WO2010040748A1 - Vorrichtung und verfahren zur handhabung von flüssigkeiten - Google Patents

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WO2010040748A1
WO2010040748A1 PCT/EP2009/062974 EP2009062974W WO2010040748A1 WO 2010040748 A1 WO2010040748 A1 WO 2010040748A1 EP 2009062974 W EP2009062974 W EP 2009062974W WO 2010040748 A1 WO2010040748 A1 WO 2010040748A1
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carrier
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film
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Rainer Hintsche
Jörg Albers
Lars Blohm
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Aj Ebiochip Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a device and a method for handling liquids for chemical or biochemical processes and in particular for analytical purposes, as well as uses of this device or the method.
  • Microfluidic devices are known from the prior art, for example in the form of different cartridges for the transport and mixing of liquids, in particular for analytical applications.
  • US 2007/0183935 describes a microfluidic mixing device consisting of two halves, wherein liquids located in channels are mixed with the aid of two mutually operated bellows pumps.
  • DE 10 2004 050 510 A1 describes the valve control of a thermocycleration in a PCR chamber, according to which the chamber is blocked in a temperature-dependent manner by thermal expansion of a metal element.
  • the filling of a fluidic element with water is realized according to DE 10 2006 024 149 A1 by piercing a specially designed fluidic interface between the control device and the fluidic element.
  • the object of the invention is therefore to reduce or completely avoid one or more of the disadvantages of the prior art described above.
  • the object is achieved by providing a device for handling liquids, including
  • a carrier comprising a) one or more cavities, which are formed as channels and / or cavities and allow the transport of liquid; b) one or more inlet and / or outlet openings, which permit a liquid entry or discharge into and / or out of a cavity a) and / or a carrier; c) one or more closable valves, which are connected to a cavity a) such that a Fiüsstechniksstrom can be regulated in the carrier, wherein at least one valve has a valve seat, which is embedded in a support as a recess, that the valve seat to an externally accessible surface of a carrier and the valve seat has a shape into which a shape-responsive external actuator is substantially accurately used;
  • the carrier has a Hohiraumsystem consisting of channels and cavities, which is functionally connected to inlets and outlets such that a liquid flow of a Einiass on the cavity system can be produced to an outlet.
  • the device has closable valves, which can be controlled externally by external actuators.
  • an external actuator presses a foil into a valve seat in such a way that a liquid flow through the valve slows down or even stops completely.
  • this valve assembly is independent of one certain flow direction, so that such a valve is particularly suitable for use in a device in which the direction of flow of a liquid flow in the course of use changes one or more times.
  • the device according to the invention has a carrier.
  • carrier and “carrier element” are used interchangeably.
  • This support can basically consist of any material in which one or more cavities a), inlet and / or outlet openings b) and closable valves c) can be displayed.
  • the support comprises a material selected from silicon, silicon compounds, glass, ceramics, metal, paper, one or more polymers or combinations thereof.
  • the person skilled in processes for the production of such a carrier are known. Certain materials may be particularly suitable for preferred methods of making the carrier.
  • polymers are particularly well suited for the production of carriers by milling, engraving, molding or anodizing polymerization.
  • glass, silicon and silicon compounds are particularly suitable for structuring by means of etching or laser treatment.
  • ceramics or papers can be patterned by molding and / or stamping techniques or laser treatment in a similar manner.
  • the carrier can be made of one piece or consist of several parts or be composed.
  • the backing may have coatings on parts or all of its surfaces. These coatings may have functionalized surfaces depending on the intended use of the device and location in the carrier.
  • the carrier preferably has a flat planar shape, particularly preferably the carrier has a cuboid shape in its basic form. If the carrier is in cuboid shape, then the cuboid in a preferred form has a width of 5 to 50 mm, a height of 1 to 5 mm and / or a length of 50 to 200 mm.
  • the carrier has one or more cavities. These cavities are at least partially formed as a channel and / or cavity.
  • the channels and / or cavities allow the transport of liquids, ie at least a part of the surfaces of the channels and / or Cavities are configured such that a predetermined liquid does not substantially leak / leak from the cavities into the substrate.
  • the cavities of the carrier form a network of connections through which a liquid stream can be passed. This fluid network can have cavities which can be configured as reaction spaces or as reservoirs. If the device has a plurality of cavities, these can be located on a common plane or arranged on different planes. In a preferred embodiment, the device according to the invention has a plurality of cavities and at least two of these cavities are not arranged on the same plane of the carrier.
  • the carrier has in this case, therefore, cavities on at least two levels.
  • One or more cavities a) of the carrier can be filled with one or with different liquids.
  • at least one cavity a) of the carrier has a liquid and / or a reagent, wherein the reagent may also be present as a solid.
  • the fluid network of the carrier may be operatively connected to one or more inlet and / or outlet ports in a functional manner such that fluid flow from an inlet port across a lumen toward an outlet port is permitted.
  • the inlet and / or outlet openings of the carrier serve for a liquid entry or discharge from a cavity and / or a carrier.
  • one or more inlet and / or outlet openings can be arranged in a carrier and / or in a film 2).
  • a liquid can be supplied to a carrier via an inlet opening, for example by injection or by an external pumping device.
  • a liquid flow may also be established in a fluid network of the carrier by an external drive via an inlet port. Such an external drive can be eg a pump.
  • such a liquid flow can also be generated, for example, by applying a suction force or a negative pressure to an outlet opening.
  • a suction force or a negative pressure By alternately applying an overpressure and a negative pressure at an inlet or an outlet opening, the direction of a liquid flow can be specifically reversed and optionally changed.
  • Such a change of the flow direction may allow a solution and / or a mixing process in the carrier or make it particularly effective.
  • the topology or the arrangement and interconnection of the cavities and the inlet and outlet openings in the carrier can be freely selected and can be determined for the respective purpose.
  • the device according to the invention has a combination of cavities, inlet and outlet openings and valves c), which allows separation, merging, metering and / or mixing of liquids.
  • the device according to the invention has a carrier which contains one or more closable valves c).
  • a valve c) is connected to a cavity a) in such a way that a liquid flow in the carrier can be regulated.
  • a valve c) may thus be mounted in a fluid network of the carrier so as to either allow or inhibit fluid flow.
  • a flow rate in a cavity of the carrier can be regulated and adjusted to a predetermined value.
  • a Ventü c) has a valve seat, which is recessed in such a way in the support that the valve seat is located on an externally accessible surface of the support This positioning of the valve seat allows the control of the valve from the outside and causes that in a valve according to the invention c) can be dispensed with structural designs that have an internal control of the valve to the goal.
  • the valve c) is thus not adapted to a flow direction and can be used for different flow directions to the same extent.
  • the valve seat has a shape into which a shape-responsive actuator can be inserted substantially accurately.
  • An actuator is understood here to mean a device which allows the control of a valve c) from the outside by generating a mechanical pressure.
  • the actuator and associated valve seat are matched to one another in such a way that the surface of the actuator, which is used for mechanical press fitting fits substantially accurately into the valve seat, wherein the angular direction of the mechanical press-fitting process has to be taken into account and has to be considered, that between the actuator and valve seat still a foil 2) comes to rest.
  • Actuator, valve seat and film 2) are preferably matched to one another such that a valve c) is closed by a film 2) when the actuator is pressed in such that a liquid flow through this valve c) is completely interruptible.
  • one or more of the closable valves can be arranged so functionally in the device according to the invention that a liquid flow from a first liquid-conducting level into a second liquid-carrying level of the device is regulatable and / or controllably admissible and / or preventable.
  • the device according to the invention has at least one elastic film which covers at least part of the surface of the carrier.
  • the film 2) covers one or more valve seats in such a way that a cavity is formed over the valve seat between the film and the carrier.
  • the elastic film 2) is mounted so that the film by mechanical pressing mitteis one, the valve seat forme effeten, external actuator, in the direction of the valve seat stretches and can attach to the surface of the valve seat.
  • a valve c) is configured closable.
  • the film 2) is made of a material which is sufficiently elastic to allow a preferred multiple stretching of the film to a surface of a valve seat, without the film no longer withstands the load.
  • the film 2) is such that a liquid that should have been handled in the device according to the invention, the Foüe can not easily penetrate. Suitable materials are known to the person skilled in the art.
  • a film 2) covers substantially a whole surface of a carrier. This can be particularly useful, especially for manufacturing reasons.
  • the present invention also relates to a method of handling liquids comprising the steps of: i) providing a device according to the invention; ii) providing one or more liquids; iii) targeted regulation of a liquid flow in one or more cavities a) of the carrier 1) by opening and / or closing at least one closable valve c), wherein a film 2) is pressed by an external actuator from the outside into a valve seat or a film 2) by removing an external actuator from a valve seat is released.
  • the inventive method can be operated so that a liquid flow is regulated in changing directions.
  • regulation of a liquid flow in changing directions can bring about and / or convey a solution process and / or a mixing process.
