WO2010112705A1 - Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable - Google Patents
Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010112705A1 WO2010112705A1 PCT/FR2010/000269 FR2010000269W WO2010112705A1 WO 2010112705 A1 WO2010112705 A1 WO 2010112705A1 FR 2010000269 W FR2010000269 W FR 2010000269W WO 2010112705 A1 WO2010112705 A1 WO 2010112705A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trifluoromethanesulfonate
- iii
- racemic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N CN(CCCN(CCc(cc1OC)c(C2)cc1OC)C2=O)C[C@@H](Cc1c2)c1cc(OC)c2OC Chemical compound CN(CCCN(CCc(cc1OC)c(C2)cc1OC)C2=O)C[C@@H](Cc1c2)c1cc(OC)c2OC ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- JDZSBHBIJDIACW-UHFFFAOYSA-N COc(cc(CC1CN)c1c1)c1OC Chemical compound COc(cc(CC1CN)c1c1)c1OC JDZSBHBIJDIACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Definitions
- the present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I)
- Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, especially supraventricular, and in heart failure.
- the present invention relates to a process for the synthesis of the compound of formula (VIII), in racemic or optically active form:
- the compound of formula (II) is in optically active form, and more particularly of configuration (S).
- the product of the reaction of the compound of formula (X) with the hydride donor agent is then ivabradine of formula (I), a particular case of the compounds of formula (VIII):
- the compound of formula (II) is in racemic form.
- the reaction of the compound of formula (X) with a hydride donor agent is then followed by a step of optical resolution of the compound of formula (VIII) obtained in racemic form, to yield ivabradine of formula (I):
- a pharmaceutically acceptable acid chosen from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric acids. , ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic and camphoric, and their hydrates.
- transition metal or lanthanide salts that can be used to carry out the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (IX)
- the transition metal salt preferentially used to carry out the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (IX) is copper (I) chloride.
- solvents that can be used to carry out the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (IX), mention may be made without limitation of: alcoholic solvents, in particular methanol, ethanol, and isopropanol;
- DMSO dimethylsulfoxide
- DMF ⁇ -dimethylformamide
- NMP N-methylpyrrolidone
- the solvent preferentially used to carry out the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (IX) is methanol.
- hydride-donating agents that can be used to carry out the conversion of the compound of formula (X) into a compound of formula (VIII)
- the hydride donor agent preferentially used to carry out the conversion of the compound of formula (X) into a compound of formula (VIII) is sodium tetraborohydride.
- alcoholic solvents in particular methanol, ethanol and isopropanol
- DMF V-dimethylformamide
- NMP N-methylpyrrolidone
- the compounds of formula (X), in racemic or optically active form, are novel products which are useful as synthesis intermediates in the chemical or pharmaceutical industry, especially in the synthesis of ivabradine, of its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and their hydrates, and as such are integral parts of the present invention.
- Step 1 N- [3- (7,8-dimethoxy-2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl) propyl] -3,4-dimethoxy-4-yl methylbicyclo [4.2.0] octa-l, 3,5-trien-7-carboximidamide
- Step 2 3- ⁇ 3 - [[(3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl) methyl] (methyl) amino] propyl ⁇ -7,8-dimethoxy -l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one
- 2.1 g of the racemic compound obtained in the preceding example are separated on a 60 cm x 60 mm column packed with 2.1 kg of Chiralpak® AD phase (particle size 20 ⁇ m).
- the eluent used is an ethanol / acetonitrile / diethylamine mixture (10/90 / 0.1 by volume) at a flow rate of 50 ml / min.
- the associated ultraviolet detector is used at a wavelength of 280 nm.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Description
NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L'IVABRADINE
ET DE SES SELS D'ADDITION A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I)
ou 3-{3-[{[(75)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2//-3-benzazépin-2-one,
de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrites dans le brevet européen EP 0 534 859.
Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule (II) :
qui est soumis à une réaction de réduction pour conduire au composé de formule (III)
, HCl qui est transformé en composé de formule (IV)
qui est dédoublé pour conduire au composé de formule (V) :
qui est mis en réaction avec le composé de formule (VI) :
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine, qui est alors transformée en son chlorhydrate.
L'inconvénient de cette voie de synthèse est de ne conduire à l'ivabradine qu'avec un rendement de l'ordre de 0,5%.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, conduisant à l'ivabradine avec un bon rendement.
La présente invention concerne un procédé de synthèse du composé de formule (VIII), sous forme racémique ou optiquement active :
est mis en réaction avec le composé de formule (IX)
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (II) est sous forme optiquement active, et plus particulièrement de configuration (S). Le produit de la réaction du composé de formule (X) avec l'agent donneur d'hydrure est alors l'ivabradine de formule (I), cas particulier des composés de formule (VIII) :
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule (II) est sous forme racémique. La réaction du composé de formule (X) avec un agent donneur d'hydrure est alors suivie d'une étape de résolution optique du composé de formule (VIII) obtenu sous forme racémique, pour conduire à l'ivabradine de formule (I) :
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates.
