WO2010137689A1 - 注意欠陥／多動性障害新規予防用及び／又は治療用医薬組成物 - Google Patents

注意欠陥／多動性障害新規予防用及び／又は治療用医薬組成物 Download PDF

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WO2010137689A1
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真司 ▲高▼橋
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アステラス製薬株式会社
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical use of a BEC1 potassium channel inhibitor as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of attention deficit / hyperactivity disorder.
  • Attention deficit / hyperactivity disorder means inattention (not able to concentrate on things, many things left behind), hyperactivity (can't stay calm and still), Developmental disorder with three central symptoms of impulsivity (perceived behavior abruptly, unable to wait in turn) (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text Revision: DSM-IV-TR. American Psychiatric Association, Washington, D. C., 2000).
  • hyperactivity is often reduced around 11 years old and impulsiveness is often reduced around 13 years old, but inattentive symptoms often persist for a long time until adulthood. According to a recent survey, about 70% in adolescence (Barkley, R.
  • attention deficit / hyperactivity disorder is one of the most common mental illnesses in children. Approximately 4 million children in the United States have been diagnosed with attention deficit / hyperactivity disorder. Prevalence among school-age children is said to be 3-7% (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text Revision: DSM-IV-TR. American Psychiatric Association, Washington, D. C., 2000). Children with this disease exhibit dysfunction in a variety of situations, including at home, school, and relationships with friends. If not treated, adverse effects will occur over a long period from childhood to adulthood.
  • NIMH National Institutes for Mental Health
  • ⁇ ⁇ Drug therapy and psychosocial therapy are mainly used to treat attention deficit / hyperactivity disorder.
  • Drug therapy is extremely effective in controlling symptoms, and realistic changes appear in the person's behavior, thinking, learning ability, and interpersonal relationships.
  • the central nervous system drug methylphenidate is the first-line drug. Symptoms in which methylphenidate is effective include hyperactivity, difficulty in concentrating attention, impulsivity, and anxiety. Methylphenidate is said to relieve symptoms in 70 to 80% of children with attention deficit / hyperactivity disorder (Non-patent Document 1), but because of its central stimulant, it can be abused There is sex. For this reason, methylphenidate is classified as a controlled substance in Schedule II, which indicates drugs that are likely to be abused in the United States. In addition, it is a drug of schedule II in the Convention on Psychotropic Substances ⁇ , and its use as a first-type psychotropic drug is severely restricted in Japan.
  • Potassium channels are proteins that exist in the plasma membrane of cells and selectively pass potassium ions, and are thought to play an important role in cell membrane potential control.
  • nerve / muscle cells contribute to the central / peripheral nerve transmission mechanism, cardiac pacemaking, muscle contraction, etc. by adjusting the frequency and persistence of action potentials. It has also been shown to be involved in hormone secretion, cell volume regulation, cell proliferation, and the like.
  • the voltage-gated potassium channel has a characteristic of opening when the membrane potential is depolarized.
  • potassium ions are present in a non-equilibrium state at about 5 ⁇ m extracellular and about 150 ⁇ m intracellular.
  • a voltage-gated potassium channel is opened by depolarization, potassium ions flow out from the cell to the outside of the cell, and as a result, the membrane potential is restored (repolarization). Therefore, a decrease in the excitability of nerve and muscle cells is induced with the opening of the voltage-gated channel (Hille, B. (ed) Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992).
  • BEC1 or BEC1 potassium channel The potassium channel described in SEQ ID NO: 2 of Example 1 of Patent Document 1 (hereinafter referred to as BEC1 or BEC1 potassium channel) is a voltage-dependent potassium channel showing an expression distribution limited to the brain. Its expression is particularly prominent in the hippocampus and cerebral cortex. The hippocampus and cerebral cortex are areas that are strongly associated with memory and learning (Levitan, I. B. and Kaczmarek, L. K. The neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York , NY, 1991).
  • BEC1 potassium channel may be involved in memory and learning.
  • BEC1 channels are highly expressed in the hippocampus and cerebral cortex, it is clear that the mice have reduced learning ability in the Morris water maze learning test and the passive avoidance learning test. (Patent Document 2). This suggests that inhibitors of the BEC1 potassium channel may enhance memory and learning and are extremely promising as therapeutic agents for dementia.
  • BEC1 channel inhibitors consisting of 2, 4, 6-triamino-1, 3, 5-triazine derivatives describe the study results on learning disorders, and these BEC1 channel inhibitors are therapeutic agents for dementia drugs. It is described as being useful.
  • the knowledge which suggests that the said BEC1 channel inhibitor shows the utility with respect to attention deficit / hyperactivity disorder has not been reported so far.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder having a novel mechanism of action different from conventional central stimulants.
  • the present inventors have conducted research based on an original idea to achieve the above-mentioned problems, and found that a BEC1 potassium channel inhibitor exhibits a remarkable therapeutic effect on attention deficit / hyperactivity disorder and completed the present invention. I let you.
  • the object of the present invention is to prevent and / or treat attention deficit / hyperactivity disorder comprising 1) a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) a pharmaceutically acceptable carrier. It is to provide a pharmaceutical composition for use. Another object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder containing a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is a further object of the present invention to provide a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of attention deficit / hyperactivity disorder.
  • a further object of the present invention is to provide the use of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating attention deficit / hyperactivity disorder. It is a further object of the present invention to provide a method for treating attention deficit / hyperactivity disorder comprising administering to a patient an effective amount of a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A further object of the present invention is to treat attention deficit / hyperactivity disorder comprising mixing a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient. It is providing the manufacturing method of the pharmaceutical composition for.
  • the present invention relates to a drug for the prevention and / or treatment of attention deficit / hyperactivity disorder comprising 1) a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a drug for the prevention and / or treatment of attention deficit / hyperactivity disorder comprising 1) a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 2) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention is particularly useful as a pharmaceutical composition for preventing and / or treating attention deficit / hyperactivity disorder carelessness, impulsivity, hyperactivity, and the like.
  • the “hydrocarbon group” is a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, or a cyclic hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms.
  • the linear or branched hydrocarbon group includes “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl” and the like. Specific examples of “alkyl” include methyl, ethyl, isopropyl, hexyl, decyl, tetradecyl, pentadecyl and the like.
  • Alkenyl is a hydrocarbon group having at least one double bond.
  • alkenyl examples include vinyl, propenyl, allyl, isopropenyl, hexenyl and the like.
  • Alkynyl is a hydrocarbon group having at least one triple bond, and specific examples of “alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and the like.
