WO2010109089A1 - Procede de prediction d'un reflux vesico ureteral de haut grade chez les enfants avec une premiere infection urinaire febrile - Google Patents

Procede de prediction d'un reflux vesico ureteral de haut grade chez les enfants avec une premiere infection urinaire febrile Download PDF

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WO2010109089A1
WO2010109089A1 PCT/FR2010/000223 FR2010000223W WO2010109089A1 WO 2010109089 A1 WO2010109089 A1 WO 2010109089A1 FR 2010000223 W FR2010000223 W FR 2010000223W WO 2010109089 A1 WO2010109089 A1 WO 2010109089A1
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WO
WIPO (PCT)
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reflux
ref
procalcitonin
grade
patient
Prior art date
Application number
PCT/FR2010/000223
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English (en)
Inventor
Martin Chalumeau
Sandrine Leroy
Dominique Gendrel
Original Assignee
Assistance Publique - Hopitaux De Paris
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Publication date
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
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    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
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    • G01N2333/575—Hormones
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders

Definitions

  • the present invention relates to a method for predicting a vesico-ureteral reflux.
  • the present invention finds particular application in the medical field, more particularly in the field of pediatrics, urology and the detection of a vesico-ureteral reflux.
  • references in parentheses refer to the list of references presented after the examples.
  • Vesico-ureteral reflux is found in 20% to 40% of children during this event (see Jacobson, Acta Paediatr 1999 "Vesico-ureteric reflux: occurrence and long-term risks.” (Ref 3)).
  • Cystography is a radiating examination for the gonads (0.8 mSv) (see Fotakis, Br J Radiol 2003 "Radiation doses to paediatric patients up to 5 years of age undergoing micturating cystourethrography examinations and its dependence on patient age: a Monte Carlo study. "(Ref 6)), presenting a risk of iatrogenic urinary infection (Guignard, Lancet 1979" Urinary infection after micturating cystography.
  • a first approach was that of the use of renal ultrasound as a diagnostic marker. Indeed, the presence of an abnormality in the renal ultrasound is considered by many pediatricians and radiologists as a predictor of vesico-ureteral reflux (Oualha M, Larakeb A, Grimprel E, Bensman A. When to look for and how to take in vesico-ureteric reflux in 2007? Parisian Days of Pediatrics Flammarion Medicine-Sciences, Paris 2007; 1: 233-40). In a preliminary non-systematic review of 15 studies published on the subject (see Chalumeau et al., "Procalcitonin and prediction of vesico-ureteric reflux after a first febrile urinary infection in children" Parisian pediatric day.
  • the present invention is specifically intended to meet this need and these disadvantages of the prior art by providing a method of predicting vesico-ureteral reflux.
  • the method of the invention is a method for predicting high-grade vesicoureteral reflux in a patient.
  • the method of the invention comprises the following steps: a) measurement of the serum concentration of procalcitonin in a biological sample of said patient, b) assignment of a procalcitonin value of 1 if the concentration of procalcitonin is greater than or equal to one range of values from 0.4 ng / ml at 3 ng / ml, preferably ranging from 0.5 ng / ml to 2 ng / ml, preferably greater than or equal to 1 ng / ml in said sample, or assigning a procalcitonin value of If the concentration of procalcitonin is less than or equal to a concentration ranging from 0.4 ng / ml to 3 ng / ml, preferably from 0.5 ng / ml to 2 ng / ml, preferably 1 ng / ml in said sample, c) search for the dilation of one or both ureters shown on a standard renal ultrasound image of said patient, assignment of an echographic value of 1
  • a reference value is chosen in the range of values defined above.
  • This reference value can be, for example, between 0.4 ng / ml and 3 ng / ml, preferably between 0.5 ng / ml and 2 ng / ml, preferably equal to 1 ng / ml.
  • the assignment of a procalcitonin value of 1 is assigned if the concentration of procalcitonin measured in the sample in step a) is greater than or equal to said reference value.
  • the assignment of a procalcitonin value of 0 is assigned if the concentration of procalcitonin is less than or equal to said reference value.
  • a summation greater than or equal to 1 indicates that the patient is at high risk of vesicoureteral reflux, with a sensitivity of 86% for the prediction of high-grade vesico-ureteral reflux.
  • a summation equal to 0 indicates that the patient has a low risk of high-grade vesicoureteral reflux, with a likelihood of misrepresenting a high-grade vesicoureteral reflux of less than 5%.
  • This method has a sensitivity of 86% and a specificity of 53% for the prediction of high-grade vesico-ureteric reflux.
  • a value equal to 0 indicates a probability of ignoring a high-grade vesico-ureteric reflux of less than 5%.
  • the method comprises the following steps: a) measurement of the serum concentration of procalcitonin in a biological sample of said patient, b) search for the dilation of one or more two ureters shown on a standard renal ultrasound image of said patient, assignment of an ultrasound value of 1 in case of dilatation of one or both ureters or an echographic value of 0 in case of non-dilation. dbis) determining a reflux value Vr according to the following equation:
  • Vr 1 / [1 + exp (-a * ureteric dilation - b * [(Pct / 100) (c) + d] - e)]
  • a, b, c, d, e are derived or calculated decimal numbers of the logistic regression equation that combines ureteral dilation and transformed procalcitonin to a fractional polynomial of degree 1, and wherein each value of a, b, c, d, e is independently from -50 to 50, a reflux value greater than 0 to 1 indicating that the patient is at high risk of high-grade vesicoureteral reflux.
  • a, b, c, d, e are calculated or derived from the logistic regression equation combining the ureteral dilatation variable (considered as binary, that is to say, can take the values 0 or 1 ) and the procalcitonin variable (considered continuous and transformed into a fractional polynomial of degree 1 to satisfy the linearity assumption. (see Royton P, Sauerbrei W. Multivariable Model Building Ed Wiley, 2008) (Ref 19).
  • Each value of a, b, c, d, e can be, for example, independently chosen between -50 and 50, for example between -40 and 40, -30 and 30, -20 and 20, -10 and 10 and -5 and 5.
  • a reflux value greater than a value between 0 and 1 indicating that the patient belongs is at high risk of high-grade vesico-ureteral reflux.
  • the reflux value greater than 0.072 indicates that the patient is at high risk of high-grade vesicoureteric reflux with a sensitivity of 86% and a specificity of 47%.
  • the reflux value of less than 0.072 indicates that the patient is at low risk of high-grade vesico-ureteral reflux with a probability of ignoring a high-grade vesico-ureteral reflux less than 5%.
  • a reflux value from the mathematical equation less than a value between 0 and 1, preferably 0.0072 indicates that the patient belongs to a low risk group, with a probability of ignoring a reflux.
  • vesico-ureteral high grade less than 5%.
  • the values a, b, c, d, e are -1, 5 for a, -0.1 for b, -0.5 for c, -4.9 for d and -1, 5 for e.
  • the assignments of steps b) and c) and the summation of step d) can be performed automatically, for example, by means of software from the measured serum procalcitonin concentration, the reference value. chosen in the range of values defined above and the expansion of one of the two ureters or non-dilation.
  • the vesico-ureteral reflux can be classified in grade. Grade I corresponds to reflux on part of the ureter. Grade II corresponds to a reflux of urine along the entire length of the ureter. Grade III corresponds to a reflux of urine along the entire length of the ureter with dilation of the ureter and pyelo-calicielles cavities.
  • Grade IV corresponds to a urine reflux over the entire length of the ureter and in the pelo-calytic cavities with marked dilatation of the ureter and pelo-calytic cavities.
  • Grade V corresponds to a urine reflux along the entire length of the ureter and in the pyelo-calicielles cavities with a marked dilatation and curvature of the ureter and pyelo-calytic cavities according to the international classification (Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV, Smellie JM, Tamminen-Mobius International System of Radiographic Grading of Vesicoureteric Reflux, International Reflux Study in Children, Pediatr Radiol 1985, 15: 105-9 (Ref 21).
  • High-grade vesico-ureteral reflux is reflux with a grade greater than or equal to III.
  • the biological sample may be a sample of blood, serum or plasma.
  • the biological sample may come for example from a mammal, preferably from a human.
  • the biological sample can come for example from a healthy individual, that is to say having no pathology, a sick individual or having clinical signs relating to a pathology, for example fever, and / or or an individual with a first febrile urinary tract infection.
  • the biological sample comes from an individual having a first febrile urinary tract infection.
  • Bacteriuria is meant the presence of at least one bacterial colony in the urine of the individual.
  • Bacteriuria can be measured from a urine sample and culture of the sample.
  • the urine sample can be obtained, for example, per perineal sterile collection bag changed every 30 minutes, or by collection in urine jet medium or by urethral catheterization or by suprapubic puncture according to well known techniques of the Man of the Occupation.
  • the bacteriuria can be measured after 48 hours of culture of said urine sample, according to techniques well known to those skilled in the art.
  • the bactériturie positivity thresholds are May 10 colony forming unit per ml (CFU / mL) for urine collected by bag or jet of medium 10 4 CFU / mL for urine collected by urethral catheterization, and 10 1 CFU / mL for urine collected by suprapubic puncture (see, for example, Downs SM: Technical report: urinary tract infections in febrile infants and young children. The Urinary Tract Subcommittee of the American Academy of Pediatrics Committee on Quality Improvement.Pediatrics, 1999; 103: e54 (Ref 19)).
  • the biological sample can be taken at any time, for example from the appearance of the first clinical signs relating to a pathology, for example 1 hour after, 2 hours after, up to 8 days after, after a diagnosis of a urinary infection consisting for example in humans of positive bacteriuria and a rectal temperature greater than 38 ° C.
  • the biological samples can be obtained according to techniques well known to those skilled in the art. For example, for a blood sample, it can be obtained using for example a needle provided with a syringe introduced into a vein of the forearm or a fold of the elbow of an individual. For example, a sample of 1 to 3 mL of blood can be obtained from a child may be sufficient to carry out the method of the present invention.
  • the biological sample can be treated before measuring the concentration of procalcitonin in order to inhibit the normal bactericidal properties, especially present in blood, and the possible antimicrobial agents by, for example, blood dilution and addition inhibitors such as sodium polyanetholsulfonate (SPS) at a concentration of 0.025%.
  • the biological sample may correspond to a sample of serum or plasma of an individual. Such a sample of serum or plasma can be obtained simply by those skilled in the art by centrifugation of a blood sample and recovery of the supernatant.
  • procalcitonin is understood to mean the single stranded 116 amino acid calcitonin precursor protein disclosed in US 6,905,687 and commonly referred to as ProCT or PCT.
  • ProCT Procalcitonin
  • procalcitonin is ubiquitously expressed by different tissues of neuroendocrine thyroid tissue, but the exact nature of the cells responsible for its synthesis and secretion in the blood is still poorly known and debated. Experiments conducted in animals and humans suggest that procalcitonin is involved in the inflammatory reaction, without its role being clearly established.
  • Measuring the concentration of procalcitonin in a biological sample can be carried out by any standard method known to those skilled in the art. For example, one skilled in the art can use quantitative immunological techniques using antibodies or antibody fragments which specifically bind procalcitonin, for example the ELISA technique or the techniques described in PCT Application WO 97/20213. It can be determined conventionally by a laboratory of biological analyzes. For example, the measurement of the concentration of procalcitonin can be carried out by immunoassay, an immunoluminometric technique, an immunochromatographic technique.
  • the measurement of procalcitonin by immunoassay can be carried out by contacting the sample with an antibody that specifically binds procalcitonin according to the method described in (Michael Meisner "Procalcitonin, a new, innovative infection parameter.” Biochemical and clinical aspects. “, 3rd revised and expanded edition, Stuttgart, Germany, Thieme, 2000 (Ref 72)). Determination of the concentration of procalcitonin with an antibody which specifically binds procalcitonin can be carried out according to techniques well known to those skilled in the art, for example by quantitative immunological techniques such as the ELISA technique.
  • the techniques described in the document WO 97/20213 and the methods implemented in the LUMItest® sets also designated BRAHMS PCT LIA, BRAHMS PCT KRYPTOR® and LIAISON BRAHMS PCT available from BRAHMS AG (Berlin, Germany).
  • the antibodies used may be monoclonal or polyclonal antibodies or fragments thereof.
  • the antibodies may be antibodies labeled directly or indirectly with the aid of a second antibody.
  • the antibodies may be labeled for example with an enzyme such as peroxidase, alkaline phosphatase and ⁇ -galactosidase, with a luminescent reagent such as fluorescein, rhodamine, cyanine or with a second biotinylated antibody.
  • an enzyme such as peroxidase, alkaline phosphatase and ⁇ -galactosidase
  • a luminescent reagent such as fluorescein, rhodamine, cyanine
  • the monoclonal antibodies may be, for example, antibodies described in documents US Pat. No. 6,451,311, US Pat. No. 5,330,909 and US Pat. No.
  • the antibody fragments may be chosen from the group comprising, for example, the Fab, F (ab ') 2, FV and sFv fragments.
  • the measurement of the concentration of procalcitonin can be performed by a rapid immunochromatographic semi-quantitative test.
  • This is an immunochromatographic test using a monoclonal anti-catacalcin monoclonal antibody conjugated to a colloidal tracer and a sheep anti-calcitonin polyclonal antibody. The test requires an incubation period of 30 minutes without prior calibration. It is performed on a sample of serum or plasma, obtained after centrifugation and separation of the sample of whole blood taken from the patient.
  • the tracer When the patient's serum or plasma sample is applied, the tracer binds to the procalcitonin of the sample and forms antibody-antigen complexes. These migrate by capillarity through the test system, and antibody-antigen complexes are fixed by anti-calcitonin antibodies, forming sandwich complexes. At a concentration of procalcitonin ⁇ 0.5 ng / ml, the sandwich complex is visualized as a reddish band. The intensity of the color of the strip is directly proportional to the concentration of procalcitonin in the sample at the following intervals: ⁇ 0.5 ng / ml, 0.5-2 ng / ml, 2-10 ng / ml ml, and> 10 ng / ml.
  • the standard ultrasound image can be obtained by any technique and / or any means known to those skilled in the art.
  • the ultrasound imaging may be in the form of a photograph, an impression, in the form of an image on a medical imaging screen obtained from an ultrasound imaging device.
  • the ultrasound imaging device may be any device known to those skilled in the art, for example it may be an ultrasound system, for example a Hitashi Vision ultrasound system, 900, 8500, 6500, 5500, Siemens Acuson antares System, PHILIPS HDI 5000.
  • the dilation of one or both ureters is noted, for example, when the section of the ureter is visible on the ultrasound image.
  • dilatation can be noted, for example when the section of the ureter is greater than 1 mm in a cross section of the ureter visible on the ultrasound image.
  • the invention also relates to a kit comprising: (1) at least one means for measuring the concentration of procalcitonin in a biological sample of an individual, and (2) a means for measuring the concentration of section of a ureter of an individual.
  • a means for measuring the concentration of procalcitonin may be, for example a device for implementing one of the concentration measurement techniques described above, a reagent used for the implementation of one of the techniques of measuring the concentration described above.
  • reagents for implementing a procalcitonin concentration measurement technique for example the measurement techniques chosen from the group comprising a immunoassay, a Lumitest®-PCT immunoluminometric technique, PCT ⁇ -Q rapid immuno-chromatographic semi-quantitative test (BRAHMS AG, Hennigsdorf).
  • a means for measuring the procalcitonin concentration may also be a rapid immunochromatographic semi-quantitative test, for example a PCT®-Q rapid immuno-chromatographic semi-quantitative test (BRAHMS AG, Hennigsdorf)).
  • a means of measuring the section of a ureter may be the realization of a renal ultrasound, with making an image of one or ureter (s) in cross section, as described above.
  • the ultrasound imaging device may be any device known to those skilled in the art, for example it may be an ultrasound system, for example a Hitashi Vision ultrasound system, 900, 8500, 6500, 5500, Siemens Acuson antares System, PHILIPS HDI 5000. Measurement of dilation can be performed, for example, directly on the image obtained using a metric ruler, and / or when acquiring ultrasound imaging by the device software ultrasound imaging.
  • FIG. 1 represents a diagram tracing the identification and inclusion of studies in the meta-analysis on the predictive power of renal ultrasound for vesicoureteral reflux.
  • FIG. 2 is a graph showing a summary of sensitivity curves as a function of (1 - specificity) regarding the diagnostic power of renal ultrasound for vesicoureteral reflux (see example 1) ("summary receiver operator characteristic"). (SROC)) or Summaries of ROC Curves (see Moses L, Littenberg B, Shapiro D.
  • the x-axis represents (1 - specificity), the y-axis the sensitivity.
  • Example 1 Review of the various criteria of renal ultrasound as a marker for vesicoureteral reflux
  • This example presents a systematic review and a meta-analysis of the predictive power of the various criteria of standard renal ultrasound for vesicoureteral reflux.
  • the publications were identified by a query in the MedLine, Central Cochrane and Embase databases with the keywords vesico ureteral reflux *, ultrasonography *, and infant or adolescent or child (as medical subject heading terms and conditions). as words in the text) for the period between January 1985 and September 2006.
  • a manual search of the reference lists the first 60 references found by MedLine's web link "related articles" and the first 60 references in the list publications from the first and last authors of each identified article were also made. No language restrictions were applied, articles published in Spanish, German and Italian were translated.
  • the inventors conducted the electronic and manual search to identify the potentially eligible articles from their summary.
  • the inventors decided to include eligible studies and extracted the data from each article independently.
  • the following data were collected: year of publication, location of study, patient characteristics, sample size, imaging technique used to diagnose vesicoureteral reflux, and ultrasound criteria. These were (if the information was present): pyelic dilatation, dilation of the pelvis and / or calices, ureteral dilation, dilation of the urinary shaft when the study did not specify which part of the urinary shaft was dilated , thickening of the pelvic wall, thickening of the ureteral wall, thickening of the pelvis wall and / or ureter, renal size. When the study did not specify the criterion (s) taken into account, this study was classified as an ultrasound anomaly without precision. The data was collected using a standardized Excel file and then constructed contingency tables.
  • the predictor variable was vesicoureteral reflux.
  • reflux was considered as follows: high-grade vesicoureteral reflux (> 3) versus no vesicoureteral reflux or grade 1 or 2 reflux, as described in Hoberman et al. . NEJM 2003 "Imaging studies after a first feverish urinary tract infection in young children (Ref 4).
  • sensitivities, specificities, positive and negative likelihood ratios and diagnostic odds ratio or diagnostic ratio of overall scores were calculated for the prediction of vesicoureteral reflux of any grade, with their confidence interval (IC 95% with a DerSimonian and Laird's mixed effect model (DerSimonian RL, N.
  • indices were calculated, at first, for each ultrasound criterion (including unspecified abnormal ultrasound), then for the subgroup of studies that studied the dilation of the urinary shaft (that the type dilatation was specified or not) and finally for all studies. If zero value in the contingency table, a value of 0.5 was added to each cell of the table (according to the protocol described in Deeks JJ 1 Higgins JPT, Altman DG, editors Analyzing and presenting results. In:. Alderson P , Green S, Higgins J., editors Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.2 [updated November 2004] Section 8.
  • MetaDisc Software (Creative Trademark) (Creative Gommons Attribution, Birmingham, UK) (Zamoura J, Abraira V, Muriel A, K Khan, Coomarasamy A. Meta-Disc: a software for meta-analysis of test BMC Med Res Methodol 2006; 6: 1-12. (30) and Stata / SE 8 (trademark) (Statacorp, College Station, TX, USA) were used for statistical analysis.
  • MiId renal pelvic dilatation is not predictive of vesicoureteral reflux in children.
  • This reflux was high grade (> 3) for 267 patients (12%) out of 2148 for whom this information was available.
  • the average or median age of patients was less than or equal to five years in 24 studies, greater than five years for one study, this data was not available in eight articles.
  • GROUP 7 RENAL SIZE
  • GROUP 8 ABNORMAL RENAL EARLYOGRAPHY WITHOUT ACCURACY
  • DOR "diagnostic odds ratio”
  • IC confidence interval
  • P prospective
  • R retrospective
  • RVN negative likelihood ratio
  • RVP positive likelihood ratio
  • RVU vesicoureteral reflux
  • Table 3 Overall indices by ultrasound criteria for the prediction of vesico-ureteral reflux of any grade.
  • DOR diagnosis odds ratio
  • IC 1 confidence interval IC 1 confidence interval
  • RVN negative likelihood ratio
  • RVP positive likelihood ratio
  • DOR "diagnostic odds ratio"
  • IC confidence interval
  • R retrospective study
  • P prospective study.
  • DOR "diagnostic odds ratio”
  • IC 1 confidence interval P, prospective; R, retrospective
  • RVN negative likelihood ratio
  • RVP positive likelihood ratio
  • RVU vesicoureteral reflux.
  • Population 0, first urinary tract infection; 1, urinary tract infection (unspecified number of previous urinary tract infections); 2, patients undergoing renal ultrasound and cystography within less than six months. Studies in which the data had been analyzed by renal unit.
  • Example 2 Identification of serum procalcitonin level as a potential marker for vesicoureteral reflux.
  • serum procalcitonin greater than or equal to 0.5 ng / ml has a sensitivity of 85% (95% CI: 70-94), a specificity of 44% (95% CI: 35%). -54), a positive predictive value of 34% (95% CI: 22-48) and a negative predictive value of 90% (95% CI: 74-97).