  • one or more, identical or different liquids from step (ii) can be supplied to a cavity a) of the carrier 1) via one or more inlet openings.
  • the present invention also relates to a use of the device according to the invention or of the method according to the invention for carrying out a chemical and / or biochemical process or for analysis.
  • the present invention also relates to a use of the device according to the invention or of the method according to the invention for dividing, combining, metering and / or mixing liquids, or for dissolving one or more reagents stored in a cavity a), wherein at least one of the reagents to be dissolved may be present as a solid, and / or wherein the dissolution process is mediated by multiple regulated changes of direction of the fluid flow in a cavity a).
  • the present invention also relates to a system for controlling a device according to the invention, the system comprising the following elements:
  • the system according to the invention allows the automated execution of a predetermined time sequence of opening and / or closing operations of selected valves c) of a device according to the invention.
  • the system can be programmed so that it autonomously performs the processing of a selected operation using a given embodiment of the device according to the invention.
  • the combination of the programming of a system according to the invention and the constructional specifications of a device according to the invention results in a multiplicity of possible uses for automated handling of liquids, for example dividing, merging, metering and / or mixing of different or identical liquids.
  • a variety of both chemical and biological processes and reactions can be automated and miniaturized in an advantageous manner.
  • the present invention has the following advantages:
  • the device according to the invention is interchangeable.
  • Fig.1 a view of the device according to the invention
  • Fig. 6b device according to the invention in the plan view on level B.
  • FIG. 7a perspective view of the device according to the invention of Fig. 6b
  • FIG. 7b perspective view of the device according to the invention of Fig. 6a
  • a device according to the invention is shown in a perspective view showing how the carrier / the carrier element 1 is covered by a film 2a on the plane A and a film 2b on the plane B.
  • the supply and discharge of liquids takes place through various inlet or outlet openings 3a, 3b and 3c in the foils or through a suitable inlet / outlet tube 8.
  • Over the valve seats 6a, 6b and 6c, each covered by the foil 2a are externally controlled and moving stamp / actuators 7a, 7b and 7c arranged.
  • liquid transport is realized in the device of the invention by means of one or more conventional pumps with reversible flow directions, such as peristaltic pumps, gear pumps or piston pumps connected to one or more inlet / outlet ports 3a-3c or inlet / outlet tube 8 are.
  • Liquid feeds may be via inlet / outlet ports 3a to 3c, for example, by means of injectors shown in Fig. 4, or, for example, by alternatively pressable adapters which are connected by seals to the device.
  • the cross-section of a device according to the invention in FIG. 1b shows that channels 5a to 5c and cavities 4a to 4d are incorporated in the carrier element 1 and can optionally be distributed over several levels, for example plane A and plane B.
  • the channels 5a to 5c may have different structures that are adapted to the particular application.
  • the mutual cover with the films 2a and 2b can be used in the formation of channels and cavities.
  • the inlet and outlet ports 3a to 3d and the inlet / outlet tube 8 are selectively connected to the same or different channel systems. Through the connection channels, for example 5b and 5c, the planes A and B can be connected to each other.
  • Fig. 2 details of the valve function are shown. In this case, film 2a is pressed by means of the punch 7 in a valve seat 6 in the carrier 1.
  • the convex shape of the punch 7 corresponds substantially exactly to the concave shape of the valve seat 6, so that the elastic film 2a is pressed in and forms a precisely fitting seal which renders a flow of liquid from an inlet opening 3a to an outlet opening 3b (or vice versa) interruptible
  • Fig. 2a shows the arrangement before and Fig.2b after closing the valve.
  • Inlet 3a and cavity 4a in the plane A is separated pressure-tight by this Schüeßvorgang to kauskanai 5 to level B with cavity 4b and outlet 3b.
  • FIG. 3 shows details of a possibility of the liquid feed into the device according to the invention by means of an injector.
  • Foüe 2a is placed over an inlet opening 3 in the carrier 1 by means of an injector 9, e.g. executed as a sharpened hollow needle, penetrated.
  • Fig. 3a shows the arrangement before and Fig. 3b after penetration.
  • An O-ring 10 around the hollow needle serves as a seal to the device.
  • Fig. 4a shows the training for an application example schematically as a plan view of the carrier element 1 in plane A.
  • Liquid is fed through an inlet port 3 and through cavity 4 four different valves with valve seats 6a to 6d.
  • a transfer takes place through the connection channels 5a to 5d and the cavities 4a to 4d to four outlet openings 3a to 3d in plane B.
  • the valve control according to the invention liquid is guided in freely selectable amounts from an inlet opening 3 controllably to the outlet openings 3a to 3d or vice versa ,
  • liquids flow through any inlets 3a to 3d in plane B to the outlet 3 in plane A.
  • FIG. 1 an exemplary embodiment for a particular mixer or doser is shown in FIG.
  • two liquid inlets 3a and 3b are combined in separate cavities 4a and 4b of the plane A respectively via valve arrangements 6a and 6b described above and channels 5a and 5b in plane B and removed via a meandering cavity 4 with mixing function via outlet 3.
  • valve arrangements 6a and 6b described above and channels 5a and 5b in plane B and removed via a meandering cavity 4 with mixing function via outlet 3.
  • the precise mixing or dosing or a flow injection is achieved.
  • This principle can be extended as desired by increasing the number of inlets and valves, so that different liquids are also combined with a time delay, and e.g. Reaction processes of chemical or biochemical reactions can be controlled or initiated.
  • FIG. 6 shows a special embodiment of the invention in the form of a microfluidic cartridge for use in biochemical analysis.
  • 6a shows the cartridge in the plan view on level A
  • FIG. 6b shows the cartridge in plan view on level B
  • FIG. 7a shows the cartridge in perspective with a view on level B
  • FIG. 7b shows the cartridge in perspective with a plane view A.
  • the support member 1 is connected to the inlet and outlet ports 3a to 3d, visible in the plane A and in the plane B, which allow liquid to be conveyed either into the cartridge or out of the cartridge.
  • the support element 1 is 3mm thick, 25mm wide and 120mm long.
  • the necessary cover with films 2a and 2b according to the arrangement in Fig. 1a is not shown in Figs. 6 and 7.
  • Connection channels 5c to 5f lead in FIG. 6a and FIG. 6b to four valve seats 6a to 6d in plane A.
  • the connection channels 5c to 5f connect the two planes A and B in a manner controllable via the valve seats 6a to 6d, see FIG. 6a and b, and Figs. 7a and 7b.
  • the connecting channels 5a to 5f have a height of 0.1mm to 2mm and a width of 0.5mm to 4mm.
  • the valve seats 6a to 6d serve the controlled closure of two cavities 4d and 4e in Fig. 6b and Fig. 7a. This succeeds, this To fill cavities 4d and 4e in a controlled manner and seal them at temperatures of 95 ° C for the execution of chemical reactions, such as PCR reactions. So that the cavities 4d and 4e can be fed to a rapid thermoregulation, in this area the support element 1 is designed such that only support elements 1 'remain, as shown in FIGS. 6a and 7b. This removal of carrier material is visible in FIG. 7b as a trench-like configuration 1 ". This reduction of the wall thicknesses and the mass to be tempered of these cavities 4d and 4e serving for the PCR result in heating or cooling rates of 8 to 15 ° K / sec reached.
  • Fig. 6a, b and 7a and b different meandering cavities 4a to 4c are shown.
  • they can be filled with various dry or liquid reagents and allowed to dissolve and mix with liquids.
  • they are used for mixing before and during the biochemical reactions by alternately changing the direction of the liquid flow.
  • the DNA amplified after the PCR reaction is analyzed with an electrical microarray 11.
  • an electrical microarray 11 Following a common procedure for DNA hybridization, a liquid flow is injected into the device according to the invention by means of an external peristaltic pump, mixed with the PCR products obtained and transported onto the nucleotide scavenger-coated electric microarray 11.
  • the analysis of the DNA is carried out according to known principles by enzyme labeling and electrical detection.
  • the channels and / or cavities of the planar support in the planes A and B in different materials with technically conventional manufacturing processes can be realized.
  • Silicon, silicon compounds and glass can be etched for ease of production or laser structured. Even ceramics or special paper can be structured in an analogous way by forming and embossing techniques or lasers.
  • coatings Sandwich assemblies and material combinations make it possible to realize special properties of the device according to the invention.
  • diffusion barriers are achieved with Metailfoiien or adjusted with known hydrophobic or hydrophilic coatings, the wetting properties.
  • known coatings are combined, for example, with silanes or suitable polymers.
  • the lamination of the carrier elements with films is preferably carried out over the entire surface and inexpensively and achieved by thermal bonding or gluing.
  • the elasticity of the films is chosen so that both a dimensionally stable coverage of the channels and cavities is achieved, as well as the positive press-fitting into the valve seats and sealing completion is given.
  • the inlet and outlet openings are arranged in the film and / or the support, their position is adapted to the respective application of the device according to the invention and they preferably border on one side to a cavity which is designed as a valve seat.
