WO2010117040A1 - ヘテロ５員環化合物 - Google Patents

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稔 田口
剛 毒島
亮 鈴木
陽平 小橋
匡宏 坊野
哲也 薮内
優子 橋本
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Fujifilm Corp
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Fujifilm Corp
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a hetero 5-membered ring compound. More specifically, since it inhibits fatty acid-specific transporter FATP4 (Fatty acid transport protein 4) in small intestinal epithelial cells, it has an action to inhibit fatty acid absorption in the intestinal tract.
  • FATP4 Fatty acid transport protein 4
  • the present invention relates to a novel hetero 5-membered ring compound useful as a therapeutic agent.
  • a dihydropyrimidine derivative has been reported as a substance that inhibits FATP4 (see Non-Patent Document 1). However, it cannot be said that the FATP4 inhibitory action of these known compounds is sufficient, and they themselves do not show the fatty acid absorption inhibitory action in vivo. All have different chemical structures from the compounds of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent FATP4 inhibitory action.
  • a hetero 5-membered ring compound inhibits FATP4 and completed the present invention.
  • One embodiment of the present invention is as follows: A hetero 5-membered ring compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A represents —CO— or —CH 2 —
  • X represents —CH 2 —, —O— or —NH—
  • Y and W are the same or different
  • Or Indicate Z represents —CH 2 —, —O— or —NH—
  • Ar is
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • R 5 represents a halogen atom, a nitro group or a cyano group
  • R 1 is —CO—NR 6 R 7 , —CO 2 —R 8 , —NHCO—R 9
  • R 6 represents — (CH 2 ) n—R 14 , a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms
  • Indicate R 7 represents a hydrogen atom, — (CH 2 ) n—R 19 or an allyl group
  • R 8 is Or Indicate R 9 is Or Indicate R 10
  • R 15 , R 16 and R 17 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, R 18 is a phenyl group, an ethoxycarbonyl group, a phenethyl group, Or Indicate R 19 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a methylaminocarbonyl group, a cyano group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an allyl group, R 20 , R 21, and R 22 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms that may be substituted with a halogen atom, or 1 to 10 carbon atoms that
  • R 23 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and each represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or a nitro group
  • R 27 , R 28 and R 29 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms or a cyano group
  • n represents an integer of 1 to 20.
  • Another embodiment of the present invention is a hetero 5-membered ring compound represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 18 has the same meaning as R 18 described above.
  • Ar is Or Indicates.
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as R 2 , R 3 and R 4 , respectively.
  • another embodiment of the present invention is a hetero 5-membered ring compound represented by the following formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 13 and Ar have the same meanings as R 13 and Ar, respectively.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a t-butyl group, Examples include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclopentylmethyl group.
  • the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms that may be substituted with a halogen atom refers to an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms that is substituted with a linear, branched, or cyclic halogen atom.
  • Examples include a fluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a t-butoxy group, Examples include a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cyclopentylmethyloxy group.
  • the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom refers to an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a linear, branched or cyclic halogen atom.
  • alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a t-butylthio group, Examples include a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, and a cyclopentylmethylthio group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms is a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 18 carbon atoms, and examples thereof include a vinyl group, a pentenyl group, and a cyclohexenyl group.
  • Examples of the C 4-8 cycloalkenyl group include a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts in the present invention include acid or alkali addition salts.
  • Examples of the acid include salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid, salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.
  • Examples of the alkali include metal ions such as sodium and potassium, and ammonium ions such as alkylammonium.
  • the compound of the present invention may be a single compound, a mixture of stereoisomers, or a hydrate or solvate thereof. Further, it may be a dimer of the compound represented by the formula (I) like the compound of Example 124 or 125 described later.
  • WSC ⁇ HCl is 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DCC is dicyclohexylcarbodiimide
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole
  • CAN is cerium (IV) ammonium nitrate
  • TBAB is tetrabutylammonium Bromide and TMS represent a trimethylsilyl group.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Y and W represent Z represents —CH 2 —
  • R 1 represents Wherein Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above, can be synthesized by the method shown in Reaction Scheme 1. That is, after protecting the hydroxyl group of compound (1) with tetrahydropyranyl, compound (2) is obtained by Horner-Emmons reaction, and after deprotection, the double bond is reduced and cyclized in the presence of acid to form cis of compound (3). A mixture of body and trans body can be obtained. By separating and purifying this mixture by silica gel chromatography, it is possible to obtain the cis form or the trans form of Compound (3) as a single compound.
  • Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above.
  • the compound (3) can also be synthesized by the method shown in Reaction Scheme 2. That is, compound (4) was subjected to wine levamidation, arylated to obtain compound (5), and then acetic acid was introduced, followed by reduction of ketone and hydrolysis of ester in the presence of hydrochloric acid.
  • the mixture of the cis form and the trans form of Compound (3) can be obtained by ring-closing at room temperature.
  • Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above, and R 30 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the mixture of the cis form and the trans form of compound (3) obtained here is isomerized by heating in the presence of acetic acid to obtain the trans form of compound (3) as a single compound.
  • A represents —CO—
  • X and Z represent oxygen atoms
  • Y and W represent R 1 is
  • Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above
  • a compound group (9) is obtained by reacting compound (7) with triphosgene after reduction of compound (7) as shown in Reaction Scheme 3.
  • Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X and Z represent —NH—
  • Y and W represent R 1 is
  • Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above
  • the compound (8) obtained in Reaction Scheme 3 was azidated after mesylation as shown in Reaction Scheme 4.
  • the compound (10) can be obtained as a mixture of the cis form and the trans form by reacting the diamine compound obtained by reducing the azide with triphosgene. By separating and purifying the mixture by silica gel chromatography, the cis form or the trans form of compound (10) can be obtained as a single compound.
  • Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Z represents —NH—
  • Y and W represent R 1 is
  • a compound group in which Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above is a compound obtained by reducing oxime after oximation of compound (1) as shown in Reaction Scheme 5. Is reacted with triphosgene to give compound (11) as a mixture of cis and trans isomers. By separating and purifying the mixture by silica gel chromatography, it is possible to obtain the cis form or the trans form of the compound (11) as a single compound.
  • Ar, R 10 , R 11 and R 12 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X and Z represent —NH—
  • Y represents W
  • R 1 is
  • Ar, R 10 , R 11, and R 12 are as defined above
  • the compound (13) is obtained by reacting compound (12) with substituted benzaldehyde as shown in Reaction Scheme 6.
  • A represents —CO—
  • X represents —NH—
  • Y and W represent Z represents —CH 2 —
  • R 1 represents —CO—NR 6 R 7
  • Ar, R 6 and R 7 are as defined above.
  • Ar, R 6 and R 7 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents —CH 2 —
  • Y represents Z represents —NH—
  • W represents Wherein R 1 represents —CO—NHR 6 and Ar and R 6 are as defined above, the compound group is obtained by reacting compound (17) with hydrazine as shown in Reaction Scheme 8, To obtain a compound (18).
  • Ar and R 6 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents —NH—
  • Y represents Z represents —CH 2 —
  • W represents Wherein R 1 represents —CO—NR 6 R 7 and Ar, R 6 and R 7 are as defined above, the compound group is represented by the following formula:
  • the compound (20) can be obtained by reacting with an acid, and the ester can be hydrolyzed and then amidated to obtain the compound (21).
  • Ar, R 6 and R 7 are as defined above.
  • A represents —CH 2 —
  • X represents an oxygen atom
  • Y and W represent Z represents —CH 2 —
  • R 1 represents —CO—NR 6 R 7
  • Ar, R 6, and R 7 are as defined above.
  • compound (14) is reacted with ethyl 4-bromobutyrate to obtain compound (22), and the ester is hydrolyzed and then amidated to obtain compound (23).
  • Ar, R 6 and R 7 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X and Z represent —CH 2 —
  • Y represents W
  • R 1 represents —NHCO—R 9 and R 9 represents R 1 is
  • compound (24) is amidated to obtain compound (25) as shown in Reaction Scheme 11, and after deprotection, arylation is performed to oxidize the hydroxyl group.
  • compound (26) is obtained in the formula, Ar and R 30 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Z represents —CH 2 —
  • Y and W represent R 1 represents —CO—NR 6 R 7 , —CO 2 —R 8 , —NHCO—R 9 , Or Ar, R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 13 are the same as defined above.
  • the raw materials for synthesizing the compound group are as shown in Reaction Scheme 12 and compound (14) By reacting succinic anhydride, the compound (27) can be obtained as a mixture of the cis form and the trans form.
  • Trans isomer (29) can be obtained as a single compound.
  • an optically active compound (29) can be obtained by preparing a salt of the compound (29) with an optically active 1-phenethylamine or the like and optically resolving it.
  • Ar is as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Z represents —CH 2 —
  • Y and W represent R 1 represents —NHCO—R 9 and R 9 represents Or
  • the compound (27) obtained in the reaction scheme 12 was deprotected after Curtius rearrangement to obtain the compound (31), as shown in the reaction scheme 13. Subsequently, it can be obtained as a compound (32) or a compound (33) by reacting with an amine in the presence of triphosgene.