  • elevated serum procalcitonin has a sensitivity of 92% (95% CI: 65-99), a specificity of 44% (95% CI: 35-54), a positive predictive value of 16% (95% CI: 8-31) and a negative predictive value of 98% (95% CI: 84-100).
  • a serum procalcitonin greater than or equal to 0.5 ng / ml has a sensitivity of 75% (95% CI: Ref 68-85), a specificity of 43% (95% CI: 37-48), a positive predictive value of 31% (95% CI) and a negative predictive value of 84% (95% CI).
  • elevated serum procalcitonin has a sensitivity of 89% (95% CI: 77-95), a specificity of 43% (95% CI) : 37-48), a positive predictive value of 19% (95% CI: 14-25) and a negative predictive value of 96% (95% CI: 91-99).
  • vesicoureteral reflux (defined as a grade greater than or equal to 3) after a first febrile urinary tract infection in children
  • the inclusion and non-inclusion criteria were: all elderly patients 1 to 4 years of age with first febrile urinary tract infection defined by rectal temperature greater than or equal to 38 ° C associated with bacteriuria Patients with known uropathy or who received antibiotic therapy in the last 48 hours were not included. Children with isotopic cystography (which did not distinguish high-grade vesicoureteral reflux) were not included.
  • the vesico-ureteral reflux was identified on a radiological cystography by a senior radiologist blind potential predictors and graded from 0 to 5 according to the international classification (Ref 21). The objective is to predict high-grade vesico-ureteral reflux, so this predicted variable was dichotomized as follows: absent reflux (grade 0) or low grade (grades 1-2) versus high-grade reflux greater or equal to 3).
  • Serum procalcitonin from patients was prospectively assayed by immunoluminometric analysis or by rapid immunochromatographic "PCT-Q" semiquantitative assay (BRAHMS AG, Hennigsdorf, Germany) at the patient's admission.
  • the other predictor variables were ureteral dilation, dilatation of the pyelo-calicielles cavities and renal size (only ultrasonographic criteria available on the basis of data) present on the renal ultrasound performed at the time of the diagnosis of urinary tract infection. a senior radio pediatrician blind to the result of the procalcitonin test.
  • Co-variables of Interest were age, sex, CRP, family history of uropathy or first-degree febrile urinary tract infection. These co-variables were dichotomized using the thresholds already proposed in the state of the art: presence of family history of uropathy in the first degree: 1, absence: 0 (Feather S. Vesicoureteric reflux: garlic in the genes? Lan ⁇ t 1996; 348: 725-8. (Ref 73); Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J t / r ⁇ / 2003; 169: 1804-8.
  • CRP variable was dichotomized around the threshold corresponding to the median of the distribution of CRP values in patients without reflux, rounded to the top ten, this threshold was the one used previously in the literature: CRP greater than or equal to 40 mg / l: 1, CRP less than 40 mg / l: 0 (Gervaix A 1 Galetto-Lacour A 1 Gueron T, Vadas L, Zamora S, Suter S 1 Girardin E.
  • a clinical decision rule was constructed for each stage of procalcitonin previously studied.
  • an objective of a specificity corresponding to the number of normal cystographies or showing only a low grade vesico-ureteral reflux and correctly predicted, divided by the number of patients without high-grade vesicoureteral reflux
  • a sensitivity constraint corresponding to the number of cystographies showing a high-grade and correctly predicted vesico-ureteral reflux, divided by the number of patients with reflux high-grade vesicoureter
  • the stress of using an ultrasound criterion to take into account the "beliefs" of clinicians were fixed a priori and arbitrarily.
  • the method of the invention has been validated on the remaining third of the population left blind during the construction stages. No changes were made to the rule during its internal validation. A study of the discriminant performances by the calculation of the sensitivity, specificity, and of their 95% CI for the prediction of the high-grade vesico-ureteral reflux was carried out. Then, the results obtained with the detection method of the invention on the validation population were compared with those obtained on the construction population using a ⁇ 2 test.
  • PCT-Q results in the form of ⁇ 0.5 ng / ml, 0.5-2 ng / ml or> 2 ng / ml
  • the analysis of the dichotomized procalcitonin variable was performed for all patients with a threshold of 0.5 and 2 ng / ml, for 509 patients (99%) with the thresholds of 0.6, 0.8, 1 and 1 , 5 ng / ml and for 511 patients (99%) with thresholds of 2.5 and 3 ng / ml.
  • Table 8 relationship between the high-grade vesico-ureteral reflux and high procalcitonin according to the different thresholds chosen.
  • RVU vesicoureteral reflux
  • CPC pyelo-calytic cavities
  • IC confidence interval
  • PCT procalcitonin
  • procalcitonin> 1 ng / mL or the presence of ureteral dilatation on renal ultrasound on the one hand and procalcitonin ⁇ 2 ng / mL or the presence of dilatation of the pyelo-calytic cavities on renal ultrasound.
  • procalcitonin ⁇ 1 ng / mL model or ureteral dilatation "has been preserved.
  • the method disregarded five patients with high-grade vesicoureteral reflux (two grade 3 reflux and three grade 4 reflux). All were children under one year old. Two of them had undergone early renal DMSA scintigraphy: one was normal, the other showed grade 2 lesions according to Benador's classification (Ref 90).
  • ureteral dilatation was an echographic criterion correlated with vesicoureteral reflux.
  • the method of the invention makes it possible to predict the high-grade vesico-ureteral reflux with a sensitivity to around 80%. Its use could make it possible to avoid the completion of more than half of the cystographies a posteriori useless because normal, while taking into account the "beliefs
  • the threshold initially chosen by Oostenbrink et al. was then modified to increase the specificity of their rule of predicting high-grade vesicoureteral reflux (Table 11). For none of the other thresholds, there was a statistically significant association between high-grade vesicoureteral reflux and the Oostenbrink risk score.
  • the method of the invention does not ignore patients with high-grade vesico-ureteral reflux and renal scintigraphic lesions, whereas the prevalence of such lesions is 50% in the population of the three centers for which information is available (Geneva-Switzerland ((Ref 78), (Ref 79) and (Ref 90)), Udine-Italy (Ref 88) and Yvoir-Belgium (Ref 80)).
  • the method of the invention thus makes it possible to predict vesico-ureteral reflux and therefore to reduce the number of unnecessary cystographies after a first febrile urinary infection in children, the prediction method of the invention offers a close sensitivity. 80% and that avoids about 55% of the cystographies a posteriori useless.
  • EXAMPLE 4 Example of Implementation of the Second Embodiment of the Method for Predicting High-Grade Vesico-Ureteral Reflux After a First Infectious Urinary Infection in Children
  • Example 3 a secondary analysis of the data was made of the monocentric cohort presented in the Leroy et al Pediatrics "Procalcitonin a predictor for vesico-ureteral reflux in children with urinary tract infection” (Ref 14). ) and prospective multicenter data presented in Leroy et al. J of Pediatrics "A European validation study” (Ref 16) for the implementation of the second model for the prediction of vesico-ureteral reflux.
  • vesicoureteral reflux (defined as a grade greater than or equal to 3) after a first febrile urinary tract infection in children.
  • the criteria for inclusion and non-inclusion are: all patients aged 1 month to 4 years with a first febrile urinary tract infection defined by a rectal temperature greater than or equal to 38 ° C associated with bacteriuria Patients with known uropathy or who received antibiotic therapy within the last 48 hours children who had isotopic cystography (which did not allow the distinction of high-grade vesicoureteral Patients who had a non-quantitative determination of procalcitonin were not included.
  • Example 3 the vesico-ureteral reflux was identified on a radiological cystography by a senior radiologist blind potential predictors and graded from 0 to 5 according to the international classification (Ref 21). This predicted variable was then dichotomized as follows: absent reflux (grade 0) or low grade (grades 1-2) against high-grade reflux greater than or equal to 3). Predictive variables
  • the serum procalcitonin of the patients was prospectively assayed by immunoluminometric analysis.
  • Collinearity (Ref 109) was tested between ultrasound variables by a logistic regression model, and between inflammatory markers (CRP and PCT) by a linear regression model (defined by the Reference: Armitage, Barry, Matthews. Statistical methods in medical research. 4th edition. 2002. Ed: Blackwell Science Ltd., Berlin, Germany (Ref 111)).
  • CRP and PCT inflammatory markers
  • a linear regression model defined by the Reference: Armitage, Barry, Matthews. Statistical methods in medical research. 4th edition. 2002. Ed: Blackwell Science Ltd., Berlin, Germany (Ref 111)).
  • For binary variables in the case of collinearity, the addition to the model of the variable least strongly associated with high-grade vesico-ureteral reflux was evaluated: if this addition did not statistically significantly improve the likelihood, this variable does not was not kept in the multivariate model.
  • the areas under the ROC curve of the variables were calculated. Only the variable with the area under the largest OCR curve was kept for the construction of the multivariate model.
  • the inventors chose the fractional polynomial of degree 1, corresponding to the simplest mathematical equation, there is a statistically significant association between high-grade vesico-ureteral reflux and CRP (p ⁇ 0.001). This was taken into account in the logistic regression equation in linear form because its relation to the logit of the probability of high-grade vesico-ureteral reflux was not statistically significantly different from the linearity. There was collinearity between the procalcitonin and CRP variables, whose areas under the ROC curve were: 0.72 and 0.59, respectively (see Figure 3 p ⁇ 0.01). Therefore, only the procalcitonin variable was kept in the multivariate model.
  • procalcitonin transformed in the form of a fractional polynomial degree 1 and ureteral dilation were therefore chosen. These two variables remained statistically significantly associated with high-grade vesicoureteral reflux (p ⁇ 0.01) in the multivariate model (p ⁇ 0.001).
  • the Hosmer-Lemeshow coefficient was 0.85, the area under the Roc curve of the model was 0.75.
  • the method of the invention therefore makes it possible to perform a cystography in the only patients with a result of the mathematical equation (resulting from the logistic regression model) calculated as follows:
  • Vr 1 / [1 + exp (-a * ureteric dilation - b * [(Pct / 100) (c) + d] - e)] is greater than or equal to 0.072.
  • the detection method of the invention has a sensitivity of at least 85%, and a specificity of 47% for the prediction of high-grade vesico-ureteral reflux and thus makes it possible not to misunderstand more than 5% of children with high grade vesicoureteral reflux.
  • Example 5 Exemplary embodiment of the first embodiment of the method of the invention [00175]
  • a 0.5 ml blood sample was taken from a patient presenting a first febrile urinary infection.
  • the first febrile urinary tract infection was diagnosed by the presence of a rectal temperature above 38 ° C and bacteriuria (quantified at 10 5 colonies forming one unit / mL (Colonies Forming Units / mL) of a single pathogen on a urine sample collected by sterile collection bag).
  • Measurement of the concentration of procalcitonin in the sample taken was performed by immunoluminometric technique using the LUMItest PCT kit (BRAHMS, Hennigsdorf, Germany). The measured concentration was greater than or equal to 1 ng / mL.
  • a procalcitonin value of 1 has therefore been attributed to this patient.
  • An ultrasound image of the urinary system was also performed on the patient with a PHILIPS HDI 500 ultrasound machine.
  • a measurement of the section of the ureter was performed on the ultrasound image obtained, which presented a section of more than one millimeter in diameter corresponding to a dilation of the ureter.
  • An ultrasound value of 1 has been assigned to this patient.
  • the sum of procalcitonin and ultrasound values was performed, it was 2.
  • the patient was therefore considered at high risk of vesicoureteral reflux.
  • This model had a sensitivity of 86% and a specificity of 53%.
  • a blood sample from another patient with the same clinical signs was performed and the measurement of the procalcitonin concentration was performed as described above.
  • the measurement of the procalcitonin concentration was strictly less than 1 ng / ml, the procalcitonin value was therefore equal to 0.
  • An ultrasound image of the urinary system was also performed on the patient as described above.
  • a measurement of the section of the ureter was performed on the ultrasound image obtained, it had a section of less than one millimeter and therefore did not correspond to a dilation of the ureter.
  • An ultrasound value of 0 was therefore assigned to this patient.
  • the method of the invention also makes it possible to predict a vesico-ureteral reflux and to avoid the production of unnecessary vesico-ureteral cystrography.
  • a blood sample of 0.5 ml was performed on a patient with a first febrile urinary tract infection.
  • the first febrile urinary infection was diagnosed by the presence of a rectal temperature greater than 38 0 C and bacteriuria (quantified at 10 5 colonies forming a unit / mL (Colonies Forming Units / mL) of a single pathogen on a urine sample collected by sterile collection bag).
  • Measurement of the concentration of procalcitonin in the sample taken was performed by immunoluminometric technique using the LUMItest PCT kit (BRAHMS, Hennigsdorf, Germany). The measured concentration was 1, 2 ng / mL.
  • a, b, c, d, e were coefficients from the logistic regression model taking the following values: -1, 53564 for a, - 0.129002 for b, -0.5 for c, -4.887527991 for d and -1.553866 for e.
  • the result of this equation was 0.3623112. This result being above the defined threshold of 0.072, the patient was therefore considered to belong to the high-risk group of high-grade vesicoureteral reflux.
  • This model offers a sensitivity of 86% and a specificity of 47% for the prediction of high-grade vesicoureteral reflux.
  • a blood sample from another patient with the same clinical signs was performed and the measurement of the procalcitonin concentration was performed as previously described.
  • the measurement of the procalcitonin concentration was 0.3.
  • An ultrasound image of the urinary system was also performed on the patient as described above.
  • a measurement of the section of the ureter was performed on the ultrasound image obtained, it had a section of less than one millimeter and therefore did not correspond to a dilation of the ureter.
  • An ultrasound value of 0 was therefore assigned to this patient.
  • the two values are combined using the same mathematical equation as previously described, which gives the result of 0.03631331. This result being below the defined threshold of 0.072, the patient was thus considered to belong to the group at low risk of high-grade vesico-ureteral reflux, with a probability of not ignoring a vesico-ureteral reflux of 95% high.
  • This model offers a sensitivity of 86% and a specificity of 47% for the prediction of high-grade vesicoureteral reflux.
  • the method of the invention also makes it possible to predict a vesico-ureteral reflux and to avoid the production of unnecessary vesico-ureteral cystrography.
  • Diagnosis workup of urinary tract infections within the first 24 months of life, in the era of prenatal diagnosis. The contribution of different imaging techniques to clinical management.
  • MCU vesico-ureteric reflux
  • UTI urinary tract infection
  • C-reactive protein as markers of bacteriemia in children with pneumonia and acute pyelonephritis.

Abstract

La présente invention concerne un procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient comprenant les étapes de mesure de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique, affectation d'une valeur procalcitonine, la recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale, l'affectation d'une valeur échographique et la combinaison des dites valeurs au moyen de deux équations mathématiques avec la définition d'un seuil au-dessus duquel le patient est considéré à risque de reflux vésico-urétéral. La présente invention concerne également un kit comprenant des moyens de mesure de la concentration de la procalcitonine et des moyens de mesure de la section de l'uretère.

Description

PROCEDE DE PREDICTION D'UN REFLUX VESICO URETERAL DE
HAUT GRADE CHEZ LES ENFANTS AVEC UNE PREMIERE
INFECTION URINAIRE FEBRILE
Domaine technique de l'invention
[0001] La présente invention se rapporte à un procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral.
[0002] La présente invention trouve notamment une application dans le domaine médical, plus particulièrement dans le domaine de la pédiatrie, de l'urologie et la détection d'un reflux vésico-urétéral.
[0003] Dans la description ci-dessous, les références entre parenthèses ( ) renvoient à la liste des références présentées après les exemples.
Etat de la technique
[0004] Les infections urinaires fébriles sont les infections bactériennes invasives les plus fréquentes chez l'homme (voir Hoberman et al, J Pediatr 1993 «Prevalence of urinary tract infection in fébrile infants. » (Réf 1)). En effet, 7% des filles et 2% des garçons contractent une infection urinaire fébrile avant l'âge de 6 ans (voir Madrild, Acta Paediatr 1998 «Incidence rate of first-time symptomatic urinary tract infection in children under 6 years of âge. » (Réf 2)).
[0005] Un reflux vésico-urétéral est découvert chez 20% à 40% des enfants lors de cet événement (voir Jacobson, Acta Paediatr 1999 «Vesico-ureteric reflux: occurrence and long-term risks. » (Réf 3)).
[0006] Un reflux vésico-urétéral entraîne notamment une augmentation du risque de récurrence infectieuse, de cicatrices rénales, d'hypertension artérielle et d'insuffisance rénale chronique (Réf 3). [0007] La recommandation actuelle par les sociétés savantes de pédiatrie, notamment française (Guillot, Arch Pediatr 1998 « Initial imaging in pédiatrie urinary tract infection. Arch Pediatr. » (Réf 4)) et américaine ( American Academy of Pediatrics, Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Urinary Tract Infection. Practice parameter: the diagnosis, treatment, and évaluation of the initial urinary tract infection in fébrile infants and young children. Pediatrics 1999; 103:843-52. (Réf 5)) est de réaliser une cystographie après une première infection urinaire fébrile. Cependant dans 60 à 80 % des cas, cette cystographie est normale et n'était pas a posteriori nécessaire.
[0008] La cystographie est un examen irradiant pour les gonades (0,8 mSv) (voir Fotakis, Br J Radiol 2003 «Radiation doses to paediatric patients up to 5 years of âge undergoing micturating cystourethrography examinations and its dependence on patient âge: a Monte Carlo study." (Réf 6)), comportant un risque d'infection urinaire iatrogène (Guignard, Lancet 1979 «Urinary infection after micturating cystography." (Réf 7)), douloureux (Hagglof, Acta Paedriatr 1999 «Psychological reaction by children of various âges to hospital care and invasive procédures (Réf 8)) et coûteux (Nicklasson, Acta Paedriatr 1999 « Imaging studies after a first fébrile urinary tract infection in young children." (Réf 9)) pour Ie patient et la sécurité sociale. [0009] Plusieurs études ont été effectuées afin de trouver des marqueurs et des règles de décision permettant de prédire un reflux vésico-urétéral suite à une infection urinaire et d'éviter la pratique d'une cystographie inutile.
[0010] Une première approche a été celle de l'utilisation de l'échographie rénale comme marqueur diagnostique. En effet, la présence d'une anomalie à l'échographie rénale est considérée par beaucoup de pédiatres et de radiologues comme un prédicteur de reflux vésico-urétéral (Oualha M, Larakeb A, Grimprel E, Bensman A. Quand rechercher et comment prendre en charge un reflux vésico-urétéral en 2007 ? Journées Parisiennes de Pédiatrie. Flammarion Médecine-Sciences, Paris 2007; 1:233-40). [0011] Dans une revue non systématique préliminaire de 15 études publiées sur le sujet (voir Chalumeau et al. « Procalcitonine et prédiction du reflux vésico-urétéral après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant » Journée Parisienne de pédiatrie. Flammarion Médecine- Sciences, Paris 2005 : 155-62.(Réf 10)), il a été montré que les résultats des études analysant l'intérêt de l'échographie rénale pour la prédiction du reflux vésico-urétéral étaient contradictoires, notamment en raison de la diversité des critères échographiques prédictifs utilisés : dilatation pyélique seule ou associée à la dilatation urétérale, taille rénale, échographie dans son ensemble.
[0012] En 2005, Westwood et coll. ont conduit une revue systématique de la littérature et une méta-analyse sur les examens complémentaires (dont l'échographie rénale) à réaliser après une infection urinaire chez l'enfant de moins de 5 ans (Westwood ME, Whiting PF, Cooper J, Watt IS, Kleijnen J. Further investigation of confirmed urinary tract infection (UTI) in children under five years: a systematic review. BMC Pediatr 2005;5:2. (Réf 11)). Ils ont conclu au faible intérêt de l'échographie rénale standard pour prédire le reflux vésico-urétéral. Cependant, ces résultats étaient soumis à une forte hétérogénéité (définie dans Cucherat M. Méta-analyse des essais thérapeutiques. Paris, France: Masson, 1997 (Réf 12)) qui rendait difficile l'interprétation des résultats, hétérogénéité qui n'a pas été explorée, et qui est supposée être liée en particulier à la diversité des critères échographiques recueillis. [0013] Par ailleurs, des études semblant majeures, comme celle de Hoberman et coll. (Hoberman A, Charron M, Hickey RW, Baskin M, Kearney DH, WaId ER. Imaging studies after a first fébrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med 2003;348: 195-202. (Réf 13), n'avaient pas été incluses sans justification claire. Par conséquent, Ia place de l'échographie rénale pour la prédiction du vésico-urétéral est difficile à clairement établir et son intérêt exact nécessite d'être mieux défini et précisé. [0014] Une deuxième approche a été la recherche d'autres marqueurs pour la détection du reflux vésico-urétéral.
[0015] Les documents Leroy et al. "Procalcitonin as a predictor for vesico~u referai reflux in children with urinary tract infection." (juin 2005, Pediatrics 2005;115:e706-709)(Réf 14) et Leroy et ai. "Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies after a urinary tract infection in children: a European validation study." (Journal of Pediatrics, Janvier 2007; 150:89-95) (Réf 16) divulguent que de la concentration sérique de procalcitonine peut être considérée comme un marqueur du reflux vésico-urétérai. Cependant ce marqueur présente une faible une faible spécificité, inférieure à 44%.
