiento en enfermedades autoinmunes, en las cuales es necesario eliminar un número excesivo de células del sistema inmune, o en el tratamiento de enfermedades infecciosas, donde puede servir para eliminar el tejido dañado.
El uso de un compuesto de Ia invención presenta interesantes ventajas con respecto a otros compuestos del estado de Ia técnica empleados con estos mismos fines.
La primera ventaja de este procedimiento es que permite activar el material citotóxico sólo en aquellas regiones que son iluminadas de forma adecuada. Las regiones no iluminadas no se verían dañadas por las partículas. En este sentido Ia metodología propuesta minimiza el daño a estructuras biológicas sanas, cosa que no es posible con los métodos quimioterapéuticos tradicionales.
En segundo lugar el procedimiento propuesto permite, además de una activación selectiva en función de Ia iluminación, una independencia de Ia presencia de oxígeno molecular en el medio extra- o intracelular. Los tres primeros mecanismos descritos en Ia sección previa ejercen su acción citotóxica al margen de Ia presencia de oxígeno molecular. Esta es una importantísima ventaja frente a Ia terapia fotodinámica descrita hasta Ia fecha ya que el elemento más importante que limita su eficacia es el consumo del oxígeno que tiene lugar al aplicarla. Como el efecto fototóxico de esta terapia se basa en Ia excitación del oxígeno molecular presente en el entorno celular, Ia propia aplicación del procedimiento consume al agente citotóxico y auto- limita el adecuado tratamiento de Ia patología proliferativa.
La muerte celular viene generada por una modificación eléctrica y/o química del medio y de las estructuras celulares, por Io que el material genético de Ia célula no resultaría dañado, a diferencia de Io que ocurre en Ia fotoquimioterapia con UVA. Aunque esta fotoquimioterapia es también independiente de Ia presencia de oxígeno molecular, provoca Ia muerte celular por daño directo al material genético. Si Ia célula no muere Ia terapia puede generar importantes mutaciones capaces de provocar tumores con el paso del tiempo. También tiene esta desventaja Ia quimioterapia clásica. La metodología propuesta con partículas fotovoltaicas no provocaría daños al material genético de Ia célula, presentando Ia ventaja de reducir el riesgo de inducción tumoral a medio y largo plazo.
Una realización preferida de este aspecto de Ia invención, se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico asociado a proliferación celular anormal o no deseada.
Una realización más preferida de Ia presente invención, se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico asociado a proliferación celular anormal o no deseada seleccionado de Ia lista que comprende: tumor, cáncer, trastorno proliferativo de vasos sanguíneos, fibrosis, procesos patológicos asociados a fibrosis, enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmune.
Los términos "tumor" o "tumoral", tal y como se utilizan en Ia presente descripción, se refieren a células transformadas que presentan un crecimiento incontrolado. Dependiendo de su posible evolución puede tratarse de un tumor benigno, que permanece en su lugar de inicio y no produce metástasis; o tumor maligno o cáncer, invasivo o que produce metástasis. Por tanto, los términos "cáncer" o "canceroso", tal y como se utilizan en Ia presente descripción, se refieren a una alteración de las células tumorales que tienen capacidad de invadir tejidos o de producir metástasis en lugares distantes del tumor primario.