  • Ar is as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Z represents —CH 2 —
  • Y and W represent R 1 represents —NHCO—R 9 and R 9 represents
  • Ar is as defined above, as shown in Reaction Scheme 14, the compound (31) obtained in Reaction Scheme 13 is amidated, deprotected, and then reductively converted to an amine.
  • the compound (35) can be obtained by benzylation.
  • Ar is as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Z represents —CH 2 —
  • Y and W represent R 1 is
  • Ar is as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Z represents —CH 2 —
  • Y and W represent Wherein R 1 represents —CO 2 —R 8
  • Ar and R 8 are as defined above
  • the compound group represented by Reaction Scheme 12 as shown in Reaction Scheme 16 (27) Can be obtained as a mixture of cis and trans isomers.
  • the cis form or the trans form of the compound (37) can be obtained as a single compound.
  • Ar and R 8 are as defined above.
  • A represents —CO—
  • X represents an oxygen atom
  • Z represents —CH 2 —
  • Y and W represent Wherein R 1 represents —CO—NR 6 R 7
  • Ar, R 6 and R 7 have the same meanings as described above.
  • Compound (38) can be obtained as a mixture of a cis form and a trans form by amidating compound (27). By separating and purifying the mixture by silica gel chromatography, the cis form or the trans form of the compound (37) can be obtained as a single compound.
  • the optically active compound (38) can be obtained by using the optically active compound (29) obtained in reaction scheme 12 as a reaction starting material.
  • Reaction scheme 17 In the formula, Ar, R 6 and R 7 are as defined above.
  • Example 1 trans-4,5-di (4-methoxyphenyl) dihydrofuran-2 (3H) -one and (Example 2) cis-4,5-di (4-methoxyphenyl) dihydrofuran-2 Synthesis of (3H) -one
  • dihydropyran 4.4 mL
  • pyridinium p-tosylic acid 0.46 g
  • Example 2 The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and trans-4,5-di (4-methoxyphenyl) dihydrofuran-2 (3H) -one of Example 1 was eluted from the eluate of 18% ethyl acetate-hexane ( 0.75 g) as a colorless oily substance, and cis-4,5-di (4-methoxyphenyl) dihydrofuran-2 (3H) -one (0.43 g) of Example 2 from a fraction eluted with 20% ethyl acetate-hexane. ) was obtained as a colorless oil.
  • Example 3 trans-4,5-di (4-methylphenyl) dihydrofuran-2 (3H) -one and (Example 4) cis-4,5-di (4-methylphenyl) dihydrofuran-2 Synthesis of (3H) -one According to the method shown in Examples 1 and 2, starting from 4,4′-dimethylbenzoin, the trans-4,5-di (4-methylphenyl) dihydrofuran-2 of Example 3 was used. (3H) -one and cis-4,5-di (4-methylphenyl) dihydrofuran-2 (3H) -one of Example 4 were obtained.
  • a 1M p-tolylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (28 mL) was added dropwise to a tetrahydrofuran (30 mL) solution of the obtained compound (2.00 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 7 Synthesis of trans-4- (4-chlorophenyl) -5-p-tolyl-1,3-dioxolan-2-one 1- (4-chlorophenyl) -5-p-tolylethane-1,2-dione (10.0 g ) In methanol (100 mL) was added sodium borohydride (1.46 g), and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine.
  • Example 8 Synthesis of trans-4- (4-chlorophenyl) -5-p-tolyrimidazolidin-2-one
  • methanol 14 mL
  • water 1.5 mL
  • Potassium carbonate 1.46 g
  • Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain trans-1- (4-chlorophenyl) -2-p-tolylethane-1,2-diol (2.37 g) as a colorless powder. It was.
  • Triethylamine (2.8 mL) was added to a chloroform (24 mL) solution of the obtained compound (2.37 g), and then methanesulfonyl chloride (1.5 mL) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. did.
  • Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain trans-1- (4-chlorophenyl) -2-p-tolylethane-1,2-diyl dimethanesulfonate (3.87 g) as a colorless amorphous.
  • trans-1- (4-chlorophenyl) -2-p-tolylethane-1,2-diamine (0.88 g) as a yellow powder.
  • Triethylamine (0.8 ml) was added to a chloroform (10 mL) solution of the compound obtained here (0.60 g), and then triphosgene (0.27 g) was added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with chloroform to give the title compound cis-4- (4-chlorophenyl) -5-p-tolyrimidazolidin-2-one (0.22 g) as a colorless powder.
  • Example 10 Synthesis of cis-4,5-di (p-tolyl) imidazolidin-2-one The method shown in Example 9 using 1- (4-chlorophenyl) -2-p-tolylethane-1,2-dione as a raw material Gave the title compound cis-4,5-di (p-tolyl) imidazolidin-2-one.
  • Example 13 Synthesis of 5-methylphenyl-1-phenyl-1,2,4-triazolidin-3-one The title compound 5-methylphenyl-1-phenyl- was synthesized by the method shown in Example 12 using p-tolylaldehyde as a starting material. 1,2,4-triazolidin-3-one was obtained.
  • Example 14 Synthesis of 5-methoxyphenyl-1-phenyl-1,2,4-triazolidin-3-one
  • the title compound 5-methoxyphenyl-1-phenyl- was synthesized by the method shown in Example 12 using p-methoxybenzaldehyde as a starting material. 1,2,4-triazolidin-3-one was obtained.
  • Example 17 Synthesis of trans-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-phenyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide Using the benzaldehyde as a starting material, the title compound trans-N- ( 1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-phenyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide was obtained.
  • Example 18 Synthesis of trans-N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2-phenyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide
  • Trans-2- (4-chlorophenyl) -1 shown as a synthetic intermediate in Example 15 -(4-Methoxybenzyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid and 2- (4-chlorophenyl) ethylamine were condensed and deprotected by the method shown in Example 15 to give the title compound trans-N- [2 -(4-Chlorophenyl) ethyl] -2-phenyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide was obtained.
  • Example 21 Synthesis of N- [1- (2,3,5-trifluorobenzyl) piperidin-4-yl] -2- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide maleate
  • Example 20 After condensing 2- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxylic acid shown as a synthetic intermediate with the compound obtained in Reference Example 4 by the method shown in Example 15, maleic acid
  • the title compound N- [1- (2,3,5-trifluorobenzyl) piperidin-4-yl] -2- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrazolidine-3-carboxamide maleate was obtained as a salt. It was.
  • Example 23 Synthesis of trans-N- ⁇ [1- (4-chlorobenzyl) piperazin] -4-yl ⁇ -2- (4-chlorophenyl) tetrahydrofuran-3-carboxamide hydrochloride
  • 2- (4-Chlorophenyl) tetrahydrofuran-3-carboxylic acid and 1- (4-chlorobenzyl) piperazine are condensed by the method shown in Example 22 to give the hydrochloride as the title compound trans-N- ⁇ [1- ( 4-Chlorobenzyl) piperazin] -4-yl ⁇ -2- (4-chlorophenyl) tetrahydrofuran-3-carboxamide hydrochloride was obtained.
  • Example 24 Synthesis of trans-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) -N-methyl-tetrahydrofuran-3-carboxamide Trans-2- (4 shown as a synthetic intermediate in Example 22 -Chlorophenyl) tetrahydrofuran-3-carboxylic acid and 4-methylamino-1-benzylpiperidine were condensed by the method shown in Example 22 to give the title compound trans-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2. -(4-Chlorophenyl) -N-methyl-tetrahydrofuran-3-carboxamide was obtained.
  • Example 29 Synthesis of 1-benzyl-N- [trans-2- (4-chlorophenyl) -5-oxotetrahydrofuran-3-yl] piperidine-4-carboxamide maleate (1) 4- ⁇ [trans-2- (4- Synthesis of chlorophenyl) -5-oxotetrahydrofuran-3-yl] carbamoyl ⁇ piperidine-1-carboxylate t-butyl To a suspension of the compound obtained in Example 26 (2) (1.00 g) in chloroform (10 mL) N-Boc-isonipecotic acid (1.10 g), triethylamine (0.74 mL), 1-hydroxybenzotriazole (0.70 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.00 g ) And stirred at room temperature for 24 hours.
  • Example 30 Synthesis of 1-benzyl-N- [trans-2- (4-trifluorophenyl) -5-oxotetrahydrofuran-3-yl] piperidine-4-carboxamide maleate
  • Reference Example 1 using 4-trifluorobenzaldehyde as a raw material Following the method shown in (1), the title compound 1-benzyl-N- [trans-2- (4-trifluorophenyl) -5-oxotetrahydrofuran-3-yl was synthesized by the method shown in Example 29. ] Piperidine-4-carboxamide maleate was obtained.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), added with 4.3 mL of trimethylsilyldiazomethane under ice cooling, and stirred at the same temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (50% ethyl acetate-hexane), and trans-5- (4-chlorophenyl) -4- (2-diazoacetyl) dihydrofuran-2 (3H ) -One (0.88 g) was obtained as a yellow oil.
  • the aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain [trans-2- (4-chlorophenyl) -5-oxotetrahydrofuran-3-yl] acetic acid (0.70 g) as a colorless powder.
  • Example 32 Synthesis of trans-1-benzylpiperidin-4-yl 2- (4-chlorophenyl) -tetrahydro-5-furanone-3-carboxylate To a solution of the compound (0.29 g) obtained in Reference Example 1 (3) in chloroform (15 mL), 1-benzylpiperidin-4-ol (0.19 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0. 23 g) was added at room temperature and N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.29 g) was added.