  • Examples of the cyclic hydrocarbon ring group include “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “aryl” and the like.
  • “Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like.
  • C 1-6 is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like.
  • Another embodiment is C 1-4 alkyl
  • yet another embodiment is methyl, ethyl, propyl, isopropylbuty
  • C 1-10 alkylene means linear or branched C 1-10 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, Propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like.
  • Halogen means F, Cl, Br, I.
  • Cycloalkyl is a C 3-15 saturated hydrocarbon ring group which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl group and the like. Another embodiment is a C 3-15 saturated hydrocarbon ring group, yet another embodiment is C 3-8 cycloalkyl, and yet another embodiment is C 3-6 cycloalkyl.
  • cycloalkenyl is C 4-15 cycloalkenyl, which may have a bridge, and includes a cyclic group condensed with a benzene ring at a double bond site.
  • C 5-10 cycloalkenyl is C 4-15 cycloalkenyl, which may have a bridge, and includes a cyclic group condensed with a benzene ring at a double bond site.
  • Aryl is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group such as phenyl and naphthyl, and in another embodiment, phenyl.
  • Heterocycle group refers to a 3 to 15 membered, alternatively 5 to 10 membered mono to tricyclic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Groups, including saturated rings, aromatic rings, and partially hydrogenated ring groups thereof. Ring atoms such as sulfur or nitrogen may be oxidized to form oxides or dioxides.
  • Another embodiment is a 5- to 10-membered monocyclic to bicyclic heterocyclic group, and yet another embodiment is a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group, In an embodiment, it is a 5-6 membered monocyclic heteroaryl.
  • hydrocarbon group and “heterocyclic group” in “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” are selected from the following group A: It is a group. Group A —OH, —NH 2, —NH (lower alkyl), —N (lower alkyl) 2 , —CN, —COOH, NO 2 , lower alkyl, lower alkyl-O—, halogen, cycloalkyl, aryl, and hetero Ring group.
  • the cycloalkyl, aryl, and heterocyclic groups described in Group A above may be substituted with a substituent selected from Group B below.
  • Group B OH, —NH 2 , —NH (lower alkyl), —N (lower alkyl) 2 , —CN, —COOH, NO 2 , lower alkyl, lower alkyl-O—, halogen, cycloalkyl, aryl, and hetero Ring group.
  • BEC1 or “BEC1 potassium channel” means the full-length protein shown in SEQ ID NO: 2 in US Pat. No. 6,326,168 or US Pat. No. 7,375,222.
  • BEC1 potassium channel inhibitor means a substance that inhibits BEC1 potassium channel.
  • the IC 50 value is 10 ⁇ M or less, and in another embodiment, 1 ⁇ M or less, In another embodiment, the substance is 0.5 ⁇ M or less.
  • the BEC1 potassium channel inhibitory activity can also be confirmed by subjecting the test compound to a typical screening method such as the method described in US Pat. No. 6,326,168 or US Pat. No. 7,375,222.
  • a BEC1 potassium channel inhibitor has the formula (I) (The symbols in the formula are as follows.
  • R 1 and R 2 are the same or different: (i) H, (ii) OH, (iii) alkyl-O-, (iv) aryl-CO-, (v) H 2 N, (vi) (OH optionally substituted alkyl) -NH, (vii) (alkyl) 2 N, (viii) optionally substituted hydrocarbon group, or, (ix) an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are selected from the group consisting of (i) H, (ii) CN, (iii) NO 2 , (iv) halogen, (v) CN, halogen and OH.
  • R 7 R 8 N— wherein R 7 and R 8 are the same or different and are substituted by a group selected from the group consisting of (1) H, (2) aryl and R 9 —O—CO—
  • R 10 -T 1- where R 10 : (1) H, (2) aryl, HO—C 1-10 alkylene-O—, and lower alkyl optionally substituted by a group selected from the group consisting of HO, or (3) aryl, here T 1 : O or S
  • R 11 -T 2- where R 11 : (1) OH, (2) R 7 R 8 N-, (3) lower alkyl-O
  • R 1 and R 2 are the same or different and are (i) H or (ii) lower alkyl optionally substituted by one optionally substituted heterocyclic group;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and are (i) H, (ii) halogen, or (iii) lower alkyl-O—.
  • R 1 and R 2 Pyrimidines which are the same or different and may be substituted with a group selected from the group consisting of (i) H or (ii) halogen, lower alkyl and lower alkyl-O— And a pharmaceutical composition according to (1) or (2), which is lower alkyl optionally substituted with one heterocyclic group selected from pyridine.
  • R 1 H
  • R 2 lower alkyl substituted by one heterocyclic group selected from pyrimidine and pyridine, optionally substituted by a group selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O—
  • R 3 and R 6 H
  • R 4 and R 5 The pharmaceutical composition according to (3), which is the same or different and is (i) H, (ii) halogen, or (iii) lower alkyl-O—.
  • R 1 H
  • R 2 lower alkyl substituted with pyrimidine optionally substituted by a group selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O—
  • R 3 and R 6 H
  • R 4 and R 5 The pharmaceutical composition according to (4), which is the same or different and is (i) H, (ii) halogen, or (iii) lower alkyl-O—.
  • R 1 H
  • R 2 lower alkyl substituted with pyridine optionally substituted by a group selected from the group consisting of halogen, lower alkyl and lower alkyl-O—
  • R 3 and R 6 H
  • R 4 and R 5 The pharmaceutical composition according to (4), which is the same or different and is (i) H, (ii) halogen, or (iii) lower alkyl-O—.
  • Specific compounds of the formula (I) included in the present invention include the following compounds. N- (4-Fluorophenyl) -N'-phenyl-N ''-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N, N'-bis (4 -Fluorophenyl) -N "-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N- (4-fluorophenyl) -N '-(4-methoxyphenyl) -N ''-(pyrimidin-2-ylmethyl) -1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, N, N'-bis (4-fluorophenyl) -N ''-(pyrimidine-4 -Ylmethyl)-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, or N- (4-fluorophenyl) -N '-
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention also includes other isomers, separated isomers, or those And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, etc. (of the present invention) by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the compound of formula (I) may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent, and is included in the present invention as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium
  • the compound of the formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by the production method described in US Pat. No. 7,375,222 or a production method according to them.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a pharmaceutical excipient or drug that is usually used in the art. It can be prepared by a commonly used method using a carrier or the like. Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, or a solubilizing agent according to a conventional method. .