Tumores o cánceres de cabeza y cuello son, por ejemplo, pero sin limitarnos, un tumor o un cáncer de labio, un tumor o un cáncer de cavidad oral, un tumor o un cáncer de glándula salival, un tumor o un cáncer de cavidad nasal y de seno paranasal, un tumor o un cáncer de orofaringe, un tumor o un cáncer de hipofaringe, un tumor o un cáncer de laringe, un tumor o un cáncer de nasofaringe, o un cáncer escamoso metastásico del cuello con tumor primario oculto. Tumores o cánceres del aparato digestivo son, por ejemplo, pero sin limitarnos, un tumor o un cáncer de esófago, un tumor o un cáncer de estómago, un tumor o un cáncer de intestino delgado, un tumor o un cáncer de duodeno, un tumor o un cáncer de colon, un tumor o un cáncer de recto, un tumor o un cáncer de ano, un tumor o un cáncer de hígado, un tumor o un cáncer de vesícula biliar, un tumor o un cáncer de las vías biliares extrahepáticas, o un tumor o un cáncer de páncreas. Tumores o cánceres del sistema nervioso son, por ejemplo, pero sin limitarnos, un astrocitoma, un glioblastoma, un xantoastrocitoma, un oligodendroglioma, un oligoastrocitoma, un ependimoma, un subependimoma, un astroblastoma, un glioma, un gangliocitoma, un ganglioglioma, un neurocitoma, un liponeurocitoma, un paraganglioma, un ependimoblastoma, un meduloblastoma, un tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, un pineoblastoma, un pinealocitoma, un papiloma o un carcinoma del plexo coroideo, un meningioma, un hemangiopericitoma, un germinoma, un teratoma, un tumor del saco vitelino, un carcinoma embrionario, un coriocarcinoma, un tumor mixto de células germinales, un adenoma o un carcinoma de Ia hipófisis, un craneofaringioma, un hemangioblastoma, un schwannoma. Tumores o cánceres el sistema urinario son, por ejemplo, pero sin limitarnos, un tumor o un cáncer de célula renal, un tumor o un cáncer de vejiga, un tumor o un cáncer de células de transición de Ia pelvis renal y del uréter, o un tumor o un cáncer de uretra. Tumores o cánceres ginecológicos son, por ejemplo, pero sin limitarnos, un tumor o un cáncer de ovario, un tumor o un cáncer de cuello de útero, un tumor o un cáncer de vagina o un tumor o un cáncer de vulva. Ejemplos de tumores o cánceres del aparato genital masculino son, por ejemplo, un tumor o un cáncer de próstata, un tumor o un cáncer de testículo o un tumor o un cáncer de pene. Ejemplos de tumores o cánceres del aparato respiratorio son, por ejemplo, un tumor o un cáncer de pulmón de células no pequeñas, un tumor o un cáncer de pulmón de células pequeñas o un mesotelioma maligno. Tumores o cánceres del sistema endocrino son, por ejemplo, un tumor o un cáncer de tiroides, un tumor o un cáncer de paratiroides, un tumor o un cáncer de Ia glándula pituitaria, un tumor o un cáncer de Ia corteza suprarrenal, un tumor o un cáncer de células de los islotes del páncreas endocrino o un feocromocitoma. Son sarcomas, por ejemplo, pero sin limitarnos, un fibrosarcoma, un histiocitoma, un dermatofibrosarcoma, un liposarcoma, un rabdomiosarcoma, un leiomiosarcoma, un sarcoma fusocelular, un hemangiosarcoma, un sarcoma de Kaposi, un linfangiosarcoma, un sarcoma sionovial, un neurofibrosarcoma, un condrosarcoma o un osteosarcoma. Son tumores o cánceres de piel no melanoma, por ejemplo, pero sin limitarnos, un tumor o un cáncer de células básales, un tumor o un cáncer de células escamosas o un tumor o un cáncer de células de Merkel. Son neoplasias del tejido hematopoyético o linfoide, por ejemplo, pero sin limitarnos, un linfoma o una leucemia linfoblástica de célula precursora B, un linfoma o una leucemia de célula periférica B, un linfoma o una leucemia linfoblástica de células precursoras T, un linfoma o una leucemia de células periféricas T, un linfoma o una leucemia de células NK, un linfoma de Hodgkin, una neoplasia de histiocitos, una neoplasia de células dendríticas, una leucemia mieloide aguda, una leucemia linfoblástica aguda, una leucemia aguda bifenotípica o un síndrome mielodisplásico.
Una realización más preferida de este aspecto de Ia invención, se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de un tumor o un cáncer que se selecciona de Ia lista que comprende: tumor o cáncer de cabeza y cuello, tumor o cáncer del aparato digestivo, tumor o cáncer del sistema nervioso, tumor o cáncer del sistema urinario, tumor o cáncer de mama, tumor o cáncer del aparato genital masculino, tumor o cáncer del aparato respiratorio, sarcoma, retinoblastoma o tumor o cáncer de piel no melanoma.