  • the compounds of Examples 33 and 34 were synthesized by condensing the compound obtained in Reference Example 1 (4) with the corresponding alcohol compound by the method shown in Example 32.
  • Example 35 Synthesis of trans-1-benzylpiperidin-4-yl 2- (4-cyanophenyl) -tetrahydro-5-furanone-3-carboxylate Using 4-cyanobenzaldehyde as a raw material, Reference Example 1 (1) to Reference Example 1 Following the method shown in 4), the title compound trans-1-benzylpiperidin-4-yl 2- (4-cyanophenyl) -tetrahydro-5-furanone-3-carboxyl was synthesized by the method shown in Example 32. Got the rate.
  • the compounds of Examples 37 to 46 could be condensed with the corresponding amine compound by the method shown in Example 36 using the compound obtained in Reference Example 1 (5) as a raw material.
  • the compounds of Examples 47 to 53 could be condensed with the corresponding amine compound by the method shown in Example 36 using the compound obtained in Reference Example 2 as a raw material.
  • the compounds of Examples 54 to 61 could be condensed with the corresponding amine compound by the method shown in Example 36 using the compound obtained in Reference Example 3 as a raw material.
  • Example 62 Trans-N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) -5-oxotetrahydrofuran-3-carboxamide, and (Example 63) cis-N- (1- Synthesis of benzylpiperidin-4-yl) -2- (4-chlorophenyl) -5-oxotetrahydrofuran-3-carboxamide N, N-dimethylformamide of the compound (1.50 g) obtained in Reference Example 1 (1) ( 15 mL) in solution 4-amino-1-benzylpiperidine (1.20 g), 1-hydroxybenzotriazole (2.00 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.50 g) And stirred at room temperature for 18 hours.
  • the compounds of Examples 64 to 399 were obtained by the method shown in Reference Example 1 (1) using the compound obtained in Reference Example 1 (1) or the corresponding substituted benzaldehyde in Reference Example 1 (1) as a raw material.
  • the compound was synthesized from the compound by the method shown in Example 62 and Example 63.
  • the structures and NMR data of the compounds of Examples 64-327 are also shown in Table 1 below.
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization
  • Table 2 The structures of the compounds of Examples 328 to 392 and the measured values of APCI are shown in Table 2 below.
  • electrospray ionization (ESI) was measured using the same mass spectrometer.
  • the structures of Examples 393 to 399 and the measured ESI values are shown in Table 3 below.
  • Test Example 1 Fatty acid absorption function inhibitory action (antagonist action) on human FATP4
  • the FATP4 fatty acid absorption inhibition test of the test compound was carried out by partially modifying the method of Andrew Stahl et al. (Molecular cell 1999 Sep; 4: 299-308).
  • HEK293 cell line stably expressing human-derived FATP4 was used for determination of fatty acid absorption function regulating action (antagonist action) on human-derived FATP4. Unless otherwise stated, these HEK293 cells were cultured in MEM medium (Gibco) containing 10% FBS, 1% non-essential amino acids (NEAA; Dainippon Pharmaceutical).
  • the test was conducted using a flat-bottomed 96-well Poly-D-Lycine Coated Microplates (Corning). Two days before the assay, the cells cultured until they became almost confluent were rinsed with PBS, then detached with trypsin (Gibco), and collected by centrifugation. The number of the obtained cells was measured, and the cells were seeded in each well of the plate so as to be 3 ⁇ 10 4 cells / well. After culturing in a CO 2 incubator for 2 days, a dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of a cell test compound and DMSO as a control were added to a final DMSO concentration of 0.5%.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BODIPY 4,4-difluoro-5-methyl-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacene-3-dodecanoic acid; Funakoshi
  • BSA Sigma
  • 0.5N NaOH containing 0.1% SDS was added to each well and shaken for 1 hour to lyse the cells.
  • the antagonistic activity of each compound was determined based on the compound concentration (IC 50 value) at which 50% uptake was inhibited by the presence of the cell test compound when the fatty acid uptake in the well (control group) to which only DMSO was added was 100%. ).
  • the IC 50 value of the compound of the present invention is 100 ⁇ M to 10 nM, and typical examples are shown in Table 4 below.
  • mice Male C57 / BL 6N mice (8 weeks old, Charles River, Japan) containing 20 mM sodium glycochenodeoxycholate containing compound (15 mg / kg) and 14 C-labeled fatty acid (stearic acid: Muromachi Yakuhin) to a final concentration of 60 ⁇ M GCDC) solution was continuously administered by oral gavage (5 ml / kg).
  • Male C57 / BL 6N mice (8 weeks old, Charles River, Japan) containing 20 mM sodium glycochenodeoxycholate containing compound (15 mg / kg) and 14 C-labeled fatty acid (stearic acid: Muromachi Yakuhin) to a final concentration of 60 ⁇ M GCDC) solution was continuously administered by oral gavage (5 ml / kg).
  • the thigh was cut under anesthesia with isopropanol, and 300 ⁇ L of blood was collected, followed by centrifugation using Ceraquik (Alfresa Pharma), and serum was collected. Serum fatty acid concentration was measured with a liquid scintillation counter. The fatty acid concentration decrease rate relative to the 20 mM GCDC solution administration group (control group) was calculated and used as the fatty acid absorption inhibitory activity.
  • the compound of Example 36 showed 37.4% fat absorption inhibitory activity.
  • the compound of the present invention has an excellent FATP4 inhibitory action, and obesity, obesity, hyperlipidemia, anti-TGemia, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or hyperlipidemia caused by obesity It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for symptom, anti-TG disease, dyslipidemia, diabetes, arteriosclerosis, or hypertension.

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Abstract

　優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物を提供する。下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。式（Ｉ）中、　Ａは－ＣＯ－又は－ＣＨ２－を示し、　Ｘは－ＣＨ２－、－Ｏ－又は－ＮＨ－を示し、　Ｙ及びＷは同一又は異なって、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）を示し、　Ａｒは式（ＩＶ）等を示し、　Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２－Ｒ８、－ＮＨＣＯ－Ｒ９等を示す。

Description

ヘテロ５員環化合物
　本発明は、ヘテロ５員環化合物に関する。更に詳しくは、小腸上皮細胞における脂肪酸特異的トランスポーターであるＦＡＴＰ４（Fatty acid transport protein 4）を阻害することから腸管での脂肪酸吸収阻害作用を有し、新規な高トリグリセライド血症、肥満症、糖尿病の治療薬として有用な新規ヘテロ５員環化合物に関する。
　ＦＡＴＰ４を阻害する物質としては、ジヒドロピリミジン誘導体が報告されている(非特許文献１参照)。しかしながら、それら公知の化合物のＦＡＴＰ４阻害作用は充分とは言えず、それら自身がin vivoで脂肪酸吸収阻害作用を示すことはない。いずれも本発明の化合物と化学構造が異なる。
Blackburn C., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 3504-3509.
