WO2010012964A2 - Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Jean-Philippe Ducoux
Patrick Gueule
Murielle Rinaldi-Carmona
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Definitions

  • the present invention relates to 4,5-diarylthiophene-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • Diphenylpyrazole derivatives having an affinity for the CB 1 receptors of cannabinoids, have been described in particular in patents US Pat. No. 5,624,941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 and EP 1 150 961.
  • 1,2-Diphenyl-4-imidazole carboxamide derivatives are described in international application WO 03/027 076 as CB 1 receptor agonists, partial agonists or antagonists.
  • Novel 4,5-diarylthiophene-2-carboxamide derivatives bearing a particular substituent on one of the aryl groups which have CB and cannabinoid receptor antagonist properties at the central and peripheral levels have now been found.
  • these new derivatives have peripheral CB1 receptor antagonist properties and have low penetration in the brain.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute:
  • O is a saturated heterocyclic radical of 5 to 7 atoms comprising two nitrogen atoms, unsubstituted or substituted by a phenyl, benzyl, benzodioxolyl, benzodioxolylmethyl, tetrahydrofuranylcarbonyl, -COR 1 group, and / or -CH 2 CORY 2 group, the phenyl group being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) group;
  • 0 is a saturated heterocyclic radical of 4 to 7 atoms comprising a nitrogen atom, unsubstituted or substituted one or two times with a substituent each independently chosen from:
  • phenylamino, benzylamino said groups being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and / or cyano;
  • cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl group, (C 1 -C 4) alkoxy and / or cyano, said (C 1 -C 4 ) alkyl group being unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom;
  • R3, R4, R5, Rg, R7 and Rg each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, -CN, -S (O) n R 4, -OSO 2 R 4, a group (C1-C8) alkyl and / or (C1-C8) alkoxy group, said groups being unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom, with the proviso that one of the two substituents R3, R6 is a Y-A-R9 group;
  • Y represents an oxygen atom, a group -S (O) n '-, or -OSO 2 ;
  • A represents a (C 1 -C 4 ) alkylene group which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl group and / or with a fluorine atom;
  • - R 9 is -OR 9 Group 1, -CN, -CH 3, -CF 3, -NR 19 R 20, -CO2R19, -
  • R 10 represents a hydrogen atom or a group (QC) alkyl, and preferably a hydrogen atom;
  • R 12 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or a group optionally substituted one or more times with a substituent each independently selected from fluorine, -OH and / or -OR1;
  • R 12 and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic radical of 4 to 7 members may include a second heteroatom selected from a nitrogen atom, oxygen or sulfur;
  • n O, 1 or 2;
  • R 1 represents a group (C 1 -C 4) alkoxy which is unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom;
  • R 15 represents a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4 aIkVIe;
  • R 1 and R 1 Y each independently represent: 0 a hydrogen atom
  • benzyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl and hydroxyl group, and / or cyano;
  • a substituent each independently selected from a halogen atom, an -OH group and / or -OR 1;
  • R 18 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group which is unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom;
  • R 19 and R 20 each independently represent a hydrogen atom or a group optionally substituted one or more times with a substituent each independently selected from fluorine, -OH and / or -OR1; - or R 9 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic radical of 4 to 7 members may include a second heteroatom selected from a nitrogen atom, oxygen or sulfur;
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of bases (ie as such in their free form), addition salts with acids or addition salts with bases. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable salts; the salts of other acids which are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • alkyl group is meant a linear or branched carbon radical, such as in particular: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl.
  • the methyl group is preferred for (C 1 -C 4) alkyl and for (C 1 -C 8) alkyl.
  • aminoalkyl group is meant an amino group bound to a linear or branched carbon radical, such as for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl , heptyl, isoheptyl.
  • alkylene group is meant a linear divalent carbon radical such that - (CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -.
  • (C 1 -C 4) alkoxy and (C 1 -C 4) alkoxy respectively means an oxygen atom bonded to a linear or branched carbon radical of one to four carbon atoms and one to six carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, methoxy being preferred.
  • halogen atom is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, with the fluorine, chlorine or bromine atoms being preferred.
  • cycloalkyl group is meant a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl carbon radical.
  • aminocycloalkyl group is meant an amino group linked to a cyclic carbon radical, such as for example: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • 4 to 7-membered saturated heterocyclic radical containing 1 or 2 nitrogen atoms is understood to mean especially radicals such as azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, homopiperidin-1-yl; imidazolin-1-yl, piperazin-1-yl and 1,4-diazepan-1-yl.
  • the substituent R3 represents a group Y-A-R9 and the substituent Rg represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group -CN, -S (O) n Rj4, -OSO2R14, a (C 1 -C 8) alkyl group or a (C 1 -C 8) alkoxy group, said groups being unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • substituent Rg represents a group Y-A-R9 and the substituent R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group -CN, -S (O) n R1, -OSO2R14 a (C 1 -C 8) alkyl group or a (C 1 -C 6) alkoxy group, said groups being unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms;
  • R 3 is a group Y-A-R 9
  • R 4, R 5, R 8, R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a -CN group and / or a group (Ci-Cg) alkyl, said group being unsubstituted or substituted one or more times by a fluorine atom.
  • Rg is a group Y-A-R9
  • R3, R4, R5, R7 and Rg each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a -CN group and / or a group (Ci-Cg) alkyl, said group being unsubstituted or substituted one or more times by a fluorine atom.
  • the substituent R4 and / or the substituent R5 preferably corresponds to an atom hydrogen. More preferably, R3 is in position 4 on the phenyl.
  • Rg corresponding to a hydrogen or halogen atom such as chlorine or fluorine, R7 corresponding to a halogen atom is preferably furthermore preferred. a chlorine atom and Rg corresponding to a hydrogen atom.
  • - A represents an unsubstituted (C1-C4) alkylene group
  • R 9 represents a group -OR 9, -CH 3, -CF 3, -NR 19 R 2 Q, -CONR 19 R 2 Q, -
  • an oxygen atom or a sulfur atom is preferred.
  • a group -OR 19 , -NR 19 R 2 Q, -CONR 19 R 20 , -S (O) nR 21 , or -NR 18 SO 2 R 21 are preferred.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl, said radicals being substituted a or twice with a substituent each independently selected from:
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a radical homopiperidin-1-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or azetidin-1-yl, said radical being gem- disubstituted:
  • NHCOR 14 or -SO 2 Ri 4 ;
  • O the second substituent of said radical being chosen from:
  • a substituent each independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) alkoxy group, and / or cyano;
  • benzylamino group said group being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -
  • the compounds of formula (I) in which R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded are preferably a piperidin-1-yl or azetidin-1-yl radical.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded are preferably a piperidin-1-yl or azetidin-1-yl radical.
  • the first substituent of the piperidin-1-yl or azetidin-1-yl radical is preferably
  • the second substituent of the piperidin-1-yl or azetidin-1-yl radical is preferably chosen from -NR 12 R 13 , a phenyl group, a benzylamino group or a piperidin-1-yl group, said piperidin-1 group -yl being unsubstituted or substituted one or more times with a substituent each independently selected from a fluorine, a (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl and / or OCF 3 group ; the other substituents being as defined for the compounds of formula (I).
  • the present invention also relates to a process for preparing the compounds according to the invention.
  • This process is characterized in that it is treated with an amine of formula (III) HNRi ⁇ 2 in which R 1 and R 2 are as defined for (I) the acid of formula (II) or a functional derivative thereof acid of formula (II):
  • R3, R4, R5, R8, R7, R6 and R9Q are as defined for (I) and the group Y-A-R9 is replaced by a group Z chemical precursor of group Y-A-R9
  • group Z is meant chemical groups which conduct after one or more reaction steps known to those skilled in the art to groups Y-A-R9.
  • the precursor group Z corresponds to YH, a halogen atom, a Y-A-OH group, Y-A-Cl, Y-A-CO 2 Alk, Y-AS-Alk, Y-Alk, Y -A-OPr, Y-A-NHPg.
  • the radical AIk corresponds to a linear or branched carbon radical comprising in particular 1 to 6 carbon atoms, and preferably corresponds to a methyl radical.
  • the group Pg corresponds to a protecting group of the amine function, for example tert-butyloxycarbonyl.
  • protecting groups Pg are given in "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al, 4th edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007.
  • the group Pr corresponds to a protecting group of the function alcohol; for example, tetrahydropyranyl (THP), tetrabutyldimethylsilyl (TBDMS) and trimethylsilyl (TMS).
  • the compounds of formula (I) obtained by the various procedures can be subsequently separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compound of formula (I) thus obtained is converted into one of its salts.
  • the acid chloride As functional derivative of the acid (II) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, a benzyl ester, an ester activated, for example the p-nitrophenyl ester, or the opportunely activated free acid, for example with an agent coupling such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxotris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yloxotris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), hexafluorophosphate 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl-uronium) (HBTU) or O-benzotri
  • the chloride of the acid of formula (II), obtained by reaction of thionyl chloride or 1-chloro-N, N-2-trimethyl-1-propenol can be reacted.
  • an amine HNR 2 R 2 on the acid of formula (II), with an amine HNR 2 R 2, in an inert solvent, such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, at a temperature between 0 ° C. and room temperature, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine.
  • a chlorinated solvent dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example
  • an ether tetrahydrofuran, dioxane for example
  • an amide N, N-dimethylformamide for example
  • One variant consists in preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reacting ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so react with an amine HNR 2 R 4 in a solvent such as dichloromethane under an inert atmosphere at room temperature in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds of formula (II) may be prepared according to scheme 1 below.
  • the precursor group Z is:
  • R3 represents the group Z.
  • Rg represents the group Z.
  • the compounds of formula (VI) are prepared from the compounds of formula (IV) and (V) in the presence of a strong base such as, for example, sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS), lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS) ), sodium dicyclohexylamide (LiNCy 2) or lithium diisopropylamide (LDA).
  • a strong base such as, for example, sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS), lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS) ), sodium dicyclohexylamide (LiNCy 2) or lithium diisopropylamide (LDA).
  • step (b1) After reaction in step (b1) with 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine, the compounds (VII) are reacted with phosphoryl trichloride followed by hydrolysis in the presence of a solvent-water mixture.
  • a solvent-water mixture such as, for example, tetrahydrofuran-water or dioxane-water.
  • Cyclization with methyl mercaptoacetate in step (d1) is carried out in the presence of a base such as, for example, a hindered amine: 1,8 diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) or 1,3-diazabicyclo [5.4.0] undecane (DBN).
  • a base such as, for example, a hindered amine: 1,8 diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) or 1,3-diazabicyclo [5.4.0] undecane (DBN).
  • DBU 1,8 diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene
  • DBN 1,3-diazabicyclo [5.4.0] undecane
  • the compounds of formula (II) and functional derivatives of acid (II) may also be prepared according to the methods of preparation described in international application WO 2005/035 488 (see in particular page 4 line 31 to page 9 line 32).
  • the compounds of formula (I) in which Y corresponds to an oxygen atom and R 9 represents a group OR 19, CO 2 R 19, CONR 19 R 20, NR 19 R 20, NR 12 S 2 R 2b S (O) n R 2 can be obtained from compounds of formula (Hb) wherein R3 is replaced by Z, and Z is Y-Alk, wherein Alk is a linear or branched carbon radical, preferably a methyl radical.
  • the compound (XI) obtained by reacting the compound (Hb) and the amine HNR4R2 is treated in step (b3) with boron tribromide and then the compound (XII) is treated at the stage (c3) with a chloroalkanol of formula Cl-A-OH or bromoalkanol of formula Br-A-OH in an alkaline medium (eg potassium or cesium carbonate) to yield the compound of formula (I) in which R9 corresponds to a radical -OH.
  • an alkaline medium eg potassium or cesium carbonate
  • step (a4) the compound of formula (F) is treated with mesyl chloride in the presence of an amine such as, for example, triethylamine. Then, the compound obtained is treated with a sodium alkylthiolate of formula -R 2 1SNa to yield the compound of formula (I ") in which R 9 corresponds to a radical -S-R 21.
  • SCHEMA 4 the compound of formula (I ) in which R 9 corresponds to a radical -S-R 21.
  • the compounds of formula (XII) may lead to other compounds of formula (I).
  • tert-butyl (3-bromopropyl) carbamate is added in a first step to a compound of formula (XII) and then in a second step of TFA to obtain a compound of formula (I) in which -R9 corresponds to a radical -NH2.
  • the compounds of formula (II) also make it possible to produce compounds of formula (I) in which Y corresponds to the divalent radical -S (O) n '- and -R9 represents a radical -OR1 9, -CH3 or -CF3.
  • the compound of formula (XVI) is treated with BBrc.
  • the compound obtained of formula (XVII) is alkylated with a halogen derivative of formula HaI-A-OPr with HaI equal to Br or Cl to obtain an intermediate compound of formula (XVIII) in which Z has become 0-A-OPr.
  • step (d8) the acid of formula (XIX) is treated in step (d8) with an amine of formula HNRjR2, in the presence of a coupling agent as for example TBTU. Then, the compound obtained is treated in an acid medium to yield the compound of formula (F).
  • a coupling agent as for example TBTU.
  • step (b8) HaI-A-OPr can be replaced by HaI-A-NR ⁇ Pg.
  • an intermediate compound of formula (XXI) is obtained which then leads to the compounds of formula (I) in which Y-A-R9 corresponds to O-A-NHR49.
  • HaI-A-OPr can also be replaced by HaI-A-NR 19R2O with Rj 9 and R20 different from a hydrogen atom.
  • an intermediate compound of formula (XXIII) is obtained after saponification, which then leads to compounds of formula (I) in which Y-A-R9 corresponds to O-A-NR 2 R 2 O-
  • the intermediate compounds of formula (XXV) can then be treated with 3-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) to yield intermediate compounds (XXV) in which -R9 corresponds to a radical - S (O) n '-R2i with n' equal to 1 or 2. Then these compounds (XXV) follow the steps (ci 1) and (dl 1) to give compounds of formula (F ") wherein Y-A-R9 corresponds to 0-AS (O) n -R 2 I.
  • MCPBA 3-chloroperoxybenzoic acid
  • the amines of formula (III) HNR 2 R 2 are known or prepared by known methods, for example that described in J. Med. Chem., 7, 1964, 619-622.