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with a therapeutic or prophylactic agent for attention deficit / hyperactivity disorder.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • REx Reference Example number
  • mp melting point
  • DATA physicochemical data
  • FAB + FAB-MS ( M + H) +
  • EI EI-MS (M) +
  • NMR-DMSOd6 1 in DMSO-d 6 H NMR peak ⁇ (ppm)
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • THF tetrahydrofuran
  • 4M hydrogen chloride / dioxane solution 4 mol / L hydrogen chloride dioxane solution
  • MeCN acetonitrile
  • MeOH methanol
  • EtOH ethanol
  • an aqueous solution prepared by adding 1.1 g of potassium carbonate to 308 mL of water was added for liquid separation, and the aqueous layer was separated.
  • the organic layer was separated by adding 150 mL of water, the aqueous layer was separated, and the organic layer was concentrated under reduced pressure until the remaining amount of the solution was 280 mL.
  • the operation of adding 750 mL of MeCN to the concentrated liquid and concentrating it under reduced pressure until the remaining amount of the solution was 280 mL was performed three times. Subsequently, 600 mL of MeCN was added and cooled, and then 34.43 g of aniline and 75 mL of MeCN were added at ⁇ 5.9 ° C.
  • Tables 1 and 2 below show the structures and physical property values of Reference Example compounds.
  • Example 1 Method for measuring BEC1 inhibitory activity of compounds using 86Rb ion release as an index
  • the channel activity of BEC1 was measured using the release of radioisotope 86Rb ions from BEC1-expressing cells as an index according to the method described in US Pat. No. 6,326,168. That is, the radioactivity released from BEC1-expressing cells incorporating 86Rb ions with 100 mM KCl was defined as the channel activity of BEC1.
  • 86Rb ions were incorporated into cells by culturing BEC1 stably expressing cells in the presence of 86RbCl (0.5 ⁇ Ci / ml) (3 hours, 37 ° C.), and 3 times with HEPES buffered saline (pH 7.4, 2.5 mM KCl). The 86Rb ions that were not incorporated were removed by washing twice. The cells are incubated with DMSO solution containing the test compound and HEPES buffered saline for 15 minutes at room temperature, and then further incubated with 100 mM KCl-containing HEPES buffer (pH 7.4) containing the same compound for 5 minutes at room temperature. Incubated with.
  • the Cerenkov radioactivity of the extracellular fluid and the cell lysate was measured, and the total was taken as the total radioactivity.
  • 86Rb ion release was expressed as a percentage of extracellular fluid radioactivity relative to total radioactivity.
  • the value obtained in the presence of the compound was the test value, the value obtained in the absence of the compound was the control value, and the value obtained when not stimulated with 100 mM KCl was the blank value.
  • the inhibitory action of the compound was expressed as an IC 50 value obtained from% inhibition (that is, (control value ⁇ test value) ⁇ 100 / (control value ⁇ blank value)).
  • BEC1-expressing cells BEC1 stably expressing cells prepared according to the method described in US Pat. No. 6,326,168 using a dihydrofolate reductase (dhfr) deficient strain of Chinese hamster ovary cells were used. (result) Table 3 shows the test results of representative compounds. The compound was confirmed to have a BEC1 potassium channel inhibitory action.
  • dhfr dihydrofolate reductase
  • Example 2 Verification of the therapeutic effect on attention deficit / hyperactivity disorder was performed using stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP).
  • SHRSP stroke-prone spontaneously hypertensive rats
  • This animal has the same characteristics as patients with attention deficit / hyperactivity disorder such as abnormalities in dopamine uptake protein, and also exhibits hyperactivity, attention deficit, impulsivity in early life, and attention deficit / hyperactivity It has been reported that it can be a model animal for sexual disorders (Ueno, K. et al., Behav. Pharmacol., 13: 1-13, 2003). Partially modified the method of Fox et al. (Fox, GB et al., Behav. Brain.
  • the rats were placed in the light room of the passive avoidance reaction measuring apparatus, and the time until entering the dark room (entry latency) was measured up to 180 seconds.
  • a very weak current was applied from the foot grit in the dark room. This trial was repeated 5 times, and the total of the entry latencies from the second time to the fifth time (cumulative approach latencies) was used as an index of the therapeutic effect on attention deficit / hyperactivity disorder.
  • the significant difference test was performed between the solvent administration group and the drug administration group using Dunnett's test.
  • the present invention is useful as an excellent pharmaceutical composition for preventing and / or treating attention deficit / hyperactivity disorder, which contains a BEC1 potassium channel inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is particularly useful as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of attention deficit / hyperactivity disorder carelessness, hyperactivity, impulsivity.