  • the design of the valve seats themselves follows a proven technical principle as it eg used in internal combustion engines and in pneumatic controls. According to the invention, it is modified to form the device by the combination with foil as a seal and the specified levels A and B for microfluidics.
  • the selected strength of the films allows their penetration at entry and Ausiassötechnischen with needles, cannulas or the like as exemplified in Fig. 3.
  • the inlet and outlet openings can also be introduced into the films during production by means of drilling, laser cutting or punching. With pressure on the openings patch and sealing adapter known design allow the connection with external fluid reservoirs.
  • the fluids can be built up by any conceivable system capable of generating hydraulic pressure, such as Any pumps or injection systems are introduced into the device.
  • a liquid flow is split by splitting into several channel branches and fed to different outlets and realized in this way the distribution of liquids.
  • the number of openings and valves as well as the shape and position of the channels and cavities can be freely selected and are specially adapted to the applications.
  • the simple reversal of the flow direction allows a combination or mixture of liquids.
  • brief changes of direction of the liquid flow are used.
  • Dosing of liquids is realized by using an arrangement as shown in FIG. If one generates a permanent carrier flow with an open valve via an opening in plane A, the closed valve is used via the second opening in plane A only for the injection of precisely meterable amounts of another fluid.
  • the meander in level B causes a mixing of the metered liquid with the carrier stream.
  • a change in direction of the liquid flow with closed metering valve increases the effective mixing.
  • the laminar flow occurring in microstructures, which impedes mixing is eliminated.
  • Auxiliary here is the design of the channels such. a meander-shaped embodiment of the mixing region (FIG. 5). Here, the corners and edges cause a turbulence of the liquids. The removal takes place via the opening in level B.
  • the solution of dry reagents is a special invention according to the application of the device. Before the lamination of the carrier element whose channels and cavities with solid or liquid reagents, can be filled. Liquid reagents may be previously dried or lyophilized.
  • the inventive design of the Fiuidikeiementes is particularly suitable to achieve the dissolution of reagents, which are stored in dried form in the channels and cavities.
  • the rapid change of direction of the liquid flow promotes the dissolution of substances in the same way as the shaking of a vessel.
  • the subject of the invention is also a device consisting of two levels of channels and cavities.
  • the function appropriate channels and cavities are incorporated respectively in the top and bottom of flat straps and laminated on both sides and the whole surface with films
  • the connection between the two levels is made by valves, which are equipped on one side with a valve seat, which allows a pressure-resistant termination.
  • the mechanical pressing of the elastic foils in the valve seats by a formgular punch or actuator allows reversible closing and opening between top and bottom.
  • the special design of the valve seats allows a safe and pressure-tight closing wherein the flow direction by the design of these valves has no infiuence.
  • the filling and emptying takes place through holes in the films or piercing the films or through tubes which are connected to the channel systems.
  • the invention allows a freely selectable design of multiple channel systems and multiple valves in one element and any number and shape of inputs and outputs, thereby allowing to perform complex fluidic functions.
  • industrial manufacturing methods such as e.g. Injection molding and laminating used.
  • Fluid ic cartridge and method for handling liquids using a device consisting of: a) a piano carrier with channels and / or cavities on 2 or more levels, which are covered by films; b) Inlets and outlets and, optionally, connections with valve function between the levels and having the following operations:

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  • Feeding, Discharge, Calcimining, Fusing, And Gas-Generation Devices (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten, beinhaltend 1) einen Träger (1), umfassend: a) einen oder mehrere Hohlräume, die als Kanäle und/oder Kavitäten ausgebildet sind und den Transport von Flüssigkeit erlauben; b) eine oder mehrere Ein- und/oder Auslassöffnungen (3a, 3b, 3c), die einen Flüssigkeitseintrag bzw. -austrag in und/oder aus einem Hohlraum a) und/oder einem Träger gestatten; c) ein oder mehrere verschließbare Ventile, die derart mit einem Hohlraum a) verbunden sind, dass ein Flüssigkeitsstrom im Träger geregelt werden kann, wobei mindestens ein Ventil einen Ventilsitz (6a, 6b, 6c) aufweist, der derart in einen Träger als Vertiefung eingelassen ist, dass sich der Ventilsitz an einer von außen zugänglichen Oberfläche eines Trägers befindet und der Ventilsitz eine Form aufweist, in die ein formentsprechender externer Aktuator (7a, 7b, 7c) im Wesentlichen passgenau einsetzbar ist; 2) eine elastische Folie (2a, 2b), die mindestens einen Teil der Oberfläche des Trägers bedeckt und einen Ventilsitz eines verschließbaren Ventils c) derart überdeckt, so dass zwischen Folie und Träger ein Hohlraum entsteht und sich die elastische Foiie, durch mechanisches Einpressen der Foiie über einem Ventilsitz durch einen dem Ventilsitz formentsprechenden, externen Aktuator, der Oberfläche des Ventilsitzes anlagern kann und dadurch ein Ventil c) verschließbar ist.

Description

Vorrichtung und Verfahren zur Handhabung von Flüssigkeiten
Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Handhabung von Flüssigkeiten für chemische oder biochemische Prozesse und insbesondere für analytische Zwecke, sowie Verwendungen dieser Vorrichtung bzw. des Verfahrens.
Stand der Technik
Zur Durchführung von chemischen oder biochemischen Prozessen werden miniaturisierte Vorrichtungen verwendet, beispielsweise sogenannte Huϊdikelemente. Bei der Anwendung von Fluidikelementen, von flachen Trägern mit Kanälen und Kavitäten, beispielsweise zur biochemischen Analytik, ist es zunächst wünschenswert verschiedene Kanäle bzw. Kavitäten getrennt mit Flüssigkeiten oder Reagenzien zu befüllen. Zusätzlich erwünscht sind Funktionen wie Sammeln, Mischen und Dosieren von Flüssigkeiten. Für solche Handhabungen ist es notwendig den Flüssigkeitstransport zu lenken und/oder Kanäle bzw. Kavitäten reversibel voneinander abzutrennen oder zu verschließen. Insbesondere ist es erforderlich, in den Kavitäten vorhandene Reagenzien kontrolliert aufzulösen und/oder gezielt chemische oder biochemische Reaktionen auszulösen.
im Labor werden letztere Vorgänge meist in separaten Anordnungen durchgeführt. In Fluidikelementen werden komplexe fluidische Funktionen, wie Befüllung und Mischung mit extern angeordneten Ventilen, Steuerungen und Flüssigkeitszuführungen realisiert. Die Realisierung dieser Schritte außerhalb der Fluidikelemente erfordert besondere konstruktive Aufwendungen und schränkt die gezielte Beeinflussung der Flüssigkeitshandhabung besonders in separierten Bereichen des Fluidikelementes stark ein. Gebräuchlich sind auch Fluidikelemente und Kartuschen, in denen die Kapillarkräfte von Kanälen oder Kammern für Befüllung und Mischung und Flüssigkeits- Zuführungen genutzt werden. Der Nachteil dabei ist, dass nur passive Einmalvorgänge ohne Steuerung realisiert werden können.
Aus dem Stand der Technik sind mikrofluidische Vorrichtungen bekannt, beispielsweise in Form unterschiedlicher Kartuschen zum Transport und zur Mischung von Flüssigkeiten, insbesondere für analytische Anwendungen.
in US 2007/0183935 ist eine aus zwei Hälften bestehende mikrofiuidische Mischeinrichtung beschrieben, wobei in Kanälen befindliche Flüssigkeiten mit Hilfe von zwei wechselseitig betriebenen Balgpumpen gemischt werden.
In DE 10 2004 050 510 A1 wird die Ventilsteuerung einer Thermozyküsierung in einer PCR-Kammer beschrieben, gemäß der die Kammer durch thermische Ausdehnung eines Metallelementes temperaturabhängig versperrt wird.
Die Befüllung eines Fluidikelementes mit Wasser wird entsprechend der DE 10 2006 024 149 A1 durch Durchstechen einer spezieil ausgeführten fluidischen Schnittstelle zwischen Steuergerät und Fluidikelement realisiert.