Parmi les sels de métaux de transition ou de lanthanides pouvant être utilisés pour effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (IX), on peut citer à titre non limitatif le chlorure de cuivre(I), le bromure de cuivre(I), l'iodure de cuivre(I), le trifiuorométhanesulfonate d'yttrium(III), le trifluorométhanesulfonate de lanthane(III), le trifluorométhanesulfonate de praséodyme(III), le trifluorométhanesulfonate de néodyme(III), le trifluorométhanesulfonate de samarium(III), le trifluorométhanesulfonate d'europium(III), le trifluorométhanesulfonate de gadolinium(III), le trifluorométhanesulfonate de terbium(HI), le trifluorométhanesulfonate de dysprosium(III), le trifluorométhanesulfonate d'holmium(III), le trifluorométhanesulfonate d'erbium(III) et le trifluorométhanesulfonate de lutécium(III).
Le sel de métal de transition préférentiellement utilisé pour effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (IX) est le chlorure de cuivre(I).
Parmi les solvants pouvant être utilisés pour effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (IX), on peut citer à titre non limitatif :
- les solvants alcooliques, notamment le méthanol, l'éthanol, et l'isopropanol ;
- le diméthylsulfoxyde (DMSO) ;
- le Λ^-diméthylformamide (DMF) ; - la N-méthylpyrrolidone (NMP).
Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (IX) est le méthanol.
Parmi les agents donneurs d'hydrure pouvant être utilisés pour effectuer la transformation du composé de formule (X) en composé de formule (VIII), on peut citer à titre non limitatif le tétraborohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, ainsi que les complexes borane-morpholine et borane-diméthylamine.
L'agent donneur d'hydrure préférentiellement utilisé pour effectuer la transformation du composé de formule (X) en composé de formule (VIII) est le tétraborohydrure de sodium.
Parmi les solvants pouvant être utilisés pour effectuer la transformation du composé de formule (X) en composé de formule (VIII), on peut citer à titre non limitatif :
- les solvants alcooliques, notamment le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol ;
- le N^/V-diméthylformamide (DMF) ; la N-méthylpyrrolidone (NMP).
Les composés de formule (X), sous forme racémique ou optiquement active, sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention.
Liste des abréviations utilisées : IR : infrarouge
EXEMPLE 1 : 3-{3-[[(3,4-diméthoxybicyclol4.2.0]octa-13,5-trién-7- yl)méthyl](méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-13>4,5-tétrahydro- 2i/-3-benzazépin-2-one
Stade 1 : N-[3-(7,8-diméthoxy-2-oxo-l ,2,4,5-tétrahydro-3H-3-benzazépin-3-yl)propyl]- 3,4-diméthoxy-iV-méthylbicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triène-7-carboximidamide
Sous azote, on solubilise 2g (10,6 mmoles) de 3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5- triène-7-carbonitrile dans 10 mL de méthanol. On ajoute à cette solution 1,3g (12,7 mmoles, 1,2 équivalent) de chlorure de cuivre(I) (pureté 99%). Puis on additionne goutte à goutte 4,6 g (15,9 mmoles, 1,5 équivalent) de 7,8-diméthoxy 3-[3-(méthylamino)propyl]- l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one en solution dans 20 mL de méthanol. On chauffe à reflux pendant 24 heures. On refroidit à 0°C, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pΗ 2 et on agite 10 minutes pour décomplexer les sels de cuivre. On amène ensuite le pΗ à 8 en ajoutant une solution aqueuse de soude à 20%. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 6,4g d'une huile marron contenant 35% de produit attendu en mélange avec 21% d'aminé de départ. Cette huile est engagée sans purification dans l'étape suivante.
Stade 2 : 3-{3-[[(3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l ,3,5-trién-7-yl)méthyl](méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one
On solubilise dans 65 mL de méthanol 6,4 g de produit obtenu au stade 1. Puis on ajoute, à 25°C, 481 mg (12,7 mmoles, 1,2 équivalent) de tétraborohydrure de sodium. On laisse agiter une nuit à température ambiante. On ajoute 26 mL de solution aqueuse de soude à 20% et 100 mL de dichlorométhane puis on agite vigoureusement 15 minutes. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 6,6 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur 300g de silice (éluant =
dichlorométhane/éthanol/NRiOH : 90/10/1). On obtient 1,6 g de produit du titre sous forme d'une huile qui cristallise à température ambiante.