Una realización aún más preferida de este aspecto de Ia invención, se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de un tumor o un cáncer que se selecciona de Ia lista que comprende: un tumor o un cáncer de células básales, un tumor o un cáncer de células escamosas, enfermedad de Paget de Ia mama, enfermedad de Bowen, un tumor o un cáncer de esófago, un tumor o un cáncer de estómago, un tumor o un cáncer de esófago de duodeno, un tumor o un cáncer de colon, un tumor o un cáncer de recto, un tumor o un cáncer hepatobiliar, un glioma, un astrocitoma, un glioblastoma, un ependimoma, un cáncer de pulmón, un cáncer de mama, un cáncer de cavidad oral, un cáncer de cavidad nasal, un cáncer de faringe, un cáncer de laringe, un cáncer de vejiga, un cáncer de próstata o un sarcoma de Kaposi.
El término "enfermedades inflamatorias", tal y como se utiliza en Ia presente descripción, se refiere a aquellas en las que tienen lugar lesiones causadas por una reacción inmunitaria o una reacción inflamatoria del organismo. Algunos ejemplos de enfermedades inflamatorias son, por ejemplo, pero sin limitarse conjuntivitis, iritis, uveítis, vitritis, escleritis, retinitis, otitis, mastoiditis, rinitis, laberintitis, sinusitis, faringitis, tonsilitis, bronquitis, neumonía, bronconeumonía, pleuritis, mediastinitis, endocarditis, tromboflebitis, sinovitis, osteomielitis, poliarteritis, nefritis, cistitis, estomatitis, esofaguitis, gastritis, colitis, apendicitis, hepatitis, colecistitis, pancreatitis, peritonitis, tiroiditis, dermatitis, encefalitis, meningitis, neuromielitis óptica, polineuritis, polimiositis, miositis osificante, osteítis, osteoartritis o artritis reumatoide. Algunas enfermedades inflamatorias, como Ia artritis reumatoide, son trastornos de naturaleza autoinmune. Dentro del concepto "enfermedades autoinmunes" se engloban diferentes procesos patológicos que cursan con una respuesta inmunitaria contra el propio organismo. Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen, pero sin limitarse, enfermedad de Crohn, anemia perniciosa, diabetes tipo I, enfermedad de Addison, enfermedad celíaca, enfermedad de Graves, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, tiroiditis de Hashimoto, esclerodermia, síndrome de Goodpasture, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, polimialgia reumática o artritis reumatoide. En las enfermedades inflamatorias o autoinmunes otros tipos celulares como, por ejemplo, células epiteliales, fibroblastos o células endoteliales. Una realización más preferida de este aspecto de Ia invención, se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune que se selecciona de Ia lista que comprende: esclerodermia, dermatitis, sarcoidosis o psoriasis.
La proliferación de células endoteliales y vasculares del músculo liso (proliferación mio-endotelial) es Ia característica principal de angiogénesis. Así, el compuesto de Ia invención es útil para Ia elaboración de un medicamento, preferiblemente, de fototerapia, para Ia prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico que dependa completamente o en parte de Ia angiogénesis. Además, el compuesto de Ia invención es útil para Ia elaboración de un medicamento, preferiblemente, de fototerapia, para Ia prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico asociado a Ia proliferación mio-endotelial que no esté necesariamente relacionado con Ia angiogénesis.
Algunos ejemplos de procesos patológicos asociados a angiogénesis o a proliferación mio-endotelial anormal o no deseada son acné rosácea, telangiectasia, esclerodermia, endometriosis, artritis reumatoide, psoriasis, fibrosis, arterioesclerosis, cáncer o enfermedades oculares (como, por ejemplo, pero sin limitarse, retinoblastoma, degeneración macular, histoplasmosis ocular, miopía patológica, estrías angioideas, coroiditis, novascularización coroidea, neovascularización retiniana, rubeosis, retinopatía diabética o vitreorretinopatía proliferativa).
