WO2010081924A1 - Process for preparing pharmaceutical-grade neutral platinum (ii) antineoplastic derivatives having low silver content - Google Patents

Process for preparing pharmaceutical-grade neutral platinum (ii) antineoplastic derivatives having low silver content Download PDF

Info

Publication number
WO2010081924A1
WO2010081924A1 PCT/ES2010/070010 ES2010070010W WO2010081924A1 WO 2010081924 A1 WO2010081924 A1 WO 2010081924A1 ES 2010070010 W ES2010070010 W ES 2010070010W WO 2010081924 A1 WO2010081924 A1 WO 2010081924A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
platinum
cis
solution
silver
antineoplastic
Prior art date
Application number
PCT/ES2010/070010
Other languages
Spanish (es)
French (fr)
Inventor
José Bernardo ITURRASPE
Nora Adriana Moyano De Iturraspe
José Lucio NUÑEZ
Original Assignee
Capital, Business Y Gestión De Finanzas, S.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital, Business Y Gestión De Finanzas, S.L. filed Critical Capital, Business Y Gestión De Finanzas, S.L.
Publication of WO2010081924A1 publication Critical patent/WO2010081924A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Platinum complexes are widely used in clinical practice for the treatment of tumors such as lung, head, neck, ovary, colon, testicles, bladder, among others, being in many cases the first therapeutic alternative.
  • tumors such as lung, head, neck, ovary, colon, testicles, bladder, among others.
  • oxaliplatin carboplatin and cisplatin
  • other complexes such as lobaplatin, picoplatin, satraplatin and blue platinum.
  • cis-diiode Pt (II) complexes are understood as those comprised in the following group of compounds:
  • CBDCA 1,1-cyclobutanedicarboxylate
  • CiS-I 2 P (NH 3 J 2 cis-diaminoadenineplatin (l I)
  • CiS-I 2 Pt (NHs) 2 cis-diaminocytosineplatin (II) cis-l 2 Pt (NH 3 ) 2 cis-dinoaminouraciloplatin (l I) Platinum blue uracil cis-l 2 Pt (NH 3 ) 2 cis- diamino-5-fluoro Platinum blue uraciloplatin (ll) of 5-fluorouracil c ⁇ sl 2 Pt (NH 3 ) 2 cis-diaminotimineplatin (II)
  • the ligands that are included in the process of the present invention in the final reaction for obtaining said neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) pharmaceutical grade of the present invention are the following:
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • ligand 1 1- cyclobutanedicarboxylic acid dissolved in aqueous solution of sodium or potassium hydroxide at pH
  • cisplatin For the production of cisplatin is used as ligand hydrochloric acid dissolved in aqueous solution of pH 0-1.
  • lobaplatin For the production of lobaplatin, it is used as a lactic acid ligand dissolved in aqueous sodium or potassium hydroxide solution at pH 4-6.
  • the impurities mentioned cis-dihalo Pt (Il) DACH must be linked to the same group of amines, in this example of the preparation of oxaliplatin the impurities of cis-diiodoDACH Pt (II) must be cis-dihaloDACH Pt (II) , the chloro, bromine or mixtures of iodine, chlorine and bromine may be present, which may be present in this type of reaction.
  • the method provides a step of determining silver after said stoichiometric reaction.
  • the cis-diacuo Pt (II) obtained follows the process to obtain an antineoplastic complex of platinum (II) in the absence of silver.
  • the process of the present invention provides a step of removing silver by adding an amount of the same reagent: said cis-diiode complex Pt (II).
  • the use of one of the reagents avoids the use of compounds other than the reagents of said reaction, reducing the possibility of incorporating impurities into the final product.
  • the procedure, object of the present invention is robust and ensures the possibility of adapting to the strictest standards imposed by health and drug agencies of different countries such as FDA and EMEA.
  • the process of the present invention ensures the absence or concentrations of silver less than 3 ppm before performing other purification processes such as washing and crystallization.
  • the potassium hexachloroplatinate obtained in the previous stage is suspended in water for injections in a mechanically stirred reactor. It is heated by a bath until the suspension reaches 8O 0 C. A reducing solution of hydrazine is slowly added. Once the addition of hydrazine finished the temperature is raised to 100 0 C until complete disappearance of potassium hexachloroplatinate. The solution is filtered and cooled to precipitate potassium tetrachloroplatinate as red needles and obtain 674.83g with a yield of 94.42%.
  • Stage 3 Synthesis of cis-diiode-1R, 2R-diamnocclohexane-Piatino
  • the tetrachloroplatinate obtained in the previous stage is suspended in water for injections in a reactor with mechanical agitation and is added, slowly and with agitation, a solution of 1612.47g of potassium loduro.
  • a suspension of (R, R) - (+) - 1, 2- Diaminocic Iohexane-L-tartrate, 436, 29g, is prepared in 1300 ml of water for injections treated with 277, 34g of sodium bicarbonate. This mixture is added to the reactor and allowed to react at room temperature and good stirring.
  • the yellow solid formed is filtered to dry under vacuum to a constant weight and have 902.48g of cis-duo-1 R, 2R-diamino-hexane-Platinum Il (cis-diiode-DACH-platinum) with a yield of 99.0%.
  • a potentiometric titration with silver nitrate is performed. The titration with silver nitrate is done in order to know exactly the amount of reagent to be used in this critical stage of the process and the use of a technique of
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Titration with the same reagent to that used in the production stage has the advantage of reducing errors due to different analytical techniques applied for reagent titration.
  • the titration of cis-diiode-DACH-platinum with silver nitrate ensures a title thereof under the same reaction conditions, avoiding any interference or side reactions that may affect the reaction by the use of reagents outside the procedure used in the production.
  • the amount of nitrate used in the titration accurately reflects the amount of silver nitrate necessary to produce the halide precipitation in stoichiometric quantities regardless of whether the intermediate is contaminated by other substances that may react in some way with the silver nitrate or inert as residual solvents that can decrease the title as is and lead to an aggregate of silver nitrate greater than the desired stoichiometric if these normal contaminations are not contemplated, resulting in a final product that cannot meet the pharmaceutical specifications of silver content .
  • the blank of the titration of 5 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0509 M IK solution is determined consuming 10,1055 ml. 66.75mg and 67.39mg of platinum cis-diiodo-DACH are taken in duplicate and dissolved in 2 ml of Ethanol and 20 ml of water, 5 ml of 0.1 M silver nitrate solution are added and it is titrated with 0.0509 M IK solution to consume 5,521 ml and 5,477 ml respectively, resulting in a 98.4% titre.
  • the blank of the titration of 1 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0509 M IK solution is determined consuming 2,014 ml. 20 ml of the supernatant solution of the reaction is taken to which 1 ml of silver nitrate solution is added and titrated with 0.0509 M IK solution to consume 1,972 ml, a volume smaller than the blank that represents a presence of undetectable silver.
  • the cis-diacuo-1 R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum solution obtained above is reacted with a solution of 302.05g of potassium oxalate in water for injections. After three hours of reaction, it is allowed to cool to room temperature to produce the precipitation of oxaliplatin that is filtered to separate from the mother liquors. The mother liquors are concentrated to collect a second crop of oxaliplatin that joins the previous one. This precipitate is washed with dimethylformamide and finally with water for injections.
  • 35Og of metallic Platinum are treated with a sufficient amount of a mixture of hydrochloric acid and nitric acid (royal water) and boiled until complete dissolution of platinum.
  • the resulting solution of hexachloroplatinic acid is concentrated on a rotary evaporator with hydrochloric acid until brown vapor release is observed and a sirupous consistency is achieved.
  • the potassium hexachloroplatinate obtained in the previous stage is suspended in water for injections in a mechanically stirred reactor. It is heated by a bath until the suspension reaches 80 0 C. A reducing solution of hydrazine is slowly added. Once the addition of hydrazine finished the temperature is raised to 100 0 C until complete disappearance of potassium hexachloroplatinate. The solution is filtered and cooled to precipitate potassium tetrachloroplatinate as red needles and obtain 669.62g with a yield of 97.0%.
  • Stage 3 Synthesis of cis-duo-IR ⁇ R-diaminocicIohexane-Platinum.
  • the blank of the titration of 5 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0499 M IK solution is determined consuming 10,154 ml. 66.82 mg and 77.51 mg of platinum cis-diiodo-DACH are taken in duplicate and dissolved in 2 ml of Ethanol and 20 ml of water, 5 ml of 0.1 silver nitrate solution are added M and titrated with 0.0499 M IK solution to consume 5,440 mi and 4,594 mi respectively resulting in a 99.9% titre.
  • Stage 4 Synthesis of C ⁇ sd ⁇ accuo-1R Nitrate, 2R-diaminocyclohexanoplatin 99% cis-diiodo-1R, 2R-dinoaminocyclohexane-Platinum obtained in the previous stage, 883, 23g, is suspended in water to Injectable in a mechanically stirred reactor. A solution of 532.78g of silver nitrate in 720 ml of water for injections is added which results in the stoichiometric amount of Silver Nitrate calculated from the cis-diiode-1 R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum titer and the titer title. Silver nitrate. The reaction is heated to 50 0 C and allowed to reach the ambient temperature for 12 hours at rest. A sample is taken to evaluate the silver content in the reaction medium, being detectable.
  • the blank of the titration of 1 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0499 M IK solution is determined consuming 2,014 ml. 20 ml of the reaction supernatant solution are taken to which 1 ml of silver nitrate solution is added and titrated with 0.0499 M IK solution to consume 2,040 ml. a volume greater than the target that represents a presence of silver that must be neutralized with cis-diiode-DACH-platinum aggregate to avoid its presence in the final oxaliplatin.
  • Stage 6 Oxaliplatin Purification
  • the crude oxaliplatin obtained in the previous stage is purified by crystallization in injectable water that evaporates to have the precipitated oxaliplatin fractions.
  • the different fractions collected are washed in the filter with water for injections, before drying under vacuum until constant weight to obtain 495, 92g of Oxaliplatin with a yield of the stage of 78.64%, an overall yield of 69.57% and a silver content of 2 ppm.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) A creamy paste is made with 60.02mg of the same cis-diiododiaminoplatin Il (0.1247 mmol: PM 481, 33) that will be used for the synthesis of Blue Platinum, with 2.0 ml of absolute ethanol, stirring it with a glass rod and sounding it which is then reacted at room temperature, for 100 seconds, with 2500 ⁇ l contained in an automatic Eppendorf micropipette of 0.2 N silver nitrate solution.
  • the excess of excess silver nitrate in the previous reaction is potentiometrically titrated with a selective silver electrode, model MC6091AG-9 Radiometer, mounted on a Radiometer device, model TIM900 Radiometer, with a 20 ml burette, model Autoburette ABU901 Radiometer, loaded with a solution of IK 0.0482 N (titled with the same solution of 0.2 N silver nitrate), which spends 5.234 ml of IK 0.0482 N, that is to say, 60.02mg of cis - Diiododiaminoplatin employees react stoichiometrically with 1,232 ml of the 0.2 N silver nitrate solution, that is, 1,267 g / 60.02 mg of the reagent (1.028 mg / ml).
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) steam 35-44 0 C, 200 rpm and oil pump, up to one third of its volume; the pH of 4 to 6 is taken with NaHCO 3 and placed in a stove at 4O 0 C to the clear dark azui solution for three days until it observes a dark blue precipitate, it is taken to a refrigerator for one day and filtered by a glass filter Fine sintered, then washed with three 2Og portions of absolute ethanol each, then the precipitate is washed with distilled ethyl ether, dried and weighed 1.625g of dark blue solid of Uracilo Blue Platinum, which has Adsorption Atomic a content of 1.2 ppm of Ag.
  • a creamy paste is made with 59.45mg of the same cis-diiododiaminoplatin Il (0.1235 mmol; PM 481, 33) that will be used for the synthesis of cisplatin, with 2.0 ml of ethanol, stirring it with a glass rod and by sounding it, which is then reacted at room temperature, for 100 seconds, with 2500 ul contained in an Eppendorf automatic micropipette of 0.2 N silver nitrate solution.
  • the filtrate has a pH 3 measured with indicator paper.
  • 3.4 ml of 12M hydrochloric acid are added dropwise, at room temperature, for 1 minute, on the solution of the magnetically stirred cis-diaminodiacuoplatin (II) nitrate, and allowed to react until TLC observes that the reaction and precipitation has been completed, the suspension is transferred to a 500 ml balloon (containing crystallized cisplatin) and evaporated in a Buchi evaporator at 6O 0 C in the bath, steam temperature 36-43 0 C, 200 rpm and pump oil up to a third of its volume, and it is taken to refrigerator 2-8 0 C for two days and filtered through fine sintered glass, then washed with three 30 g portions of absolute ethanol each, then the precipitated with three portions of 2Og distilled ethyl ether, dried and weighed 2.903g of a yellow crystalline solid, which possesses a content of 0.9 ppm of Ag by Atomic
  • Stage 3 Synthesis of cis-diiode-IR. ⁇ R-diaminoocic Iohexane-Platinum
  • the tetrachloroplatinate obtained as in example 1 (560, 79g) is suspended in water for injections in a reactor with mechanical agitation and is added, slowly and with agitation, a solution of 1345.87g of potassium loduro.
  • a suspension of (R, R) - (+) - 1, 2-Diaminocyclohexane-L-tartrate, 364.16g, is prepared in 1020 ml of water for injections which is treated with 231.49g of sodium bicarbonate. This mixture is added to the reactor and allowed to react at room temperature and good stirring.
  • the yellow solid formed is filtered to dry under vacuum to constant weight and have 741.72g of cis-diiodo-1R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum Il (cis-diiodo-DACH-platinum) with a yield of 97.0%.
  • cis-diiodo-DACH-platinum a potentiometric titration with silver nitrate is performed.
  • the silver lodide produced is removed by filtration and the clean solution obtained is used directly in the next stage.
  • the crude oxaliplatin obtained in the previous stage is purified by crystallization in water for injections that evaporates to have the precipitated oxaliplatin fractions. Finally, the different fractions collected are washed in the filter with water for injections, alcohol and ether before drying under vacuum until constant weight to obtain 433.78g of Oxaliplatin with a yield of 83.77% of the stage with an undetectable silver content.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A process for preparing pharmaceutical-grade neutral platinum (II) antineoplastic derivatives having a silver content less than or equal to 3 ppm, the process comprising: provision of a weighed quantity of Pt (II) cis-diiodide complex; titration of a sample of the Pt (II) cis-diiodide complex with a silver solution to determine the stoichiometric quantity of silver necessary to make said Pt (II) cis-diiodide complex react; addition to the Pt (II) cis-diiodide complex of a stoichiometric quantity of silver solution, allowing it to react with stirring, and decanting; determination of the presence of residual silver in the supernatant; optional addition of Pt (II) cis-diiodide complex to neutralise any residual silver ions detected; filtration to remove solid silver iodide and addition to the filtrate of an aqueous solution of ligand. A pharmaceutical-grade neutral platinum (II) antineoplastic derivative having a silver content less than or equal to 3 ppm obtainable by the aforementioned process.