Die oben beschriebenen Lösungen sind ungeeignet für die Realisierung von universellen mikrofluidischen Vorrichtungen z.B. für steuerbare Sammel- , Dosier- und Mischfunktionen. Auch für die Herstellung von kostengünstigen und effektiv herstellbaren mikrofluidischen Produkten, die nicht auf spezifische Prozesse abgestellt sind und auch umkehrbare Fließrichtungen zulassen, sind diese bekannten Systeme ungeeignet. Insbesondere sind sie durch besondere konstruktive Maßnahmen und ggf. besondere Materialien für kostengünstige industrielle Fertigungsverfahren ungeeignet.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, einen oder mehrere der oben beschriebenen Nachteile des Standes der Technik zu vermindern oder ganz zu vermeiden. Erfindungsgemäße Lösung
Die Aufgabe wird gelöst durch Bereitstellung einer Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten, beinhaltend
1) einen Träger, umfassend a) einen oder mehrere Hohlräume, die als Kanäle und/oder Kavitäten ausgebildet sind und den Transport von Flüssigkeit erlauben; b) eine oder mehrere Ein- und/oder Auslassöffnungen, die einen Flüssigkeitseintrag bzw. -austrag in und/oder aus einem Hohlraum a) und/oder einem Träger gestatten; c) ein oder mehrere verschließbare Ventile, die derart mit einem Hohlraum a) verbunden sind, dass ein Fiüssigkeitsstrom im Träger geregelt werden kann, wobei mindestens ein Ventil einen Ventilsitz aufweist, der derart in einen Träger als Vertiefung eingelassen ist, dass sich der Ventilsitz an einer von außen zugänglichen Oberfläche eines Trägers befindet und der Ventilsitz eine Form aufweist, in die ein formentsprechender externer Aktuator im Wesentlichen passgenau einsetzbar ist;
2) eine elastische Folie, die mindestens einen Teil der Oberfläche des Trägers bedeckt und einen Ventilsitz eines verschließbaren Ventils c) derart überdeckt, so dass zwischen Folie und Träger ein Hohlraum entsteht und die elastische Folie, durch mechanisches Einpressen der Folie über einem Ventilsitz durch einen dem Ventilsitz formentsprechenden, externen Aktuator, einer Oberfläche des Ventilsitzes aniagerbar ist und dadurch ein Ventil c) verschließbar ist.
Der Träger weist ein Hohiraumsystem bestehend aus Kanälen und Kavitäten auf, das funktional mit Ein- und Auslässen derart verbunden ist, dass ein Flüssigkeitsstrom von einem Einiass über das Hohlraumsystem zu einem Auslass hersteilbar ist. Zur Regulation des Flüssϊgkeitsstroms weist die Vorrichtung verschließbare Ventile auf, die von außen durch externe Aktuatoren steuerbar sind. Zum Verschließen eines Ventils drückt ein externer Aktuator eine Folie derart in einen Ventilsitz, dass ein Flüssigkeitsstrom über das Ventil verlangsamt oder sogar ganz zum Erliegen kommt. Baulich ist dieser Ventilaufbau unabhängig von einer bestimmten Strömungsrichtung, so dass sich ein solches Ventil besonders eignet für eine Verwendung in einer Vorrichtung, in der sich die Fliessrichtung eines Flüssigkeitsstroms im Verlauf der Verwendung ein oder mehrmals ändert.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist einen Träger auf. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe „Träger" und „Trägerelement" austauschbar verwendet. Dieser Träger kann grundsätzlich aus jedem Material bestehen in welchem ein oder mehrere Hohlräume a), Ein- und/oder Auslassöffnungen b) und verschließbare Ventile c) darstellbar sind. Bevorzugt weist der Träger ein Material auf, welches ausgewählt ist aus Silizium, Siüziumverbindungen, Glas, Keramik, Metall, Papier, einem oder mehreren Polymeren oder Kombinationen davon. Dem Fachmann sind Verfahren zur Hersteilung eines solchen Trägers bekannt. Bestimmte Materialien können sich besonders für bevorzugte Verfahren zur Herstellung des Trägers eignen. So eignen sich Polymere besonders gut zur Fertigung von Trägern durch Fräsen, Gravieren, Abformen oder aufbauende Polymerisation. Dagegen sind Glas, Silizium und Siliziumverbindungen besonders geeignet zur Strukturierung mittels Ätzen oder Laserbehandlung. Auch Keramik oder Papiere können durch Form- und/oder Prägetechniken oder Laserbehandlung in ähnlicher Weise strukturiert werden.
Der Träger kann aus einem Stück gefertigt sein oder aus mehreren Teilen bestehen oder zusammengesetzt sein.
Des Weiteren kann der Träger auf Teilen oder allen seinen Oberflächen Beschichtungen aufweisen. Diese Beschichtungen können je nach Verwendungszweck der Vorrichtung und Lage im Träger funktionalisierte Oberflächen aufweisen.
Der Träger hat bevorzugt eine flache planare Form, besonders bevorzugt weist der Träger in seiner Grundform eine Quaderform auf. Ist der Träger in Quaderform, so weist der Quader in einer bevorzugten Form eine Breite von 5 bis 50 mm, eine Höhe von 1 bis 5 mm und/oder eine Länge von 50 bis 200 mm auf.
In einer erfindungsgemäßen Vorrichtung weist der Träger einen oder mehrere Hohlräume auf. Diese Hohlräume sind mindestens teilweise als Kanal und/oder Kavität ausgebildet. Die Kanäle und/oder Kavitäten erlauben dabei den Transport von Flüssigkeiten, d.h. mindestens ein Teil der Oberflächen der Kanäle und/oder Kavitäten sind derart ausgestaltet, dass eine vorher bestimmte Flüssigkeit im Wesentlichen nicht aus den Hohlräumen in das Trägermaterial austritt/leckt. Die Hohlräume des Trägers bilden ein Netzwerk von Verbindungen, durch die ein Flüssigkeitsstrom geleitet werden kann. Dieses Fiüssigkeitsnetzwerk kann Kavitäten aufweisen, die als Reaktionsräume oder als Reservoire ausgestaltet sein können. Weist die Vorrichtung mehrere Hohlräume auf, so können sich diese auf einer gemeinsamen Ebene befinden oder auf unterschiedlichen Ebenen angeordnet sein. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Vorrichtung mehrere Hohlräume auf und mindestens zwei dieser Hohlräume sind nicht auf derselben Ebene des Trägers angeordnet. Der Träger weist in diesem Fall also Hohlräume auf mindestens zwei Ebenen auf.
Ein oder mehrere Hohlräume a) des Trägers können mit einer oder mit verschiedenen Flüssigkeiten gefüllt sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung weist mindestens ein Hohlraum a) des Trägers eine Flüssigkeit und/oder ein Reagenz auf, wobei das Reagenz auch als Feststoff vorliegen kann.
Das Flüssigkeitsnetzwerk des Trägers kann funktional mit einer oder mehreren Ein- und/oder Auslassöffnungen derart funktional verbunden sein, so dass ein Flüssigkeitsstrom von einer Einlassöffnung über einen Hohlraum hin zu einer Auslassöffnung ermöglicht wird. Die Ein- und/oder Auslassöffnungen des Trägers dienen einem Flüssigkeitseintrag bzw. -austrag aus einem Hohlraum und/oder einem Träger. Dabei können eine oder mehrere Ein- und/oder Auslassöffnungen in einem Träger und/oder in einer Folie 2) angeordnet sein. Über eine Einlassöffnung kann einem Träger eine Flüssigkeit zugeführt werden, beispielsweise durch injizieren oder durch eine externe Pumpvorrichtung. Ein Flüssigkeitsstrom kann in einem Flüssigkeitsnetzwerk des Trägers ebenfalls durch einen externen Antrieb über eine Einlassöffnung hergestellt werden. Ein solcher externer Antrieb kann z.B. eine Pumpe sein. Alternativ kann ein solcher Flüssigkeitsstrom beispielsweise auch durch Anlegen einer Saugkraft oder eines Unterdrucks an einer Ausiassöffnung erzeugt werden. Durch abwechselndes Anlegen eines Über- und eines Unterdrucks an einer Ein- bzw. einer Auslassöffnung kann die Richtung eines Flüssigkeitsstroms gezielt umgekehrt und wahlweise gewechselt werden. Ein solches Wechseln der Flussrichtung kann einen Lösungs- und/oder einen Mischvorgang im Träger erlauben bzw. besonders effektiv gestalten. Die Topologie bzw. die Anordnung und Verschaltung der Hohlräume und der Ein- und Ausfassöffnungen im Träger lässt sich frei wählen und kann für den jeweiligen Zweck bestimmt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Kombination von Hohlräumen, Ein- und Auslassöffnungen und Ventilen c) auf, die eine Separation, ein Zusammenführen, eine Dosierung und/oder ein Mischen von Flüssigkeiten erlaubt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist einen Träger auf, der ein oder mehrere verschließbare Ventile c) enthält. Ein solches Ventil c) ist dabei derart mit einem Hohlraum a) verbunden, dass ein Flüssigkeitsstrom im Träger geregelt werden kann. Ein Ventil c) kann also in einem Flüssigkeitsnetzwerk des Trägers so angebracht sein, dass es einen Flüssigkeitsstrom entweder zulässt oder unterbindet. Es sind auch Einstellungen zwischen diesen beiden Extremen denkbar. So kann über ein Ventil c) eine Fiiessgeschwindigkeit in einem Hohlraum des Trägers reguliert und auf einen vorher festgelegten Wert eingestellt werden. Durch geeignete Kombination von Hohlräumen a), Ein- und Auslassöffnungen b) und Ventilen c) lassen sich für viele Verwendungen komplexe regelbare Flüssigkeitsströme in einem Trägerelement darstellen und erzeugen.