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Abstract

　本発明の課題は、従来の中枢刺激薬とは異なる新規な作用機序を有する注意欠陥／多動性障害治療剤を提供することである。本発明は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、優れた注意欠陥／多動性障害予防用及び／又は治療用医薬組成物を提供するものとして有用であり、注意欠陥／多動性障害における不注意、衝動性、多動性等の予防用及び／又は治療用医薬組成物を提供するものとして特に有用である。

Description

注意欠陥／多動性障害新規予防用及び／又は治療用医薬組成物
　本発明は，BEC1カリウムチャネル阻害剤の注意欠陥／多動性障害予防用及び／又は治療用医薬組成物としての新規な医薬用途に関する。
　注意欠陥／多動性障害とは、7歳以前より認められる不注意（物事に集中することができず、忘れ物が多い）、多動性（落ち着きがなく、じっとしていることができない）、衝動性（思いついた行動を唐突に行う、順番を待てない）の三つを中心的な症状とする発達障害である（American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text Revision: DSM-IV-TR. American Psychiatric Association, Washington, D. C., 2000）。これらの中核症状のうち、多動性は１１歳頃、衝動性は１３歳頃に軽減することが多いが、不注意症状は成人期まで長期にわたり持続することも少なくない。近年の調査によれば、青年期に約７０％（Barkley, R. A., Fischer, M., Edelbrock, C. S. and Smallish, L., J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 29: 546-557, 1990）、成人期でもおよそ５０％の患者に症状の持続が見られるという（Barkley, R. A., Fischer, M., Smallish, L. and Fletcher, K., J. Abnorm. Psychol. 111: 279-89, 2002.）。症状の現れ方にはかなり個人差があり、大きくは混合型（不注意、多動性、衝動性の3つがみられる）、不注意優勢型、多動性・衝動性優勢型の三つに分類される。
　National Institutes for Mental Health (NIMH) によると、注意欠陥／多動性障害は小児において最も多い精神疾患の1 つとなっている。アメリカでおよそ400 万人の小児が注意欠陥／多動性障害と診断されている。学齢期の小児での有病率は3-7％といわれており（American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text Revision: DSM-IV-TR. American Psychiatric Association, Washington, D. C., 2000）、決して少なくない割合である。この病気の小児は、家庭、学校、友達との関係を含む様々な状況において機能障害を呈する。もし治療しないと、小児期から成人期まで長期間にわたって有害な影響が出現する。
　多動性は、成長するにつれて改善されるのが一般的であることから、以前は注意欠陥／多動性障害は小児に特有の疾患であると考えられていたが、近年、その考えは改められ、成人においても注意欠陥／多動性障害が存在することが明らかとなってきた。Clarke, S.らは、３～１０％を学齢期の有病率と想定し、その３０～５０％が成人に移行するというWeiss, M.らの文献（Weiss, M., Murray, C., Can. Med. Assoc. J., 168: 715-722, 2003）から、成人人口の１～５％が注意欠陥／多動性障害の症状を有すると示しており（Clarke, S., Heussler, H., Kohn, M. R., Intern. Med. J. 35: 721-725, 2005）、注意欠陥／多動性障害はもはや小児特有の疾患とは呼べなくなってきている。
　注意欠陥／多動性障害の治療には、主として薬物療法、心理社会的療法が用いられる。薬物療法は症状をコントロールする上で非常に大きな効果があり、本人の行動や思考、学習能力、対人関係に現実的な変化が現れる。治療薬には中枢神経刺激薬のメチルフェニデートが第一選択薬となる。メチルフェニデートが効果を発揮する症状として、多動、注意集中困難、衝動性、不安感などがあげられる。メチルフェニデートは注意欠陥／多動性障害の小児の７０～８０％の症状を緩和する（非特許文献１）とされている一方で、その中枢刺激薬であるという特性から、濫用される危険性がある。そのため、メチルフェニデートはアメリカでは濫用の可能性の高い薬物を示すスケジュール II の規制物質に分類されている。また、向精神薬条約 (Convention on Psychotropic Substances) においても、スケジュール II の薬剤であり、日本においても第１種向精神薬として使用は厳しく制限されている。
　カリウムチャネルは、細胞の形質膜に存在しカリウムイオンを選択的に通す蛋白質で、細胞の膜電位制御に重要な役割を担っていると考えられている。特に、神経・筋細胞においては活動電位の頻度や持続性などを調節することにより、中枢・末梢神経の伝達機構、心臓のペースメーキング、筋肉の収縮などに寄与している。また、ホルモンの分泌、細胞容量の調整、細胞の増殖などにも関与していることが示されている。
　チャネルの開閉機構から分類すると、現在までに電位依存性カリウムチャネル、内向き整流性カリウムチャネル、カルシウム依存性カリウムチャネル、受容体共役型カリウムチャネルなどが同定されている。このうち、電位依存性カリウムチャネルは、膜電位が脱分極した際に開口する特性を有している。通常、カリウムイオンは細胞外が約5 mM、細胞内が約150 mMと非平衡状態で存在する。このため、脱分極により電位依存性カリウムチャネルが開口すると、細胞内から細胞外へとカリウムイオンが流出し、結果として膜電位の回復（再分極）を引き起こす。そのため、電位依存性チャネルの開口に伴って、神経・筋細胞の興奮性の低下が誘導されることになる（Hille, B. (ed) Ionic Channels of Excited Membranes, Sinauer Associates, Sunderland, 1992）。
　電位依存性チャネルの開口を修飾する化合物は、神経・筋細胞などの興奮性を調整することにより、さまざまな生理現象を調整し、ひいては種々の疾患の治療薬となる可能性を有している。例えば、神経細胞に認められるＡ型電位依存性カリウムチャネルの阻害剤である４-アミノピリジンは、神経の興奮性を高めることによりてんかんを引き起こすことが知られている（Yamaguchi, S. and Rogawski, M. A., Epilepsy Res. 11: 9-16, 1992）。また、電位依存性カリウムチャネルのうち心臓に発現するhERGカリウムチャネルの阻害剤であるdofetilideは、心筋細胞の興奮性を制御することに基づいた不整脈治療薬として利用されている（Gwilt, M., Arrowsmith, J. E., Blackburn, K. J., Burges, R. A., Cross, P. E., Dalrymple, H. W. and Higgins, A. J. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 318-324, 1991）。
　特許文献１の実施例１の配列番号２に記載されているカリウムチャネル（以下BEC1又はBEC1カリウムチャネルと表記する）は、脳に限局した発現分布を示す電位依存性カリウムチャネルである。その発現は、特に、海馬や大脳皮質において顕著である。海馬や大脳皮質は、記憶・学習との関連性が強く示唆されている領域である（Levitan, I. B. and Kaczmarek, L. K. The neuron: Cell and Molecular Biology, Oxford University Press, New York, NY, 1991）。
　このことから、BEC1カリウムチャネルは記憶・学習に関与している可能性が考えられる。実際に、BEC1チャネルが海馬、大脳皮質において高発現するトランスジェニック・マウスにおいて、当該マウスは、モリス型水迷路学習試験、及び受動的回避学習試験において、学習能力が低下していることが明らかとなった（特許文献２）。このことから、BEC1カリウムチャネルの阻害剤は記憶・学習を増強することが考えられ、認知症の治療薬としてきわめて有望であると考えられる。
　現在までに、多くのカリウムチャネル阻害剤が報告されているが、BEC1カリウムチャネルを阻害することが報告されている化合物はほとんど存在しない。Tetraethylammoniumやquinidineは多くのカリウムチャネルを阻害することが知られているが、ともにBEC1カリウムチャネルを阻害せず、2, 4, 6-トリアミノ-1, 3, 5-トリアジン誘導体が報告されているのみである（特許文献３）。この報告において、2, 4, 6-トリアミノ-1, 3, 5-トリアジン誘導体からなるBEC1チャネル阻害剤について、学習障害に関する試験成績が記載されており、当該BEC1チャネル阻害剤が認知症薬治療薬として有用であることが記載されている。一方、当該BEC1チャネル阻害剤が注意欠陥／多動性障害に対して有用性を示すことを示唆する知見は、現在までに報告されていない。
米国特許第6326168号 米国特許第7094948号 米国特許第7375222号