  • the intermediate compounds of formula (XXVII) correspond to the compounds of formula (IX) in which R3 corresponds to a bromine atom. These compounds of formula (XXVII) are prepared according to reaction scheme 1.
  • the subject of the present invention is also the compounds of formulas (XXX) (XXXI) and (XXXII), in particular including the compounds of formulas (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVI), (XXVIII), and ( XXIX). These compounds are used for the preparation of the compounds of formula (I) and correspond to the following formulas:
  • W represents a (C 1 -C 4) alkoxy group, preferably a methoxy group, a halogen, preferably a chlorine atom or a hydroxyl group, and the other substituents are as defined for the compounds of formula (I).
  • ACONH4 ammonium acetate
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • LiHMDS lithium hexamethyldisilazane
  • NaHMDS sodium hexamethyldisilylane
  • Pd (dba) 2 bis (dibenzyllideneacetone) palladium
  • Pd2 (dba) 3 tris (dibenzyllideneacetone) dipalladium
  • the compounds are analyzed by coupling HPLC-UV-MS or UPLC-UV-MS (liquid chromatography-UV detection and mass detection).
  • HPLC-UV-MS liquid chromatography-UV detection and mass detection.
  • UPLC-UV-MS liquid chromatography-UV detection and mass detection.
  • Eluent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at about pH 3.1
  • the recording of the mass spectra is carried out in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ), or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc.
  • ESI electrospray
  • Example 1 1- (5- (2,4-Dichlorophenyl) -4- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thien-2-yl) carbonyl) -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • step ID In a 50-50 dioxane-methanol mixture, 7.2 g of the compound obtained in step ID) and 1.83 g of NaOH are added. The reaction mixture is heated at 50 ° C. overnight. It is evaporated to dryness, distilled water is added and the organic residues are extracted with ether. The aqueous phase is acidified with concentrated HCl and the acid is then extracted with ether. The organic phase is dried and then evaporated. 5.6 g of the expected compound are obtained.
  • step IF In 70 ml of CH 2 Cl 2 at the temperature of the melting ice, is added to 2.8 g of compound obtained in step IF), 19.8 ml of IM solution of BBr ⁇ in CH 2 Cl 2. The temperature is allowed to rise to RT while continuing to stir for 3 hours. The reaction medium is then poured into water and the organic phase is recovered, which is then dried and then evaporated. After crystallization from an ether-ethyl acetate mixture, 1.8 g of the expected compound are obtained.
  • Example 2 1 - ⁇ [5- (2,4-dichlorophenyl) -4- (4- ⁇ 3 - [(methylsulfonyl) amino] propoxy ⁇ phenyl) -thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4 carboxamide.
  • Example 3 1- ( ⁇ 5- (2,4-Dichlorophenyl) -4- [4- (3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) phenyl] thien-2-yl ⁇ carbonyl) -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • Example 4 1- (4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thien-2-yl) carbonyl) -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • Example 5 1- (5- [4- (3-Aminopropoxy) phenyl] -4- (2,4-dichlorophenyl) thien-2-yl) carbonyl) -4-phenylpiperidine-4-carboxamide hydrochloride.
  • step 4B In 60 ml of acetone, 1 g of the compound obtained in step 4B), 0.504 g of potassium carbonate and 0.868 g of tert-butyl (3-bromopropyl) carbamate are added and the reaction mixture is then refluxed for 4 hours. The insolubles are filtered and evaporated to dryness. After purification by chromatography on silica (eluent: CH 2 Cl 2 - MeOH (0% to 7% gradient)). 0.6 g of expected compound is obtained.
  • Example 6 1 - ⁇ [4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- (4- ⁇ 3 - [(methylsulfonyl) amino] propoxy ⁇ phenyl) thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4- carboxamide.
  • Example 7 1- ⁇ 4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- ⁇ 4- [3- (methylthio) propoxy] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • Example 8 1- ⁇ 4- (2,4-Dichlorophenyl) -5- ⁇ 4- [3- (methylsulfonyl) propoxy] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • Example 9 1- ⁇ [5- (2,4-Dichlorophenyl) -4- ⁇ 4 - [(4-hydroxybutyl) thio] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • 4- (4-Bromophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -thiophene-2-carboxylic acid is prepared according to the procedure used in step IA-IE from (4-bromophenyl) ) acetic acid and methyl 2,4-dichlorobenzoate.
  • EXAMPLE 4 (4- (4-Bromophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 3.94 g of 4-phenylpiperidine hydrochloride, is added to TA (CH 2 Cl 2) 4-carboxamide (preparation 2), 6.83 ml of Et ⁇ N, 5.77 g of TBTU and then the mixture is stirred for a period of night. It is evaporated to dryness, water is added and the expected compound is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried with MgSO ⁇ filter and evaporated to dryness. After crystallization, washing with ethyl ether, filtration and drying, 8.41 g of expected compound is obtained.
  • Example 10 1- ⁇ [5- (2,4-Dichlorophenyl) -4- ⁇ 4 - [(4-hydroxybutyl) sulfenyl] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • Example 11 1- ⁇ [5- (2,4-dichlorophenyl) -4- ⁇ 4 - [(4-hydroxybutyl) sulfonyl] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • Example 12 4- ⁇ 5 - [(4-Carbamoyl-4-phenylpiperidin-1-yl) carbonyl] -2- (2-chlorophenyl) thien-3-yl ⁇ phenylpropane-1-sulfonate.
  • Example 13 4- ⁇ 5 - [(4-Carbamoyl-4-phenylpiperidin-1-yl) carbonyl] -2- (2-chlorophenyl) thien-3-yl ⁇ 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonate phenyl.
  • step 12C In 30 ml of CH 2 Cl 2, 0.3 g of compound obtained in step 12C), 0.29 ml of Et ⁇ N and then 0.28 g of 3,3,3-trifluoropropane-1-sulfonyl chloride are added at RT. . After 3 hours, evaporate to dryness. Water and ethyl acetate are added and the mixture is stirred. After filtration, rinsing with ether and then drying, 0.13 g of expected compound is obtained.
  • Example 14 1 - ⁇ [5- (2,4-dichlorophenyl) -4- ⁇ 4 - [(4,4,4-trifluorobutyl) thio] phenylthien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4- carboxamide.
  • Example 15 1 - ⁇ [5- (2,4-dichlorophenyl) -4- ⁇ 4 - [(4,4,4-trifluorobutyl) sulfonyl] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4 carboxamide.
  • Example 16 1- ( ⁇ 5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -4- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thien-2-yl ⁇ carbonyl) -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • step 16F In 30 ml of methanol and 1 ml of water, 3.1 g of compound obtained in step 16F) and 800 mg of sodium hydroxide in pellet are added. The reaction mixture is refluxed for 2 hours. It is concentrated to dryness, taken up in 500 ml of buffer solution at pH 2, extracted with ether, dried and concentrated to dryness. 3 g of expected compound, crystallized in pentane, are obtained. 16H) 1 - ⁇ [5- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4- ⁇ 4- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ - 4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • step 16H In 15 ml of methanol is added 0.6 g of the compound obtained in step 16H), 2 ml of 2N hydrochloric ether. After 2 hours at RT, the expected compound is filtered. 0.385 g of expected compound is obtained.
  • Example 17 - ( ⁇ 5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -4- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2-thienyl ⁇ carbonyl) -4,4-difluoro-1 hydrochloride, 4'-bipiperidine-4'-carboxamide.
  • step 17A In 15 ml of methanol, 0.63 g of the compound obtained in step 17A) and 2 ml of 2N hydrochloric ether are added. After 1 hour at RT, concentration to dryness and crystallization in AcOEt, 0.612 g of expected compound is obtained.
  • Example 18 1- (5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -4- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thien-2-yl ⁇ carbonyl) -4- [(3,3, 3-trifluoropropyl) amino] piperidine-4-carboxamide.
  • step 16G 0.5 g of the compound obtained in step 16G), 0.41 g of 4- (3,3,3-trifluoropropylamino) -piperidine-4-carboxamide (preparation 1), are added in 10 ml of C ⁇ 2Cl2. 0.71 ml of Et ⁇ N and 0.36 g of TBTU. After 3 hours at RT, concentrate to dryness, take up in ether, wash with water, dry and concentrate to dryness. After purification by chromatography on silica (elution gradient: heptane / AcOEt: 90/10 to pure AcOEt). 0.7 g of expected compound is obtained.
  • Example 19 1 - ⁇ [5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -4- ⁇ 4- [3- (methylthio) propoxy] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxamide .
  • step 16F In 40 ml of methanol, 3.1 g of the compound obtained in step 16F) and 1 ml of Amberlyst 15 resin are added. The mixture is refluxed for 2 hours, the resin is filtered and concentrated to dryness. It is taken up in ether, washed with water, dried and concentrated to dryness. After purification by chromatography on silica (elution gradient: heptane to heptane / AcOEt 60/40), 2.0 g of expected compound are obtained.
  • Example 20 1 - ⁇ [5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -4- ⁇ 4- [3- (methylsulfonyl) propoxy] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxamide .
  • Example 21 R - ⁇ [5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -4- ⁇ 4- [3- (methylthio) propoxy] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4,4-difluorohydrochloride -1,4'-bipiperidine-4'-carboxamide.
  • Example 22 - ⁇ [5- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -4- ⁇ 4- [3- (methylsulfonyl) propoxy] phenyl ⁇ thien-2-yl] carbonyl ⁇ -4,4-difluorohydrochloride -1,4'-bipiperidine-4'-carboxamide.
  • Example 23 1- ( ⁇ 5- (2-Chlorophenyl) -4- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thien-2-yl ⁇ carbonyl) -4-phenylpiperidine-4-carboxamide.
  • step 23F In 30 ml of methanol and 1 ml of water, 3.1 g of compound obtained in step 23F) and then 800 mg of sodium hydroxide in pellet are added. The reaction mixture is refluxed for 2 hours. It is concentrated to dryness and taken up in 500 ml of p 2 buffer solution, extracted with ether, dried and concentrated to dryness. 2.8 g of expected compound are obtained, crystallized from the isopropyl ether / pentane mixture.
  • Me represents a methyl group.
  • Measurement (1) Quantification of compounds of formula (I) (unchanged) in mouse brain samples after intravenous administration
  • the ratio less than 0.2 reflects a small amount present in the plasma penetration of the compound in the brain.
  • Measurement (2) the measurement of the interaction of the compounds of formula (I) with the CB 1 receptors present in the brain in the mouse using an ex vivo binding test of [3HJ-CP55940 (CB1 agonist) ) after intravenous administration (10 mg / kg) as described in M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 and M. Rinaldi-Carmona et al, Life Sciences, 1995, 56 , 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914.
  • a percentage inhibition of [3HJ-CP55940 binding at the brain level of less than 50% at 10 mg / kg indicates low penetration of the brain.
  • this percentage is less than 40% and more preferably less than 30%.
  • Measurement (3) measurement of the blocking by the compounds of formula (I) of the hypothermic effect induced by a CB1 receptor agonist (CP55940), after an intravenous administration (10 mg / kg), as described in US Pat. Rinaldi-Carmona M. et al, JPET 2004, 310, 905-914).
  • a reversion percentage of the hypothermic effect of CP55940 less than or equal to 60% at 10 mg / kg indicates a low penetration of the brain.
  • this percentage is less than 40% and more preferably less than 30%.
  • a reversion percentage of the hypothermic effect of CP55940 greater than 50% at 10 mg / kg reflects a significant antagonistic power at the level of CBi receptors present on the periphery.
  • the percentage of reversion is between 70% and 100%.
  • the compounds of formula (I) are compatible with their use as a medicament.
  • the subject of the invention is medicaments for human or veterinary medicine which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or base. of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals (in particular in mammals including, but not limited to, dogs, cats, horses, cattle, sheep) in the treatment and / or the prevention of diseases involving cannabinoid receptors CBj.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, in particular for the treatment and / or prevention of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit disorder and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children, and for the treatment and / or prevention of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of an abuse of substance and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit disorder and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children
  • ADHD attention deficit disorder and hyperactivity disorder
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment and / or prevention of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy , movement disorders, especially dyskinesia or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment and / or prevention of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment and / or prevention of senile dementia, of the disease. Alzheimer's disease, as well as in the treatment and / or prevention of attention deficit or alertness disorders.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment and / or prevention of acute or chronic neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea , Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment and / or the prevention of pain, in particular: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain of inflammatory origin, induced pain by an anticancer treatment.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in human or veterinary medicine in the treatment and / or prevention of disorders of metabolism, appetite, palatability (for sugars, carbohydrates , drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or eating behaviors, in particular for the treatment and / or prevention of obesity, bulimia as well as for the treatment and / or prevention of diabetes, particularly type diabetes II or non-insulin-dependent diabetes, and for the treatment and / or prevention of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment and / or prevention of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment and / or prevention of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders.
  • liver diseases of alcoholic or non-alcoholic origin such as chronic cirrhosis, fibrosis, hepatic steatosis, steatohepatitis; as well as endocrine disorders, cardiovascular disorders, hypotension, atherosclerosis, hemorrhagic shock, septic shock, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, syndrome Raynaud, glaucoma, fertility disorders, premature delivery, termination of pregnancy, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, especially autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, arthritis reacts Ile, diseases leading to demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, strokes and as drugs for cancer chemotherapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment and
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used for their protective effects against the cardiotoxicity induced by drugs.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the preparation of medicaments useful for the treatment and / or prevention of psychiatric disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and alertness disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children; for the treatment and / or prevention of memory deficits and cognitive disorders; substance dependence and withdrawal, particularly alcohol dependence, nicotine addiction, alcohol withdrawal and smoking cessation; acute or chronic neurodegenerative diseases.
  • psychiatric disorders in particular schizophrenia, attention deficit and alertness disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • the compounds of formula (I) are also particularly useful for the preparation of medicaments useful in the treatment and / or prevention of appetite disorders, palatability disorders, metabolic disorders, obesity, type II diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts for the treatment and / or prevention of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, a compound of formula (I) according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention may contain, besides a compound of formula (I), one (or more) other active ingredient useful in the treatment and / or prevention of the disorders and diseases indicated above.
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • a nicotinic agonist a partial nicotinic agonist
  • an antidepressant an antipsychotic, an anxiolytic
  • an anticancer agent or an antiproliferative agent an anticancer agent or an antiproliferative agent
  • the compound of formula (I), one of its pharmaceutically acceptable salts and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • “separate use” is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention each included in a distinct pharmaceutical form.