Ein Ventü c) weist einen Ventilsitz auf, der derart in den Träger als Vertiefung eingelassen ist, dass sich der Ventilsitz an einer von außen zugänglichen Oberfläche des Trägers befindet Diese Positionierung des Ventilsitzes erlaubt die Steuerung des Ventils von außen und führt dazu, dass bei einem erfindungsgemäßen Ventil c) auf bauliche Ausgestaltungen verzichtet werden kann, die eine interne Steuerung des Ventils zum Ziel haben. Das Ventil c) ist somit nicht an eine Flussrichtung angepasst und kann für verschiedene Flussrichtungen in gleichem Maße verwendet werden. Weiter weist der Ventilsitz eine Form auf, in die ein formentsprechender Aktuator im Wesentlichen passgenau einsetzbar ist. Unter einem Aktuator wird dabei ein Mittel verstanden, welches die Steuerung eines Ventils c) von außen durch Erzeugung eines mechanischen Drucks erlaubt. Dabei sind Aktuator und dazugehöriger Ventilsitz derart aufeinander abgestimmt, dass die Oberfläche des Aktuators, die zum mechanischen Einpressen verwendet wird, im Wesentlichen passgenau in den Ventilsitz passt, wobei die Winkelrichtung des mechanischen Einpressvorgangs zu berücksichtigen ist und in Betracht gezogen werden muss, dass zwischen Aktuator und Ventilsitz noch eine Folie 2) zum Liegen kommt. Aktuator, Ventilsitz und Folie 2) sind bevorzugt so aufeinander abgestimmt, dass ein Ventil c) bei eingepresstem Aktuator durch eine Folie 2) derart geschlossen wird, dass ein Flüssigkeitsstrom über dieses Ventil c) vollständig unterbrechbar ist.
Insbesondere können ein oder mehrere der verschließbaren Ventile derart funktional in der erfindungsgemäßen Vorrichtung angeordnet sein, dass ein Flüssigkeϊtsstrom von einer ersten flüssigkeitsführenden Ebene in eine zweite flüssigkeitsführende Ebene der Vorrichtung regulierbar und/oder steuerbar zulassbar und/oder unterbindbar ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist mindestens eine elastische Folie auf, die mindestens einen Teil der Oberfläche des Trägers bedeckt. Insbesondere überdeckt die Folie 2) einen oder mehrere Ventilsitze derart, dass zwischen Foüe und Träger ein Hohlraum über dem Ventilsitz entsteht. Dabei ist die elastische Folie 2) so angebracht, dass sich die Folie durch mechanisches Einpressen mitteis einem, dem Ventilsitz formentsprechenden, externen Aktuator, in Richtung des Ventilsitzes dehnt und sich der Oberfläche des Ventilsitzes anlagern kann. Durch erfolgte Anlagerung der elastischen Folie an eine Oberfläche des Ventilsitzes ist ein Ventil c) verschließbar ausgestaltet. Die Folie 2) ist dabei aus einem Material hergestellt, welches ausreichend elastisch ist, um ein bevorzugt mehrfaches Dehnen der Folie bis auf eine Oberfläche eines Ventilsitzes zu erlauben, ohne dass die Folie der Belastung nicht mehr standhält. Daneben ist die Folie 2) derart beschaffen, dass eine Flüssigkeit, die in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gehand habt werden soll, die Foüe nicht ohne weiteres durchdringen kann. Geeignete Materialien sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt bedeckt eine Folie 2) im Wesentlichen eine ganze Oberfläche eines Trägers. Dies kann insbesondere aus fertigungstechnischen Gründen besonders sinnvoll sein.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Handhabung von Flüssigkeiten, umfassend die Schritte: i) Bereitstellen einer erfindungsgemäßen Vorrichtung; ii) Bereitstellen einer oder mehrerer Flüssigkeiten; iii) gezielte Regulierung eines Flüssigkeitsstromes in einem oder mehreren Hohlräumen a) des Trägers 1) durch Öffnen und/oder Schließen mindestens eines verschließbaren Ventils c), wobei eine Folie 2) durch einen externen Aktuator von außen in einen Ventilsitz gepresst oder eine Folie 2) durch Entfernen eines externen Aktuators aus einem Ventilsitz gelöst wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann so betrieben werden, dass ein Flüssigkeitsstrom in wechselnden Richtungen reguliert wird. Dabei kann eine Regulation eines Flüssigkeitsstroms in wechselnden Richtungen einen Lösungs- und/oder einen Mischvorgang bewirken und/oder befördern.
Insbesondere können in dem erfindungsgemäßen Verfahren eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene Flüssigkeiten aus Schritt ü) einem Hohlraum a) des Trägers 1) über eine oder mehrere Einlassöffnungen zugeführt werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung oder des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Durchführung eines chemischen und/oder biochemischen Prozesses bzw. zur Analytik.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung bzw. des erfϊndungsgemäßen Verfahrens zum Aufteilen, Zusammenführen, Dosieren und/oder Mischen von Flüssigkeiten, oder zur Lösung von einem oder mehreren Reagenzien, die in einem Hohlraum a) bevorratet sind, wobei mindestens eines der zu lösenden Reagenzien als Feststoff vorliegen kann, und/oder wobei der Lösungsvorgang durch mehrfachen regulierten Richtungswechsel des Fϊüssigkeitsstroms in einem Hohlraum a) vermittelt wird.
Daneben bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf eine Anlage zur Steuerung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, wobei die Anlage folgende Elemente umfasst:
A) eine Aufnahmevorrichtung für eine erfindungsgemäße Vorrichtung; B) einen oder mehrere Aktuatoren, die in einen oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Ventilsitze einer erfindungsgemäßen Vorrichtung im Wesentlichen passgenau einsetzbar sind;
C) eine Steuereinheit, die eine gezielte Aktivierung einzelner oder mehrerer vorher festlegbarer Aktuatoren zu einem vorher festlegbaren Zeitpunkt und/oder über einen vorher festlegbaren Zeitraum erlaubt, wobei nach erfolgter Aktivierung ein mechanisches Einpressen einer Folie einer erfindungsgemäßen Vorrichtung durch den ausgewählten, aktivierten Aktuator erfolgt.
Die erfindungsgemäße Anlage erlaubt die automatisierte Abarbeitung eines vorher festgelegten zeitlichen Ablaufs von Öffnungs- und/oder Schließvorgängen ausgewählter Ventile c) einer erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Anlage kann dabei so programmiert werden, dass diese selbständig die Abarbeitung eines ausgewählten Vorgangs durchführt unter Nutzung einer vorgegebenen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Aus dem Zusammenwirken der Programmierung einer erfindungsgemäßen Anlage und der baulichen Vorgaben einer erftnduπgsgemäßen Vorrichtung ergeben sich eine Vielzahl von Nutzungsmöglichkeiten für ein automatisiertes Handhaben von Flüssigkeiten, beispielsweise ein Aufteilen, ein Zusammenführen, ein Dosieren und/oder ein Mischen von verschiedenen oder gleichen Flüssigkeiten. Dadurch lassen sich eine Vielzahl sowohl chemischer als auch biologischer Prozesse und Reaktionen in einer vorteilhaften Art und Weise automatisiert und miniaturisiert ausführen.
Insbesondere weist die vorliegende Erfindung folgende Vorteile auf:
- die Funktionen Dosieren, Mischen, Sammeln oder Splitten von Flüssigkeiten sind in der erfindungsgemäßen Vorrichtung möglich und frei kombinierbar;
- es wird ein beliebiges Wechseln der Flussrichtung in der Vorrichtung ermöglicht;
- das reversible und druckfeste Absperren von Verbindungen in der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann parallel und unabhängig erfolgen;
- zur Herstellung der Vorrichtung können bekannte kostengünstige, industriell erprobte und volumenfähige Verfahren genutzt werden; - in der Vorrichtung werden keine mechanisch bewegten Teile eingesetzt;
- es werden keine Sondermateriaüen und Spezialteile verwendet;
- die erfindungsgemäße Vorrichtung ist austauschbar.