Entre los procesos patológicos asociado a angiogénesis y proliferación mio- endotelial anormal, se encuentra Ia arterioesclerosis, que se caracteriza por el engrosamiento y disfunción de las paredes de los vasos. Dentro de ésta, el evento más común y más grave es Ia formación de Ia placa de ateroma, caracterizada por Ia acumulación de lípidos a nivel subendotelial, asociada en multitud de casos isquemia miocárdica, cerebral, músculo-esquelética o esplácnica, por Io que Ia disminución de Ia placa sería un evento deseable. Además Ia inestabilidad de Ia placa formada puede producir Ia liberación de lípidos altamente trombogénicos que produzcan eventos cardiovasculares agudos, como, por ejemplo, infarto de miocardio, isquemia aguda de miembros inferiores, isquemia aguda esplácnica o infartos cerebrales. Por tanto, una realización más preferida de este aspecto de Ia invención se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de placas arterioscleróticas, cardiopatías isquémicas, accidentes cerebrovasculares, colitis isquémica, aneurismas aórticos, estenosis, reestenosis vascular o arteriopatías periféricas.
Otro de los procesos patológicos asociados a angiogénesis y proliferación mio- endotelial anormal, es el cáncer. La angiogénesis es un proceso de vital importancia en Ia progresión tumoral, por tanto, el compuesto de Ia invención es útil para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento del cáncer, no solamente inhibiendo Ia proliferación celular de células tumorales, sino también, impidiendo Ia formación de vasos sanguíneos necesarios para el aporte de nutrientes al tumor o para Ia diseminación del cáncer. Tumores o cánceres en los que Ia angiogénesis es de particular importancia son, por ejemplo, pero sin limitarse, un hemangioendotelioma, un hemangioma, un retinoblastoma o un sarcoma de Kaposi.
Una realización preferida de este aspecto de Ia invención se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico asociado a angiogénesis o a proliferación mio-endotelial anormal o no deseada que se selecciona de Ia lista que comprende: placa de ateroma, degeneración macular o telangiectasias.
El término "fibrosis", tal y como se utiliza en Ia presente descripción, se refiere a Ia formación o desarrollo en exceso de tejido conectivo fibroso en un órgano o tejido como consecuencia de un proceso reparativo o reactivo, en contraposición a Ia formación de tejido fibroso como constituyente normal de un órgano o tejido. En el proceso de fibrosis tiene lugar Ia migración y Ia proliferación de fibroblastos en el lugar de lesión y el depósito de matriz extracelular por estas células.
Ejemplos de fibrosis o de procesos patológicos asociados a fibrosis son, pero sin limitarse, fibrosis submucosa oral, fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis pancreática, fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis masiva progresiva, fibrosis mediastínica, fibrosis renal, fibrosis del sistema nervioso central y periférico, fibrosis del sistema vascular, fibrosis del tracto genitourinario masculino, fibrosis del tracto genitourinario femenino, fibrosis ginecológica, fibrosis inducida por fármacos, fibrosis inducida por exposiciones dietarias o medioambientales, glomerulonefritis, facsitis eosinofílica, colagenoma cutáneo familiar, esclerodermia, esclerosis sistémica, esclerosis tuberosa con manchas en Ia piel, queloides, cicatrices hipertróficas, distrofia muscular de Duchenne, síndrome CREST o enfermedad de Dupuytren.
Una realización más preferida de este aspecto de Ia invención se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de una fibrosis o un proceso patológico asociado a fibrosis que se selecciona de Ia lista que comprende: esclerodermia, queloides o cicatrices hipertróficas.
Tal y como hemos descrito anteriormente, Ia fototerapia se ha empleado en diversas áreas de Ia medicina, pero es sobre todo en dermatología donde más ampliamente se ha empleado esta aproximación terapéutica.
Una realización preferida de este aspecto de Ia invención, se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de una afección o una enfermedad dermatológica como, por ejemplo, una lesión premaligna, un tumor o un cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa de Ia piel.