  • Extended use means the sequential administration of the first compound of the composition of the invention, included in a pharmaceutical form, then the second compound of the composition according to the invention, included in a separate pharmaceutical form. . In this case, the lapse of time elapsing between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention generally does not exceed 24 hours.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its optional salt, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis, treatment and / or prevention of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
  • sublingual, oral, intratracheal intraocular, intranasal forms of administration by inhalation
  • topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment and / or prevention of the pathologies indicated above which comprises administering to a patient an effective dose of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Abstract

L'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I), dans laquelle : R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé de 4 à 7 atomes, de préférence substitué; un des deux substituants R3, R6 représente un groupe Y-A-R9; Y représente un atome d'oxygène, un groupe -S(O)n'-, ou -OSO2; A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué; R9 représente un groupe -OR19, -CH3, -CF3, -NR19R20, -CONR19R20, -NR15COR19, -S(O)nR21, ou -NR18SO2R21; - R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4aIkyIe. La présente invention concerne également les procédés de préparation et les applications thérapeutiques des composés de formule (I).

Description

DERIVES DE THIOPHÈNE-2-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet des dérivés de 4,5-diarylthiophène-2- carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole, présentant une affinité pour les récepteurs CBj des cannabinoïdes, ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354 et EP 1 150 961.
Des dérivés de 5,6-diphényl-2-pyrazine-carboxamide sont décrits dans la demande internationale WO 03/051 850 comme des antagonistes des récepteurs CBj.
Des dérivés de l,2-diphényl-4-imidazole-carboxamide sont décrits dans la demande internationale WO 03/027 076 comme des agonistes des récepteurs CBj, des agonistes partiels ou des antagonistes.
Des dérivés de 4,5-diarylthiophène ayant des propriétés analgésiques sont décrits dans la demande internationale WO 91/19 708.
D'autres dérivés de 4,5-diarylthiophène sont décrits dans la demande internationale WO 2005/035 488 comme des antagonistes des récepteurs CBj.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de 4,5-diarylthiophène-2- carboxamide portant un substituant particulier sur l'un des groupes aryle qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CBj des cannabinoïdes au niveau central et au niveau périphérique. En particulier, ces nouveaux dérivés ont des propriétés antagonistes des récepteurs CBl périphériques et présentent une faible pénétration au niveau du cerveau.
Ainsi la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent :
O soit un radical hétérocyclique saturé de 5 à 7 atomes comprenant deux atomes d'azote, non substitué ou substitué par un groupe phényle, benzyle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORj j, et/ou -CH2CORJ J, le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle , trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-
C4)alcoxy et/ou cyano ; 0 soit un radical hétérocyclique saturé de 4 à 7 atomes comprenant un atome d'azote, non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
. un groupe cyano, -CORn, -CH2NHRj2, -(Cβ-CyXycloalkyle, -CH2COR11, -NR12Ri3, -NHCOR14, -SO2Ri4 » et/ou -SO2NR12Ri3 ;
. et/ou un groupe phényle, benzyle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C4)alkyle, (Cj-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
. et/ou un groupe, phénylamino, benzylamino, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe amino(Cj-C(5)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy, (Cβ-Cy^ycloalkyle et/ou cyano ;
. et/ou un groupe amino(C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C4)alkyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Cj-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R3, R4, R5, Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRj4, -OSO2Rj4, un groupe (Cj-Cg)alkyle et/ou un groupe (Cj-Cg)alcoxy , lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome de fluor, à la condition que l'un des deux substituants R3, Rg représente un groupe Y-A-R9 ;
- Y représente un atome d'oxygène, un groupe -S(O)n'-, ou -OSO2 ;
- A représente un groupe alkylène en (Cj-C4) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C j-C3)alkyle et/ou par un atome de fluor ; - R9 représente un groupe -OR19, -CN, -CH3, -CF3, -NR19R20, -CO2R19, -
CONR19R2O, -NR15COR19, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2R21 -S(O)nR21, -SO2NR19R20, -NR18SO2R21, -NR15SO2NR19R20 ;
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Q-C^alkyle, et de préférence un atome d'hydrogène ;
- R1 \ représente :
O un groupe
Figure imgf000005_0001
phényle, benzyle,
Figure imgf000005_0002
ou (C1-C3)alkylène-0- (C1-C3)alkyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un groupe
Figure imgf000005_0003
et/ou un groupe hydroxy et/ou par un ou plusieurs atomes de fluor ;
O et/ou un groupement -NR1^R1Y ;
- R12 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe
Figure imgf000005_0004
éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH et/ou un groupe -OR^ ;
- ou R12 et R^ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- n représente O, 1 ou 2 ;
- n' représente O, 1 ou 2 ;
- R^ représente un groupe (C1-C^aIkVIe non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C^aIkVIe ;
- R1^ et R1Y représentent chacun indépendamment : 0 un atome d'hydrogène ;
0 et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle,
Figure imgf000005_0005
et/ou cyano ;
0 et/ou un groupe
Figure imgf000005_0006
éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -OH et/ou -OR^ ;
- R18 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Q-C^alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R19 et R20 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe
Figure imgf000005_0007
éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH et/ou un groupe -OR^ ; - ou Rj 9 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- R21 représente un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de bases (= correspondent aux formes libres des composés) ainsi que leurs sels acceptables pharmaceutiquement ou acceptables pour la purification et/ou l'isolement desdits composés de formule (I).
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisoméres. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases (c'est-à-dire tels quels sous leurs formes libres), de sels d'addition à des acides ou de sels d'addition à des bases. Ces sels sont avantageusement préparés avec des sels pharmaceutiquement acceptables ; les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Par groupe alkyle, on entend un radical carboné linéaire ou ramifié, tel qu'en particulier : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle. Le groupe méthyle est préféré pour un (C\- C4)alkyle et pour un (Ci-Cg)alkyle.
Par groupe aminoalkyle, on entend un groupe amino lié à un radical carboné linéaire ou ramifié, tel que par exemple : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, heptyle, isoheptyle.
Par groupe alkylène, on entend un radical carboné bivalent linéaire tel que -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-.
Par (Cj-C4)alcoxy et (Cj-C^alcoxy , on entend respectivement un atome d'oxygène lié à un radical carboné linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbones et de un à six atomes de carbones, tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, le groupe méthoxy étant préféré.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, les atomes de fluor, chlore ou brome étant préférés.
Par groupe cycloalkyle, on entend un radical carboné cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Par groupe aminocycloalkyle, on entend un groupe amino lié à un radical carboné cyclique, tel que par exemple : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Par radical hétérocyclique, saturé de 4 à 7 chaînons, contenant 1 ou 2 atomes d'azote, on entend notamment des radicaux tels que azétidin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, homopipéridin-1-yle, imidazolin-1-yle, pipérazin-1-yle et 1 ,4-diazépan- 1-yle.
Selon la présente invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle Y représente un groupe -S(O)n'- ;
- les composés de formule (IC) dans laquelle Y représente un groupe -O(SO2)-;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Au sein des composés de formules (I), (IA), (IB) et (IC), on distingue en particulier :
- les composés dans lesquels le substituant R3 représente un groupe Y-A-R9 et le substituant Rg représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nRj 4, -OSO2R14, un groupe (Cj-Cg)alkyle ou un groupe (Ci-Cg) alcoxy, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- et les composés dans lesquels le substituant Rg représente un groupe Y-A-R9 et le substituant R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nR^, -OSO2R14, un groupe (Ci-Cg)alkyle ou un groupe (C i"Cg) alcoxy, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- les autres substituants étant tels que définis ci-avant pour les composés de formule (I).
De préférence pour les composés dans lesquels le substituant R3 représente un groupe Y-A-R9, R4, R5, Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN et/ou un groupe (Ci-Cg)alkyle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor.
De préférence pour les composés dans lesquels le substituant Rg représente un groupe Y-A-R9, R3, R4, R5, R7 et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN et/ou un groupe (Ci-Cg)alkyle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor.
Pour ces deux modes préférentiels, les autres substituants sont tels que définis ci- avant pour les composés de formule (I).
Pour les composés dans lesquels le substituant R3 représente un groupe Y-A-R9, le substituant R4 et/ou le substituant R5 correspondent de préférence à un atome d'hydrogène. Plus préférentiellement, R3 est en position 4 sur le phényle. Pour cette variante des composés de formule (I) selon l'invention, on préfère de plus Rg correspondant à un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que le chlore ou le fluor, R7 correspondant à un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore et Rg correspondant à un atome d'hydrogène.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans lesquels :
- A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué ;
- R9 représente un groupe -ORj 9, -CH3, -CF3, -NR19R2Q, -CONR19R2Q, -
NR15COR19, -S(O)nR21, ou -NR18SO2R2I ;
- et les autres substituants étant tels que définis ci-avant pour les composés de formule (I).
En particulier pour Y, on préfère un atome d'oxygène ou un atome de soufre. En particulier pour R9, on préfère un groupe -OR19, -NR19R2Q, -CONR19R20, -S(O)nR21, ou -NR18SO2R21.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans lesquels :
- R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdits radicaux étant substitués une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
O un groupe cyano, -COR1 1, -NR12R13, -NHCOR1^ -CH2COR1 1, -SO2R1^ et/ou -SO2NR12R13 ;
O et/ou un groupe phényle, benzyle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Q-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle,
Figure imgf000008_0001
et/ou cyano ;
O et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Q-C^alkyle, (C1- C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
O et/ou un groupe phénylamino, benzylamino, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Q-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle,
Figure imgf000008_0002
et/ou cyano ;
O et/ou un groupe amino (C1-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle,
Figure imgf000008_0003
et/ou cyano ; O et/ou un groupe amino (Cβ-Cy^ycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C^alkyle, (Cj-C^alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Ci-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
En particulier, on préfère les composés de formule (I) dans lesquels :
- R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, ledit radical étant gem-disubstitué :
O le premier substituant dudit radical étant choisi parmi un groupe cyano, -COR1 1 ? -
NHCOR14, ou -SO2Ri4 ; O le second substituant dudit radical étant choisi parmi :
. NR12Ri3;
. et/ou un groupe phényle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe pipéridin-1-yle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C4)alkyle, (C^-C^alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
. et/ou un groupe benzylamino, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-
C4)alcoxy et/ou cyano ;
- les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans lesquels R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1- yle ou azétidin-1-yle. Dans ce cas :
- le premier substituant du radical pipéridin-1-yle ou azétidin-1-yle est de préférence
-COR1 1 ;
- et le second substituant du radical pipéridin-1-yle ou azétidin-1-yle est de préférence choisi parmi -NR12R13, un groupe phényle, un groupe benzylamino ou un groupe pipéridin-1-yle, ledit groupe pipéridin-1-yle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C^alkyle, (Cj-C^alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ; - les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I).
Parmi les composés selon l'invention, on peut notamment citer les composés ci- après, tels quels ainsi que leurs sels :
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite avec une aminé de formule (III) HNRi ^2 dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis pour (I) l'acide de formule (II) ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (II) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R3, R4, R5, Rg, R7, Rg et RJQ sont tels que définis pour (I) et le groupe Y-A-R9 est remplacé par un groupe Z précurseur chimique du groupe Y-A-R9
Par groupe Z, on entend des groupes chimiques qui conduisent après une ou plusieurs étapes réactionnelles connues de l'homme de l'art aux groupes Y-A-R9. Par exemple, le groupe précurseur Z correspond à Y-H, un atome d'halogène, un groupe Y- A-OH, Y-A-Cl, Y-A-CO2AIk, Y-A-S-AIk, Y-AIk, Y-A-OPr, Y-A-NHPg. Le radical AIk correspond à un radical carboné linéaire ou ramifié comprenant notamment 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence correspond à un radical méthyle. Le groupe Pg correspond à un groupe protecteur de la fonction aminé, par exemple le tert- butyloxycarbonyl. D'autres exemples de groupes protecteurs Pg sont donnés dans «Protective Group in Organic Synthesis», Green et al, 4e édition , John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007. Le groupe Pr correspond à un groupe protecteur de la fonction alcool ; par exemple, le tétrahydropyranyle (THP), le tétrabutyldiméthylsilyle (TBDMS) et le triméthylsilyle (TMS).
Les composés de formule (I) obtenus par les différents modes opératoires peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en CJ-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester benzylique, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple avec un agent de couplage tel que le N,N-dicyclohexylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris(diméthylamino)-phosphonium (BOP), l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxotris-(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(l-H-benzotriazol-l-yl)-l, 1, 3, 3-tétraméthyl-uronium) (HBTU) ou le O-benzotriazol 1 yl N, N, N', N', tetraméthylurronium tetrafluoroborate (TBTU).
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide de formule (II), obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du l-chloro-N,N-2- triméthyl-l-propen-1 -aminé effectué selon Chem. Comm., 1988, 475-477, à 00C sur l'acide de formule (II), avec une aminé HNRj R-2, dans un solvant inerte, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 00C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N- méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une aminé HNRJR^, dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma 1 ci-après.
Pour ce mode de préparation, le groupe précurseur Z est :
- soit présent au sein du composé (IV) ; dans ce cas R3 représente le groupe Z.
- soit présent au sein du composé (V); dans ce cas Rg représente le groupe Z.
SCHEMA 1
Figure imgf000021_0001
La préparation des composés de formule (VI) s'effectue à partir des composés de formule (IV) et (V) en présence d'une base forte telle que par exemple l'hexaméthyldisilazane de sodium (NaHMDS), Phexaméthyldisilazane de lithium (LiHMDS), le dicyclohexylamide de sodium (LiNCy2) ou le diisopropylamide de lithium (LDA).
Après réaction à l'étape (bl) avec la l,l-diméthoxy-N,N- diméthylméthanamine, on fait réagir les composés (VII) avec le trichlorure de phosphoryle suivi d'une hydrolyse en présence d'un mélange solvant-eau tel que par exemple le tétrahydofurane-eau ou le dioxane-eau.
La cyclisation par le mercaptoacétate de méthyle à l'étape (dl) est effectuée en présence d'une base tel que par exemple une aminé encombrée : le 1,8 diazabicyclo[5,4,0] undec-7-ène (DBU) ou l,3-diazabicyclo[5.4.0]undécane (DBN). Les composés de formule (IX) obtenus sont ensuite traités avec de l'hydroxyde de sodium pour conduire aux composés de formule (II).