Figuren:
Es zeigen in jeweils schematischer Darstellung
Fig.1 a Ansicht erfindungsgemäße Vorrichtung
Fig.1b Querschnitt erfindungsgemäße Vorrichtung
Fig.2a Querschnitt Ventilanordnung offen
Fig.2b Querschnitt Ventilanordnung geschlossen
Fig.3a Querschnitt Fiüssigkeitszuführung vor Injektion
Fig.3b Querschnitt Fϊüssigkeitszuführung nach Injektion
Fig.4a Anordnung 1 / 4 Ventil, Aufsicht Ebene A
Fig.4b Anordnung 1 / 4 Ventil, Aufsicht Ebene B
Fig.5a Anordnung Mischer, Aufsicht Ebene A
Fig.5b Anordnung Mischer, Aufsicht Ebene B
Fig. 6a erfindungsgemäße Vorrichtung in der Aufsicht auf Ebene A
Fig. 6b erfindungsgemäße Vorrichtung in der Aufsicht auf Ebene B
Fig. 7a perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Fig. 6b
Fig. 7b perspektivische Ansicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Fig. 6a
Ausführungsbeispiele
Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Ausführungsbeispielen und anhand der Figuren. In Fig. 1a ist eine erfindungsgemäße Vorrichtung in perspektivischer Ansicht dargestellt, die zeigt wie der Träger / das Trägerelement 1 von einer Folie 2a auf der Ebene A und einer Folie 2b auf der Ebene B bedeckt ist. Die Zufuhr und Ableitung von Flüssigkeiten erfolgt durch verschiedene Einlass- bzw. Auslassöffnungen 3a, 3b und 3c in den Folien oder durch ein geeignetes Einlass-/Aus!assröhrchen 8. Über den Ventilsitzen 6a, 6b und 6c, die jeweils von der Folie 2a bedeckt sind, sind extern kontrollierte und bewegte Stempel/Aktuatoren 7a, 7b und 7c angeordnet. Bei praktischem Betrieb wird ein Flüssigkeitstransport in der erfindungsgemäßen Vorrichtung mitteis einer oder mehrerer konventioneller Pumpen mit umkehrbaren Flussrichtungen realisiert, wie z.B. Peristaltikpumpen, Zahnradpumpen oder Kolbenpumpen, die an eine oder mehrere Einlass-/Auslassöffnungen 3a bis 3c oder an das Einlass-/Auslassröhrchen 8 angeschlossen sind. Flüssigkeitszuführungen können über Einlass-/Auslassöffnungen 3a bis 3c beispielsweise mittels Injektoren erfolgen, die in Fig.4 gezeigt sind, oder z.B. durch alternativ anpressbare Adapter die mittels Dichtungen mit der Vorrichtung verbunden sind.
Der Querschnitt einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in Fig.1b zeigt, dass Kanäle 5a bis 5c und Kavitäten 4a bis 4d im Trägerelement 1 eingearbeitet sind und wahlweise auf mehrere Ebenen, beispielsweise Ebene A und Ebene B verteilt sein können. Insbesondere können dabei die Kanäle 5a bis 5c unterschiedliche Strukturen aufweisen, die der jeweiligen Anwendung angepasst sind. Die beiderseitige Abdeckung mit den Folien 2a und 2b kann bei der Bildung von Kanälen und Kavitäten mit eingesetzt werden. Die Einlass- bzw. Auslassöffnungen 3a bis 3d und das Einiass-/Auslassröhrchen 8 sind wahlweise mit gleichen oder unterschiediichen Kanalsystemen verbunden. Durch die Verbindungskanäle, beispielsweise 5b und 5c, können die Ebenen A und B miteinander verbunden sein. Ein Flüssigkeitsstrom von einer Einlassöffnung, beispielsweise 3a, hin zu einer Auslassöffnung, beispielsweise 3c, ist über Kavitäten, beispielsweise 4a, und Kanäle, beispielsweise 5b, möglich. Damit der Flüssigkeitsstrom regelbar ist, ist Ventilsitz 6 vorgesehen. Die Dϊmensionierung der Kavitäten und Kanäle ist frei wählbar, wobei Strukturmaße zwischen 0,1mm und 10mm bevorzugt werden. Dadurch sind die, durch die angegebene Anordnung üblicherweise als Mikrofluidik bezeichneten, Systeme ebenso zu realisieren, wie miniaturisierte oder voluminösere Fluid iksysteme. In Fig. 2 sind Details der Ventilfunktion gezeigt. Dabei wird Folie 2a mittels des Stempels 7 in einen Ventilsitz 6 im Träger 1 eingepresst. Die konvexe Form des Stempels 7 entspricht dabei im Wesentlichen passgenau der konkaven Form des Ventilsitzes 6, so dass die elastische Folie 2a eingedrückt wird und eine passgenaue Dichtung bildet, die einen Flüssigkeitsstrom von einer Einlassöffnung 3a hin zu einer Auslassöffnung 3b (oder umgekehrt) unterbrechbar macht. Fig. 2a zeigt dabei die Anordnung vor und Fig.2b nach Verschließen des Ventils. Einlass 3a und Kavität 4a in der Ebene A wird durch diesen Schüeßvorgang zum Verbindungskanai 5 zu Ebene B mit Kavität 4b und Auslass 3b druckfest abgetrennt.
in Fig. 3 sind Details einer Möglichkeit der Flüssigkeitszuführung in die erfindungsgemäße Vorrichtung mittels Injektor gezeigt. Dabei wird Foüe 2a über einer Einlassöffnung 3 im Träger 1 mittels Injektor 9, z.B. als angespitzte Hohlnadel ausgeführt, penetriert. Fig. 3a zeigt dabei die Anordnung vor und Fig. 3b nach Penetration. Ein O-Ring 10 um die Hohlnadel dient dabei als Abdichtung zur Vorrichtung. Nachdem die Spitze des Injektors 9 die Folie 2a durchstoßen hat, kann durch den eröffneten Einlass 3a über den Kanal 5 Flüssigkeit oder ein Feststoff in die Kavität 4 der Vorrichtung eingebracht werden.
Fig. 4a zeigt die Ausbildung für ein Anwendungsbeispiel schematisch als Aufsicht auf das Trägerelement 1 in Ebene A. Flüssigkeit wird durch eine Einlassöffnung 3 und durch Kavität 4 vier verschiedenen Ventilen mit Ventilsitzen 6a bis 6d zugeführt. Eine Weiterleitung erfoigt durch die Verbindungskanäle 5a bis 5d und die Kavitäten 4a bis 4d zu vier Auslassöffnungen 3a bis 3d in Ebene B. Durch die erfindungsgemäße Ventilsteuerung, wird Flüssigkeit in frei wählbaren Mengen von einer Einlassöffnung 3 regelbar zu den Auslassöffnungen 3a bis 3d geführt oder umgekehrt. Durch Umkehrung der Fließrichtung in Fig. 4, fließen Flüssigkeiten durch beliebige Einlasse 3a bis 3d in Ebene B zu dem Auslass 3 in Ebene A. Dabei werden mit der gleichen Anordnung durch die Verbindungskanäle 5a bis 5d verschiedene Flüssigkeiten aus den Kavitäten 4a bis 4d in der Kavität 4 der Ebene A zusammengeführt und durch den Auslass 3 in der Ebene A entnommen. Auf diese Weise werden unterschiedliche Flüssigkeiten zusammengeführt und vermischt. Ebenso können eine oder mehrere Flüssigkeiten präzise in eine Trägerflüssigkeit dosiert werden.
Mit der beschriebenen Anordnung der zwei Flüssigkeitsebenen und der Ventilfunktion ist in Fig. 5 eine beispielhafte Ausführung für einen speziellen Mischer oder Dosierer angegeben. Dabei werden zwei Flüssigkeitseinfässe 3a und 3b in getrennten Kavitäten 4a und 4b der Ebene A jeweils über vorstehend beschriebene Ventilanordnungen 6a und 6b und Kanäle 5a und 5b in Ebene B zusammengeführt und über eine mäanderförmige Kavität 4 mit Mischfunktion über Auslass 3 entnommen. Durch frei wählbare Verschlusszeiten der Ventile wird das präzise Mischen oder Dosieren oder eine Fliessinjektion erreicht. Dieses Prinzip ist durch die Erhöhung der Anzahl der Einlasse und Ventile beliebig erweiterbar, so dass verschiedene Flüssigkeiten auch zeitversetzt vereinigt werden und z.B. Reaktionsabläufe chemischer oder biochemischer Reaktionen gesteuert oder initiiert werden können.
In Fig. 6 ist eine besondere Ausführung der Erfindung in Form einer mikrofluidischen Kartusche zur Anwendung in der biochemischen Analytik gezeigt. Fig. 6a zeigt die Kartusche in der Aufsicht auf Ebene A, Fig. 6b zeigt die Kartusche in der Aufsicht auf Ebene B, Fig. 7a zeigt die Kartusche perspektivisch mit Sicht auf Ebene B, Fig. 7b zeigt die Kartusche perspektivisch mit Sicht auf Ebene A.