　本発明の目的は、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物を提供することである。
　本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を進めた結果、ある種のヘテロ５員環化合物がＦＡＴＰ４を阻害することを見出し、本発明を完成した。
　かかる本発明の一実施形態は、
　下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　ただし、式（Ｉ）中、
　Ａは－ＣＯ－又は－ＣＨ２－を示し、
　Ｘは－ＣＨ２－、－Ｏ－又は－ＮＨ－を示し、
　Ｙ及びＷは同一又は異なって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
を示し、
　Ｚは－ＣＨ２－、－Ｏ－又は－ＮＨ－を示し、
　Ａｒは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
を示し、
　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数１～６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、
　Ｒ５はハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し、
　Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２－Ｒ８、－ＮＨＣＯ－Ｒ９、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
を示し、Ｒ６は－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１４、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数２～１８のアルケニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
を示し、
　Ｒ７は水素原子、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１９又はアリル基を示し、
　Ｒ８は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
を示し、
　Ｒ９は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
を示し、
　Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
　Ｒ１３は炭素数１～１２のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
を示し、
　Ｒ１４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数４～８のシクロアルケニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
を示し、
　Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基又は炭素数１～６のアルキルチオ基を示し、
Ｒ１８はフェニル基、エトキシカルボニル基、フェネチル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
を示し、
　Ｒ１９は水素原子、水酸基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はアリル基を示し、
　Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数１～６のアルキルチオ基、フェニル基又はジメチルアミノ基を示し、
　Ｒ２３はハロゲン原子、炭素数１～１２のアルキル基又は炭素数１～６のアルキルチオ基を示し、
　Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基又はニトロ基を示し、
　Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基又はシアノ基を示し、
　ｎは１～２０の整数を示す。
　本発明の他の実施形態は、下記式（II）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ただし、式（II）中、Ｒ１８は上記Ｒ１８と同意義である。Ａｒは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
を示す。ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記Ｒ２、Ｒ３及びＲ４とそれぞれ同意義である。
　更に、本発明の他の実施形態は、下記式（III）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　式（III）中、Ｒ１３及びＡｒは上記Ｒ１３及びＡｒとそれぞれ同意義である。
　本発明により、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。
　以下に、本発明において使用される定義を説明する。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
　炭素原子数１～１２のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１～１２のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔ－ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基が挙げられる。
　ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１２のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のハロゲン原子で置換された炭素原子数１～１２のアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　炭素原子数１～１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１～１０のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔ－ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基が挙げられる。
　ハロゲン原子で置換されても良い炭素原子数１～１０のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のハロゲン原子で置換された炭素原子数１～１０のアルコキシ基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
　炭素原子数１～６のアルキルチオ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数１～6のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基が挙げられる。
　炭素数３～８のシクロアルキル基とは、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
　炭素数２～１８のアルケニル基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数２～１８のアルケニル基を示し、例えば、ビニル基、ペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
　炭素数４～８シクロアルケニル基とは、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
　本発明において医薬上許容される塩としては、酸又はアルカリ付加塩が挙げられる。酸としては、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などを挙げることができ、アルカリとしては、ナトリウム、カリウムなどの金属イオン、アルキルアンモニウムなどのアンモニウムイオンを挙げることができる。
　本発明の化合物は単一の化合物であっても、あるいは立体異性体の混合物であってもよく、又、これらの水和物もしくは溶媒和物であってもよい。更に、後述する実施例１２４あるいは１２５の化合物のように前記式（Ｉ）で表される化合物の２量体であってもよい。
　前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法を以下に説明する。
　なお、ＷＳＣ・ＨＣｌは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＡＮは硝酸セリウム(IV)アンモニウム、ＴＢＡＢはテトラブチルアンモニウムブロマイド及びＴＭＳはトリメチルシリル基を表す。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
を示し、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１に示した方法で合成することができる。すなわち、化合物（１）の水酸基をテトラヒドロピラニルで保護した後、ホーナーエモンズ反応により化合物（２）を得、脱保護した後に二重結合を還元、酸存在下で閉環し化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　式中、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である。
　また、前記の化合物（３）は反応スキーム２に示した方法でも合成することができる。すなわち、化合物（４）をワインレブアミド化後、アリール化し化合物（５）を得、次いで酢酸を導入後、ケトンの還元、エステルの加水分解を順次行い得られた化合物（６）を、塩酸存在下、室温で閉環することにより化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　式中、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義であり、Ｒ３０は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
　なお、ここで得られた化合物（３）のｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物を酢酸存在下、加熱することにより異性化させ化合物（３）のｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘ及びＺは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
を示し、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
を示し、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム３に示したように、化合物（７）を還元後、トリホスゲンと反応させることにより化合物（９）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（９）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　式中、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘ及びＺは－ＮＨ－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
を示し、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
を示し、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム４に示したように、反応スキーム３で得られた化合物（８）をメシル化後アジド化し、アジドを還元し得られたジアミン化合物を、トリホスゲンと反応させることにより、化合物（１０）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（１０）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　式中、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは－ＮＨ－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
を示し、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
を示し、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム５に示したように、化合物（１）をオキシム化後、オキシムを還元し得られた化合物を、トリホスゲンと反応させることにより、化合物（１１）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（１１）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　式中、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘ及びＺは－ＮＨ－を示し、Ｙは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
を示し、Ｗは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
を示し、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
を示し、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム６に示したように、化合物（１２）を置換ベンズアルデヒドと反応させることにより、化合物（１３）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　式中、Ａｒ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは－ＮＨ－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム７に示した方法で合成することができる。すなわち、化合物（１４）をイミノ化後、無水コハク酸と反応させラクタム誘導体とし、アミド化、脱保護を順次行い化合物（１６）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　式中、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは－ＣＨ２－を示し、Ｙは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
を示し、Ｚは－ＮＨ－を示し、Ｗは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
を示し、Ｒ１は－ＣＯ－ＮＨＲ６を示し、Ａｒ及びＲ６は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム８に示したように、化合物（１７）をヒドラジンと反応後、イソシアネート誘導体によりアミド化し化合物（１８）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　式中、Ａｒ及びＲ６は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは－ＮＨ－を示し、Ｙは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｗは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
を示し、Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム９に示したように、化合物（１９）をジエチルマレイン酸と反応させ化合物（２０）を得、エステルを加水分解後、アミド化し化合物（２１）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　式中、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＨ２－を示しＸは酸素原子を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
を示し、Ｚは-ＣＨ２-を示し、Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１０に示したように、化合物（１４）を４－ブロモ酪酸エチルと反応させ化合物（２２）を得、エステルを加水分解後、アミド化し化合物（２３）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　式中、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘ及びＺは－ＣＨ２－を示し、Ｙは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
を示し、Ｗは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
を示し、Ｒ１は－ＮＨＣＯ－Ｒ９を示し、Ｒ９は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
を示し、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１１に示したように、化合物（２４）をアミド化し化合物（２５）を得、脱保護後、アリール化し、水酸基を酸化することにより化合物（２６）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　式中、Ａｒ及びＲ３０は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
を示し、Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２－Ｒ８、－ＮＨＣＯ－Ｒ９、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
を示し、Ａｒ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は前記と同意義である化合物群を合成するための原料は、反応スキーム１２に示したように、化合物（１４）と無水コハク酸を反応させることにより、化合物（２７）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。化合物（２７）の混合物を、酸存在下で加熱することによりｃｉｓ体をｔｒａｎｓ体へ異性化させた後、エステル化し化合物（２８）を得、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製後、加水分解することで、ｔｒａｎｓ体（２９）を単一化合物として得ることができる。さらに、化合物（２９）を光学活性な１－フェネチルアミンなどとの塩を作製し光学分割することにより、光学活性な化合物（２９）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　式中、Ａｒは前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
を示し、Ｒ１は－ＮＨＣＯ－Ｒ９を示し、Ｒ９は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１３に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をクルチウス転位後、脱保護し化合物（３１）を得、次いでトリホスゲン存在下アミンと反応させることで、化合物（３２）あるいは化合物（３３）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　式中、Ａｒは前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
を示し、Ｒ１は－ＮＨＣＯ－Ｒ９を示し、Ｒ９は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１４に示したように、反応スキーム１３で得られた化合物（３１）をアミド化後、脱保護し、次いで還元的にアミンをベンジル化することで、化合物（３５）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　式中、Ａｒは前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
を示し、Ｒ１は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
を示し、Ａｒは前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１５に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）を１炭素増炭後アミド化することで、化合物（３６）として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　式中、Ａｒは前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