Les composés de formule (II) et dérivés fonctionnels de l'acide (II) peuvent également être préparés selon les modes de préparations décrits dans la demande internationale WO 2005/035 488 (voir notamment page 4 ligne 31 à page 9 ligne 32).
Ces composés de formule (II) et dérivés fonctionnels de l' acides (II) conduisent ensuite en une ou plusieurs étapes aux composés de formule (I) selon l'invention. Ainsi, selon le schéma 2 ci-après, on part de l'acide de formule (lia) dans laquelle Rg est remplacé par le groupe Z. Cet acide est traité avec une aminé de formule (III) HNR \ R-2, Ri et R2 étant tels que définis pour (I). On obtient un amide de formule (Xa).
Puis le groupe Z du composé de formule (Xa) obtenu est transformé en une ou plusieurs étapes en groupe Y-A-R9 par une des méthodes connues de l'homme de l'art pour conduire aux composés de formule (I).
SCHEMA 2
Figure imgf000022_0001
(lia) (Xa)
(I)
Ou bien selon le schéma 2' ci-après, on part de l'acide de formule (Hb) dans laquelle R3 est remplacé par le groupe Z. Cet acide est traité avec une aminé de formule (III) HNR 1R2, Ri et R2 étant tels que définis pour (I). On obtient un amide de formule (Xb).
Puis le groupe Z du composé de formule (Xb) obtenu est transformé en une ou plusieurs étapes en groupe Y-A-R9 par une des méthodes connues de l'homme de l'art pour conduire aux composés de formule (I).
SCHEMA 2'
Figure imgf000022_0002
(Mb) (Xb) (I)
A titre d'exemples, les composés de formule (I) dans laquelle Y correspond à un atome d'oxygène et R9 représente un groupe OR19, CO2R19, CONR19R20, NR19R20, NRigSθ2R2b S(O)nR2i peuvent être obtenus à partir de composés de formule (Hb) dans laquelle R3 est remplacé par Z, et Z correspond à Y-AIk, AIk étant un radical carboné linéaire ou ramifié, de préférence un radical méthyle.
Selon le schéma 3, le composé (XI) obtenu par réaction du composé (Hb) et de l'aminé HNR4R2 est traité à l'étape (b3) avec du tribromure de bore puis le composé (XII) est traité à l'étape (c3) avec un chloroalcanol de formule Cl-A-OH ou bromoalcanol de formule Br-A-OH en milieu alcalin (ex: carbonate de potassium ou de césium) pour mener au composé de formule (I) dans laquelle R9 correspond à un radical -OH.
SCHEMA 3
Figure imgf000023_0001
Les composés de formule (I) obtenus à l'issu du schéma réactionnel 3, référencés (F), peuvent conduire à d'autres composés de formule (I).
Notamment selon le schéma 4, les composés (F) permettent de préparer les composés de formule (I) dans laquelle Y-A-R9 correspond à Y-A-S-R21. A l'étape (a4), le composé de formule (F) est traité avec du chlorure de mésyle en présence d'une aminé tel que par exemple la triéthy lamine. Puis, le composé obtenu est traité avec un alkylthiolate de sodium de formule -R2iSNa pour mener au composé de formule (I") dans laquelle R9 correspond à un radical -S-R21. SCHEMA 4
Figure imgf000024_0001
(I")
En accord avec le schéma 5, les composés de formule (I) obtenus à l'issu du schéma réactionnel 4, référencés (I"), peuvent ensuite être traités avec de l'acide 3- chloroperoxybenzoique (MCPBA) pour conduire aux composés de formule (F") dans laquelle R9 correspond à un radical -S(O)n'-R2i avec n' égal à 1 ou 2.
SCHEMA 5
Figure imgf000024_0002
(I") (I-)
Les composés de formule (XII) peuvent conduire à d'autres composés de formule (I). Par exemple, on ajoute dans une première étape à un composé de formule (XII) du tert-butyi (3-bromopropyl)carbamate puis dans une deuxième étape du TFA pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle -R9 correspond à un radical -NH2.
Les composés de formule (II) permettent également de conduire à des composés de formule (I) dans laquelle Y correspond au radical divalent -S(O)n'- et -R9 représente un radical -ORi 9, -CH3 ou -CF3.
Par exemple, on part d'un composé de formule (Hb) dans laquelle Z correspond à un atome de Br. Selon le schéma 6, le composé de formule (Hb) avec Z correspondant à Br est mis en contact avec un réactif de formule HS-A-ORj 9 et de Phydrure de sodium. On ajoute ensuite un catalyseur tel que Pd2(dba)3 et un ligand tel que le composé organophosphoré Xantphos pour arriver à un composé de formule (XIII). Ce composé de formule (XIII) correspond à un composé de formule (I) dans lequel- Y- A-R9 est -S-A-ORj 9 .
SCHEMA 6
Figure imgf000025_0001
Selon le schéma 7, le composé obtenu (XIII) via le mode opératoire du schéma 6 peut être ensuite traité avec du MCPBA pour oxyder le soufre présent sur la chaine latérale du phényle et mener à des composés de formule (I) dans laquelle -Y-A-R9 est -(SO)-A-O Rj 9 (ci-après le composé de formule (XIV) ou -SO2-A-OR19 (ci-après le composé de formule (XV).
SCHEMA 7
Figure imgf000025_0002
En remplaçant dans la séquence réactionnelle du schéma 6 le réactif HS-A-ORj 9 par un réactif de formule HS-A-CH3 ou HS-A-CF3, les composés de formules (XIIF) et (XIII") avec n" égal à O, 1 ou 2 sont préparés :
Figure imgf000026_0001
Les composés de formule (IX) où R3 ou Rg correspond à Z et Z est OAIk permettent également de conduire à des composés de formule (I) où Y-A-R9 correspond à 0-A-OH ou O-A-NHR19 selon le schéma 8 réactionnel ci-après.
Ainsi selon le schéma 8, on part du composé de formule (IX) où R3 correspond à Z et Z est OAIk, référencé ci-après (XVI).
Alternativement, on peut partir du composé de formule (IX) où Rg correspond à Z et Z est OAIk. Dans ce cas, le radical fonctionnalisé Y-A- R9 du composé final est présent sur le phényle en position 5 du thiophène.
SCHEMA 8
Figure imgf000026_0002
(XVIII) ide
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Selon le schéma 8, le composé de formule (XVI) est traité avec BBrç Le composé obtenu de formule (XVII) est alkylé par un dérivé halogène de formule HaI-A-OPr avec HaI égal à Br ou Cl pour obtenir un composé intermédiaire de formule (XVIII) dans laquelle Z est devenu 0-A-OPr.
Après saponification avec par exemple NaOH, l'acide de formule (XIX) est traité à l'étape (d8) avec une aminé de formule HNRjR2, en présence d'un agent de couplage tel que par exemple TBTU. Puis, le composé obtenu est traité en milieu acide pour conduire au composé de formule (F).
A l'étape (b8), on peut remplacer HaI-A-OPr par HaI-A-NR^Pg . Dans ce cas, on obtient après saponification un composé intermédiaire de formule (XXI) qui conduit ensuite aux composés de formule (I) où Y-A-R9 correspond à O-A-NHR49.
SCHEMA 9
Figure imgf000027_0001
A l'étape (b8), on peut également remplacer HaI-A-OPr par HaI- A-NR 19R2O avec Rj 9 et R20 différents d'un atome d'hydrogène. Dans ce cas, on obtient après saponification un composé intermédiaire de formule (XXIII) qui conduit ensuite aux composés de formule (I) où Y-A-R9 correspond à 0-A-NR^R2O-
SCHEMA 10
Figure imgf000027_0002
A partir des composés de formule (XVIII), on peut de plus préparer en suivant le schéma réactionnel 11 des composés de formule (I) où Y-A-R9 correspond à O- A- SR2I.
A l'issue de l'étape (bl l), les composés intermédiaires de formule (XXV) peuvent ensuite être traités avec de l'acide 3-chloroperoxybenzoique (MCPBA) pour conduire à des composés intermédiaires (XXV) dans laquelle -R9 correspond à un radical - S(0)n'-R2i avec n' égal à 1 ou 2. Ensuite, ces composés (XXV) suivent les étapes (ci l) et (dl l) pour mener à des composés de formule (F") où Y-A-R9 correspond à 0-A-S(O)n-R2I .
SCHEMA 11
Figure imgf000028_0001
A partir de composés de formule (XXVII) en suivant le schéma réactionnel 12, on peut préparer des composés de formule (I) où Y-A-R9 correspond à S-A-OR19. L'étape (a 12) est réalisée dans des conditions similaires à celles du schéma réactionnel 6 et l'étape (bl2) de saponification puis celle de couplage (cl 2) sont effectuées dans des conditions similaires à celles des étapes (c8) et (d8) du schéma réactionnel 8.
SCHEMA 12
Figure imgf000028_0002
Les aminés de formule (III) HNR jR-2 sont connues ou préparées par des méthodes connues, par exemple celle décrite dans J. Med. Chem., 7, 1964, 619-622.
Les composés intermédiaires de formules (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVI), (XXVIII) et (XXIX) sont nouveaux et sont utilisés pour la préparation des composés de formule (I).
Les composés intermédiaires de formule (XXVII) correspondent aux composés de formule (IX) dans lequel R3 correspond à un atome de brome. Ces composés de formule (XXVII) sont préparés selon le schéma réactionnel 1.
La présente invention a également pour objet les composés de formules (XXX) (XXXI) et (XXXII), incluant notamment les composés de formules (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVI), (XXVIII), et (XXIX). Ces composés sont utilisés pour la préparation des composés de formule (I) et correspondent aux formules suivantes :
Figure imgf000029_0001
dans lesquelles :
- W représente un groupe (Cj-C^alcoxy, de préférence méthoxy, un halogène, de préférence un atome de chlore ou un radical hydroxyle, - et les autres substituants sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Lorsque W représente un groupe (Cj-C^alcoxy, on traite les composés de formule (XXX), (XXXI) ou (XXXII) avec un agent de saponification tel que par exemple NaOH puis avec une aminé de formule (III) HNR \K2 dans laquelle K\ et R2 sont tels que définis pour (I) pour préparer les composés de formule (I).
Lorsque W représente un radical hydroxyle ou un atome de chlore, on traite les composés de formule (XXX), (XXXI) ou (XXXII) avec une aminé de formule (III) HNRi ^2 dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis pour (I) pour préparer les composés de formule (I). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Dans les exemples, on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle
ACONH4 : acétate d'ammonium
BBrβ : tribromure de bore
CH2CI2 : dichlorométhane
DBU : 1,8 diazabicyclo[ 5,4,0 ]undèc-7-ene
DIPEA : diisopropyléthylamine
DCM : dichlorométhane
DMF : N,N-diméthylformamide.
Et3N : triéthylamine
HPLC : chromatographie en phase liquide sous haute pression
LiHMDS : hexaméthyldisilazane de lithium
MeOH : méthanol
MCPBA : acide 3-chloroperoxybenzoique
MsCl : chlorure de mésyle
NaHMDS : hexaméthyldisilylane de sodium
NH3 : ammoniac
NH4OH : ammoniaque
Pd(dba)2 : bis(dibenzyllideneacétone)palladium
Pd2(dba)3 : tris(dibenzyllideneacétone)dipalladium
POCI3 : trichlorure de phosphoryle
P(tBu)3 : triterbutylphosphine
TA : température ambiante
TBTU : O-benzotriazol-1-yl-N, N, N', N'- tétraméthylurronium tetrafluoroborate
Tf : point de fusion
TFA : acide trifluoroacétique
THF : tétrahydrofurane
UPLC : chromatographie en phase liquide 'Ultra Performance' Xantphos :
Figure imgf000031_0001
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 250 MHz ou 400 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, qui : quintuplet, m : massif, si : singulet large, dd : doublet de doublet. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire caractéristique (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes (min).
Les composés sont analysés par couplage HPLC-UV-MS ou bien UPLC-UV-MS (chromatographie liquide-détection UV et détection masse). Les conditions analytiques sont les suivantes :
Conditions A (HPLC) :
On utilise une colonne: Symmetry C18 (50 x 2,1 mm ; 3,5 μm)
Eluant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à environ pH 3,1
Eluant B : 0,005% de TFA 0.005% dans l'acétonitrile.
Gradient:
Figure imgf000031_0002
Température colonne : 300C ; débit : 0,4 ml/minute. Détection : λ = 210 nm - 220 nm
Conditions B (HPLC) :
On utilise une colonne XT erra MS C18 ( 50 x 2,1 mm ; 3,5 μm)
Eluant A : AcONH4 1OmM à environ pH 7
Eluant B : acétonitrile Gradient :
Figure imgf000032_0001
Température colonne : 300C ; débit : 0,4 ml/minute. Détection : λ = 220 nm
Conditions C (UPLC) :
On utilise une colonne Acquity BEH C18 ( 50 x 2,1 mm ; 1,7 μm)
Eluant A : 0,005 % de TFA dans l'eau à environ pH 3,1 / acétonitrile (97 / 3)
Eluant B : 0,035% de TFA dans l' acétonitrile.
Gradient:
Figure imgf000032_0002
Température colonne : 400C ; débit : 1 ml/minute. Détection : λ = 220 nm
Conditions de spectrométrie de masse
L'enregistrement des spectres de masse est effectué en mode electrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+), ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc.
PREPARATIONS
Préparation 1 : 4-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]pipéridine-4-carboxamide.
(i) 4-Carbamoyl-4-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]pipéridine-l-carboxylate de tert- butyle.
Dans 250 ml de CH2CI2 on ajoute à TA, 10 g de 4-amino-4-carbamoylpipéridine- 1-carboxylate de tert-butyle, 4,42 g de 3,3,3-trifluoro-propionaldéhyde, 17,61 g de triacétoxyborohydrure de sodium, 4,51 ml d'acide acétique puis on agite le mélange pendant 3 heures. On ajoute de l'eau et extrait le composé attendu au CH2CI2, lave la phase organique avec une solution saturée de NaHCOβ, puis avec de l'eau. Après séchage de la phase organique, fïltration et évaporation à sec, on obtient 13 g de composé attendu. (ii) 4-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]pipéridine-4-carboxamide
On agite 13 g de composé obtenu en (i) dans 25 ml de MeOH, puis on ajoute 30 ml d'éther chlorhydrique (2M) et on laisse sous agitation pendant une nuit. Après fïltration et séchage on obtient 9, 57 g de composé attendu.