In alien Ansichten ist das Trägerelement 1 mit den in der Ebene A und in der Ebene B sichtbaren Einlass- bzw. Auslassöffnungen 3a bis 3d verbunden, die es gestatten Flüssigkeit entweder in die Kartusche oder aus der Kartusche heraus zu befördern. Das Trägerelement 1 ist 3mm dick, 25mm breit und 120mm lang. Die notwendige Abdeckung mit Folien 2a und 2b gemäß der Anordnung in Fig. 1a ist in Fig. 6 und 7 nicht dargestellt. Verbindungskanäle 5c bis 5f führen in Fig. 6a und Fig. 6b zu vier Ventilsitzen 6a bis 6d in Ebene A. Die Verbindungskanäle 5c bis 5f verbinden dabei die beiden Ebenen A und B in über die Ventilsitze 6a bis 6d regelbarer Weise, siehe Fig. 6a und b, sowie Fig. 7a und 7b. Die Verbindungskanäle 5a bis 5f weisen eine Höhe von 0,1mm bis 2mm und eine Breite von 0,5mm bis 4mm auf. in dieser Ausführung dienen die Ventilsitze 6a bis 6d dem kontrollierten Abschluss von zwei Kavitäten 4d und 4e in Fig. 6b und Fig. 7a. Damit gelingt es, diese Kavitäten 4d und 4e kontrolliert zu befüllen und sie für die Ausführung von chemischen Reaktionen, wie beispielsweise PCR-Reaktionen, bei Temperaturen von 95°C dicht zu verschließen. Damit die Kavitäten 4d und 4e einer raschen Thermoregulation zuführbar sind, wird in diesem Bereich das Trägerelement 1 derart ausgestaltet, dass nur Stützelemente 1' bestehen bleiben, wie in Fig. 6a und 7b gezeigt. Diese Entfernung von Trägermaterial ist in Fig. 7b sichtbar als grubenähnliche Ausgestaltung 1". Durch diese Verminderung der Wandstärken und der zu temperierenden Masse dieser, der PCR dienenden, Kavitäten 4d und 4e werden in diesen Heiz- bzw. Kühlraten von 8 bis 15 °K/sec erreicht.
In Fig. 6a, b und 7a und b sind verschiedene mäanderförmige Kavitäten 4a bis 4c dargestellt. Sie können wahlweise mit verschiedenen trockenen oder flüssigen Reagenzien befüllt werden und erlauben deren Auflösen und Mischen mit Flüssigkeiten. Ebenso werden sie genutzt für das Vermischen vor und während der biochemischen Reaktionen durch wechselweise Änderung der Richtung des Flüssigkeitsstromes.
In der mikrofluidischen Kartusche gemäß Fig. 6a, b und 7a, b wird die nach der PCR- Reaktion vervielfältigte DNA mit einem elektrischen Mikroarray 11 analysiert. Einem üblichen Verfahren zur DNA-Hybridisierung folgend, wird dazu mittels einer externen Peristaltikpumpe ein Flüssigkeitsstrom in die erfindungsgemäße Vorrichtung injiziert, mit den erhaltenen PCR-Produkten vermischt und auf das mit Nukleotidfängern beschichtete elektrische Mikroarray 11 befördert. Die Analyse der DNA erfolgt nach bekannten Prinzipien durch Enzymmarkierung und elektrische Detektion.
Einige besondere Ausführungen:
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, sind die Kanäle und / oder Kavitäten des planaren Trägers in den Ebenen A und B in verschiedenen Materialien mit technisch üblichen Fertigungsverfahren realisierbar. Bevorzugt bietet sich an, Polymere durch Fräsen, Gravieren, Laseraberration, Abformen oder aufbauende Polymerisation zu strukturieren. Silizium, Siliziumverbindungen und Glas lassen sich fertigungsfreundlich ätzen oder auch mit Laser strukturieren. Auch Keramik oder spezielles Papier können durch Form- und Prägetechniken oder Laser in analoger Weise strukturiert werden. Beschichtungen, Sandwichanordnungen und Materialkombinationen ermöglichen dabei spezielle Eigenschaften der erfindungsgemäßen Vorrichtung zu realisieren. So werden Diffusionssperren mit Metailfoiien erreicht oder mit bekannten hydrophoben oder hydrophilen Beschichtungen die Benetzungseigenschaften eingestellt. Auch für adsorptionshemmende Eigenschaften werden bekannte Beschichtungen z.B. mit Silanen oder geeigneten Polymeren kombiniert.
Die Laminierung der Trägerelemente mit Folien wird bevorzugt und kostengünstig ganzflächig ausgeführt und durch thermische Verbindung oder Kleben erreicht. Die Elastizität der Folien wird so gewählt, dass sowohl eine formstabile Abdeckung der Kanäle und Kavitäten erreicht wird, als auch das formschlüssige Einpressen in die Ventilsitze und dichtender Abschluss gegeben ist.
Die Ein- und Auslassöffnungeπ sind in der Folie und/oder dem Träger angeordnet, fhre Lage ist der jeweiligen Applikation der erfindungsgemäßen Vorrichtung angepasst und sie grenzen bevorzugt einseitig an einen Hohlraum, der als Ventilsitz ausgebildet ist Die Ausbildung der Ventilsitze selbst folgt einem bewährten technischen Prinzip, wie es z.B. in Verbrennungsmaschinen und in pneumatischen Steuerungen angewendet wird. Erfindungsgemäß wird es zur Ausbildung der Vorrichtung durch die Kombination mit Folie als Dichtung und den angegebenen Ebenen A und B für die Mikrofluidik abgewandelt.
Die gewählte Festigkeit der Folien gestattet ihre Penetration an Ein- und Ausiassöffnungen mit Nadeln, Kanülen oder ähnlichem wie beispielhaft in Fig. 3 angegeben. Die Ein- und Auslassöffnungen können auch bei der Fertigung mittels Bohren, Lasern oder Stanzen in die Folien eingebracht werden. Mit Druck auf die Öffnungen aufgesetzte und abdichtende Adapter bekannter Ausführung ermöglichen dabei die Verbindung mit externen Flüssigkeitsreservoiren. Daneben können die Flüssigkeiten durch alle denkbaren Systeme, die hydraulischen Druck aufbauen können, wie z.B. beliebige Pumpen oder Injektionssysteme in die Vorrichtung eingebracht werden.
Wie in Fig. 4a gezeigt, wird ein Flüssigkeitsstrom durch Aufspaltung in mehrere Kanalabzweigungen aufgeteilt und unterschiedlichen Auslässen zugeführt und realisiert auf diese Weise die Verteilung von Flüssigkeiten. Die Zahl der Öffnungen und Ventile, sowie die Form und Lage der Kanäle und Kavitäten ist frei wählbar und wird den Applikationen speziell angepasst. Die einfache Umkehr der Flussrichtung erlaubt eine Zusammenführung oder Mischung von Flüssigkeiten. Zur Mischung werden dabei unterstützend kurze Richtungswechsel des Flüssigkeitsstromes herangezogen. Auch die Anordnung von Richtungswechseln in einem Kanal, wie bei Mäandern üblich, unterstützt sehr effektiv die Mischung von Flüssigkeiten.
Eine Dosierung von Flüssigkeiten wird dadurch realisiert, dass eine Anordnung wie in Fig. 5 gezeigt verwendet wird. Erzeugt man über eine Öffnung in Ebene A einen permanenten Trägerstrom bei offenem Ventil, wird über die zweite Öffnung in Ebene A das geschlossene Ventil nur zur Injektion präzise dosierbarer Mengen einer anderen Flüssigkeit genutzt. Der Mäander in Ebene B bewirkt eine Vermischung der dosierten Flüssigkeit mit dem Trägerstrom. Ein Richtungswechsei des Flüssigkeitsstromes bei geschlossenem Dosierventil erhöht die effektive Vermischung. Dabei wird insbesondere die in Mikrostrukturen auftretende Laminarströmung, die eine Vermischung behindert, beseitigt. Hilfsmittel dabei ist die Gestaltung der Kanäle wie z.B. eine mäanderförmige Ausführung des Mischungsbereiches (Fig. 5). Hier bewirken die Ecken und Kanten eine Verwirbelung der Flüssigkeiten. Die Entnahme erfolgt über die Öffnung in Ebene B.
Die Lösung trockener Reagenzien ist eine besondere erfind ungsgemäße Anwendung der Vorrichtung. Vor der Laminierung des Trägerelementes können dessen Kanäle und Kavitäten mit festen oder flüssigen Reagenzien, befüllt werden. Flüssige Reagenzien können zuvor eingetrocknet oder lyophylisiert werden.
Die erfindungsgemäße Ausgestaltung des Fiuidikeiementes ist in besonderer Weise geeignet, die Auflösung von Reagenzien zu erzielen, die in getrockneter Form in den Kanälen und Kavitäten bevorratet sind. Der rasche Richtungswechsel des Flüssigkeitsstromes befördert dabei die Auflösung von Stoffen in gleicher weise, wie das Schütteln eines Gefäßes.
Mit der beschriebenen Ausführung der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit integrierter reversibier Ventiianordnung ist in einfacher Weise ein Öffnen und Sperren eines Flüssigkeitsstromes möglich, wobei die Gestaltung der Fliesskanäle und die Anordnung und Zahl der Ventile in beiden Ebenen leicht der gewünschten Funktion, z.B. Mischung, Injektion, Aufspaltung der Flüssigkeätsströme, chemische oder biochemische Reaktion, angepasst werden kann. Gegenstand der Erfindung ist auch eine Vorrichtung, die aus zwei Ebenen von Kanälen und Kavitäten besteht. Dazu werden der Funktion entsprechende Kanäle und Kavitäten jeweils in Ober- und Unterseite von flachen Trägern eingearbeitet und beidseitig und ganzflächig mit Folien laminiert Die Verbindung zwischen beiden Ebenen wird durch Ventile hergestellt, die einseitig mit einem Ventilsitz, der einen druckfesten Abschluss ermöglicht, ausgestattet sind.