を示し、Ｒ１は－ＣＯ２－Ｒ８を示し、Ａｒ及びＲ８は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１６に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をエステル化することで、化合物（３７）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３７）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　式中、Ａｒ及びＲ８は前記と同意義である。
　本発明における前記式（Ｉ）において、Ａは－ＣＯ－を示し、Ｘは酸素原子を示し、Ｚは－ＣＨ２－を示し、Ｙ及びＷは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
を示し、Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である化合物群は、反応スキーム１７に示したように、反応スキーム１２で得られた化合物（２７）をアミド化することで、化合物（３８）をｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体の混合物として得ることができる。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製することで、化合物（３７）のｃｉｓ体あるいはｔｒａｎｓ体を単一化合物として得ることができる。また、反応スキーム１７において、反応出発物質に反応スキーム１２で得られた光学活性な化合物（２９）を用いることにより光学活性な化合物（３８）を得ることができる。
反応スキーム１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　式中、Ａｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同意義である。
　以下に、参考例、実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。
（参考例１）
　（－）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
（１）２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
　４－クロロベンズアルデヒド（１６３ｇ）、無水コハク酸（１７４ｇ）に塩化亜鉛（II）（３３９ｇ）のクロロホルム（１Ｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（３４０ｍＬ）を室温で加え、５日間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸　（２３７ｇ）をcis体とtrans体の混合物の無色粉末として得た。
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) cis体とtrans体の混合物
δ 2.73-3.01 (m, 2H), 3.38-3.77 (m, 1H), 5.60, 5.85 (d, J =8.１Hz, each 1/2H), 7.28-7.52 (m, 4H)
（２）トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチルの合成
　参考例１（１）で得られた化合物（２３７ｇ）のトリフルオロ酢酸（９７１ｍＬ）溶液に濃硫酸（３１ｍＬ）を加え、４０分間加熱還流した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（２１３ｇ）を得た。
　ここで得られた化合物（２１３ｇ）のクロロホルム－メタノール（１：１混合、１．３Ｌ）溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５５ｇ）を加え一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル（１６３ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.83-3.07 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.61 (d, J =7.5Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 4H)
（３）トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチルの合成
　参考例１（２）に示した方法においてエタノールと反応させ、表題化合物トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチルを得た。
1HNMR (200MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.77-3.11 (m, 2 H), 3.16-3.36 (m, 1 H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.61 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.44 (m, 4 H)
（４）トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
　参考例１（２）で得られた化合物（１６３ｇ）の１．４－ジオキサン（９６０ｍＬ）液に濃塩酸（６４８ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応液に食塩水を加え、飽和重曹水で抽出した。水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（９４．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.93 (dd, J=9.40, 1.8Hz, 2H), 3.40-3.54 (m, 1H), 5.60 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.36-7.60 (m, 4H), 13.00 (br. s, 1H)
（５）（－）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
　参考例１（４）で得られた化合物（９１．０ｇ）の酢酸エチル－メタノール（1：1混合、１．３Ｌ）溶液に（Ｒ）－１－フェネチルアミンを加えた。生じた結晶を同溶媒より２回再結晶し、（－）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（Ｒ）－１－フェネチルアミン塩（１８．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.66-3.04 (m, 3H), 4.22-4.34 (m, 1H), 5.55 (d, J =7.2Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 9H)
　また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（－）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］Ｄ ２０ = -81.9 (c 1.00, MeOH)
（参考例２）
　（－）－２－（４－シアノフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
　４－シアノベンズアルデヒドを原料として、参考例１に示した方法により、（－）－２－（４－シアノフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸　（Ｒ）－１－フェネチルアミン塩を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.67-3.02 (m, 3H), 4.32 (q, J =6.7Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, J =8.2Hz, 2H), 7.86 (d, J =8.2Hz, 2H)
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（－）－２－（４－シアノフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］Ｄ ２０ = -83.3 (c 1.00, MeOH)
（参考例３）
　（－）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
　４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを原料として、参考例１に示した方法により、（－）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸　（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタンアミン塩を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.66-2.91 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 1H), 5.19 (q, J =6.7Hz, 1H), 5.64 (d, J =7.2Hz, 1H), 7.50 - 7.65 (m, 5H), 7.68-7.80 (m, 3H), 7.91 (d, J =8.2Hz, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.11-8.20 (m, 1H)
また、この化合物を一部とり、２Ｎ塩酸で中和した後に、酢酸エチルにより抽出し、表題化合物（－）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸を得、旋光度を測定した。
［α］Ｄ ２０ = -54.6 (c 1.00, MeOH)
（参考例４）
　1－(２，３，５－トリフルオロベンジル)ピペリジン－４－アミン塩酸塩の合成
　４－（ｔ－ブトキシカルボニル）－アミノピペリジン（３０．０ｇ）のジメチルホルムアミド(３００ｍＬ)溶液に２，３，５－トリフルオロベンズアルデヒド（２１ｍＬ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を加え、室温下２時間攪拌した。次いで、反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２．０ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和重曹水で３回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔ－ブチル（４４．０ｇ）を無色油状物として得た。
　ここで得られた化合物（４４．０ｇ）のメタノール（３６０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１１２ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した結晶を減圧乾燥し表題化合物1－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－アミン２塩酸塩水和物（３０．０ｇ）を無色粉末として得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.32 (m, 4H), 2.89-3.60 (m, 4H), 4.17-4.46 (m, 2H), 7.57-7.82 (m, 2H), 8.30-8.62 (m, 2H)
（実施例１）トランス－４，５－ジ(４－メトキシフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン及び（実施例２）シス－４，５－ジ(４－メトキシフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オンの合成
　４，４’－ジメトキシベンゾイン（１０．０ｇ）のクロロホルム５０ｍＬ溶液にジヒドロピラン（４．４ｍＬ）、ピリジニウムｐ－トシル酸（０．４６ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し１，２－ジ(４－メトキシフェニル)－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ)エタノン（１６．３ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
　次いで、６０％油性水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸 エチル（１４．６ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。同温度下、前反応で得られた化合物（１３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、エチル　３，４－ジ(４－メトキシフェニル)－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ) －２－ブテネート（１５．１ｇ）を淡橙色油状物質として得た。
　ここで得られた化合物（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）溶液にｐ－トシル酸（１．００ｇ）を加え、９時間過熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、エチル　３，４－ジ(４－メトキシフェニル)－４－ヒドロキシ－２－ブテネート（２．８９ｇ）を無色油状物質として得た。
　ここで得られた化合物（２．８９ｇ）のエタノール（２９ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（０．２９ｇ）を加え、水素気流下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去し３，４－ジ(４－メトキシフェニル)－４－ヒドロキシ酪酸エチル（２．８０ｇ）を無色油状物質として得た。
　ここで得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温下３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８％酢酸エチル－ヘキサン溶出部より実施例１のトランス－４，５－ジ(４－メトキシフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン（０．７５ｇ）を無色油状物質として得、２０％酢酸エチル－ヘキサン溶出部より実施例２のシス－４，５－ジ(４－メトキシフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン（０．４３ｇ）を無色油状物質として得た。
（実施例３）トランス－４，５－ジ(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン及び（実施例４）シス－４，５－ジ(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オンの合成
　４，４’－ジメチルベンゾインを原料として、実施例１，２に示した方法により、実施例３のトランス－４，５－ジ(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン及び実施例４のシス－４，５－ジ(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オンを得た。
（実施例５）
　シス－４，５－ジ(４－クロロフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オンの合成
　４，４’－ジクロロベンゾインを原料として、実施例１，２に示した方法により、表題化合物シス－４，５－ジ(４－クロロフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オンを得た。
（実施例６）
　トランス－４－(４－クロロフェニル)－５－(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オンの合成
（１）２－(４－クロロフェニル)－１－(４－メチルフェニル)エタノンの合成
　４－クロロフェニル酢酸（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ―ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９０ｇ）、トリエチルアミン（１１ｍＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．３ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．６ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１２．３ｇ）を無色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍ　ｐ－トリルマグネシウムブロマイド－テトラヒドロフラン溶液（２８ｍＬ）を滴下し、同温度下５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物２－(４－クロロフェニル)－１－(４－メチルフェニル)エタノン（１．３０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ３) δ 2.41 (s, 3 H)， 4.23 (s, 2 H)， 7.12 - 7.36 (m, 6 H)， 7.83 - 7.96 (m, 2 H)
（２）３－(４－クロロフェニル)－４－ヒドロキシ－４－(４－メチルフェニル)酪酸の合成
実施例６（１）で得られた化合物（１．３０ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に窒素置換下、６０％油性水素化ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、室温下３０分間攪拌した後にブロモ酢酸エチル（０．７ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に氷冷下、１Ｍ塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去する事で３－（４－クロロフェニル）－４－（４－メチルフェニル）－４－オキソブタン酸エチル（１．９０ｇ）を橙色油状物質として得た。
　ここで得られた化合物（１．７５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ）を加え、同温度下２．５時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、３－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）酪酸エチル（１．７０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
　ここで得られた化合物（１．７０ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）混合溶液に水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、水、酢酸エチルを加え、水層のみを分離した。得られた水層を１Ｍ塩酸でｐＨ＝１に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し表題化合物３－(４－クロロフェニル)－４－ヒドロキシ－４－(４－メチルフェニル)ブタン酸（１．１０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-ｄ6) δ 2.25 (s, 3 H)， 3.16 - 3.38 (m, 2 H)， 4.67 - 4.78 (m, 1 H)， 5.24 - 5.37 (m, 1 H)， 6.93 - 7.30 (m, 8 H)
（３）トランス－４－(４－クロロフェニル)－５－(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オンの合成
　実施例６（２）で得られた化合物（１．１０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しシス－４－(４－クロロフェニル)－５－(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン（１．００ｇ）を無色油状物質として得た。
　ここで得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）混合溶液を２４時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物トランス－４－(４－クロロフェニル)－５－(４－メチルフェニル)ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン（０．４５ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例７）