Description

PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS ANTINEOPLASICOS NEUTROS DE PLATINO (II) GRADO FARMACÉUTICO CON BAJO CONTENIDO DE PLATA PROCESS TO PREPARE NEUTRAL PLATINUM ANTINEOPLASIC DERIVATIVES (II) PHARMACEUTICAL DEGREE WITH LOW SILVER CONTENT
MEMORIA DESCRIPTIVADESCRIPTIVE MEMORY
CAMPO DE LA TÉCNICAFIELD OF THE TECHNIQUE
La presente invención está comprendida en el campo tecnológico correspondiente a los procesos para elaborar complejos antineoplásicos de platino(ll). En particular complejos citotóxicos con bajo contenido de impurezas que muestran una acción especifica para el tratamiento de humanos que padecen diversos cánceres.The present invention is comprised in the technological field corresponding to the processes for developing platinum antineoplastic complexes (ll). In particular cytotoxic complexes with low impurity content that show a specific action for the treatment of humans suffering from various cancers.
ESTADO DE LA TÉCNICA Los complejos de platino son muy utilizados en Ia práctica clínica para el tratamiento de tumores tales como, pulmón, cabeza, cuello, ovario, colon, testículos, vejiga entre otros, siendo en muchos casos Ia primera alternativa terapéutica. Entre los más reconocidos se encuentran el oxaliplatino, el carboplatino y el cisplatino, aunque se han realizado diversas pruebas clínicas exitosas con otros complejos tales como lobaplatino, picoplatino, satraplatino y platinos azules.STATE OF THE TECHNIQUE Platinum complexes are widely used in clinical practice for the treatment of tumors such as lung, head, neck, ovary, colon, testicles, bladder, among others, being in many cases the first therapeutic alternative. Among the most recognized are oxaliplatin, carboplatin and cisplatin, although there have been several successful clinical tests with other complexes such as lobaplatin, picoplatin, satraplatin and blue platinum.
Estos complejos presentan como característica común un átomo de platino de estado de oxidación +11 y coordinado a dos grupos amino (cis-diaminoplatinos II) que pueden formar parte de una misma estructura alícíclica. mientras que los otros dos enlaces del platino se encuentran unidos a halógenos o a un mismo ligando como por ejemplo un oxalato. Algunas de las primeras propuestas de complejos de platino para el tratamiento oncológico que se patentaron fueron divulgadas en las patentes estadounidenses US3892790 y US3904663. Que proponen una molécula de un platino Il con dos enlaces con halógenos y los otros dos coordinados con aminas alicíclicas unidas por el N al platino. Existen diversas alternativas de síntesis de estos complejos, tales como las que utilizan como intermediario de partida el tetracloro Pt para obtener un cis-dicloro Pt(II) y hacerlo reaccionar con una solución de nitrato de plata y así lograr el cisdiacuo Pt (II), que en presencia de un ligando tal como el oxalato de potasio dan un complejo de Pt(II) útil para el tratamiento del cáncer. La patente US4169846 describe esta alternativa para producir, entre otros, oxaliplatino y propone como cis-dicloro Pt (II) al cis-dicloro-1 ,2 diaminociclohexano Pt (II). Siguiendo Ia tecnología descrita en dicha patente se obtieneThese complexes have as a common characteristic a +11 oxidation platinum atom and coordinated to two amino groups (cis-diaminoplatins II) that can be part of the same alicyclic structure. while the other two platinum bonds are linked to halogens or to the same ligand such as an oxalate. Some of the first proposals for platinum complexes for cancer treatment that were patented were disclosed in US patents US3892790 and US3904663. They propose a molecule of a platinum Il with two links with halogens and the other two coordinated with alicyclic amines linked by N to platinum. There are several alternatives for the synthesis of these complexes, such as those that use Pt tetrachloro as a starting intermediate to obtain a cis-dichloro Pt (II) and make it react with a solution of silver nitrate and thus achieve the cisdiacuo Pt (II) , which in the presence of a ligand such as potassium oxalate give a Pt (II) complex useful for the treatment of cancer. US4169846 describes this alternative to produce, among others, oxaliplatin and proposes as cis-dichloro Pt (II) to cis-dichloro-1, 2 diaminocyclohexane Pt (II). Following the technology described in said patent is obtained
II
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) un oxaliplatino con una cantidad de plata no aceptada por Ia farmacopea y difícil de purificar, ya que el Kps del cloruro de plata permite que Ia concentración de plata en el producto final sea elevada.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) an oxaliplatin with an amount of silver not accepted by the pharmacopoeia and difficult to purify, since the Kps of silver chloride allows the concentration of silver in the final product to be high.
El kps del CIAg es de 1,77x10"10, Io cuál representa una solubilidad de aproximadamente 1 ,43 mg Ag/I. Si se evaporan solo 6 litros de agua para obtener 500 g de oxaliplatino en el proceso, se encontrarán al menos contaminados con 8,58mg de Ag, equivalentes a 17.16 ppm.The kps of the CIAg is 1.77x10 "10 , which represents a solubility of approximately 1.43 mg Ag / I. If only 6 liters of water evaporate to obtain 500 g of oxaliplatin in the process, they will be at least contaminated with 8.58mg of Ag, equivalent to 17.16 ppm.
La alta concentración de plata que acompaña los complejos de platino elaborados a partir de cis-dicloro Pt(II) dieron lugar a tecnologías como Ia divulgada en Ia patente US5290961 que propone hacer reaccionar un cis-dicloro-DACH Pt (II) con un exceso de plata para obtener el cis-diacuo Pt (II) para luego eliminar Ia plata con IK. El agregado de ioduro provoca que parte del cis-diacuo pase a cis-diiodo además de que se requiere de una purificación para extraer los ioduros y las impurezas generadas. Otras propuestas tecnológicas para mejorar el proceso en este paso crítico se hallan descritas en patentes tales como:The high concentration of silver that accompanies the platinum complexes made from cis-dichloro Pt (II) gave rise to technologies such as the one disclosed in patent US5290961 that proposes to react a cis-dichloro-DACH Pt (II) with an excess of silver to obtain the cis-diacuo Pt (II) and then eliminate the silver with IK. The iodide aggregate causes part of the cis-diacuo to pass to the cis-diiode, in addition to the purification required to extract the iodides and impurities generated. Other technological proposals to improve the process in this critical step are described in patents such as:
La solicitud WO2003004505 de Debiopharm SA que propone el uso de una cantidad menor a Ia estequimétrica de plata y un método de extracción del ácido oxálico. Vuab Pharma ha incorporado un par de alternativas para bajar el tenor de impurezas del proceso de producción de oxaliplatino. Una de ellas está descrita en el documento de patente WO 2006/108428 en el cual propone, una vez que se ha realizado Ia reacción de un cis-dihalo Pt(II) con una sal de plata, regular el pH entre 9,5 y 13 para formar cis- dihidroxo Pt (II), con Io que declara facilitar Ia eliminación de impurezas, en especial Ia plata. Por otra parte, en el documento WO 2007 /140804 se propone llevar a cabo Ia reacción entre el cis-dihalo Pt(II) y Ia solución de plata en presencia de un material sólido inerte que reduce el tiempo de reacción y una subsiguiente purificación en una resina polimérica de intercambio catiónico.The WO2003004505 application of Debiopharm SA which proposes the use of an amount less than the stoichiometric silver and a method of extracting oxalic acid. Vuab Pharma has incorporated a couple of alternatives to lower the impurity content of the oxaliplatin production process. One of them is described in WO 2006/108428 in which he proposes, once the reaction of a cis-dihalo Pt (II) with a silver salt has been carried out, regulate the pH between 9.5 and 13 to form cis-dihydroxo Pt (II), which declares to facilitate the removal of impurities, especially silver. On the other hand, in WO 2007/140804 it is proposed to carry out the reaction between the cis-dihalo Pt (II) and the silver solution in the presence of an inert solid material that reduces the reaction time and a subsequent purification in a polymeric cation exchange resin.
La solicitud WO2005051966 de PLATCO TECHNOLOGIES (ZA) que describe un proceso de síntesis en ausencia de plata. La solicitud WO2005035544 PLIVA LACHEMA A S (CZ) que propone el uso de plata en exceso y Ia eliminación de Ia misma con un ioduro de amonio cuaternario. La patente US7208616 de SICOR INC (US) describe un proceso para elaborar oxaliplatino que utiliza oxalato de plata como reactivo. La patente US7309796 que divulga el uso de plata en una cantidad subestequiométrica con respecto al cis-diiodo Pt (II) y una eliminación de plata mediante oxalato de amonio y carbón activado para eliminar el excedente de cis-diiodo DACH Pt (II). Las patentes ES2183714 de Desynth equivalente a Ia AR16411 utilizan una cantidad de plata subestequiométrica con respecto al cis-diiodo DACH R (II), sin embargo reporta una concentración de 10 ppm de Ag.The application WO2005051966 of PLATCO TECHNOLOGIES (ZA) describing a synthesis process in the absence of silver. The application WO2005035544 PLIVA LACHEMA A S (CZ) which proposes the use of excess silver and the removal thereof with a quaternary ammonium iodide. Patent US7208616 of SICOR INC (US) describes a process for making oxaliplatin using silver oxalate as a reagent. US7309796 discloses the use of silver in a sub-stoichiometric amount with respect to the Pt (II) cis-diiode and a removal of silver by means of ammonium oxalate and activated carbon to remove the excess of DACH Pt (II) cis-diiode. Desynth patents ES2183714 equivalent to AR16411 use a quantity of sub-stoichiometric silver with respect to the DACH R (II) cis-diiode, however it reports a concentration of 10 ppm of Ag.
22
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) El problema técnico que subyace en este paso de síntesis es lograr una reacción estequiométrica, ya que Ia determinación de Ia concentración del complejo cisdiiodo presenta serias dificultades técnicas. Además, pequeños errores en Ia determinación de los reactivos arroja una cantidad de impurezas no aceptables por las autoridades sanitarias. Las soluciones que se han descrito en el estado de Ia técnica son básicamente el agregado por defecto o por exceso de solución de plata. El uso de un defecto de solución de plata, requiere de Ia eliminación posterior de cis-diiodo. Esta alternativa no sólo provoca un desperdicio de platino que es un reactivo costoso y difícil de obtener sino que requiere de pasos de purificación adicionales que tornan el proceso tedioso y costoso. Mientras que Ia alternativa del exceso de solución de plata incorpora cantidades de ion plata inaceptables para uso humano de derivados oncológicos de platino. En esta opción tecnológica se pierde plata, que también resulta en un reactivo de alto valor. Una vez que se agrega Ia plata en exceso no sólo es complejo extraerla, sino que requiere de diversos procesos de purificación. Un problema técnico que no ha sido resuelto hasta el momento es elaborar complejos antineoplásicos de Pt(II), tales como el oxaliplatino, mediante Ia utilización de cis-diiodo de Pt (II) como intermediario de reacción que no requiera de pasos de purificación luego del agregado de Ia sal de plata. Otro problema que no ha sido resuelto es encontrar un procedimiento que sea tan robusto que pueda procesar el intermediario cis-diiodo Pt(II) en presencia de contaminantes tales como ioduros y otros dihalógenos como impurezas. Por último un problema cuya solución no ha sido reportada en el estado de Ia técnica es lograr una reacción estequiométrica entre el intermediario cis-diiodo Pt (II) y Ia solución de plata mediante una determinación titulométrica confiable, repetitiva y suficientemente precisa como para obtener tenores de plata menores a los 3 ppm en el complejo de platino crudo antes de Ia purificación final.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The technical problem underlying this synthesis step is to achieve a stoichiometric reaction, since the determination of the concentration of the cisdiiode complex presents serious technical difficulties. In addition, small errors in the determination of the reagents yield an amount of impurities not acceptable by the health authorities. The solutions that have been described in the state of the art are basically the aggregate by default or by excess of silver solution. The use of a silver solution defect requires the subsequent elimination of cis-diiode. This alternative not only causes a waste of platinum that is an expensive and difficult to obtain reagent but also requires additional purification steps that make the process tedious and expensive. While the alternative of excess silver solution incorporates amounts of silver ion unacceptable for human use of oncological derivatives of platinum. In this technological option, silver is lost, which also results in a high value reagent. Once the excess silver is added, it is not only complex to extract it, but it also requires various purification processes. A technical problem that has not been solved so far is to develop Pt (II) antineoplastic complexes, such as oxaliplatin, by using Pt (II) cis-diiode as a reaction intermediate that does not require purification steps afterwards. of the aggregate of the silver salt. Another problem that has not been solved is to find a procedure that is so robust that it can process the cis-diiode intermediate Pt (II) in the presence of contaminants such as iodides and other dihalogens as impurities. Finally, a problem whose solution has not been reported in the state of the art is to achieve a stoichiometric reaction between the cis-diiode intermediate Pt (II) and the silver solution by means of a reliable, repetitive and precise enough titulometric determination to obtain tenors. of silver less than 3 ppm in the raw platinum complex before final purification.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓNBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
El proceso, objeto de Ia presente invención, para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico, preferentemente seleccionados del conjunto comprendido por Cisplatino, Carboplatino, Oxalplatino, Lobaplatino, Picoplatino, Satraplatino, Platinos Azules, preferentemente oxaliplatino, con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm comprende: a. proveer una cantidad pesada de complejo cis-diiodo Pt (II),The process, object of the present invention, to prepare neutral antineoplastic derivatives of pharmaceutical grade platinum (II), preferably selected from the set comprising Cisplatin, Carboplatin, Oxalplatin, Lobaplatin, Picoplatin, Satraplatin, Blue Platins, preferably oxaliplatin, with a content of Silver less than or equal to 3 ppm comprises: a. provide a heavy amount of cis-diiode Pt (II) complex,
33