Kutcher, S., Aman, M., Brooks, S.J., Buitelaar, J., van Daalen, E., Fegert, J., Findling, R.L., Fisman, S., Greenhill, L.L., Huss, M., Kusumakar, V., Pine, D., Taylor, E. and Tyano, S., Eur. Neuropsychopharmacol., 14: 11-28, 2004
　本発明の課題は、従来の中枢刺激薬とは異なる新規な作用機序を有する注意欠陥／多動性障害治療剤を提供することである。
　本発明者らは上記の課題を達成すべく独自の発想に基づき研究を行ったところ、BEC1カリウムチャネル阻害剤が顕著な注意欠陥／多動性障害治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の目的は、１）BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、２）製薬学的に許容できる担体を含有する注意欠陥／多動性障害予防用及び／又は治療用の医薬組成物を提供することである。
　本発明の他の目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する注意欠陥／多動性障害予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
　本発明のさらなる目的は、注意欠陥／多動性障害予防及び／又は治療のためのBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を提供することである。
　本発明のさらなる目的は、注意欠陥／多動性障害を治療するための医薬を製造するためのBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の使用を提供することである。
　本発明のさらなる目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量を患者に投与することからなる注意欠陥／多動性障害を治療する方法を提供することである。
　本発明のさらなる目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を混合することからなる注意欠陥／多動性障害を治療するための医薬用組成物の製造方法を提供することである。
　本発明のさらなる目的は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬組成物及びBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩が注意欠陥／多動性障害を治療するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージを提供することである。
　本発明は、１）BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩及び、２）製薬学的に許容できる担体を含有する注意欠陥／多動性障害予防用及び／又は治療用の医薬組成物を提供するものとして有用である。また、本発明は、注意欠陥／多動性障害の不注意、衝動性、多動性などの予防用及び／又は治療用医薬組成物を提供するものとして特に有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　「炭化水素基」とは炭素数1-15、好ましくは炭素数1-10の直鎖或いは分岐状炭化水素基又は炭素数3-15の環状炭化水素基である。直鎖或いは分岐状炭化水素基としては、「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」等が含まれる。具体的な「アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、デシル、テトラデシル又はペンタデシル等が挙げられる。「アルケニル」とは少なくとも1以上の二重結合を有する炭化水素基であり、具体的な「アルケニル」としては、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、又はヘキセニル等が挙げられる。「アルキニル」とは少なくとも1以上の三重結合を有する炭化水素基であり，具体的な「アルキニル」としては、エチニル、プロピニル、又はブチニル等が挙げられる。環状炭化水素環基としては、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」又は「アリール」等が含まれる。
　「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
　「C1-10アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-10のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
　「シクロアルキル」とは、C3-15の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。別の態様としてはC3-15の飽和炭化水素環基であり、さらに別の態様としてはC3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としてはC3-6シクロアルキルである。
　「シクロアルケニル」とは、C4-15のシクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1-テトラヒドロナフチル、1-インデニル、9-フルオレニル等である。別の態様としては、C5-10シクロアルケニルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
　「ヘテロ環」基とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する３～１５員の、別の態様としては５～１０員の単環乃至三環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル等の二環式ヘテロアリール、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式ヘテロアリール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル等の非芳香族単環式ヘテロ環、インドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、クロメニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等の非芳香族二環式ヘテロ環、キヌクリジニル等の架橋ヘテロ環等である。別の態様としては、５～１０員の単環乃至二環式へテロ環基であり、さらに別の態様としては、５～６員の単環式へテロ環基であり、またさらに別の態様としては、５～６員の単環式へテロアリールである。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１乃至５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　「置換されていてもよい炭化水素基」及び、「置換されていてもよいヘテロ環基」における「炭化水素基」及び「ヘテロ環基」の置換基としては、下記のＡ群から選択される基である。
Ａ群
-OH、-NH2, -NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)2、-CN、-COOH、NO2、低級アルキル、低級アルキル－Ｏ－、ハロゲン、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基。
ここで、上記Ａ群に記載されるシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基は、下記のＢ群から選択される置換基によって置換されていてもよい。
Ｂ群
-OH、-NH2 、-NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)2、-CN、-COOH、NO2、低級アルキル、低級アルキル－Ｏ－、ハロゲン、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基。
　「BEC1」又は「BEC1カリウムチャネル」とは、米国特許6,326,168号又は米国特許7,375,222号において、配列番号2に示された全長の蛋白質を意味する。
　「BEC1カリウムチャネル阻害剤」とは、BEC1カリウムチャネルを阻害する物質を意味し、例えば、後記実施例１に記載の評価方法において、IC50値が10μＭ以下、別の態様としては1μM以下、更に別の態様としては、0.5μM以下である物質を意味する。BEC1カリウムチャネル阻害活性は、被験化合物を代表的なスクリーニング法、例えば米国特許第6,326,168号又は米国特許7,375,222号記載の方法に供することによっても確認できる。
　本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）BEC1カリウムチャネル阻害剤が、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 (式中の記号は次の通りである。
　R1及びR2:同一又は異なって、(i) H、(ii)OH、(iii)アルキル-O-、(iv)アリール-CO-、 (v)H2N、(vi)（OHで置換されていてもよいアルキル）-NH、 (vii)(アルキル)2N、(viii)置換されていてもよい炭化水素基、又は、(ix)置換されていてもよいヘテロ環基;