　トランス－４－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリル－１，３－ジオキソラン－２－オンの合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリルエタン－１，２－ジオン（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジオールのシス体とトランス体の混合物としての無色粉末（１０．４ｇ）を得た。
　ここで得られた化合物（１０．４ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリホスゲン（４．６０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物トランス－４－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリル－１，３－ジオキソラン－２－オン（２．２５ｇ）を無色油状物として得た。
（実施例８）
　トランス－４－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリルイミダゾリジン－２－オンの合成
　実施例７で得られた化合物（２．７７ｇ）のメタノール（１４ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４６ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄しトランス－１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジオール（２．３７ｇ）を無色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（２．３７ｇ）のクロロホルム（２４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を加え、次いで氷冷下メタンスルフォニルクロライド（１．５ｍＬ）を滴下し、同温度下１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、トランス－１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジイル　ジメタンスルホネート（３．８７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
　ここで得られた化合物（３．８７ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．４１ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、トランス－１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジアジド（１．５０ｇ）を無色油状物として得た。
　ここで得られた化合物（１．５０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ-Ｃ（０．１５ｇ）を加え、水素気流下室温で５時間攪拌後、セライト濾過し溶媒留去した。残留物に１０％塩酸を加え酢酸エチルで洗浄後、水層に水酸化カリウムを加え中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、トランス－１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジアミン（０．８８ｇ）を黄色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．８７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．４０ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム－へキサンより再結晶し、表題化合物トランス－４－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリルイミダゾリジン－２－オン（０．２７ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例９）
　シス－４－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリルイミダゾリジン－２－オンの合成
　１－（４－クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジオン（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジオールのシス体とトランス体の混合物（１０．４ｇ）としての無色粉末を得た。
　ここで得られた化合物（１．５４ｇ）のクロロホルム（１６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、次いで氷冷下メタンスルフォニルクロライド（１．０ｍＬ）を滴下し、同温度下３０分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取後、水で洗浄しシス－１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－－ジイル　ジメタンスルホネート（２．１２ｇ）を無色粉末として得た。
　同様にして合成したシス－１－（４－クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジイル　ジメタンスルホネート（２．２５ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．８４ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、シス－１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジアジド（０．７５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．７５ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ-Ｃ（０．０８ｇ）を加え、水素気流下室温で一晩攪拌後、セライト濾過、溶媒留去し、シス－１-(４-クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジアミン（０．６０ｇ）を緑色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．６０ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．２７ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルムで洗浄し、表題化合物シス－４－（４－クロロフェニル）－５－ｐ－トリルイミダゾリジン－２－オン（０．２２ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例１０）
　シス－４，５－ジ（ｐ－トリル）イミダゾリジン－２－オンの合成
　１－（４－クロロフェニル）－２－ｐ－トリルエタン－１，２－ジオンを原料として、実施例９に示した方法により、表題化合物シス－４，５－ジ（ｐ－トリル）イミダゾリジン－２－オンを得た。
（実施例１１）
　４，５－ジ（ｐ－トリル）オキサゾリジン－２－オンの合成
　２－ヒドロキシ－１，２－ジ（ｐ－トリル）エタノン（２．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．７０ｇ）、酢酸ナトリウム（０．８２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２－ヒドロキシ－１，２－ジ（ｐ－トリル）エタノン（２．４９ｇ）を無色油状物として得た。
　ここで得られた化合物（２．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（０．７０ｇ）を加え、１００℃油浴上で３時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過し、１０％塩酸を加え中和し酢酸エチルで洗浄した。水層に重曹を加え中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２－アミノ－１，２－ジ（ｐ－トリル）エタノール（０．５９ｇ）を淡褐色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．５８ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え、次いで氷冷下トリホスゲン（０．２８ｇ）を加え、同温度下1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を水、１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物４，５－ジ（ｐ－トリル）オキサゾリジン－２－オン（０．３５ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例１２）
　５－クロロフェニル－１－フェニル－１，２，４－トリアゾリジン－３－オンの合成
　２－フェニルヒドラジンカルボキサミド（１．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ｐ－クロロベンズアルデヒド(１．１２ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸（０．１３ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応後、溶媒留去し酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、表題化合物５－クロロフェニル－１－フェニル－１，２，４－トリアゾリジン－３－オン（０．２７ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例１３）
　５－メチルフェニル－１－フェニル－１，２，４－トリアゾリジン－３－オンの合成
　ｐ－トリルアルデヒドを原料として、実施例１２に示した方法により、表題化合物５－メチルフェニル－１－フェニル－１，２，４－トリアゾリジン－３－オンを得た。
（実施例１４）
　５－メトキシフェニル－１－フェニル－１，２，４－トリアゾリジン－３－オンの合成
　ｐ－メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例１２に示した方法により、表題化合物５－メトキシフェニル－１－フェニル－１，２，４－トリアゾリジン－３－オンを得た。
（実施例１５）
　トランス－Ｎ－(１－ベンジルピペリジン－４－イル)－２－(４－クロロフェニル)－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成
（１）Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチリデン］－１－（４－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
　４－クロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のベンゼン溶液（４０ｍＬ）に１－（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１０．７ｇ）を加え、１９時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下留去し表題化合物Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチリデン］－１－（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１８．５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1HNMR (200 MHz, CDCl3) δ3.80 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.78 - 6.98 (m, 2 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.61 - 7.77 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H)
（２）トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１５（１）で得られた化合物（１０．４ｇ）のベンゼン溶液（２５ｍＬ）に無水コハク酸（４．００ｇ）を加え、１８時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下留去しトランス－２－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１３．７ｇ）を黄色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に４－アミノ－１－ベンジルピペリジン（１．０４ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８０ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２４ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（６％メタノール－クロロホルム）で精製し、トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（１．１９ｇ）を得た。
　ここで得られた化合物（１．１９ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水（０．２ｍＬ）、硝酸セリウム(IV)アンモニウム（６．１３ｇ）を加え、室温下７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４％メタノール－クロロホルム）で精製し、表題化合物トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（０．１０ｇ）を薄茶色粉末として得た。
1HNMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.40-2.03 (m, 4H), 2.23 (t, J =12.1Hz, 2H), 2.51-3.04 (m, 5H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.90 (br. s., 1H), 4.88 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.69 (s, 1H), 7.16-7.46 (m, 9H)
（実施例１６）
　トランス－Ｎ－［２－(４－クロロフェニル)エチル］－２－フェニル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成
　ベンズアルデヒドを原料として、実施例１５に示した方法により、表題化合物トランス－Ｎ－［２－(４－クロロフェニル)エチル］－２－フェニル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを得た。
（実施例１７）
　トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－フェニル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成
　ベンズアルデヒドを原料として、実施例１５に示した方法により、表題化合物トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－フェニル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを得た。
（実施例１８）
　トランス－Ｎ－［２－(４－クロロフェニル)エチル］－２－フェニル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成
　実施例１５に合成中間体として示したトランス－２－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と２－(４－クロロフェニル)エチルアミンを、実施例１５に示した方法により縮合、脱保護し、表題化合物トランス－Ｎ－［２－(４－クロロフェニル)エチル］－２－フェニル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドを得た。
（実施例１９）
　５－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－Ｎ－［4－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン－１－カルボキサミドの合成
　ｐ－メトキシけい皮酸（５．００ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．８ｍＬ）を加え、１００℃油浴上１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し５－（４－メトキシフェニル）ピラゾリジン－３－オン（１．１６ｇ）を淡褐色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．３０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン(９ｍＬ)の混合溶液に、ｐ－トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．３５ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。反応液に、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム洗浄し、表題化合物５－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－Ｎ－［4－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン－１－カルボキサミド（０．４９ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例２０）
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
（１）２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボン酸エチルエステルの合成
　２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（９．２ｍＬ）へｐ－クロロフェニルヒドラジン塩酸（２．２０ｇ）を加え、室温下２０分間攪拌した。反応液に、ジエチルマレイン酸（２．００ｇ）を加え同温度下６時間攪拌した。反応後、溶媒留去し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ）を褐色粉末として得た。
（２）Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
　実施例２０（１）で得られた化合物（１．０１ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、５０分間加熱還流した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボン酸（０．７６ｇ）を褐色アモルファスとして得た。
　ここで得られた化合物（０．４５ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、４－アミノ－１－ベンジルピペラジン（０．４３ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４３ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３０ｇ）を加え、室温下一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－クロロホルム）で精製し、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボキサミド（０．３８ｇ）を褐色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．３８ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）の混合溶液にマレイン酸（０．１１ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え、室温下３０分間攪拌拌した。エーテル（５ｍＬ）を加え析出した結晶を減圧乾燥し、表題化合物Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩（０．３２ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例２１）