[0016] Ces documents concluent que ce marqueur seul ne permet pas de prédire un reflux vésico-urétéral avec suffisamment de spécificité pour éviter la pratique d'une cystographie. [0017] Enfin, une troisième approche a été l'élaboration d'une règle de décision (ce terme est défini dans Wasson JH, Sox HC, Neff RK, Goldman L. Clinical prédiction rules. Applications and methodological standards. N Engl J Med 1985;313:793-9 (Réf 15)) afin de détecter un reflux vésico- urétéral après une première infection urinaire. [0018] L'article Oostenbrik et al. « Prédiction of vesicoureteric reflux in childhood urinary tract infection : a multivaήative approach (Acta Paediatr 2000 ; 89 : 806-10) (Réf 17) décrit une règle de décision basée sur l'étude de signes cliniques : les antécédents familiaux urologiques, le sexe, l'âge, des caractéristiques biologiques : augmentation de la protéine C réactive (abrégée sous la forme de CRP dans la suite du présent document) et radiologiques : observation échographique de la dilatation du tractus urinaire. Selon cet article, cette règle permettrait d'obtenir une sensibilité de 100% de détection mais avec une très faible spécificité de 38%. [0019] L'article de Leroy et al., Mars 2006 "Prédiction of vesicoureteral reflux after a first fébrile urinary tract infection in children: validation of a clinical décision rule." (Archives of Disease in Childhood 2006; 91; 241- 244) (Réf 18) a cherché à tester la reproductibilité de la règle de décision d'Oostenbrink et al. pour prédire le reflux vésico-urétéral chez l'enfant avec une première infection urinaire fébrile. Cet article montre clairement que la règle de décision précitée n'est pas suffisante car elle présente une reproductibilité très faible des résultats, avec un échec à reproduire la sensibilité de 100% et une baisse de la spécificité à 13% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade.
[0020] Dans les différentes approches de l'état de la technique, aucune n'a permis de diminuer la pratique d'une cystographie pour détecter un reflux vésico-urétéral après une première infection urinaire et qui dans 60 à 80% des cas est a posteriori inutile.
[0021] II existe donc un réel besoin de disposer de marqueurs fiables et d'un procédé de prédiction moins invasif que la cystographie non invasif desdits marqueurs, permettant de surmonter les nombreux inconvénients de l'art antérieur, et notamment d'obtenir un diagnostic une prédiction rapide, fiable et non douloureuse d'un reflux vésico-urétéral et ceci afin de le détecter le plus précocement et avec Ie plus de sécurité possible et de diminuer, voir d'éviter la pratique inutile d'une cystographie.
EXPOSE DE L'INVENTION
[0022] La présente invention a précisément pour but de répondre à ce besoin et ces inconvénients de l'art antérieur en fournissant un procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral.
[0023] Le procédé de l'invention est un procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient.
[0024] Le procédé d'invention comprend les étapes suivantes : a) mesure de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique dudit patient, b) affectation d'une valeur procalcitonine de 1 si la concentration de procalcitonine est supérieure ou égale à une gamme de valeurs allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL, de préférence allant de 0,5 ng/mL à 2 ng/mL, de préférence supérieure ou égale à 1 ng/ml dans ledit échantillon, ou affectation d'une valeur procalcitonine de 0 si la concentration de procalcitonine est inférieure ou égale à une concentration allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL, de préférence de 0,5 ng/mL à 2 ng/mL, de préférence 1 ng/ml dans ledit échantillon, c) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation, d) sommation desdites valeurs procalcitonine et échographique obtenues aux étapes b) et c) respectivement, une sommation supérieure ou égale à 1 indiquant que le patient est considéré comme à risque de reflux vésico-urétéral. [0025] En d'autres termes, dans le procédé de l'invention, à l'étape b), une valeur de référence est choisie dans la gamme de valeurs définie ci- dessus. Cette valeur de référence peut être comprise, par exemple, entre 0,4 ng/mL à 3 ng/mL, de préférence entre 0,5 ng/mL à 2 ng/mL, de préférence égale à 1 ng/ml. L'affectation d'une valeur procalcitonine de 1 est attribuée si la concentration de procalcitonine mesurée dans l'échantillon à l'étape a) est supérieure ou égale à ladite valeur de référence. L'affectation d'une valeur procalcitonine de 0 est attribuée si la concentration de procalcitonine est inférieure ou égale à ladite valeur de référence. [0026] Dans la présente invention, une sommation supérieure ou égale à 1 indique que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral, avec une sensibilité de 86% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut- grade. [0027] Dans la présente invention, une sommation égale à 0 indique que le patient à un bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade, avec une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut-grade inférieure à 5%.
[0028] Ce procédé a une sensibilité de 86% et une spécificité de 53% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut-grade. Une valeur égale à 0 indique une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut- grade inférieure à 5%.
[0029] Selon un deuxième mode de réalisation du procédé de l'invention, le procédé comprend les étapes suivantes : a) mesure de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique dudit patient, b) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation. dbis) détermination d'une valeur reflux Vr selon l'équation suivante :
Vr = 1 / [1 + exp(-a*dilatation urétérale - b*[(Pct/100)(c) +d] - e)]
dans lequel a, b, c, d, e sont des nombres décimaux issus ou calculés de l'équation de régression logistique qui combine la dilatation urétérale et la procalcitonine transformée en un polynôme fractionnaire de degré 1, et dans lequel chaque valeur de a, b, c, d, e est indépendamment comprise entre -50 à 50, une valeur reflux supérieure à une valeur comprise entre 0 et 1 indiquant que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade. [0030] Les valeurs de a, b, c, d, e sont calculés ou issues de l'équation de régression logistique combinant la variable dilatation urétérale (considérée comme binaire, c'est-à-dire pouvant prendre les valeurs 0 ou 1) et la variable procalcitonine (considérée comme continue et transformée en polynôme fractionnaire de degré 1 pour satisfaire l'hypothèse de linéarité. (voir Royton P, Sauerbrei W. Multivariable model-building Ed Wiley, 2008) (Réf 19).
[0031] Chaque valeur de a, b, c, d, e peut être, par exemple, choisi indépendamment entre -50 et 50, par exemple entre -40 et 40, -30 et 30, - 20 et 20, -10 et 10 et -5 et 5.
[0032] Une valeur reflux supérieure à une valeur comprise entre 0 et 1 indiquant que le patient appartient est à haut risque de reflux vésico- urétéral de haut grade. [0033] De manière préférée, la valeur de reflux supérieur à 0,072, indique que Ie patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade avec une sensibilité de 86% et une spécificité de 47%. [0034] De manière préférée, la valeur de reflux inférieure à 0,072, indique que le patient est à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade avec une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut-grade inférieur à 5%.
[0035] Par ailleurs, une valeur de reflux issue de l'équation mathématique inférieure à une valeur comprise entre 0 et 1 , de préférence 0,0072 indique que le patient appartient à un groupe à bas risque, avec une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut grade inférieure à 5%.
[0036] De manière préférée, les valeurs a, b, c, d, e sont -1 ,5 pour a, -0,1 pour b, -0,5 pour c, -4,9 pour d et -1 ,5 pour e.
[0037] Les affectations des étapes b) et c) et la sommation de l'étape d) peuvent être réalisées automatiquement, par exemple, au moyen d'un logiciel à partir de la concentration sérique de procalcitonine mesurée, de la valeur de référence choisie dans la gamme de valeurs définie ci-dessus et de la dilatation d'un des deux uretères ou de la non-dilatation. [0038] Le reflux vésico-urétéral peut être classifié en grade. Le grade I correspond à un reflux sur une partie de l'uretère. Le grade II correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère. Le grade III correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère avec une dilatation de l'uretère et des cavités pyélo-calicielles. Le grade IV correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère et dans les cavités pyélo- calicielles avec une dilatation marquée de l'uretère et des cavités pyélo- calicielles. Le grade V correspond à un reflux d'urine sur toute la longueur de l'uretère et dans les cavités pyélo-calicielles avec une dilatation et une courbure marquée de l'uretère et des cavités pyélo-calicielles selon la classification internationale (Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV, Smellie JM, Tamminen-Mobius TE. International System of radiographie grading of vesicoureteric reflux. International Reflux Study in Children. Pediatr Radiol 1985; 15:105-9. (Réf 21 )).
[0039] Le reflux vésico-urétéral de haut grade est un reflux avec un grade supérieur ou égal à III. (voir par exemple Hoberman et al « Imaging studies after a first fébrile urinary tract infection in young children. "NEJM 2003 (Réf 4).
[0040] Dans la présente, par patient, il est entendu tout individu susceptible d'avoir un reflux vésico-urétéral de haut grade. Plus particulièrement, il peut s'agir par exemple d'un mammifère, de manière préférée un humain, par exemple un nourrisson ou un enfant âgé de 1 mois à 11 ans, un adolescent âgé de 11 à 17 ans, un adulte âgé de 18 à 99 ans, de manière préférée un enfant âgé de 1 mois à 4 ans. [0041] Dans la présente invention, l'échantillon biologique peut être un échantillon de sang, de sérum ou de plasma. [0042] Dans la présente invention, l'échantillon biologique peut provenir par exemple d'un mammifère, de manière préférée d'un humain.
[0043] L'échantillon biologique peut provenir par exemple d'un individu sain, c'est à dire ne présentant aucune pathologie, d'un individu malade ou présentant des signes cliniques relatifs à une pathologie, par exemple de la fièvre, et/ou d'un individu ayant une première infection urinaire fébrile. [0044] Avantageusement, l'échantillon biologique provient d'un individu ayant une première infection urinaire fébrile.
[0045] II peut s'agir par exemple d'un individu présentant de la fièvre (température rectale supérieure ou égale à 380C) et d'une bactériurie. [0046] Par « bactériurie », il est entendu la présence d'au moins une colonie bactérienne dans les urines de l'individu. La bactériurie peut être mesurée à partir d'un échantillon d'urine et la mise en culture de l'échantillon. L'échantillon d'urine peut être obtenu, par exemple, par sac collecteur stérile périnéal changé toutes les 30 minutes, ou par recueil en milieu de jet urinaire ou par cathétérisme uréthral ou par ponction sus- pubienne selon les techniques bien connus de l'Homme du Métier. La bactériurie peut être mesurée après 48 heures de culture dudit échantillon d'urine, selon les techniques bien connues de l'Homme du Métier. Les seuils de positivité de bactériturie sont 105 colonies formant une unité par mL (CFU/mL) pour les urines collectées par sac ou en milieu de jet, 104 CFU/mL pour les urines collectés par cathétérisme uréthral, et 101 CFU/mL pour les urines collectées par ponction sus-pubienne (voir par exemple : Downs SM. Technical report: urinary tract infections in fébrile infants and young children. The Urinary Tract Subcommittee of the American Academy of Pediatrics Committee on Quality Improvement. Pediatrics. 1999;103:e54 (Réf 19)).
[0047] Avantageusement, il s'agit d'un échantillon sanguin d'un individu atteint d'une infection urinaire fébrile et susceptible d'être atteint de reflux vésico-urétéral. [0048] L'échantillon biologique peut être prélevé à tout moment, par exemple dès l'apparition des premiers signes cliniques relatif à une pathologie, par exemple 1 heure après, 2 heures après, jusqu'à 8 jours après, après un diagnostic d'une infection urinaire consistant par exemple chez l'humain à une bactériurie positive et une température rectale supérieure à 38°C. [0049] Les échantillons biologiques peuvent être obtenus selon des techniques bien connues de l'Homme du Métier. Par exemple pour un échantillon sanguin, il peut être obtenu à l'aide par exemple d'une aiguille munie d'une seringue introduite dans une veine de l'avant-bras ou d'un pli du coude d'un individu. Par exemple, un échantillon de 1 à 3 mL de sang peut être obtenu chez un enfant peut être suffisant pour mettre en œuvre le procédé selon la présente invention.
[0050] Avantageusement, l'échantillon biologique peut être traité avant la mesure de la concentration de procalcitonine afin d'inhiber les propriétés bactéricides normales, notamment présents dans du sang, et les agents antimicrobiens éventuels par, par exemple, dilution du sang et addition d'inhibiteurs tel que le polyanétholsulfonate de sodium (SPS) à la concentration de 0,025%. [0051] Avantageusement, l'échantillon biologique peut correspondre à un échantillon de sérum ou de plasma d'un individu. Un tel échantillon de sérum ou de plasma peut être obtenu simplement par l'homme du métier par centrifugation d'un échantillon sanguin et récupération du surnageant. [0052] Dans la présente, par « procalcitonine » il est entendu la protéine précurseur de la calcitonine de 116 acides aminés monocaténaire décrite dans le document US 6,905,687 et couramment désignée ProCT ou PCT. En cas d'infection, la procalcitonine est exprimée de façon ubiquitaire par des tissus différents du tissu neuro-endocrine thyroïdien, mais la nature exacte des cellules responsables de sa synthèse et sécrétion dans le sang est encore mal connue et débattue. Des expériences menées chez l'animal et l'homme, laissent supposer que la procalcitonine est impliquée dans la réaction inflammatoire, sans que son rôle y soit aujourd'hui clairement établi.
[0053] La mesure de la concentration de procalcitonine dans un échantillon biologique peut être effectuée par toutes les méthodes standards connues de l'homme du métier. Par exemple, l'homme du métier peut utiliser des techniques immunologiques quantitatives utilisant des anticorps ou des fragments d'anticorps qui lient spécifiquement la procalcitonine, par exemple la technique ELISA ou encore les techniques décrites dans la Demande PCT WO 97/20213. Elle peut être déterminée de manière classique par un laboratoire d'analyses biologiques. [0054] Par exemple, la mesure de la concentration de procalcitonine peut être effectuée par immunodosage, une technique immunoluminométrique, une technique immunochromatographique. [0055] Par exemple la mesure de la procalcitonine par immunodosage peut être effectuée par mise en contact de l'échantillon avec un anticorps qui lie spécifiquement la procalcitonine selon le procédé décrit dans (Michael Meisner « Procalcitonin, a new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. », 3rd revised and expanded édition, Stuttgart, Germany, Thieme, 2000 (Réf 72)). La détermination de la concentration en procalcitonine à l'aide d'un anticorps qui lie spécifiquement la procalcitonine peut s'effectuer selon des techniques bien connues de l'Homme du métier comme par exemple par des techniques immunologiques quantitatives telles que la technique d'ELISA, les techniques décrites dans le document WO 97/20213 et les méthodes mises en œuvre dans les ensembles LUMItest® également désigné B.R.A.H.M.S. PCT LIA, B.R.A.H.M.S. PCT KRYPTOR® et LIAISON B.R.A.H.M.S. PCT disponibles chez B.R.A.H.M.S. AG (Berlin, Allemagne). [0056] Les anticorps utilisés peuvent être des anticorps monoclonaux ou polyclonaux ou des fragments de ceux-ci. Par exemple, les anticorps peuvent être des anticorps marqués directement ou indirectement à l'aide d'un second anticorps. Les anticorps peuvent être marqué par exemple par une enzyme comme la peroxydase, la phosphatase alcaline et la β- galactosidase, par un réactif luminescent comme la fluorescéine, la rhodamine, la cyanine ou à l'aide d'un second anticorps biotinylé. [0057] Les anticorps monoclonaux peuvent être par exemple des anticorps décrits dans les documents US 6,451 ,311 , US 5,330,909 et US 6,133,427, les anticorps disponibles chez ABCAM avec les références « ab14813 », « ab11498 », « ab11494 », « ab14817 », « ab14816 », « ab24454 », l'anticorps disponible chez CHEMICON avec la référence « MAB3490 » et les anticorps disponibles chez GeneTex®, Inc. avec les références « GTX14813 », « GTX11498 », « GTX11494 », « GTX14817 » et « GTX14816 ».
[0058] Les fragments d'anticorps peuvent être choisis dans le groupe comprenant, par exemple, les fragments Fab, F(ab')2, FV et sFv. [0059] Avantageusement, la mesure de la concentration de la procalcitonine peut être effectué par un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique. Il s'agit d'un test immunochromatographique utilisant un anticorps monoclonal anti-catacalcine de souris conjugué à un traceur colloïdal et un anticorps polyclonal de mouton anti-calcitonine. Le test nécessite une période d'incubation de 30 min, sans calibration préalable nécessaire. Il est réalisé sur un échantillon de sérum ou de plasma, obtenu après centrifugation et séparation de l'échantillon de sang total prélevé chez le patient. Quand l'échantillon de sérum ou de plasma du patient est appliqué, Ie traceur se lie à la procalcitonine de l'échantillon et forme des complexes anticorps-antigène. Ceux-ci migrent par capillarité à travers le système du test, et les complexes anticorps-antigène sont fixés par les anticorps anti-calcitonine, formant des complexes sandwichs. A une concentration de procalcitonine ≥ 0,5 ng/ml, Ie complexe sandwich est visualisé sous la forme d'une bande rougeâtre. L'intensité de Ia couleur de la bande est directement proportionnelle à la concentration de la procalcitonine de l'échantillon, selon les intervalles suivants : < 0,5 ng/ml, 0,5-2 ng/ml, 2-10 ng/ml, et > 10 ng/ml.
[0060] Le protocole détaillé du dosage semi-quantitatif de la procalcitonine sérique est présenté chapitre 6 (p176-183) du livre « Procalcitonin, a new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. » Michael Meisner, 3rd revised and expanded édition, 2000 Thieme ((Réf 72)). [0061] Selon l'invention, la recherche de la dilatation peut être effectuée sur une image échographique standard.
[0062] Selon l'invention, l'image échographique standard peut être obtenue par toute technique et/ou tout moyen connu de l'homme du métier. Par exemple, l'imagerie échographique peut être sous la forme d'une photographie, d'une impression, sous la forme d'une image sur un écran d'imagerie médicale obtenue à partir d'un dispositif d'imagerie échographique. Le dispositif d'imagerie échographique peut être tout dispositif connu de l'homme du métier, par exemple il peut s'agir d'un échographe, par exemple un échographe Hitashi Vision, 900, 8500, 6500, 5500, Siemens Acuson antares System, PHILIPS HDl 5000. [0063] La dilatation d'un ou des deux uretères est constatée par exemple lorsque la section de l'uretère est visible sur l'image échographique. Par exemple, la dilatation peut être constatée, par exemple lorsque la section de l'uretère est supérieure à 1 mm dans une coupe transversale de l'uretère visible sur l'image échographique.
[0064] Selon un autre aspect, l'invention concerne également un Kit comprenant : (1) au moins un moyen de mesure de la concentration de procalcitonine dans un échantillon biologique d'un individu, et (2) un moyen de mesure de la section d'un uretère d'un individu.
[0065] Un moyen de mesure de la concentration de procalcitonine peut être, par exemple un dispositif de mise en œuvre d'une des techniques de mesure de la concentration décrite précédemment, un réactif utilisé pour la mise en œuvre d'une des techniques de mesure de la concentration décrite précédemment.
[0066] Par exemple, il peut s'agir des réactifs de mise en œuvre d'une technique de mesure de concentration de procalcitonine, par exemple les techniques de mesure choisies dans le groupe comprenant un immunodosage, une technique immunoluminométrique Lumitest®-PCT, test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique PCTΘ-Q (BRAHMS AG, Hennigsdorf).
[0067] Un moyen de mesure de la concentration de procalcitonine peut être également un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique, par exemple un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique PCT®-Q (BRAHMS AG, Hennigsdorf)).
[0068] Un moyen de mesure de la section d'un uretère peut être la réalisation d'une échographie rénale, avec réalisation d'une image d'un ou des uretère(s) en coupe transversale, comme décrit précédemment. Le dispositif d'imagerie échographique peut être tout dispositif connu de l'homme du métier, par exemple il peut s'agir d'un échographe, par exemple un échographe Hitashi Vision, 900, 8500, 6500, 5500, Siemens Acuson antares System, PHILIPS HDI 5000. La mesure de Ia dilatation peut être effectuée, par exemple, directement sur l'image obtenue à l'aide d'une règle métrique, et/ou lors de l'acquisition de l'imagerie échographique par le logiciel du dispositif d'imagerie échographique.
[0069] D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif.
Brève description des figures la figure 1 représente un diagramme retraçant l'identification et l'inclusion des études dans la méta-analyse sur le pouvoir prédictif de l'échographie rénale pour le reflux vésico-urétéral. la figure 2 est un graphique représentant un résumé des courbes de la sensibilité en fonction de (1 - la spécificité) concernant le pouvoir diagnostique de l'échographie rénale pour le reflux vésico-urétéral (voir exemple 1) (« summary receiver operator characteristic » (SROC)) ou résumés des courbes ROC (voir Moses L, Littenberg B, Shapiro D. Combining independent studies of a diagnostic test into a summary ROC curve: data-analytical approaches and some additional considération. Stat Med 1993; 12: 1293-316 (Réf 100)) pour l'échographie rénale, tous critères échographiques confondus, pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade. L'axe des abscisses représente (1 - spécificité) et l'axe des ordonnées la sensibilité. Ces termes, sensibilité et spécificité sont définis dans la Huguier M, Flahault A. Biostatistiques au quotidien. Paris, France: Elsevier, 2003 (Réf 101). La figure 3 est un graphique représentant les courbes ROC
(Falissard. Comprendre et utiliser les statistiques dans les sciences de la vie. 2005. 3ème édition. Ed Masson. Paris, France (Réf 102)) de la CRP et de la Procalcitonine pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut- grade. L'axe des abscisses représente (1 - spécificité), l'axe des ordonnées la sensibilité.