Una realización más preferida de este aspecto de Ia invención se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de una afección o una enfermedad dermatológica seleccionada de Ia lista que comprende: acné, acné rosácea, poroqueratósis actínica diseminada, queratosis actínica, cáncer de células escamosas, cáncer de células básales, melanoma, enfermedad de Paget de Ia mama, dermatitis, liquen escleroso y atrófico, esclerodermia, vitíligo, fotoenvejecimiento, psoriasis, Ia queilitis actínica, sarcoidosis, liquen plano, granuloma anular, hirsutismo, varices, infección por virus de papilomas, infección por Leishmania o infección por Herpes Virus Tipo I.
Una realización preferida de este aspecto de Ia invención se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento, preferiblemente para fototerapia, para el tratamiento de una enfermedad infecciosa de origen vírico, fúngico, bacteriano o parasitario.
Ejemplos de enfermedades infecciosas que pueden ser tratadas mediante fototerapia son, por ejemplo, pero sin limitarnos, infecciones causadas por bacterias Gram positivas o Gram negativas como, por ejemplo, pero sin limitarnos, estreptomicetos, actinomicetos, estafilococos, estreptococos, pseudomonas, Escheríchia coli o micobacterias; infecciones causadas por hongos filamentosos u hongos no filamentosos como, por ejemplo, pero sin limitarnos, Críptosporídium, Histoplasma, Aspergillus, Blastomicetoso, Candida; o infecciones de parásitos causadas por amebas, Triquinella o Dirodfilaría.
Una realización más preferida de este aspecto de Ia invención se refiere al uso del compuesto de Ia invención para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para el tratamiento de una enfermedad infecciosa causada por estafilococos, pseudomonas, hongos filamentosos, hongos no filamentosos o Candida. Otro aspecto de Ia invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Ia invención.
En una realización preferida de este aspecto de Ia invención, Ia composición farmacéutica comprende, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización más preferida de Ia presente invención, Ia composición farmacéutica comprende además otro principio activo. En una realización más preferida de Ia presente invención, Ia composición farmacéutica comprende junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, además, otro principio activo.
Como se emplea aquí, los términos "principio activo", "sustancia activa", sustancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" o "ingrediente farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o que afecte a Ia estructura o función del cuerpo del ser humano u otros animales.
La composición farmacéutica de Ia invención puede formularse para su administración en una variedad de formas conocidas en el estado de Ia técnica. La composición y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal y, más preferiblemente, a un mamífero, incluyendo a un humano, por una variedad de vías, incluyendo, pero sin limitarse a parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intradérmica, epidural, intraespinal, intraestromal, intraaricular, intrasinovial, intratecal, intralesional, intraarterial, intracapsular, intracardiaca, intramuscular, intranasal, intracraneal, subcutánea, intraorbital, intracapsular o tópica.
La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como, por ejemplo, edad, peso, sexo o tolerancia del animal. En el sentido utilizado en esta descripción, Ia expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a Ia cantidad de Ia composición farmacéuticamente efectiva que produzca el efecto deseado y, en general, vendrá determinada entre otras causas, por las características propias de dicha composición farmacéutica y del efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" o "vehículos" farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos en el estado de Ia técnica.
Después de Ia administración de Ia composición farmacéutica de Ia invención, el área tratada se expone a Ia radiación para conseguir el efecto fotocitotóxico.
La cantidad de tiempo después de Ia administración, a Ia cual tiene lugar Ia exposición a Ia radiación, dependerá de Ia naturaleza de Ia composición farmacéutica, Ia afección o enfermedad que va a prevenirse o tratarse y Ia forma de administración. La longitud de onda utilizada para irradiación puede seleccionarse en función del compuesto de Ia invención particular que se emplee, pero en general, Ia fototerapia comprende Ia activación del compuesto de Ia invención empleando radiación con una longitud de onda de entre 350 nm y 800 nm. Por ejemplo, cuando el compuesto sea el LiNbOs: Fe Ia fototerapia comprende Ia activación del compuesto de Ia invención empleando radiación con una longitud de onda de entre 400 nm y 600 nm.