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) b. realizar Ia titulación de una muestra de dicho complejo cis-diiodo Pt (II) con una solución de plata, preferentemente de nitrato de plata, para determinar Ia cantidad estequiométrica de solución de plata necesaria para hacer reaccionar dicho complejo cis- diiodo Pt (II), c. agregar a dicho complejo cis-diiodo Pt (II) del paso "a" una cantidad estequiométrica de solución de plata, preferentemente Ia misma del paso b. dejar reaccionar con agitación, y decantar d. determinar Ia presencia de plata remanente en el sobrenadante del paso d e. opcionalmente agregar complejo cis-diiodo de Pt (II) para neutralizar los iones plata que pudieran quedar remanentes detectados en el paso e. f. filtrar eliminando ioduro de plata sólido y agregar al filtrado una solución acuosa de ligando.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) b. carrying out the titration of a sample of said cis-diiode Pt (II) complex with a silver solution, preferably of silver nitrate, to determine the stoichiometric amount of silver solution necessary to react said cis-diode Pt (II) complex , C. adding to this complex cis-diiode Pt (II) from step "a" a stoichiometric amount of silver solution, preferably the same from step b. let it react with agitation, and decant d. determine the presence of remaining silver in the supernatant of step d e. optionally add cis-diiode complex of Pt (II) to neutralize the silver ions that could be left over detected in the filtering step by removing solid silver iodide and adding an aqueous solution of ligand to the filtrate.
Donde el producto obtenido en dicho paso f, opcionalmente, se disuelve en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con dimetilformamida. Donde el producto obtenido en el paso f se disuelve en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con etanol y con éter etílico. En una realización preferida de Ia presente invención Ia titulación de dicho paso b comprende suspender una muestra pesada de dicho complejo cis-diiodo Pt(II), en una solución hidroalcohólica y agregar, en exceso y con agitación, dicha solución de plata. Y además dicha titulación del paso b comprende realizar una titulación por retorno de dicha solución de plata en exceso con una solución valorada de IK. determinando Ia cantidad necesaria de dicha solución de plata para una reacción estequiométrica con dicha cantidad pesada de complejo cis-diiodo Pt (II). El proceso de Ia presente invención es tan robusto que permite el uso de complejo cis- diiodo Pt(II) impuro con otros cis di-halo Pt y restos de ioduros y cloruros de potasio.Where the product obtained in said step f, optionally, is dissolved in water, concentrated by evaporation, filtered and the solid is washed with dimethylformamide. Where the product obtained in step f is dissolved in water, it is concentrated by evaporation, filtered and the solid is washed with ethanol and with ethyl ether. In a preferred embodiment of the present invention, the titration of said step b comprises suspending a heavy sample of said cis-diiode Pt (II) complex, in a hydroalcoholic solution and adding, in excess and with stirring, said silver solution. And also said titration of step b comprises performing a titration by return of said excess silver solution with a valued IK solution. determining the necessary amount of said silver solution for a stoichiometric reaction with said heavy amount of cis-diiode Pt (II) complex. The process of the present invention is so robust that it allows the use of impure cis-diode Pt (II) complex with other cis-di-halo Pt and iodide and potassium chloride residues.
Dicho complejo cis-diiodo de Pt(II) es seleccionado del conjunto que comprende: Cis- diiodo-Platino-trans-l-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo-Platino-trans-d-1.2- diaminociclohexano, Cis-düodo-Platino-trans-d,l-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo- Platino-diamino, Cis-diiodo-Platino-trans-1 ,2-ciclobutanobis(metilamina). Cis-düodo- Platino-amino-2-metilpiridina y Cis-düodo-Platino-cichohexilamina: preferentemente Cis- diiodo-1R,2R-diaminociclohexanoplatino.Said cis-diiode complex of Pt (II) is selected from the set comprising: Cis-diiodo-Platino-trans-l-1, 2-diaminocyclohexane, Cis-diiodo-Platino-trans-d-1.2-diaminocyclohexane, Cis-duo -Platino-trans-d, l-1, 2-diaminocyclohexane, Cis-diiodo- Platinum-diamino, Cis-diiodo-Platino-trans-1, 2-cyclobutanobis (methylamine). Cis-duo-Platinum-amino-2-methylpyridine and Cis-duo-Platinum-cytohexylamine: preferably Cis-diiode-1R, 2R-diaminocyclohexane-platinum.
Dicho ligando es seleccionado del conjunto comprendido por oxalato, cloruro, ciclobutanodicarboxilato, lactato. adenina, citosina, uracilo, 5-fluorouracilo, timina y xantina. Dicho complejo cis-diiodo de Pt(II) es Cis-di¡odo-1 R.2R-diaminociclohexanoplatino obtenido por los siguientes pasos de proceso: a. una solución de tetracloro platinato de potasio se mezcla con ioduro de potasio,Said ligand is selected from the group comprising oxalate, chloride, cyclobutanedicarboxylate, lactate. adenine, cytosine, uracil, 5-fluorouracil, thymine and xanthine. Said cis-diiode complex of Pt (II) is Cis-diiodo-1 R.2R-diaminocyclohexanedoplatin obtained by the following process steps: a. a solution of potassium tetrachloride platinum is mixed with potassium iodide,
44
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) b. una solución de reactivo acomplejante [(R,R)-(+)-1 ,2-D¡aminoc¡clohexano-L- tartrato] se mezcla con una solución de bicarbonato de sodio, c. Ia solución de tetracloro platinato de potasio con ¡oduro de potasio del paso a se mezcla con Ia solución de (R,R)-(+)-1.2-Diaminoc¡clohexano-L-tartrato con una soluciónSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) b. a complexing reagent solution [(R, R) - (+) - 1,2-D-amino-cyclohexane-L-tartrate] is mixed with a solution of sodium bicarbonate, c. The solution of potassium tetrachloride platinum with potassium iodide from step a is mixed with the solution of (R, R) - (+) - 1.2-Diaminococlohexane-L-tartrate with a solution
5 de bicarbonato de sodio del paso b.5 baking soda from step b.
Donde dicho tetracloro platinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso: a. una suspensión de hexacloroplatinato de potasio se mezcla con una solución de dihidrocloruro de hidrazina,Where said potassium tetrachloride platinum is obtained by the following process steps: a. a suspension of potassium hexachloroplatinate is mixed with a solution of hydrazine dihydrochloride,
I O b. se calienta a una temperatura de aproximadamente 100°C, c. se filtra, d. se enfría y precipita tetracloro platinato de potasio, e. se filtra, f. el licor madre se evapora y se vuelve a enfriar, 15 g. se filtra, h. el tetracloro platinato de potasio sólido obtenido en los pasos e y g es lavado con etanol y etil éter y luego secado al vacío.I O b. heated to a temperature of approximately 100 ° C, c. is filtered, d. cools and precipitates potassium tetrachlorine platinum, e. is filtered, f. the mother liquor evaporates and is cooled again, 15 g. is filtered, h. The solid potassium tetrachloro platinum obtained in steps e and g is washed with ethanol and ethyl ether and then dried under vacuum.
Donde dicho hexacloroplatinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso:Where said potassium hexachloroplatinate is obtained by the following process steps:
20 a. platino metálico es tratado con ácido clorhídrico y ácido nítrico a ebullición hasta que todo el platino se disuelve, b. se filtra el ácido hexacloroplatínico que resulta del paso a, para eliminar sólidos, c. se concentra por evaporación, 25 d. se agrega ácido clorhídrico, e. se concentra por evaporación, f. los pasos d y e se repiten al menos 5 veces hasta que Ia evaporación es libre de vapores nitrosos, g. la solución que se obtiene en el paso f se filtra y se mezcla con una solución de 30 cloruro de potasio y se obtiene dicho hexacloroplatinato de potasio.20 a. Metallic platinum is treated with boiling hydrochloric acid and nitric acid until all platinum dissolves, b. the hexachloroplatinic acid resulting from step a is filtered, to remove solids, c. it is concentrated by evaporation, 25 d. hydrochloric acid is added, e. it is concentrated by evaporation, f. steps d and e are repeated at least 5 times until evaporation is free of nitrous vapors, g. the solution obtained in step f is filtered and mixed with a solution of potassium chloride and said potassium hexachloroplatinate is obtained.
Otro objeto de Ia presente invención es el derivado antineoplásico neutro de platino (II) grado farmacéutico, preferentemente oxaliplatino, con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm obtenible por cualquiera de los procedimientos de Ia presente descripción.Another object of the present invention is the neutral antineoplastic derivative of pharmaceutical grade platinum (II), preferably oxaliplatin, with a silver content less than or equal to 3 ppm obtainable by any of the methods of this description.
3535
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figura 1Figure 1
Esta figura muestra Ia titulación potenciométrica que arroja resultados de plata requerida para reaccionar estequiométricamente con el Cis-düodo-1 R, 2R- diaminociclohexanoplatino en las titulaciones de este reactivo.This figure shows the potentiometric titration that yields results of silver required to react stoichiometrically with the Cis-duo-1 R, 2R-diaminocyclohexanoplatin in the titers of this reagent.
Figura 2Figure 2
Este esquema representa el proceso de elaboración de oxaliplatino, según sus fórmulas estructurales, del ejemplo 1 de Ia presente invención.This scheme represents the oxaliplatin preparation process, according to its structural formulas, of example 1 of the present invention.
DESCRIPCIÓN DETALLADADETAILED DESCRIPTION
En este documento se entiende por complejos cis-diiodo Pt (II) a los comprendidos en el siguiente grupo de compuestos:In this document, cis-diiode Pt (II) complexes are understood as those comprised in the following group of compounds:
CiS-I2PtDACHCiS-I 2 PtDACH
CiS-I2PtDACH*CiS-I 2 PtDACH *
CiS-I2Pt(NHa)2 CiS-I 2 Pt (NHa) 2
CiS-I2PtCBBMA cis-l2PtNH3(2-met¡lp¡πdina) cis-l2PtNH3(cichohexilamina)CiS-I 2 PtCBBMA cis-l 2 PtNH 3 (2-met¡lp¡πdina) cis-l2PtNH3 (cytohexylamine)
Donde las abreviaturas utilizadas tienen los siguientes significados:Where the abbreviations used have the following meanings:
DACH: trans-l-1 ,2-diaminociclohexanoDACH: trans-l-1, 2-diaminocyclohexane
CBDCA: 1 ,1-ciclobutanodicarboxilatoCBDCA: 1,1-cyclobutanedicarboxylate
CBBMA: trans-1 ,2-ciclobutanobis(metilamina) lactato: (S)-lactato-O1,O2 CBBMA: trans-1, 2-cyclobutanobis (methylamine) lactate: (S) -lactate-O 1 , O 2
DACH*: comprende al trans-l-1 ,2-diam¡nociclohexano, al trans-d-1 ,2-diaminociclohexano, o al trans-d,l-1 ,2-diaminociclohexano.DACH * : includes trans-l-1, 2-diamnocyclohexane, trans-d-1, 2-diaminocyclohexane, or trans-d, l-1, 2-diaminocyclohexane.
Por otra parte los derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico de Ia presente descripción incluyen los siguientes compuestos:On the other hand, the neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) pharmaceutical grade of the present description include the following compounds:
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Tabla I Nombre químico DrogaSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Table I Chemical name Drug
DACHoxalatoplatino(ll) Oxaliplatino c¡s-d¡am¡nod¡cloroplatino(ll) Cisplatino c¡s-d¡am¡noCBDCAplat¡no(ll) Carboplatino c¡s-CBBMAIactatoplat¡no(l I) Lobaplatino c¡s-PtNH3(2-met¡lp¡πd¡na)d¡cloroplatino (II) Picoplatino cis-RNH3(c¡chohex¡lam¡na)d¡cloroplat¡no(ll) Intermediario Satraplatino cis-diaminoadeninaplatino (II) c¡s-d¡am¡noc¡tos¡naplat¡no (II) Platino azul de uracilo cis-diamino-5-fluorouraciloplatino (II) Platino azul de 5-fluorouracilo cis-diaminotiminaplatino (II) cis-diaminoxantinaplatino (II) DACHadeninaplatino (II) DACHcitosinaplatino (II) DACHuraciloplatino (II) DACH-5-fluorouraciloplatino (II) DACHtiminaplatino (II) DACHxantinaplatino (ll)DACHoxalatoplatin (ll) Oxaliplatin c¡sd¡am¡nod¡chloroplatin (ll) Cisplatino c¡sd¡am¡noCBDCAplatno (ll) Carboplatin c¡s-CBBMAIactatoplatno (l I) Lobaplatin c¡s-PtNH 3 ( 2-Methylpdna) dichloroplatin (II) Picoplatin cis-RNH 3 (c¡chohex¡lam¡na) d¡chloroplatin (ll) Satraplatin intermediate cis-diaminoadenineplatinum (II) c¡sd¡ amnoc¡tos¡naplat¡no (II) Platinum blue uracil cis-diamino-5-fluorouraciloplatin (II) Platinum blue 5-fluorouracil cis-diaminotimineplatinum (II) cis-diaminoxanthine platinum (II) DACHadenineplatinum (II) DACHcytosineplatin (II) II) DACHuraciloplatin (II) DACH-5-fluorouraciloplatin (II) DACHtiminaplatin (II) DACHxanthineplatin (ll)
La correspondencia entre los complejos cis-diiodo de Pt(II) utilizados como intermediarios de síntesis y los derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico de Ia presente invención que son ingredientes activos farmacéuticos (API) obtenidos mediante Ia aplicación del procedimiento de Ia presente invención se detallan en Ia tabla IlThe correspondence between the cis-diiode complexes of Pt (II) used as synthesis intermediates and the neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) pharmaceutical grade of the present invention which are pharmaceutical active ingredients (API) obtained by applying the method of Ia present invention are detailed in the table Il
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) TablaSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Table
Intermediario Nombre químico del API Nombre nopropietarioBroker API chemical name Non-owner name
Intermediario Nombre químico del API Nombre nopropietarioBroker API chemical name Non-owner name
CiS-I2PtDACH DACHoxalatoplatino(ll) OxaliplatinoCiS-I 2 PtDACH DACHoxalatoplatin (ll) Oxaliplatin
CiS-I2Pt(NHs)2 cis-d¡aminodicloroplat¡no(ll) Cisplatino c¡s-l2Pt(NH3)2 cis-d¡aminoCBDCAplat¡no(ll) CarboplatinoCiS-I 2 Pt (NHs) 2 cis-dinoaminodichloroplatin (ll) Cisplatin c¡sl 2 Pt (NH 3 ) 2 cis-dinoamine CBDCAplatin (ll) Carboplatin
CiS-I2PtCBBMA cis-CBBMAIactatoplatino(ll) LobaplatinoCiS-I 2 PtCBBMA cis-CBBMAIctatoplatin (ll) Lobaplatin
CiS-I2PtNH3 cis-PtNH3(2-metilpiridina)CiS-I 2 PtNH 3 cis-PtNH 3 (2-methylpyridine)
(2-metilpiridina) dicloroplatino (II) Picoplatino(2-methylpyridine) dichloroplatin (II) Picoplatin
CiS-I2PtNH3 cis-PtNHs(cichohexilamina) IntermediarioCiS-I 2 PtNH 3 cis-PtNHs (cytohexylamine) Intermediary
(cichohexilamina) dicloroplatino (II) Satraplatino(cyichohexylamine) dichloroplatin (II) Satraplatin
CiS-I2P(NH3J2 cis-diaminoadeninaplatino(l I)CiS-I 2 P (NH 3 J 2 cis-diaminoadenineplatin (l I)
CiS-I2Pt(NHs)2 cis-diaminocitosinaplatino (II) cis-l2Pt(NH3)2 cis-d¡aminouraciloplatino(l I) Platino azul de uracilo cis-l2Pt(NH3)2 cis-diamino-5-fluoro Platino azul uraciloplatino(ll) de 5-fluorouracilo c¡s-l2Pt(NH3)2 cis-diaminotiminaplatino (II)CiS-I 2 Pt (NHs) 2 cis-diaminocytosineplatin (II) cis-l 2 Pt (NH 3 ) 2 cis-dinoaminouraciloplatin (l I) Platinum blue uracil cis-l 2 Pt (NH 3 ) 2 cis- diamino-5-fluoro Platinum blue uraciloplatin (ll) of 5-fluorouracil c¡sl 2 Pt (NH 3 ) 2 cis-diaminotimineplatin (II)
CiS-I2Pt(NHs)2 cis-diaminoxantinaplatino (II)CiS-I 2 Pt (NHs) 2 cis-diaminoxanthineplatin (II)
CiS-I2PtDACH* DACHadeninaplatino (II)CiS-I 2 PtDACH * DACHadenineplatin (II)
CiS-I2PtDACH* DACHcitosinaplatino (II)CiS-I 2 PtDACH * DACHcitosinaplatino (II)
CiS-I2PtDACH* DACHuraciloplatino (II)CiS-I 2 PtDACH * DACHuraciloplatin (II)
CiS-I2PtDACH* DACH-5-fluorouraciloplatino (II)CiS-I 2 PtDACH * DACH-5-fluorouraciloplatin (II)
CiS-I2PtDACH* DACHtiminaplatino (II)CiS-I 2 PtDACH * DACHtiminaplatin (II)
CiS-I2PtDACH* DACHxantinaplatino (II)CiS-I 2 PtDACH * DACHxanthineplatin (II)
En este documento se utilizan como sinónimos: Cis-düodo-Platino-trans-1-1 ,2- diaminociclohexano, CJs-I2PtDACH, cis-diiodo-DACH- platino y cis-diiodo-1 R,2R- diaminocicIohexano-Platino II.In this document, the following are used as synonyms: Cis-duo-Platinum-trans-1-1, 2- diaminocyclohexane, CJs-I 2 PtDACH, cis-diiodo-DACH- platinum and cis-diiodo-1 R, 2R- diaminocicIohexane-Platinum II.
Los ligandos que son comprendidos en el procedimiento de Ia presente invención en Ia reacción final para Ia obtención de dichos derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico de Ia presente invención son los siguientes:The ligands that are included in the process of the present invention in the final reaction for obtaining said neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) pharmaceutical grade of the present invention are the following:
Para Ia producción del API Oxaliplatino se utiliza como ligando ácido oxálico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6.For the production of the API Oxaliplatin is used as ligand oxalic acid dissolved in aqueous solution of sodium or potassium hydroxide at pH 4-6.
88
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Para la producción de Carboplatino se utiliza como ligando ácido 1 ,1- ciclobutanodicarboxílico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pHSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) For the production of Carboplatin is used as ligand 1, 1- cyclobutanedicarboxylic acid dissolved in aqueous solution of sodium or potassium hydroxide at pH
4-6.4-6.
Para Ia producción de cisplatino se utiliza como ligando ácido clorhídrico disuelto en solución acuosa de pH 0-1.For the production of cisplatin is used as ligand hydrochloric acid dissolved in aqueous solution of pH 0-1.
Para Ia producción de lobaplatino se utiliza como ligando ácido láctico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6.For the production of lobaplatin, it is used as a lactic acid ligand dissolved in aqueous sodium or potassium hydroxide solution at pH 4-6.
Para Ia producción de picoplatino se utiliza como ligando ácido clorhídrico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6. Para Ia obtención del intermediario de satraplatino se utiliza como ligando ácido clorhídrico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6. Para Ia producción de compuestos Azules del Platino (derivados del cis-diaminoplatino Il y del DACHplatino II) se utilizan como ligandos adenina, o citosina, o uracilo, o 5- fluorouracilo, o timina o xantina disueltas o en suspensión en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6.For the production of picoplatin, it is used as ligand hydrochloric acid dissolved in aqueous sodium or potassium hydroxide solution at pH 4-6. To obtain the satraplatin intermediate, it is used as ligand hydrochloric acid dissolved in aqueous solution of sodium or potassium hydroxide at pH 4-6. For the production of Platinum Blue compounds (derivatives of cis-diaminoplatin Il and DACHplatin II) are used as ligands adenine, or cytosine, or uracil, or 5-fluorouracil, or thymine or xanthine dissolved or suspended in aqueous hydroxide solution of sodium or potassium at pH 4-6.
Cabe destacar que de todos estos ligandos que se enlazan al platino (II) se usa una relación estequiométrica con un exceso de hasta un 2% molar, y en el caso específico del cisplatino este exceso puede ser hasta de un 200% molar. La reacción de los complejos cis-diiodo de Pt (II) con una solución de nitrato de plata es muy lenta. De manera que, si se pretende titular potenciométricamente esta reacción se obtiene una pendiente suave que imposibilita determinar de manera directa una reacción estequiométrica. Se ha desarrollado, luego de intensas investigaciones y numerosos ensayos de laboratorio, una manera de realizar esta reacción estequiométricamente tomando una muestra de dicho complejo, suspenderlo en una solución hidroaicohólica y agregarle una solución de nitrato de plata en exceso. La presencia de alcohol, aunque sea en pequeñas cantidades, acelera Ia reacción, por Io que se logra disminuir este tiempo para lograr resultados satisfactorios en una titulación potenciométrica. De esta manera se titula dicho exceso de plata con solución valorada de IK. En el caso de Ia producción de oxaiiplatino el cis-diiododo-DACH-Platino sólido, pesado, se hace reaccionar con una solución de Nitrato de plata en exceso y se titula en un Autotitulador TITRALAB modelo TIM900, con una bureta intercambiable de 20,0 mi con electrodo combinado de Ag marca Radiometer analytical, n° parte E34M004. utilizando una solución de loduro de potasio valorada. Este paso incorporado al proceso de elaboración de derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico no sólo permite una reacción estequiométrica, sino que evita purificaciones posteriores. Si se utiliza Ia misma solución de nitrato de plata para IaIt should be noted that of all these ligands that bind to platinum (II) a stoichiometric ratio with an excess of up to 2% molar is used, and in the specific case of cisplatin this excess can be up to 200% molar. The reaction of cis-diiode complexes of Pt (II) with a solution of silver nitrate is very slow. Thus, if the reaction is potentiometrically titrated, a gentle slope is obtained which makes it impossible to directly determine a stoichiometric reaction. It has been developed, after intensive research and numerous laboratory tests, a way to perform this reaction stoichiometrically by taking a sample of said complex, suspending it in a hydroaicoholic solution and adding a solution of excess silver nitrate. The presence of alcohol, even in small quantities, accelerates the reaction, so that this time is reduced to achieve satisfactory results in a potentiometric titration. In this way, said excess silver is titrated with an IK valued solution. In the case of the production of oxaiiplatin, the solid, heavy cis-diiododo-DACH-Platinum is reacted with an excess silver nitrate solution and is titrated in a TITRALAB model TIM900 Autotitulator, with an exchangeable burette of 20.0 Mi with combined electrode of Ag brand Radiometer analytical, part no. E34M004. using a valued potassium lodide solution. This step incorporated into the process of manufacturing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) pharmaceutical grade not only allows a stoichiometric reaction, but prevents subsequent purifications. If the same silver nitrate solution is used for Ia
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) titulación por retorno descrita y para agregar como reactivo a dicho complejo cis-diiodo Pt(II) se disminuyen notablemente los errores propios de este tipo de determinaciones. Este procedimiento aplicado por ejemplo al oxaliplatino, permite procesar dicho complejo cis-diiodo Pt(II) DACH con un alto contenido de impurezas tanto de ioduros metálicos como de otros cis-dihalo Pt (N)DACH. Dichas impurezas provienen de los pasos de proceso anteriores. Esta robustez del procedimiento de Ia presente invención se debe a que Ia cantidad estequiométrica que se calcula de nitrato de plata, mediante dicha titulación, tomará todos los haluros presentes junto con dicho complejo cis-diiodo Pt(II) DACH, por Io que no queda remanente de plata. Además todos los cis-dihalo Pt(II)DACH se transforman en cis-diaquo R (H)DACH aumentando notablemente el rendimiento. Cabe destacar que las impurezas mencionadas cis-dihalo Pt(Il)DACH deben estar ligadas al mismo grupo de aminas, en este ejemplo de Ia elaboración de oxaliplatino las impurezas del cis-diiodoDACH Pt(II) deben ser cis-dihaloDACH Pt(II), pudiendo ser los halógenos Cloro, Bromo o mezclas de Yodo, Cloro y Bromo, que pudieran estar presentes en este tipo de reacciones.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Return titration described and to add as a reagent to said complex cis-diiode Pt (II) the errors of this type of determinations are significantly reduced. This procedure, applied for example to oxaliplatin, allows the processing of said Pt (II) DACH cis-diiode complex with a high impurity content of both metal iodides and other Pt (N) DACH cis-dihalo. These impurities come from the previous process steps. This robustness of the process of the present invention is due to the fact that the stoichiometric amount that is calculated from silver nitrate, by means of said titration, will take all the halides present together with said cis-diiode complex Pt (II) DACH, therefore there is no silver remnant In addition, all cis-dihalo Pt (II) DACH are transformed into cis-diaquo R (H) DACH, significantly increasing the yield. It should be noted that the impurities mentioned cis-dihalo Pt (Il) DACH must be linked to the same group of amines, in this example of the preparation of oxaliplatin the impurities of cis-diiodoDACH Pt (II) must be cis-dihaloDACH Pt (II) , the chloro, bromine or mixtures of iodine, chlorine and bromine may be present, which may be present in this type of reaction.
Luego de dicha reacción estequiométrica es posible que existan pequeñas concentraciones de plata debidas a los errores normales en pesadas y titulaciones, que son menores de 1%, preferentemente menores de 0,1%. Por esta razón el método provee un paso de determinación de plata posterior a dicha reacción estequiométrica. En el caso de que Ia plata no sea detectada el cis-diacuo Pt(II) obtenido sigue el proceso para obtener un complejo antineoplásicos de platino (II) en ausencia de plata. En el caso que se detecten pequeñas cantidades de plata en el crudo de reacción, el procedimiento de Ia presente invención provee un paso de eliminación de plata mediante el agregado de una cantidad del mismo reactivo: dicho complejo cis-diiodo Pt(II). El uso de uno de los reactivos evita el uso de compuestos diferentes a los reactivos de dicha reacción, disminuyendo Ia posibilidad de incorporar impurezas al producto final. El procedimiento, objeto de Ia presente invención, resulta robusto y asegura Ia posibilidad de adaptarse a las normas más estrictas impuestas por las agencias de salud y medicamentos de distintos países como FDA y EMEA. El proceso de Ia presente invención permite asegurar Ia ausencia o concentraciones de plata menores de 3 ppm antes de realizar otros procesos de purificación como lavados y cristalizaciones.After this stoichiometric reaction it is possible that there are small concentrations of silver due to normal errors in weighing and titration, which are less than 1%, preferably less than 0.1%. For this reason the method provides a step of determining silver after said stoichiometric reaction. In the case that the silver is not detected, the cis-diacuo Pt (II) obtained follows the process to obtain an antineoplastic complex of platinum (II) in the absence of silver. In the case that small amounts of silver are detected in the reaction crude, the process of the present invention provides a step of removing silver by adding an amount of the same reagent: said cis-diiode complex Pt (II). The use of one of the reagents avoids the use of compounds other than the reagents of said reaction, reducing the possibility of incorporating impurities into the final product. The procedure, object of the present invention, is robust and ensures the possibility of adapting to the strictest standards imposed by health and drug agencies of different countries such as FDA and EMEA. The process of the present invention ensures the absence or concentrations of silver less than 3 ppm before performing other purification processes such as washing and crystallization.
A continuación se describe una serie de ejemplos de aplicación que tienen como objetivo brindar todos los elementos necesarios para que un técnico en Ia materia pueda reproducir Ia invención, mediante estas formas preferidas, siendo las mismas las mejores que conocen los inventores al presente.The following describes a series of application examples that aim to provide all the necessary elements so that a person skilled in the art can reproduce the invention, by means of these preferred forms, the same being the best known by the inventors to the present.
K)K)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) EJEMPLOSSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) EXAMPLES
Ejemplo 1: Síntesis de OxaliplatinoExample 1: Synthesis of Oxaliplatin
Etapa 1: Síntesis de hexacloroplatinato de potasioStage 1: Synthesis of potassium hexachloroplatinate
Se tratan 350 g de Platino metálico con cantidad suficiente de una mezcla de ácido clorhídrico y ácido nítrico (agua regia) y se calienta a ebullición hasta disolución completa del platino. La solución resultante de ácido hexacloroplatínico se concentra en un evaporador rotatorio con ácido clorhídrico hasta que no se observe desprendimiento de vapores marrones y se alcance una consistencia siruposa.350 g of metallic Platinum are treated with a sufficient amount of a mixture of hydrochloric acid and nitric acid (royal water) and boiled until complete dissolution of platinum. The resulting solution of hexachloroplatinic acid is concentrated on a rotary evaporator with hydrochloric acid until brown vapor release is observed and a sirupous consistency is achieved.
Esta solución se filtra lavando el material con agua para inyectables. El ácido hexacloroplatínico se trata con una solución de cloruro de potasio para precipitar el hexaclorplatinato de potasio que se filtra y el sólido obtenido se seca hasta peso constante para tener 836.95g equivalente a un rendimiento del 95,89%. Etapa 2: Síntesis de tetracloroplatinato de PotasioThis solution is filtered by washing the material with water for injections. The hexachloroplatinic acid is treated with a solution of potassium chloride to precipitate the potassium hexachloroplainate which is filtered and the solid obtained is dried to constant weight to have 836.95g equivalent to a yield of 95.89%. Stage 2: Synthesis of Potassium Tetrachloroplatinate
El hexacloroplatinato de potasio obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se calienta mediante un baño hasta que Ia suspensión alcance los 8O0C. Se agrega lentamente una solución reductora de hidrazina. Una vez finalizado el agregado de hidracina se eleva Ia temperatura a 1000C hasta completa desaparición del hexacloroplatinato de potasio. La solución se filtra y se enfría para precipitar el tetracloroplatinato de potasio como agujas rojas y obtener 674,83g con un rendimiento del 94,42%.The potassium hexachloroplatinate obtained in the previous stage is suspended in water for injections in a mechanically stirred reactor. It is heated by a bath until the suspension reaches 8O 0 C. A reducing solution of hydrazine is slowly added. Once the addition of hydrazine finished the temperature is raised to 100 0 C until complete disappearance of potassium hexachloroplatinate. The solution is filtered and cooled to precipitate potassium tetrachloroplatinate as red needles and obtain 674.83g with a yield of 94.42%.
Etapa 3: Síntesis de cis-di¡odo-1R,2R-diam¡noc¡clohexano-Piatino El tetracloroplatinato obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor con agitación mecánica y se agrega, lentamente y con agitación, una solución de 1612,47g de loduro de potasio. Se prepara una suspensión de (R,R)-(+)-1 ,2- DiaminocicIohexano-L-tartrato, 436, 29g, en 1300 mi de agua para inyectables que se trata con 277, 34g de bicarbonato de sodio. Esta mezcla se agrega al reactor y se deja reaccionar a temperatura ambiente y buena agitación. El sólido amarillo formado se filtra para secar al vacío hasta peso constante y tener 902,48g de cis-düodo-1 R,2R- diaminocidohexano-Platino Il (cis-diiodo-DACH-platino) con un rendimiento del 99,0%. Entre los análisis de caracterización se realiza una titulación potenciométrica con nitrato de plata. La titulación con nitrato de plata se realiza con el objeto conocer exactamente Ia cantidad de reactivo a utilizar en esta etapa crítica del proceso y el uso de una técnica deStage 3: Synthesis of cis-diiode-1R, 2R-diamnocclohexane-Piatino The tetrachloroplatinate obtained in the previous stage is suspended in water for injections in a reactor with mechanical agitation and is added, slowly and with agitation, a solution of 1612.47g of potassium loduro. A suspension of (R, R) - (+) - 1, 2- Diaminocic Iohexane-L-tartrate, 436, 29g, is prepared in 1300 ml of water for injections treated with 277, 34g of sodium bicarbonate. This mixture is added to the reactor and allowed to react at room temperature and good stirring. The yellow solid formed is filtered to dry under vacuum to a constant weight and have 902.48g of cis-duo-1 R, 2R-diamino-hexane-Platinum Il (cis-diiode-DACH-platinum) with a yield of 99.0%. Among the characterization analyzes, a potentiometric titration with silver nitrate is performed. The titration with silver nitrate is done in order to know exactly the amount of reagent to be used in this critical stage of the process and the use of a technique of