Das mechanische Einpressen der elastischen Folien in die Ventilsitze durch einen formgieichen Stempel oder Aktuator gestattet reversibles Verschließen und Öffnen zwischen Ober- und Unterseite. Die besondere Ausbildung der Ventilsitze erlaubt ein sicheres und druckfestes Verschließen wobei die Flussrichtung durch die Gestaltung dieser Ventile keinen Einfiuss hat.
Das Befüilen und Entleeren erfolgt durch Löcher in den Folien oder Durchstechen der Folien oder durch Röhrchen, die mit den Kanalsystemen verbunden sind.
Insbesondere erlaubt die Erfindung eine frei wählbare Ausbildung von mehreren Kanalsystemen und mehreren Ventilen in einem Element und eine beliebige Anzahl und Form von Ein- und Ausgängen und gestattet damit komplexe fluidische Funktionen auszuführen.
Zur Hersteilung der Vorrichtung werden industrielle Fertigungsverfahren, wie z.B. Spritzgießen und Laminieren verwendet.
Fluid ikkartusche und Verfahren zur Handhabung von Flüssigkeiten, unter Benutzung einer Vorrichtung bestehend aus: a) einem pianaren Träger mit Kanälen und/oder Kavitäten auf 2 oder mehr Ebenen, die von Folien bedeckt sind; b) Ein- und Auslassöffnungen sowie wahlweise Verbindungen mit Ventilfunktion zwischen den Ebenen und aufweisend die folgenden Handhabungen:
- Transport von einer oder mehreren Flüssigkeiten in und/ oder zwischen den Ebenen in wahlweise wechselnden Richtungen,
- Sammeln und/oder Verteilen und/oder Mischen von Flüssigkeiten,
- wahlweises Verschließen der Durchbrüche. Anordnung zur Durchführung des zuvor genannten Verfahrens, wobei die Träger aus Silizium, Siliziumverbindungen, Glas, Keramik, Metallen, Papier oder Polymeren oder Beschichtungen aus solchen oder Kombinationen aus solchen bestehen können.
Anordnung zur Durchführung des zuvor genannten Verfahrens gemäß, wobei die Ein- und Auslassöffnungen in der Folie und/oder dem Träger angeordnet sind.
Anordnung zur Durchführung des zuvor genannten Verfahrens, wobei die verschließbaren Verbindungen einseitig an einen Hohlraum grenzen, der als Ventilsitz ausgebildet ist.
Anordnung zur Durchführung des zuvor genannten Verfahrens, wobei die Folien elastisch sind und sich dem Ventilsitz anpassen.
Verfahren und Anordnung, wobei die Folien durch Aktuatoren von außen in die Ventilsitze gepresst werden und die Verbindungen zwischen den Ebenen druckfest verschließen.
Verfahren und Anordnung, wobei die Flüssigkeiten durch Injektion und/oder beliebige Pumpsysteme in die Kartusche eingebracht werden.
Verfahren und Anordnung, wobei durch geeignete Kanalführung und Kombination von Ventilen wahlweise Aufteilung von Flüssigkeiten realisiert wird.
Verfahren und Anordnung, wobei durch geeignete Kanalführung und Kombination von Ventilen wahlweise Zusammenführung oder Mischung von Flüssigkeiten realisiert wird.
Verfahren und Anordnung, wobei durch geeignete Kanalführung und Kombination von Ventilen wahlweise Dosierung von Flüssigkeiten realisiert wird.
Verfahren und Anordnung, wobei der Richtungswechsel des Fiüssigkeitstransportes die Auflösung von Reagenzien bewirkt, die in getrockneter Form in den Kanälen und Kavitäten bevorratet sind.
Verfahren und Anordnung, wobei der Richtungswechsel des Flüssigkeitstransportes die Mischung von Flüssigkeiten bewirkt, die in den Kanälen und Kavitäten zusammengeführt werden. Bezugszeichen I fste
1 Träger/Trägerelement
1 ' Stützelement
2a, 2b Folie auf Ebene A1 Folie auf Ebene B
3, 3a, 3b, ... 3n Einlass-/Auslassöffnung
4, 4a, 4b, ... 4n Kavität
5, 5a, 5b, ... 5n Verbindungskanai
6, 6a, 6b, ... 6n Ventilsitz
7, 7a, 7b, ... 7n Aktuator/Stempel
8 Einlass-/Auslassröhrchen
9 Injektor
10 O-Ring
11 elektrisches Mikroarray
A Ebene A
B Ebene B

Claims

Patentansprüche:
1. Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten, beinhaltend
1) einen Träger, umfassend a) einen oder mehrere Hohlräume, die als Kanäle und/oder Kavitäten ausgebildet sind und den Transport von Flüssigkeit erlauben; b) eine oder mehrere Ein- und/oder Auslassöffnungen, die einen Flüssϊgkeitseintrag bzw. -austrag in und/oder aus einem Hohlraum a) und/oder einem Träger gestatten; c) ein oder mehrere verschließbare Ventile, die derart mit einem Hohlraum a) verbunden sind, dass ein Flüssigkeitsstrom im Träger geregelt werden kann, wobei mindestens ein Ventil einen Ventilsitz aufweist, der derart in einen Träger als Vertiefung eingelassen ist, dass sich der Ventilsitz an einer von außen zugänglichen Oberfläche eines Trägers befindet und der Ventilsitz eine Form aufweist, in die ein formentsprechender externer Aktuator im Wesentlichen passgenau einsetzbar ist;
2) eine elastische Folie, die mindestens einen Teii der Oberfläche des Trägers bedeckt und einen Ventilsitz eines verschließbaren Ventils c) derart überdeckt, so dass zwischen Folie und Träger ein Hohlraum entsteht und die elastische Folie, durch mechanisches Einpressen der Folie über einem Ventilsitz durch einen dem Ventilsitz formentsprechenden, externen Aktuator, einer Oberfläche des Ventilsitzes anlagerbar ist und dadurch ein Ventil c) verschiießbar ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ein Material aufweist, welches ausgewählt ist aus Silizium, Siliziumverbindungen, Glas, Keramik, Metali, Papier, einem Polymer oder Kombinationen davon.
3. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mehrere Hohlräume aufweist und mindestens zwei Hohlräume nicht in derselben Ebene des Trägers angeordnet sind.
4. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Ein- und/oder Auslassöffnungen in dem Träger und/oder in der Foüe angeordnet sind.
5. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Hohlraum des Trägers eine Flüssigkeit aufweist.
6. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Kombination von Hohlräumen, Ein- und/oder Auslassöffnungen und Ventilen aufweist, die eine Separation, ein Zusammenführen, eine Dosierung und/oder ein Mischen von Flüssigkeiten erlaubt.
7. Verfahren zur Handhabung von Flüssigkeiten, umfassend die Schritte: i) Bereitstellen einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6; ii) Bereitstellen einer oder mehrerer Flüssigkeiten; iii) gezielte Regulierung eines Flüssigkeitsstromes in einem oder mehreren Hohlräumen des Trägers durch Öffnen und/oder Schließen mindestens eines verschließbaren Ventils, wobei eine Folie durch einen externen Aktuator von außen in einen Ventilsitz gepresst oder eine Folie durch Entfernen eines externen Aktuators aus einem Ventilsitz gelöst wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Flüssigkeitsstrom in wechselnden Richtungen reguliert wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Flüssigkeiten aus Schritt ii) über eine oder mehrere Einlassöffnungen in einen Hohlraum eingeführt werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Regulation eines Flüssigkeitsstromes in wechselnden Richtungen einen Lösungs- und/oder einen Mischvorgang bewirkt.
11. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zum Aufteilen, Zusammenführen, Dosieren und/oder Mischen von Flüssigkeiten.
12. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Lösung von einem oder mehreren Reagenzien, die in einem Hohlraum bevorratet sind.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Lösungsvorgang durch mehrfachen regulierten Richtungswechsel des Flüssigkeitsstromes in einem Hohlraum vermittelt wird.
14. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Durchführung eines chemischen und/oder biochemischen Prozesses.
15. Anlage zur Steuerung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend:
A) eine Aufnahmevorrichtung für eine Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6;
B) einen oder mehrere Aktuatoren, die in einen oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Ventilsitze einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 im Wesentlichen passgenau einsetzbar sind;
C) eine Steuereinheit, die eine gezielte Aktivierung einzelner oder mehrerer vorher festlegbarer Aktuatoren zu einem vorher festlegbaren Zeitpunkt und/oder über einen vorher festlegbaren Zeitraum erlaubt, wobei nach erfolgter Aktivierung ein mechanisches Einpressen einer Folie einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 durch den ausgewählten, aktivierten Aktuator erfolgt.
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