　Ｎ－［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
　実施例２０に合成中間体として示した２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボン酸と、参考例４で得られた化合物を、実施例１５に示した方法により縮合後、マレイン酸塩とし表題化合物Ｎ－［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソピラゾリジン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩を得た。
（実施例２２）
　トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド塩酸塩の合成
（１）トランス－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチルの合成
　４－ブロモ酪酸エチル（４．００ｇ）と４－クロロベンズアルデヒド（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、ｔ－ブトキシカリウム（４．１４ｇ）を４回に分けて－４０℃で加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、トランス－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチル（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.21-2.41 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 3H), 5.01 (d, J =7.3Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H)
（２）トランス－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
　実施例２２（１）で得られた化合物（１．３０ｇ）のメタノール－水混合４ｍＬ溶液に室温下水酸化リチウム一水和物（０．６４ｇ）を加え、同温度下２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で抽出した。有機層を除去後、水層に２Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、トランス－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.45 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.98-4.25 (m, 2H), 5.07 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 4H), 10.07 (br. s, 1H)
（３）トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル)－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド塩酸塩の合成
　実施例２２（２）で得られた化合物（０．５０ｇ）、４－アミノ－１－ベンジルピペリジン（０．５４ｍＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ）のクロロホルム（４．６ｍＬ）溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６４ｇ）を加え室温下一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に、酢酸エチルに溶解させ、４Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液を加え結晶を析出させた。結晶を濾取後、減圧乾燥させ、表題化合物トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル)－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド塩酸塩（０．７０ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例２３）
　トランス－Ｎ－｛［１－（４－クロロベンジル）ピペラジン］－４－イル｝－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド塩酸塩の合成
　実施例２２に合成中間体として示したトランス－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸と１－（４－クロロベンジル）ピペラジンを、実施例２２に示した方法により縮合後、塩酸塩とし表題化合物トランス－Ｎ－｛［１－（４－クロロベンジル）ピペラジン］－４－イル｝－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド塩酸塩を得た。
（実施例２４）
　トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミドの合成
　実施例２２に合成中間体として示したトランス－２－（４－クロロフェニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸と４－メチルアミノ－１－ベンジルピペリジンを、実施例２２に示した方法により縮合し、表題化合物トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－テトラヒドロフラン－３－カルボキサミドを得た。
（実施例２５）
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－オキソ－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－Ｌ－プロリンアミドの合成
（１）（２Ｓ,４Ｒ）－２－[（１－ベンジルピペリジン－４－イル）カルバモイル]－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの合成
　（４Ｒ）－１－（t－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（２．８０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に４－アミノ－１－ベンジルピペリジン（２．８０ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．００ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール－クロロホルム）で精製し、表題化合物（２Ｓ,４Ｒ）－２－[（１－ベンジルピペリジン－４－イル）カルバモイル]－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸t－ブチル（３．７０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ３)  δ 1.37 - 1.51 (m, 11 H)， 1.63 - 2.22 (m, 8 H)， 2.67 - 2.89 (m, 2 H)， 3.41 - 3.55 (m, 3 H)， 3.67 - 3.87 (m, 1 H)， 4.26 - 4.56 (m, 2 H)， 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
（２）（４Ｒ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－Ｌ－プロリンアミドの合成
　実施例２５（１）で得られた（２Ｓ,４Ｒ）－２－[（１－ベンジルピペリジン－４－イル）カルバモイル]－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３．７ｇ）のメタノール(２５ｍＬ)溶液に４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン(６ｍＬ)を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒留去し、水、酢酸エチルを加え、水層のみを分離した。得られた水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し（４Ｒ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンアミド（１．５ｇ）を無色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（１．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁溶液に４－トリフルオロメチルフェニルブロマイド（０．５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３０ｇ）、(±)－２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（０．２１ｇ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）を加え、７０℃で１１時間攪拌した。反応液をセライトろ過、濾液を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール－クロロホルム）で精製し、表題化合物（４Ｒ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－Ｌ－プロリンアミド（０．１３ｇ）を茶褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ３) δ 1.28 - 1.45 (m, 2 H)， 1.67 - 1.89 (m, 2 H)， 1.98 - 2.16 (m, 2 H)， 2.23 - 2.53 (m, 2 H)， 2.58 - 2.80 (m, 2 H)， 3.28 - 3.40 (m, 1 H)， 3.43 (s, 2 H)， 3.68 - 3.84 (m, 1 H)， 3.84 - 3.96 (m, 1 H)， 4.15 - 4.29 (m, 1 H)， 4.51 - 4.70 (m, 1 H)， 6.03 (d, J=9.3 Hz, 1 H)， 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2 H)， 7.13 - 7.39 (m, 5 H)，7.47 (d, J=8.6 Hz, 2 H)
（３）Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－オキソ－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－Ｌ－プロリンアミドの合成
　実施例２５（２）で得られた化合物（０．１３ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液にデスマーチン試薬（０．２８ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－クロロホルム）で精製し、表題化合物Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－４－オキソ－１－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－Ｌ－プロリンアミド（６０ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
（実施例２６）
　１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]尿素の合成
（１）[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]カルバミン酸ｔ－ブチルの合成
　参考例１（１）で得られた化合物（１０．０ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合溶液にチオニルクロライド（４．５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．１４ｇ）、アジ化ナトリウム（８．２０ｇ）、水（５ｍＬ）を加え、同温度下１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）を用いて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。得られた濾液にｔ－ブチルアルコール（８０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温下放冷後、反応液に水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製後、ヘキサン－酢酸エチル系で再結晶し表題化合物[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]カルバミン酸ｔ－ブチル（１．５０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ３)  δ 1.46 (s, 9 H)， 2.44 - 2.54 (m, 1 H),  2.82 - 2.94 (m, 1 H)， 4.17 - 4.30 (m, 1 H)， 4.84 - 4.96 (m, 1 H)， 5.41 - 5.51 (m, 1 H)， 7.32 - 7.42 (m, 4 H)
（２）トランス－４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン塩酸塩の合成
　実施例２６（１）で得られた化合物（１．４０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加え、室温下３日間攪拌した。析出してきた固体を濾取し、減圧加熱乾燥し表題化合物トランス－４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン塩酸塩（１．００ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-ｄ6) δ 2.73 (dd, J=18.6, 3.7 Hz, 1 H)， 3.23 (dd, J=18.6, 8.7 Hz, 1 H)， 4.03 (dt, J=8.7, 3.7 Hz, 1 H)， 5.70 (d, J=3.7 Hz, 1 H)， 7.44 - 7.58 (m, 4 H)．
（３）１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]尿素の合成
　トリホスゲン（０．２４ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に実施例２６（２）で得られた化合物（０．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温下３０分間で滴下した。同温度下５分間攪拌した後、４－アミノ－１－ベンジルピペリジン（０．３８ｍＬ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温下１０分間で滴下し、同温度下２０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、同温度下３０分間攪拌した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]尿素（０．４３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
（実施例２７）
　４－（４－クロロベンジル）－Ｎ－［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
　実施例２６に合成中間体として示したトランス－４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンと（４－クロロベンジル）ピペラジンを、実施例２６に示した方法により反応し、表題化合物４－（４－クロロベンジル）－Ｎ－［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを得た。
（実施例２８）
　４－（４－トリフルオロベンジル）－Ｎ－［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
　４－トリフルオロベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）示した方法に続き、実施例２６に示した方法により合成し、表題化合物４－（４－トリフルオロベンジル）－Ｎ－［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドを得た。
（実施例２９）
　１－ベンジル－Ｎ－[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]ピペリジン－４－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
（１）４－｛[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]カルバモイル｝ピペリジン－１－カルボン酸　t－ブチルの合成
　実施例２６（２）で得られた化合物（１．００ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁溶液にＮ－Ｂｏｃ－イソニペコチン酸（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７０ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し表題化合物４－｛[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]カルバモイル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１．４０ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCｌ３)  δ 1.46 (s, 9 H)， 1.59 - 1.76 (m, 2 H)， 1.78 - 1.93 (m, 2 H)，2.23 - 2.41 (m, 1 H)， 2.43 - 2.59 (m, 1 H)， 2.68 - 3.00 (m, 3 H)， 4.00 - 4.29 (m, 2 H)， 4.41 - 4.59 (m, 1 H)， 5.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H)， 6.52 (d, J=5.9 Hz, 1 H)， 7.27 - 7.56 (m, 4 H)
（２）１－ベンジル－Ｎ－[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
　実施例２９（１）で得られた化合物（１．４０ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液（１２ｍＬ）を加え、室温下６時間攪拌し、反応液を減圧下溶媒留去し無色粉末（０．７２ｇ）を得た。ここで得られた無色粉末のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁溶液にベンズアルデヒド（０．５３ｇ）、酢酸（０．５７ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。そこにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１０ｇ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１－ベンジル－Ｎ－[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]ピペリジン－４－カルボキサミド（０．７２ｇ）を無色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．３０ｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液にマレイン酸（８４ｍｇ）の酢酸エチル（２．６ｍＬ）溶液を加え、室温下３時間攪拌した。析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥し表題化合物１－ベンジル－Ｎ－[トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]ピペリジン－４－カルボキサミド　マレイン酸塩（０．２９ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例３０）
　１－ベンジル－Ｎ－[トランス－２－（４－トリフルオロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]ピペリジン－４－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