I lI l
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) titulación con el mismo reactivo al utilizado en Ia etapa de producción tiene Ia ventaja de disminuir los errores debidos a diferentes técnicas analíticas aplicadas para Ia valoración de los reactivos. La titulación del cis-diiodo-DACH-platino con nitrato de plata asegura un título del mismo en las mismas condiciones de reacción, evitando toda interferencia o reacciones secundarias que puedan afectar Ia reacción por el uso de reactivos ajenos al procedimiento usado en Ia producción. La cantidad de nitrato utilizada en Ia titulación refleja exactamente Ia cantidad de nitrato de plata necesaria para producir Ia precipitación de haluro en cantidades estequiométricas independientemente de que el intermediario se encuentre contaminado por otras substancias que puedan reaccionar de alguna manera con el nitrato de plata o inertes como solventes residuales que pueden disminuir el título tal cual y llevar a un agregado de nitrato de plata mayor al estequiométrico deseado si no se contemplan estas contaminaciones normales, Io que resulta en un producto final que no puede cumplir con las especificaciones farmacéuticas de contenido de plata.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Titration with the same reagent to that used in the production stage has the advantage of reducing errors due to different analytical techniques applied for reagent titration. The titration of cis-diiode-DACH-platinum with silver nitrate ensures a title thereof under the same reaction conditions, avoiding any interference or side reactions that may affect the reaction by the use of reagents outside the procedure used in the production. The amount of nitrate used in the titration accurately reflects the amount of silver nitrate necessary to produce the halide precipitation in stoichiometric quantities regardless of whether the intermediate is contaminated by other substances that may react in some way with the silver nitrate or inert as residual solvents that can decrease the title as is and lead to an aggregate of silver nitrate greater than the desired stoichiometric if these normal contaminations are not contemplated, resulting in a final product that cannot meet the pharmaceutical specifications of silver content .
Titulo del cis-diiodo-DACH-platino:Title of cis-diiode-DACH-platinum:
Se determina el blanco de Ia titulación de 5 mi de nitrato de plata 0,1 M en 2ml de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0509 M consumiendo 10,1055 mi. Se toman para hacer titulaciones por duplicado 66,75mg y 67,39mg de cis-diiodo-DACH platino y se disuelven en 2 mi de Etanol y 20 mi de agua, se agregan 5 mi de solución de nitrato de plata 0,1 M y se titula con solución de IK 0,0509 M para consumir 5,521 mi y 5,477 mi respectivamente resultando un título de 98,4%.The blank of the titration of 5 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0509 M IK solution is determined consuming 10,1055 ml. 66.75mg and 67.39mg of platinum cis-diiodo-DACH are taken in duplicate and dissolved in 2 ml of Ethanol and 20 ml of water, 5 ml of 0.1 M silver nitrate solution are added and it is titrated with 0.0509 M IK solution to consume 5,521 ml and 5,477 ml respectively, resulting in a 98.4% titre.
Etapa 4: Síntesis de Nitrato de Cis-diacuo-1R,2R-diaminocíclohexanoplatinoStage 4: Synthesis of Cis-diacuo-1R Nitrate, 2R-diaminocyclohexanoplatin
El 99% de cis-diiodo-1 R,2R-diam¡nociclohexano-Platino obtenido en Ia etapa anterior, 893,48g, se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se agrega una solución de 529.04g de nitrato de plata en 720 mi de agua para inyectables que resulta Ia cantidad estequiométrica de Nitrato de plata calculada a partir del título del cis-diiodo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino y del título del Nitrato de plata. La reacción se calienta a 500C y se deja alcanzar Ia temperatura ambiente durante 12 horas en reposo. Se toma una muestra para evaluar el contenido de plata en el medio de reacción resultando no detectable. Resultado de Ia titulación del sobrenadante:99% of cis-diiodo-1 R, 2R-diamnocyclohexane-Platinum obtained in the previous stage, 893.48g, is suspended in water for injections in a mechanically stirred reactor. A solution of 529.04g of silver nitrate in 720 ml of water for injections is added which results in the stoichiometric amount of Silver Nitrate calculated from the cis-diiode-1 R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum title and the Nitrate title silver. The reaction is heated to 50 0 C and allowed to reach the ambient temperature for 12 hours at rest. A sample is taken to evaluate the silver content in the reaction medium, resulting in an undetectable effect. Result of the supernatant titration:
Se determina el blanco de Ia titulación de 1 mi de nitrato de plata 0,1 M en 2ml de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0509 M consumiendo 2,014 mi. Se toman 20 mi de Ia solución sobrenadante de Ia reacción a los que se agregan 1 mi de solución de nitrato de plata y se titula con solución de IK 0,0509 M para consumir 1 ,972 mi, un volumen menor que el blanco que representa una presencia de plata no detectable.The blank of the titration of 1 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0509 M IK solution is determined consuming 2,014 ml. 20 ml of the supernatant solution of the reaction is taken to which 1 ml of silver nitrate solution is added and titrated with 0.0509 M IK solution to consume 1,972 ml, a volume smaller than the blank that represents a presence of undetectable silver.
1212
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) El loduro de plata producido es eliminado por filtración y Ia solución limpia obtenida se utiliza directamente en Ia etapa siguiente.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The silver lodide produced is removed by filtration and the clean solution obtained is used directly in the next stage.
Etapa 5: Síntesis de oxaliplatinoStage 5: Oxaliplatin Synthesis
La solución de cis-diacuo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino obtenida anteriormente se hace reaccionar con una solución de 302, 05g de oxalato de potasio en agua para inyectables. Después de tres horas de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente para producir Ia precipitación del oxaliplatino que se filtra para separar de las aguas madres. Las aguas madres se concentran para recoger una segunda cosecha de oxaliplatino que se junta con Ia anterior. Este precipitado se lava con dimetilformamida y finalmente con agua para inyectablesThe cis-diacuo-1 R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum solution obtained above is reacted with a solution of 302.05g of potassium oxalate in water for injections. After three hours of reaction, it is allowed to cool to room temperature to produce the precipitation of oxaliplatin that is filtered to separate from the mother liquors. The mother liquors are concentrated to collect a second crop of oxaliplatin that joins the previous one. This precipitate is washed with dimethylformamide and finally with water for injections.
Etapa 6: Purificación de Oxalipiatino El oxaliplatino crudo obtenido en Ia etapa anterior se purifica por cristalización en agua para inyectables que se evapora para tener las fracciones precipitadas de oxaliplatino. Finalmente las distintas fracciones recogidas se lavan en el filtro con agua para inyectables, alcohol y éter antes de secar al vacío hasta peso constante para obtener 510,14g de Oxaliplatino con un rendimiento de Ia etapa del 80,11%, un rendimiento global del 71 ,57% y un contenido de plata no detectable.Stage 6: Oxalipiatin Purification The crude oxaliplatin obtained in the previous stage is purified by crystallization in injectable water that evaporates to have the precipitated oxaliplatin fractions. Finally, the different fractions collected are washed in the filter with water for injections, alcohol and ether before drying in vacuo to constant weight to obtain 510.14g of Oxaliplatin with a yield of 80.11%, an overall yield of 71 , 57% and an undetectable silver content.
Ejemplo 2:Example 2:
Síntesis de OxaliplatinoOxaliplatin Synthesis
Etapa 1: Síntesis de hexacloroplatinato de potasioStage 1: Synthesis of potassium hexachloroplatinate
Se tratan 35Og de Platino metálico con cantidad suficiente de una mezcla de ácido clorhídrico y ácido nítrico (agua regia) y se calienta a ebullición hasta disolución completa del platino. La solución resultante de ácido hexacloroplatínico se concentra en un evaporador rotatorio con ácido clorhídrico hasta que no se observe desprendimiento de vapores marrones y se alcance una consistencia siruposa.35Og of metallic Platinum are treated with a sufficient amount of a mixture of hydrochloric acid and nitric acid (royal water) and boiled until complete dissolution of platinum. The resulting solution of hexachloroplatinic acid is concentrated on a rotary evaporator with hydrochloric acid until brown vapor release is observed and a sirupous consistency is achieved.
Esta solución se filtra lavando el material con agua para inyectables. El ácido hexacloroplatínico se trata con una solución de cloruro de potasio para precipitar el hexaclorplatinato de potasio que se filtra y se seca hasta peso constante para tener 811 ,1Og equivalente a un rendimiento del 93,0%.This solution is filtered by washing the material with water for injections. Hexachloroplatinic acid is treated with a solution of potassium chloride to precipitate potassium hexachlorplatinate which is filtered and dried to constant weight to have 811.1Og equivalent to a yield of 93.0%.
1313
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Etapa 2: Síntesis de tetracloroplatinato de PotasioSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Stage 2: Synthesis of Potassium Tetrachloroplatinate
El hexacloroplatinato de potasio obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se calienta mediante un baño hasta que Ia suspensión alcance los 800C. Se agrega lentamente una solución reductora de hidrazina. Una vez finalizado el agregado de hidracina se eleva Ia temperatura a 1000C hasta completa desaparición del hexacloroplatinato de potasio. La solución se filtra y se enfría para precipitar el tetracloroplatinato de potasio como agujas rojas y obtener 669, 62g con un rendimiento del 97,0%.The potassium hexachloroplatinate obtained in the previous stage is suspended in water for injections in a mechanically stirred reactor. It is heated by a bath until the suspension reaches 80 0 C. A reducing solution of hydrazine is slowly added. Once the addition of hydrazine finished the temperature is raised to 100 0 C until complete disappearance of potassium hexachloroplatinate. The solution is filtered and cooled to precipitate potassium tetrachloroplatinate as red needles and obtain 669.62g with a yield of 97.0%.
Etapa 3: Síntesis de cis-düodo-IR^R-diaminocicIohexano-Platino.Stage 3: Synthesis of cis-duo-IR ^ R-diaminocicIohexane-Platinum.
El tetracloroplatinato obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor con agitación mecánica y se agrega, lentamente, una solución de 1604, 04g de loduro de potasio. Se prepara una suspensión de (R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano-L- tartrato, 434, 56g, en 1220 mi de agua para inyectables que se trata con 276, 25g de bicarbonato de sodio. Esta mezcla se agrega al reactor y se deja reaccionar a temperatura ambiente y buena agitación. El sólido Amarillo formado se filtra para secar al vacío hasta peso constante y tener 893, 73g de cis-düodo-1 R,2R-diam¡noc¡clohexano- Platino con un rendimiento del 98%. Entre los análisis de caracterización se realiza una titulación potenciométrica con nitrato de plata que da un título de 99.9% en base tal cual.The tetrachloroplatinate obtained in the previous stage is suspended in water for injections in a reactor with mechanical agitation and a solution of 1604.04g of potassium lodide is added slowly. A suspension of (R, R) - (+) - 1, 2-Diaminocyclohexane-L-tartrate, 434, 56g is prepared in 1220 ml of water for injections which is treated with 276.25g of sodium bicarbonate. This mixture is added to the reactor and allowed to react at room temperature and good stirring. The yellow solid formed is filtered to dry under vacuum to constant weight and have 893.73g of cis-doudo-1R, 2R-diamnochnohexane-Platinum with a yield of 98%. Among the characterization analyzes, a potentiometric titration with silver nitrate is performed, giving a 99.9% titre on an as-is basis.
Título del cis-diiodo-DACH-platino:Title of cis-diiode-DACH-platinum:
Se determina el blanco de Ia titulación de 5 mi de nitrato de plata 0.1 M en 2ml de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0499 M consumiendo 10,154 mi. Se toman para hacer titulaciones por duplicado 66,82 mg y 77,51 mg de cis-diiodo-DACH platino y se disuelven en 2 mi de Etanol y 20 mi de agua, se agregan 5 mi de solución de nitrato de plata 0,1 M y se titula con solución de IK 0,0499 M para consumir 5.440 mi y 4,594 mi respectivamente resultando un título de 99,9%.The blank of the titration of 5 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0499 M IK solution is determined consuming 10,154 ml. 66.82 mg and 77.51 mg of platinum cis-diiodo-DACH are taken in duplicate and dissolved in 2 ml of Ethanol and 20 ml of water, 5 ml of 0.1 silver nitrate solution are added M and titrated with 0.0499 M IK solution to consume 5,440 mi and 4,594 mi respectively resulting in a 99.9% titre.
Etapa 4: Síntesis de Nitrato de C¡s-d¡acuo-1R,2R-diaminociclohexanoplatino El 99% de cis-diiodo-1R,2R-d¡aminociclohexano-Platino obtenido en Ia etapa anterior, 883, 23g, se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se agrega una solución de 532,78g de nitrato de plata en 720 mi de agua para inyectables que resulta Ia cantidad estequiométrica de Nitrato de plata calculada a partir del título del cis-diiodo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino y del título del Nitrato de plata. La reacción se calienta a 500C y se deja alcanzar Ia temperatura ambiente durante 12 horas en reposo. Se toma una muestra para evaluar el contenido de plata en el medio de reacción resultando detectable.Stage 4: Synthesis of C¡sd¡accuo-1R Nitrate, 2R-diaminocyclohexanoplatin 99% cis-diiodo-1R, 2R-dinoaminocyclohexane-Platinum obtained in the previous stage, 883, 23g, is suspended in water to Injectable in a mechanically stirred reactor. A solution of 532.78g of silver nitrate in 720 ml of water for injections is added which results in the stoichiometric amount of Silver Nitrate calculated from the cis-diiode-1 R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum titer and the titer title. Silver nitrate. The reaction is heated to 50 0 C and allowed to reach the ambient temperature for 12 hours at rest. A sample is taken to evaluate the silver content in the reaction medium, being detectable.
1414
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Resultado de Ia titulación del sobrenadante:SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Result of the supernatant titration:
Se determina el blanco de Ia titulación de 1 mi de nitrato de plata 0,1 M en 2 mi de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0499 M consumiendo 2,014 mi. Se toman 20 mi de Ia solución sobrenadante de Ia reacción a los que se agregan 1 mi de solución de nitrato de plata y se titula con solución de IK 0,0499 M para consumir 2,040 mi. un volumen mayor que el blanco que representa una presencia de plata que debe ser neutralizada con agregado de cis-diiodo-DACH-platino para evitar su presencia en el oxaliplatino final.The blank of the titration of 1 ml of 0.1 M silver nitrate in 2 ml of ethanol and 20 ml of water with 0.0499 M IK solution is determined consuming 2,014 ml. 20 ml of the reaction supernatant solution are taken to which 1 ml of silver nitrate solution is added and titrated with 0.0499 M IK solution to consume 2,040 ml. a volume greater than the target that represents a presence of silver that must be neutralized with cis-diiode-DACH-platinum aggregate to avoid its presence in the final oxaliplatin.
Se agregan, entonces, 8,92g (1% remanente) de cis-diiodo-1 R,2R-diaminociclohexano- Platino, se calienta a 5O0C y se deja enfriar a 250C. El loduro de plata producido es eliminado por filtración y Ia solución limpia obtenida se utiliza directamente en Ia etapa siguiente.Then, 8.92g (1% remaining) of cis-diiode-1 R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum, are added to 5O 0 C and allowed to cool to 25 0 C. The silver lodide produced is removed by filtration and the clean solution obtained is used directly in the next stage.
Etapa 5: Síntesis de oxaliplatinoStage 5: Oxaliplatin Synthesis
La solución de cis-d¡acuo-1 R,2R-diam¡nociclohexano-Platino obtenida anteriormente se hace reaccionar con una solución de 306, 34g de oxalato de potasio en agua para inyectables. Después de tres horas de reacción, se deja enfriar a temperatura ambiente para producir Ia precipitación del oxaliplatino que se filtra para separar de las aguas madres. Las aguas madres se concentran para recoger una segunda cosecha de oxaliplatino que se junta con Ia anterior. Este precipitado se lava con dimetilformamida y finalmente con agua para inyectablesThe solution of cis-duacuo-1 R, 2R-diamnocyclohexane-Platinum obtained above is reacted with a solution of 306.34 g of potassium oxalate in water for injections. After three hours of reaction, it is allowed to cool to room temperature to produce the precipitation of oxaliplatin that is filtered to separate from the mother liquors. The mother liquors are concentrated to collect a second crop of oxaliplatin that joins the previous one. This precipitate is washed with dimethylformamide and finally with water for injections.
Etapa 6: Purificación de Oxaliplatino El oxaliplatino crudo obtenido en Ia etapa anterior se purifica por cristalización en agua para inyectables que se evapora para tener las fracciones precipitadas de oxaliplatino. Finalmente las distintas fracciones recogidas se lavan en el filtro con agua para inyectables, antes de secar al vacío hasta peso constante para obtener 495, 92g de Oxaliplatino con un rendimiento de Ia etapa del 78,64%, un rendimiento global del 69,57% y un contenido de plata de 2 ppm.Stage 6: Oxaliplatin Purification The crude oxaliplatin obtained in the previous stage is purified by crystallization in injectable water that evaporates to have the precipitated oxaliplatin fractions. Finally the different fractions collected are washed in the filter with water for injections, before drying under vacuum until constant weight to obtain 495, 92g of Oxaliplatin with a yield of the stage of 78.64%, an overall yield of 69.57% and a silver content of 2 ppm.
Ejemplo 3Example 3
Síntesis de Platino Azul de UraciloSynthesis of Uracil Blue Platinum
Se preparan 250 mi de solución de nitrato de plata (PM 169,87) al 0,2 N (de una densidad medida a temperatura ambiente, con un picnómetro de 5 mi, de 1 ,028 mg/ml), que se denomina solución de nitrato de plata 0,2 N.250 ml of silver nitrate solution (PM 169.87) are prepared at 0.2 N (of a density measured at room temperature, with a pycnometer of 5 ml, 1.028 mg / ml), which is called a solution 0.2 N silver nitrate
15fifteen
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Se hace una pasta cremosa con 60,02mg del mismo cis-diiododiaminoplatino Il (0,1247 mmol: PM 481 ,33) que se usará para Ia síntesis del Platino Azul, con 2.0 mi de etanol absoluto, agitándolo con una varilla de vidrio y sonicándolo. que luego se hace reaccionar a temperatura ambiente, durante 100 segundos, con 2500 μl contenidos en una micropipeta automática Eppendorf de solución de nitrato de plata 0,2 N.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) A creamy paste is made with 60.02mg of the same cis-diiododiaminoplatin Il (0.1247 mmol: PM 481, 33) that will be used for the synthesis of Blue Platinum, with 2.0 ml of absolute ethanol, stirring it with a glass rod and sounding it which is then reacted at room temperature, for 100 seconds, with 2500 μl contained in an automatic Eppendorf micropipette of 0.2 N silver nitrate solution.
Se titula potenciométricamente el exceso de nitrato de plata sobrante en Ia reacción anterior (titulación por retorno) con un electrodo de plata selectivo, modelo MC6091AG-9 Radiometer, montado en un equipo Radiometer, modelo TIM900 Radiometer, con una bureta de 20 mi, modelo Autoburette ABU901 Radiometer, cargada con una solución de IK 0,0482 N (titulada con Ia misma solución de nitrato de plata al 0,2 N), que gasta 5,234 mi de IK 0,0482 N, o sea que los 60.02mg del cis-diiododiaminoplatino empleados reaccionan estequiometricamente con 1,232 mi de la solución de nitrato de plata al 0,2 N, o sea 1 ,267g/60,02mg del reactivo (1 ,028 mg/ml). Se pesan 4.855g (10,086 mmol; PM 481 ,33) del mismo cis-diiododiaminoplatino Il titulado y se agregan 99,66g de Ia solución de nitrato de plata al 0.2 N (concentración de platino aproximada 0,1 M) dentro de un frasco Schott de 250 mi con tapa, después de 2 horas de agitación a 4O0C y de 15 horas de enfriamiento en heladera a 11 ,4°C, se coloca el frasco en un baño de hielo con agitación magnética por 15 minutos a O0C para homogenizar temperatura y luego en reposo para que precipite en equilibrio a esa temperatura durante 9 hs, el IAg se elimina por filtración al vacio, en filtro Büchner, con placa filtrante Schott N0 4.The excess of excess silver nitrate in the previous reaction (return titration) is potentiometrically titrated with a selective silver electrode, model MC6091AG-9 Radiometer, mounted on a Radiometer device, model TIM900 Radiometer, with a 20 ml burette, model Autoburette ABU901 Radiometer, loaded with a solution of IK 0.0482 N (titled with the same solution of 0.2 N silver nitrate), which spends 5.234 ml of IK 0.0482 N, that is to say, 60.02mg of cis - Diiododiaminoplatin employees react stoichiometrically with 1,232 ml of the 0.2 N silver nitrate solution, that is, 1,267 g / 60.02 mg of the reagent (1.028 mg / ml). 4,855g (10,086 mmol; PM 481, 33) of the same titrated cis-diiododiaminoplatin are weighed and 99.66g of the 0.2N silver nitrate solution (approximate 0.1M platinum concentration) is added into a bottle Schott 250 ml lidded, after 2 hours of stirring at 4O 0 C and 15 hours cooling in a refrigerator at 11, 4 ° C, the flask is placed in an ice bath with magnetic stirring for 15 minutes at O 0 C to homogenize temperature and then at rest to precipitate in equilibrium at that temperature for 9 hours, the IAg is removed by vacuum filtration, in Büchner filter, with Schott N 0 4 filter plate.
Mediante técnica similar a Ia anterior se corrobora Ia ausencia de iones de plata; con una micropipeta automática Eppendorf se toman 2000 ul del filtrado de Ia reacción, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0.2 N1 y se titula con Ia solución IK 0,0482 N y este valor se compara con un blanco que posee sólo 2000 ul de agua destilada, junto con 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N. y se titula con Ia misma solución IK 0.0482 N; dado que el blanco posee el mismo título de plata que Ia muestra, esto indica que no hay exceso de plata y que se cumple Ia estequiometría. Se mide en el filtrado un pH 3 con papel indicador. Se pesan 1 ,1307g (10,087 mM, PM 112,09) de uracilo, y se disuelven en 100 mi de agua destilada mediante su disolución a cerca de 1000C, con agitación magnética, sobre plancha eléctrica y se lleva a pH 8 medido con papel indicador, mediante Ia adición de 9 gotas solución NaOH de 8,5g en 100 mi; y se agrega gota a gota durante 1 minuto Ia solución de uracilo a 4O0C sobre Ia solución del nitrato del cis-diaminodiacuoplatino (II) agitada magnéticamente en un baño de agua a 400C, manteniendo el pH entre 5-7 con NaOH 0,02 N durante 6 días hasta observar una solución azul oscuro que se transfiere a un balón de 500 mi y de evapora en evaporador Buchi a 6O0C baño, temperatura deThe absence of silver ions is corroborated by a technique similar to the previous one; With an Eppendorf automatic micropipette 2000 ul of the reaction filtrate is taken, 1000 ul of 0.2 N 1 silver nitrate is added and titrated with the IK solution 0.0482 N and this value is compared with a blank that has only 2000 ul of distilled water, together with 1000 ul of 0.2 N silver nitrate and titrated with the same solution IK 0.0482 N; Since the target has the same silver title as the sample, this indicates that there is no excess of silver and that stoichiometry is met. A pH 3 is measured in the filtrate with indicator paper. Weigh 1, 1307g (10.087 mM, PM 112.09) uracil, and dissolved in 100 ml of distilled water by dissolving about 100 0 C, with magnetic stirring on electric iron and brought to pH 8 measured with indicator paper, by adding 9 drops NaOH solution of 8.5g in 100 ml; and the solution of uracil at 4O 0 C on the nitrate solution of the cis-diaminodiacuoplatin (II) nitrate is added dropwise over 1 minute in a water bath at 40 0 C, keeping the pH between 5-7 with NaOH 0.02 N for 6 days until a dark blue solution is observed that is transferred to a 500 ml balloon and evaporated in a Buchi evaporator at 6O 0 C bath, temperature of
1616
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) vapor 35-440C, 200 rpm y bomba de aceite, hasta un tercio de su volumen; se lleva con NaHCO3 el pH de 4 a 6 y se pone en estufa a 4O0C a Ia solución azui oscura límpida durante tres días hasta observa precipitado azul oscuro, se Io lleva a heladera durante un día y se filtra por filtro de vidrio sinterizado fino, se lava luego con tres porciones de 2Og de etanol absoluto c/u, luego se lava el precipitado con éter etílico destilado, se seca y se pesa 1 ,625g de sólido azul oscuro de Platino Azul de Uracilo, que posee por Adsorción Atómica un contenido de 1 ,2 ppm de Ag.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) steam 35-44 0 C, 200 rpm and oil pump, up to one third of its volume; the pH of 4 to 6 is taken with NaHCO 3 and placed in a stove at 4O 0 C to the clear dark azui solution for three days until it observes a dark blue precipitate, it is taken to a refrigerator for one day and filtered by a glass filter Fine sintered, then washed with three 2Og portions of absolute ethanol each, then the precipitate is washed with distilled ethyl ether, dried and weighed 1.625g of dark blue solid of Uracilo Blue Platinum, which has Adsorption Atomic a content of 1.2 ppm of Ag.
Ejemplo 4 Síntesis de CarboplatinoExample 4 Synthesis of Carboplatin
Se preparan 250 mi de solución de nitrato de plata (PM 169,87) al 0,2 N (de una densidad medida a temperatura ambiente, con un picnómetro de 5 mi, de 1 ,029mg/ml), que se denomina solución de nitrato de plata 0,2 N. Se hace una pasta cremosa con 61 ,52mg del mismo cis-diiododiaminoplatino Il (0,1278 mmol; PM 481.33) que se usará para Ia síntesis del carboplatino, con 2,0 mi de etanol. agitándolo con una varilla de vidrio y sonicándolo, que luego se hace reaccionar a temperatura ambiente, durante 100 segundos, con 2500 ul contenidos en una micropipeta automática Eppendorf de solución de nitrato de plata 0,2 N. Se titula potenciométricamente el exceso de nitrato de plata sobrante en Ia reacción anterior (titulación por retorno) con un electrodo de plata selectivo, modelo MC6091AG-9 Radiometer, montado en un equipo Radiometer, modelo TIM900 Radiometer, con una bureta de 20 mi, modelo Autoburette ABU901 Radiometer, cargada con una solución de IK 0,0497 N (titulada con Ia misma solución de nitrato de plata al 0,2 N), que gasta 5,020 mi de IK 0,0497 N, o sea que 61 ,52 mg del cis-diiododiaminoplatino empleado reacciona estequiométricamente con 1 ,259 mi de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N, o sea 1.296g/61.52mg del reactivo.250 ml of silver nitrate solution (PM 169.87) are prepared at 0.2 N (of a density measured at room temperature, with a pycnometer of 5 ml, 1.029mg / ml), which is called a solution of 0.2 N silver nitrate. A creamy paste is made with 61.52 mg of the same cis-diiododiaminoplatin Il (0.1278 mmol; MW 481.33) that will be used for the synthesis of carboplatin, with 2.0 ml of ethanol. shaking it with a glass rod and sounding it, which is then reacted at room temperature, for 100 seconds, with 2500 ul contained in an Eppendorf automatic micropipette of 0.2 N silver nitrate solution. Potentiometrically titrate the excess nitrate of leftover silver in the previous reaction (return titration) with a selective silver electrode, model MC6091AG-9 Radiometer, mounted on a Radiometer device, model TIM900 Radiometer, with a 20 ml burette, model Autoburette ABU901 Radiometer, loaded with a solution IK 0.0497 N (titrated with the same 0.2 N silver nitrate solution), which spends 5,020 ml of IK 0.0497 N, that is, 61.52 mg of the cis-diiododiaminoplatin used reacts stoichiometrically with 1 , 259 ml of the 0.2 N silver nitrate solution, that is 1,296g / 61.52mg of the reagent.
Se pesan 4,823g (10,020 mmol; PM 481 ,33) del mismo cis-diiododiaminoplatino Il titulado y se agregan 101 ,6Og de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N antes preparada (concentración de platino aproximada 0,1 M) dentro de un frasco Schott de 250 mi con tapa, después de 2 horas de agitación a 6O0C y de 15 horas de enfriamiento en heladera a 2-8°C, se coloca el frasco en un baño de hielo con agitación magnética por 15 minutos a O0C para homogenizar temperatura y luego en reposo para que precipite en equilibrio a esa temperatura durante 9 horas, el IAg se elimina por filtración al vacío en filtro Büchner con placa filtrante Schott N0 4; mediante Ia anterior técnica se corrobora Ia ausencia de iones de plata; con una micropipeta automática Eppendorf se toman 2000 ul del filtrado de Ia reacción, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N, se titula con Ia misma4,823g (10,020 mmol; PM 481, 33) of the same titrated cis-diiododiaminoplatin are weighed and 101.6Og of the 0.2 N silver nitrate solution prepared above (platinum concentration approximately 0.1 M) are added Inside a 250 ml Schott bottle with a lid, after 2 hours of stirring at 6O 0 C and 15 hours of cooling in a refrigerator at 2-8 ° C, the bottle is placed in an ice bath with magnetic stirring for 15 minutes at 0 ° C to homogenize temperature and then at rest to precipitate in equilibrium at that temperature for 9 hours, the IAg is removed by vacuum filtration in Büchner filter with Schott N 0 4 filter plate; by means of the prior art, the absence of silver ions is corroborated; With an Eppendorf automatic micropipette, 2000 ul of the reaction filtrate is taken, 1000 ul of 0.2 N silver nitrate is added, titrated with the same
1717
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) solución IK 0,0497 N y se compara con un blanco que posee 2000 ul de agua destilada, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N antes preparada, se titula con Ia misma solución IK 0,0497 N, dado que el blanco posee el mismo título de plata que Ia muestra, esto indica que no hay exceso de plata y que se cumple Ia estequiometría. El filtrado tiene un pH 3 medido con papel indicador.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) IK solution 0.0497 N and compared with a blank that has 2000 ul of distilled water, 1000 ul of 0.2 N silver nitrate prepared beforehand is added, titrated with the same IK solution 0.0497 N, since the White has the same silver title as the sample, this indicates that there is no excess of silver and that stoichiometry is met. The filtrate has a pH 3 measured with indicator paper.