　R3、R4、 R5及びR6:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO2、 (iv)ハロゲン、 (v)CN、ハロゲン及びOHからなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル、 (vi)シクロアルキル、 (vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、 (ix)R7R8N-(ここでR7及びR8:同一又は異なって、 （１）H、（２）アリール及びR9-O-CO-からなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル(ここで、R9:（１）H、若しくは、（２）アリールで置換されていてもよい低級アルキル))、 (x)R10-T1-(ここでR10:（１）H、（２）アリール、HO-C1-10アルキレン-O-、及び、HOからなる群から選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル、若しくは(3)アリール、 ここでT1:O若しくはS)、 又は(xi)R11-T2-(ここでR11:(1)OH、(2)R7R8N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基、ここでT2:CO若しくはSO2)。）
の化合物である、注意欠陥／多動性障害予防用及び／又は治療用の医薬組成物。
（２）R1及びR2 :同一又は異なって、(i)H又は(ii)置換されていてもよい１個のヘテロ環基により置換されていてもよい低級アルキル；
R3、 R4、 R5及びR6:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)ハロゲン、又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である（１）に記載の医薬組成物。
（３）R1及びR2:同一又は異なって、(i)H、又は(ii)ハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル－Ｏ－からなる群から選択される基によって置換されていてもよい、ピリミジン及びピリジンから選択される１個のヘテロ環基、により置換されていてもよい低級アルキルである（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）R1: H；
R2: ハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル－Ｏ－からなる群から選択される基によって置換されていてもよい、ピリミジン及びピリジンから選択される１個のヘテロ環基、により置換された低級アルキル；
R3及びR6:H；
R4及びR5:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である（３）に記載の医薬組成物。
（５）R1:H；
R2: ハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル－Ｏ－からなる群から選択される基によって置換されていてもよいピリミジンにより置換された低級アルキル；
R3及びR6 :H；
R4及びR5:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である（４）に記載の医薬組成物。
（６）R1:H；
R2: ハロゲン、低級アルキル及び低級アルキル－Ｏ－からなる群から選択される基によって置換されていてもよいピリジンにより置換された低級アルキル；
R3及びR6:H；
R4及びR5:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)ハロゲン、 又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である（４）に記載の医薬組成物。
（７）注意欠陥／多動性障害が、注意欠陥／多動性障害における不注意、衝動性、多動性である（１）乃至（６）に記載の医薬組成物。
　本発明に含まれる、式（Ｉ）の具体的な化合物としては、下記の化合物が挙げられる。
N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 、N-(4-フルオロフェニル)-N'-（4-メトキシフェニル）-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、N, N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N''- (ピリミジン-4-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、又は、N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-フェニル- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、（本発明の）アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容できる塩は米国特許7,375,222号に記載された製法により、あるいはそれらに準じた製法により入手可能である。
　式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、注意欠陥／多動性障害の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下の参考例及び実施例は、本発明をより詳細に説明することを目的とし、本発明が下記実施例に限定されるものではない。本発明は参考例及び実施例により十分に説明されているが、当業者にとり種々の変更や修飾が当然であろうことは理解される。従って、その様な変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に含まれるものである。
　また、参考例、実施例、及び後記表中以下の略号を用いる。
REx：参考例番号、mp：融点、DATA：物理化学的データ（FAB+：FAB-MS(M+H)+、EI：EI-MS(M)+、NMR-DMSOd6：DMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)）、DMSO：ジメチルスルホキシド、THF：テトラヒドロフラン、4M 塩化水素/ジオキサン溶液：４mol / L 塩化水素ジオキサン溶液、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール。
参考例１－１　
　2Lフラスコにシアヌル酸クロリド75.0g、THF680mLを加え、攪拌しながら-19℃にて炭酸カリウム51.10gを加えた。-12.4℃以下にてp-フルオロアニリン41.08gをTHF75mLに溶解した溶液、及び、THF75mLを加えた。-12.8～-14.4℃にて1時間反応を行い、水450mLを加えた。室温にて分液を行い、水層を分離後に水300mLを加え再度分液を行い水層を分離した。有機層にTHF600mLを加えた後、炭酸カリウム1.1gを水308mLに加えて調製した水溶液を加えて分液を行い、水層を分離した。有機層に水150mLを加えて分液を行い、水層を分離し、有機層を溶液残量280mLになるまで減圧にて濃縮した。濃縮液にMeCN750mLを加えて減圧にて溶液残量280mLになるまで濃縮する操作を3回行った。続いてMeCN600mLを加えて冷却後、アニリン34.43g、MeCN75mLを-5.9℃以下で加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン47.79g、MeCN38mLを-9.2℃にて加えた。その後室温まで昇温し，12時間攪拌後に2-アミノメチルピリミジン48.42g、MeCN75mLを室温にて加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン57.35g、MeCN38mLを室温にて加えた。内温82.4℃に昇温し4.5時間撹拌後、内温70℃以上で水560mLを加えた後冷却した。内温65.8℃にて結晶析出を確認後、室温にて終夜放置し濾過を行った。得られた結晶をMeCN：水=2：1の混合溶液にて洗浄し、続いて水300mLで洗浄した。得られた結晶を50℃にて1日減圧乾燥を行い、108.54gのN-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンを得た。
参考例１－２　
　メチルエチルケトン414L、N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンの結晶23.00kgを反応容器1へ加え、内温65.0℃にて溶解させた。濾過を行い、反応容器2へ移送後、メチルエチルケトン23Lにて洗いこみを行い再度加熱した。別に、反応容器1にフマル酸6.90kg、EtOH 115Lを加え内温58.3℃にて溶解させ、反応容器2へと移送後、EtOH 23Lにて洗いこみを行った。冷却を開始し、内温54.2℃にて結晶析出を確認後、0℃にて終夜攪拌した。結晶を濾取しEtOH 46Lにて結晶を洗浄後、得られた「N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンとフマル酸の比が1:1の塩の結晶」 30.34kg（湿重量）とEtOH 460Lを反応容器2に加えた。内温52.4～69.2℃にて懸濁状態で42時間攪拌し、冷却し室温にて終夜攪拌した。結晶を濾取しEtOH 46Lで結晶を洗浄後、60℃にて4日間減圧乾燥を行い「N-(4-フルオロフェニル)- N'-フェニル-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンとフマル酸の比が2:1の塩の無水物の結晶」20.97kgを得た。
参考例２－１