La composición farmacéutica de Ia invención, puede ser administrada individualmente, o en combinación con otros compuestos terapéuticos o composiciones farmacéuticas. Por supuesto, Ia elección de los compuestos terapéuticos o composiciones farmacéuticas que pueden ser coadministrados con Ia composición farmacéutica de Ia invención, dependerá, en parte, de Ia patología o Ia enfermedad que debe ser prevenida o tratada. Por ejemplo, cuando se administra a un paciente que se encuentra en tratamiento contra el cáncer, Ia composición farmacéutica de Ia invención puede ser administrada, por ejemplo, pero sin limitarse, con compuestos quimioterapéuticos y/o compuestos que traten efectos secundarios de Ia radioterapia. A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Las siguientes figuras y ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Muestra Ia inducción de fotodaño celular mediante Ia aplicación de LiNbO3:Fe.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan en este documento de patente sirven para ilustrar Ia naturaleza de Ia presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a Ia invención que aquí se reivindica. Por tanto, los ejemplos descritos más adelante ilustran Ia invención sin limitar el campo de aplicación de Ia misma.
EJEMPLO 1. Tratamiento para Ia inducción de fotodaño celular mediante Ia aplicación de LiNbO3:Fe.
METODOLOGÍA:
Los experimentos se han realizado con células HeLa (carcinoma de útero humano) crecidas en DMEM con un 10% de suero fetal bovino y un 0.5% de antibióticos (penicilina y estreptomicina). Las células fueron crecidas en placas de plástico de 24 pocilios a una temperatura de 37° C, con una humedad del 95% y una concentración de CO2 del 5%. El material fotovoltaico en volumen que se ha utilizado es niobato de litio dopado con un 0,1 % de hierro (LiNbθ3:Fe). El material fue molido en mortero y se obtuvo una muestra en polvo de tamaño heterogéneo. Para Ia incubación con las células se colocó una porción de este molido en líquido de cultivo y se agitó vigorosamente. Se dejó decantar unos segundos para eliminar de Ia suspensión Ia porción del polvo de mayor tamaño. Se tomó el líquido con polvo en suspensión y se añadió a los pocilios correspondientes. Microscópicamente se observó que el tamaño de las partículas añadidas a los cultivos celulares era muy diversa, con tamaños estimados entre 1 miera y 100 mieras. Tras colocar el polvo de LiNbθ3:Fe en los cultivos correspondientes se procedió a Ia irradiación de algunos de los pocilios con dos fuentes de luz adecuadas para Ia excitación del LiNbθ3:Fe: una fuente de diodos emisores de luz (LEDs) con pico de emisión a 405 nm y una lámpara halógena con espectro de emisión ancho comprendido entre 350 y 700 nm. Las condiciones evaluadas fueron:
• Control.
• Células en presencia de polvo de LiNbθ3:Fe.
• Células irradiadas 30 min con luz de Ia fuente de LEDs.
• Células irradiadas 30 min con Ia lámpara halógena. • Células con polvo de LiNbO3:Fe irradiadas 30 min con luz de Ia fuente de
LEDs.
• Células con polvo de LiNbθ3:Fe irradiadas 30 min con Ia lámpara halógena.
Tras Ia irradiación las células fueron introducidas en el incubador durante 24 horas. Tras este periodo se procedió a estimar Ia supervivencia celular mediante el método del MTT. Se incubó las células 1 hora en presencia de una disolución de MTT 50 μg/mL en medio de cultivo. Tras este periodo se retiró el medio de incubación y se añadió dimetil-sulfóxido para solubilizar el producto de una reacción de reducción del MTT a formazán, reacción que sólo tiene lugar en las células vivas. El formazán presenta un intenso color violeta. Se procedió a medir Ia absorción en cada pocilio mediante un lector de placas Tecan, obteniéndose una medida de Ia población celular viva en cada condición frente a un control. Los experimentos se han realizado por cuadruplicado.
RESULTADOS:
En Ia figura 1 se presenta Ia curva de tratamiento-supervivencia celular para cada una de las condiciones especificadas en el apartado METODOLOGÍA. Se muestran las medias de supervivencia para cada tratamiento y las barras aluden a las desviaciones típicas calculadas.