Préparation 2 : Chlorhydrate de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
(i) Chlorhydrate de l-benzyl-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 77 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 10 g de l-benzyl-4-phényl- pipéridine-4-carbonitrile puis chauffe à 1000C pendant une heure. Le mélange réactionnel est ensuite ajouté sur de la glace puis basifîé avec NH4OH. Le produit est extrait au CH2CI2, séché, évaporé. Après cristallisation du chlorhydrate dans l'éther, on obtient 5,7 g de produit attendu.
(ii) Chlorhydrate de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 70 ml de MeOH, on ajoute 5,6 g de produit obtenu en (i), 6,7 g de cyclohexadiène, 0,5 g de palladium à 10% sur charbon et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures. On filtre le catalyseur sur de la célite et évapore à sec. Après cristallisation dans un mélange éther-éther isopropylique, on obtient 3 g de produit attendu.
Préparation 3 : Formiate de 3-phényl-azétidine-3-carboxamide.
(i) 1 -Benzyl-3-méthyl- 1 ,3-azétidinedicarboxylate.
Dans 150 ml de CH2CI2, on ajoute 10 g de chlorhydrate d'ester méthylique d'acide azétidine-3-carboxylique puis 23 ml de triéthylamine. On refroidit et ajoute 13,5 g de benzyl chloroformate. Après une nuit à TA, on lave à l'eau puis à HCl (N). Après séchage, concentration à sec et purification par chromatographie sur silice (éluant : Heptane- AcOEt (gradient de 0% à 50%)), on obtient 13, 1 g de composé attendu.
(ii) 1 -Benzyl-3-méthyl-3-phényl- 1 ,3-azétidinedicarboxylate
Dans 40 ml de toluène, on ajoute 5,11 ml de bromo-benzène puis 0,5 g de Pd(dba)2, 2,15 ml de solution à 10% dans l'hexane de triterbutylphosphine (P(tBu)3) puis 8,4 g de LiHMDS. On ajoute 11 g du composé obtenu à l'étape précédente (i) dans 10 ml de toluène en maintenant la température entre 15 et 200C. Après une nuit, on verse sur une solution saturée de NH4CI, extrait à l'éther, sèche sur MgSÛ4 et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : Heptane- AcOEt (gradient de 0% à 30%)), on obtient 3,25 g de composé attendu.
(iii) Ester benzylique d'acide 3-phényl-azétidine-l,3-dicarboxylique.
Dans 40 ml de méthanol, on ajoute 3,7 g de composé obtenu à l'étape précédente (ii) puis 3 ml de soude à 30%. On chauffe à reflux pendant 1 heure puis on concentre à sec. On reprend dans l'eau, lave à l'éther, puis acidifie avec HCl concentré. Après extraction à l'éther, séchage, concentration à sec et cristallisation dans le pentane, on obtient 2,87 g de composé attendu.
(iv) Ester benzylique d'acide 3-carbamoyl-3-phényl-azétidine-l-carboxylique.
Dans 60 ml de CH2CI2, on ajoute 2,87 g de composé obtenu à l'étape précédente (iii), 2,4 ml de DIPEA puis 3,3 g de TBTU. On fait barboter du NH3 dans le milieu en maintenant la température à 25°C. On agite à TA pendant une nuit. On concentre à sec, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis à l'HCl (N) et finalement avec une solution aqueuse à 10% de NaHCOβ.
Après séchage, concentration à sec puis cristallisation dans l'éther, on obtient 1,51 g de composé attendu.
(v) Formiate de 3-phényl-azétidine-3-carboxamide.
Dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,51 g de composé obtenu à l'étape précédente (iv), 1,57 g de formiate d'ammonium, puis 0,15 g de palladium sur charbon à 10% .On agite à TA pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et concentre à sec. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient 0,985 g de composé attendu.
EXEMPLES
Exemple 1 : l-({5-(2,4-dichlorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thién-2- yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
IA) 1 -(2,4-dichlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)éthanone.
Dans 250 ml de THF, on ajoute 367 ml de NaHMDS (2M dans le THF) et refroidit le mélange à -700C. On ajoute alors 54 g d'acide (4- méthoxyphényl) acétique ; on laisse sous agitation pendant 2 heures puis ajoute 49 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle. On laisse le mélange réactionnel revenir à 100C, verse sur 2 litres d' HCl (2N) glacé et on extrait le produit à l'éther. Après lavage avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une solution saturée de NaCl, séchage de la phase organique et évaporation, le produit cristallise dans l'heptane ; on obtient 32 g du composé attendu.
IB) (2E)l-(2,4-dichlorophényl)-3-(diméthylamino)-2-(4-méthoxyphényl)prop-2-én-
1-one.
Dans 100 ml de THF, on ajoute 15 g de composé obtenu en IA) et 33,76 ml de 1,1- diméthoxy-Λ/,Λ/-diméthylméthanamine et on chauffe à 8O0C pendant une nuit. Après évaporation à sec du mélange réactionnel, on ajoute de l'eau et extrait à l'éther. On sèche et on évapore. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : Heptane- AcOEt (gradient de 0%à 30%)), on obtient 18 g de composé attendu.
IC) (2E)-3-chloro-3-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)acrylaldéhyde.
Dans 100 ml de CH2CI2, on ajoute 18 g de composé obtenu en IB), 12 ml de POCI3 et chauffe à 45 0C pendant 3 heures. Après une nuit à TA, on évapore à sec, reprend dans du THF puis ajoute 50 ml d'eau. On extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Après séchage sur MgSC>4 puis concentration à sec, on obtient 15,5 g de composé attendu.
1 D) 5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 80 ml d'acétonitrile, on mélange 11 g de composé obtenu en IC) et 7,2 ml de mercaptoacétate de méthyle. On chauffe à 600C et on ajoute du DBU. On maintient la température du milieu réactionnel à 600C et on revient à TA pendant une nuit. On évapore à sec, ajoute une solution d'HCl IN et extrait le composé à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et évapore. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : Heptane-AcOEt (gradient de 0% à 30%)), on obtient 6,3 g du composé attendu.
IE) Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylique.
Dans un mélange 50-50 Dioxane-Méthanol, on ajoute 7,2 g du composé obtenu à l'étape ID) et 1,83 g de NaOH. On chauffe le mélange réactionnel à 500C pendant une nuit. On évapore à sec, ajoute de l'eau distillée et extrait les résidus organiques avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec HCl concentré puis on extrait l'acide avec de l'éther. La phase organique est séchée puis évaporée. On obtient 5,6 g du composé attendu.
1 F) 1 - { [5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thién-2-yl] carbonyl} -A- phénylpipéridine-4-carboxamide Dans 40 ml de CH2CI2, on ajoute à 2 g du composé obtenu à l'étape IE), 1,27 g de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide (préparation 2), 2,22 ml de Et3N et 1,86 g de TBTU. Le mélange est mis sous agitation à TA pendant 3 heures. On évapore à sec, ajoute de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis évaporée. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : Heptane-AcOEt (gradient de 0% à 30%)), on obtient 2,8 g du composé attendu.
1 G) 1 - { [5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-hydroxyphényl)thién-2-yl] carbonyl} -A- phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 70 ml de CH2CI2 à la température de la glace fondante, on ajoute à 2,8 g de composé obtenu à l'étape IF), 19,8 ml de solution IM de BBrβ dans CH2CI2. On laisse remonter la température à TA tout en continuant d'agiter pendant 3 heures. On verse ensuite le milieu réactionnel sur de l'eau et on récupère la phase organique qui est ensuite séchée puis évaporée. Après cristallisation dans un mélange éther - acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g du composé attendu.
IH) l-({5-(2,4-dichlorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thién-2- yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 10 ml de DMF, on ajoute à 1,65 g du composé obtenu à l'étape IG), 0,57 g de K2CO3 et 0,83 g de 3-chloropropan-l-ol. Le milieu réactionnel est chauffé à 900C pendant 3 heures. On verse alors le milieu réactionnel sur de l'eau distillée et extrait le composé attendu à l'acétate d'éthyle. On sèche et on évapore la phase organique. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1, 2 g du composé attendu.
Exemple 2 : l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-{3-[(méthylsulfonyl)amino]propoxy} phényl)-thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
2A) Méthanesulfonate de 3-(4-{5-[(4-carbamoyl-4-phénylpipéridin-l-yl)carbonyl]- 2-(2,4-dichlorophényl)thién-3-yl}phénoxy)propyle.
A 1,5 g de composé obtenu à l'étape IH) mis dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute 0,07 ml de MsCl puis 0,02 ml de EtβN. On laisse sous agitation pendant 1 heure. On évapore à sec, ajoute une solution d'HCl 0,1N et on extrait le composé attendu à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, on obtient 0,15 g du composé attendu.
2B) l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-(4-{3-[(méthylsulfonyl)amino]propoxy}phényl) thién- 2-yl]carbonyl} -4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 5 ml de DMF, on ajoute 0,029 g de méthanesulfonamide et 0,016 g d'hydrure de sodium puis on agite pendant 5 minutes. On ajoute alors 0,14 g du composé obtenu à l'étape 2A) dissout dans 2 ml de DMF et on agite 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche et on évapore. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CF^C^-MeOH (gradient de 0% à 3%), on obtient 0,035 g de composé attendu.
Exemple 3 : l-({5-(2,4-dichlorophényl)-4-[4-(3-pyrrolidin-l- ylpropoxy)phényl]thién-2-yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 5 ml de DMF, on ajoute 0,12 ml de pyrrolidine à 0,2 g du composé obtenu à l'étape 2A), puis on chauffe à 700C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau distillée et on extrait le composé à l'acétate d'éthyle. On sèche et on évapore. Après lavage à l'éther et fîltration, on obtient 0,1 g du composé attendu.
Exemple 4 : l-({4-(2,4-dichlorophényl)-5-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thién-2- yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
4A) l-{[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)thién-2-yl]carbonyl}-4- phénylpipéridine-4-carboxamide.
L'acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylique est préparé suivant le mode opératoire utilisé dans les étapes IA - IE à partir d'acide (2,4- dichlorophényl)acétique et de 4-méthoxybenzoate de méthyle . Dans 100 ml de CH2CI2, on ajoute à TA 3,8 g d'acide 4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl) thiophène-2-carboxylique, 2,53 g de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide (préparation 2), 0,72 ml de EtβN et 3,53 g de TBTU. Le mélange est mis sous agitation pendant une nuit. On évapore à sec, on ajoute de l'eau et on extrait le composé obtenu à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et évapore à sec. Après cristallisation, lavage avec de l'éther éthylique, fïltration puis séchage, on obtient 5,1 g du composé attendu.
4B) l-{[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxyphényl)thién-2-yl]carbonyl}-4- phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 100 ml de CH2CI2 à la température de la glace fondante, on ajoute 5 g du composé issu de l'étape 4A) puis 35,37 ml de solution de IM de BBrç dans CH2CI2. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à TA pendant la nuit. On verse ensuite le milieu réactionnel sur de l'eau distillée et extrait le composé obtenu au CH2CI2. On sèche et on évapore la phase organique. Après cristallisation dans l'éther éthylique, on obtient 3,1 g du composé attendu.
4C) 1 -( {4-(2,4-dichlorophényl)-5-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thién-2- yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 6 ml de DMF, on ajoute 1 g du composé obtenu à l'étape 4B), 0, 376 g de carbonate de potassium et 0,223g de 3-chloropropan-l-ol. On chauffe le milieu réactionnel à 1100C pendant 3 heures. On verse ensuite le milieu réactionnel sur de l'eau distillée et on extrait le composé obtenu à l'acétate d'éthyle. On sèche et on évapore la phase organique. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2-MeOH (gradient de 0 % à 4 %)), on obtient 0,6 g de composé attendu.
Exemple 5 : Chlorhydrate de l-({5-[4-(3-aminopropoxy)phényl]-4-(2,4- dichlorophényl)thién-2-yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
5A) [3-(4- {5-[(4-Carbamoyl-4-phénylpipéridin- 1 -yl)carbonyl]-3-(2,4-dichloro phényl)thién-2-yl}phénoxy)propyl]carbamate de tert-butyle.
Dans 60 ml d'acétone, on ajoute 1 g du composé obtenu à l'étape 4B), 0,504 g de carbonate de potassium et 0,868 g de (3-bromopropyl)carbamate de tert-butyle puis on chauffe le milieu réactionnel à reflux pendant 4 heures. On filtre les insolubles et évapore à sec. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2 - MeOH (gradient de 0 % à 7 %)). On obtient 0,6 g de composé attendu.
5B) Chlorhydrate de l-({5-[4-(3-aminopropoxy)phényl]-4-(2,4- dichlorophényl)thién-2-yl} carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 5 ml de CH2CI2, on ajoute 0,4g de composé obtenu en 5A), 1,28 g de TFA et on laisse sous agitation à TA pendant 1 heure. On évapore à sec, ajoute une solution de soude IN et extrait le composé au CH2CI2. La phase organique est séchée avant d'ajouter de l'éther chlorhydrique pour former le sel. Après évaporation à sec et séchage sous vide, on obtient 0,28 g de composé attendu.
Exemple 6 : l-{[4-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-{3-[(méthylsulfonyl)amino] propoxy}phényl)thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute 0,19 g de composé obtenu en 5B), 0,063 ml de EtβN puis 0,03 ml de MsCl et on laisse sous agitation pendant 2 heures. On évapore à sec, ajoute une solution de soude puis extrait le composé au CH2CI2. On sèche et on évapore. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2 - MeOH (gradient de 0% à 5%)), on obtient 0,085 g de composé attendu.
Exemple 7 : l-{[4-(2,4-dichlorophényl)-5-{4-[3- (méthylthio)propoxy]phényl}thién-2-yl] carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
7A) Méthanesulfonate de 3-(4-{5-[(4-carbamoyl-4-phénylpipéridin-l-yl)carbonyl]- 3-(2,4-dichlorophényl)thién-2-yl}phénoxy)propyle.