　2-ピリミジンカルボニトリル 25g の酢酸 100mL 及び酢酸エチル 100mL の混合溶液に、10% パラジウム/炭素 1g を加えて常圧の水素雰囲気下、室温で14時間攪拌した。反応混合物からパラジウム/炭素をセライト濾過により除去し、溶媒を留去して得られた残渣にトルエンを加えて濃縮する操作を4回行った。得られた残渣にMeCNを加えて固体化させて、固体を濾取して1-ピリミジン-2-イルメチルアミン酢酸塩 15.7g を無色固体として得た。
NMR-DMSOd6: 1.88 (3H, s), 3.91 (2H, brs), 4.1-5.3 (3H, m), 7.38 (1H, t, J=4.9Hz), 8.78 (2H, d, J=4.9Hz) 
EI: 109
参考例２－２
　6-クロロ-N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン 4.71g のMeCN 50mL 溶液に、1-ピリミジン-2-イルメチルアミン酢酸塩 2.507g 及び N,N-ジイソプロピルエチルアミン 5.2mL を加えて、75℃で17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、有機層を5%クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:MeOH=100:0～95:5)で精製して 6.0g の微黄色アモルファスを得た。このものをEtOH 180mL に溶解し、活性炭2gを加えて1時間攪拌した。活性炭をセライト濾過により除去し、溶媒を留去して得られた残渣を含水EtOH (EtOH 80%) 150mL から固体化させ、N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 4.84g を無色固体として得た。
　得られたN,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン 1.5g をMeOH 300mL に溶解し、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 2mL を加えた後、溶媒を留去して、得られた残渣をエタノールから結晶化させて「N,N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N"-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンと塩化水素の比が1:2の塩」 1.66g を無色結晶として得た。
　参考例２と同様にして、下表２に示す参考例３（「N-(4-フルオロフェニル)-N'-（4-メトキシフェニル）-N''- (ピリミジン-2-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミンと塩化水素の比が1:2の塩」)、及び参考例４(「N, N'-ビス(4-フルオロフェニル)-N''- (ピリミジン-4-イルメチル)- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・1.7塩化水素・0.2ジエチルエーテル・1.8H2Oの組成物」)の化合物を合成した。
　以下の表１及び２に、参考例化合物の構造及び物性値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
実施例１
（試験法）
86Rbイオン放出量を指標とした化合物のBEC1阻害活性測定法
　BEC1のチャネル活性は、米国特許第6326168号記載の方法に準じ、BEC1発現細胞からの放射性同位元素86Rbイオンの放出を指標として測定した。すなわち、86Rbイオンを取り込ませたBEC1発現細胞を100 mM KClで刺激した際に同細胞から放出される放射活性をBEC1のチャネル活性とした。86Rbイオンは、BEC1安定発現細胞を86RbCl(0.5μCi/ml)存在下で培養(3時間，37℃)することにより細胞に取り込ませ、HEPES緩衝生理食塩水(pH 7.4，2.5 mM KCl)で3回洗浄することにより取り込まれなかった86Rbイオンを取り除いた。同細胞は、被検化合物を含むDMSO溶液とHEPES緩衝生理食塩水を加えて15分間室温下でインキュベートし、その後同化合物を含む100 mM KCl含有HEPES緩衝液(pH 7.4)でさらに5分間室温下でインキュベートした。細胞外液を回収した後、残った細胞を0.1 N NaOHで溶解し回収した。
　細胞外液と細胞溶解液のチェレンコフ放射活性をそれぞれ測定し、その合計を総放射活性とした。86Rbイオン放出量は、総放射活性に対する細胞外液放射活性の百分率で表した。化合物存在下で得られた値を検査値、化合物非存在下で得られた値をコントロール値、100 mM KClで刺激しなかった際に得られた値をブランク値とした。化合物の阻害作用は、阻害%（すなわち、(コントロール値-検査値)×100/(コントロール値-ブランク値)）から求めたIC50値で表した。なお、BEC1発現細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞のジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)欠損株を用いて米国特許第6326168号記載の方法に準じて作成したBEC1安定発現細胞を用いた。
（結果）
　代表的な化合物の試験結果を表３に示す。当該化合物はBEC1カリウムチャネル阻害作用を有することが確認された。
実施例２
（実験）
　注意欠陥／多動性障害に対する治療効果の検証は、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット(SHRSP)を用いて行った。この動物はドパミン取り込みタンパクの異常等の注意欠陥／多動性障害の患者と同様の性質を持つほか、若齢期において、多動性、注意力障害、衝動性を示し、注意欠陥／多動性障害のモデル動物となりうることが報告されている（Ueno, K. et al., Behav. Pharmacol., 13: 1-13, 2003）。Foxらの方法(Fox, G. B. et al., Behav. Brain. Res., 131: 151-161, 2002)を一部改変し、注意欠陥／多動性障害に対する薬剤の作用をSHRSPを用いた受動的回避反応試験を用いて検証した。すなわち、溶媒（Vehicle）又は、メチルフェニデート、化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、化合物（５）を溶媒で複数の濃度に希釈した希釈液を、各群のラットに投与した。メチルフェニデートは皮下投与、化合物（１）～（５）は経口投与した。溶媒は、メチルフェニデートには生理食塩液、化合物（１）～（５）には０．５％メチルセルロース水溶液を用いた。各薬剤の投与３０分後に、ラットを受動的回避反応測定装置の明室に入れ、暗室に入るまでの時間（進入潜時）を、最長で１８０秒まで測定した。暗室に入った場合、暗室の足グリットから、非常に微弱の電流を流した。この試行を５回繰り返し、２回目から５回目までの進入潜時の総和（累積進入潜時）を注意欠陥／多動性障害に対する治療効果の指標とした。有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を用い、溶媒投与群と薬物投与群との間で行った。
（結果）
　SHRSPにおける５回試行受動的回避反応試験の結果を表３に示す。表中の数値は，各化合物投与群の最小有効用量（溶媒投与群の累積進入潜時に対して、薬剤投与群の累積進入潜時が有意に長かった最も小さい用量）を表す．メチルフェニデート、化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、化合物（５）はいずれもSHRSPの累積進入潜時を延長した。すなわち、化合物（１）～（５）は、メチルフェニデートと同様に注意欠陥／多動性障害の症状を改善する作用があることが示された。
試験化合物
　化合物（１）：(REx 1-2)、化合物（２）：(REx 2-2)、化合物（３）：(REx 3)、化合物（４）：(REx 4)、化合物（５）（N-(4-フルオロフェニル)- N'-[(2-フルオロ-4-ピリジル)メチル] -N''-フェニル- 1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン・塩酸塩)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　本発明は、BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容される塩を含有する、優れた注意欠陥／多動性障害予防用及び／又は治療用医薬組成物を提供するものとして有用であり、注意欠陥／多動性障害の不注意、多動性、衝動性の予防用及び／又は治療用医薬組成物を提供するものとして特に有用である。

Claims (12)

  1. 　１）BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩、及び、２）製薬学的に許容できる担体を含有する注意欠陥／多動性障害予防用及び／又は治療用医薬組成物。
  2. 　BEC1カリウムチャネル阻害剤が、以下の式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     (式中の記号は次の通りである。
    　R1及びR2:同一又は異なって、(i) H、(ii)OH、(iii)アルキル-O-、(iv)アリール-CO-、 (v)H2N、(vi)（OHで置換されていてもよいアルキル）-NH、 (vii)(アルキル)2N、(viii)置換されていてもよい炭化水素基、又は、(ix)置換されていてもよいヘテロ環基;
    　R3、R4、 R5及びR6:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO2、 (iv)ハロゲン、 (v)CN、ハロゲン及びOHからなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル、 (vi)シクロアルキル、 (vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、 (ix)R7R8N-(ここでR7及びR8:同一又は異なって、 （１）H、（２）アリール及びR9-O-CO-からなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル(ここでR9:（１）H、若しくは、（２）アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、 (x)R10-T1-(ここでR10:（１）H、（２）アリール、HO-C1-10アルキレン-O-、及び、HOからなる群から選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル、若しくは(3)アリール、 ここでT1:O若しくはS)、 又は(xi)R11-T2-(ここでR11:(1)OH、(2)R7R8N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基、ここでT2:CO若しくはSO2)。)
  3. 　式（Ｉ）が、
    　R1及びR2 が同一又は異なって、(i)H又は(ii)置換されていてもよい１個のヘテロ環基により置換されていてもよい低級アルキル；
    　R3、 R4、 R5及びR6が同一又は異なって、(i)H、 (ii)ハロゲン、又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する注意欠陥／多動性障害予防剤及び／又は治療剤。
  5. 　BEC1カリウムチャネル阻害剤が、以下の式（Ｉ）の化合物である、請求項４に記載の予防剤及び／又は治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     (式中の記号は次の通りである。
    　R1及びR2:同一又は異なって、(i) H、(ii)OH、(iii)アルキル-O-、(iv)アリール-CO-、 (v)H2N、(vi)（OHで置換されていてもよいアルキル）-NH、 (vii)(アルキル)2N、(viii)置換されていてもよい炭化水素基、又は、(ix)置換されていてもよいヘテロ環基;
    　R3、R4、 R5及びR6:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO2、 (iv)ハロゲン、 (v)CN、ハロゲン及びOHからなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル、 (vi)シクロアルキル、 (vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、 (ix)R7R8N-(ここでR7及びR8:同一又は異なって、 （１）H、（２）アリール及びR9-O-CO-からなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル(ここでR9:（１）H、若しくは、（２）アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、 (x)R10-T1-(ここでR10:（１）H、（２）アリール、HO-C1-10アルキレン-O-、及び、HOからなる群から選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル、若しくは(3)アリール、 ここでT1:O若しくはS)、 又は(xi)R11-T2-(ここでR11:(1)OH、(2)R7R8N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基、ここでT2:CO若しくはSO2)。)
  6. 　式（Ｉ）が、
    　R1及びR2 が同一又は異なって、(i)H又は(ii)置換されていてもよい１個のヘテロ環基により置換されていてもよい低級アルキル；
    　R3、 R4、 R5及びR6が同一又は異なって、(i)H、 (ii)ハロゲン、又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である、請求項５に記載の予防剤及び／又は治療剤。
  7. 　注意欠陥／多動性障害予防及び／又は治療のためのBEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩。
  8. 　BEC1カリウムチャネル阻害剤が、以下の式（Ｉ）の化合物である、請求項７に記載の化合物又はその製薬学的に許容できる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     (式中の記号は次の通りである。
    　R1及びR2:同一又は異なって、(i) H、(ii)OH、(iii)アルキル-O-、(iv)アリール-CO-、 (v)H2N、(vi)（OHで置換されていてもよいアルキル）-NH、 (vii)(アルキル)2N、(viii)置換されていてもよい炭化水素基、又は、(ix)置換されていてもよいヘテロ環基;
    　R3、R4、 R5及びR6:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO2、 (iv)ハロゲン、 (v)CN、ハロゲン及びOHからなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル、 (vi)シクロアルキル、 (vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、 (ix)R7R8N-(ここでR7及びR8:同一又は異なって、 （１）H、（２）アリール及びR9-O-CO-からなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル(ここでR9:（１）H、若しくは、（２）アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、 (x)R10-T1-(ここでR10:（１）H、（２）アリール、HO-C1-10アルキレン-O-、及び、HOからなる群から選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル、若しくは(3)アリール、 ここでT1:O若しくはS)、 又は(xi)R11-T2-(ここでR11:(1)OH、(2)R7R8N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基、ここでT2:CO若しくはSO2)。)
  9. 　式（Ｉ）が、
    　R1及びR2 が同一又は異なって、(i)H又は(ii)置換されていてもよい１個のヘテロ環基により置換されていてもよい低級アルキル；
    　R3、 R4、 R5及びR6が同一又は異なって、(i)H、 (ii)ハロゲン、又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である、請求項８に記載の化合物又はその製薬学的に許容できる塩。
  10. 　BEC1カリウムチャネル阻害剤又はその製薬学的に許容できる塩の有効量を患者に投与することからなる注意欠陥／多動性障害を治療する方法。
  11. 　BEC1カリウムチャネル阻害剤が、以下の式（Ｉ）の化合物である、請求項１０に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     (式中の記号は次の通りである。
    　R1及びR2:同一又は異なって、(i) H、(ii)OH、(iii)アルキル-O-、(iv)アリール-CO-、 (v)H2N、(vi)（OHで置換されていてもよいアルキル）-NH、 (vii)(アルキル)2N、(viii)置換されていてもよい炭化水素基、又は、(ix)置換されていてもよいヘテロ環基;
    　R3、R4、 R5及びR6:同一又は異なって、 (i)H、 (ii)CN、 (iii)NO2、 (iv)ハロゲン、 (v)CN、ハロゲン及びOHからなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル、 (vi)シクロアルキル、 (vii)低級アルキルで置換されていてもよいアリール、(viii) 低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、 (ix)R7R8N-(ここでR7及びR8:同一又は異なって、 （１）H、（２）アリール及びR9-O-CO-からなる群から選択される基により置換されていてもよい低級アルキル(ここでR9:（１）H、若しくは、（２）アリールで置換されていてもよい低級アルキル)、 (x)R10-T1-(ここでR10:（１）H、（２）アリール、HO-C1-10アルキレン-O-、及び、HOからなる群から選択される基によって置換されていてもよい低級アルキル、若しくは(3)アリール、 ここでT1:O若しくはS)、 又は(xi)R11-T2-(ここでR11:(1)OH、(2)R7R8N-、(3)低級アルキル-O-、(4)低級アルキル、(5)アリール、若しくは(6)ヘテロ環基、ここでT2:CO若しくはSO2)。)
  12. 　式（Ｉ）が、
    　R1及びR2 が同一又は異なって、(i)H又は(ii)置換されていてもよい１個のヘテロ環基により置換されていてもよい低級アルキル；
    　R3、 R4、 R5及びR6が同一又は異なって、(i)H、 (ii)ハロゲン、又は、(iii) 低級アルキル－Ｏ－である、請求項１１に記載の方法。
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