Se constata Ia muerte celular en presencia de polvo de LiNbθ3:Fe e irradiación (30 minutos) con cualquiera de las dos fuentes de iluminación empleadas. El grado de muerte celular es estadísticamente significativo en relación al control y a Ia irradiación en ausencia de LiNbθ3:Fe. El porcentaje de muerte celular tras 30 min de irradiación en presencia de LiNbO3:Fe se sitúa en torno al 60%. También se observa un cierto grado de muerte celular (en torno al 25%) debida exclusivamente a Ia iluminación con Ia lámpara o Ia fuente de LEDs. Adjudicamos dicha acción a que ambas fuentes presentan en su espectro un cierto porcentaje de radiación ultravioleta-A (UVA) de leve aunque reconocido carácter citotóxico. Entre las revindicaciones de Ia solicitud de patente, sin embargo, se alude explícitamente a Ia posibilidad de excitar al material fotovoltaico en volumen -en este caso el polvo de LiNbOs: Fe -con fuentes de luz en el visible, eliminándose el efecto dañino del UVA. La presencia de LiNbO3:Fe en polvo parece tener un cierto efecto de disminución de Ia supervivencia celular (5%) pero no se ha encontrado significación estadística para este punto.
En resumen, podemos afirmar que Ia combinación de luz en Ia región azul- violeta del espectro óptico y Ia presencia de material particulado de tamaño micrométrico de un compuesto con efecto fotovoltaico en volumen (LiNbOs: Fe) generan en torno a un 60% de muerte celular tras 30 minutos de exposición a Ia radiación luminosas. Los datos de muerte celular presentan diferencias estadísticamente significativas tanto con el grupo control como con los grupos que sólo han recibido iluminación, tanto de Ia fuente de LEDs como de Ia lámpara halógena. Queda demostrada Ia viabilidad del procedimiento para inducir muerte celular en células tumorales de origen humano.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto con efecto fotovoltaico en volumen para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia.
2. Uso del compuesto según Ia reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona de entre: un niobato, un tantalato o un titanato de un metal alcalino o alcalinotérreo.
3. Uso del compuesto según Ia reivindicación 2 donde el niobato, el tantalato o el titanato de metal alcalino o alcalinotérreo está dopado con un metal de transición o una tierra rara.
4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3 donde el metal alcalino o alcalinotérreo se selecciona de Ia lista que comprende: litio, potasio o bario.
5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 donde el metal de transición se selecciona de Ia lista que comprende: cobre o hierro.
6. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 donde Ia tierra rara es de un elemento que se selecciona de Ia lista que comprende: neodimio, holmio, erbio o tulio
7. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico asociado a proliferación celular anormal o no deseada.
8. Uso del compuesto según Ia reivindicación 7 donde el proceso patológico asociado a proliferación celular anormal o no deseada es un tumor o un cáncer.
9. Uso del compuesto según Ia reivindicación 7 donde el proceso patológico asociado a proliferación celular anormal o no deseada es una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune.
10. Uso del compuesto según Ia reivindicación 7 donde el proceso patológico asociado a proliferación celular anormal o no deseada es un proceso patológico asociado a angiogénesis o a proliferación mio-endotelial anormal o no deseada.
11. Uso del compuesto según Ia reivindicación 7 donde el proceso patológico asociado a proliferación celular anormal o no deseada es una fibrosis o un proceso patológico asociado a fibrosis.
12. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para Ia prevención y/o el tratamiento de una afección o una enfermedad dermatológica.
13. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para Ia elaboración de un medicamento de fototerapia para el tratamiento de una enfermedad infecciosa de una enfermedad infecciosa de origen vírico, fúngico, bacteriano o parasitario.
14. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde Ia fototerapia comprende el empleo de una radiación con una longitud de onda de entre 350 nm y 800 nm.
15. Uso del compuesto según Ia reivindicación 14 donde Ia fototerapia comprende el empleo de una radiación con una longitud de onda de entre 400 nm y θOO nm.
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
17. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 16 que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17 que comprende además otro principio activo.
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