Se pesan 1 ,449g (10,050 mM, PM 144,13) de ácido 1 ,1-ciclobutanodicarboxílico y se Io disuelve en una solución de KOH 0,25 M en c.s.p. obtener un pH 5 a temperatura ambiente, medido con un papel indicador, y se completa Ia solución a 100 mi con agua destilada. Esta solución de Ia sal del 1 ,1-ciclobutanodicarboxílico se agrega gota a gota durante 1 minuto a 4O0C, sobre Ia solución del el nitrato del cis-diaminodiacuoplatino (II) agitada magnéticamente en un baño de agua a 4O0C, durante un día hasta observar por TLC que Ia reacción se ha completado, se transfiere Ia solución a un balón de 500 mi (que puede contener carboplatino cristalizado) y se evapora en evaporador Buchi a 6O0C en el baño, temperatura de vapor 36-430C, 200 rpm y bomba de aceite hasta un tercio de su volumen, y se Io lleva a heladera 2-80C durante dos días y se filtra por vidrio sinterizado fino, se lava luego con tres porciones de 2Og de etanol absoluto c/u, luego se lava el precipitado con éter etílico destilado, se seca y se pesa 3,226g de un sólido cristalino incoloro, que posee por Adsorción Atómica un contenido de 2,2 ppm de Ag.1.449g (10.050 mM, MW 144.13) of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid are weighed and dissolved in a solution of 0.25 M KOH in csp to obtain a pH 5 at room temperature, measured with an indicator paper, and the solution is completed at 100 ml with distilled water. This solution of the salt of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid is added dropwise for 1 minute at 4O 0 C, on the solution of the nitrate of cis-diaminodiacuoplatin (II) magnetically stirred in a water bath at 4O 0 C, during One day until TLC observes that the reaction is complete, the solution is transferred to a 500 ml balloon (which may contain crystallized carboplatin) and evaporated in a Buchi evaporator at 6O 0 C in the bath, steam temperature 36-43 0 C, 200 rpm and oil pump up to one third of its volume, and it is taken in a refrigerator 2-8 0 C for two days and filtered through fine sintered glass, then washed with three 2Og portions of absolute ethanol c / u, then the precipitate is washed with distilled ethyl ether, dried and 3,226g of a colorless crystalline solid is weighed, which has a content of 2.2 ppm of Ag by Atomic Adsorption.
Ejemplo 5Example 5
Síntesis de CisplatinoSynthesis of Cisplatin
Se preparan 250 mi de solución de nitrato de plata (PM 169,87) al 0.2 N (de una densidad medida a temperatura ambiente, con un picnómetro de 5 mi, de 1 ,027 mg/ml), que se denomina solución de nitrato de plata 0,2 N.250 ml of silver nitrate solution (PM 169.87) are prepared at 0.2 N (of a density measured at room temperature, with a pycnometer of 5 ml, 1.027 mg / ml), which is called nitrate solution 0.2 N silver
Se hace una pasta cremosa con 59,45mg del mismo cis-diiododiaminoplatino Il (0,1235 mmol; PM 481 ,33) que se usará para Ia síntesis del cisplatino, con 2,0 mi de etanol, agitándolo con una varilla de vidrio y sonicándolo, que luego se hace reaccionar a temperatura ambiente, durante 100 segundos, con 2500 ul contenidos en una micropipeta automática Eppendorf de solución de nitrato de plata 0,2 N.A creamy paste is made with 59.45mg of the same cis-diiododiaminoplatin Il (0.1235 mmol; PM 481, 33) that will be used for the synthesis of cisplatin, with 2.0 ml of ethanol, stirring it with a glass rod and by sounding it, which is then reacted at room temperature, for 100 seconds, with 2500 ul contained in an Eppendorf automatic micropipette of 0.2 N silver nitrate solution.
Se titula potenciométricamente el exceso de nitrato de plata sobrante en Ia reacción anterior (titulación por retorno) con un electrodo de plata selectivo, modelo MC6091AG-9 Radiometer, montado en un equipo Radiometer, modelo TIM900 Radiometer, con una bureta de 20 mi, modelo Autoburette ABU901 Radiometer, cargada con una solución de IK 0,0502 N (titulada con Ia misma solución de nitrato de plata al 0,2 N), que gasta 4,910 mi de IK 0,0502 N, o sea que 59,45mg del cis-diiododiaminoplatino empleado reaccionanThe excess of excess silver nitrate in the previous reaction (return titration) is potentiometrically titrated with a selective silver electrode, model MC6091AG-9 Radiometer, mounted on a Radiometer device, model TIM900 Radiometer, with a 20 ml burette, model Autoburette ABU901 Radiometer, loaded with a solution of IK 0.0502 N (titled with the same solution of 0.2 N silver nitrate), which spends 4,910 ml of IK 0.0502 N, that is, 59.45mg of cis -diododiaminoplatin employee react
1 81 8
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) estequiometricamente con 1 ,236 mi de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N antes preparada, o sea 1 ,269 g/59,45 mg del reactivo.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) stoichiometrically with 1.236 ml of the 0.2 N silver nitrate solution prepared above, that is 1.269 g / 59.45 mg of the reagent.
Se pesan 4,837g (10,049 mmol; PM 481,33) del mismo cis-diiododiaminoplatino Il titulado y se agregan 103,25g de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N antes preparada (concentración de platino aproximada 0,1 M) dentro de un frasco Schott de 250 mi con tapa, después de 2 horas de agitación a 6O0C y de 15 horas de enfriamiento en heladera a 2-8°C, se coloca el frasco en un baño de hielo con agitación magnética por 15 minutos a O0C para homogenizar temperatura y luego en reposo para que precipite en equilibrio a esa temperatura durante 9 horas, el IAg se elimina por filtración al vacío en filtro Büchner con placa filtrante Schott N0 4; mediante técnica similar a Ia anterior se corrobora Ia ausencia de iones de plata; con una micropipeta automática Eppendorf se toman 2000 ul del filtrado de Ia reacción, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N antes preparada, se titula con Ia misma solución IK 0,0502 N y se compara con un blanco que posee 2000 ul de agua destilada, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N antes preparada, se titula con Ia misma solución IK 0,0502 N, dado que el blanco posee el mismo título de plata que Ia muestra, esto indica que no hay exceso de plata y que se cumple Ia estequiometría.4.837g (10.049 mmol; PM 481.33) of the same titrated cis-diiododiaminoplatin are weighed and 103.25g of the 0.2N silver nitrate solution prepared beforehand (approximately 0.1M platinum concentration) are added. Inside a 250 ml Schott bottle with a lid, after 2 hours of stirring at 6O 0 C and 15 hours of cooling in a refrigerator at 2-8 ° C, the bottle is placed in an ice bath with magnetic stirring for 15 minutes at 0 ° C to homogenize temperature and then at rest to precipitate in equilibrium at that temperature for 9 hours, the IAg is removed by vacuum filtration in Büchner filter with Schott N 0 4 filter plate; The absence of silver ions is corroborated by a technique similar to the previous one; With an Eppendorf automatic micropipette, 2000 ul of the reaction filtrate are taken, 1000 ul of 0.2 N silver nitrate prepared beforehand is added, titrated with the same IK solution 0.0502 N and compared with a blank that has 2000 ul of distilled water, 1000 ul of 0.2 N silver nitrate prepared before, is added with the same solution IK 0.0502 N, since the blank has the same silver title as the sample, this indicates that no there is excess silver and stoichiometry is met.
El filtrado tiene un pH 3 medido con papel indicador. Se agregan 3,4 mi de ácido clorhídrico 12 M gota a gota, a temperatura ambiente, durante 1 minuto, sobre Ia solución del el nitrato del cis-diaminodiacuoplatino (II) agitada magnéticamente, y se deja reaccionar hasta observar por TLC que Ia reacción y precipitación se ha completado, se transfiere Ia suspensión a un balón de 500 mi (que contiene cisplatino cristalizado) y se evapora en evaporador Buchi a 6O0C en el baño, temperatura de vapor 36-430C, 200 rpm y bomba de aceite hasta un tercio de su volumen, y se Io lleva a heladera 2-80C durante dos días y se filtra por vidrio sinterizado fino, se lava luego con tres porciones de 30 g de etanol absoluto c/u, luego se lava el precipitado con tres porciones de 2Og éter etílico destilado, se seca y se pesa 2,903g de un sólido cristalino amarillo, que posee por Adsorción Atómica un contenido de 0,9 ppm de Ag.The filtrate has a pH 3 measured with indicator paper. 3.4 ml of 12M hydrochloric acid are added dropwise, at room temperature, for 1 minute, on the solution of the magnetically stirred cis-diaminodiacuoplatin (II) nitrate, and allowed to react until TLC observes that the reaction and precipitation has been completed, the suspension is transferred to a 500 ml balloon (containing crystallized cisplatin) and evaporated in a Buchi evaporator at 6O 0 C in the bath, steam temperature 36-43 0 C, 200 rpm and pump oil up to a third of its volume, and it is taken to refrigerator 2-8 0 C for two days and filtered through fine sintered glass, then washed with three 30 g portions of absolute ethanol each, then the precipitated with three portions of 2Og distilled ethyl ether, dried and weighed 2.903g of a yellow crystalline solid, which possesses a content of 0.9 ppm of Ag by Atomic Adsorption.
Se deja constancia que Io descrito en estos ejemplos son maneras preferidas de llevar a Ia práctica Ia invención y se considerará comprendida dentro del espectro de protección, toda otra realización que no se aparte de las reivindicaciones que a continuación se reclaman como propias.It is noted that what is described in these examples are preferred ways of putting the invention into practice and any other embodiment that does not deviate from the claims that are claimed as their own will be considered within the protection spectrum.
1919
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplo 6:SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Example 6:
Síntesis de Oxaliplatino lote G-OXP-164-08 producido según MBR-039-01Synthesis of Oxaliplatin lot G-OXP-164-08 produced according to MBR-039-01
Etapa 3: Síntesis de cis-diiodo-IR.ΣR-diaminocicIohexano-Platino El tetracloroplatinato obtenido como en el ejemplo 1 (560, 79g) se suspende en agua para inyectables en un reactor con agitación mecánica y se agrega, lentamente y con agitación, una solución de 1345.87g de loduro de potasio. Se prepara una suspensión de (R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano-L-tartrato, 364.16g, en 1020 mi de agua para inyectables que se trata con 231.49g de bicarbonato de sodio. Esta mezcla se agrega al reactor y se deja reaccionar a temperatura ambiente y buena agitación. El sólido amarillo formado se filtra para secar al vacío hasta peso constante y tener 741.72g de cis-diiodo- 1 R,2R-diaminociclohexano-Platino Il (cis-diiodo-DACH-platino) con un rendimiento del 97,0%. Entre los análisis de caracterización se realiza una titulación potenciométrica con nitrato de plata. Titulo del cis-diiodo-DACH-platino:98.4%Stage 3: Synthesis of cis-diiode-IR.ΣR-diaminoocic Iohexane-Platinum The tetrachloroplatinate obtained as in example 1 (560, 79g) is suspended in water for injections in a reactor with mechanical agitation and is added, slowly and with agitation, a solution of 1345.87g of potassium loduro. A suspension of (R, R) - (+) - 1, 2-Diaminocyclohexane-L-tartrate, 364.16g, is prepared in 1020 ml of water for injections which is treated with 231.49g of sodium bicarbonate. This mixture is added to the reactor and allowed to react at room temperature and good stirring. The yellow solid formed is filtered to dry under vacuum to constant weight and have 741.72g of cis-diiodo-1R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum Il (cis-diiodo-DACH-platinum) with a yield of 97.0%. Among the characterization analyzes, a potentiometric titration with silver nitrate is performed. Title of cis-diiode-DACH-platinum: 98.4%
Etapa 4: Síntesis de Nitrato de C¡s-diacuo-1R,2R-d¡aminociclohexanoplatinoStage 4: Synthesis of C¡s-diacuo-1R, 2R-dinoaminocyclohexanedoplatin Nitrate
El 99% de cis-diiodo-1R.2R-d¡am¡noc¡clohexano-Platino obtenido en Ia etapa anterior, 734.25g, se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se agrega una solución de 436.68g de nitrato de plata en 600 mi de agua para inyectables que resulta Ia cantidad estequiométrica de Nitrato de plata calculada a partir del título del cis-diiodo-1 R,2R-diam¡nociclohexano-Platino y del título del Nitrato de plata. La reacción se calienta a 5O0C y se deja alcanzar Ia temperatura ambiente durante 12 horas en reposo. Se toma una muestra para evaluar el contenido de plata en el medio de reacción resultando no detectable.99% of cis-diiodo-1R.2R-d¡am¡noc¡clohexane-Platinum obtained in the previous stage, 734.25g, is suspended in water for injections in a mechanically stirred reactor. A solution of 436.68g of silver nitrate in 600 ml of water for injections is added which results in the stoichiometric amount of Silver Nitrate calculated from the title of cis-diiode-1 R, 2R-diaminohexane-Platinum and the title of silver nitrate. The reaction was heated to 5O 0 C and allowed to reach the ambient temperature for 12 hours at rest. A sample is taken to evaluate the silver content in the reaction medium, resulting in an undetectable effect.
El loduro de plata producido es eliminado por filtración y Ia solución limpia obtenida se utiliza directamente en Ia etapa siguiente.The silver lodide produced is removed by filtration and the clean solution obtained is used directly in the next stage.
Etapa 5: Síntesis de oxaliplatino La solución de cis-diacuo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino obtenida anteriormente se hace reaccionar con una solución de 248.32g de oxalato de potasio en agua para inyectables. Después de tres horas de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente para producir Ia precipitación del oxaliplatino que se filtra para separar de las aguas madres. Las aguas madres se concentran para recoger una segunda cosecha de oxaliplatino que se junta con Ia anterior. Este precipitado se lava con dimetilformamida y finalmente con agua para inyectablesStep 5: Synthesis of oxaliplatin The cis-diacuo-1 R, 2R-diaminocyclohexane-Platinum solution obtained above is reacted with a solution of 248.32g of potassium oxalate in water for injections. After three hours of reaction, it is allowed to cool to room temperature to produce the precipitation of oxaliplatin that is filtered to separate from the mother liquors. The mother liquors are concentrated to collect a second crop of oxaliplatin that joins the previous one. This precipitate is washed with dimethylformamide and finally with water for injections.
20twenty
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Etapa 6: Purificación de OxaliplatinoSUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Stage 6: Oxaliplatin Purification
El oxaliplatino crudo obtenido en Ia etapa anterior se purifica por cristalización en agua para inyectables que se evapora para tener las fracciones precipitadas de oxaliplatino. Finalmente las distintas fracciones recogidas se lavan en el filtro con agua para inyectables, alcohol y éter antes de secar al vacío hasta peso constante para obtener 433.78g de Oxaliplatino con un rendimiento de Ia etapa del 83.77% con un contenido de plata no detectable.The crude oxaliplatin obtained in the previous stage is purified by crystallization in water for injections that evaporates to have the precipitated oxaliplatin fractions. Finally, the different fractions collected are washed in the filter with water for injections, alcohol and ether before drying under vacuum until constant weight to obtain 433.78g of Oxaliplatin with a yield of 83.77% of the stage with an undetectable silver content.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