EXEMPLES
Exemple 1 : revue des différents critères de l'échographie rénale comme marqueur du reflux vésico-urétéral
[0070] Cet exemple présente une revue systématique et une méta- analyse du pouvoir prédictif des différents critères de l'échographie rénale standard pour le reflux vésico-urétéral.
A/ METHODES Description générale
[0071] Une revue systématique de la littérature puis une méta-analyse des études ayant évalué l'échographie rénale comme prédicteur du reflux vésico-urétéral lors d'une infection urinaire chez l'enfant a été réalisée. Identification des études
[0072] Les publications ont été identifiées par une requête dans les bases de données MedLine, Cochrane central et Embase avec les mots- clefs vesico ureteral reflux*, ultrasonography*, et infant ou adolescent ou child (en tant que médical subject heading terms et en tant que mots dans le texte) pour la période comprise entre janvier 1985 et septembre 2006. Une recherche manuelle des listes de références, des 60 premières références trouvées par le lien internet « related articles » de MedLine et des 60 premières références de la liste des publications des premiers et derniers auteurs de chaque article identifié a aussi été effectuée. Aucune restriction de langage n'a été appliquée, les articles publiés en langue espagnole, allemande et italienne ont été traduits. Critères d'inclusion des études [0073] Toutes les études de cohorte prospectives ou rétrospectives ont été incluses avec les critères d'inclusion suivants : article étudiant l'échographie rénale comme prédicteur du reflux vésico-urétéral ; article comportant suffisamment de données pour remplir le tableau de contingence ; - au minimum 20 patients inclus (seuil arbitraire (Westwood ME, Whiting PF, Cooper J, Watt IS, Kleijnen J. Further investigation of confirmed urinary tract infection (UTI) in children under five years: a systematic review. BMC Pediatr 2005;5:2.) ; patients sans uropathie connue au moment de l'évaluation radiologique ; patients âgés de 0 à 18 ans ; patients avec :
+ une première infection urinaire (définie par un bactériurie positive quel que soit le mode de recueil) ; ou + une infection urinaire (définie par une bactériurie positive quel que soit le mode de recueil urinaire, quel que soit le nombre d'épisodes précédents) à l'occasion de laquelle une échographie et une cystographie ont été systématiquement réalisées ;
+ ou pour lesquels une échographie rénale et une cystographie ont été réalisées au maximum à six mois d'intervalle, si le motif de ces explorations était une infection urinaire pour plus de 50% des patients. [0074] Les études présentant plus de 50% de données manquantes, ou s'intéressant à l'échographie avec produit de contraste, ou incluant seulement des patients présentant une hydronéphrose anténatale n'ont pas été incluses. [0075] Les essais randomisés contrôlés sur le traitement de l'infection urinaire (dans lesquels les patients ont très probablement bénéficié d'une échographie rénale et d'une cystographie compte tenu des recommandations actuelles sur les examens d'imagerie après une infection urinaire) n'ont pas été pris en compte car ces essais ont pour point commun de n'inclure que des enfants avec une échographie rénale normale.
Identification et extraction des données
[0076] Les inventeurs ont mené la recherche électronique et manuelle pour identifier les articles potentiellement éligibles à partir de leur résumé.
La liste finale a été revue par deux autres lecteurs de façon indépendante.
[0077] Les inventeurs ont décidé de l'inclusion des études éligibles et ont extrait les données de chaque article de façon indépendante. Les données suivantes ont été recueillies : année de publication, lieu de l'étude, caractéristiques des patients, taille de l'échantillon, technique d'imagerie utilisée pour diagnostiquer le reflux vésico-urétéral et critères échographiques. Ceux-ci étaient (si l'information était présente) : dilatation pyélique, dilatation du bassinet et/ou des calices, dilatation urétérale, dilatation de l'arbre urinaire quand l'étude ne précisait pas quelle partie de l'arbre urinaire était dilatée, épaississement de la paroi du bassinet, épaississement de la paroi urétérale, épaississement de la paroi du bassin et/ou de l'uretère, taille rénale. Quand l'étude ne donnait pas de précision sur le(s) critère(s) pris en compte, cette étude a été classifiée comme anomalie échographique sans précision. Les données ont été recueillies à l'aide d'un fichier Excel standardisé pour ensuite construire des tableaux de contingence.
[0078] L'extraction des données a été validée par les inventeurs de façon indépendante sur un échantillon de dix articles tirés au sort. Si deux études d'un même groupe d'auteurs pouvaient avoir inclus partiellement les mêmes patients, les inventeurs ont contacté les auteurs pour éclaircir ce point et seule l'étude comprenant les données les plus récentes a été incluse.
Analyses statistiques
[0079] La variable prédite était le reflux vésico-urétéral. Quand les données étaient disponibles dans les études, le reflux a été considéré comme suit : reflux vésico-urétéral de haut grade (> 3) contre absence de reflux vésico-urétéral ou reflux de grade 1 ou 2, tel que décrit dans Hoberman et al. NEJM 2003 « Imaging studies after a first fébrile urinary tract infection in young children (Réf 4). [0080] Premièrement, les sensibilités, spécificités, rapports de vraisemblance positif et négatif et « diagnostic odds ratio » ou rapport diagnostique des cotes globaux ont été calculés pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade, avec leur intervalle de confiance (IC) à 95% avec un modèle de DerSimonian and Laird's à effet mixte (DerSimonian RL, N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177-88. (Réf 23)). La définition de l'ensemble de ces termes (sensibilité, spécificité, rapports de vraisemblance positif et négatif, « odds ratio » ou rapport des cotes, intervalle de confiance) est présentée dans Huguier M, Flahault A. Biostatistiques au quotidien. Paris, France: Elsevier, 2003 (Réf 101), et Bouyer J, Hemon D, Cordier S, Derrienic F, Stucker I, Stengel B, Clavel J. Epidémiologie. Principes et méthodes. Paris: INSEM ed, 1993 (Réf 103) pour leur utilisation courante en epidémiologie. Leur application au cadre de la méta-analyse est précisée dans Glas AL, Prins MH, Bonsel GJ, Bossuyt PM. The diagnostic odds ratio: a single indicator of test performance. J Clin Epidemiol 2003;56: 1129-35 (Réf 104).
[0081] Ces indices ont été calculés, dans un premier temps, pour chaque critère échographique (y compris les échographies anormales sans précision), puis pour le sous-groupe des études qui ont étudié la dilatation de l'arbre urinaire (que le type de dilatation ait été précisé ou non) et enfin pour l'ensemble des études. En cas de valeur nulle dans le tableau de contingence, la valeur 0,5 a été ajoutée dans chaque cellule du tableau (conformément au protocole décrit dans Deeks JJ1 Higgins JPT, Altman DG, editors. Analysing and presenting results. In: Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.2 [updated November 2004]; Section 8. (Réf 24). Pour les six études ayant donné leurs résultats par unité rénale (et non par patient) (voir Dura Trave T, Gonzalez Montera R, Juste Ruys M, Gonzales de Dios F, Carratala Marco M, Moya Benavent M, Verdu Rico J, Caballero Calpena O. Utilidad de la gammagrafia rénal en la valoracion de la primera infeccion febrii en la edad pediatrica. An Esp Pediatr 1997;47:378-82. (Réf 25); Evans ED, Meyer JS, Harty MP, Bellah RD. Assessment of increase in rénal pelvic size on post-void sonography as a predictor of vesicoureteral reflux. Pediatr Radiol 1999;29:291-4. (Réf 26); Kenney IJ, Negus AS, Miller FN. Is sonographically demonstrated mild distal ureteric dilatation prédictive of vesicoureteric reflux as seen on micturating cystourethrography? Pediatr Radiol 2002;32:175-8. (Réf 27); Muensterer OJ. Comprehensive ultrasound versus voiding cysturethrography in the diagnosis of vesicoureteral reflux. Eur J Pediatr 2002;161 :435-7. (Réf 28); Peratoner L, Pennesi M, Bordugo A, Melega R, Sorce P, Travan L, Minisini S, Zennaro F, Da Ronch L. Kidney length and scarring in children with urinary tract infection: importance of ultrasound scans. Abdom Imaging 2005;30:780- 5. (Réf 29); Tsai YC, Hsu CY, Lin GJ, Wang CJ, Cheng CH, Huang YH, Yen MH, Hsia SH, Yan DC. Vesicoureteral reflux in hospitalized children with urinary tract infection: the clinical value of pelvic ectasia on rénal ultrasound, inflammatory responses and démographie data. Chang Gung Med J 2004;27:436-42. (Réf 30)), les chiffres donnés n'ont pas été modifiés (en ne les divisant pas par deux en particulier) pour le calcul des indices globaux. [0082] Deuxièmement, pour chaque analyse, une recherche d'hétérogénéité a été effectuée par l'observation des graphiques (« forest plots » ou graphique en ligne (Cucherat M. Méta-analyse des essais thérapeutiques. Paris, France: Masson, 1997. (Réf 12)) des résultats pour le « diagnostic odds ratio », puis par le test Q (Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557-60. (Réf 105)) et le calcul de la statistique I2 (Réf 105). Un degré de significativité < 0,05 du test Q ou une statistique 12 > 50% étaient considérés comme indiquant une hétérogénéité significative (voir Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care: meta-analysis in context. London, United Kingdom: BMJ Publishing Group, 2001. (Réf 31)). En cas de divergence, le résultat du test Q était privilégié car sa puissance supérieure pour détecter l'hétérogénéité a été démontrée (comme décrit dans Lijmer JG, Bossuyt PM, Heisterkamp SH. Exploring sources of heterogeneity in systematic reviews of diagnostic tests. Stat Med 2002;21 :1525-37.(Réf 32)). [0083] Troisièmement, les courbes SROC pour chaque critère échographique ont été construites, à l'aide du modèle de régression de Moses L, Littenberg B, Shapiro D. Combining independent studies of a diagnostic test into a summary ROC curve: data-an alytical approaches and some additional considération. Stat Med 1993;12:1293-316. (Réf 33). Dans cette méthode, la valeur logarithmique des vrais positifs et des faux positifs de chaque étude a été utilisée pour estimer les paramètres du modèle de régression. Puis les données ont été retransformées par la fonction exponentielle pour être représentées dans l'espace SROC. La courbe SROC a été ensuite tracée, représentant la relation entre sensibilité et le nombre de faux-positifs (1 -spécificité). L'observation de ces courbes a permis de mettre en évidence visuellement un effet seuil (expliquant l'hétérogénéité) : la courbe prenait alors la forme d'un « shoulder arm » ou « coude » (Zamoura J, Abraira V, Muriel A, Khan K, Coomarasamy A. Meta-Disc: a software for meta-analysis of test accuracy data. BMC Med Res Methodol 2006;6:1-12. (Réf 34)).
[0084] Quatrièmement, un effet seuil a été recherché statistiquement. Pour cela, le coefficient de corrélation de Spearman pour la courbe SROC ainsi que son degré de significativité a été calculé. [0085] Cinquièmement, par une méta-régression dite « univariée » selon la méthode Littenberg et Moses, l'effet des différentes sources possibles d'hétérogénéité entre les études (autre que l'effet seuil) sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de tout grade et les différents critères échographiques a été étudié (Réf 33). Ce type de modèle est dit « univarié » car on construit un modèle par co-variable source possible d'hétérogénéité (et non pas un modèle comprenant toutes les co-variables ensemble comme dans une méta-régression « classique »). Ce type d'analyse n'a été réalisé que lorsque le nombre d'études incluses dans l'analyse était supérieur ou égal à dix en raison du risque de surparamétrage du modèle (voir (Réf 31)). Les co-variables incluses dans le modèle étaient : le type d'étude : prospective ou rétrospective ; la quantité de données manquantes : < 20% ou > 20% ; la présence d'une mesure à l'aveugle lors de la réalisation de la cystographie ; - le type de population :
+ patients avec une première infection urinaire fébrile ; + patients avec une infection urinaire fébrile (dont le nombre n'était pas précisé) ; ou patients pour lesquels une cystographie et une échographie rénale ont été réalisées pour des motifs non précisés ; les critères échographiques pour le modèle concernant l'analyse tous critères échographiques confondus.
[0086] Septièmement, la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade par l'échographie rénale selon le même plan d'analyse a été étudiée. [0087] Enfin, un biais de publication a été recherché d'abord graphiquement par Ia réalisation d'un graphe en entonnoir (« funnel plot » ou graphe en entonnoir, (Réf 12), puis statistiquement par le test de régression d'Egger (Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629- 34. (Réf 36)) pour la détection du reflux vésico-urétéral de tout grade. [0088] Les logiciels MetaDisc (marque déposée) (Creative Gommons Attribution, Birmingham, UK) (Zamoura J, Abraira V, Muriel A, Khan K, Coomarasamy A. Meta-Disc: a software for meta-analysis of test accuracy data. BMC Med Res Methodol 2006;6:1 -12.(30) et Stata/SE 8 (marque déposée) (Statacorp, Collège station, TX, USA) ont été utilisés pour l'analyse statistique.
Résultats
Caractéristiques des études
[0089] La recherche électronique sur Medline, Cochrane central et Embase a identifié 1456 résumés, dont 76 ont été considérés comme correspondant à des études potentiellement éligibles (figure 1). La recherche manuelle a retrouvé 27 études supplémentaires, portant le total à 103 articles potentiellement éligibles. Après lecture du texte entier, 70 études ont été exclues : 36 études ont été exclues car le tableau de contingence n'était pas réalisable (données non rapportées, cystographie réalisée seulement en cas d'échographie positive), 13 articles ne présentaient pas de données originales mais étaient une revue de la littérature ou un point de vue, dix études comportaient plus de 50% de données manquantes, quatre études portaient sur un effectif de patients inférieur à 20, quatre études concernaient une technique échographique autre que l'échographie standard, deux articles faisaient l'objet pour partie de publications doubles, une étude était un cas-témoin. Au total, 33 études ont été inclues : Hoberman A, Charron M, Hickey RW, Baskin M, Kearney DH, WaId ER. Imaging studies after a first fébrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med 2003 ;348:195-202. (Réf 13) ; (Réf 23-28), Almeida HN, Ribeiro M, Colarinha J, Santos JF, Rosa FC. Imaging methods in the study of urinary tract infections in children. Acta Med Port 1994;7:15-20.(Réf 38) ; Alon U, Pery M, Davidai G, Berant M. Ultrasonography in the radiologie évaluation of children with urinary tract infection. Pediatrics 1986;78:58-64.(Réf 39) ; Alon US, Ganapathy S. Should rénal ultrasonography be done routinely in children with first urinary tract infection? Clin Pediatr (Phila) 1999;38:21-5. (Réf 40); Baronciani D, Bonora G, Andreola A, Gambie M, Nedbal M, dell'Agnola CA. Ruolo dell'ecografia nelFiter diagnostico délie infezioni délie vie urinarie. Riv Ital Ped 1986;12:214-20. (Réf 41) ; Boudailliez B, McMahon Y, Grumbach Y, Baratte B, Caraco MH, Piussan C. Place de l'échographie dans l'investigation : une première infection urinaire chez l'enfant. Arch Pediatr 1989;46:113-6. (Réf 42) ; Calisti A, Perrotta ML, Oriolo L, lngianna D, Sciortino R. Diagnostic workup of urinary tract infections within the first 24 months of life, in the era of prénatal diagnosis. The contribution of différent imaging techniques to clinical management. Minerva Pediatr 2005;57:269- 73. (Réf 43) ; Cleper R, Krause I, Eisenstein B, Davidovits M. Prevalence of vesicoureteral reflux in neonatal urinary tract infection. Clin Pediatr (Phila) 2004;43:619-25. (Réf 44) ; Davey MS, Zerin JM, Reilly C, Ambrosius WT. MiId rénal pelvic dilatation is not prédictive of vesicoureteral reflux in children. Pediatr Radiol 1997;27:908-11. (Réf 45) ; David C, Dacher JN, Monroc M, Eurin D, Le Dosseur P. Rétrograde cystography after a first épisode of acute pyelonephritis in the child and adolescent. J Radiol 1998;79:133-7. (Réf 46) ; DiPietro MA, Blane CE, Zerin JM. Vesicoureteral reflux in older children: concordance of US and voiding cystourethrographic findings. Radiology 1997;205:821-2. (Réf 47) ; Foresman WH, Hulbert WC, Rabinowitz R. Does urinary tract ultrasonography at hospitalization for acute pyelonephritis predict vesicoureteral reflux? J Urol 2001 ;165:2232^. (Réf 48) ; Gelfand MJ, Barr LL, Abunku O. The initial rénal ultrasound examination in children with urinary tract infection: the prevalence of dilated uropathy has decreased. Pediatr Radiol 2000;30:665-70. (Réf 49) ; Goldman M, Lahat E, Strauss S, Reisler G, Livne A, Gordin L, Aladjem M. Imaging after urinary tract infection in maie neonates. Pediatrics 2000;105:1232-5. (Réf 50) ; Honkinen O, Ruuskanen O, Rikalainen H, Makinen EO, Valimaki I. Ultrasonography as a screening procédure in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 1986;5:633-5. (Réf 51) ; Leroy S, Adamsbaum C, Marc E, Moulin F, Raymond J, Gendrel D, Breart G, Chalumeau M. Procalcitonin as a predictor of vesicoureteral reflux in children with a first fébrile urinary tract infection. Pediatrics 2005;115:e706- 9. (Réf 52) ; Leroy S, Romanello C, Galetto-Lacour A, Smolkin V, Korczowski B, Rodrigo C, Tuerlinckx D, Gajdos V, Moulin F, Contardo M, Gervaix A, Haievy R, Duhl B, Prat C, Borght TV, Foix-l'Helias L, Dubos F, Gendrel D, Breart G, Chalumeau M, Marc E, Adamsbaum C. « Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies in children with a urinary tract infection: a European validation study ». J Pediatr 2007;150:89-95., (Réf 53) ; Mage K, Zoppardo P, Cohen R, Reinert P, Ponet M. Imaging and the first urinary infection in children. Respective rôle of each test during the initial évaluation a propos of 122 cases. J Radiol 1989;70:279-83., (Réf 54) ; Mahant S, Friedman J, MacArthur C. Rénal ultrasound findings and vesicoureteral reflux in children hospitalised with urinary tract infection. Arch Dis Child 2002;86:419-20. (Réf 55) ; Morin D, Veyrac C, Kotzki PO, Lopez C, Dalla VaIe F, Durand MF, Astruc J, Dumas R. Comparison of ultrasound and dimercaptosuccinic acid scintigraphy changes in acute pyelonephritis. Pediatr Nephrol 1999;13:219-22. (Réf 56) ; Oostenbrink R, van der Heijden AJ, Moons KG, MoII HA. Prédiction of vesico-ureteric reflux in childhood urinary tract infection: a multivariate approach. Acta Paediatr 2000;89:806-10. (Réf 57) ; Smellie JM, Rigden SP, Prescod NP. Urinary tract infection: a comparison of four methods of investigation. Arch Dis Child 1995;72. (Réf 58) ; Tan SM, Chee T, Tan KP, Cheng HK, Ooi BC. RoIe of rénal ultrasonography (RUS) and micturating cystourethrogram (MCU) in the assessment of vesico-ureteric reflux (VUR) in children and infants with urinary tract infection (UTI). Singapore Med J 1988 ;29:150-2. (Réf 59) ; Taskinen S, Ronnholm K. Post-pyelonephritic rénal scars are not associated with vesicoureteral reflux in children. J Urol 2005;173:1345- 8.(Réf 60) ; Yen CW, Chen DH. Urinary tract infection in children. J Microbiol Immunol Infect 1999;32:199-205.(Réf 61) ; Zamir G, Sakran W, Horowitz Y, Koren A, Miron D. Urinary tract infection: is there a need for routine rénal ultrasonography? Arch Dis Child 2004;89:466-8. (Réf 62)). [0090] Toutes les études étaient des études de cohorte. Sept études étaient prospectives (Réf 35, 24, 36, 41 , 48, 51 , 60), 19 études avaient inclus les patients de façon consécutive (Réf 35, 25, 26, 28, 37, 38, 42 - 48, 50, 51 , 53, 55, 59, 60), six études indiquaient que les données de la cystographie avaient été recueillies à l'aveugle des résultats de l'échographie rénale (Réf 37, 41 , 43, 48, 50, 51). [0091] Pour cinq études, plus de 20% des patients avaient été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie (Réf 23, 39, 46, 57, 59). Les données ont été analysées par unité rénale dans six études (Réf 23-28) et par patient dans les 27 autres. [0092] Le reflux vésico-urétéral était diagnostiqué et gradé par une cystographie radiologique classique dans 28 articles (Réf 35, 23-28, 38- 46, 48, 50, 52-61) et par une cystographie radiologique ou isotopique dans
5 études (Réf 36, 37, 47, 49, 51).