　４－トリフルオロベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）に示した方法に続き、実施例２９に示した方法により合成し、表題化合物１－ベンジル－Ｎ－[トランス－２－（４－トリフルオロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル]ピペリジン－４－カルボキサミド　マレイン酸塩を得た。
（実施例３１）
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］アセトアミドの合成
（１）トランス－５－（４－クロロフェニル）－４－（２－ジアゾアセチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンの合成
　参考例１（３）で得られた化合物（１．０２ｇ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（０．５５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリメチルシリルジアゾメタン４．３ｍＬを加え、同温度下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、トランス－５－（４－クロロフェニル）－４－（２－ジアゾアセチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（０．８８ｇ）を黄色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCｌ3) δ(δ): 2.75-2.88 (m, 1H), 3.00-3.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.54 (d, J =8.2Hz, 1H), 7.24-7.42 (m, 4H)
（２）Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］アセトアミドの合成
　実施例３１（１）で得られた化合物（０．８８ｇ）のメタノール（３．３ｍＬ）溶液に安息香酸銀（I）（０．０６ｇ）のトリエチルアミン（０．６ｍＬ）溶液を室温で加え、同温度下３０分間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製し、［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］酢酸メチル（０．８１ｇ）を無色油状物として得た。
　ここで得られた化合物（０．７６ｇ）の５０％メタノール－水（４ｍＬ）溶液に室温下水酸化リチウム一水和物（０．３７ｇ）を加え、同温度下４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え飽和重曹水で抽出した。水層に２Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］酢酸（０．７０ｇ）を無色粉末として得た。
　ここで得られた化合物（０．２０ｇ）、４－アミノ－１－ベンジルピペリジン（０．２０ｍＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）のクロロホルム（１．６ｍＬ）溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ）を加え室温下４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３％ヘキサン－酢酸エチル）で精製し、Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－［トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル］アセトアミド（０．２２ｇ）を無色粉末として得た。
（実施例３２）
　トランス－１－ベンジルピペリジン－４－イル ２－（４－クロロフェニル）－テトラヒドロ－５－フラノン－３－カルボキシレートの合成　
　参考例１（３）で得られた化合物（０．２９ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、1－ベンジルピペリジン－４－オール（０．１９ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２３ｇ）を室温で加え、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ）を添加した。室温下一晩撹拌し、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％メタノール－クロロホルム）で精製し、粗生成物（０．１９ｇ）を得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール－クロロホルム）で精製し、トランス－１－ベンジルピペリジン－４－イル ２－（４－クロロフェニル）－テトラヒドロ－５－フラノン－３－カルボキシレートの黄色油状物質（０．１５ｇ）を得た。
　実施例３３、３４の化合物は、実施例３２に示した方法により参考例１（４）で得られた化合物と対応するアルコール化合物と縮合することにより合成した。
（実施例３５）
　トランス－１－ベンジルピペリジン－４－イル ２－（４－シアノフェニル）－テトラヒドロ－５－フラノン－３－カルボキシレートの合成
　４－シアノベンズアルデヒドを原料として、参考例１（１）～参考例１（４）に示した方法に続き、実施例３２に示した方法により合成し、表題化合物トランス－１－ベンジルピペリジン－４－イル ２－（４－シアノフェニル）－テトラヒドロ－５－フラノン－３－カルボキシレートを得た。
（実施例３６）
　（－）－トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
（１）トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミドの合成
　参考例４で得られた化合物（２３．０ｇ）に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－アミン（２０．０ｇ）を無色油状物として得た。
　ここで得られた化合物（２０．０ｇ）、参考例１（５）で得られた化合物（１８．０ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．０ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．０ｇ）を加え、室温下１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール－クロロホルム）で精製し、トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド（２２．０ｇ）を無色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.49 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 2H), 2.69-2.95 (m, 3H), 3.09-3.24 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.72-3.90 (m, 1H), 5.27 (d, J =7.8Hz, 1H), 5.47 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.76-6.96 (m, 2H), 7.18-7.43 (m, 4H)
（２）（－）－トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩の合成
　実施例３６（１）で得られた化合物（２２．０ｇ）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）溶液にマレイン酸（５．５ｇ）の酢酸エチル（１８８ｍＬ）溶液を加え、室温下３０分間攪拌後、氷冷下で１時間攪拌した。析出した結晶を減圧乾燥し、トランス－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ－［１－（２，３，５－トリフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド　マレイン酸塩（２１．０ｇ）を無色粉末として得た。
［α］Ｄ ２０ = -28.6 (c 1.00, MeOH)
　実施例３７～４６の化合物は、参考例１（５）で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
　実施例４７～５３の化合物は、参考例２で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
　実施例５４～６１の化合物は、参考例３で得られた化合物を原料として、実施例３６に示した方法により対応するアミン化合物と縮合し得た。
（実施例６２）トランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド、及び（実施例６３）シス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキサミドの合成
　参考例１（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に４－アミノ－１－ベンジルピペリジン（１．２０ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．００ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５０ｇ）を加え、室温下１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３％酢酸エチル－ヘキサン～１０％メタノール－クロロホルム）で分離精製し、１３％酢酸エチル－ヘキサン溶出部より実施例６２のトランス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド（０．７７ｇ）を無色粉末として得、また１０％メタノール－クロロホルム溶出部より実施例６３のシス－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－（４－クロロフェニル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキサミド（０．９４ｇ）を淡黄色粉末として得た。
　実施例１～６３の化合物の構造とＮＭＲデータを下記表１に示す。
　実施例６４～３９９の化合物は、参考例１（１）で得られた化合物、あるいは参考例１（１）において対応する置換ベンズアルデヒドを原料として参考例１（１）に示した方法により得られた化合物から、実施例６２及び実施例６３に示した方法により合成した。
　実施例６４～３２７の化合物の構造とＮＭＲデータも下記表１に示す。
実施例３２８～３９２の化合物に対しては、マイクロマス（Micromass）社製のPlatformLC型質量分析計を用いて大気圧化学イオン化（APCI：Atmospheric pressure chemical ionization）を測定した。実施例３２８～３９２の化合物の構造とAPCIの測定値を下記表２に示す。また、実施例３９３～３９９の化合物に対しては、同質量分析計を用いてエレクトロスプレーイオン化（ESI：Electrospray ionization) を測定した。実施例３９３～３９９の化合物の構造とESIの測定値を下記表３に示す。
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（試験例１）
　ヒト由来ＦＡＴＰ４に対する脂肪酸吸収機能阻害作用（アンタゴニスト作用）
　試験化合物のＦＡＴＰ４脂肪酸吸収阻害試験は、Ａｎｄｒｅａｓ　Ｓｔａｈｌらの方法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　１９９９　Ｓｅｐ；４：２９９－３０８）を一部改変して実施した。
　ヒト由来ＦＡＴＰ４に対する脂肪酸吸収機能調節作用（アンタゴニスト作用）の決定には、ヒト由来ＦＡＴＰ４を安定発現したＨＥＫ２９３細胞株を用いた。特に記載がない限り、これらのＨＥＫ２９３細胞は１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；大日本製薬)を含むＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）を用いて培養した。
　試験は平底の９６ウェルＰｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｃｏａｔｅｄ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて行った。アッセイ２日前に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞をＰＢＳを用いてリンスした後、トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、３×１０４ cells / wellとなるようにプレートの各ウェルに細胞を播種した。ＣＯ２培養器にて２日間培養後、細胞試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液ならびに、コントロールとしてＤＭＳＯを、ＤＭＳＯ終濃度０．５％になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度２０μＭになるようにＢＯＤＩＰＹ（４，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｂｏｒａ－３ａ，４ａ－ ｄｉａｚａ－s－ｉｎｄａｃｅｎｅ－３－ｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ）を、０．１％となるようにＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を添加して、取り込み反応開始した。反応は室温で行った。
　３５分後、０．１％ＢＳＡを含んだＰＢＳで各ウェルを３回洗浄した。その後、各ウェルに０．１％ＳＤＳを含んだ０．５Ｎ　ＮａＯＨを添加して１時間振とうして細胞を溶解した。この際の細胞内脂肪酸濃度をＡＲＶＯで測定(Ｅｘ＝４８５ｎｍ，Ｅｍ５１０ｎｍ)した。この結果により、各化合物のアンタゴニスト活性を、ＤＭＳＯのみを添加したウェル（対照群）の脂肪酸取り込み量を１００％として、細胞試験化合物存在化で５０％取り込み量が阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）として算出した。
　本発明の化合物のＩＣ５０値は１００μＭから１０ｎＭであり、下記表４に代表例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
（試験例２）
　脂肪酸吸収阻害作用
　本発明化合物の脂肪酸吸収阻害作用を、Ｃ５７/ＢＬ　６Ｎマウスを用いて検討した。雄性Ｃ５７/ＢＬ　６Ｎマウス（８週齢、日本チャールスリバー）に化合物（１５ｍｇ／ｋｇ）と１４Ｃ標識脂肪酸（ステアリン酸：室町薬品）を終濃度６０μＭとなるように含んだ２０ｍＭ　グリコケノデオキシコール酸ナトリウム（ＧＣＤＣ）溶液を連続的に強制経口投与（５ｍｌ／ｋｇ）した。投与３０分後にイソプロパノール麻酔下にて大腿部を切断し、血液を３００μＬ採取した後、セラクイック（アルフレッサ ファーマ）を用いて遠心分離後、血清を回収した。血清中の脂肪酸濃度を液体シンチレーションカウンターによって測定した。２０ｍＭ　ＧＣＤＣ溶液投与群（コントロール群）に対する脂肪酸濃度低下率を算出して、脂肪酸吸収阻害活性とした。実施例３６の化合物は、３７．４％の脂肪吸収阻害活性を示した。
　本発明の化合物は、優れたＦＡＴＰ４阻害作用を有し、肥満、肥満症、高脂血症、抗ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、又は、肥満に起因する高脂血症、抗ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症の治療剤もしくは予防剤として有用である。

Claims (3)

  1. 　下記式（Ｉ）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　ただし、式（Ｉ）中、
    　Ａは－ＣＯ－又は－ＣＨ２－を示し、
    　Ｘは－ＣＨ２－、－Ｏ－又は－ＮＨ－を示し、
    　Ｙ及びＷは同一又は異なって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    を示し、
    　Ｚは－ＣＨ２－、－Ｏ－又は－ＮＨ－を示し、
    　Ａｒは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    を示し、
    　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数１～６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、
    　Ｒ５はハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基を示し、
    　Ｒ１は－ＣＯ－ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２－Ｒ８、－ＮＨＣＯ－Ｒ９、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    を示し、
    　Ｒ６は－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１４、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数２～１８のアルケニル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    を示し、
    　Ｒ７は水素原子、－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ１９又はアリル基を示し、
    　Ｒ８は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    を示し、
    　Ｒ９は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    を示し、
    　Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を示し、
    　Ｒ１３は炭素数１～１２のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    を示し、
    　Ｒ１４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数１～６のアルキルチオ基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数４～８のシクロアルケニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    を示し、
    　Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基又は炭素数１～６のアルキルチオ基を示し、
    Ｒ１８はフェニル基、エトキシカルボニル基、フェネチル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    を示し、
    　Ｒ１９は水素原子、水酸基、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基又はアリル基を示し、
    　Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１２のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数１～６のアルキルチオ基、フェニル基又はジメチルアミノ基を示し、
    　Ｒ２３はハロゲン原子、炭素数１～１２のアルキル基又は炭素数１～６のアルキルチオ基を示し、
    　Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基又はニトロ基を示し、
    　Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基又はシアノ基を示し、
    　ｎは１～２０の整数を示す。
  2. 　下記式（II）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    　ただし、式（II）中、
    　Ｒ１８は前記請求項１のＲ１８と同意義である。Ａｒは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    を示す。
    　ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記請求項１のＲ２、Ｒ３及びＲ４とそれぞれ同意義である。
  3. 　下記式（III）で表されるヘテロ５員環化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    　式（III）中、Ｒ１３及びＡｒは前記請求項１のＲ１３及びＡｒとそれぞれ同意義である。
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