Claims

REIVINDICACIONES
1 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm caracterizado porque comprende los siguientes pasos:1 A process to prepare neutral antineoplastic derivatives of pharmaceutical grade platinum (II) with a silver content less than or equal to 3 ppm characterized in that it comprises the following steps:
a. proveer una cantidad pesada de complejo cis-diiodo Pt (II),to. provide a heavy amount of cis-diiode Pt (II) complex,
b. realizar Ia titulación de una muestra de dicho complejo cis-diiodo Pt (II) con una solución de plata para determinar Ia cantidad estequiométrica de plata necesaria para hacer reaccionar dicho complejo cis-diiodo Pt (II),b. performing the titration of a sample of said cis-diiode Pt (II) complex with a silver solution to determine the stoichiometric amount of silver necessary to react said cis-diiode Pt (II) complex,
c. agregar a dicho complejo cis-diiodo Pt (II) del paso "a" una cantidad estequiométrica de solución de plata, dejar reaccionar con agitación, y decantar,C. add to said cis-diiode complex Pt (II) of step "a" a stoichiometric amount of silver solution, allow to react with stirring, and decant,
d. determinar Ia presencia de plata remanente en el sobrenadante del paso cd. determine the presence of remaining silver in the supernatant of step c
e. opcionalmente agregar complejo cis-diiodo de Pt (II) para neutralizar los iones plata que pudieran quedar remanentes detectados en el paso d,and. optionally add cis-diiode complex of Pt (II) to neutralize the silver ions that could remain remnants detected in step d,
f. filtrar eliminando ioduro de plata sólido y agregar al filtrado una solución acuosa de ligando.F. filter removing solid silver iodide and add an aqueous solution of ligand to the filtrate.
2 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque Ia solución de plata de dicho paso c es Ia misma que Ia del paso b.2 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1 characterized in that the silver solution of said step c is the same as that of step b.
3 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicha solución de plata es solución de nitrato de plata.3 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1, characterized in that said silver solution is silver nitrate solution.
4 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque Ia titulación de dicho paso b comprende suspender una muestra pesada de dicho complejo cis-düodo Pt (II), en una solución hidroalcohólica y agregar, en exceso y con agitación, dicha solución de plata.4 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1 characterized in that the titration of said step b comprises suspending a heavy sample of said cis-duo Pt (II) complex, in a hydroalcoholic solution and adding, in excess and with stirring, said silver solution.
5 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 4 caracterizado porque además comprende realizar una titulación por5 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 4 characterized in that it further comprises performing a titration by
2222
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) retorno de dicha solución de plata en exceso con una solución valorada de IK, determinando Ia cantidad necesaria de dicha solución de plata para una reacción estequiométrica con dicha cantidad pesada de complejo cis-düodo Pt (II).SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) return of said excess silver solution with a valued IK solution, determining the necessary amount of said silver solution for a stoichiometric reaction with said heavy amount of cis-duo Pt complex (II).
6 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho complejo cis-düodo de Pt (II) es impuro y comprende además otros cis dihalo Pt y restos de ioduros y cloruros de potasio.6 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1, characterized in that said cis-duo complex of Pt (II) is impure and further comprises other cis dihalo Pt and residues of iodides and potassium chlorides.
7 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dichos derivados antineoplásicos neutros de platino (II) son seleccionados del conjunto comprendido por Cisplatino, Carboplatino, Oxalplatino, Lobaplatino, Picoplatino, Satraplatino, Platinos Azules7 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1 characterized in that said neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) are selected from the set comprised of Cisplatin, Carboplatin, Oxalplatin, Lobaplatin, Picoplatin, Satraplatin, Blue Platinum
8 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho complejo cis-diiodo de Pt (II) es seleccionado del conjunto que comprende: Cis-diiodo-Platino-trans-1-1 ,2- diaminociclohexano, Cis-düodo-Platino-trans-d-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo- Platino-trans-d.l-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo-Platino-diamino, Cis-diiodo-Platino- trans-1 ,2-c¡clobutanob¡s(met¡lam¡na), Cis-diiodo-Platino-amino-2-metilpiridina y Cis- diiodo-Platino-cichohexilamina.8 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1 characterized in that said cis-diiode complex of Pt (II) is selected from the set comprising: Cis-diiode-Platinum-trans-1-1, 2- diaminocyclohexane, Cis-duo-Platinum-trans-d-1, 2-diaminocyclohexane, Cis-diiodo- Platinum-trans-dl-1, 2-diaminocyclohexane, Cis-diiodo-Platinum-diamino, Cis-diiodo-Platinum- trans-1, 2-cyclobutanobes (methalamine), Cis-diiodo-Platinum-amino-2-methylpyridine and Cis-diiodo-Platinum-cytohexylamine.
9 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho ligando es seleccionado del conjunto comprendido por oxalato, cloruro, ciclobutanodicarboxilata, lactato, adenina, citosina, uracilo, 5-fluorouracilo, timina y xantina.9 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1 characterized in that said ligand is selected from the set comprising oxalate, chloride, cyclobutanedicarboxylate, lactate, adenine, cytosine, uracil, 5-fluorouracil, thymine and xanthine .
10 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho complejo cis-diiodo de Pt (II) es Cis-diiodo- 1 R,2R-d¡am¡nociclohexanoplat¡no obtenido por los siguientes pasos de proceso:A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1, characterized in that said cis-diiode complex of Pt (II) is Cis-diiode-1 R, 2R-d¡am¡nocyclohexanetoplane obtained by The following process steps:
a. una solución de tetracloro platinato de potasio se mezcla con ioduro de potasio,to. a solution of potassium tetrachloride platinum is mixed with potassium iodide,
b. una solución de reactivo acomplejante [(R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano- L-tartrato] se mezcla con una solución de bicarbonato de sodio,b. a complexing reagent solution [(R, R) - (+) - 1,2-Diaminocyclohexane-L-tartrate] is mixed with a solution of sodium bicarbonate,
c. Ia solución de tetracloro platinato de potasio con ioduro de potasio del paso a se mezcla con Ia solución de (R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano-L-tartrato con una solución de bicarbonato de sodio del paso b.C. The solution of potassium tetrachloride platinum with potassium iodide from step a is mixed with the solution of (R, R) - (+) - 1, 2-Diaminocyclohexane-L-tartrate with a sodium bicarbonate solution from step b.
232. 3
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) 11 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 10 caracterizado porque dicho tetracloro platinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso:SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 11 A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 10, characterized in that said potassium tetrachloride platinum is obtained by the following process steps:
a. una suspensión de hexacloroplatinato de potasio se mezcla con una solución de dihidrocloruro de hidrazina,to. a suspension of potassium hexachloroplatinate is mixed with a solution of hydrazine dihydrochloride,
b. se calienta a una temperatura de aproximadamente 1000C,b. it is heated to a temperature of approximately 100 0 C,
c. se filtra,C. is filtered,
d. se enfría y precipita tetracloro platinato de potasio,d. cools and precipitates potassium tetrachlorine platinum,
e. se filtra,and. is filtered,
f. el licor madre se evapora y se vuelve a enfriar,F. the mother liquor evaporates and cools again,
g. se filtra,g. is filtered,
h. el tetracloro platinato de potasio sólido obtenido en los pasos e y g es lavado con etanol y etil éter y luego secado al vacío.h. The solid potassium tetrachloro platinum obtained in steps e and g is washed with ethanol and ethyl ether and then dried under vacuum.
12 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 11 caracterizado porque dicho hexacloroplatinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso:A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 11 characterized in that said potassium hexachloroplatinate is obtained by the following process steps:
a. platino metálico es tratado con ácido clorhídrico y ácido nítrico a ebullición hasta que todo el platino se disuelve.to. Metallic platinum is treated with boiling hydrochloric acid and nitric acid until all platinum dissolves.
b. se filtra el ácido hexacloroplatínico que resulta del paso a, para eliminar sólidos,b. the hexachloroplatinic acid that results from the step a is filtered, to remove solids,
c. se concentra por evaporación.C. It is concentrated by evaporation.
d. se agrega ácido clorhídrico,d. hydrochloric acid is added,
e. se concentra por evaporación,and. it is concentrated by evaporation,
f. los pasos d y e se repiten al menos 5 veces hasta que Ia evaporación es libre de vapores nitrosos,F. steps d and e are repeated at least 5 times until evaporation is free of nitrous vapors,
g. Ia solución que se obtiene en el paso f se filtra y se mezcla con una solución de cloruro de potasio y se obtiene dicho hexacloroplatinato de potasio.g. The solution obtained in step f is filtered and mixed with a solution of potassium chloride and said potassium hexachloroplatinate is obtained.
2424
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) 13 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque dicho derivado antineoplásico neutro de platino (II) grado farmacéutico es oxaliplatino.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) according to any of the preceding claims characterized in that said pharmaceutical grade neutral antineoplastic derivative of platinum (II) is oxaliplatin.
14 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de 5 Ia reivindicación 1 caracterizado porque el producto obtenido en el paso f opcionalmente se disuelve en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con dimetilformamida.A process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1, characterized in that the product obtained in step f is optionally dissolved in water, concentrated by evaporation, filtered and the solid is washed with dimethylformamide.
15 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque el producto obtenido en el paso f se disuelveA process for preparing neutral antineoplastic derivatives of platinum (II) as in claim 1 characterized in that the product obtained in step f dissolves
I O en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con etanol y con éter etílico.In water, it is concentrated by evaporation, filtered and the solid is washed with ethanol and with ethyl ether.
16 El derivado antineoplásico neutro de platino (II) grado farmacéutico con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm obtenible por cualquiera de las reivindicaciones anteriores.The pharmaceutical grade neutral platinum (II) antineoplastic derivative with a silver content less than or equal to 3 ppm obtainable by any of the preceding claims.
15 17 El oxaliplatino con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm obtenible por cualquiera de las reivindicaciones anteriores.The oxaliplatin with a silver content less than or equal to 3 ppm obtainable by any of the preceding claims.
2525
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
PCT/ES2010/070010 2009-01-13 2010-01-11 Process for preparing pharmaceutical-grade neutral platinum (ii) antineoplastic derivatives having low silver content WO2010081924A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ARP090100095 2009-01-13
ARP090100095A AR072238A1 (en) 2009-01-13 2009-01-13 PROCESS TO PREPARE NEUTRAL ANATYNOPLASIC DERIVATIVES OF PLATINUM (II) PHARMACEUTICAL DEGREE WITH LOW SILVER CONTENT

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010081924A1 true WO2010081924A1 (en) 2010-07-22

Family

ID=42339477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2010/070010 WO2010081924A1 (en) 2009-01-13 2010-01-11 Process for preparing pharmaceutical-grade neutral platinum (ii) antineoplastic derivatives having low silver content

Country Status (2)

Country Link
AR (1) AR072238A1 (en)
WO (1) WO2010081924A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891771A (en) * 2010-07-30 2010-11-24 重庆泰濠制药有限公司 Method for preparing oxaliplatin
CN103232494A (en) * 2012-05-22 2013-08-07 湖北一半天制药有限公司 Oxaliplatin preparation method
EP2913336A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-02 Umicore AG & Co. KG Process for the preparation of carboplatin
CN111808141A (en) * 2020-06-30 2020-10-23 昆明贵研药业有限公司 Method for efficiently preparing lobaplatin anhydride

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2183714A1 (en) * 2001-05-25 2003-03-16 Desynth S A Fabrication of oxalate based oncology treatment agent useful in chemical industry, comprising mixing cyclohexanodiamine and tetraiodoplatinite solutions with silver nitrate and potassium oxalate
WO2006108428A1 (en) * 2005-04-09 2006-10-19 Vuab Pharma A.S. A process for the preparation of an oxaliplatin preparation
ES2281031T3 (en) * 2004-02-05 2007-09-16 W. C. Heraeus Gmbh PROCEDURE FOR PREPARING COMPLEXES OF 1,2-DIAMINOCICLOHEXANO AND PLATINO (II).
WO2007140804A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Vuab Pharma A.S. A process for the preparation of an oxaliplatin

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2183714A1 (en) * 2001-05-25 2003-03-16 Desynth S A Fabrication of oxalate based oncology treatment agent useful in chemical industry, comprising mixing cyclohexanodiamine and tetraiodoplatinite solutions with silver nitrate and potassium oxalate
ES2281031T3 (en) * 2004-02-05 2007-09-16 W. C. Heraeus Gmbh PROCEDURE FOR PREPARING COMPLEXES OF 1,2-DIAMINOCICLOHEXANO AND PLATINO (II).
WO2006108428A1 (en) * 2005-04-09 2006-10-19 Vuab Pharma A.S. A process for the preparation of an oxaliplatin preparation
WO2007140804A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Vuab Pharma A.S. A process for the preparation of an oxaliplatin

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891771A (en) * 2010-07-30 2010-11-24 重庆泰濠制药有限公司 Method for preparing oxaliplatin
CN103232494A (en) * 2012-05-22 2013-08-07 湖北一半天制药有限公司 Oxaliplatin preparation method
EP2913336A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-02 Umicore AG & Co. KG Process for the preparation of carboplatin
CN111808141A (en) * 2020-06-30 2020-10-23 昆明贵研药业有限公司 Method for efficiently preparing lobaplatin anhydride
CN111808141B (en) * 2020-06-30 2023-12-12 昆明贵研药业有限公司 Method for efficiently preparing lobaplatin anhydrous substance

Also Published As

Publication number Publication date
AR072238A1 (en) 2010-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mezei et al. Effect of copper-substitution on the structure and nuclearity of Cu (II)-pyrazolates: from trinuclear to tetra-, hexa-and polynuclear complexes
WO2010081924A1 (en) Process for preparing pharmaceutical-grade neutral platinum (ii) antineoplastic derivatives having low silver content
US6903235B2 (en) Pharmaceutical-grade ferric citrate
Tercero et al. Synthesis, characterization, solution equilibria and DNA binding of some mixed-ligand palladium (II) complexes. Thermodynamic models for carboplatin drug and analogous compounds
Hiscock et al. The tipping point of the inert pair effect: experimental and computational comparison of In (I) and Sn (II) bis (imino) pyridine complexes
Sunyer et al. Arsenate substitution in natroalunite: A potential medium for arsenic immobilization. Part 1: Synthesis and compositions
Almond et al. Variable dimensionality and new uranium oxide topologies in the alkaline-earth metal uranyl selenites AE [(UO2)(SeO3) 2](AE= Ca, Ba) and Sr [(UO2)(SeO3) 2]· 2H2O
Raudaschl-Sieber et al. Reaction of cyanide with platinum-nucleobase complexes: preparative, spectroscopic, and structural studies. Unexpected stability of platinum-thymine and platinum-uracil complexes
ES2243807T3 (en) PLATINUM COMPOUND PREPARATION PROCESS.
Macı́as et al. Copper complexes with dithiocarbamates derived from natural occurring amino acids. Crystal and molecular structure of [Cu (en)(EtOH)(H2O) 3][Cu (dtc-pro) 2]
EP0030782A1 (en) A process of preparing platinum complexes
Maity et al. Biophysical insights into the binding capability of Cu (II) schiff base complex with BSA protein and cytotoxicity studies against SiHa
Loseva et al. Chemisorption activity of mercury (II) cyclopentamethylenedithiocarbamate: Synthesis, structure, and thermal behavior of the [Hg 2 {S 2 CN (CH 2) 5} 4] and [Au 3 {S 2 CN (CH 2) 5} 6][Au {S 2 CN (CH 2) 5} 2][Hg 2 Cl 6] 2 complexes
Mann et al. β β'β"-Triaminotriethylamine and its complex metallic compounds
Torres et al. Sm (III) complexation with α-amino acids: X-ray crystal structure of [Sm2 (Hala) 4 (H2O) 8](ClO4) 4 (Cl) 2
Weber et al. Unexpected differences in reactivity between tin and lead organyl chlorides–crystal structures of their organylphosphonium salts
Micklitz et al. Preparation and structural characterization of two mixed ammine/chloro/1-methylthymine diplatinum (II) complexes: cis-[(NH3) 2Pt (1-MeT) 2Pt (NH3) Cl][Pt (NH3) Cl3]. cntdot. H2O and cis-(NH3) 2Pt (1-MeT) 2PtCl2. cntdot. 3H2O
HU183379B (en) Process for producing stabil, concentrated cisplatine solutions
Gibson et al. Metal complexes of. alpha.-hydroxyimino phosphonic acid derivatives. Separation of E and Z isomers by metal chelation and the preparation and characterization of copper bis [(E)-(. alpha.-(hydroxyimino) benzyl) phosphonate]-water
Jovanović et al. Interactions of binuclear copper (II) complexes with S-substituted thiosalicylate derivatives with some relevant biomolecules
CN110423253A (en) A kind of platinum complex of the base containing single silane and its application
RU2303571C2 (en) Method for preparing potassium or ammonium trichloroammine platinate (ii) from cis-dichlorodiammine platinum (ii)
Novikov et al. What kind of interactions we may get moving from zwitter to “dritter” ions: C–O⋯ Re (O 4) and Re–O⋯ Re (O 4) anion⋯ anion interactions make structural difference between l-histidinium perrhenate and pertechnetate
US8637692B2 (en) Process for preparation of 1,2-diamino-cyclohexane-platinum (II) complexes
CN115028665B (en) Nitrosyl ruthenium complex with chiral methionine and 5-chloro-8-hydroxyquinoline as ligands and preparation method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10731083

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205 DATED 21-10-11)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10731083

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1