[0093] Dix-huit études avaient inclus des patients présentant une première infection urinaire (Réf 35, 23, 28, 38, 40^1-2, 44, 48, 50-55, 58- 60). Dans 11 études, les patients présentaient une infection urinaire (quel que soit le nombre d'antécédents similaires, qui n'était pas précisé) (Réf
26, 27, 38, 39, 45- 47, 49, 56, 57, 61).
[0094] Pour quatre autres études, les patients étaient inclus s'ils avaient bénéficié d'une échographie rénale et d'une cystographie dans un intervalle de temps maximum fixé (allant de un jour à six mois selon les articles) quelle qu'en soit l'indication (Réf 24, 26, 36, 43). L'analyse des données pour la prédiction du reflux de haut grade était possible dans dix études (Réf 35, 26, 28, 37, 39, 46, 50, 51 , 53, 60). La qualité méthodologique des études est rapportée dans le tableau 1. Elle nous a semblé très variable et les études étaient de qualité méthodologique faible dans l'ensemble.
Caractéristiques des patients
[0095] L'ensemble des études incluses représentait 5474 patients.
Quatre cent vingt patients (8%) avaient été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie, l'analyse concernant le reflux vésico-urétéral de tout grade a donc porté sur les données de 5054 patients (92%). Mille quatre cent soixante dix patients (27%) avaient un reflux vésico-urétéral.
Ce reflux était de haut grade (> 3) pour 267 patients (12%) parmi 2148 pour lesquels cette information était disponible. La moyenne ou la médiane d'âge des patients étaient inférieures ou égales à cinq ans dans 24 études, supérieures à cinq ans pour une étude, cette donnée n'était pas disponible dans huit articles.
Détection du reflux vésico-urétéral de tout grade
[0096] Les caractéristiques des études concernant la prédiction du reflux de tout grade sont présentées dans le tableau 2. Les indices globaux selon les critères échographiques sont résumés dans le tableau 3. [0097] La dilatation pyélo-calicielle, la dilatation urétérale, la dilatation de l'arbre urinaire et tout type de dilatation avaient des « diagnostic odds ratio » statistiquement significatifs : 3,3 (IC 95% = 1 ,5- 7,2) ; 1 ,8 (IC 95% = 1 ,0— 3,0) ; 2,3 (IC 95% = 1 ,6-3,5) et 2,3 (IC 95% = 1 ,6-3,5) respectivement. [0098] Seul le critère échographique « dilatation urétérale » présentait une faible hétérogénéité (tableau 4). Aucun facteur expliquant l'hétérogénéité concernant la dilatation pyélo-calicielle n'a été mis en évidence. Par contre, concernant la dilatation de l'arbre urinaire ou tout type de dilatation, l'hétérogénéité était significative et expliquée par un effet seuil statistiquement significatif (tableau 4). Les études différaient significativement en fonction des seuils choisis par les auteurs des études pour définir une dilatation. Ces seuils étaient rarement explicités clairement dans les articles, mais le modèle de régression de Littenberg et Moses utilisé a permis d'en faire une estimation globale (Réf 31 , 32). Les modèles de méta-régression dite « univariée » n'ont pas mis en évidence d'autre source d'hétérogénéité (tableau 4).
[0099] Le critère échographique « taille rénale » présentait un « diagnostic odds ratio » égal à 4,0 (IC 95% = 1 ,6-9,6), avec 76% d'hétérogénéité, expliquée par un effet seuil statistiquement significatif (coefficient de Spearman = 0,4 ; p < 0,01 ; tableau 4).
[00100] L'analyse des études n'ayant pas recueillies de critères échographiques précis a montré un « diagnostic odds ratio » significatif (2,0 ; IC 95% = 1 ,5-2,7) pour la variable « échographie anormale sans précision », avec une hétérogénéité significative (p = 0,03, 12 = 44% ; figure 3 et tableau 4), expliquée par un effet seuil (coefficient de Spearman = 0,7 ; p < 0,01 ; tableau 4) et par les différences de populations incluses dans les études (« diagnostic odds ratio » ajusté pour les populations = 1 ,5 ; IC 95% = 1,0-2,5 ; p < 0,05). L'effet seuil était confirmé par l'observation de la courbe SROC en « coude » (figure 2). [00101] L'analyse globale de toutes les études, tous critères échographiques confondus, a retrouvé un « diagnostic odds ratio » statistiquement significatif (2,5 ; IC 95% = 1,8-3,3), avec 68% d'hétérogénéité (tableau 4), due entre autres aux différents critères échographiques utilisés (« diagnostic odds ratio » ajusté des critères échographiques = 1 ,2 ; IC 95% = 1 ,1-1 ,3 ; p < 0,05) selon le modèle de méta-régression dite « univariée ».
[00102] Deux critères échographiques (épaississement de la paroi pyélique et épaississement de la paroi pyélique et/ou urétérale) n'ont pas pu être étudié en méta-analyse car ils ne concernaient qu'une seule étude chacun (Réf 47,54) (tableau 2). Prédiction du reflux de haut grade
[00103] Dix études incluses, représentant un total de 1857 patients, avaient des données disponibles concernant l'échographie rénale standard et le reflux vésico-urétéral de haut grade (Réf 35, 26, 28, 37, 39, 46, 50, 51, 53, 60). Les caractéristiques de ces études sont présentées dans le tableau 5. Les indices globaux selon les critères échographiques sont résumés dans le tableau 6.
[00104] Tous les critères (y compris toute dilatation, et l'échographie rénale tous critères confondus) présentaient un « diagnostic odds ratio » statistiquement significatif (tableau 6). Cependant, seuls les résultats concernant la dilatation urétérale et la taille rénale n'avaient pas d'hétérogénéité statistiquement significative (tableau 7). L'hétérogénéité pour la dilatation pyélo-calicielle était expliquée par un effet seuil (coefficient de Spearman = -1 ,0 ; p < 0,01 ; tableau 7). Les résultats pour les autres critères échographiques ne semblaient pas être soumis à un effet seuil.
[00105] Le modèle de méta-régression dite « univariée » a mis en évidence le recrutement consécutif ou non comme source possible d'hétérogénéité pour l'analyse globale (« diagnostic odds ratio »• ajusté = 84 ; IC 95% = 1 ,7-4,1 ; tableau 7). [00106] Trois critères échographiques (dilatation pyélique, épaississement de la paroi pyélique et épaississement de la paroi pyélique et/ou urétérale) n'ont pas pu être étudiés en méta-analyse car ils ne concernaient soit aucune étude (épaississement de la paroi pyélique et épaississement de la paroi pyélique et/ou urétérale), soit une seule étude (26) (dilatation pyélique, résultats dans le tableau 4). Biais de publication
[00107] Visuellement, le « funnel plot » a montré une répartition symétrique des études et n'a pas suggéré qu'il manquait des études pour le reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade en particulier dans la partie gauche du graphe. Le test de régression d'Egger n'a pas mis en évidence de biais de publication (p > 0,1) pour le reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade.
Résultats principaux
[00108] La question de la prédiction du reflux vésico-urétéral par l'échographie rénale semblait être une question d'intérêt puisque d'une part 103 études (dont 33 ont été finalement incluses) ont été publiées en rapport avec le sujet entre 1985 et 2006 et que d'autre part l'analyse globale a mis en évidence un « diagnostic odds ratio » statistiquement significatif pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout et de haut grade. Cependant, lors de cette analyse globale de l'intérêt de l'échographie rénale pour la prédiction du reflux vésico-urétéra! (de tout grade et de haut grade), quel que soit le critère échographique, il a été confirmé la forte hétérogénéité suspectée lors de la revue préliminaire non systématique (Réf 62) et liée notamment aux multiples critères échographiques possibles.
[00109] Cet exemple montre que le meilleur critère échographique pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout et de haut grade semble être la dilatation urétérale. [00110] En effet, le « diagnostic odds ratio » était de 1 ,8 (IC 95% = 1,0- 3,0), avec une faible hétérogénéité et sans effet seuil pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade. Le « diagnostic odds ratio » passait à 5,5 (IC 95% = 1 ,3-22) avec une hétérogénéité à Ia limite de la significativité pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. Ce résultat vient confirmer l'impression « naturelle » du clinicien que ce critère est peu soumis à un effet seuil : la visibilité à l'échographie d'un uretère chez l'enfant est considérée par beaucoup comme pathologique, quel que soit son degré de dilatation (Réf 63).
[00111] La sensibilité globale de ce seul critère échographique pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade était mauvaise : 13% (IC 95% = 10-157) et 17% (IC 95% = 9-29) respectivement. Sa spécificité était par contre intéressante à la fois pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade et de haut grade : 92% (IC 95% = 90-93) et 96% (IC 95% = 94-98) respectivement. [00112] Les résultats concernant les autres critères échographiques sont peu exploitables en raison de la forte hétérogénéité à laquelle ils sont soumis, que ce soit pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade ou celle du reflux de haut grade.
[00113] Comme le démontre Ie nombre important d'études inclus dans cette méta-analyse, beaucoup d'équipes s'intéressaient à l'échographie rénale comme prédicteur du reflux vésico-urétéral, ce qui reflète probablement la croyance des cliniciens en l'intérêt de cet examen.
[00114] Cependant, il est difficile de définir de façon sûre, avec les données actuellement disponibles, si l'échographie rénale est un bon outil de prédiction du reflux vésico-urétéral et quel est le meilleur critère échographique pour cela. [00115] Tel que démontré dans cet exemple, la dilatation urétérale est le seul critère échographique significativement associé au reflux vésico- urétéral de tout et de haut grade avec une faible hétérogénéité, et semble donc être le meilleur critère échographique pour prédire le reflux vésico- urétéral de tout et de haut grade chez l'enfant après une première infection urinaire. Tableau 1 : qualité méthodologique des études incluses
Centres remplissant ce critère
Item méthodologique Information recherchée dans chaque étude (n)
Le résultat du test influençait-il la réalisation ou non de l'examen Tous les patients ont-ils bénéficié d'une cystographie quelque 18 de référence (biais « work-up ») ? soit le résultat de l'échographie ?
L'interprétation de l'examen de référence était-elle réalisée à Le diagnostic de reflux vésico-urétéral était-il posé l'aveugle du résultat du test ? indépendamment du résultat de l'échographie ?
Description de l'examen de référence Des détails suffisants concernant le mode de diagnostic du 33 reflux vésico-urétéral étaient-ils disponibles ? Le test de référence était-il objectif, non biaisé, approprié et disponible pour tous les patients ou un pourcentage important ? 28
Description du test Des détails suffisants sur la réalisation de l'échographie étaient- 10 ils disponibles ?
La mesure du (des) critère(s) échographique(s) était-elle disponible pour tous les patients ou pour un pourcentage 31 important ?
Description de la population de l'étude Y avait-il des détails suffisants concernant les caractéristiques 29 des patients inclus ?
Méthodes de recrutement des patients Les patients étaient-ils inclus prospectivement et de façon 5 consécutive ?
L'échantillon était-il représentatif et les patients étaient-ils à un 29 stade commun de leur maladie (infection urinaire) ?
Figure imgf000035_0001
Tableau 2 (suite)
Figure imgf000036_0001
Tableau 2 (suite) :
POPU PREVA-
PATIENT TYPE SENSIBILITE SPECIFICITE RVP RVN DOR
ETUDE ANNEE PAYS LATIO LENCE S(N) D'ETUDE (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)
N DURVU
GROUPE 7 : TAILLE RENALE
ALON 1986 ISRAËL 81 P 22 11 (1-3) 98 (92-100) 7,0 (0,7-73) 0,9(0,8-1,1) 7,8 (0,7-91)
0,7 (0,2- LEROY 2005 FRANCE 149 R 25 8 (2-22) 89 (82-94) 0,8 (0,2-2,5) 1,0(0,9-1,2)
2,8 )
LEROY 2007 FRANCE 384 P 25 10(4-17) 95 (92-97) 2,0 (0,9-4,4) 1,0(0,9-1,0) 2,1(0,9-4,9) MORIN 1999 EUROPE 70 R 31 82 (60-95) 50 (35-65) 1,6(1,2-2,3) 0,4 (0,1-0,9) 4,5 (1,3-15) MUENSTE ETATS- 4,2 (2,2-
2002 193 R 18 29(19-41) 91 (88-94) 0,8 (0,7-0,9) RER* 3,3 (2,0-5,5) UNIS 8,1; I PERATON 19 (7,9- 2005 ITALIE 77 R 67 68 (55-79) 90 (82-95) 6,7(3,5-13) 0,4 (0,3-0,5) ER* 44)
GROUPE 8 : ECHOGRAPHIE RENALE ANORMALE SANS PRECISION
2 3,0
ALMEIDA 1994 PORTUGAL 147 R 30 51 (36-67) 83 (74-89) (1,8- 0,6 (0,4-0,8) 5,0 (2,3-11)
4,9)
1
ALON 3,2
1986 ISRAËL 81 P 22 56 (31-79) 83 (71-91) (1,6- 0,5 (0,3-0,9) 5,9 (1,9-18)
6,3)
BOUDAILL 0 0,6 (0,3- 0,4
1989 FRANCE 92 R 23 24 (8-47) 58 (45-69) 1,3(1,0-1,8) (0,1- EZ 1,3) 1,3) 0 1,9 3,1 (1,5-
CALISTI 2005 ITALIE 147 P 31 58 (42-72) 70 (60-78) (1,3- 0,6 (0,4-0,9)
2,8) 6,5) 0 2,0 (0,9- DAVID 1998 FRANCE 152 R 44 28(18-41) 84(74-91) 1,7 (6,9- 0,9(0,7-1,0)
3,2) 4,4)
1Q ETATS- 1
DIPIETRO 70 R 30 10(1-30) 94 (83-99) 1,6 (0,3- 1,0(0,8-1,1) 1,6(0,2-10)
1997 UNIS 8,6)
DURA 0 (0,3-
1997 ESPAGNE 24 R 54 18(4-43) 87 (70-96) 1,4 1,0(0,7-1,2) 1,4 (0,3-
TRAVE* 5,4) 7,4)
FORESMA ETATS- 1 1,0 (0,7-
2001 139 R 35 49 (34-64) 52 (41-63) 1,0(0,7-1,4) 1,0 (0,5-
N UNIS 1,5) 2,1)
HONKINE 1 (0,9- 2,2 (0,8-
1986 FINLANDE 76 R 37 39 (22-59) 77 (63-88) 1,7 0,8(0,6-1,1)
N 3,4) 6,0) 0 (0,6- 1,1 (0,5-
LEROY 2005 FRANCE 149 R 25 32(18-50) 69 (59-77) 1,0 1,0(0,8-1,3)
1,8) 2,3) 0 1,5 (1,0- LEROY 2007 EUROPE 393 P 25 33 (24-43) 78 (73-82) 0,9(0,7-1,0) 1,7 (1,0-
2,1) 2,8)
POPU- PREVAL
ETUDE ANNEE PAYS PATIENT TYPE SENSIBILITE SPECIFICITE RVP RVN DOR LATION -ENCE
S(N) D'ETUDE (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) DURVU
0 2,3 (1,2- 3,2
MAGE 1989 FRANCE 122 R 25 39 (22-58) 84(74-91) 0,7 (0,5-1,0) (1,3- 4,5) 8,0)
0 (0,3-
MORIN 1999 FRANCE 70 R 31 91 (71-99) 15(6-28) 1,1 (0,9-
0,6 (0,1-2,8) 1,7 1.3) 9,0)
ANGLETER 1 2,3 (0,9-
SMELLIE 1995 58 R 62 42 (26-59) 82 (60-95) 0,7 (0,5-1,0) 3,2(0,9-11) RE RO)
SINGAPOU 1 1,2 (0,3-
TAN 1988 55 R 31 18(4-43) 54 (69-94) 1,0 (0,8-1,3) 1,1 (0,3- R 4,0) 5,2)
0 1,4 (1,0- 1,9 (1,0-
YEN 1999 TAIWAN 187 R 25 61 (45-75) 55 (47-64) 0,7 (0,5-1,0) 1,8) 3,8)
0 (0,8-
ZAMIR 2004 ISRAËL 255 P 18 20(10-35) 87(82-91) 1,6
0,9 (0,8-1,1) 1,7 (0,7- 3,1) 3,9)
ZOCCHI 1988 ITALIE 117 R 1 11 38(15-65) 92 (85-97) 4,7(1,9-12) 0,7 (0,5-1,0) 7,0 (2,0-24)
Abréviations : DOR, « diagnostic odds ratio » ; IC, intervalle de confiance ; P, prospective ; R, rétrospective ; RVN, rapport de vraisemblance négatif ; RVP, rapport de vraisemblance positif ; RVU, reflux vésico-urétéral. Population : 0, première infection 5 urinaire ; 1, infection urinaire (sans précision du nombre d'infections urinaires précédentes); 2, patients ayant bénéficié d'une échographie rénale et d'une cystographie dans un délai de moins de six mois.
Tableau 3 : indices globaux par critère échographique pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de tout grade.
Figure imgf000039_0001
'Nombre de patients ou d'unités rénales (selon les études). "Pour cette analyse, nous avons pris en considération les 14 études ayant étudié la dilatation de l'arbre urinaire, et les six 5 études non comprises dans ce sous-groupe mais ayant étudié soit la dilation pyélique ou calicielle ou urétérale. +Echographie dite anormale, sans précision.
Abréviations : DOR, « diagnostic odds ratio » ; IC1 intervalle de confiance ; RVN, rapport de vraisemblance négatif ; RVP, rapport de vraisemblance positif.
Tableau 4 : Etudes des facteurs pouvant expliquer l'hétérogénéité pour la prédiction du reflux vesico-ureteral de tout grade par l'échographie rénale
DOR Hétéro¬
Critères (IC 95%) généité Effet seuil Méta-régressiorr
Spea Données Critères
Consécu-
R/P Aveugle manquante Population échogra- tivité s phiques
Dilatation pyélique 3 1,1 (0,5-2,6) 0,6 63 -1,0
0,01
Dilatation
6 3,3 (1,5-7,2) 0,03 59 0,5 0,3 pyélo-calicielle
Dilatation
5 1,8 (1,0-3,0) 0,2 30 0,7 0,2 urétérale
Dilatation de l'arbre
14 2,3 (1,6-3,5) < 0,01 59 0,6 0,03 1,7 (0,7-4,2) 1,6 (0,6-4,2) 0,8 (0,2-3,1) ^* ^ 1=1 (0,6-2,2) — urinaire
Toute dilatation 20 2,3 (1,6-3,3) < 0,01 68 0,4 0,07 1,7 (0,7-4,2) 1,8 (0,8-4,1) 1,2 (0,4-3,6) ^ 1 * (0>5~ 0,8 (0,5-1,4) 1,2 (0,9-1,5)
<
Taille rénale 6 4,0 (1,6-9,6) < 0,01 76 0,4
0,01
<
Echographie anormale 18 2,0 (1,5-2,7) 0,03 44 0,7 0,8 (0,4-1,6) 0,9 (0,4-1,9) 1,5 (0,8-2,7) 1,5 (1,0-2,5) —
0,01
<
Toute anomalie 33 2,5 (1,8-3,3) < 0,01 68 0,5 1,4 (0,7-2,8) 1,4 (0,7-2,9) 1,4 (0,8-2,6) 1,1 (0,7-1,7) 1,2 (1,1-1,3)
"Nombre d'études, "Coefficient de significativité du test Q, Coefficient de corrélation de Spearman, *DOR ajustés dans le modèle de méta-régression dite « univariée » (quand n > 10 études), exprimés comme suit : DOR (IC 95%). Abréviations : DOR, « diagnostic odds ratio » ; IC, intervalle de confiance ; R, étude rétrospective ; P, étude prospective.
Tableau 5 : Caractéristiques et indices des études incluses pour la prédiction du reflux vesico-ureteral de haut grade
VO
Figure imgf000041_0001
tableau 5 (suite)
Patient Type PopuPrévalence du Sensibilité Spécificité RVP (IC RVN (IC DOR
Étude Année Pays s (n) d'étude lation RVU ≥3 (IC 95%) (IC 95%) 95%) 95%) (IC 95%)
Groupe 5 : taille rénale
Alon 1986 Israël 97 (90-
81 P 1 11 11 (3-48) 4,0 (0,4-39) 0,9 (0,7-1,2) 4,4 (0,4-9154) 100)
Leroy 2005 France 149 R 0 9 21 (5-51) 91 (85-95) 2,4 (0,8-7,5) 0,9 (0,7-1,1) 2,8 (0,7-11) Leroy ^ 2007 Europe 384 P 0 12 10 (3-23) 94 (91-97) 1,7 (0,6-4,9) 1,0 (0,9-1,1) 1,8 (0,6-5,6) Muensterer* 2002 Etats-Unis 193 R 2 6 48 (27-69) 90 (86-93) 4,7 (2,8-7,9) 0,6 (0,4-0,9) 8,0 (3,3-20) Groupe 6 : échographie rénale anormale sans précision
89 (52-
Alon 1986 Israël 81 P 1 11 82 (71-90) 4,9 (2,9-8,5) 0,1 (0,0-0,9) 36 (4,2-316) 100)
Foresman 2001 Etats-Unis 139 R 1 17 48 (27-69) 52 (42-61) 1,0 (0,6-1,6) 1,0 (0,7-1,5) 1,0 (0,4-2,4) Leroy 2005 France 149 R 0 9 50 (23-77) 70 (62-78) 1,7 (0,9-3,0) 0,7 (0,4-1,2) 2,4 (0,8-7,2) Leroy 2007 Europe 388 P 0 12 44 (30-60) 78 (73-82) 2,0 (1,4-2,9) 0,7 (0,5-0,9) 2,8 (1,5-5,2) Muensterer 2002 Etats-Unis 193 R 2 6 91 (72-99) 68 (62-72) 2,8 (2,3-3,4) 0,1 (0,0-0,5) 22 (5,0-95) Zamir 2004 Israël 255 P 0 6 21 (5-51) 86 (81-90) 1,6 (0,5-4,5) 0,9 (0,7-1,2) 1,7 (0,5-6,5)
Abréviations : DOR, « diagnostic odds ratio » ; IC1 intervalle de confiance ; P, prospective ; R, rétrospective ; RVN, rapport de vraisemblance négatif ; RVP, rapport de vraisemblance positif ; RVU, reflux vésico-urétéral. Population : 0, première infection urinaire ; 1 , infection urinaire (sans précision du nombre d'infections urinaires précédentes) ; 2, patients ayant bénéficié d'une échographie rénale et d'une cystographie dans un délai de moins de six moins. 'Etudes dans lesquelles les données avaient été analysées par unité rénale.
Tableau 6 : Indices globaux par critère échographique pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade n
;i test test n — icité RVP RVN DOR
Critère échographique + Sensibilité Spécif P (Q études et (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) test) et
RVU RVU
2,9 0,8 (0,7- 3,5
Dilatation pyélique 1 228 8 17 25(10-40) 91 (87-95) (1,4- (1,4- 6,1) 1,0) 9,0)
Dilatation pyélo- 45 3,5 0,7
684 34 93 (33- 85 (82-88) (1,5- (0,5- 5,6 (1,4-22) 0,008 75 calicielle 57) 8,3) 1,1)
0,9 (0,7-
Dilatation urétérale 3 610 11 22 17 (9-29) 96 (94-98) 4,7 (1 ,5-15) 5,5 (1 ,3-22) 0,1 57 1,1)
Dilatation de l'arbre „ 41 (34- 2,3
1540 73 288 79 (77-81) (1,6- 0,7 (0,6- 3,3 (1,9- 0,03 58 urinaire 49) 3,2) 0,9) 6,0)
Toute dilatation de n 42 (36- 2,7 ,, , . . ** 9 1842 93 310 81 (79-83) (1,8- 0,7 (0,6- 4,0 (2,2-
0,003 66 / arbre urinaire 49) 3,9) 0,9) 7,3)
22 (14- 3,3
Taille rénale 4 996 19 70 92 (90-94) (1,9- 0,9 (0,7- 3,9 (1,7- 0,2 34 32) 5,7) 1,1) 8,6)
Echographie rénale , 55 (46- 2,1
1398 70 337 74 (71-76) (1,3- 0,7 (0,4- 3,6 (1,4- 0,002 74 anormale1^ 64) 3,3) 1,0) 8,9)
45 (39- 2,4 3,8 (2,0-
Toute anomalie 10 2097 106 415 78 (76-80) (1,7- 0,7 (0,6-
< 0,001 70 52) 3,5) 0,9) 7,2)
"Nombre de patients ou d'unités rénales (selon les études). "Pour cette analyse, nous avons pris en considération les sept études ayant étudié la dilatation de l'arbre urinaire, et les deux études non comprises dans ce sous-groupe mais ayant étudié soit la dilation pyélique ou pyélo-calicielle^Echographie dite anormale, sans précision.Abréviations : DOR, « diagnostic odds ratio » ; IC, intervalle de confiance ; RVN, rapport de vraisemblance négatif ; RVP, rapport de vraisemblance positif.
Exemple 2 : Identification du taux sérique de procalcitonine comme un marqueur potentiel du reflux vésico-urétéral.
[00116] Les premiers résultats expérimentaux concernant l'identification du taux sérique de procalcitonine comme marqueur potentiel du reflux vésico-urétéral chez l'enfant de 1 mois à 4 ans présentant une première infection urinaire fébrile sont décrits dans l'article « Procalcitonin as a predictor for vesico-ureteral reflux in children with urinary tract infection ». S Leroy, C Adamsbaum, E Marc, F Moulin, J Raymond, D Gendrel, G Bréart, M Chalumeau. Pediatrics 2005;115:e706-709 (Réf 52). Pour le reflux vésico-urétéral de tout grade, une procalcitonine sérique supérieure ou égale à 0,5 ng/ml a une sensibilité de 85% (IC 95% : 70-94), une spécificité de 44% (IC 95% : 35-54), une valeur prédictive positive de 34% (IC 95% : 22-48) et une valeur prédictive négative de 90% (IC 95% : 74- 97). Pour Ie reflux vésico-urétéral de haut grade (supérieur ou égale à 3), une procalcitonine sérique élevée (supérieur ou égale à 0,5 ng/ml) a une sensibilité de 92% (IC 95% : 65-99), une spécificité de 44% (IC 95% : 35- 54), une valeur prédictive positive de 16% (IC 95% : 8-31) et une valeur prédictive négative de 98% (IC 95% : 84-100). [00117] Ces résultats ont été confirmés secondairement dans une étude multicentrique européenne de validation (n = 398 patients, 8 centres, 7 pays) présentée dans l'article « Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies after a urinary tract infection in children: a European validation study. S Leroy, C Romanello, A Galetto-Lacour, V Smolkin, B Korczowski, C Rodrigo, D Tuerlinckx, V Gajdos, F Moulin, M Contardo, A Gervaix, R Halevy, B Duhl, C Prat, T Vander Borght, L Foix L'Hélias, F Dubos, D Gendrel, G Bréart, M Chalumeau. Journal of Pediatrics 2007; 150:89-95 » (Réf 53). Pour le reflux vésico-urétéral de tout grade, une procalcitonine sérique supérieure ou égale à 0,5 ng/ml a une sensibilité de 75% (IC 95% : Ref 68-85), une spécificité de 43% (IC 95% : 37-48), une valeur prédictive positive de 31% (IC 95%) et une valeur prédictive négative de 84% (IC 95%). Pour le reflux vésico-urétéral de haut grade (supérieur ou égal à 3), une procalcitonine sérique élevée (supérieure ou égale à 0,5 ng/ml) a une sensibilité de 89% (IC 95% : 77- 95), une spécificité de 43% (IC 95% : 37-48), une valeur prédictive positive de 19% (IC 95% : 14-25) et une valeur prédictive négative de 96% (IC 95% : 91-99).
[00118] Les valeurs de spécificités et valeurs prédictives positives sont peu élevées. Il apparaît donc clairement que la mesure de la concentration sérique de la procalcitonine n'est qu'un marqueur potentiel du reflux vésico-urétéral mais ne permet pas de prédire avec une bonne spécificité le reflux vésico-urétéral.
Exemple 3 : Exemple de mise en œuvre du premier mode de réalisation du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant A/ PATIENTS ET METHODES Description générale
[00119] Une analyse secondaire des données a été faite de la cohorte monocentrique présentée dans Leroy et al Pediatrics « Procalcitonin as a predictor for vesico-ureteral reflux in children with urinary tract infection » (Réf 14) et des données prospectives multicentriques présentées dans Leroy et al. J of Pediatrics « Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies after a urinary tract infection in children: a European validation study" (Réf 16) pour la mise en œuvre du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral. Plus particulièrement dans le présent exemple, il s'agit du reflux vésico-urétéral de haut grade (défini comme un grade supérieur ou égal à 3) après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant. Les critères d'inclusion et de non inclusion étaient : tous les patients âgés de 1 mois à 4 ans présentant une première infection urinaire fébrile définie par une température rectale supérieure à ou égale à 38°C associée à une bactériurie. Les patients avec une uropathie connue ou ayant reçu une antibiothérapie dans les 48 dernières heures n'étaient pas inclus. Les enfants ayant eu une cystographie isotopique (qui ne permettait pas la distinction du reflux vésico-urétéral de haut grade) n'ont pas été inclus. [00120] Le reflux vésico-urétéral a été identifié sur une cystographie radiologique par un radiologue senior à l'aveugle des prédicteurs potentiels et gradé de 0 à 5 selon la classification internationale (Réf 21). L'objectif étant de prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade, cette variable prédite a donc été dichotomisée comme suit : reflux absent (grade 0) ou de bas grade (grades 1-2) contre reflux de haut grade supérieur ou égal à 3).
Variables prédictives
[00121] La procalcitonine sérique des patients a été dosée prospectivement par analyse immunoluminométrique ou par dosage semi- quantitatif rapide « PCT-Q » immunochromatographique (BRAHMS AG, Hennigsdorf, Germany) à l'admission du patient.
[00122] Les autres variables prédictives étaient la dilatation urétérale, la dilatation des cavités pyélo-calicielles et la taille rénale (seuls critères échographiques disponibles sur la base de données) présentes sur l'échographie rénale réalisée au moment du diagnostic d'infection urinaire par un radio-pédiatre senior, à l'aveugle du résultat du dosage de la procalcitonine.
Co-variables d'intérêt [00123] Les co-variables d'intérêt étaient l'âge, le sexe, la CRP, les antécédents familiaux d'uropathie ou d'infection urinaire fébrile au premier degré. Ces co-variables ont été dichotomisées en utilisant les seuils déjà proposés dans l'état de la technique : présence d'antécédents familiaux d'uropathie au premier degré : 1, absence : 0 (Feather S. Vesicoureteric reflux: ail in the gènes? Lanœt 1996;348:725-8. (Réf 73) ; Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J t/rσ/2003;169:1804-8. (Réf 74)) ; âge inférieur ou égal à 1 an : 1 , âge supérieur à 1 an : 0 (Jacobson SH1 Hansson S1 Jakobsson B. Vesico-ureteric reflux: occurrence and long- term risks. Acta Paediatr 1999;88:22-30. (Réf 75) ; Gelfand MJ, Koch BL1 Cordero GG1 Salmanzadeh A, Gartside PS. Vesicoureteral reflux: subpopulations of patients defined by clinical variables. Pediatr Radiol 2000;30:121-4. (Réf 76)) ; garçon : 1 , fille : 0 (Jakobsson B1 Jacobson SH1 Hjalmas K. Vesico- ureteric reflux and other risk factors for rénal damage: identification of high- and low-risk children. Acta Paediatr 1999;88:31-9.(Réf 77)) ; la variable CRP a été dichotomisée autour du seuil correspondant à la médiane de la distribution des valeurs de CRP chez les patients sans reflux, arrondies à la dizaine supérieure, ce seuil était celui utilisé précédemment dans la littérature : CRP supérieure ou égale à 40 mg/l: 1 ,CRP inférieure à 40 mg/l : 0 (Gervaix A1 Galetto-Lacour A1 Gueron T, Vadas L, Zamora S, Suter S1 Girardin E. Usefulness of procalcitonin and C- reactive protein rapid tests for the management of children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2001 ;20:507-11. (Réf 78) ; Galetto- Lacour A1 Zamora SA1 Gervaix A. Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003^ 12:1054-60. (Réf 79) ; Tuerlinckx D, Vander Borght T, Glupczynski Y1 Galanti L1 Roelants V, Krug B1 de Bilderling G1 Bodart E. Is procalcitonin a good marker of rénal lésions in fébrile urinary tract infection? Eur J Pediatr 2005;164:651 -2. (Réf 80) ; Prat C1 Dominguez J1 Rodrigo C, Gimenez M1 Azuara M1 Blanco S1 Ausina V. Use of quantitative and semiquantitative procalcitonin measurements to identify children with sepsis and meningitis. Eur J Clin Microbioi Infect Dis 2004;23:136-8. (Réf 81)). Analyses statistiques
[00124] Premièrement, les caractéristiques générales de la population étudiée ont été décrites.
[00125] Deuxièmement, l'échantillon a été dichotomisé par tirage au sort stratifié (c'est à dire les patients ont été répartis en deux groupes au hasard mais en respectant le pourcentage de reflux vésico-urétéral de haut grade dans chaque groupe) sur le reflux vésico-urétéral de haut grade, en deux tiers pour la construction de la règle de décision clinique et un tiers pour sa validation interne (proportion arbitraire mais usuelle Dubos F, Moulin F, Raymond J, Gendrel D, Breart G, Chalumeau M. Distinction des méningites bactériennes et virales de l'enfant : affinement d'une règle de décision clinique Arch Pediatr 2007; 14:434-8. (Réf 82) ; Chalumeau M, Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, Breart G, Brauner R. Central precocious puberty in girls: an evidence-based diagnosis tree to predict central nervous System abnormalities. Pediatrics 2002 ;109:61-7. (Réf 83)).
[00126] Troisièmement, les distributions des valeurs de procalcitonine ont été étudiées en fonction ou non de la présence d'un reflux vésico- urétéral de haut grade. Nous les avons comparées par un test non paramétrique de Mann-Whitney. [00127] Quatrièmement, la variable procalcitonine a été dichotomisée autour de différents seuils : 0,5 ng/ml (seuil choisi pour les publications antérieures (Leroy et al. Pediatrics 2005 « Procalcitonin as a predictor of vesicoureteral reflux in children with a first fébrile urinary tract infection " (réf. 51), Leroy et al. Journal of Pediatrics 2007 "Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies in children with a urinary tract infection: a European validation study », et choisi aussi par d'autres études sur le sujet (Ref 77 à 79, Bigot S, Leblond P, Foucher C, Hue V, D'Herbomez M, Foulard M. Apport du dosage de Ia procalcitonine pour le diagnostic de pyélonéphrite aiguë de l'enfant. Arch Pediatr 2005; 12: 1075- 80. (Réf 84) ; Gurgoze MK, Akarsu S, Yilmaz E, Gôdekmerdan A, Akça Z, Ciftçi I, Aygϋn AD. Proinflammatory cytokines and procalcitonin in children with acutθ pyelonθphritis. Pediatr Nephrol 2005;20:1445-8. (Réf 85) ; Andreola B, Bressan S, Callegaro S, Liverani A, Plebani M, Da DaIt L Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic markers of severe bacterial infections in fébrile infants and children in the emergency department. Pediatr Infect Dis J 2007;26:672-7. (Réf 87) ; Pecile P, Miorin E, Romanello C, Falleti E1 Valent F1 Giacomuzzi F1 Tenore A. Procalcitonin: a marker of severity of acute pyelonephritis among children. Pediatrics 2004;114:e249-54. (Réf 88) ; Smolkin V1 Koren A1 Raz R, Colodner R1 Sakran W1 Halevy R. Procalcitonin as a marker of acute pyelonephritis in infants and children. Pediatr Nephrol 2002;17:409-12. (Réf 89)), 0,6 ng/ml (Benador N1 Siegrist CA, Gendrel D1 Greder C1 Benador D1 Assicot M1 Bohuon C, Girardin E. Procalcitonin is a marker of severity of rénal lésions in pyelonephritis. Pediatrics 1998;102:1422-5. (Réf 90) ; Fernandez Lopez A1 Luaces Cubells C, Garcia Garcia JJ1 Fernandez Pou J. Procalcitonin in pédiatrie emergency departments for the eariy diagnosis of invasive bacterial infections in fébrile infants: results of a multicenter study and utility of a rapid qualitative test for this marker. Pediatr Infect Dis J 2003;22:895-903. (Réf 91)), 0,8 ng/ml ((Réf 88)), 1 ng/ml (voir par exemple (Réf 87), (Réf 85)), 1 ,5 ng/ml, 2 ng/ml (voir (Réf 78) ; (Réf 79) ;(Réf 86) ;(Réf 87)), 2,5 ng/ml et 3 ng/ml.
[00128] Pour tous ces seuils, Ia relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la variable procalcitonine dichotomisée a été étudiée par le calcul de l'odds ratio (OR), de son intervalle de confiance à 95% et par le test du χ2 (voir ref : Huguier M, Flahault A. Biostatistiques au quotidien. Paris, France: Elsevier, 2003(Réf 101)) ou de Fisher (voir ref : Fisher RA. Statistical methods for research workers. 1934. Edition Oliver and Boyd, Edinburgh (Réf 106)). En cas de valeur nulle dans le tableau de contingence, un OR corrigé a été calculé en ajoutant dans chaque case du tableau la valeur 0,5 par analogie à ce qui est proposé par la « Cochrane Collaboration » dans le « Cochrane reviewers' handbook » (Réf 93) [00129] Cinquièmement, la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et respectivement la dilatation urétérale, la dilatation des cavités pyélo-calicielles et la taille rénale à l'échographie rénale a été étudiée par le calcul de l'odds ratio (OR), de son intervalle de confiance (IC) à 95% et par Ie test du χ2 ou de Fisher.
[00130] Sixièmement, la présence d'une interaction des co-variables d'intérêt sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et d'une part une procalcitonine élevée (à tous les seuils définis ci-dessus) et d'autre part la dilatation urétérale par le test de Breslow-Day (voir par exemple Greenland S. Tests for interaction in epidemiologic studies: a review and study of power. Stat Med 1983;2:243-251. (Réf 110)) a été recherchée. [00131] Septièmement, une analyse multivariée par régression logistique (Hosmer, Lemeshow. Applied logistic régression. 2000 2nd édition. Ed : Wiley-lnterscience Publication, New York (Réf 109)) a permis d'étudier l'indépendance de la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et d'une part une procalcitonine élevée, et d'autre part chacun des trois critères échographiques, après ajustement sur les co-variables d'intérêt et sur le centre (toutes ces co-variables ont été forcées dans les modèles). La relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et chacune des variables échographiques n'a été étudiée en analyse multivariée (Hosmer, Lemeshow. Apllied logistic régression. 2000 2πd édition. Ed : Wiley-lnterscience Publication, New York (Réf 109)) que si cette relation était statistiquement significative en analyse univariée (p < 0,1 - (Réf 109)). Un modèle différent a été construit pour chaque variable échographique (à cause de la présence d'une colinéarité) combinée à chacun des seuils étudiés de la procalcitonine. [00132] Huitièmement, une règle de décision clinique a été construite à partir des deux prédicteurs (une procalcitonine élevée et la meilleure variable échographique) qui ont été combinés par un « ou ». Une règle de décision clinique a été construite pour chaque seuil de procalcitonine précédemment étudié. Nous avons analysé la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et les règles de décision clinique par le calcul de l'OR et de son IC à 95%. Nous avons ensuite étudié le pouvoir discriminant de chaque règle par le calcul des sensibilité, spécificité, et de leur IC à 95% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. Pour la mise en œuvre du procédé de l'invention, un objectif d'une spécificité (correspondant au nombre de cystographies normales ou ne mettant en évidence qu'un reflux vésico-urétéral de bas grade et correctement prédites, divisé par Ie nombre de patients sans reflux vésico- urétéral de haut grade) supérieure à 50%, une contrainte d'une sensibilité (correspondant au nombre de cystographies mettant en évidence un reflux vésico-urétéral de haut grade et correctement prédites, divisé par Ie nombre de patients avec un reflux vésico-urétéral de haut grade) supérieure à 85% et la contrainte d'utiliser un critère échographique pour prendre en compte les « croyances » des cliniciens ont été fixés a priori et arbitrairement. [00133] Pour la (ou les) règle(s) de décision clinique retenue(s), les valeurs prédictives positive et négative et leur IC à 95% ont été calculées. [00134] Neuvièmement, le procédé de l'invention a été validé sur le tiers restant de la population laissée à l'aveugle lors des étapes de construction. Aucune modification n'a été apportée à la règle lors de sa validation interne. Une étude des performances discriminantes par le calcul des sensibilité, spécificité, et de leur IC à 95% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade a été effectuée. Puis, les résultats obtenus avec le procédé de détection de l'invention sur la population de validation ont été comparés à ceux obtenus sur la population de construction à l'aide d'un test du χ2. [00135] Les patients avec une mesure semi-quantitative de la procalcitonine (« PCT-Q » : résultats sous forme de < 0,5 ng/ml, 0,5-2 ng/ml ou > 2 ng/ml) n'ont pas été inclus dans les analyses concernant la variable procalcitonine considérée comme variable continue, ni dans les analyses concernant la variable procalcitonine dichotomisée quand le seuil étudié rendait cette inclusion impossible (correspondant aux seuils de : 0,6 ; 0,8 ; 1 ;1 , 5 ; 2,5 et 3 ng/ml).
[00136] Les logiciels EPI INFO version 6.04 (Center of Disease Control and Prévention, Atlanta, Ga, USA) et Stata/SE 8 (StataCorp LP, Collège Station, Tx, USA) ont été utilisés pour l'analyse statistique.
RESULTATS Effectif
[00137] Les données de sept centres (Afula-lsraël (Réf 90), Badalone-Espagne (Réf 82) ; Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, Gimenez M, Azuara M, Jimenez O, GaIi N, Ausina V. Elevated sérum procalcitonin values correlate with rénal scarring in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2003;22:438-42. (Réf 92) ; Clamart-France (Gajdos V, Benattar C, Guérin S, Trioche P, Perreaux F, Mollet A, Foix L'Hélias L, Labrune P. Intérêt de la procalcitonine et de la C-réactive protéine pour la prédiction des infections bactériennes sévères (IBS) chez les nourrissons fébriles âgés de moins de trois mois aux urgences. Congrès National de la Société de Pédiatrie, Lille, France, Juin 2004. Arch Pediatr 2004;11 :728.(Réf 94)), Genève-Suisse (voir (Réf 79), (Réf 78)), Rzescow- Pologne, (Korczowski B, Piasecka K, Duhl B, Bijos A. Procalcitonin and C- reactive protein as markers of bacteriemia in children hospitalized with pneumonia and acute pyelonephritis. Pediatήca Polaska 2004;129:205- 1O.(Réf 95), Udine-ltalie (Réf 88) et Yvoir-Belgique (Réf 80) et celles de l'étude monocentrique (Réf 52) ont été rassemblées. Les caractéristiques des patients par centre sont rappelées dans le tableau 7. Tous les centres étaient des hôpitaux universitaires (sauf l'hôpital de Rzeszow-Pologne qui était un hôpital général), « tertiaires » (sauf les hôpitaux d'Afula-Israël et de Clamart-France qui étaient des hôpitaux dits « secondaires ») et accueillaient des enfants et des adultes (sauf les hôpitaux de Genève- Suisse et de Paris-France qui étaient exclusivement pédiatriques). [00138] Cinq cent quatre-vingt quinze patients présentaient les critères d'inclusion. Quarante six patients (9%) ont été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie. Cinq patients n'ont pas été inclus dans l'analyse, car ils avaient bénéficié d'une cystographie isotopique ne permettant pas l'analyse du reflux vésico-urétéral par grade. Pour quinze autres patients (3%), la valeur de la procalcitonine à l'admission n'était pas disponible. Pour treize patients (2%), l'échographie rénale n'a pas été réalisée. L'analyse a donc porté sur 516 patients (87%). [00139] L'analyse de la variable procalcitonine continue a été réalisée sur 494 patients (96%) car pour 22 patients, la mesure de la procalcitonine était semi-quantitative. L'analyse de la variable procalcitonine dichotomisée a été réalisée pour tous les patients avec un seuil de 0,5 et 2 ng/ml, pour 509 patients (99%) avec les seuils de 0,6, 0,8, 1 et 1,5 ng/ml et pour 511 patients (99%) avec les seuils de 2,5 et 3 ng/ml.
Caractéristiques de la population [00140] L'âge moyen de l'ensemble de la population était de 12,0 mois (écart-type = 11 ,1 mois ; médiane = 8,0 mois ; écart interquartile = 4,0-16). Il y avait 208 garçons (40%). Soixante-sept patients (14%) avaient des antécédents familiaux d'uropathie. Cent vingt-cinq enfants (24%) avaient un reflux vésico-urétéral, 56 patients (10%) avaient un reflux de grade > 3 (tableau 7). Tableau 7 : caractéristiques des patients n Dates Modes de recueil urinaire RVU RVU ≥
Centre* (516) d'inclusion (seuil de positivité de la de tout 3, (%) bactériurie retenu par les grade investigateurs)" (%)
Centres utilisant la PS ou le CU
Afula 56 1999-2000 PS (I O1), CU (IO3) 25 11
Badalona 25 1998-2001 PS (I O2), CU (IO4), MJ (I O5) 20 20
Genève 74 1998-2002 PS (I O3), CU (IO4), MJ (I O5) 30 14
Udine 80 2000-2002 CU (5.104), MJ (IO5) 19 11
PS (I O3), CU (5.104), MJ
Yvoir 33 1999-2003 21 12 (105)
Centres utilisant le SC
Clamart 23 2001-2002 SC (105) 30 4
Paris 176 2001-2004 SC (IO5), MJ (IO5) 25 9
1997-
1998
Rzeszow 49 SC (I O5), MJ (IO5) 22 8 2001- 2004
Moyenne 24 10
Classé selon le mode de recueil urinaire utilisé pour les enfants non continents. "En unités formant des colonies/ml. Abréviations : CU, cathétérisme urétral ; MJ, recueil urinaire en milieu de jet ; PS, ponction sus-pubienne ; SC, sac collecteur ; RVU, reflux vésico-urétéral.
Elaboration du procédé de l'invention
[00141] La construction de la règle de décision pour prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade a utilisé les données de 344 patients, dont 35 (10%) avaient un reflux vésico-urétéral de haut grade. Il y avait 141 garçons (41 %) et l'âge moyen de la population était de 12,0 mois (écart- type = 11 ,3 mois ; médiane = 8,0 mois, écart interquartile = 4,0-16). Procalcitonine [00142] Lors de l'analyse en tant que variable continue, la médiane de la procalcitonine des patients avec un reflux vésico-urétéral de haut grade était significativement plus élevée que celle des patients sans reflux de haut grade : 3,3 contre 0,7 ng/ml (p < 0,001). [00143] La variable procalcitonine a été dichotomisée aux différents seuils définis au préalable. Il y avait une association statistiquement significative entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et une procalcitonine élevée, quel que soit le seuil choisi (tableau 8). Aucune des co-variables étudiées n'interagissait de façon statistiquement significative sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et une procalcitonine élevée, quel que soit Ie seuil considéré (p > 0,1). [00144] Plusieurs modèles de régression logistique ont été construits (un par seuil de dichotomisation de la variable procalcitonine) avec les données de 319 à 324 patients (91 à 93%), en raison de données manquantes sur la variable procalcitonine (pour les patients pour lesquels la mesure étaient semi-quantitative - « PCT-Q »). L'association entre le reflux vésico-urétéral et une procalcitonine élevée restait forte et significative quel que soit le seuil de dichotomisation choisi (tableau 8) après ajustement par régression logistique vis à vis de toutes les co- variables d'intérêt, de la dilatation urétérale à l'échographie rénale et du centre.
Tableau 8 : relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et une procalcitonine élevée en fonction des différents seuils choisis.
Figure imgf000056_0001
≥ 0,5 ng/ml 187(61) 33 (96) 11 (2,4-47) < 0,001 25(3,2-194) 0,002 5,2(1,3-22) 0,02
< 0,5 ng/ml 122(39) 2(4) 1 1 1
≥ 0,6 ng/ml 170(56) 32(91) 8,4 (2,4-29) < 0,001 14(3,1-64) 0,001 6,1 (1,4-26) 0,02
< 0,6 ng/ml 134(44) 3(9) 1 1 1
≥ 0,8 ng/ml 145(48) 31 (89) 8,5 (2,8-26) < 0,001 12(3,5-44) < 0,001 6,4(1,4-28) 0,02
< 0,8 ng/ml 159(52) 4(11) 1 1
≥ 1 ng/ml 136(45) 30 (86) 7,4 (2,7-20) < 0,001 9,5(3,1-29) < 0,001 6,1 (1,4-27) 0,02
< 1 ng/ml 168(55) 5(14) 1 1 1
≥ 1 ,5 ng/ml 109(36) 26 (74) 5,2(2,3-12) < 0,001 6,2(2,6-15) < 0,001 7,9(1,8-36) 0,007
< 1 ,5 ng/ml 195(64) 9(26) 1 1 1
≥ 2 ng/ml 89 (29) 24 (69) 5,4(2,5-12) < 0,001 6,3(2,7-15) < 0,001 7,5(1,7-33) 0,008 (Jl
< 2 ng/ml 220(71) 11 (31) 1 1 1
≥ 2,5 ng/ml 78 (25) 19(56) 3,7(1,8-7,8) < 0,001 4,1 (1,9-9,2) < 0,001 6,8(1,6-29) 0,009
< 2,5 ng/ml 228 (75) 15(44) 1 1 1
≥ 3 ng/ml 63 (21) 19(56) 4,9(2,3-10) < 0,001 5,5(2,4-12) < 0,001 7,0(1,6-31) 0,01
< 3 ng/ml 243 (79) 15(44) 1 1 1
'Les effectifs variaient en fonction des seuils, car pour quelques patients la procalcitonine était mesurée par la méthode semi-quantitative. Pour ces patients, les données n'étaient prises en compte pour les seuils 0,6 ng/ml, 0,8 ng/ml, 2,5 ng/ml et 3 ng/ml, OR ajusté dans le modèle de régression logistique sur les co-variables d'intérêt (sexe, l'âge, les antécédents familiaux d'uropathie, la CPRP > 40 mg/l) et le centre. Abréviations : dilatation CPC, dilatation des cavités
pyélo-calicielles ; dilatation U, dilatation urétérale ; IC, intervalle de confiance ; OR, Odds ratio ; PCT, procalcitonine ;
RVU, reflux vésico-urétéral.
Variables échographiques
[00145] Les relations entre le reflux vésico-urétéral de haut grade d'une part et les trois variables échographiques d'autre part ont été mesurées par l'OR comme suit : - pour la dilatation urétérale : OR = 3,2 (IC 95% = 1 ,0-11 ; p = 0,04) ; pour la dilatation des cavités pyélo-calicielles : OR = 2,4 (IC 95% = 1 ,1-5,2 ; p =0,02) ; pour la taille rénale : OR = 1,1 (IC 95% = 0,2-5,1 ; p = 0,9). [00146] L'analyse stratifiée a montré la présence d'une interaction statistiquement significative (degré de significativité du test de Breslow-Day = 0,04) de la dilatation des cavités pyélo-calicielles sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la procalcitonine (quel que soit le seuil considéré). Aucune des autres co-variables étudiées n'interagissait de façon statistiquement significative sur la relation entre le reflux vésico- urétéral de haut grade et chacune de ces deux variables échographiques (p > 0,1). Comme la dilatation des cavités pyélo-calicielles interagissait sur la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et une procalcitonine élevée, l'analyse multivariée n'a donc été poursuivie que pour la dilatation urétérale. L'association entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la dilatation urétérale restait significative après ajustement vis-à-vis de toutes les co-variables d'intérêt, d'une procalcitonine élevée (quel que soit le seuil de dichotomisation considéré) et du centre (tableau 8). [00147] La dilatation urétérale et une procalcitonine élevée d'une part, et la dilatation des cavités pyélo-calicielles et une procalcitonine élevée d'autre part ont été associées, en construisant autant de combinaisons qu'il y avait de seuils de procalcitonine. Le pouvoir discriminant de chacun des prédicteurs pris isolément et celui de chaque combinaison est présenté dans le tableau 9. Tableau 9 : Pouvoir discriminant des prédicteurs pris isolement (quelque soit le seuil choisi) puis combines sur la population
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Abréviations : CPC, cavités pyélo-calicielles ; IC, intervalle de confiance ; PCT, procalcitonine.
[00148] Pour améliorer le procédé de détection, la combinaison de la mesure de la concentration de la procalcitonine avec un des critères échographiques suivants : la dilatation urétérale (qui était statistiquement associée au reflux vésico-urétéral de haut grade dans l'analyse unie et multivariée), la dilatation des cavités pyélo-calicielles (qui était statistiquement associée au reflux de haut grade lors de l'analyse univariée) a été effectuée. Toutes les combinaisons possibles étaient statistiquement associées au reflux vésico-urétéral de haut grade (tableau 9).
Etude de l'efficacité de procédés de détection [00149] Quatre combinaisons semblaient remplir le mieux les contraintes fixées a priori (sensibilité ≥ 85% et spécificité ≥ 50%) : une procalcitonine (≥ 1 ,8 ou ≥ 2 ng/ml) combinée par un « ou » à une dilatation des cavités pyélo-calicielles d'une part, et d'autre part une procalcitonine (≥ 0,8 ou 1 ng/ml) combinée par un « ou » à une dilatation urétérale. [00150] Arbitrairement, le seuil le plus « rond » pour la procalcitonine a été choisi, pour une simplicité de mémorisation. Les deux règles de décision les plus intéressantes étaient alors : une procalcitonine > 1 ng/mL ou Ia présence d'une dilatation urétérale à l'échographie rénale d'une part, et d'autre part une procalcitonine ≥ 2 ng/mL ou la présence d'une dilatation des cavités pyélo-calicielles à l'échographie rénale. Compte-tenu de Ia fréquence plus élevée de la présence d'une dilatation des cavités pylo- calicielle ainsi que de son caractère plus opérateur-dépendant par rapport à la présence d'une dilatation urétérale, seul le modèle « procalcitonine ≥ 1 ng/mL ou dilatation urétérale » a été conservé. Plus particulièrement la détection du reflux vésico-urétéral a été évaluée avec la combinaison de marqueur suivant : une concentration de procalcitonine ≥ 1 ng/ml ou la présence d'une dilatation urétérale à l'échographie rénale, valeurs prédictives positive et négative respectivement de 17% (IC 95% = 13-24) et de 97% (IC 95% = 93-99).
[00151] Le procédé méconnaissait cinq patients avec un reflux vésico-urétéral de haut grade (deux reflux de grade 3 et trois de grade 4). Tous étaient des enfants de moins d'un an. Deux d'entre eux avaient bénéficié d'une scintigraphie rénale précoce au DMSA : l'une était normale, l'autre montrait des lésions de grade 2 selon la classification de Benador (Réf 90).
Validation du procédé de détection de l'invention [00152] Le procédé de l'invention a été validé sur le tiers restant de la population laissé à l'aveugle, soit 172 patients, dont 18 (10%) avaient un reflux vésico-urétéral de haut grade. Il y avait 67 garçons (39%) et l'âge moyen était de 12,4 mois (écart-type = 12,1 mois ; médiane = 9,2 mois, écart interquartile = 3,2-17). [00153] Le procédé de l'invention combinant la mesure in vitro d'une concentration sérique de la procalcitonine supérieure ou égale à 1 ng/ml et la détection de la dilatation urétérale est associée au reflux vésico-urétéral de haut grade de façon statistiquement significative (OR = 3,6 ; IC 95% = 1 ,2-11 ; p = 0,02). Les résultats obtenus avec ce procédé avaient une sensibilité de 72% (IC 95% = 49-88) et une spécificité de 58% (IC 95% = 50-66) pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre ces sensibilités et spécificités et celles obtenues sur la population de construction (p > 0,1).
DISCUSSION Résultats principaux
[00154] Premièrement, tel que présenté dans l'exemple 1 la dilatation urétérale était un critère échographique corrélé avec un reflux vésicourétéral.
[00155] II existe une relation statistiquement significative et indépendante entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la dilatation urétérale à l'échographie rénale.
[00156] Le procédé de l'invention (présence d'une dilatation urétérale à l'échographie rénale ou un taux sérique de procalcitonine supérieure ou égales 1 ng/ml) permet de prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade avec une sensibilité aux alentours de 80%. Son utilisation pourrait permettre d'éviter la réalisation de plus de la moitié des cystographies a posteriori inutiles car normales, tout en prenant en compte les « croyances
» des cliniciens.
Reproductibilité des variables prédictives [00157] La procalcitonine a été mesurée selon des techniques validées et reproductibles (Réf 98).
Comparaison du procédé de l'invention avec règle de décision proposée par Oostenbrink et coll. [00158] Une comparaison du procédé de l'invention avec la règle de décision proposée par Oostenbrink et coll. Oostenbrink R, van der Heijden AJ, Moons KG, MoII HA. Prédiction of vesico-ureteric reflux in childhood urinary tract infection: a multivariate approach. Acta Paediatr 2000;89:806- 10. (Réf 96) a été effectuées. Pour ce faire, les données de trois centres (Paris-France, Udine-ltalie (Réf 88) et Yvoir-Belgique (Réf 80), n = 289) qui permettaient le calcul du score individuel de risque de reflux vésico- urétéral défini par l'équipe néerlandaise ont été utilisés. Parmi ces patients, 27 (9%) avaient un reflux vésico-urétéral de haut grade, 116 (40%) étaient des garçons et l'âge moyen était de 9,9 mois (écart-type = 8,5 mois ; médiane = 7,0 mois, écart interquartile = 4,0- 13). Sur cette population, l'association entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et du procédé de l'invention était à la limite de la significativité (OR = 2,2 ; IC 95% = 0,9-5,2 ; p = 0,054), alors que le score d'Oostenbrink et coll. n'était pas significativement statistiquement associé au reflux de haut grade (OR = 2,7 ; IC 95% = 0,6-17 ; p = 0,3). Les performances du procédé de l'invention étaient statistiquement différentes de celles du score d'Oostenbrink pour prédire le reflux vésico-urétéral de haut grade : les spécificités étaient respectivement de 48% (IC 95% = 42-54) et de 18% (IC 95% = 13-27) p < 0,001 ; les sensibilités étaient respectivement de 70% (IC 95% = 52-84%) et de 93% (IC 95% = 77-98) p = 0,003. Le seuil choisi initialement par Oostenbrink et coll. a été ensuite modifié pour augmenter la spécificité de leur règle de prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade (tableau 11). Pour aucun des autres seuils, il n'y avait d'association statistiquement significative entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et le score de risque d'Oostenbrink. Les performances offertes par le score d'Ostenbrink ont été calculées en modifiant les seuils statistiques. En changeant Ie seuil de 5 à 6, la spécificité augmentait à 21 % (IC 95% = 17-26) mais la sensibilité (81% ; IC 95% = 63-92) devenait inférieure à la contrainte fixée a priori (85%). Cependant, comme la sensibilité de notre règle de décision sur cette population était aussi inférieure à 85%, nous avons cherché le seuil du score d'Oostenbrink et coll. lui offrant Ia sensibilité la plus proche de celle du 1er mode de réalisation du procédé de l'invention et nous avons comparé les spécificités des deux règles de décision clinique avec ce seuil. C'est au seuil de 8 que la sensibilité de la règle d'Oostenbrink était la plus proche de celle du 1er mode de réalisation du procédé de l'invention même si elle était légèrement supérieure et de façon statistiquement significative : 74% (IC 95% = 55-87) vs. 70% (IC 95% = 52-84%) ; p = 0,03. Mais, à ce seuil, la spécificité de la règle de décision clinique d'Oostenbrink et coll. était statistiquement significativement inférieure à celle du 1er mode de réalisation du procédé de l'invention: 27% (IC 95% = 22-39) vs. 48% (IC 95% = 42- 54) ; p < 0,001. Par conséquent, la règle d'Oostenbrink et coll. est moins performante que du 1er mode de réalisation du procédé de l'invention sur cette population de validation, malgré la tentative de modification du seuil du score de risque.
Application clinique [00159] Le remplacement de la stratégie actuelle de réalisation systématique d'une cystographie par le procédé de l'invention permet de prédire le reflux vésico-urétéral avec une sensibilité d'environ 80% et une spécificité de 50%. Parmi les cinq patients atteints d'un reflux vésico- urétéral de haut grade méconnus par la règle de décision clinique (dont quatre reflux de grade 3 et un reflux de grade 4) et ayant bénéficié d'une scintigraphie rénale précoce, trois avaient des résultats normaux, les deux autres présentaient des lésions rénales de bas grade (1 et 2). Donc, le procédé de l'invention ne méconnaît pas de patients avec un reflux vésico- urétéral de haut grade et des lésions scintigraphiques rénales de haut grade, alors que la prévalence de telles lésions est de 50% dans la population des trois centres pour lesquels l'information est disponible (Genève-Suisse ((Réf 78), (Réf 79) et (Réf 90)), Udine-ltalie (Réf 88) et Yvoir-Belgique (Réf 80)).
CONCLUSION
[00160] Le procédé de l'invention permet donc de prédire le reflux vésico-urétéral et donc de réduire le nombre de cystographies inutiles après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant, le procédé de prédiction de l'invention offre une sensibilité proche de 80% et qui permet d'éviter environ 55% des cystographies a posteriori inutiles. Exemple 4 : Exemple de mise en œuvre du second mode de réalisation du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant
PATIENTS ET METHODES Description générale
[00161] Comme décrit dans l'exemple 3, une analyse secondaire des données a été faite de la cohorte monocentrique présentée dans la Leroy et al Pediatrics « Procalcitonin as a predictor for vesico-ureteral reflux in children with urinary tract infection » (Réf 14) et des données prospectives multicentriques présentées dans Leroy et al. J of Pediatrics « Procalcitonin to reduce the number of unnecessary cystographies after a urinary tract infection in children: a European validation study" (Réf 16) pour la mise en œuvre du deuxième modèle procédé de prédiction du reflux vésico- urétéral. Plus particulièrement dans le présent exemple, il s'agit du reflux vésico-urétéral de haut grade (défini comme un grade supérieur ou égal à 3) après une première infection urinaire fébrile chez l'enfant. Les critères d'inclusion et de non inclusion sont : tous les patients âgés de 1 mois à 4 ans présentant une première infection urinaire fébrile définie par une température rectale supérieure à ou égale à 38°C associée à une bactériurie. Les patients avec une uropathie connue ou ayant reçu une antibiothérapie dans les 48 dernières heures n'étaient pas inclus. Les enfants ayant eu une cystographie isotopique (qui ne permettait pas Ia distinction du reflux vésico-urétéral de haut grade) n'ont pas été inclus. Les patients ayant eu un dosage non quantitatif de la procalcitonine n'ont pas été inclus.
[00162] Comme dans l'exemple 3, le reflux vésico-urétéral a été identifié sur une cystographie radiologique par un radiologue senior à l'aveugle des prédicteurs potentiels et gradé de 0 à 5 selon la classification internationale (Réf 21). Cette variable prédite a ensuite été dichotomisée comme suit : reflux absent (grade 0) ou de bas grade (grades 1-2) contre reflux de haut grade supérieur ou égal à 3). Variables prédictives
[00163] La procalcitonine sérique des patients a été dosée prospectivement par analyse immunoluminométrique.
[00164] Les autres variables prédictives étaient les mêmes que dans l'exemple 3, à savoir :
- la dilatation urétérale, la dilatation des cavités pyélo-calicielles et la taille rénale. Ces critères échographiques étaient présents sur l'échographie réalisée au moment du diagnostic d'infection urinaire par un radio-pédiatre senior, à l'aveugle du dosage de la procalcitonine.
- Présence d'antécédents familiaux d'uropathie dans la famille au premier degré. Variables dichotomisé comme suit : présence d'antécédents familiaux: 1, absence : 0 (Feather S. Vesicoureteric reflux: ail in the gènes? Lanœt 1996;348:725-8. (Réf 73) ; Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J UmI 2003; 169: 1804-8. (Réf 74)) ;
- Le sexe du patient. Variable dichotomisée comme suit : garçon : 1, fille : 0 (Jakobsson B, Jacobson SH, Hjalmas K. Vesico-ureteric reflux and other risk factors for rénal damage: identification of high- and low-risk children. Acta Paediatr 1999;88:31-9.(Réf 77)) ;
- âge inférieur ou égal à 1 an : 1 , âge supérieur à 1 an : 0 (Jacobson SH, Hansson S, Jakobsson B. Vesico-ureteric reflux: occurrence and long-term risks. Acta Paediatr 1999;88:22-30. (Réf 75) ;
Gelfand MJ, Koch BL, Cordero GG, Salmanzadeh A, Gartside PS. Vesicoureteral reflux: subpopulations of patients defined by clinical variables. Pediatr /?aαfo/2000;30:121-4. (Réf 76)) ; - La protéine C-Réactive (CRP) au moment du diagnostic d'infection urinaire. Cette variable a été prise en considération comme une variable continue dans l'analyse.
Analyses statistiques
[00165] Premièrement, une étude des caractéristiques générales de la population a été effectuée.
[00166] Deuxièmement, une analyse de la relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et les variables prédictives par une analyse univariée utilisant un modèle de régression logistique. Pour les variables continues (CRP et PCT), ia linéarité de la relation entre le logit (défini tel que dans la réf : Hosmer, Lemeshow. Apllied logistic régression. 2000 2nd édition. Ed : Wiley-lnterscience Publication, New York) de la probabilité de reflux vésico-urétéral de haut grade et la variable continue a été testée, selon ce qui est recommandé dans Royston, Sauerbrei. Multivariable model building. A pragmatic approach to régression analysis based on fractional polynomials for modelling continuous variables. 2008. Ed : Wiley and Sons Ltd, Chichester, England (Réf 108). En cas de relation statistiquement différente de la linéarité, la variable continue a été transformée en un polynôme fractionnaire dont les coefficients et le degré ont été définis en réalisant un compromis entre la maximisation de la vraisemblance du modèle de régression logistique et la simplicité de l'équation mathématique obtenue (Réf 108). Seules les variables associées au reflux vésico-urétéral de haut grade avec un degré de significativité inférieur à 0,1 ont été intégrées dans le modèle multivarié de régression logistique pas à pas descendante ((Réf 109)). L'adéquation du modèle a été mesurée par le coefficient d'Hosmer Lemeshow (Réf 109). La colinéarité (Réf 109) a été testée entre les variables échographiques par un modèle de régression logistique, et entre les marqueurs inflammatoires (CRP et PCT) par un modèle de régression linéaire (défini par la référence : Armitage, Barry, Matthews. Statistical methods in médical research. 4th édition. 2002. Ed : Blackwell science Ltd, Berlin, Germany (Réf 111)). Pour les variables binaires, en cas de colinéarité, l'ajout au modèle de la variable la moins fortement associée au reflux vésico-urétéral de haut grade a été évaluée : si cet ajout n'améliorait pas statistiquement significativement la vraisemblance, cette variable n'était pas gardée dans le modèle multivarié. Pour les variables continues, en cas de colinéarité, les aires sous la courbe ROC des variables ont été calculées. Seule la variable avec l'aire sous la courbe ROC la plus importante était gardée pour la construction du modèle multivarié. Le pouvoir discriminant du modèle multivarié de régression logistique final a été évalué par la réalisation d'une courbe ROC et le calcul de son aire sous Ia courbe accompagnée de son intervalle de confiance (IC 95%).
RESULTATS Effectifs
[00167] Les données de sept centres (Afula-lsraël (Réf 90), Badalone-Espagne (Réf 82) ; Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, Gimenez M, Azuara M, Jimenez O, GaIi N1 Ausina V. Elevated sérum procalcitonin values correlate with rénal scarring in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2003;22:438-42. (Réf 92) ; Clamart-France (Gajdos V, Benattar C, Guérin S, Trioche P, Perreaux F, Mollet A, Foix L'Hélias L, Labrune P. Intérêt de la procalcitonine et de la C-réactive protéine pour la prédiction des infections bactériennes sévères (IBS) chez les nourrissons fébriles âgés de moins de trois mois aux urgences. Congrès National de la Société de Pédiatrie, Lille, France, Juin 2004. Arch Pediatr 2004; 11 :728. (Réf 94)(Réf 94), Genève-Suisse (voir (Réf 79), (Réf 78)), Rzescow- Pologne, (Korczowski B, Piasecka K1 Duhl B, Bijos A. Procalcitonin and C- reactive protein as markers of bacteriemia in children hospitalized with pneumonia and acute pyelonephritis. Pediatrica Polaska 2004;129:205- 1O.(Réf 95), Udine-ltalie (Réf 88) et Yvoir-Belgique (Réf 80) et celles de l'étude monocentrique (réf. 51) ont été rassemblées. Les caractéristiques des patients par centre sont rappelées dans le tableau 7 figurant dans l'exemple 3. Tous les centres étaient des hôpitaux universitaires (sauf l'hôpital de Rzeszow-Pologne qui était un hôpital général), « tertiaires » (sauf les hôpitaux d'Afula-Israël et de Clamart-France qui étaient des hôpitaux dits « secondaires ») et accueillaient des enfants et des adultes (sauf les hôpitaux de Genève-Suisse et de Paris-France qui étaient exclusivement pédiatriques). [00168] Cinq cent quatre-vingt quinze patients présentaient les critères d'inclusion. Quarante six patients (9%) ont été perdus de vue avant la réalisation de la cystographie. Cinq patients n'ont pas été inclus dans l'analyse, car ils avaient bénéficié d'une cystographie isotopique ne permettant pas l'analyse du reflux vésico-urétéral par grade. Pour quinze autres patients (3%), la valeur de la procalcitonine à l'admission n'était pas disponible. Pour 22 patients (4%), la valeur de la procalcitonine était semi- quantitative. Pour treize patients (2%), l'échographie rénale n'a pas été réalisée. L'analyse a donc porté sur 494 patients (83%).
Caractéristiques de la population
[00169] L'âge moyen de la population était de 12,1 mois (écart-type = 11 ,2 mois ; médiane = 8,0 mois ; écart interquartile = 4,0-17,0). Il y avait 198 (40%) garçons. Soixante-quatre patients (14%) avaient des antécédents familiaux d'uropathie. Cent vingt cinq enfants (25%) avaient un reflux vésico-urétéral, 56 patients (11 %) avaient un reflux de haut- grade.
Elaboration du procédé de prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. [00170] Les relations entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et les prédicteurs binaires sont présentées dans le tableau 10. Seule la dilatation et la dilatation des cavités pyélo-calicielles étaient associées au reflux vésico-urétéral de haut grade avec un degré de significativité inférieur à 0,1. Compte-tenu de la forte colinéarité de ces deux variables, les inventeurs n'ont intégré qu'une de ces deux variables dans le modèle multivarié. La dilatation urétérale a été choisie car son rapport des cotes était plus élevé, sa fréquence moins importante, mais aussi car cette variable avait été identifiée comme le meilleur prédicteur dans la précédente méta-analyse (exemple 1) et en raison de son moindre caractère opérateur-dépendant. Enfin, l'ajout de la variable dilatation des cavités pélo-calicielles au modèle multivarié n'améliorait pas statistiquement significativement la vraisemblance du procédé de prédiction.
Tableau 10. Relation entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et les différents prédicteurs.
OR OR ajusté*
Variables P (IC 95%) P (IC 95%)
Sexe 0,8 (0,5-1 ,5) 0,8 — —
Antécédents
0,9 (0,4-2,1) 0,8 — — d'uropathie**
Age ≤ 1 an 1 ,1 (0,6-2,0) 0,7
Dilatation des CPC 2,5 (1 ,4-4,6) 0,002 § —
5,7 (2,5- 9,5 (3,1-
Dilatation urétérale < 0,001 < 0,001 13,4) 29)
Taille rénale 1 ,6 (0,6-4,0) 1 ,0 — —
* OR ajusté dans le modèle de régression logistique final, ** Effectif n =467 pour cette variable ne raison de données manquantes, § Variable non prise en considération en raison de la colinéarité entre cette variable et la dilatation urétérale, Abréviation : CPC, cavités pyélo-calicielles.
[00171] La relation entre la probabilité de reflux vésico-urétéral de haut grade et la procalcitonine sous forme de variable quantitative était statistiquement différente de la linéarité (p<0,001 ). Cette variable a donc été transformée sous la forme d'un polynôme fractionnaire de degré 1 , de la forme suivante : Pct-transf = (Pct/100)Λ(-0,5) -4,89. La procalcitonine ainsi transformée était significativement associée au reflux vésico-urétéral de haut grade (p<0,001). Les vraisemblances des polynômes fractionnaires de degré 1 et 2 transformant la variable procalcitonine n'étaient pas significativement différentes. Par conséquent, les inventeurs ont choisi le polynôme fractionnaire de degré 1 , correspondant à l'équation mathématique la plus simple, il y a une association statistiquement significative entre le reflux vésico-urétéral de haut grade et la CRP (p<0,001). Celle-ci a été prise en compte dans l'équation de régression logistique sous forme linéaire car sa relation avec le logit de la probabilité de reflux vésico-urétéral de haut grade n'était pas statistiquement significativement différente de la linéarité. Il existait une colinéarité entre les variables procalcitonine et CRP, dont les aires sous la courbe ROC étaient respectivement : 0,72 et 0,59 (voir figure 3 p<0,01). Par conséquent, seule la variable procalcitonine a été gardée dans le modèle multivarié. [00172] Les variables suivantes : la procalcitonine transformée sous la forme d'un polynôme fractionnaire de degré 1 et la dilatation urétérale ont donc été choisies. Ces deux variables sont restées statistiquement significativement associées au reflux vésico-urétéral de haut grade (p<0,01) dans le modèle multivariée (p < 0,001). Le coefficient d'Hosmer- Lemeshow était de 0,85, l'aire sous la courbe Roc du modèle était de 0,75. [00173] Le procédé de l'invention permet donc de réaliser une cystographie chez les seuls patients avec un résultat de l'équation mathématique (issue du modèle de régression logistique) calculée comme suit :
Vr = 1 / [1 + exp(-a*dilatation urétérale - b*[(Pct/100)(c)+d] - e)] est supérieure ou égale à 0,072.
[00174] Ainsi, le procédé de détection de l'invention présente une sensibilité d'au moins de 85%, et une spécificité de 47% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade et permet ainsi de ne pas méconnaître plus de 5% d'enfants avec un reflux vésico-urétéral de haut grade.
Exemple 5 : Exemple de réalisation du premier mode de mise en œuvre du procédé de l'invention [00175] Un prélèvement de sang de 0,5 ml a été effectué sur un patient présentant une première infection urinaire fébrile. La première infection urinaire fébrile a été diagnostiquée par la présence d'une température rectale supérieure à 38°C et d'une bactériurie (quantifiée à 105 Colonies formant une unité/mL (Colonies Forming Units/mL) d'un unique germe pathogène sur un échantillon d'urine recueilli par sac collecteur stérile). La mesure de la concentration de procalcitonine dans l'échantillon prélevé a été effectuée par une technique immunoluminométrique utilisant le kit LUMItest PCT (BRAHMS, Hennigsdorf, Allemagne). La concentration mesurée était supérieure ou égale à 1 ng/mL. Une valeur procalcitonine de 1 a donc été attribuée à ce patient.
[00176] Une image échographique de l'appareil urinaire a également été effectuée sur le patient avec un appareil échographique PHILIPS HDI 500. Une mesure de Ia section de l'uretère a été effectuée sur l'image échographique obtenue, celle-ci présentait une section de plus d'un millimètre de diamètre correspondant à une dilatation de l'uretère. Une valeur échographique de 1 a donc été attribuée à ce patient. [00177] La somme des valeurs procalcitonine et échographique a été effectuée, elle était de 2. Le patient était donc considéré comme à haut risque de reflux vésico-urétéral. Ce modèle présentait une sensibilité de 86% et une spécificité de 53%. [00178] Un prélèvement sanguin sur un autre patient présentant les mêmes signes cliniques a été effectué et la mesure de la concentration de procalcitonine a été effectuée tel que décrit précédemment. La mesure de la concentration de procalcitonine était strictement inférieure à 1 ng/mL, la valeur procalcitonine était donc égale à 0. Une image échographique de l'appareil urinaire a également été effectuée sur le patient tel que décrit précédemment. Une mesure de la section de l'uretère a été effectuée sur l'image échographique obtenue, celle-ci présentait une section de moins d'un millimètre et ne correspondait donc pas à une dilatation de l'uretère. Une valeur échographique de 0 a donc été attribuée à ce patient.
[00179] La somme des valeurs procalcitonine et échographique a été effectuée, elle était de 0. Le patient a donc été considéré comme à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade, avec une probabilité de ne pas méconnaître un tel reflux de 97%. [00180] Tel que démontré dans cet exemple le procédé de l'invention permet en outre, de prédire un reflux vésico-urétéral et d'éviter la réalisation de cystrographie vésico-urétéral inutile.
Exemple 6 : Exemple de réalisation du second mode de mise en œuvre du procédé de l'invention
[00181] Un prélèvement de sang de 0,5 ml a été effectué sur un patient présentant une première infection urinaire fébrile. La première infection urinaire fébrile a été diagnostiquée par la présence d'une température rectale supérieure à 380C et d'une bactériurie (quantifiée à 105 Colonies formant une unité/mL (Colonies Forming Units/mL) d'un unique germe pathogène sur un échantillon d'urine recueilli par sac collecteur stérile). La mesure de la concentration de procalcitonine dans l'échantillon prélevé a été effectuée par une technique immunoluminométrique utilisant le kit LUMItest PCT (BRAHMS, Hennigsdorf, Allemagne). La concentration mesurée était égale à 1 ,2 ng/mL. [00182] Une image échographique de l'appareil urinaire a également été effectuée sur le patient avec un appareil échographique PHILIPS HDI 500. Une mesure de la section de l'uretère a été effectuée sur l'image échographique obtenue, celle-ci présentait une section de plus d'un millimètre de diamètre, correspondant à une dilatation de l'uretère. Une valeur échographique de 1 a donc été attribuée à ce patient. [00183] La concentration mesurée de procalcitonine et la valeur échographique pour la dilatation de l'uretère ont été combinées mathématiquement au moyen de l'équation mathématique suivante : Vr = 1 / [1 + exp(-a*dilatation urétérale - b*[(Pct/100)(c) +d] - e)]
Dans laquelle a, b, c, d, e étaient des coefficients issus du modèle de régression logistique prenant les valeurs suivantes : -1 ,53564 pour a, - 0,129002 pour b, -0,5 pour c, -4,887527991 pour d et -1,553866 pour e. Le résultat de cette équation était de 0,3623112. Ce résultat étant supérieur au seuil défini de 0,072, le patient était donc considéré comme appartenant dans le groupe à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade. Ce modèle offre une sensibilité de 86% et une spécificité de 47% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade. [00184] Un prélèvement sanguin sur un autre patient présentant les mêmes signes cliniques a été effectué et la mesure de la concentration de procalcitonine a été effectuée tel que décrit précédemment. La mesure de la concentration de procalcitonine était de 0,3. Une image échographique de l'appareil urinaire a également été effectuée sur le patient tel que décrit précédemment. Une mesure de la section de l'uretère a été effectuée sur l'image échographique obtenue, celle-ci présentait une section de moins d'un millimètre et ne correspondait donc pas à une dilatation de l'uretère. Une valeur échographique de 0 a donc été attribuée à ce patient. Les deux valeurs sont combinées au moyen de la même équation mathématique que décrite précédemment, qui donne le résultat de 0,03631331. Ce résultat étant inférieur au seuil défini de 0,072, le patient a été donc considéré comme appartenant dans Ie groupe à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade, avec une probabilité de ne pas méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut de 95%. Ce modèle offre une sensibilité de 86% et une spécificité de 47% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut grade.
[00185] Tel que démontré dans cet exemple le procédé de l'invention permet en outre de prédire un reflux vésico-urétéral et d'éviter la réalisation de cystrographie vésico-urétéral inutile.
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Claims

Revendications
1. Procédé in-vitro de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes suivantes : a) mesure in-vitro de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique dudit patient, b) affectation d'une valeur procalcitonine de 1 si la concentration de procalcitonine est supérieure ou égale à une concentration comprise allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL dans ledit échantillon, ou affectation d'une valeur procalcitonine de 0 si la concentration de procalcitonine n'est pas supérieure ou égale à une concentration comprise allant de 0,4 ng/mL à 3 ng/mL dans ledit échantillon, c) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation, d) sommation desdites valeurs procalcitonine et échographique obtenues aux étapes b) et c) respectivement.
2. Procédé selon la revendication 1 , dans laquelle une sommation supérieure ou égale à 1 indique que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral, avec une sensibilité de 86% pour la prédiction du reflux vésico-urétéral de haut-grade.
3. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel une sommation égale à 0 indique que le patient a un bas risque de reflux vésico-urétéral de haut grade, avec une probabilité de méconnaître un reflux vésico- urétéral de haut-grade inférieure à 5%.
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'affectation d'une valeur procalcitonine de 1 est effectuée si la concentration de procalcitonine est supérieure ou égale à une concentration de 1 ng/mL dans ledit échantillon.
5. Procédé in-vitro de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes suivantes : a) mesure in-vitro de la concentration sérique de procalcitonine dans un échantillon biologique dudit patient, c) recherche de la dilatation d'un ou des deux uretères montrée sur une image d'échographie rénale standard dudit patient, affectation d'une valeur échographique de 1 en cas de dilatation d'un ou des deux uretères ou d'une valeur échographique de 0 en cas de non-dilatation, dbis) détermination d'une valeur reflux Vr selon l'équation suivante :
Vr = 1 / [1 + exp(-a*dilatation urétérale - b*[(Pct/100)(c) +d] - e)]
dans lequel a, b, c, d, e sont des nombres décimaux issus de l'équation de régression logistique qui combine la dilatation urétérale et la procalcitonine transformée en un polynôme fractionnaire de degré 1, et dans lequel chaque valeur de a, b, c, d, e est indépendamment comprise entre -50 à 50, une valeur reflux supérieure à une valeur comprise entre 0 et 1 indiquant que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut grade.
6. Procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient, selon la revendication 4 dans lequel les valeurs des a, b, c, d, e sont -1 ,5 pour a, -0,1 pour b, -0,5 pour c, -4,9 pour d et -1 ,5 pour e.
7. Procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient selon la revendication 4 et 5, dans lequel une valeur reflux supérieure ou égale à une valeur de 0,072, indique que le patient est à haut risque de reflux vésico-urétéral de haut-grade, avec une sensibilité de 86% et une spécificité de 47%.
8. Procédé de prédiction d'un reflux vésico-urétéral de haut grade chez un patient selon la revendication 4 et 5, dans lequel une valeur reflux inférieure à une valeur de 0,072, indique que le patient est à bas risque de reflux vésico-urétéral de haut-grade, avec une probabilité de méconnaître un reflux vésico-urétéral de haut grade inférieure à 5%.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'échantillon et l'image échographique proviennent d'un patient ayant une première infection urinaire fébrile.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le patient est un enfant âgé de 1 mois à 4 ans.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la mesure de Ia concentration de procalcitonine dans l'échantillon biologique à l'étape a) est effectuée par une technique choisie dans le groupe comprenant un immunodosage, une technique immunoluminométrique, une technique immunochromatographique.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'image obtenue à l'étape c) est une image obtenue par une méthode d'imagerie médicale d'échographie rénale standard.
13. Kit comprenant:
(1) des moyens de mesure de la concentration de procalcitonine dans un échantillon biologique d'un patient, et
(2) un moyen de mesure de la section d'un uretère d'un patient.
14. Kit selon la revendication 13, dans lequel le moyen de mesure de la concentration de procalcitonine comprend des réactifs de mise en œuvre d'une technique de mesure de concentration de procalcitonine choisie dans le groupe comprenant un immunodosage, une technique immunoluminométrique Lumitest®-PCT, un test semi-quantitatif rapide immuno-chromatographique PCT®-Q (BRAHMS AG, Hennigsdorf)
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