Dans 20 ml de CH2CI2 à TA, on ajoute 0,8 g de composé obtenu en 4C), 0,37 ml de EtβN, 0,12 ml de MsCl puis on laisse sous agitation pendant 1 heure. On évapore à sec, ajoute une solution d'HCl O,1N et extrait le composé à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, on obtient 0,79 g de composé attendu.
7B) l-{[4-(2,4-dichlorophényl)-5-{4-[3-(méthylthio)propoxy]phényl}thién-2-yl] carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 4 ml de DMF, on ajoute 0,79 g de composé obtenu en 7A), 0,097 g de méthanethiolate de sodium puis on laisse sous agitation pendant 4 heures à TA. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de l'eau distillée et extrait le composé à l'acétate d'éthyle. On sèche et on évapore. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2 - MeOH (gradient de 0 % à 5 %)), on obtient 0,55 g de composé attendu.
Exemple 8 : l-{[4-(2,4-dichlorophényl)-5-{4-[3-(méthylsulfonyl)propoxy] phényl}thién-2-yl] carbonyl} -4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 20 ml de CH2CI2 à TA, on ajoute 0,27 g de composé obtenu en 7B), 0,26 g de MCPBA à 70% puis on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute alors une solution de Na2CÛ3 à 10 % et agite vigoureusement pendant 30 minutes. On sépare la phase organique, la sèche et évapore. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2 - MeOH (gradient de 0 % à 4 %)), on obtient 0,07 g de composé attendu.
Exemple 9 : l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-{4-[(4-hydroxybutyl)thio]phényl}thién- 2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
9A) l-{[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)thién-2-yl]carbonyl}-4- phénylpipéridine-4-carboxamide.
L'acide 4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-thiophène-2-carboxylique est préparé suivant le mode opératoire utilisé dans les étapes étapes IA - IE à partir de l'acide (4-bromophényl)acétique et de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle . Dans 100 ml de CH2CI2, on ajoute à TA 7 g d'acide 4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)- thiophène-2-carboxylique, 3,94 g de chlorhydrate de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide (préparation 2), 6,83 ml de EtβN, 5,77 g de TBTU puis on agite le mélange pendant une nuit. On évapore à sec, ajoute de l'eau et extrait le composé attendu à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique avec MgSOφ filtre et évapore à sec. Après cristallisation, lavage avec de l'éther éthylique, fîltration et séchage, on obtient 8,41 g de composé attendu.
9B) l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-{4-[(4-hydroxybutyl)thio]phényl}thién-2-yl] carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 25 ml de xylène à 00C et préalablement dégazé 15 minutes à l'argon, on ajoute 0,455 g de 4-mercaptobutan-l-ol et 0,072 g d'hydrure de sodium puis on laisse agiter 1 heure en laissant remonter à TA. On ajoute alors 1 g de composé obtenu en 9A), 0,119 g de Pd2(dba)3 et 0,087 g de xantphos. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 1500C pendant la nuit. On évapore le milieu réactionnel à sec, ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble, lave la phase organique avec de l'eau, sèche la phase organique, filtre et concentre. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2 - MeOH (gradient de 0% à 3%)), on obtient 0,35 g de composé attendu.
Exemple 10 : l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-{4-[(4-hydroxybutyl)sulfînyl]phényl} thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 20 ml de CH2CI2 à TA, on ajoute 0,23 g de composé obtenu en 9B), 0,109 g de MCPBA à 70 % puis on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute alors une solution de Na2CÛ3 à 10% et agite ensuite pendant 15 minutes. La phase organique est séparée, séchée et évaporée. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2 - MeOH (gradient de 0 % à 4 %)), on obtient 0,14 g de composé attendu.
Exemple 11 : l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-{4-[(4- hydroxybutyl)sulfonyl]phényl}thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 20 ml de CH2CI2 à TA, on ajoute 0,16 g de composé obtenu à l'exemple 10 et 0,121 g de MCPBA à 70 % puis on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute alors une solution de Na2CÛ3 à 10 % et agite ensuite pendant 15 minutes. On sépare la phase organique, la sèche et évapore. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : CH2CI2 - MeOH (gradient de 0 % à 4 %)), on obtient 0,05 g de composé attendu.
Exemple 12 : Propane- 1-sulfonate de 4-{5-[(4-carbamoyl-4-phénylpipéridin-l- yl)carbonyl]-2-(2-chlorophényl)thién-3-yl}phényle.
12A) Acide 5-(2-chlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylique.
L'acide 5-(2-chlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-thiophène-2-carboxylique est préparée suivant le mode opératoire utilisé dans les étapes IA - IE à partir de l'acide (4-méthoxyphényl) acétique et de 2-chlorobenzoate de méthyle. A la dernière étape de ce mode opératoire, on ajoute 5 g de méthyl 5-(2-chlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)- 2-thiophènecarboxylate et 1,11 g de soude en pastille dans 30 ml de méthanol et 3 ml de dioxane. On chauffe le milieu réactionnel à 50-600C pendant 5 heures. On évapore à sec, ajoute de l'eau et extrait les impuretés à l'éther. On acidifie la phase aqueuse et extrait le composé attendu à l'éther. Après séchage et évaporation, on obtient 3,5 g de composé attendu.
12B) 1 - { [5-(2-chlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thién-2-yl]carbonyl} -4- phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 100 ml de CH2CI2, on ajoute à TA 1,5 g de composé obtenu en 12A), 1,047 g de chlorhydrate de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide, 1,83 ml de EtβN, 1,56 g de TBTU puis on agite le mélange pendant une nuit. On évapore à sec, ajoute de l'eau et extrait le composé attendu à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, filtre et évapore à sec. Le composé qui a cristallisé est lavé avec de l'éther éthylique puis filtré et séché. On obtient 2 g de composé attendu.
12C) 1 - { [5-(2-chlorophényl)-4-(4-hydroxyphényl)thién-2-yl]carbonyl} -4- phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 50 ml de CH2CI2 à la température de la glace fondante, on ajoute 1,7 g de composé obtenu à l'étape 12B) puis 12,8 ml de solution IM de BBrβ dans CH2CI2 et on laisse revenir la température du milieu réactionnel à TA pendant la nuit. On verse ensuite le milieu réactionnel sur de l'eau distillée et extrait le composé attendu au CH2CI2. On sèche et on évapore la phase organique. Le composé cristallise dans l'éther éthylique. On obtient 1,2 g de composé attendu.
12D) Propane- 1-sulfonate de 4-{5-[(4-carbamoyl-4-phénylpipéridin-l-yl)carbonyl] -2-(2-chlorophényl)thién-3-yl}phényle.
Dans 30 ml de CH2CI2, on ajoute 0,3 g de composé obtenu en 12C), 0,29 ml de EtβN puis 0,207 g de propane- 1-sulfonyl chloride à TA. Après 3 heures, on verse le milieu réactionnel sur de l'eau distillée et extrait le composé. Après séchage, évaporation puis lavage avec de l'éther, on obtient 0,13 g de composé attendu.
Exemple 13 : 3,3,3-trifluoropropane-l-sulfonate de 4-{5-[(4-carbamoyl-4- phénylpipéridin-l-yl)carbonyl]-2-(2-chlorophényl)thién-3-yl}phényle.
Dans 30 ml de CH2CI2, on ajoute 0,3 g de composé obtenu à l'étape 12C), 0,29 ml de EtβN, puis 0,28 g de chlorure de 3,3,3-trifluoropropane-l-sulfonyle à TA. Après 3 heures, on évapore à sec. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle puis on agite l'ensemble. Après fïltration, rinçage à l'éther puis séchage, on obtient 0,13 g de composé attendu.
Exemple 14 : l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-{4-[(4,4,4-trifluorobutyl)thio]phényl thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 25 ml de xylène à 00C et préalablement dégazé 15 minutes à l'Argon, on ajoute 0,455 g de 4,4,4-trifluorobutane-l-thiol et 0,072 g d'hydrure de sodium puis on laisse agiter 1 heure en laissant remonter à TA. On ajoute alors 1 g de composé obtenu en 9A), 0,119 g de Pd2(dba)3 et 0,087 g de xantphos. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 1500C pendant la nuit. On évapore le milieu réactionnel à sec, ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, filtre l'insoluble, lave la phase organique avec de l'eau, sèche la phase organique, filtre et concentre. Après purification par chromatographie sur silice (éluant : Cï^C^-MeOH (gradient de 0% à 4 %)), on obtient 0,16 g de composé attendu.
Exemple 15 : l-{[5-(2,4-dichlorophényl)-4-{4-[(4,4,4-trifluorobutyl)sulfonyl] phényl}thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 20 ml de CH2CI2 à TA, on ajoute 0,36 g de composé obtenu à l'exemple 14), 0,385g de MCPBA à 70 % puis on laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute alors une solution de Na2CÛ3 à 10 % et agite vigoureusement pendant 30 minutes. On sépare la phase organique, la sèche et l'évaporé Après purification par chromatographie sur silice (éluant : Cf^C^-MeOH (gradient de 0 % à 4 %)), on obtient 0,19 g de composé attendu.
Exemple 16 : l-({5-(2-Chloro-4-fluorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl] thién-2-yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
16A) 1 -(2-chloro-4-fluorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)éthanone.
Dans 250 ml de THF, on introduit sous azote 230 ml de solution 2M de NaHMDS dans le THF. On refroidit à -6O0C puis ajoute à cette température 30,5 g d'acide (4- méthoxyphényl)acétique dans 120 ml de THF. Après Ih 30 mn à -6O0C, on additionne 33 g de 2-chloro-4-fluorobenzoate de méthyle, agite à -6O0C pendant 45 mn puis on laisse revenir à 00C. On verse le milieu réactionnel sur 500 ml d' HCl 2N glacé, extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage, concentration à sec puis cristallisation dans le pentane, on obtient 27, 4 g de composé attendu.
16B) (2E)- 1 -(2-chloro-4-fluorophényl)-3-(diméthylamino)-2-(4-méthoxyphényl) prop-2-én-l-one
Dans 100 ml de THF, on ajoute 27,4 g de composé obtenu en 16A), 35 g de 1,1- diméthoxy-Λ/,Λ/-diméthylméthanamine et on porte à reflux pendant 3 heures. Après concentration à sec puis cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 24,7 g de composé attendu. 16C) (2E)-3-chloro-3-(2-chloro-4-fluorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)acrylal- déhyde.
Dans 200 ml de CH2CI2, on ajoute 24,7 g de composé obtenu à l'étape 16B) puis 17,3 g de POCI3. On chauffe à 45°C pendant une nuit puis on concentre à sec. On reprend dans du THF puis ajoute 50 ml d'eau. On extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage, concentration à sec, on obtient 24 g de composé attendu.
16D) 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 240 ml d'acétonitrile, on ajoute 24 g de composé obtenu en 16C) puis 16,5 ml de mercaptoacétate de méthyle. On chauffe à 6O0C et ajoute 12 ml de DBU. On maintient à 6O0C pendant 2 heures puis à TA pendant une nuit. On concentre à sec, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave à l' HCl IN puis à l'eau. Après séchage, concentration à sec puis cristallisation dans le méthanol, on obtient 20,6 g de composé attendu.
16E) 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-(4-hydroxyphényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 100 ml de CH2CI2, on ajoute le composé obtenu à l'étape 16D) et on refroidit à -500C, ajoute 40 ml de solution IM de BBrβ dans CH2CI2. On laisse revenir la température à 200C puis on ajoute 20 ml de méthanol. On concentre à sec, reprend dans du CH2CI2, lave à l'eau, sèche sur MgSOφ concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (heptane jusqu'à heptane / AcOEt 75/25). On obtient 4,8 g de composé attendu.
16F) 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4- {4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy] phényl}thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 30 ml de DMF, on ajoute 4,8 g de composé obtenu à l'étape 16E), 3,6 g de 2- (3-bromopropoxy)tétrahydro-2H-pyran, 2,2 g de carbonate de potassium puis on chauffe à 6O0C pendant 7 heures. On verse sur eau glacée, extrait à l'éther, sèche et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (heptane puis heptane / AcOEt : 90 / 10), on obtient 6,2 g de composé attendu.
16G) Acide 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4- {4-[3-(tétrahydro-2Η-pyran-2- yloxy)propoxy]phényl}thiophène-2-carboxylique.
Dans 30 ml de méthanol et 1 ml d'eau, on ajoute 3,1 g de composé obtenu à l'étape 16F) puis 800 mg de soude en pastille. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures. On concentre à sec, reprend dans 500 ml de solution tampon à pH 2, extrait à l'éther, sèche et concentre à sec. On obtient 3 g de composé attendu, cristallisé dans le pentane. 16H) l-{[5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy]phényl}thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute 0,5 g de composé obtenu à l'étape 16G), 0,25 g de chlorhydrate de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide, 0,43 ml de EtβN et 0,36 g de TBTU puis on laisse la réaction 2 heures à TA. Après concentration à sec, reprise dans un mélange eau / éther, et fïltration, on obtient 0,6 g de composé attendu.
161) l-({5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thién-2- yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 15 ml de méthanol, on ajoute 0,6 g de composé obtenu à l'étape 16H), 2 ml d' éther chlorhydrique 2N. Après 2 heures à TA, on filtre le composé attendu. On obtient 0,385 g de composé attendu.
Exemple 17 : Chlorhydrate de l'-({5-(2-Chloro-4-fluorophényl)-4-[4-(3- hydroxypropoxy)phényl]-2-thiényl} carbonyl)-4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'- carboxamide.
17A) r-{[5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy]phényl}thién-2-yl]carbonyl} -4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide.
Dans 10 ml de CΗ2CI2, on ajoute 0,5 g de composé obtenu à l'étape 16G), 0,33 g de 4,4-difluoro-[l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide (décrit à la préparation 5 page 23 de la demande WO 2008/068 423), 0,57 ml de EtβN et 0,36 g de TBTU. Après 2 heures à TA, concentration à sec, reprise dans un mélange eau/éther et fïltration, on obtient 0,63 g de composé attendu.
17B) Chlorhydrate de r-({5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy) phényl]thién-2-yl} carbonyl)-4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide.
Dans 15 ml de méthanol, on ajoute 0,63 g du composé obtenu à l'étape 17A) et 2 ml d' éther chlorhydrique 2N. Après 1 heure à TA, concentration à sec puis cristallisation dans l'AcOEt, on obtient 0, 612 g de composé attendu.
Exemple 18 : Chlorydrate de l-({5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-[4-(3- hydroxypropoxy)phényl]thién-2-yl}carbonyl)-4-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] pipéridine-4-carboxamide.
18A) l-{[5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy]phényl}thién-2-yl]carbonyl}-4-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]pipéridine-4- carboxamide.
Dans 10 ml de CΗ2CI2, on ajoute 0,5 g de composé obtenu à l'étape 16G), 0,41 g de 4-(3,3,3-trifluoro-propylamino)-pipéridine-4-carboxamide (préparation 1), 0,71 ml de EtβN et 0,36 g de TBTU. Après 3 heures à TA, on concentre à sec, reprend dans l' éther, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution : heptane/ AcOEt : 90/10 jusqu'à AcOEt pur). On obtient 0,7 g de composé attendu. 18B) Chlorydrate de l-({5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy) phényl]thién-2-yl}carbonyl)-4-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]pipéridine-4-carboxamide. Dans 15 ml de méthanol, on ajoute 0,7g de composé obtenu à l'étape 18A) et 3 ml d'éther chlorhydrique 2N. Après 2 heures à TA, concentration à sec, reprise dans l'éther puis fïltration on obtient 0,57 g de composé attendu.
Exemple 19 : l-{[5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3-(méthylthio)propoxy] phényl}thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
19A) 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thiophène-2- carboxylate de méthyle.
Dans 40 ml de méthanol, on ajoute 3,1 g de composé obtenu à l'étape 16F) et 1 ml de résine Amberlyst 15. On porte à reflux pendant 2 heures, filtre la résine et concentre à sec. On reprend dans l'éther, lave à l'eau, sèche puis concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution : heptane jusqu'à heptane / AcOEt ; 60/40), on obtient 2,0 g de composé attendu.
19B) 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-(4- (3-[(méthylsulfonyl)oxy]propoxy}phényl) thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 40 ml de CH2CI2, on ajoute 2 g de composé obtenu en 19A) puis 0,79 ml de Et3N. On refroidit à 00C puis ajoute 0,44 ml de MsCl. Après 15 minutes, on lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On obtient 2,38 g de composé attendu.
19C) 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4- {4-[3-(méthylthio)propoxy]phényl}thiophène- 2-carboxylate de méthyle.
Dans 12 ml de DMF, on ajoute 2,38 g de composé obtenu en 19B), 0,83 g de méthanethiolate de sodium et agite à TA pendant 2 heures. On verse sur de l'eau, extrait à l'éther, lave à l'HCl, dilue à l'eau, sèche et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution : heptane jusqu'à heptane / AcOEt 93/7), on obtient 1,68 g de composé attendu.
19D) Acide 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4- {4-[3-(méthylthio)propoxy]phényl} thiophène-2-carboxylique.
Dans 20 ml de MeOH et 1 ml d'eau, on ajoute 1,68 g de composé obtenu en 19C) puis 0,45g de NaOH. On porte à reflux pendant 2 heures, puis concentre à sec. On reprend dans l'eau, acidifie avec de HCl 2N, extrait à l'éther, sèche et concentre à sec. On obtient 1,51 g de composé attendu.
19E) l-{[5-(2-Chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3-(méthylthio)propoxy]phényl}thién- 2-yl] carbonyl} -4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute 0,5 g de composé obtenu en 19D), 0,28 g de chlorhydrate de 4-phénylpipéridine-4-carboxamide (préparation 2), 0,48 ml de EtβN et 0,405 g de TBTU. Après 2 heures à TA, on concentre à sec, reprend dans un mélange eau / éther et filtre. On obtient 0,635 g de composé attendu. Exemple 20 : l-{[5-(2-Chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3- (méthylsulfonyl)propoxy]phényl}thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4- carboxamide.
Dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute 0,43 g de composé obtenu à l'étape 19E), 0,425 g de MCPBA et on agite à TA pendant 3 heures. On lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution : CH2CI2 jusqu'à CH2CI2 / MeOH 98/2), on obtient 0,216 g de composé attendu.
Exemple 21 : Chlorhydrate de r-{[5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3- (méthylthio)propoxy]phényl}thién-2-yl]carbonyl} -4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'- carboxamide.
Dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute 0,5 g de composé obtenu à l'étape 19D), 0,51 g de 4,4-difluoro-[l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide (décrit à la préparation 5 page 23 de la demande WO 2008/068 423), 0,8 ml de Et3N et 0,405 g de TBTU. Après 3 heures à TA, on concentre à sec, reprend dans l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution : CH2CI2 jusqu'à CH2Cl2/MeOH 98/2), on dissout le composé obtenu dans CH2CI2, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu' à pH 1, puis concentre à sec. Après reprise dans l'éther et fîltration, on obtient 0,723 g de composé attendu.
Exemple 22 : Chlorhydrate de r-{[5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3- (méthylsulfonyl)propoxy]phényl}thién-2-yl]carbonyl} -4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'- carboxamide.
22A) Acide 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4- {4-[3-(méthylsulfonyl)propoxy]phényl} thiophène-2-carboxylique.
Dans 15 ml de CH2CI2, on ajoute 0,5 g de composé obtenu à l'étape 19D), 0,62 g de MCPBA puis on agite à TA pendant 4 heures. Après concentration, fîltration et rinçage à l'éther isopropylique, on obtient 0,585 g de composé attendu.
22B) Chlorhydrate de r-{[5-(2-chloro-4-fluorophényl)-4-{4-[3-(méthylsulfonyl) propoxy]phényl}thién-2-yl]carbonyl} -4,4-difluoro- 1 ,4'-bipipéridine-4'-carboxamide. Dans 10 ml de CH2CI2, on ajoute dans l'ordre 0,3 g de composé obtenu à l'étape 22A), 0,3 g de 4,4-difluoro-[l,4']bipipéridinyl-4'-carboxamide (décrit à la préparation 5 page 23 de la demande WO 2008/068 423) , 0,45 ml de Et3N, et 0,25 g de TBTU.
Après 3 heures à TA, on concentre à sec, reprend dans l' AcOEt, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (gradient d'élution : CH2CI2 jusqu'à ClH^C^/MeOH ; 98/2), on dissout le composé obtenu dans du CH2CI2, ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu' à pH 1 puis concentre à sec. On obtient 0,28 g de composé attendu. Exemple 23 : l-({5-(2-chlorophenyl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thién-2- yl}carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
23 A) 1 -(2-chlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)éthanone.
Dans 250 ml de THF, on introduit sous azote 230 ml de solution 2M de NaHMDS dans le THF. On refroidit à -600C puis ajoute à cette température 30,5g d'acide (4- méthoxyphényl)acétique dans 120 ml de THF. Après Ih 30 mn à -600C, on additionne 29,8 g de 2-chlorobenzoate de méthyle, agite à -600C pendant 45 mn puis on laisse revenir à 00C. On verse le milieu réactionnel sur 500 ml d' HCl 2N glacé, extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage, concentration à sec, on purifie par chromatographie sur silice (gradient : heptane jusqu'à heptane / AcOEt : 80 / 20). On obtient 7, 3 g de composé attendu.
23B) (2E)- 1 -(2-chlorophényl)-3-(diméthylamino)-2-(4-méthoxyphényl)prop-2-én- 1-one.
Dans 25 ml de THF, on ajoute 7,3 g de composé obtenu en 23A), 9,5 g de 1,1- diméthoxy-Λ/,Λ/-diméthylméthanamine et on porte à reflux pendant 3 heures. Après concentration à sec, on purifie par chromatographie sur silice (gradient : CH2CI2 jusqu'à CH2CI2 / AcOEt : 80 / 20). On obtient 9,2 g de composé attendu.
23C) (2E)-3-chloro-3-(2-chlorophényl)-2-(4-méthoxyphényl)acrylaldéhyde.
Dans 75 ml de CH2CI2, on ajoute 9,2 g de composé obtenu à l'étape 23B) puis 6,8g de POCI3. On chauffe à 45°C pendant une nuit puis on concentre à sec. On reprend dans du THF puis ajoute 20 ml d'eau. On extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage, concentration à sec, on obtient 9,1 g de composé attendu.
23D) 5-(2-chlorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 90 ml d'acétonitrile, on ajoute 9,1 g de composé obtenu en 23C) puis 6,62 ml de mercaptoacétate de méthyle. On chauffe à 6O0C et ajoute 4,83 ml de DBU. On maintient à 6O0C pendant 2 heures puis à TA pendant une nuit. On concentre à sec, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave à l' HCl IN puis à l'eau. Après séchage, concentration à sec puis cristallisation dans le méthanol, on obtient 7,8 g de composé attendu.
23E) 5-(2-chlorophényl)-4-(4-hydroxyphényl)thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 100 ml de CH2CI2, on ajoute 5g de composé obtenu à l'étape 23D) et on refroidit à -500C, ajoute 41,8 ml de solution IM de BBrç dans CH2CI2. On laisse revenir la température à 200C puis on ajoute 20 ml de méthanol. On concentre à sec, reprend dans du CH2CI2, lave à l'eau, sèche sur MgSOφ concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (heptane jusqu'à heptane / AcOEt 75/25), on obtient 4,57 g de composé attendu. 23F) 5 -(2-chlorophényl)-4- {4- [3 -(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-propoxy] - phényl}thiophène-2-carboxylate de méthyle.
Dans 15 ml de DMF, on ajoute 2,3 g de composé obtenu à l'étape 23E), 1,95 g de 2-(3-bromopropoxy)tétrahydro-2H-pyran, 1,2 g de carbonate de potassium puis on chauffe à 600C pendant 7 heures. On verse sur eau glacée, extrait à l'éther, sèche et concentre à sec. Après purification par chromatographie sur silice (heptane puis heptane / AcOEt : 80 / 20), on obtient 3,1 g de composé attendu.
23G) Acide 5-(2-chlorophényl)-4- {4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-propoxy]- phényl}thiophène-2-carboxylique.
Dans 30 ml de méthanol et 1 ml d'eau, on ajoute 3,1 g de composé obtenu à l'étape 23F) puis 800 mg de soude en pastille. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures. On concentre à sec, reprend dans 500 ml de solution tampon à pΗ 2, extrait à l'éther, sèche et concentre à sec. On obtient 2,8 g de composé attendu, cristallisé dans le mélange éther isopropylique/ pentane.
23Η) l-{[5-(2-chlorophényl)-4-{4-[3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy] phényl}thién-2-yl]carbonyl}-4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 15 ml de CΗ2CI2, on ajoute 0,5 g de composé obtenu à l'étape 23G), 0,26 g de chlorhydrate de 4-phényl-pipéridine-4-carboxamide, 0,44 ml de EtβN et 0,38 g de TBTU puis on laisse la réaction 2 heures à TA. Après concentration à sec, reprise dans un mélange eau / éther, et fîltration, on obtient 0,45 g de composé attendu.
231) l-({5-(2-chlorophényl)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)phényl]thién-2-yl}carbonyl)- 4-phénylpipéridine-4-carboxamide.
Dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,45 g de composé obtenu à l'étape 23H), 2 ml d'éther chlorhydrique 2N. Après 2 heures à TA, on filtre le composé attendu. On obtient 0,26 g de composé attendu.Les tableaux 1 et 2 indiquent les structures chimiques de quelques composés selon l'invention ainsi que leurs propriétés physiques (analyse par couplage LC/UV/MS : chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). Ces composés sont exemplifïés ci-avant ou préparés selon des modes opératoires similaires à ceux des composés exemplifïés (exemples 1 à 23).
Dans les tableaux 1 et 2, Me représente un groupe méthyle.
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Figure imgf000048_0002
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Les analyses effectuées par RMN pour les composés 6, 8, 13, 27, 31 et 45 sont données ci-après :
Composé 6 : RMN 1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1.67- 1.90 : m : 2 H ; 2.39 - 2.58 : m : 2 H ; 3.13 - 3.38 : m : 2 H ; 3.63 : q : 2 H ; 3.91 : t : 2 H ; 4.03 - 4.22 : m : 2 H ; 4.81 : t : 1 H ; 6.86 : d : 2 H ; 7.00 - 7.12 : m : 3 H ; 7.15 - 7.47 : m : 9 H ; 7.68 : d : 1 H.
Composé 8 : RMN 1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1.60 - 2.04 : m : 4 H ; 2.37 - 2.62 : m : 2 H ; 3.15 - 3.41 : m : 2 H ; 3.48 : q : 2 H ; 3.94 : t : 2 H ; 4.02 - 4.21 : m : 2 H ; 4.46 : t : 1 H ; 6.80 : d : 2 H ; 6.97 - 7.13 : m : 3 H ; 7.14 - 7.25 : m : 2 H ; 7.27
- 7.41 : m : 4 H ; 7.44 : s : 2 H ; 7.55 : s : 1 H ; 7.68 : s : 1 H.
Composé 13 : RMN 1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1.31 - 1.66 : m : 4 H ; 1.76 - 1.97 : m : 2 H ; 2.48 - 2.63 : m : 2 H ; 3.19 - 3.50 : m : 6 H ; 4.10 - 4.25 : m : 2 H ; 4.42 : t : 1 H ; 7.12 : s : 1 H ; 7.20 - 7.60 : m : 10 H ; 7.75 : d : 2 H ; 7.82 : d : 2 H.
Composé 27 : RMN 1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1.77 - 2.02 : m : 2 H ; 2.46 - 2.62 : m : 2 H ; 3.20 - 3.53 : m : 2 H ; 3.68 : q : 2 H ; 3.95 : t : 2 H ; 4.10 - 4.25 : m : 2 H ; 4.83 : t : 1 H ; 6.85 : d : 2 H ; 7.07 - 7.17 : m : 3 H ; 7.22 - 7.30 : m : 2 H : 7.32
- 7.47 : m : 4 H ; 7.49 : d : 2 H ; 7.61 : s : 1 H ; 7.73 : t : 1 H.
Composé 31 : RMN 1H : DMSO-d6 (400 MHz) : δ (ppm) : 1.00 : t : 3 H ; 1.71- 1.85 : m : 2 H ; 1.84 - 1.95 : m : 2 H ; 2.53 : d : 2 H ; 3.32 - 3.44 : m : 2 H ; 3.47 : t : 2 H ; 4.15 : d : 2 H ; 7.09 : s : 1 H ; 7.20-7.32 : m : 6 H ; 7.34 : t : 2 H ; 7.41 : d : 2 H ; 7.48 : dd : 1 H ; 7.52 : d : 1 H ; 7.67 : s : 1 H ; 7.73 : d : 1 H.
Composé 45 : RMN 1H : DMSO-d6 (250 MHz) : δ (ppm) : 1,70 - 1,99 : m : 4 H ; 2,45 - 2,63 : m : 2 H ; 3,31 : br : s : 2H ; 3,53 : q : 2 H ; 3,98 : t : 2 H ; 4,17 : dt : 2 H ; 4,51 : t : IH ; 6,82 : d : 2 H ; 7,06 - 7,18 ; m ; 3 H ; 7,20 - 7,65 ; m 11 H. Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 ≤ 5.10 M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée in vitro par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La faible pénétration des composés de formule (I) au niveau de la barrière hématoencéphalique (BHE) a été évaluée in vivo par :
- Mesure (1) : la quantification des composés de formule (I) (inchangé) dans des échantillons de cerveau de souris après une administration par voie intraveineuse
(iv, 3 mg/kg) ou orale, à l'aide de technique analytique (LC-MS/MS). quantité présente dans le cerveau
Le ratio inférieur à 0,2 traduit une faible quantité présente dans le plasma pénétration du composé au niveau du cerveau.
- Mesure (2) : la mesure de l'interaction des composés de formule (I) avec les récepteurs CBj présents dans le cerveau chez la souris à l'aide d'un test de binding ex vivo du [3HJ-CP55940 (agoniste CBj) après une administration par voie intraveineuse (10 mg/kg) comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240-244 et M. Rinaldi-Carmona et al, Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947, M. Rinaldi-Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905- 914.
Un pourcentage d'inhibition de la liaison du [3HJ-CP55940 au niveau du cerveau inférieur à 50% à 10 mg/kg traduit une faible pénétration au niveau du cerveau. De préférence, ce pourcentage est inférieur à 40% et plus préférentiellement inférieur à 30%.
- Mesure (3) : la mesure du blocage par les composés de formule (I) de l'effet hypothermique induit par un agoniste des récepteurs CBi (CP55940), après une administration par voie intraveineuse (10 mg/kg), comme décrit dans Rinaldi- Carmona M. et al, JPET 2004, 310, 905-914).
Un pourcentage de réversion de l'effet hypothermique du CP55940 inférieur ou égal à 60 % à 10 mg/kg traduit une faible pénétration au niveau du cerveau. De préférence, ce pourcentage est inférieur à 40% et plus préférentiellement inférieur à 30%.
L'interaction d'un composé de formule (I) selon l'invention avec les récepteurs CBl présents à la périphérie a été démontrée chez la souris par la mesure du blocage de l'effet inhibiteur induit par le CP55940 sur le transit gastro -intestinal (TGI), après une administration orale (po, 10 mg/kg), comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 310, 905-914.
Un pourcentage de réversion de l'effet hypothermique du CP55940 supérieur à 50 % à 10 mg/kg traduit un pouvoir antagoniste significatif au niveau des récepteurs CBi présent à la périphérie. De préférence, le pourcentage de réversion est compris entre 70% et 100%.
A titre d'exemples, les mesures suivantes ont été faites pour les composés n° 8 et
45 du Tableau 3
Tableau 3
Figure imgf000056_0001
Les composés de formule (I) sont compatibles avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) dans le traitement et/ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBj.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement et/ou la prévention des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques ainsi que pour le traitement et/ou la prévention des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement et/ou la prévention de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement et/ou la prévention des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement et/ou la prévention des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement et/ou la prévention des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement et/ou la prévention de la douleur dont notamment : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs induites par un traitement anticancéreux.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement et/ou la prévention des troubles du métabolisme, de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité, de la boulimie ainsi que pour le traitement et/ou la prévention du diabète, notamment diabète de type II ou diabète non insulinodépendant, et pour le traitement et/ou la prévention des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement et/ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des maladies du foie d'origine alcoolique ou non telles que la cirrhose chronique, la fïbrose, la stéatose hépatique, la stéatohépatite ; ainsi que des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, de l'athérosclérose, du choc hémorragique, du choc septique, de l'asthme, de la bronchite chronique, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'accouchement prématuré, de l'interruption de grossesse, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionne Ile, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement et/ou la prévention des maladies des os et de l'ostéoporose.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés pour leurs effets protecteurs contre la cardiotoxicité induite par les médicaments.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement et/ou la prévention des désordres psychiatriques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de la vigilance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques; pour le traitement et/ou la prévention des déficits mnésiques et des troubles cognitifs ; de la dépendance et du sevrage à une substance, en particulier la dépendance alcoolique, la dépendance nicotinique, le sevrage alcoolique et le sevrage tabagique ; des maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont également tout particulièrement utiles pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et/ou la prévention des troubles de l'appétit, les troubles de l'appétence, des troubles du métabolisme, l'obésité, le diabète de type II, le syndrome métabolique, la dyslipidémie, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement et/ou la prévention des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir à côté d'un composé de formule (I) un (ou plusieurs) autre principe actif utile dans le traitement et/ou la prévention des troubles et maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) selon la présente invention associé à un (ou plusieurs) principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un autre antagoniste ou modulateurs allosteriques des récepteurs CBj aux cannabinoïdes ;
- un modulateur des récepteurs CE$2 aux cannabinoïdes ;
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;
- un antagoniste calcique ;
- un diurétique ;
- un béta-bloquant ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité ou agissant sur les troubles du métabolisme ;
- un agoniste nicotinique, un agoniste nicotinique partiel ;
- un antidépresseur, un antipsychotique, un anxiolytique ;
- un anticancéreux ou un agent antiprolifératif ;
- un antagoniste des opioïdes ; ainsi que :
- un agent améliorant la mémoire ;
- un agent utile dans le traitement de l'alcoolisme ou des symptômes de sevrage ;
- un agent utile pour traiter l'ostéoporose ;
- un anti-inflammatoire non stéroïdien ou stéroïdien ;
- un anti-infectieux ;
- un analgésique ;
- un antiasthmatique.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I), un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par «utilisation simultanée» l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par « utilisation séparée » l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par « utilisation étalée dans le temps » l'administration successive, du premier composé de la composition de l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans ce cas, le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra- veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie, le traitement et/ou la prévention des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000062_0001
dans laquelle :
- Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent :
O soit un radical hétérocyclique saturé de 5 à 7 atomes comprenant deux atomes d'azote, non substitué ou substitué par un groupe phényle, benzyle, benzodioxolyle, benzodioxolylméthyle, tétrahydrofuranylcarbonyle, -CORj j, et/ou -CH2CORn, le groupe phényle étant lui-même non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle , trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
O soit un radical hétérocyclique saturé de 4 à 7 atomes comprenant un atome d'azote, non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
. un groupe cyano, -CORi 1, -CH2NHR12, -(C3-C7)cycloalkyle, -CH2CORn,
-NRi2Ri3, -NHCOR14, -SO2Ri4 , et/ou -SO2NRi2R^ ;
. et/ou un groupe phényle, benzyle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C4)alkyle, (C ^-
C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
. et/ou un groupe phénylamino, benzylamino lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle,
(Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe amino (C1-C^aIkVIe non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Cβ-Cy^ycloalkyle et/ou cyano ; . et/ou un groupe amino (Cβ-CyXycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Cj-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- R3, R4, R5, Rg, R7, Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, -S(O)nR^, -OSO2R14, un groupe
Figure imgf000063_0001
, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome de fluor, à la condition que l'un des deux substituants R3, Rg représente un groupe Y-A-R9 ;
- Y représente un atome d'oxygène, un groupe -S(O)n'-, ou -OSO2 ;
- A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un groupe (C j-C3)alkyle et/ou par un atome de fluor ;
- R9 représente un groupe -OR19, -CN, -CH3, -CF3, -NR19R20, -CO2R19, -CONRi9R2O, -NR15COR19, -CONHNH2, -CONHOH, -CONHSO2R2I -S(O)nR21, -SO2NR19R20, -NR18SO2R21, -NR15SO2NR19R20 ;
- R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, et de préférence un atome d'hydrogène ;
- R1 \ représente :
O un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C4)alcoxy, ou (C1-C3)alkylène- 0-(C1-C3)alkyle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un groupe (C1-C4)alcoxy et/ou un groupe hydroxy, et/ou par un ou plusieurs atomes de fluor ; O et/ou un groupement -NR1^R1Y ;
- R12 et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-Cg)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH et/ou groupe -OR^ ;
- ou R12 et R^ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- n représente O, 1 ou 2 ;
- n' représente O, 1 ou 2 ; - Rj 4 représente un groupe (Cj-C^alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- Rj 5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C j-C^alkyle ;
- R\β et R^7 représentent chacun indépendamment : O un atome d'hydrogène ;
O et/ou un groupe benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ; O et/ou un groupe (Cj-C^alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -OH et/ou un groupe -ORj 4 ;
- RJ g représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- Rl 9 et R20 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe -OH et/ou un groupe -ORl 4 ;
- ou Rl 9 et R20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 7 chaînons pouvant comporter un second hétéroatome choisi parmi un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
- R21 représente un groupe (Cl-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; ou son sel.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, ou son sel.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) dans laquelle Y représente un groupe -S(O)n'-, ou son sel.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (IC) dans laquelle Y représente un groupe -0(SÛ2)-, ou son sel.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel :
- R3 représente un groupe Y-A-R9 ;
- Rg représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, - S(O)nRj 4, -OSO2R14, un groupe (Cj-C^alkyle ou un groupe (Cj-Cg) alcoxy, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel :
- Rg représente un groupe Y-A-R9,
- R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN, - S(O)nRi 4' -OSO2R14, un groupe (Ci-Cg)alkyle ou un groupe (C1-Cg) alcoxy, lesdits groupes étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes de fluor ;
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel :
- R3 représente un groupe Y-A-R9 ;
- R4, R5, Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN et/ou un groupe (C1- Cg)alkyle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor.
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 dans lequel :
- Rg représente un groupe Y-A-R9 ;
- R3, R4, R5, R7 et Rg représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CN et/ou un groupe (C1- Cg)alkyle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor.
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 8 dans lequel :
- A représente un groupe alkylène en (C1-C4) non substitué,
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à
9 dans lequel :
- R9 représente un groupe -OR19, -CH3, -CF3, -NR19R2Q, -CONR19R2Q, -NR15COR19, -S(O)nR21, ou -NR18SO2R2I ;
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
11. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à
10 dans lequel : - Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre;
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
12. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à
11 dans lequel :
- Rj et R_2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, lesdit radical étant substitué une ou deux fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi :
O un groupe cyano, -CORn, -NR12R13> -NHCOR14, -CH2COR11, -SO2R14, et/ou -Sθ2NRi2Ri3 ;
O et/ou un groupe phényle, benzyle, pyridinyle ; lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
O et/ou un groupe pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle, azétidin-1-yle, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (Cj-C4)alkyle, (C\-
C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
O et/ou un groupe phénylamino, benzylamino, lesdits groupes étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano ;
O et/ou un groupe amino (Cj-C^alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Cj-C4)alcoxy et/ou cyano ;
O et/ou un groupe amino (Cβ-CyXycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (Ci-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy et/ou cyano, ledit groupe (Cj-C4)alkyle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 12 dans lequel :
- Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical homopipéridin-1-yle, pipéridin-1-yle, pyrrolidin-1-yle ou azétidin-1-yle, ledit radical étant gem-disubstitué : O le premier substituant étant choisi parmi un groupe cyano, -COR1 1, -NHCOR \ 4, ou -SO2R14 ;
0 le second substituant étant choisi parmi :
. NR12Ri3;
. et/ou un groupe phényle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano ;
. et/ou un groupe pipéridin-1-yle, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
.et/ou un groupe benzylamino, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (C1-C4)alcoxy et/ou cyano.
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel. Composé de formule (I) selon la revendication 13 dans lequel :
- R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical pipéridin-1-yle ou azétidin-1-yle , lesdit radical étant gem-disubstitué:
- le premier substituant étant -COR1 \ ;
- et le second substituant étant choisi parmi -NR12R13, un groupe phényle, un groupe benzylamino ou un groupe pipéridin-1-yle, ledit groupe pipéridin-1-yle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi chacun indépendamment parmi un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1- C4)alcoxy, hydroxy, trifluorométhyle et/ou OCF3 ;
- et les autres substituants étant tels que définis pour les composés de formule (I) ; ou son sel.
15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on traite l'un des composés de formule (XXX), (XXXI), (XXXII) :
Figure imgf000068_0001
dans lesquels :
-W représente un groupe (C^-C^alcoxy, de préférence méthoxy, - et les autres substituants R4, R5, R6, R7, R8, R19, R20 et R21 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 et 5 à 8. avec un agent de saponification puis avec une aminé de formule HNR 1R2 dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 et 12 à 14.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on traite l'un des composés de formule (XXX), (XXXI), (XXXII) :
Figure imgf000068_0002
dans lesquelles :
- W représente un radical hydroxyle ou un chlore,
- et les autres substituants R4, R5, R6, R7, R8, R19, R20 et R21 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 et 5 à 8. avec une aminé de formule HNR 1R2 dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 et 12 à 14. Composé de formule (XXX), (XXXI) ou (XXXII) :
Figure imgf000068_0003
dans lesquelles :
- W représente un groupe (Ci-C4)alcoxy, de préférence méthoxy, un halogène de préférence un atome de chlore ou un radical hydroxyle,
- et les autres substituants sont tels que définis pour les composés de formule (I).
18. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou un sel d'addition de ce composé de formule (I) à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
19. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou un sel d'addition de ce composé de formule (I) à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
20. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, des troubles cognitifs, des troubles de l'attention et de la vigilance, des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétit, des troubles de l'appétence, de l'obésité, de la boulimie, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie.
22. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention de la douleur, des douleurs neuropathiques, des douleurs aiguës périphériques, des douleurs chroniques d'origine inflammatoire, des douleurs induites par un traitement anticancéreux.
23. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des maladies du foie.
24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, des maladies entrainant une démyélinisation, de la sclérose en plaque, des maladies des os et de l'ostéoporose.
25. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou prévention des maladies et troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des démences séniles et de la maladie d' Alzheimer.
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