Rendement = 33% (sur 2 étapes) IR (pur) : v = 1633, 831, 672 cπT1.
EXEMPLE 2 : Chlorhydrate du 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicycIo[4.2.0]octa-l^,5- trién-7-y I] mέthy 1} (méthy l)amino] propy l}-7,8-diméthoxy-l 3»4,5- tétrahydro-2//-3-benzazépin-2-one
2,1 g du composé racémique obtenu à l'exemple précédent sont séparés sur une colonne de 60 cm x 60 mm packée avec 2,1 kg de phase Chiralpak ® AD (granulométrie 20 μm). L'éluant utilisé est un mélange éthanol / acétonitrile / diéthylamine (10 / 90 / 0,1 en volume) à un débit de 50 mL / min. Le détecteur ultra-violet associé est utilisé à un longueur d'onde de 280 nm.
On obtient 0,95 g de l'énantiomère de configuration (R) sous forme de meringue blanche puis 0,95g de l'énantiomère de configuration (S) également sous forme de meringue blanche.
Le chlorhydrate de l'énantiomère de configuration (S) est ensuite obtenu en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 2, stade E).
Claims
1. Procédé de synthèse du composé de formule (VIII), sous forme racémique ou optiquement active :
est mis en réaction avec le composé de formule (IX) :
2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est de configuration (S) et que le produit de la réaction du composé de formule (X) avec l'agent donneur d'hydrure est l'ivabradine de formule (I), cas particulier des composés de formule (VIII) :
3. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est sous forme racémique et que la réaction du composé de formule (X) avec l'agent donneur d'hydrure est suivie d'une étape de résolution optique du composé de formule (VIII) obtenu sous forme racémique pour conduire à l'ivabradine de formule (I) : 
qui peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates.
4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le sel de métal de transition ou de lanthanide utilisé pour effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (IX) est choisi parmi le chlorure de cuivre(I), le bromure de cuivre(I), Piodure de cuivre(I), le trifluorométhanesulfonate d'yttrium(III), le trifluorométhanesulfonate de lanthane(III), le trifluorométhanesulfonate de praséodyme(III), le trifluorométhanesulfonate de néodyme(III), le trifluorométhanesulfonate de samarium(IH), le trifluorométhanesulfonate d'europium(III), le trifluorométhanesulfonate de gadolinium(III), le trifluorométhanesulfonate de terbium(III), le trifluorométhanesulfonate de dysprosium(III), le trifluorométhanesulfonate d'holmium(III), le trifluorométhanesulfonate d'erbium(III) et le trifluorométhanesulfonate de lutécium(III).
5. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant utilisé pour effectuer la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (IX) est choisi parmi les solvants alcooliques, le diméthylsulfoxyde, le N,7V-diméthylformamide et la N-méthylpyrrolidone.
6. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'agent donneur d'hydrure utilisé pour effectuer la transformation du composé de formule (X) en composé de formule (VIII) est choisi parmi le tétraborohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, le complexe borane-morpholine et le complexe borane-diméthylamine.
7. Composé de formule (X), sous forme racémique ou optiquement active:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR09.01556 | 2009-03-31 | ||
| FR0901556A FR2943668B1 (fr) | 2009-03-31 | 2009-03-31 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2010112705A1 true WO2010112705A1 (fr) | 2010-10-07 |
Family
ID=40983371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2010/000269 Ceased WO2010112705A1 (fr) | 2009-03-31 | 2010-03-30 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8119794B2 (fr) |
| EP (1) | EP2241553B1 (fr) |
| JP (1) | JP5107381B2 (fr) |
| KR (1) | KR101166632B1 (fr) |
| CN (1) | CN101851204B (fr) |
| AR (1) | AR075978A1 (fr) |
| AT (1) | ATE517093T1 (fr) |
| AU (1) | AU2010201035B2 (fr) |
| BR (1) | BRPI1000865A2 (fr) |
| CA (1) | CA2697563C (fr) |
| CL (1) | CL2010000253A1 (fr) |
| CY (1) | CY1111914T1 (fr) |
| DK (1) | DK2241553T3 (fr) |
| EA (1) | EA016353B1 (fr) |
| ES (1) | ES2370150T3 (fr) |
| FR (1) | FR2943668B1 (fr) |
| GE (1) | GEP20125446B (fr) |
| HR (1) | HRP20110683T1 (fr) |
| JO (1) | JO2781B1 (fr) |
| MA (1) | MA31746B1 (fr) |
| ME (1) | ME00986B (fr) |
| MX (1) | MX2010003213A (fr) |
| MY (1) | MY150014A (fr) |
| NZ (1) | NZ584310A (fr) |
| PE (1) | PE20110098A1 (fr) |
| PL (1) | PL2241553T3 (fr) |
| RS (1) | RS51920B (fr) |
| SA (1) | SA110310239B1 (fr) |
| SI (1) | SI2241553T1 (fr) |
| TW (1) | TWI376371B (fr) |
| UA (1) | UA105894C2 (fr) |
| UY (1) | UY32499A (fr) |
| WO (1) | WO2010112705A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA201002120B (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10221141B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-03-05 | Urquima, S.A. | Method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2471780E (pt) * | 2007-05-30 | 2015-02-24 | Ind Swift Lab Ltd | Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos |
| FR2971507B1 (fr) * | 2011-02-14 | 2013-01-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN113372274B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-03-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN113372273B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体化合物iv |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| EP1598333A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable |
| WO2005110993A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-11-24 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| PT2471780E (pt) | 2007-05-30 | 2015-02-24 | Ind Swift Lab Ltd | Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos |
-
2009
- 2009-03-31 ME MEP-2010-54A patent/ME00986B/me unknown
- 2009-03-31 FR FR0901556A patent/FR2943668B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-16 PE PE2010000155A patent/PE20110098A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 UY UY0001032499A patent/UY32499A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 AU AU2010201035A patent/AU2010201035B2/en not_active Ceased
- 2010-03-17 MY MYPI2010001175A patent/MY150014A/en unknown
- 2010-03-18 MA MA32705A patent/MA31746B1/fr unknown
- 2010-03-22 CL CL2010000253A patent/CL2010000253A1/es unknown
- 2010-03-24 CA CA2697563A patent/CA2697563C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-24 MX MX2010003213A patent/MX2010003213A/es active IP Right Grant
- 2010-03-25 ZA ZA2010/02120A patent/ZA201002120B/en unknown
- 2010-03-29 TW TW099109448A patent/TWI376371B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 UA UAA201003585A patent/UA105894C2/uk unknown
- 2010-03-29 AR ARP100101003A patent/AR075978A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-29 GE GEAP201011742A patent/GEP20125446B/en unknown
- 2010-03-29 US US12/798,048 patent/US8119794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-29 NZ NZ584310A patent/NZ584310A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 SA SA110310239A patent/SA110310239B1/ar unknown
- 2010-03-30 BR BRPI1000865-9A patent/BRPI1000865A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-30 EP EP10290165A patent/EP2241553B1/fr active Active
- 2010-03-30 EA EA201000398A patent/EA016353B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-30 DK DK10290165.9T patent/DK2241553T3/da active
- 2010-03-30 PL PL10290165T patent/PL2241553T3/pl unknown
- 2010-03-30 SI SI201030007T patent/SI2241553T1/sl unknown
- 2010-03-30 AT AT10290165T patent/ATE517093T1/de active
- 2010-03-30 RS RS20110377A patent/RS51920B/sr unknown
- 2010-03-30 WO PCT/FR2010/000269 patent/WO2010112705A1/fr not_active Ceased
- 2010-03-30 ES ES10290165T patent/ES2370150T3/es active Active
- 2010-03-30 JP JP2010076767A patent/JP5107381B2/ja active Active
- 2010-03-31 CN CN2010101546876A patent/CN101851204B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 JO JO2010103A patent/JO2781B1/en active
- 2010-03-31 KR KR1020100029269A patent/KR101166632B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-22 HR HR20110683T patent/HRP20110683T1/hr unknown
- 2011-10-06 CY CY20111100957T patent/CY1111914T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| WO2005110993A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-11-24 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP1598333A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BOMHARD A ET AL: "SPECIFIC BRADYCARDIC AGENTS. 2. HETEROAROMATIC MODIFICATIONS IN THE SIDE CHAIN OF SPECIFIC BRADYCARDIC BENZAZEPINONES: CHEMISTRY, PHARMACOLOGY, AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 34, 1 January 1991 (1991-01-01), pages 942 - 947, XP002277379, ISSN: 0022-2623 * |
| ROUSSELET ET AL: "Copper(I)-induced addition of amines to unactivated nitriles: The first general one-step synthesis of alkyl amidines", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 34, no. 40, 1 October 1993 (1993-10-01), pages 6395 - 6398, XP022406486, ISSN: 0040-4039 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10221141B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-03-05 | Urquima, S.A. | Method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2202225B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable | |
| EP2241553B1 (fr) | Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP1598333B1 (fr) | Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA2750089C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CA2773064C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP2241554B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP2487158B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP2364972B1 (fr) | "Nouveau procédé de synthese de l'Ivabradine et de ses sels d'Addition" | |
| EP2740725A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du 3-(2-bromo-4,5-diméthoxyphényl)propanenitrile, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| EP2719689A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| HK1148749B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 10714901 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 10714901 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |