WO2010004231A2 - Nouveaux composes, leur utilisation comme medicaments, et leur procede de preparation - Google Patents

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WO2010004231A2
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Raphaël Emmanuel DUVAL
Marion Grare
Maxime Mourer
Jean-Bernard Regnouf-De-Vains
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Universite Henri Poincare Nancy 1
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    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom

Definitions

  • Novel compounds their use as medicaments, and process for their preparation
  • the invention relates to novel compounds, their use as medicaments and their method of preparation.
  • antiseptics and / or antibiotics are known and marketed, for example hexamidine and chlorhexidine.
  • NSS nosocomial infections
  • the agents responsible for IN can be bacteria, viruses or fungi.
  • IN means any infection occurring within at least 48 hours (for bacterial infections) or within a period corresponding to the incubation period of the germ (for viral and fungal infections) after admission or at the following a hospitalization, and if she was absent on admission to the hospital.
  • the nosocomial character of an infection of the surgical site is asserted if it occurs within 30 days after the intervention, or in the year if it involves the implantation of foreign material (prosthesis, implant), and this although the patient is no longer hospitalized.
  • NNs are worrying because of their significant morbidity, associated mortality, significant additional hospital costs and the emergence of bacteria resistant to several families of antibiotics (BMR: Multi-Resistant Bacteria).
  • NAs urinary tract infections (30%), respiratory infections (15%), surgical site infections (14%), and skin and soft tissue infections (10%).
  • bacteria appear on the front line. The most commonly involved are Escherichia coli (25%) (intestinal commensal flora bacterium, responsible for urinary tract infections), Staphylococcus aureus (19%) (commensal cutaneous and nasal flora bacterium, responsible for skin infections and surgical site), Pseudomonas aeruginosa (10%) (opportunistic bacterium, responsible for severe pneumonias and skin infections), Enterococcus spp (6%) (intestinal commensal flora bacterium mainly responsible for urinary tract infections).
  • MRSA Meticillin-Resistant Staphylococcus aureus
  • glycopeptide-resistant enterococci (10%) (Vancomycin-resistant enterococci: vancomycin is a member of the glycopeptide family with teicoplanin), (iii) Pseudomonas aeruginosa resistant to cephalosporins. 3rd generation
  • One aspect of the invention is to provide novel compounds for combating bacterial, viral, fungal and parasitic infections.
  • One aspect of the invention relates to the use of compounds for the preparation of a medicament for the treatment of bacterial, viral, fungal and parasitic infections.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 0 to 8, especially 1 to 8, - q and q 'represent, independently of each other, integers from 0 to 2, p and p' independently of one another represent integers from 0 to 4, - A and A 'independently represent one of the other a CH 2 group, an NH group or a NR "group, in which R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, - B and B 'represent independently one of the another an oxygen atom or a CH 2 group,
  • R and R ' are, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • linear or branched alkyl group of 1 to 3 carbon atoms denotes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups.
  • physiologically acceptable acid salt means that the compounds of the formula (I), defined above, may exist in the form of amidinium (when A and / or A 'are -CH 2 -) or guanidinium (when A and / or A 'represents (nt) NH or NR ”) by reaction of an inorganic acid or an organic acid with a compound of formula (I).
  • inorganic acids for obtaining physiologically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, formic acid monohydrogenocarbonic acid, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, perchloric acid, sulfuric acid, monohydrogenosulfuric acid, hydroiodic acid.
  • organic acids for obtaining physiologically acceptable salts include, but are not limited to, acetic acid, lactic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, lactic acid, palmic acid, maleic acid, glutamic acid, hydroxymaleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, glycolic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, salicylic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid.
  • Amino acid salts such as arginates and their equivalents are also included as well as salts of organic acids such as glucuronic acid or galacturonic acid and their equivalents (see, for example, Berge et al, " Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
  • n represents an integer from 1 to 12
  • n means all integers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12.
  • m and m independently of one another represent integers from 0 to 8 "denote all integers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8. This definition is applies to formula (I) but also to the other formulas below.
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8, q and q' independently represent one on the other hand integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4, - A and A' represent, independently of one another, a CH group 2 , an NH group or a NR "group, wherein R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group; - R and R' are, independently of each other, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a physio-logically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH), for the preparation of a medicament for the treatment of pathologies associated with bacterial, viral, fungal and parasitic infections.
  • a halogen such as chlorine, bromine, iodine or fluorine
  • an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms linear or branched
  • a physio-logically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'are equal to 2, q and q' independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p 'represent, independently of one another, integers from 0 to 4,
  • a and A 'independently of one another are CH 2 , NH or NR ", wherein R" is straight or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' are independently of each other a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a salt of physio-logically acceptable acid derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 0 to 8, especially 1 to 8, q and q'; are equal to 0, p and p 'represent, independently of one another, integers from 0 to 4,
  • a and A 'independently of one another are CH 2 , NH or NR ", wherein R" is straight or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' are independently of each other a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a salt of physio-logically acceptable acid derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I)
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'represent, independently of one another, integers from 0 to 8, especially 1 to 8, q and q 'represent, independently of each other, integers from 0 to 2, p and p' are equal to 0,
  • a and A 'independently of one another are CH 2 , NH or NR ", wherein R" is straight or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH),
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'are equal to 2, - q and q' are equal to 0, p and p 'independently represent one of other integers from 0 to 4,
  • a and A 'independently of one another are CH 2 , NH or NR ", wherein R" is straight or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' are independently of each other a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a salt of physio-logically acceptable acid derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH), for the preparation of a medicament for the treatment of pathologies associated with bacterial, viral, fungal and parasitic infections.
  • a halogen such as chlorine, bromine, iodine or fluorine
  • an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms linear or branched
  • a salt of physio-logically acceptable acid derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH)
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'are equal to 2, q and q' independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p 'are equal to 0,
  • a and A 'independently of one another are CH 2 , NH or NR ", wherein R" is straight or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH),
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 0 to 8, especially 1 to 8,
  • a and A 'independently of one another are CH 2 , NH or NR ", wherein R" is straight or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH),
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'are equal to 2, q and q' are equal to 0, - p and p 'are equal to 0,
  • a and A 'independently of one another are CH 2 , NH or NR ", wherein R" is straight or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (Ia) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 0 to 8, especially 1 to 8, q and q'; independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • a and A 'independently of one another represent an NH group or a group
  • R is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' are independently of each other a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a salt of physio-logically acceptable acid derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH), for the preparation of a medicament for the treatment of pathologies associated with bacterial infections, viral, fungal and parasitic.
  • a halogen such as chlorine, bromine, iodine or fluorine
  • an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms linear or branched
  • a salt of physio-logically acceptable acid derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH)
  • the compounds of formula (Ia) correspond to the compounds of formula (I) in which A and A 'represent, independently of one another, an NH group or an NR "group.
  • the formula of the compounds for the use as defined above is the following formula (II):
  • B, B ', R, R', m, m ', n, p, p' are as defined above, and, - A and A 'represent, independently of one another, a CH 2 group, an NH group or a NR "group, in which R" is a linear or branched alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (II) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • a compound of formula (II) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • B, B ', R, R', m, m ', n, p, p' are as defined above, and,
  • a and A 'independently of one another are NH or NR ", wherein R" is linear or branched alkyl of 1 to 3 carbon atoms, or a physiologically acid salt; acceptable derivative of a compound of formula (IF) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • IF acceptable derivative of a compound of formula (IF) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula (IF) corresponds to formula (Ia), in which q and q 'are equal to 0.
  • R represents a CH 2 group, an NH group or a NR "group, in which R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms. carbon, linear or branched, or a physio-logically acceptable acid salt derived from a compound of formula (III) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • a compound of formula (III) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula (III) corresponds to formula (II), in which: m and m 'on the one hand, and p and p' on the other hand, are equal, and, - A and A 'd on the one hand, and B and B 'on the other, represent the same atom or group.
  • the compounds of formula (III) are symmetrical.
  • the formula of the compounds for the use as defined above is the following formula (HF):
  • B, R, m, n, p are as defined above, and, - A represents an NH group or a NR "group, in which R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (III) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • a compound of formula (III) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula (HF) corresponds to the formula (IF), in which: m and m 'on the one hand, and p and p' on the other hand, are equal, and
  • a and A 'on the one hand, and B and B' on the other hand, represent the same atom or group.
  • the compounds of formula (HF) are symmetrical.
  • the formula of the compound for use as defined above is the following formula (IV):
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (IV)
  • the formula of the compounds of formula (IV) corresponds to formula (III), in which A represents an NH group, B an oxygen atom, p is equal to 0 and m is equal to 2.
  • the compounds of formula (IV) are symmetrical.
  • the formula of the compound for use as defined above is the following formula 6:
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula 6 such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula 6 corresponds to formula (IV), wherein n is 6.
  • the compound of formula 6 is symmetrical.
  • the formula of the compound for the use as defined above is the formula (II) as defined above in which: m is different from m ', and / or p is different from p 'and / or R is different from R' and / or A is different from A 'and / or
  • the compounds of the invention are involved in the treatment of pathologies caused by the bacteria of Table 1.
  • Table 1 Bacteria causing pathologies treated with the compounds according to the invention.
  • the compounds of the invention are involved in the treatment of pathologies caused by multidrug-resistant bacteria (BMR) responsible for nosocomial and / or community infections.
  • BMR multidrug-resistant bacteria
  • the compounds of the invention are involved in the treatment of pathologies caused by viruses belonging to different families, such as: viral hepatitis A, B & D, C (families of Picornaviridae, Hepadnavi ⁇ dae, Flaviviridae) ; AIDS, leukemia, cancer ... (Family Retroviridae); smallpox ... (Family Poxviridae); oral and / or genital herpes, chickenpox, shingles, mononucleosis, roselose, lymphoma ... (Family Herpesviridae); SARS, colds ...
  • viruses belonging to different families such as: viral hepatitis A, B & D, C (families of Picornaviridae, Hepadnavi ⁇ dae, Flaviviridae) ; AIDS, leukemia, cancer ... (Family Retroviridae); smallpox ... (Family Poxviridae); oral
  • the compounds of the invention are involved in the treatment of pathologies caused by fungi, in particular the following fungi: Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. and Pneumocystis jiroveci.
  • the compounds of the invention are involved in the treatment of pathologies caused by the parasites of Table 2.
  • Table 2 Parasites causing pathologies treated with the compounds according to the invention.
  • pathologies caused by parasites may for example be parasitic diseases due to protozoa or worms, scabies, myases and pediculosis.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, q and q 'independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p' independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' represent, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • R '" represents a hydrogen or a group protecting the amine function, chosen especially from the groups Boc, Fmoc, Bn, Z, if A and A' represent, independently of one another, a CH 2 group, then m and m 'independently of one another represent integers from 1 to 8, if A and A' independently of one another represent an NH group or a group
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (VI) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • the new compounds defined above can be used according to the present invention.
  • the compounds of formula (VI), with the exception of the two compounds above, are new.
  • linear or branched alkyl group of 1 to 3 carbon atoms denotes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups.
  • physiologically acceptable acid salt means that the compounds of the formula (I), defined above, may exist in the form of amidinium (when A and / or A 'are -CH 2 -) or guanidinium (when A and / or A 'represents (nt) NH or NR ”) by reaction of an inorganic acid or an organic acid with a compound of formula (I).
  • inorganic acids for obtaining physiologically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, formic acid, monohydrogenocarbonic acid, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, perchloric acid, sulfuric acid, monohydrogenosulfuric acid, hydroiodic acid.
  • organic acids for obtaining physiologically acceptable salts include, but are not limited to, acetic acid, lactic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, palmic acid, maleic acid, glutamic acid, hydroxymaleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, glycolic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, salicylic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid.
  • Amino acid salts such as arginates and their equivalents are also included as well as salts of organic acids such as glucuronic acid or galacturonic acid and their equivalents (see, for example, Berge et al, " Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8.
  • the invention relates to the compound of formula
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: q and q 'are equal to 0.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: p and p 'are equal to 0.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: m and m 'are equal to 2, and q and q' are equal to 0 to 2.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: m and m 'are equal to 2, and p and p' are equal to 0.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: q and q 'are equal to 0, and p and p' are equal to 0.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: m and m 'are equal to 2, q and q 'are 0, and p and p' are 0.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: n represents an integer from 6 to 12, in particular from 8 to 10.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: R, R 'represent, independently of one another, an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: p and p 'are equal to 0.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: n represents an integer ranging from 6 to 12, in particular from 8 to 10, and R, R 'represent independently from each other an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched.
  • the invention relates to the compound of formula (VI) defined above, in which: n represents an integer from 6 to 12, in particular from 8 to 10, and p and p 'are equal to to 0.
  • the invention also relates to the compound of formula (VF) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, q and q 'independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p' independently represent one of other integers from 0 to 4, B and B 'represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group,
  • R and R ' represent, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • R '" represents a hydrogen or a group protecting the amine function, chosen in particular from the groups Boc, Fmoc, Bn, Z,
  • a and A ' represent, independently of one another, an NH group or a NR "group, in which R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, then m and m' represent independently from one another integers from 2 to 8,
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (VI) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • the new compounds defined above can be used according to the present invention.
  • the formula of the compounds of formula (VF) corresponds to formula (VI) with A and A 'representing, independently of one another, an NH group or an NR "group.
  • the invention relates to compounds of formula
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, q and q 'independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p' independently represent one on the other, whole numbers from 0 to 4,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' represent, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, if A and A' independently of one another represent a group CH 2 , then m and m 'independently of one another represent integers from 1 to 8, if A and A' are independently of one another an NH group or a group
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (I) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • the invention also relates to compounds of formula (Ia) below
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8, q and q' independently represent one of other integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • a and A 'independently of one another represent an NH group or a group
  • R is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group; - R and R' are, independently of each other, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a physio-logically acceptable acid salt derived from a compound of formula (Ia) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH), the compounds of the following formulas being excluded:
  • the formula of the compounds of formula (Ia) corresponds to the formula (VF), in which R "represents a hydrogen
  • the formula of the compounds of formula (Ia) corresponds to formula (I), in which A and A 'represent independently from each other an NH group or a NR "group.
  • the invention also relates to compounds of formula (Ib) below:
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 1 to 8, q and q' independently represent one on the other, integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4, B and B' represent independently of each other an atom of oxygen or a CH 2 group, - R and R 'are independently of one another a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (Ib) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • a compound of formula (Ib) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCO
  • the formula of the compounds of formula (Ib) corresponds to formula (I), in which A and A 'represent a CH 2 group.
  • the new compounds defined above can be used according to the present invention.
  • the invention relates to compounds of formula (II) below:
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (II) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula (II) corresponds to formula (I), in which q and q 'are equal to 0.
  • the compounds of formula (II) above, excluding the two compounds above, are new.
  • the invention relates to compounds of formula (IF) below:
  • a and A ' represent, independently of one another, an NH group or a NR "group, in which R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, m and m' independently represent one of the other integers from 2 to 8,
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (IF) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • a compound of formula (IF) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of compounds of formula (IF) corresponds to formula (Ia), in which q and q 'are equal to 0.
  • the formula of compounds (IF) corresponds to formula (II), in which A and A' represent independently of one another an NH group or a NR "group.
  • the invention relates to compounds of formula (III) below:
  • B, R, n, p are as defined above, and, if A represents a CH 2 group, then m represents an integer from 1 to 8, if A is an NH group or a NR "group, wherein R "is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, then m represents an integer of 2 to 8,
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (III) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula (III) corresponds to formula (II), in which: m and m 'on the one hand, and p and p' on the other hand, are equal, and A and A 'd' on the one hand, and B and B 'on the other, represent the same atom or group.
  • the compounds of formula (III) are symmetrical.
  • the compounds of formula (III) above (excluding the two compounds above) are new.
  • the invention relates to compounds of formula (IH ') below:
  • A represents an NH group or a NR "group, in which R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, and
  • n represents an integer from 2 to 8, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (HF) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • HF a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (HF) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • a and A 'on the one hand, and B and B' on the other hand, represent the same atom or group.
  • the formula of the compounds (HF) corresponds to the formula (III), in which A and A 'represent, independently of one another, an NH group or an NR "group.
  • the invention relates to compounds of formula (IV) below:
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (IV) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (IV) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula (IV) corresponds to formula (III), in which A represents an NH group, B an oxygen atom, p is equal to 0 and m is equal to 2.
  • the compounds of formula (IV) are symmetrical.
  • the compounds of formula (IV) above (excluding the two compounds above) are new.
  • the invention relates to compounds of formula 6 below:
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula 6 such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the formula of the compounds of formula 6 corresponds to formula (IV), wherein n is 6.
  • the compound of formula 6 is symmetrical.
  • the compound of formula 6 above is new.
  • the invention relates to compounds of formula
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active substance at least one compound as defined above, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the pharmaceutical composition comprises as active substance:
  • the first case corresponds to the compounds of formulas (VI), (I) and (II).
  • the second case corresponds to the compounds of formulas (III), (IV) and 6, for which m is equal to m '. These compounds are soluble in aqueous solution.
  • the pharmaceutical composition comprises as active substance: a compound as defined above, in particular for which the sum m + m '+ n is greater than 10, or a compound as defined above. above, for which the sum 2m + n is greater than 10, said pharmaceutical composition being formulated in hydroalcoholic solution.
  • the first case corresponds to the compounds of formulas (VI), (I) and (II).
  • the second case corresponds to the compounds of formulas (III), (IV) and 6, for which m is equal to m '.
  • hydroalcoholic solution denotes a mixture of water and at least one alcohol, especially chosen from ethanol, isopropyl alcohol and benzyl alcohol.
  • the pharmaceutical composition as defined above is orally administrable, and in said pharmaceutical composition, the active substance is at a concentration of about 0.1 to about 5 mg / kg body weight.
  • the pharmaceutical composition as defined above is administrable topically, and in said pharmaceutical composition, the active substance is at a concentration of about 0.1% to about 1% relative to to the total weight in the pharmaceutical composition.
  • topically means that the pharmaceutical composition is applied to localized locations, for example the skin or mucosa.
  • compositions in capsule, tablet, powder, cream, lotion, aqueous or hydroalcoholic solution, mouthwash, eye drops, milk, foam, gel, spray or powder, for example.
  • the invention also relates to the process for preparing a compound of formula (Ia) comprising the following steps of:
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8, q and q' independently represent one of the other integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4, A and A 'independently of one another represent an NH group or a group
  • R is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' represent, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • Y represents a protective group of amines, in particular Boc or Fmoc.
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8, q and q' independently represent one on the other integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • a and A 'independently of one another represent an NH group or a group
  • R is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' represent, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or,
  • GP represents a Leaving Group such as -SR, -NTf or N and Y represents a protective group of amines, in particular Boc or Fmoc,
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, - m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8, q and q' independently represent number of integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4, A and A' represent, independently of one another, an NH group or a group NR ", in which R" is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R ' represent, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • Y represents a protective group of amines, in particular Boc or Fmoc.
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8, q and q' independently represent number of integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4, - A and A' represent, independently of one another, a group NH or a group
  • R is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group; - R and R' are, independently of each other, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or,
  • an acid salt derived from a compound of formula (Ia) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • linear or branched alkyl group of 1 to 3 carbon atoms denotes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups.
  • the neutral form of the compound can be obtained by neutralizing the medium after reaction.
  • the isolation of the compounds is facilitated when the compounds of formula (Ia), and in particular (XF), are in the form of acid salts.
  • Step b) makes it possible to form guanidine function.
  • This step is generally carried out in the presence of a base, for example triethylamine or diisopropylethylamine, and as an organic solvent, such as dichloromethane, although the use of other organic solvents is also possible, for example THF, methanol, acetonitrile, dioxane, or a mixture of these solvents.
  • a base for example triethylamine or diisopropylethylamine
  • organic solvent such as dichloromethane
  • the method of preparation, as defined above, of a compound of formula (IV) comprises:
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12
  • Y is a protecting group for amines, especially Boc or Fmoc.
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, or
  • an acid salt derived from a compound of formula (XXI) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH),
  • GP represents a Leaving Group such as -SR, -NTf or -N and Y represents a protective group of amines, in particular Boc or Fmoc,
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12
  • Y is a protecting group for amines, especially Boc or Fmoc.
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, or
  • an acid salt derived from a compound of formula (IV) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • the invention relates to the compound of formula (X ') below in which: n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 2 to 8, q and q' independently represent one on the other integers from 0 to 2, - p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • a and A 'independently of one another represent an NH group or a group
  • R is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched
  • B and B ' represent, independently of one another, an oxygen atom or a CH 2 group
  • R and R 'independently of one another represent a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, Y represents a protective group amines, especially Boc or Fmoc.
  • n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12
  • Y is a protecting group for amines, especially Boc or Fmoc.
  • linear or branched alkyl group of 1 to 3 carbon atoms denotes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups.
  • the compound of formula (X ') as defined above is an intermediate for the preparation of compounds of formula (I) such that defined above, and the compound of formula (XX) as defined above is an intermediate for the preparation of compounds of formula (IV) as defined above.
  • XXX wherein X 1 and X 'are, independently of each other, a halogen, especially chlorine, bromine or iodine, n represents an integer from 1 to 12; , especially from 1 to 8,
  • n represents an integer from 1 to 8
  • q represents an integer from 0 to 2
  • p represents an integer of 0 to 4
  • R represents a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • R ' represents a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, steps a) and b) can be performed simultaneously ("one pot" reaction) or successively,
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 1 to 8, q and q' independently represent one of the other of integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4, R and R' are independently of each other a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 1 to 8, and q' and q 'independently represent one of the other of integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • R and R' are independently of each other a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, or a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (Ic) such as a hydrochloride, a formate, a trifluoroacetate or an oxalate (HOOCCOOH).
  • the Pinner reaction comprises two steps: a reaction of the nitrile function with ethanol in the presence of acid, in particular hydrochloric acid, followed by a reaction with ammonia, to result in the formation of the amidine function .
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, q and q 'independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p' independently represent one on the other, whole numbers from 0 to 4,
  • R and R ' are, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, q and q 'independently of one another represent integers from 0 to 2, p and p' independently represent one of other integers from 0 to 4, R and R 'are, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • X represents a leaving group, in particular a halogen atom such as the chlorine, bromine or iodine atoms
  • n represents an integer from 1 to 12, especially from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 1 to 8, q and q' independently represent one on the other integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • R and R ' are, independently of one another, a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • n represents an integer from 1 to 12, in particular from 1 to 8, m and m 'independently of one another represent integers from 1 to 8, and q' and q 'independently represent one of the other of integers from 0 to 2, p and p 'independently of one another represent integers from 0 to 4,
  • R and R' are independently of each other a halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched,
  • a physiologically acceptable acid salt derived from a compound of formula (Id) such as hydrochloride, formate, trifluoroacetate or oxalate (HOOCCOOH).
  • the residual aqueous phase is added with 40 ml of AcOEt, and the pH of the mixture is lowered to 7-8 using an aqueous solution of 1M HCl.
  • the phases are then separated and the aqueous phase is washed with AcOEt (2 * 15 mL).
  • the combined organic phases are then dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated.
  • the crude is then purified by chromatographic column (Al 2 O 3 , CH 2 Cl 2 / Hex, 85:15) to give N- (t-butoxycarbonyl) -2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine (0.98 g 73%).
  • N- (t-butoxycarbonyl) -2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine (1.5 g, 6.32 mmol, leq) is dissolved in CH 3 CN (freshly distilled over CaH 2 ) and added with K 2 CO 3 (1.74 g, 12.64 mmol, 2 eq).
  • the mixture is refluxed under argon for about two hours before the addition of dichlorohexane (0.55 mL, 3.79 mmol, 0.6 eq.). After 24 hours at reflux, 0.3 equivalents of dichloro-hexane are added. After 48 hours of reaction, the return to ambient temperature is followed by evaporation of the solvent.
  • the crude obtained is solubilized in CH 2 Cl 2 and filtered on sintered glass to remove the mineral impurities.
  • the filtrate is then concentrated to a minimum of solvent and precipitated by addition of MeOH accompanied by cold evaporation.
  • the solid obtained is then filtered, rinsed with MeOH and dried under vacuum. It corresponds to the expected compound in the form of a white powder (0.52 g;
  • a variant using DMF or another amide (dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone for example) as solvent is applicable at room temperature.
  • UV-Vis H 2 O: 195 (9326.7); 221 (2238.7).
  • 1,6-bis (4- (2-guanidinoethyl) phenoxy) hexane using respectively diiodomethane, dibromopropane, dibromobutane, dibromopentane, dibromoheptane, dibromooctane, dibromononane, dibromodecane and dibromdodecane in place of dichloro-hexane), or the corresponding dichloro-, dibromo-, diiodo or di-para-toluenesulfonylalkanes.
  • 1,7-bis (4- (2-guanidinoethyl) phenoxy) heptane compound 1H-NMR (400 MHz, D 2 O): 1.42 (m, 6H, OCH 2 CH 2 CH 2 ); 1.72 (m, 4 ⁇ ,
  • Variants using DMF in the presence of NaH at 50 ° C. or CH 3 CN in the presence of K 2 CO 3 at 90 ° C. are also applicable.
  • the bis-propionitrile previously obtained is hydrolyzed in a mixture of acetic acid / concentrated sulfuric acid / water at approximately 100 ° C.
  • the addition of cold water precipitates the diacid which is collected by filtration, washed with water and dried under water. empty.
  • This diacid is then converted into ethyl diester by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid / ethanol at reflux, followed by precipitation by addition of water, filtration, washing with water and drying, then chromatography if necessary.
  • An alternative to this esterification may be the reaction of the diacid with two equivalents of KOH (or CsOH) in water, followed by lyophilization, yielding the double potassium salt (or cesium).
  • This salt is reacted with about two equivalents of ethyl halide (or tosylate or mesylate) in anhydrous dimethylformamide.
  • an excess of ice water is added to give a precipitate of the diester (or a gum) which is separated by filtration (or decantation).
  • the crude bis (4- (2- (ethoxycarbonyl) ethyl) phenoxy) alkane diester is purified by chromatography.
  • the ethyl diester previously obtained is treated in anhydrous THF (or diethyl ether) with one equivalent of lithium aluminum hydride.
  • a chromatographic control incorporating a treatment of the sample according to the standard of this reaction is carried out before stopping the reaction.
  • Excess hydride is destroyed by careful addition of water, or ethyl acetate.
  • the solid residue is removed by filtration, and evaporation of the filtrate in vacuo gives the desired bis (4- (hydroxypropyl) phenoxy) alkane.
  • the latter can be purified on a short column of silica or alumina.
  • the bis (4- (hydroxypropyl) phenoxy) alkane above is solubilized in dichloromethane, with two equivalents of triphenylphosphine.
  • the solution is cooled to 0 ° C., and an excess of carbon tetrachloride is added.
  • the reaction medium is stirred at room temperature and the reaction is monitored by chromatography; when all the diol has disappeared, the solvents are evaporated and the residue is chromatographed on silica or alumina to give the desired bis (4- (chloropropyl) phenoxy) alkane.
  • the dibromo derivative can be obtained in a similar manner by replacing carbon tetrachloride with carbon tetrabromide.
  • a synthetic alternative may be the addition of an excess of thionyl chloride at 0 ° C. to a solution of diol in anhydrous dichloromethane.
  • the reaction is monitored by chromatography. When the alcohol is consumed, the solvent and the excess of thionyl chloride are distilled or evaporated under vacuum, to give the crude dichlorinated derivative, which can be chromatographed.
  • the above bis (4- (chloropropyl) phenoxy) alkane is dissolved in dry dimethylsulfoxide, and sixteen equivalents of potassium cyanide (or sodium) are added all at once.
  • the mixture is heated under an inert atmosphere at 80 ° C.
  • the reaction is monitored by chromatography. When all the dichlorinated derivative has been consumed, the mixture is cooled to room temperature and ice water is added to give a precipitate (or gum), isolated by filtration or decantation. After drying, the solid or gum obtained is chromatographed to give the desired bis (4- (cyanopropyl) phenoxy) alkane.
  • the solid obtained is solubilized in a minimum of CH 2 Cl 2 and again precipitated by the addition of an excess of MeOH. After filtration, washing with MeOH and drying, the pure expected compound is obtained in the form of white flakes (0.45 g, 41%).
  • Variants using DMF in the presence of NaH at 50 ° C. or CH 3 CN in the presence of K 2 CO 3 at 90 ° C. are also applicable.
  • 1,10-Bis (4- (2-cyanoethyl) phenoxy) decane are prepared following the procedures described above to give 1,1-bis (4- (2-cyanoethyl) phenoxy) methane (respectively using dibromopropane, dibromobutane, dibromopentane, dibromohexane, dibromoheptane, dibromooctane, dibromononane and dichlorodecane in place of dichloromethane), or the corresponding dichloro- or diiodo or di-para-toluenesulfonylalkanes.
  • a solution of a bis (4- (cyanoalkyl) phenoxy) alkane derivative in a mixture of ethanol and anhydrous benzene is cooled to 0 ° C. and is then treated by bubbling gaseous hydrochloric acid for approximately 1 hour.
  • the acid solution is stored at 4 ° C for several days.
  • the volatile portion of hydrochloric acid is removed by bubbling dry nitrogen, and the degassed solution is evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the evaporation residue containing bis (4- (ethyl) imidatoalkyl) phenoxy alkane dihydrochloride is taken up in an IM solution of ammonia in ethanol.
  • the mixture is heated at 50-60 ° C. under anhydrous conditions during 2-3h, then left stirring at room temperature overnight.
  • the resulting medium is filtered and then diethyl ether is added, precipitating the desired bis (4- (amidinoalkyl) phenoxy) alkane dihydrochloride.
  • the bis (4- (cyanoalkyl) phenoxy) alkane compound is dissolved in an EtOH / benzene mixture and is bubbled under stirring at 4 ° C HCl gas for about two hours. The mixture is then left stirring at room temperature for 48 hours before the evaporation in vacuo of the solvents.
  • the oil obtained is then solubilized in a minimum of EtOH and the expected bis-imidate is precipitated by addition of a large excess of Et2O.
  • the white precipitate is then filtered on frit, washed with Et 2 O and dried under vacuum.
  • the desired compound is obtained in the form of a white powder.
  • EtOH and gaseous NH 3 was bubbled for about 1 h 30 min.
  • the medium is then refluxed under argon for 5 to 6 hours.
  • the return to ambient temperature is followed by the precipitation of the bis-amidine salt by adding an excess of Et 2 O in the medium.
  • the precipitate is filtered, washed with ether and dried under vacuum.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder.
  • the 1,2-diphenylalkane is treated with dichloromethylether in the presence of zinc chloride (Hager et al., J. AM Pharm Ass, 1952, XLI, 3 (6), 115-118, Reichstein and Oppenauer, HeIv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380) or with chloromethyl-n-octyl ether in the presence of titanium tetrachloride, or any other chloromethylating agent, to give bis (para-chloromethyl) -diphenylalkane.
  • zinc chloride Hager et al., J. AM Pharm Ass, 1952, XLI, 3 (6), 115-118, Reichstein and Oppenauer, HeIv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380
  • chloromethyl-n-octyl ether in the presence of titanium tetrachloride, or any other chloromethylating agent, to give bis (para-chloromethyl) -diphenylalkane.
  • Bis (para-chloromethyl) -diphenylalkane is treated with NaCN in a hydroalcoholic mixture (Hager et al., J. AM Pharm Ass, 1952, XLI, 3 (6), 115-118, Reichstein and Oppenauer, HeIv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380), or in any other solvent promoting this nucleophilic substitution to give the bis (para-cyanomethyl) -diphenylalkane
  • the bis (4-cyanoalkyl) -diphenylalkane in question is dissolved in anhydrous THF under an inert atmosphere.
  • borane complex 1M THF in tetrahydrofuran are added, and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then brought to reflux for 3 to 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture is added to excess methanol to destroy the excess borane. Trimethoxyborane, methanol and tetrahydrofuran are evaporated. The evaporation residue is taken up in a methanol / water / hydrochloric acid mixture, and the mixture is refluxed for 2 hours.
  • the solvents are evaporated to dryness to give the desired bis (4 - ((aminomethyl) alkyl) diphenylalkane dihydrochloride
  • the free bisamine is obtained by treatment of an aqueous solution of hydrochloride in the presence of a mineral base, followed by The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the bis (4-aminoalkyl) phenyl alkane dihydrochloride is suspended in anhydrous CH 2 Cl 2 and solubilized by the addition of a minimum of MeOH. Triethylamine is then added, as well as ⁇ /, N'-Bis (tert-butoxycarbonyl) -N "-triflylguanidine and the whole is placed at room temperature, under an inert atmosphere and with stirring. The solvent is removed by evaporation under The crude product obtained is solubilized with CH 2 Cl 2 , washed with an aqueous solution of 2M NaHSO 4 , then with a saturated aqueous solution of NaHCO 3, and the organic phase is then dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and dried. under vacuum to give the protected compound.
  • a solution of a bis (4- (cyanoalkyl) phenyl) alkane derivative in a mixture of ethanol and anhydrous benzene is cooled to 0 ° C. and is then treated by bubbling gaseous hydrochloric acid for approximately 1 hour.
  • the acid solution is stored at 4 ° C for several days.
  • the volatile portion of hydrochloric acid is removed by bubbling dry nitrogen, and the degassed solution is evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the evaporation residue, containing bis (4- (ethyl) imidatoalkyl) phenyl) alkane dihydrochloride is taken up in an IM solution of ammonia in ethanol.
  • Escherichia coli ATCC 25922 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923 & ATCC 29213 and Enterococcus faecalis ATCC 29212 .
  • the study also included 5 clinical isolates obtained from rectal swabs and / or blood culture:
  • EfR2 E. faecalis resistant to teicoplanin and vancomycin (van A gene)
  • PaR1 P. aeruginosa overexpressing an efflux pump
  • the isolates were chosen on the basis of their resistance profile. Resistance profiles were determined on VITEK2 (BioMerieux, France).
  • the bacteria are cultured either on Mueller-Hinton agar (Difco, 225250) or Mueller-Hinton broth (Difco, 275730), at 35 ° C (Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf- de- Vains JB, Finance C, Duval RE.
  • Gram M Mourer M
  • Fontanay S Regnouf- de- Vains JB
  • Finance C Duval RE.
  • In vitro activity of para-guanidinoethylcalix [4] arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J.
  • the different molecules tested were prepared in the form of aqueous solution at 10 -2 mol / l.
  • the solutions used for the biological tests are freshly prepared and stored for a maximum of one week at 4 ° C.
  • the solutions are filtered through a 0.22 ⁇ m pore filter (Millex®GP, 0.22 ⁇ m, Millipore, France) before each test.
  • guanidino compounds 1, 3, 4, 6, 7, 9 and 10 in the form of trifluoroacetic acid salts, amidino compounds 103, 104, 106, 107, 108 and 110 in the form of salts.
  • MICs Minimum Inhibitory Concentrations
  • bacterial suspensions are prepared from an isolated colony taken from Mueller-Hinton agar taken up in 5 mL of Mueller-Hinton broth. After 24 hours of growth, the bacterial suspensions are diluted in sterile distilled water to obtain an inoculum of 10 5 - 10 6 CFU / mL. The purity of the bacterial suspensions is controlled by agar isolation and Gram stain.
  • the MICs are determined using an ELISA plate reader (at 540 nm, Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France) as the concentrations of active substance for the absorbance is comparable to that of the negative control (culture medium alone or with the drug, without the inoculum). The results are the average of 4 independent experiments.
  • MIC Minimum inhibitory concentrations
  • Table 3.1 MIC values (mg / L) obtained by the liquid microdilution method, according to the procedures of CLSI and CA-SFM.
  • Table 3.2 MIC values (mg / L) obtained by the liquid microdilution method, according to the procedures of CLSI and CA-SFM.
  • both hexamidine and chlorhexidine have broad-spectrum antibacterial activity (ie, antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria), with these two molecules (hexamidine and chlorhexidine) having a lower activity on P. aeruginosa.
  • hexamidine and chlorhexidine exhibit comparable antibacterial activity whether reference bacteria (ATCC strains) or clinical isolates are considered.
  • hexamidine and chlorhexidine show better activity on gram-positive shells (S. aureus and Enterococcus spp., With the exception of chlorhexidine with respect to E. coli bacteria.
  • These molecules show activity on Gram-positive and Gram-negative bacteria, with a higher activity on Gram-positive cocci (and more particularly Staphylococcus spp., And S. aureus), and 6 maintain comparable activity on isolates. clinics.
  • Compound 6 exhibits an overall antibacterial activity better than hexamidine and comparable to that of chlorhexidine, in particular as regards its activity with respect to Staphylococci.
  • Compounds 9 and 10 both show very good activity on the 5 reference strains tested, equivalent or superior to those of compound 6.
  • the eukaryotic cells used in our study are the HaCaT cells (human keratinocytes) which were rationally provided by the Pierre Fabre Institute (Toulouse, France); and MRC-5 cells (human embryonic fibroblasts) which were obtained from BioMerieux (Lyon, France). These cells are grown in DMEM ("Dulbecco's Modified Eagle's Medium", Invitrogen 61965) for HaCaT cells, and MEM ("Modified Eagle's Medium", Invitrogen 41090); 10% fetal calf serum (SVF, Invitrogen, 10270, Lot 40Q5150K) in a humid chamber at 37 ° C. under 5% CO 2 .
  • the cytotoxicity test is based on the incorporation of a vital dye, Neutral Red, into the lysosomes of viable cells, following exposure of the cells to the different concentrations of the test molecules.
  • the amount of dye, after extraction from the lysosomes, is quantified using a spectrophotometer and compared to that obtained in the case of "control" cells, not exposed to the test molecules.
  • the medium contained in each of the wells is removed and replaced with 200 ⁇ L medium without phenol red (Invitrogen, 51200) containing 50 ⁇ g. / mL Neutral Red for an additional 3 h incubation.
  • the cells are then rinsed 3 times with a solution of PBS. After the last PBS wash, 200 ⁇ L of a 1% acetic acid / 50% ethanol solution is added to each of the wells to extract the dye from the viable cell lysosomes.
  • Absorbance is measured at 540 nm, with a reference wavelength at 690 nm, using an ELISA plate reader (Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). The results are the average of the values obtained for 8 wells per concentration and per time unit. Each experiment was performed 3 times.
  • Table 4 IC 50 determined from the values obtained by the viability test (at MTT). HaCaT and MRC-5 cell lines were cultured as an adherent culture on 96-well microplates.
  • the compounds were added at concentrations of 1 to 256 mg / L for 24, 48 and 168 h.
  • IC50s are representative of three independent determinations.
  • Table 5 CC50 determined from the values obtained by the cytotoxicity test (at RN). HaCaT and MRC-5 cell lines were cultured as an adherent culture on 96-well microplates.
  • the compounds were added at concentrations of 1 to 256 mg / L for 24, 48 and 168 h.
  • CC50s are representative of three independent determinations.
  • Table 6 Selectivity index obtained for 5 reference strains, after 24 hours of exposure to the compound, on HaCaT cell lines. (1,1,6-bis (4- (2-guanidinoethyl) phenoxy) hexane.
  • the IS values are globally very close to each other, which shows the interest of compound 6 vis-à-vis "commercial” compounds widely advocated "in town and in hospital” for Gram bacteria infections. positive, and more particularly S. aureus infections.

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Abstract

L' invention concerne de nouveaux composés de formule (I) dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8; m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8; q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2; p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4; A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, (cas particulier des amidines) un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié; B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2; R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, leur utilisation comme médicaments et leur procédé de préparation.

Description

Nouveaux composés, leur utilisation comme médicaments, et leur procédé de préparation.
L'invention concerne de nouveaux composés, leur utilisation comme médicaments et leur procédé de préparation.
De nombreuses molécules ayant une activité anti- infectieuse (antiseptiques et/ou antibiotiques) sont connues et commercialisées, par exemple l'hexamidine et la chlorhexidine.
Cependant, l'apparition de phénomènes de résistance à ces molécules a été constatée, et par conséquent, à terme, il est plus que probable que ces produits deviennent non utilisables car inefficaces.
Actuellement, les infections nosocomiales (IN) constituent un problème majeur de santé publique. Les agents responsables d'IN peuvent être des bactéries, des virus ou des champignons.
On désigne par IN toute infection survenant dans un délai d'au moins 48 h (pour les infections bactériennes) ou dans un délai correspondant à la période d'incubation du germe (pour les infections virales et fongiques) après l'admission ou à la suite d'une hospitalisation, et si elle était absente à l'admission à l'hôpital. Le caractère nosocomial d'une infection du site opératoire est affirmé si elle survient dans les 30 jours suivant l'intervention, ou dans l'année s'il s'agit de l'implantation de matériel étranger (prothèse, implant), et ceci bien que le malade ne soit plus hospitalisé.
Les IN sont préoccupantes de part leur morbidité importante, de la mortalité associée, du surcoût hospitalier non négligeable et de l'émergence de bactéries résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques (BMR : Bactéries Multi-Résistantes).
Les IN les plus fréquemment rencontrées sont les infections urinaires (30%), les infections respiratoires (15%), les infections du site opératoire (14%) et les infections de la peau et des tissus mous (10%). Parmi les germes responsables d'IN, les bactéries apparaissent en première ligne. Les plus souvent en cause sont Escherichia coli (25%) (bactérie de la flore commensale intestinale, responsable d'infections urinaires), Staphylococcus aureus (19%) (bactérie de la flore commensale cutanée et nasale, responsable d'infections cutanées et du site opératoire), Pseudomonas aeruginosa (10%) (bactérie opportuniste, responsable de pneumonies graves et d'infections cutanées), Enterococcus spp (6%) (bactérie de la flore commensale intestinale et responsable essentiellement d'infections urinaires).
De façon globale, le taux de résistance aux antibiotiques des bactéries responsables d'IN est élevé et la proportion de BMR observée en France est parmi les plus importantes d'Europe ; les pays d'Europe du Nord (Danemark, Pays Bas, Norvège...) étant caractérisés par un très faible taux de multi-résistance aux antibiotiques. Cette situation préoccupante est liée à un usage excessif et souvent inadapté des antibiotiques : prescriptions inappropriées, doses inadéquates, durée de traitement inadaptée, ...
A l'heure actuelle, 52% des Staphylococcus aureus isolés à l'hôpital au cours d'IN sont résistants à la méticilline (on parle de SARM : Staphylococcus aureus Résistant à la Méticilline), cet antibiotique de la famille des pénicillines constituant le traitement de référence des staphylocoques. A cela s'ajoute l'émergence de souches de SARM résistantes à de nombreuses autres familles d'antibiotiques : macrolides, aminosides, fluoroquinolones, voire glycopeptides (antibiotiques de choix dans le traitement des infections à staphylocoques, souvent dernier recours en cas d'infection sévère). D'autres germes hospitaliers multi- résistants posent problème :
(i) les entérobactéries résistantes aux β lactamines (15%) (on parle de EBLSE : Entérobactéries à J3-Lactamase à Spectre Etendu, les β lactamases étant des enzymes responsables de la dégradation des β-Lactamines),
(ii) les entérocoques résistants aux glycopeptides (10%) (on parle d'ERV : Entérocoques Résistants à la Vancomycine, la vancomycine étant avec la teicoplanine un des membres de la famille des glycopeptides), (iii) Pseudomonas aeruginosa résistant aux céphalosporines de 3eme génération
(25%),...
Le danger est de se retrouver face à une impasse thérapeutique : - soit aucun composé n'est plus disponible à des fins de traitement d'infections nosocomiales, généralement graves puisque touchant des patients fragilisés,
- soit les composés restant à disposition présentent une toxicité telle que leur usage est limité, voire non envisageable.
Par conséquent, il est essentiel de proposer de nouvelles molécules alternatives ayant une activité anti-infectieuse.
Un des aspects de l'invention est de fournir de nouveaux composés pour lutter contre les infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Un des aspects de l'invention concerne l'utilisation de composés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
De façon générale, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule
(I) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Par « groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié », on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
L'expression « sel d'acide physio logiquement acceptable» signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' représentent) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) NH ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I).
Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physio logiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogéno- phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique. Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physio logiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide /?-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque.
Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Les termes « n représente un nombre entier compris de 1 à 12 » désignent tous les nombres entiers 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 et 12. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous. Les termes « m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8 » désignent tous les nombres entiers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
Les termes « q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de
0 à 2 » désignent les nombres entiers 0, 1 et 2. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
Les termes « p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4 » désignent les nombres entiers 0, 1, 2, 3 et 4. Cette définition s'applique à la formule (I) mais également aux autres formules ci-dessous.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' sont égaux à 2, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, q et q' sont égaux à 0, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' sont égaux à 0, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' sont égaux à 2, - q et q' sont égaux à 0, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' sont égaux à 2, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' sont égaux à 0,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8,
- q et q' sont égaux à 0,
- p et p' sont égaux à 0,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' sont égaux à 2, q et q' sont égaux à 0, - p et p' sont égaux à 0,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (Ia) suivante :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 8, notamment 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, virales, fongiques et parasitaires.
Les composés de formule (Ia) correspondent aux composés de formule (I) dans lesquels A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR". Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II) suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
B, B', R, R', m, m', n, p, p ' sont tels que définis ci-dessus, et, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (IF) suivante :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle :
- B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis ci-dessus, et,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IF) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). La formule des composés de formule (IF) correspond à la formule (Ia), dans laquelle q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (III) suivante :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
B, R, m, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - A représente un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle : m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, - A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe.
Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (III) est que le procédé de préparation est facilité du fait que ces molécules sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule des composés pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (HF) suivante :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle : B, R, m, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - A représente un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (HF) correspond à la formule (IF), dans laquelle : m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et,
A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (HF) sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (IV) suivante :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV)
La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à 2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques.
L'avantage des molécules de formule (IV) est que le procédé de préparation est facilité du fait que ces molécules sont symétriques.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la formule du composé pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule 6 suivante :
Figure imgf000016_0002
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la formule du composé pour l'utilisation telle que définie ci-dessus est la formule (II) telle que définie ci-dessus dans laquelle : m est différent de m', et/ou, p est différent de p', et/ou, R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou,
- B est différent de B'.
Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les bactéries du tableau 1.
Figure imgf000018_0001
Tableau 1 : Bactéries à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l'invention. Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies dues à des bactéries multirésistantes (BMR) responsables d'infections nosocomiales et/ou communautaires.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des virus appartenant à différentes familles, telles que : hépatites virales A, B & D, C (Familles des Picornaviridae, Hepadnaviήdae, Flaviviridaé) ; le SIDA, leucémie, cancer... (Famille des Retroviridaé) ; la variole... (Famille des Poxviridaé) ; l'herpès buccal et/ou génital, varicelle, zona, mononucléose, rosélose, lymphome... (Famille des Herpesviridae) ; le SRAS, rhume... (Famille des Coronaviridae) ; l'érythème infectieux (Famille des Parvoviridae) ; certains cancers... (Familles des Papovavirus, Polyoviridae & Papillomaviridae) ; la poliomyélite et méningite, hépatite virale A (Famille des Picornaviridae) ; la grippe (Famille des Orthomyxoviridae) ; des arboviroses (Familles des Flaviviridaé, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae) ; la fièvre de Lassa... (Famille des Arenaviridae), les fièvres hémorragiques (Famille des Bunyaviridae) ...
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par des champignons, en particulier les champignons suivants: Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. et Pneumocystis jiroveci.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention sont impliqués dans le traitement de pathologies causées par les parasites du tableau 2.
Figure imgf000020_0002
Tableau 2 : Parasites à l'origine de pathologies traitées par les composés selon l'invention.
Les dites pathologies causées par des parasites peuvent par exemple être les maladies parasitaires dues à des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses.
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (VI) suivante :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
R'" représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction aminé notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
les composés de formules suivantes étant exclus:
Figure imgf000021_0001
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention. Les composés de formule (VI), à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
Par « groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié », on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
L'expression « sel d'acide physio logiquement acceptable » signifie que les composés de la formule (I), définie ci-dessus, peuvent exister sous forme d'amidinium (lorsque A et/ou A' représentent) -CH2-) ou de guanidinium (lorsque A et/ou A' représente(nt) NH ou NR") par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique, sur un composé de formule (I).
Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels physio logiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogéno- phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfurique, l'acide iodhydrique.
Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels physio logiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide /?-toluènesulfonique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide hydroxynaphthoïque. Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Rappelons que les groupes « Boc » (ou boc), « Fmoc, Bn, Z » représentent respectivement les groupes t-butoxycarbonyle, fluorenyl-9-methoxycarbonyle, benzyle et benzyloxycarbonyle. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule
(VI) définie ci-dessus, dans laquelle : m et m' sont égaux à 2.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : q et q' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : m et m' sont égaux à 2, et q et q' sont égaux à 0 à 2.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : m et m' sont égaux à 2, et p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : q et q' sont égaux à 0, et p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : m et m' sont égaux à 2, q et q' sont égaux à 0, et p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : R, R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : p et p' sont égaux à 0.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10, et R, R' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé de formule (VI) définie ci-dessus, dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 6 à 12, notamment de 8 à 10, et p et p' sont égaux à 0.
L'invention concerne également le composé de formule (VF) suivante :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
R'" représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction aminé notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z,
- A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
les composés de formules suivantes étant exclus
Figure imgf000025_0001
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention. La formule des composés de formule (VF) correspond à la formule (VI) avec A et A' représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule
(I) suivante :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
les composés de formules suivantes étant exclus :
Figure imgf000027_0001
La formule des composés de formule (I) correspond à la formule (VI), dans laquelle R" représente un hydrogène. Les composés de formule (I) ci-dessus, à l'exclusion des deux composés ci-dessus, sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
L'invention concerne également des composés de formule (Ia) suivante
Figure imgf000027_0002
n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de O à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH), les composés de formules suivantes étant exclus :
Figure imgf000028_0001
La formule des composés de formule (Ia) correspond à la formule (VF), dans laquelle R" représente un hydrogène. La formule des composés de formule (Ia) correspond à la formule (I), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
L'invention concerne également des composés de formule (Ib) suivante :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ib) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (Ib) correspond à la formule (I), dans laquelle A et A' représentent un groupe CH2. Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (II) suivante :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle :
B, B', R, R', n, p, p ' sont tels que définis ci-dessus, et, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (II) correspond à la formule (I), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. Les composés de formule (II) ci-dessus, à l'exclusion des deux composés ci- dessus, sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (IF) suivante :
Figure imgf000029_0002
dans laquelle :
- B, B', R, R', n, p, p ' sont tels que définis ci-dessus, et,
- A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IF) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). La formule des composés de formule (IF) correspond à la formule (Ia), dans laquelle q et q' sont égaux à 0. La formule des composés (IF) correspond à la formule (II), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (III) suivante :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle :
B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et, - si A représente un groupe CH2, alors m représente un nombre entier de 1 à 8, si A un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R' ' est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m représente un nombre entier de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (III) correspond à la formule (II), dans laquelle : m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et, A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (III) sont symétriques. Les composés de formule (III) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (IH') suivante :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
- B, R, n, p sont tels que définis ci-dessus, et
- A représente un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et
- m représente un nombre entier de 2 à 8, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (HF) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (HI') correspond à la formule (IF), dans laquelle :
- m et m' d'une part, et p et p' d'autre part, sont égaux, et,
A et A' d'une part, et B et B' d'autre part, représentent le même atome ou groupe. La formule des composés (HF) correspond à la formule (III), dans laquelle A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR".
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule (IV) suivante :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule (IV) correspond à la formule (III), dans laquelle A représente un groupe NH, B un atome d'oxygène, p est égal à 0 et m est égal à 2. Dans ce mode de réalisation, les composés de formule (IV) sont symétriques. Les composés de formule (IV) ci-dessus (à l'exclusion des deux composés ci-dessus) sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule 6 suivante :
Figure imgf000032_0001
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
La formule des composés de formule 6 correspond à la formule (IV), dans laquelle n est égal à 6. Dans ce mode de réalisation, le composé de formule 6 est symétrique. Le composé de formule 6 ci-dessus est nouveau.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne des composés de formule
(II) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : m est différent de m', et/ou, p est différent de p', et/ou, R est différent de R', et/ou, - A est différent de A', et/ou,
- B est différent de B'. Dans ce mode de réalisation, les composés ayant une telle formule ne sont pas symétriques. Les composés de formule (II) avec les caractéristiques définies ci-dessus sont nouveaux.
Les nouveaux composés définis ci-dessus peuvent être utilisés selon la présente invention.
Selon un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active :
- un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme m + m' + n est inférieure ou égale à 10, ou, - un composé tel que défini, pour lequel la somme 2m + n est inférieure ou égale à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution aqueuse.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et (II). Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Ces composés sont solubles en solution aqueuse.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend comme substance active : un composé tel que défini ci-dessus, notamment pour lequel la somme m + m' + n est supérieure à 10, ou, un composé tel que défini ci-dessus, pour lequel la somme 2m + n est supérieure à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution hydroalcoolique.
Le premier cas (somme m + m' + n) correspond aux composés de formules (VI), (I) et (II). Le second cas (somme 2m + n) correspond aux composés de formules (III), (IV) et 6, pour lesquelles m est égal à m'. Lorsque ces sommes sont supérieures à 10, les composés sont riches en carbone, donc peu solubles dans l'eau et plus lipophiles. L'expression « solution hydroalcoolique » désigne un mélange d'eau et d'au moins un alcool, notamment choisi parmi l'éthanol, l'alcool isopropylique et l'alcool benzylique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie orale, et dans la dite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg de poids corporel.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est administrable par voie topique, et dans la dite composition pharmaceutique, la substance active est à la concentration d'environ 0,1% à environ 1% par rapport au poids total dans la composition pharmaceutique.
L'expression « par voie topique » signifie que la composition pharmaceutique est appliquée à des endroits localisés, par exemple la peau ou une muqueuse.
Diverses formulations sont possibles pour les dites compositions pharmaceutiques : sous forme de gélule, comprimé, poudre, crème, lotion, solution aqueuse ou hydroalcoolique, collutoire, collyre, lait, mousse, gel, spray ou poudre par exemple.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Ia) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XF) suivante :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XF) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH). b) une étape de réaction du composé de formule (XF) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : „
1 (XII)
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou N
Figure imgf000036_0001
et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc,
pour obtenir un composé de formule (XIIF) suivante :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions aminés du composé de formule (XIIF) obtenu à l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (Ia) suivante :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle n : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Par « groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié », on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
Des procédures de clivage, ou déprotection, de groupements protecteurs des fonctions aminés protégées tels que mis en œuvre dans les étapes a) et c) sont décrites dans « Greene's Protective Groups in Organic Synthesis Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Wiley ». Le clivage des groupements boc peut en particulier être effectué en milieu acide, par exemple : - avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse ou en solvant organique (par exemple le dioxane ou l'éther) (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme du chlorhydrate), ou, avec de l'acide trifluoroacétique, en particulier dans le dichlorométhane (dans ce cas, le composé est obtenu sous forme de trifluoroacétate).
Lorsque ces étapes sont réalisées en milieu acide, la forme neutre du composé peut être obtenue en neutralisant le milieu après réaction. Cependant, l'isolement des composés est facilité lorsque les composés de formule (Ia), et en particulier (XF), sont sous la forme de sels d'acide.
L'étape b) permet de former de la fonction guanidine. Cette étape est généralement réalisée en présence d'une base, par exemple la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, et en solvant organique, tel que le dichlorométhane, bien que l'utilisation d'autres solvants organiques soient également possible, par exemple le THF, le méthanol, l'acétonitrile, le dioxane, ou un mélange de ces solvants.
Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé de préparation, tel que défini ci- dessus, d'un composé de formule (IV) comprend:
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (XX) suivante :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XXI) suivante :
Figure imgf000038_0002
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou — N
Figure imgf000039_0002
et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc,
pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante :
Figure imgf000039_0003
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions aminés du composé de formule (XXII) obtenu à l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (IV) suivante :
Figure imgf000039_0004
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Les procédures pour les étapes a), b) et c) et leurs caractéristiques sont telles que décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (Ia).
Selon un autre aspect, l'invention concerne le composé de formule (X') suivante
Figure imgf000040_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, - p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
en particulier un composé de formule (XX) suivante :
Figure imgf000040_0002
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
Par « groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié », on désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle.
Les composés de formule (X') et (XX) sont nouveaux.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (X') telle que définie ci-dessus, est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, et le composé de formule (XX) telle que définie ci-dessus est un intermédiaire pour la préparation des composés de formule (IV) telle que définie ci-dessus.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Ic), correspondant à la formule (I) dans laquelle B = O , comprenant: a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante :
(XXX) d Aans 1 laque 1l1le : X n X' - X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8,
avec un composé de formule (XXXI) suivante :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle :
- m représente un nombre entier de 1 à 8, - q représente un nombre entier de 0 à 2,
- p représente un nombre entier de 0 à 4,
R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
b) suivie d'une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante :
(XXXII)
Figure imgf000041_0002
dans laquelle : - m' représente un nombre entier de 1 à 8, q' représente un nombre entier de 0 à 2, p' représente un nombre entier de 0 à 4,
R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément (réaction « one pot ») ou successivement,
pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante
(XXXIII)
Figure imgf000042_0001
dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
c) suivie d'une étape de réaction de Pinner,
pour former un composé de formule (Ic) suivante
Figure imgf000042_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ic) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
Les étapes a) et b) ont notamment lieu en milieu basique.
La réaction de Pinner comprend deux étapes : une réaction de la fonction nitrile avec l'éthanol en présence d'acide, en particulier l'acide chlorhydrique, suivie d'une réaction avec l'ammoniac, pour aboutir à la formation de la fonction amidine.
L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé de formule (Id) correspondant à la formule (I) dans laquelle B = CH2, comprenant:
a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante
Figure imgf000043_0001
(XXXIV)
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante :
Figure imgf000043_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de chlore, brome, iode
b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule
(XXXVI) suivante :
(XXXVI)
Figure imgf000044_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner,
pour former un composé de formule (Id) suivante :
Figure imgf000044_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
EXEMPLES
A. Synthèse des composés utilisés comme substances actives
Exemple 1 : Synthèse du l,6-bis(4-(2-Boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane
aXSynthèse.deJa N-(t-butoxycarbpnylJ:2-
Figure imgf000046_0001
La tyramine chlorhydrate (1,0 g ; 5,76 mmol ; 1 éq.) est mise en solution dans un mélange dioxane/H2θ distillée (25/12 mL), puis une solution de NaOH (0,46 g ; 11,5 mmol) dans 10 mL d'eau distillée est ajoutée. L'ensemble est agité 10 min avant l'ajout du di-tert-butyl- dicarbonate (BoC2O) (1,26 g ; 5,76 mmol ; 2 éq.). La réaction est laissée une nuit sous agitation, sous argon et à température ambiante. Après évaporation du dioxane, la phase aqueuse résiduelle est additionnée de 40 mL d' AcOEt, et le pH du mélange est à abaissé à 7-8 à l'aide d'une solution aqueuse de HCl 1 M. Les phases sont alors séparées et la phase aqueuse est lavée par AcOEt (2* 15 mL). Les phases organiques combinées sont ensuite séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique (Al2O3, CH2C12/Hex, 85:15) pour donner la N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)- ethylamine (0,98 g ; 73%).
F0: 61-62°C.
IR (KBr) : 3378.9 (-OH; -CONH-) 1686.6 (CO). UV-Vis (CH2Cl2) : 277 (1803).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.441 (s, 9 H, tert) ; 2.703 (t, J = 7.9 Hz; 2 H, CH2CH2N) ; 3.329 (m, 2 H, CH2CH2N) ; 4.602 (s large, 1 Η, NH ou OH) ; 6.023 (s large, 1 H, NH ou OH) ; 6.774 (d, J= 8.3 Hz; 2 H; ArH) ; 7.013 (d, J= 8.3 Hz; 2 H; ArH). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3) : 28.84 (CMe3) ; 35.64 (CH2CH2N) ; 42.49 (CH2CH2N) ; 80.15 (CMe3); 115.97 (C1n); 130.18 (C0); 130.50 (Cp); 155.38 (Cφso); 156.84 (CO). Analyse élémentaire calculée pour Ci3Hi9O3N (237.29): C : 65.80%; H : 8.07%; N : 5.90%; trouvée : C : 65.77% ; H : 8.09% ; N : 5.90%. IE MS : 181 [M -(Me)3CO - H + Na] + ; 107 [M -(Me)3COC(O)NHCH2]
b). Synthèse .du L6:MsC4Λ(2Λboç:aminoéthy 1) ph.éno.xχ)!iexane
Figure imgf000047_0001
La N-(t-butoxycarbonyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine (1,5 g ; 6,32 mmol ; léq.) est mise en solution dans CH3CN (fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2CO3 (1,74 g ; 12,64 mmol ; 2 éq.). Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-hexane (0,55 mL ; 3,79 mmol ; 0,6 éq.). Après 24 heures à reflux, 0,3 équivalent de dichloro-hexane sont ajoutés. Après 48 h de réaction, le retour à température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé dans le CH2Cl2 et filtré sur verre fritte afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH accompagné d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé au MeOH et séché sous vide. Il correspond au composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,52 g ;
Une variante utilisant le DMF ou un autre amide (diméthylacétamide, N- methylpyrrolidone par exemple) comme solvant est applicable à température ambiante.
F0: 135-136°C.
IR (KBr) : 3367.7 (CONH) ; 1683.4 (HNCO) ; 1511.3 (NH). UV-Vis (CH2Cl2): 230 (22884.6) ; 278 (5802.7).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) :1.43 (s, 18 H, tert) ; 1.54 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.81 (t, J = 6.0 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.6 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.34 (m, 4 H, CH2CH2N) ; 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 4.51 (s large, 2 H, NH) ; 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH). RMN- 113X/ (100 MHz, CDCl3) : 26.27 (OCH2CH2CH2) ; 28.80 (CMe3) ; 29.65 (OCH2CH2CH2) ; 35.71 (CH2CH2N) ; 38.57 (CH2CH2N) ; 68.31 (OCH2CH2CH2) ; 76.62 (CMe3) ; 115.07 (C0 ou Cm) ; 130.06 (C0 ou Cm) ; 131.28 (Cp) ; 156.26 (Cφso) ; 158.18 (Cgua). Analyse élémentaire calculée pour C32H48O6N2 (556.73): C : 69.03% ; H : 8.68% ; N : 5.03%; trouvée: C: 68.98%; H: 8.57% ; N: 5.07%. SM (ES+) : 557.31 [M + H+]+.
Exemple 2 : Synthèse du l,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane 6. aXSynthèse.duiΛ6:bisX4rχ2-aminoéthyl) [.p.hénoxy)hexane
Figure imgf000048_0001
Le 1 ,6-bis(4-(2-boc-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,5 g ; 0,98 mmol) est mis en solution dans le CH2Cl2 anhydre (40 mL) et est additionné de TFA (5 mL). La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3h30. Le mélange est alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et2O pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et2O et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché sous forme de bis(trifluoroacétate) sous forme d'une poudre blanche (0,5 g ; 88%).
F0: 162-163°C.
IR (KBr) : 2956.5 (NH3 +) ; 1676.7 (NH3 +).
UV-Vis (H2O) : 195 (9326.7) ; 221 (2238.7).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.46 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (m, 4 H,
OCH2CH2CH2) ; 2.77 (t, J= 8.4 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 2.98 (m, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ;
7.78 (s large, 4 Η, NH2).
RMN-13C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.68 (OCH2CH2CH2) ; 29.04 (OCH2CH2CH2) ; 32.56
(CH2CH2N) ; 40.59 (CH2CH2N) ; 67.79 (OCH2CH2CH2) ; 115.00 (C0 ou Cm) ; 129.34 (Cp) ;
130.01 (C0 ou C1n) ; 157.95 (Cφso). Analyse élémentaire calculée pour C26H34O6N2F6, 0.5 H2O (593.44) : C : 52.62% ; H 5.94% ; N : 4.72% ; trouvée : C : 52.88% ; H : 6.06% ; N : 4.94%. SM (ES+) : 357.34 [M - 2 CF3COOH + H+]+. SM (ES") : 696.98 [M + CF3COOH - H+]".
Figure imgf000049_0001
Le bis(trifluoroacétate) du 1 ,6-bis(4-(2-aminoéthyl) phénoxy)hexane (0,3 g ; 0,51 mmol ;
1 éq.) est mis en suspension dans 20 mL de CH2Cl2 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un minimum de MeOH. De la triéthylamine Et3N (0,43 mL ; 3,07 mmol ; 6 éq.) est alors ajoutée, ainsi que la Λ/,Λf'-Bis(ter^butoxycarbonyl)-JV"-triflylguanidine (0,4 g ; 1,02 mmol ; 2éq.) et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation durant 3 h. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par 30 mL de
CH2Cl2, lavé par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0,43 g ; 100%).
F0: 105-1060C.
IR (KBr) : 3341.7 (CONH) ; 1725.6 (NHCO) ; 1572.0 (NH).
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : 1.47 (s, 18 H, tert) ; 1.50 (s, 18 H, tert) ; 1.52 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.80 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.80 (t, J = 7.3 Hz, CH2CH2N) ;
3.62 (q, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.82 (d, J =
8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 8.35 (m, 2 Η, CH2CH2NH) ; 11.46 (s large, 2 H, NH).
RMN-13C (100 MHz, CDCl3) : 26.29 (OCH2CH2CH2) ; 22.44 (CMe3) ; 28.71 (CMe3) ; 29.66 (OCH2CH2CH2) ; 34.82 (CH2CH2N) ; 42.85 (CH2CH2N) ; 68.30 (OCH2CH2CH2) ; 79.53
(CMe3) ; 83.33 (CMe3) ; 115.07 (C0 ou Cm) ; 130.08 (C0 ou Cm) ; 130.89 (Cp) ; 153.57,
156.51, 158.23, 164.03 (CO, Cφso et Cgua). Analyse élémentaire calculée pour C44H68Oi0N6 (841.05) : C : 62.83% ; H : 8.14% ; N 9.99% ; trouvée : C : 61.26% ; H : 7.84% ; N : 9.99%. SM (ES+) : 841.11 [M + H+]+.
ç). Synthèse, du .L6-bi.s.(4.-.(2.-^.an.idinoétiiyl) _ph_énoxy)hexane £ .
Figure imgf000050_0001
Le composé l,6-bis(4-(2 — (N,N'-di-Boc)guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (0,45 g ; 0,53 mmol) est mis en solution dans le CH2Cl2 anhydre (30 mL) et est additionné de TFA (3 mL). La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h. Le mélange est alors concentré pour donner une huile translucide, laquelle est plusieurs fois reprise au dichlorométhane et concentrée pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et2O pour donner un solide blanc qui est alors filtré, lavé à l'Et2O et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de 1 ,6-bis(4-(2- guanidinoéthyl) phénoxy)hexane sous forme d'une poudre blanche (0,28 g ; 79%). F0: 99-1000C.
IR (KBr) : 2941.0 (NH3 +) ; 1669.7 (NH3 +).
UV-Vis (H2O) : 196 (81810.5) ; 223 (19784.3).
RMN-1H (400 MHz, D2O) : 1.5 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.80 (t, J= 6.8 Hz, CH2CH2N) ; 3.42 (t, J= 6.7 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 3.94 (t, J= 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.23 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6) : 1.47 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 2.70 (t, J = 7.3 Hz, CH2CH2N) ; 3.32 (m, 4 H, CH2CH2N) ; 3.9 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH). RMN-13C (100 MHz, DMSO-D6) : 25.70 (OCH2CH2CH2) ; 27.93 (OCH2CH2CH2) ; 33.94 (CH2CH2N) ; 42.64 (CH2CH2N) ; 67.76 (OCH2CH2CH2) ; 114.77 (C0 ou Cm) ; 130.09 (C0 ou C1n) ; 130.39 (Cp) ; 157.24, 157.74 (Cipso et Cgua).
Analyse élémentaire calculée pour C28H38O6N6F6, 0.5 H2O (677.63) : C : 49.63% ; H : 5.80% ; N : 12.40% ; trouvée : C : 50.09% ; H : 5.50% ; N : 11.81%. SM (ES+) : 555.17 [M - CF3COOH + H+]+ ; 442.31 [M - 2 CF3COOH + 2 H+]+. SM (ES") : 780.93 [M + CF3COOH - 2 H+]" ; 667.07 [M - H+]". Exemple 3 : Synthèse de l,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)alcanes
Les composés suivants :
" 1,1 -bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)méthane, " l,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane,
" 1 ,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane,
" l,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane,
" 1 ,7-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)heptane,
" l,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane, " l,9-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)nonane
" 1,10-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane,
" 1,12-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)dodécane
sont préparés selon en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au l,6-bis(4-(2- guanidinoéthyl) phénoxy)hexane (en utilisant respectivement le diiodométhane, le dibromopropane, le dibromobutane, le dibromopentane, le dibromoheptane, le dibromooctane, le dibromononane, le dibromodécane et le dibromdodécane à la place du dichloro-hexane), ou les dichloro-, dibromo-, diiodo ou di-para-toluènes sulfonyl alcanes correspondants.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
l,l-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)méthane = composé 1_
RMN-IH (400 MHz, D2O) : 2.81(t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.39 (t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 5.76 (s, 2 Η, ArCH2O) ; 7.05 (d, J = 8.32 Hz, 4 H, ArH) ; 7.21 (d, J = 8.28 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour Ci9H26N6O2, 2 CF3COOH (598.5) : C 46.16, H 4.72, N 14.04 ; trouvée : C 45.95, H 4.46, N 13.69.
l,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)propane = composé 3
RMN-IH (400 MHz, D2O): 2.12 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, CH2CH2N) ; 4.14 (t, J= 6.0 Hz, 4 H, ArOCH2CH2) ; 6.89 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH). Analyse élémentaire calculée pour C25H32O6N6F6, 1/2 H2O (635.55): C 47.24, H 5.23, N 13.22 ; trouvée: C 47.20 ; H 5.57, N 13.52.
1 ,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)butane = composé 4 RMN-IH (400 MHz, D2O): 1.83 (t large, 4 H, CH2CH2CH2CH2) ; 2.74 (t, J = 6.55 Hz, 4 H,
ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J= 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 4.04 (t large, 4 Η, ArOCH2) ; 6.87 (d,
J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C26H34O6N6F6, H2O (658.59): C 47.42, H 5.51, N 12.76 ; trouvée: C 46.98 ; H 5.74, N 13.37.
l,5-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)pentane = composé 5
RMN-IH (400 MHz, D2O): 1.50 (quint, J = 6.55 Hz, 2 H, CH2CH2CH2CH2CH2); 1.72 (quint,
J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J= 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J= 6.8
Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.98 (t, J = 6.55, 4 Η, ArOCH2) ; 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 4 Η, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C27H36O6N6F6, H2O (672.27): C 48.21, H 5.69, N 12.49 ; trouvée: C 48.57 ; H 5.77, N 12.23.
l,7-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)heptane = composé 7 RMN-IH (400 MHz, D2O) : 1.42 (m, 6 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (m, 4 Η,
OCH2CH2CH2) ; 2.81 (t, J = 6.66 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.39 (t, J = 6.68 Hz, 4 H,
ArCH2CH2N) ; 4.02 (t, J = 6.42 Hz, 4 H, ArOCH2CH2) ; 6.94 (d, J = 8.32 Hz, 4 H, ArH) ;
7.21 (d, J = 8.56 Hz, 4 H, ArH)
Analyses élémentaire calculée pour C25H38N6O2, 2 CF3COOH (682.65) : C : 51.02%; H : 5.91%; N : 12.31% trouvée : C : 50.72%; H : 5.96%; N : 12.24%.
l,8-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)octane = composé 8
RMN-IH (400 MHz, D2O): 1.27 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.34 (m, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.65, (quint, J = 7.0, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.3, 4 Η, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 4 Η, ArH).
Analyse élémentaire calculée pour C30H42O6N6F6, 1/2H2O (705.69): C 51.06, H 6.14, N 11.91 ; trouvée: C 51.41 ; H 6.40, N 11.56. l,9-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)nonane = composé 9
RMN-IH (400 MHz, DMSO-D6) : 1.32 (m, 6 H, OCH2(CH2)VCH2) ; 1.40 (m, 4 H, CH2CH2CH2) ; 1.69 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 2.71 (t, J = 7.20 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.32 (m, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.92 (t, J = 6.40 Hz, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 6,86 (d, J = 8,80 Hz, 4 H, ArH) ; 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 4 H, ArH) ; 7,52 (m, 2 H, NH)
Analyse élémentaire calculée pour C27H42N6O2, 2 CF3COOH (710,71) : C 52.39, H 6.24, N 11.82 ; trouvée : C 52.07, H 5.95, N 11.62.
l,10-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)décane = composé IJ) RMN-IH (400 MHz, D2O): 1.21 (m, 8 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.32 (m large, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.64, (quint, J = 7.0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.72 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.31 (t, J = 6.55 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.96 (t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH). Analyse élémentaire calculée pour C32H46O6N6F6 (724,73): C 53.03, H 6.40, N 11.60; trouvée: C 53.29, H 6.49, N 11.66.
l,12-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)dodécane = composé 12
RMN-IH (400 MHz, D2O): 1.26 (m, 12 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2); 1.37 (m large, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.67, (quint, J = 6.86 Hz, 4 H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2) ; 2.70 (t, J= 7.30 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.29 (t, J= 6.52 Hz, 4 H, ArCH2CH2N) ; 3.90 (t, J = 6.54 Hz, 4 H, ArOCH2) ; 6.87 (d, J= 8.56 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (t, J= 5.56 Hz, 4 H, ArH) ; 7.56 (t, J= 5.30 Hz, 4 H, ArH). Analyses élémentaire calculée pour C30H48N6O2, 2 CF3COOH (752.78) : C : 54.25%; H : 6.69%; N : 11.16% trouvée : C : 53.95%; H : 6.92%; N : 11.07%.
Exemple 4 : Synthèse de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcanes
1) bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane
Figure imgf000053_0001
Le 3-(4-hydroxyphényl)-propionitrile est mis en solution dans CH3CN (fraîchement distillée sur CaH2) et additionnée de K2CO3. Le mélange est chauffé à reflux sous argon pendant environ deux heures avant l'ajout du dichloro-alcane. Après 24 heures à reflux, 0,3 équivalent de dichloro-alcane est ajouté. Après 48 h de réaction, le retour à température ambiante est suivi de l'évaporation du solvant. Le brut obtenu est solubilisé dans le CH2Cl2 et filtré sur verre fritte afin d'éliminer les impuretés minérales. Le filtrat est alors concentré jusqu'à un minimum de solvant et subit une précipitation par addition de MeOH accompagné d'une évaporation à froid. Le solide obtenu est alors filtré, rincé au MeOH et séché sous vide.
Autre protocole :
Le 3-(4-hydroxyphenyl)propionitrile [Heymans and coll.; Bioorg. Med. Chem. 2008, 13,
1989-2007] (léq. ) est mis en solution dans 15 mL de DMF (séchée sur CaSO4) et additionné de K2CO3 (2 éq.) et porté à 700C pendant 30 minutes avant ajout du dihalogénoalcane (0.5 éq.). Après une nuit à 700C, le retour à température ambiante est suivi de l'addition du mélange réactionnel à un large volume d'eau, entraînant la formation d'un précipité blanc. Ce dernier est alors filtré sur fritte, rincé à l'eau et séché sous vide. Le solide obtenu est solubilisé dans un minimum de CH2Cl2 et de nouveau précipité par l'ajout d'un excès de MeOH. Après fîltration, lavage au MeOH et séchage on obtient le composé attendu pur, sous forme de paillettes blanches.
Des variantes utilisant le DMF en présence de NaH à 500C ou CH3CN en présence de K2CO3 à 900C sont également applicables.
Les chaînes propionitriles de ce composé (bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane) peuvent être homologuées grâce au protocole suivant :
a) Hydrolyse en milieu acide pour donner le diacide, puis estérification dans l'éthanol en présence d'acide sulfurique, pour donner le diester de formule suivante :
Figure imgf000054_0001
Le bis-propionitrile précédemment obtenu est hydrolyse dans un mélange acide acétique/acide sulfurique concentré/eau à environ 1000C. L'ajout d'eau froide fait précipiter le diacide qui est collecté par fîltration, lavé à l'eau et séché sous vide. Ce diacide est ensuite transformé en diester éthylique par traitement par un mélange acide sulfurique concentré/éthanol à reflux, suivi d'une précipitation par ajout d'eau, fîltration, lavage à l'eau et séchage, puis chromatographie si nécessaire.
Une alternative à cette estérifîcation peut être la réaction du diacide avec deux équivalents de KOH (ou de CsOH) dans l'eau, suivie d'une lyophilisation, donnant le double sel de potassium (ou de césium). Ce sel est mis en réaction avec environ deux équivalents d'halogénure (ou tosylate ou mésylate) d'éthyle dans la diméthylformamide anhydre. Après contrôle chromatographique de la fin de la réaction, un excès d'eau glacée est ajouté, pour donner un précipité du diester (ou une gomme) qui est séparé par fîltration (ou décantation). Le diester bis(4-(2-(éthoxycarbonyl)-éthyl) phénoxy)alcane brut est purifié par chromatographie.
b) Réduction du diester par LiAlH4 pour donner le diol de formule suivante :
Figure imgf000055_0001
Le diester éthylique précédemment obtenu est traité dans le THF (ou le diéthyléther) anhydre par un équivalent d'hydrure d'aluminium lithium. Un contrôle chromatographique intégrant un traitement de l'échantillon selon le standard de cette réaction est effectué avant l'arrêt de la réaction. L'excès d'hydrure est détruit par addition précautionneuse d'eau, ou d'acétate d'éthyle. Le résidu solide est éliminé par fîltration, et l'évaporation sous vide du filtrat donne le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane recherché. Ce dernier peut être purifié sur une courte colonne de silice ou d'alumine.
c) Halogénation du diol par le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine pour donner le composé dihalogèné de formule suivante :
Figure imgf000055_0002
Le bis(4-(hydroxypropyl) phénoxy)alcane précédent est solubilisé dans le dichlorométhane, avec deux équivalent de triphénylphosphine. La solution est refroidie à 00C, et un excès de tétrachlorure de carbone est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie; quand tout le diol a disparu, les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographie sur silice ou alumine pour donner le bis(4- (chloropropyl) phénoxy)alcane recherché.
Le dérivé dibromé peut être obtenu de façon similaire en remplaçant le tétrachlorure de carbone par le tétrabromure de carbone.
Une alternative de synthèse peut être l'addition d'un excès de chlorure de thionyle à 00C à une solution de diol dans le dichlorométhane anhydre. La réaction est suivie par chromatographie. Lorsque l'alcool est consommé, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés ou évaporés sous vide, pour donner le dérivé dichloré brut, qui peut être chromatographie .
d) Substitution nucléophile par du NaCN sur le composé dihalogène dans un solvant favorisant la substitution, pour donner le bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane homologué de formule suivante :
Figure imgf000056_0001
Le bis(4-(chloropropyl) phénoxy)alcane précédent est dissout dans le diméthylsulfoxyde sec, et seize équivalents de cyanure de potassium (ou de sodium) sont ajoutés en une fois. Le mélange est chauffé sous atmosphère inerte à 800C. La réaction est suivie par chromatographie. Quand tout le dérivé dichloré a été consommé, le mélange est refroidi à température ambiante et de l'eau glacée est ajoutée pour donner un précipité (ou une gomme), isolé par fîltration ou décantation. Après séchage, le solide ou la gomme obtenu est chromatographie pour donner le bis(4-(cyanopropyl) phénoxy)alcane recherché.
L'ensemble des étapes a-d est itératif. a) Exemple de Synthèse du l,3-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)propane
Figure imgf000057_0001
Le 3-(4-hydroxyphenyl)propionitrile [Heymans and coll.; Bioorg. Med. Chem. 2008, 13,
1989-2007(1,0 g, 6.79 mmol, léq. ) est mis en solution dans 15 mL de DMF (séchée sur CaSO4) et additionné de K2CO3 (1.87 g, 13.58 mmol, 2 éq.) et porté à 700C, pendant 30 minutes avant ajout du dibromopropane (0.68 g, 3.39 mmol, 0.5 éq.). Après une nuit à 700C le retour à température ambiante est suivi de l'addition du mélange réactionnel à un large volume d'eau, entraînant la formation d'un précipité blanc. Ce dernier est alors filtré sur fritte, rincé à l'eau et séché sous vide. Le solide obtenu est solubilisé dans un minimum de CH2Cl2 et de nouveau précipité par l'ajout d'un excès de MeOH. Après fîltration, lavage au MeOH et séchage on obtient le composé attendu pur, sous forme de paillettes blanches (0.45 g, 41%).
Des variantes utilisant le DMF en présence de NaH à 500C ou CH3CN en présence de K2CO3 à 900C sont également applicables.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 2.24 (q, J = 6.1 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH0) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArHn).
RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 19.67 (CH2CH2CN) ; 29.28 (OCH2CH2) ; 30.74 (CH2CH2CN) ; 64.44 (OCH2CH2) ; 114.84 (C0) ; 119.33 (CN) ; 129.38 (C1n) ; 130.28 (Cp) ; 158.03 (Cφso). Analyse élémentaire calculée pour C2IH22O2N2 (334.41): C: 75.42 % ; H: 6.63 % ; N: 8.38 % ; trouvée: C: 75.51 % ; H: 6.70 % ; N: 8.42 %. SM (ES+): 335.17 [M + H+]+ ; 357.16 [M + Na+]+.
b) Synthèse de composés analogues Les composés
1 ,4-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)butane, l,5-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)pentane, l,6-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)hexane, l,7-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)heptane, - l,8-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)octane, l,9-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)nonane,
1 , 10-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)decane sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au l,l-bis(4-(2- cyanoéthyl) phénoxy)méthane (en utilisant respectivement le dibromopropane, le dibromobutane, le dibromopentane, le dibromohexane, le dibromoheptane, le dibromooctane, le dibromononane et le dichlorodécane à la place du dichlorométhane), ou les dichloro- ou diiodo ou di-para-toluènes sulfonyl alcanes correspondants.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
1 ,4-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)butane
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1.97 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH0) ; 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArHn). RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 19.67 (CH2CH2CN) ; 29.28 (OCH2CH2) ; 30.74 (CH2CH2CN) ; 64.44 (OCH2CH2) ; 114.84 (C0) ; 119.33 (CN) ; 129.38 (C1n) ; 130.28 (Cp) ; 158.03 (Cφso). Analyse élémentaire calculée pour C2iH22O2N2 (348.44): C: 75.83 % ; H: 6.94 % ; N: 8.03 % ; trouvée: C: 75.37 % ; H: 6.88 % ; N: 7.86 %.
l,5-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)pentane
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1.63 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.86 (m, 4 H, OCH2CH2CH2) ;
2.58 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.90 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.97 (t, J= 6.3 Hz, 2 H, OCH2) ; 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH). RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 20.12 (CH2CH2CN) ; 23.15 (OCH2CH2CH2) ; 29.43 (OCH2CH2CH2) ; 31.18 (CH2CH2CN) ; 68.19 (OCH2) ; 115.23 (C0) ; 119.71 (CN) ; 129.73 (C1n) ; 130.45 (Cp) ; 158.63 (Cφso).
Analyse élémentaire calculée pour C23H26O2N2 (362.46): C: 76.21 % ; H: 7.23 % ; N: 7.73 % ; trouvée: C: 76.16 % ; H: 7.19 % ; N: 7.84 %.
l,6-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)hexane
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1.54 (q, OCH2CH2CH2) ; 1.81 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 2.57 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.96 (t, J= 5.0 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH0) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArHn). RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 20.02 (CH2CH2CN) ; 26.29, 26.62 (OCH2CH2CH2 et OCH2CH2CH2) ; 31.16 (CH2CH2CN) ; 68.27 (OCH2) ; 115.23 (C0) ; 119.75 (CN) ; 129.74 (C1n) ; 130.44 (Cp) ; 158.68 (Cφso).
Analyse élémentaire calculée pour C24H28O2N2 (376.22): C: 76.56 % ; H: 7.46 % ; N: 7.44 % ; trouvée: C: 76.22 % ; H: 7.42 % ; N: 7.13 %.
1 ,7-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)heptane
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1.46 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.76 (m, 4 H,
OCH2CH2CH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.94 (t, J= 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH0) ; 7.13 (d,
J= 8.6 Hz, 4 Η, ArHn).
RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 19.73 (CH2CH2CN) ; 26.04, 29.17, 29.24 (OCH2CH2CH2CH2)
; 30.82 (CH2CH2CN) ; 67.98 (OCH2) ; 114.85 (C0) ; 119.36 (CN) ; 129.35 (C1n) ; 130.02 (Cp) ;
Figure imgf000059_0001
Analyse élémentaire calculée pour C25H30O2N2 (390.52): C: 76.89 % ; H: 7.74 % ; N: 7.17 %
; trouvée: C: 75.94 % ; H: 7.80 % ; N: 7.07 %.
1 ,8-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)octane
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, 4H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.46 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (m, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.88 (t, J
= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.94 (t, J= 5.0 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.56 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH)
; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 19.70 (CH2CH2CN); 26.01 (OCH2CH2CH2CH2), 29.26, 29.32
(OCH2CH2CH2 et OCH2CH2CH2) ; 31.78 (CH2CH2CN) ; 67.99 (OCH2) ; 114.83 (C0) ; 119.35 (CN) ; 129.33 (C1n) ; 129.99 (Cp) ; 158.32 (Cφso).
Analyse élémentaire calculée pour C26H32O2N2 (404.54): C: 77.19 % ; H: 7.97 % ; N: 6.92 %
; trouvée: C: 76.75 % ; H: 7.80 % ; N: 7.66 %.
1 ,9-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)nonane RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1.36 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.45 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.58 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH). RMN- 13/C (100 MHz, CDCl3): 20.12 (CH2CH2CN) ; 26.44, 29.66, 29.71, 29.88 (OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 31.19 (CH2CH2CN) ; 68.40 (OCH2) ; 115.22 (C0) ; 119.71 (CN) ; 129.70 (C1n) ; 130.34 (Cp) ; 158.72 (Cφso).
Analyse élémentaire calculée pour C27H34O2N2 (418.57): C: 77.48 % ; H: 8.19 % ; N: 6.69 % ; trouvée: C: 77.35 % ; H: 8.12 % ; N: 6.76 %.
1 , 10-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)décane
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): 1.33 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.45 (m, 4 H,
OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.58 (t, J= 7.4 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, CH2CH2CN) ; 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2CH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4 H,
ArH) ; 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, CDCl3): 19.75 (CH2CH2CN) ; 26.10, 29.32, 29.42, 29.55
(OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 30.83 (CH2CH2CN) ; 68.08 (OCH2) ; 114.88 (C0) ; 119.37 (CN) ;
129.35 (C1n) ; 130.00 (Cp) ; 158.38 (Cφso). Analyse élémentaire calculée pour C28H36O2N2, 1/6 CH2Cl2 (446.75): C: 75.72 % ; H: 8.19
% ; N: 6.27 % ; trouvée: C: 75.66 % ; H: 8.17 % ; N: 6.21 %.
2) bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane
Figure imgf000060_0001
Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl) phénoxy)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 00C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4°C durant plusieurs jours. La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phénoxy)alcane est repris par une solution IM d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-600C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phénoxy)alcane recherché.
Autre protocole en deux étapes, isolant les composés imidates intermédiaires
Figure imgf000061_0001
Le composé bis(4-(cyanoalkyl)phénoxy)alcane est mis en solution dans un mélange EtOH/benzène et l'on y fait buller, sous agitation à 4°C, HCl gaz pendant environ deux heures. Le mélange est ensuite laissé sous agitation, à température ambiante pendant 48h avant l'évaporation sous vide des solvants. L'huile obtenue est ensuite solubilisée dans un minimum d'EtOH et le bis-imidate attendu est précipité par ajout d'un large excès d'Et2θ. Le précipité blanc est alors filtré sur fritte, lavé à l'Et2O et séché sous vide. On obtient le composé recherché sous forme d'une poudre blanche.
Le bis-chlorhydrate du bis(4-[(imidato)alkyl) phénoxy)alcane est mis en solution dans
EtOH et l'on y fait buller NH3 gazeux pendant environ lh30. Le milieu est ensuite passé à reflux sous argon pendant 5 à 6 h. Le retour à température ambiante est suivi de la précipitation du sel de bis-amidine par ajout d'un excès d'Et2O dans le milieu. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche.
a) Exemples de synthèse de composés imidates
l,3-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)propane, bis chlorhydrate
Figure imgf000061_0002
HCI Le composé l,3-bis(4-(2-cyanoéthyl) phénoxy)propane (0.24 g, 0.72 mmol) est mis en solution dans un mélange EtOH/benzène (7/15 mL) et l'on y fait buller, sous agitation à 4°C, HCl gaz pendant environ deux heures. Le mélange est ensuite laissé sous agitation, à température ambiante pendant 48h avant l'évaporation sous vide des solvants. L'huile obtenue est ensuite solubilisée dans un minimum d'EtOH et le bis-imidate attendu est précipité par ajout d'un large excès d'Et2θ. Le précipité blanc est alors filtré sur fritte, lavé à 1'Et2O et séché sous vide. On obtient le composé recherché sous forme d'une poudre blanche (0.24 g, 67%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 2.14 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 4.09 (t, J= 6.1 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J= 6.8 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 11.06, 11.79 (s large, 4 H5 NH2Cl).
Analyse élémentaire calculée pour C25H36O4N2Cl2, 0.75 H2O (512.98): C: 58.53 % ; H: 7.36 % ; N: 5.46 % ; trouvée: C: 58.62 % ; H: 7.26 % ; N: 5.54 %.
* Composés analogues
Les composés suivants : l,4-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)butane, bis chlorhydrate - l,5-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)pentane, bis chlorhydrate l,6-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)hexane, bis chlorhydrate l,7-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)heptane, bis chlorhydrate l,8-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)octane, bis chlorhydrate l,9-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)nonane, bis chlorhydrate - l,10-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)decane, bis chlorhydrate sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au l,3-bis(4-(3-(éthyl- propanimidoate) phénoxy)propane, bis chlorhydrate.
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
l,4-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)butane, bis chlorhydrate
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.85 (s large, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 4.00 (s large, 4 Η, OCH2) ; 4.36 (q, J= 6.8 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.98, 11.68 (s larges, NH2Cl). Analyse élémentaire calculée pour C26H38O4N2Cl2, 1.5 H2O (540.53): C: 57.77 % ; H: 7.64 % ; N: 5.18 % ; trouvée: C: 57.89 % ; H: 7.50 % ; N: 5.22 %.
l,5-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)pentane, bis chlorhydrate RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.56 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.76 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.96, 11.72 (s large, 4 Η, NH2Cl).
Analyse élémentaire calculée pour C27H40O4N2Cl2, 0.5 H2O (536.53): C: 60.44 % ; H: 7.70 % ; N: 5.22 % ; trouvée: C: 60.40 % ; H: 7.67 % ; N: 5.41 %.
l,6-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)hexane, bis chlorhydrate
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.46 (s large, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 11.04, 11.64 (s large, 4 Η, NH2Cl).
Analyse élémentaire calculée pour C28H42O4N2Cl2, 0.5 H2O (550.56): C: 61.09 % ; H: 7.87 % ; N: 5.08 % ; trouvée: C: 60.91 % ; H: 7.77 % ; N: 5.20 %.
l,7-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)heptane, bis chlorhydrate
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.40 (s large, 6 Η, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.70 (m, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 11.14, 11.58 (s large, 4 Η, NH2Cl). Analyse élémentaire calculée pour C29H44O4N2Cl2, 0.75 H2O (568.99): C: 61.21 % ; H: 8.05 % ; N: 4.92 % ; trouvée: C: 64.41 % ; H: 7.95 % ; N: 5.11 %.
l,8-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)octane, bis chlorhydrate
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.33 (s large, 4 Η, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.41 (s large, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.69 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.88 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.86 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.99, 11.73 (s large, 4 Η, NH2Cl). Analyse élémentaire calculée pour C20H46O4N2Cl2, 0.5 H2O (578.61): C: 62.27 % ; H: 8.18 % ; N: 4.84 % ; trouvée: C: 62.23 % ; H: 8.09 % ; N: 5.05 %.
l,9-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)nonane, bis chlorhydrate RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.32 (m, 12 H, OCH2CH2CH2CH2CH2 et OCH2CH3) ; 1.40 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.69 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ; 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.91, 11.48 (s large, 4 Η, NH2Cl).
Analyse élémentaire calculée pour C3IH48O4N2Cl2, 0.25 H2O (588.13): C: 63.30 % ; H: 8.31 % ; N: 4.76 % ; trouvée: C: 63.42 % ; H: 8.23 % ; N: 4.95 %.
l,10-bis(4-(3-(éthyl-propanimidoate) phénoxy)decane, bis chlorhydrate
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.30 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.32 (t, J= 7.1
Hz, 6 H, OCH2CH3) ; 1.40 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.87 (s large, 8 Η, ArCH2CH2) ; 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 4 H, OCH2CH3) ;
6.86 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 10.92, 11.65 (s large, 4 Η,
NH2Cl).
Analyse élémentaire calculée pour C32H50O4N2Cl2, 0.5 H2O (606.67): C: 63.35 % ; H: 8.47
% ; N: 4.61 % ; trouvée: C: 63.20 % ; H: 8.47 % ; N: 4.61 %.
b) Exemples de synthèse de composés amidines
* l,3-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)propane, bis chlorhydrate; composé 103
HCI
Figure imgf000064_0001
Le bis-chlorhydrate du L3.rMs(4-(3-(ethy_!-pro (0.17 g,
0.34 mmol) est mis en solution dans 15 mL d'EtOH et l'on y fait buller NH3 pendant environ lh30. Le milieu est ensuite passé à reflux sous argon pendant 5 à 6 h. Le retour à température ambiante est suivi de la précipitation du bis-amidine par ajout d'un excès d'Et2O dans le milieu. Le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (0.13 g, 88%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 2.15 (t, J= 6.1 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.32 (s, 2 Η, NH) ; 4.10 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 8.64, 9.04 (s larges, 6 Η, NH3). RMN-1H (400 MHz, D2O): 2.06 (t, J = 5.8 Hz, 2 H, OCH2CH2) ; 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J= 7.2 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.83 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 4 H, ArH). RMN-13C (100 MHz, D2O): 28.66, 31.55, 34.40 (OCH2CH2, ArCH2CH2) ; 65.56 (OCH2) ; 115.37 (C0) ; 130.09 (C1n) ; 131.91 (CN) ; 157.26 (Cφso) ; 170.72 (Camidme). Analyse élémentaire calculée pour C2IH30O2N4Cl2, 0.5 H2O (450.39): C: 56.00 % ; H: 6.93 % ; N: 12.43 % ; trouvée: C: 56.13 % ; H: 6.79 % ; N: 12.61 %.
* Composés analogues
Les composés suivants :
1 ,4-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)butane, bis-chlorhydrate l,5-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)pentane, bis- chlorhydrate l,6-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)hexane, bis-chlorhydrate l,7-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)heptane, bis- chlorhydrate - l,8-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)octane, bis-chlorhydrate l,9-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)nonane, bis-chlorhydrate l,10-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)decane, bis- chlorhydrate sont préparés en suivant les protocoles décrits ci-dessus pour aboutir au l,3-bis(4-(2- (amidino)éthyl)phénoxy)propane, bis-chlorhydrate .
Les caractéristiques de ces composés sont décrites ci-après.
l,4-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)butane, bis-chlorhydrate; composé 104
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.85 (s large, 4 H, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.31 (s, 2 Η, NH) ; 4.00 (s large, 4 Η, OCH2); 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH) ; 8.58, 9.00 (s larges, 6 Η, NH3). RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.76 (s large, 2 H, OCH2CH2) ; 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.95 (s large, 4 Η, OCH2) ; 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH). RMN-13C (100 MHz, D2O): 25.42, 31.56, 34.41 (OCH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.51 (OCH2) ; 115.40 (C0) ; 130.10 (C1n) ; 131.86 (CN) ; 157.26 (Cφso) ; 170.72 (Camidme).
Analyse élémentaire calculée pour C22H32O2N4Cl2, 0.5 H2O (464.43): C: 56.89 % ; H: 6.94 % ; N: 12.06 % ; trouvée: C: 57.31 % ; H: 7.40 % ; N: 11.41 %.
l,5-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)pentane, bis-chlorhydrate; composé 105 RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.56 (m, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.76 (q, 4 Η, OCH2CH2);
2.63 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou
ArCH2CH2); 3.94 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2); 6.87 (d, J= 8.9 Hz, 4 H, ArH); 7.14 (d, J= 7.8
Hz, 4 H, ArH); 8.58, 8.94 (s larges, 6 Η, NH).
RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.55 (q, 2 H, OCH2CH2CH2) ; 1.78 (q, 4 Η, OCH2CH2); 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2); 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou
ArCH2CH2); 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2); 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 4 H, ArH); 7.22 (d, J= 8.3
Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D2O): 22.14, 28.37, 31.58, 34.42 (OCH2CH2, ArCH2CH2); 68.86
(OCH2); 115.46 (C0); 130.11 (C1n); 131.86 (CN); 157.31 (Cφso); 170.73 (Camidme). Analyse élémentaire calculée pour C23H34O2N4Cl2, 0.5 H2O, 0.5 NH4Cl (505.19): C: 54.68
% ; H: 7.38 % ; N: 12.47 % ; trouvée: C: 54.36 % ; H: 7.26 % ; N: 12.66 %.
l,6-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)hexane, bis-chlorhydrate; composé 106
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.47 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (s large, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H,
ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.94 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ;
7.15 (d, J= 8.1 Hz, 4 H, ArH) ; 8.60, 9.02 (s larges, 6 Η, NH).
RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.32 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.58 (m, 4 Η, OCH2CH2) ;
2.62 (t, J = 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.11 (d, J =
8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D2O): 25.42, 28.62, 31.56, 34.41 (OCH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.86
(OCH2) ; 115.38 (C0) ; 130.08 (C1n) ; 131.80 (CN) ; 157.34 (Cφso) ; 170.72 (Camidme). Analyse élémentaire calculée pour C24H36O2N4Cl2, 1/3 NH4Cl (501.3): C: 57.50 % ; H: 7.50 % ; N: 12.10 % ; trouvée: C: 57.13 % ; H: 7.05 % ; N: 12.10 %.
l,7-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)heptane, bis-chlorhydrate; composé 107 RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.41 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.71 (m, 4 H, OCH2CH2) ; 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 8.57, 9.00 (s larges, 6 Η, NH).
RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.16 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.49 (m, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.56 (t, J= 7.5 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.76 (t, J= 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D2O): 25.75, 28.90, 28.94, 31.58, 34.43 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.61 (OCH2) ; 115.16 (C0) ; 129.99 (C1n) ; 131.66 (CN) ; 157.46 (Cipso) ; 170.66 (Caπnώne).
Analyse élémentaire calculée pour C25H38O2N4Cl2, 0.5 H2O (497.5): C: 59.28 % ; H: 7.75 % ; N: 11.06 % ; trouvée: C: 58.74 % ; H: 7.46 % ; N: 11.47 %.
l,8-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)octane, bis-chlorhydrate; composé 108 RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.47 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (s large, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.31 (s, 2 Η, NH) ; 3.94 (t, J= 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 4 H, ArH) ; 8.60, 9.02 (s larges, 6 Η, NH3). RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.25 (m, 4 H, OCH2CH2CH2CH2) ; 1.42 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.63 (m, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.62 (t, J= 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D2O): 25.83, 28.90, 29.19, 31.58, 34.43 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 68.76 (OCH2) ; 115.22 (C0) ; 130.00 (C1n) ; 131.61 (CN) ; 157.43 (Cφso) ; 170.65 (Caπndine).
Analyse élémentaire calculée pour C26H40O2N4Cl2, 0.4 H2O (518.73): C: 60.20 % ; H: 7.92 % ; N: 10.80 % ; trouvée: C: 60.34 % ; H: 7.85 % ; N: 10.91 %. l,9-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)nonane, bis-chlorhydrate; composé 109
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.31 (s large, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.40 (s large, 4 H, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.85 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 8.77, 9.16 (s larges, 8 Η, NH).
RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.32 (m, 6 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.41 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.73 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 4 H, ArH).
RMN-13C (100 MHz, D2O): 25.89, 29.07, 29.32, 31.47, 34.02 (OCH2CH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2); 67.69 (OCH2); 114.71 (C0); 129.63 (C1n); 131.40 (CN); 157.67 (Cipso); 170.51
(, L'ami dinej-
Analyse élémentaire calculée pour C27H42O2N4Cl2 (525.55): C: 60.70 % ; H: 8.06 % ; N: 10.66 % ; trouvée: C: 61.59 % ; H: 7.97 % ; N: 10.58 %.
l,10-bis(4-(2-(amidino)éthyl)phénoxy)decane, bis-chlorhydrate; composé 110
RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6): 1.29 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.39 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.68 (m, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 3.36 (s, 2 Η, NH) ; 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 4 H, ArH) ; 8.74, 9.12 (s larges, 6 H5 NH3).
RMN-1H (400 MHz, D2O): 1.29 (m, 8 H, OCH2CH2CH2CH2CH2) ; 1.40 (m, 4 Η, OCH2CH2CH2) ; 1.72 (q, 4 Η, OCH2CH2) ; 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 4 H, ArCH2CH2 ou ArCH2CH2) ; 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 4 H, OCH2) ; 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 4 H, ArH) ; 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 4 H, ArH). RMN-13C (100 MHz, D2O): 25.89, 29.07, 29.13, 29.31, 31.45, 34.99 (OCH2CH2CH2CH2, ArCH2CH2) ; 67.69 (OCH2) ; 114.73 (C0) ; 129.62 (C1n) ; 131.37 (CN) ; 157.68 (Cφso) ;
170.42 (Caπndine). Analyse élémentaire calculée pour C28H44O2N4Cl2, 0.5 H2O (548.59): C: 61.30 % ; H: 8.26 % ; N: 10.21 % ; trouvée: C: 61.39 % ; H: 8.12 % ; N: 10.16 %. Exemple 5 Synthèse des bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane
Figure imgf000069_0001
Le 1 ,2-diphényl alcane est traité par le dichlorométhyléther en présence de chlorure de zinc (Hager et al, J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118 ; Reichstein et Oppenauer, HeIv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380) ou par du chlorométhyl-n-octylether en présence de tétrachlorure de titane, ou tout autre agent chlorométhylant, pour donner le bis(para-chlorométhyl)- diphénylalcane.
Figure imgf000069_0002
Le bis(para-chlorométhyl)-diphénylalcane est traité par NaCN dans un mélange hydroalcoolique (Hager et al. , J. AM. Pharm. Ass, 1952, XLI, 3(6), 115-118; Reichstein et Oppenauer, HeIv. Chim. Acta, 1933, 16, 1380), ou dans tout autre solvant favorisant cette substitution nucléophile pour donner le bis(para-cyanométhyl)-diphénylalcane
Ces composés peuvent être homologués grâce au protocole proposé précédemment.
Exemple 6 : Synthèse des bis(para-guanidinoalkyl) phénoxy)alcanes
1) bis(para-aminoalkyl) phényl)alcanes
Figure imgf000069_0003
Le bis(4-cyanoalkyl)-diphénylalcane considéré est mis en solution dans du THF anhydre, sous atmosphère inerte. Entre 5 et 10 équivalents de complexe borane:THF IM dans le tétrahydrofurane sont ajoutés, et le mélange est agité 30 minutes à température ambiante, puis porté à reflux durant 3 à 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange est additionné à un excès de méthanol pour détruire l'excès de borane. Le triméthoxyborane, le méthanol et le tétrahydrofurane sont évaporés. Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange méthanol/eau/acide chlorhydrique, et l'ensemble est porté à reflux durant 2 heures. Les solvants sont évaporés à sec pour donner le dichlorhydrate de bis(4-((aminométhyl)alkyl)- diphénylalcane recherché. La bis aminé libre est obtenue par traitement d'une solution aqueuse de chlorhydrate en présence d'une base minérale, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
2) bis(4- (N,N -di-Boç) guanidinoalkyl) phényl)alcane
Figure imgf000070_0001
Le dichlorhydrate de bis(4-aminoalkyl) phényl)alcane est mis en suspension dans du CH2Cl2 anhydre et solubilisé par l'ajout d'un minimum de MeOH. De la triéthylamine est alors ajoutée, ainsi que la Λ/,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-triflylguanidine et le tout est placé à température ambiante, sous atmosphère inerte et sous agitation. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Le brut obtenu est solubilisé par du CH2Cl2, lavé par une solution aqueuse de NaHSO4 2M, puis par une solution aqueuse saturée de NaHCÛ3. La phase organique est alors séchée sur Na2SO4, filtrée, concentrée et séchée sous vide pour donner le composé protégé.
3) bis(4-guanidinoalkyl) phényl)alcane
CFXO9H
NH NH
CF,COoH Le composé bis(4-(7V,Λf'-di-Boc)guanidinoalkyl) phényl)alcane est mis en solution dans le CH2Cl2 anhydre et est additionné de TFA. La réaction reste sous agitation et sous atmosphère inerte durant environ 3 h. Le mélange est alors concentré, reprit plusieurs fois au dichlorométhane et concentré pour éliminer le maximum de TFA résiduel. Le produit obtenu est ensuite trituré dans l'Et2O pour donner un solide qui est alors filtré, lavé à l'Et2O et séché sous vide. Il s'agit du composé recherché bis(trifluoroacétate) de bis(4-(guanidinoalkyl) phényl)alcane.
Exemple 7 : Synthèse des bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcanes
Figure imgf000071_0001
Une solution de dérivé bis(4-(cyanoalkyl)phényl)alcane dans un mélange d'éthanol et de benzène anhydre est refroidie à 00C, puis est traitée par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux durant 1 heure environ. La solution acide est conservée à 4°C durant plusieurs jours. La part volatile d'acide chlorhydrique est éliminée par barbotage d'azote sec, et la solution dégazée est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation, contenant le dichlorhydrate de bis(4-(éthyl)imidatoalkyl) phényl)alcane est repris par une solution IM d'ammoniac dans l'éthanol. Le mélange est chauffé à 50-600C en conditions anhydres durant 2-3h, puis est laissé sous agitation à température ambiante durant la nuit. Le milieu résultant est filtré, puis du diéthyléther est additionné, provoquant la précipitation du dichlorhydrate de bis(4-(amidinoalkyl) phényl)alcane recherché . B. Détermination de l'activité biologique
Matériel utilisé
Spuçhes.bactériennes
Selon les recommandations conjointes :
- du « Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie » (CA-SFM) [CA-SFM. Communiqué 2007 (Edition janvier 2007). http://www.sfm.asso.fr] et, - du « Clinical and Laboratory Standards Institute » (CLSI, anciennement « National Committee for Clinical Laboratory Standards » ou NCCLS) [NCCLS. 2003. Meîhods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard M7-A6, 6th éd. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa, USA.], cinq souches bactériennes de référence ont été utilisées pour l'étude : Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Staphylococcus aureus ATCC 25923 & ATCC 29213 et Enterococcus faecalis ATCC 29212.
L'étude a aussi porté sur 5 isolats cliniques, obtenus de prélèvements rectaux et/ou d'hémoculture :
- E. coli productrice de pénicilline (EcRl),
- S. aureus résistant à la méticilline (gène mec A) (SaRl),
- E.faecium résistant à la vancomycine (gène vanB) (EfRl),
- E. faecalis résistant à la teicoplanine et à la vancomycine (gène van A) (EfR2), et, - P. aeruginosa surexprimant une pompe d'efflux (PaRl).
Les isolats ont été choisis sur la base de leur profil de résistance. Les profils de résistance ont été déterminés sur VITEK2 (BioMerieux, France).
Les bactéries sont cultivées soit sur gélose Mueller-Hinton (Difco, 225250), soit en bouillon Mueller-Hinton (Difco, 275730), à 35°C [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf- de- Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J.
Antimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81]. Substances actives
Les différentes molécules testées ont été préparées sous forme de solution aqueuse à 10~2 mol/L. Les solutions utilisées pour les tests biologiques sont fraîchement préparées, et conservées au maximum une semaine à 4°C. Les solutions sont filtrées à travers un filtre de pores de 0,22 μm (Millex®GP ; 0,22 μm ; Millipore ; France) avant chaque test.
Treize substances actives ont été testées: les composés guanidino 1, 3, 4, 6, 7, 9 et 10 sous forme de sels d'acide trifluoroacétique, les composés amidino 103, 104, 106, 107, 108 et 110 sous forme de sels d'acide chlorhydrique, ainsi que la chlorhexidine sous forme de sel d'acide gluconique, et l'hexamidine sous forme de sel d'acide iséthionique, qui sont des antibactériens commercialisés, à titre de comparaison.
Figure imgf000073_0001
CF3COOH CF3COOH
Figure imgf000074_0001
CF3COOH CF3COOH
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0003
HCl HCl
Figure imgf000074_0004
HCl HCl
Figure imgf000074_0005
HCl HCl
Figure imgf000074_0006
HCl HCl
Figure imgf000075_0001
HCl HCl
Figure imgf000075_0002
HCl HCl
Exemple 8 : Détermination de l'activité antibactérienne
Procédure pour déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI)
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées par la méthode standardisée de microdilution en milieu liquide (microplaque 96 puits à fond « U », Greiner), en bouillon de Mueller-Hinton, avec un inoculum final de 105-106 UFC/mL, en fonction des espèces bactériennes, conformément aux recommandations du CLSI.
Pour la détermination des CMI, les suspensions bactériennes sont préparées à partir d'une colonie isolée, prélevée à partir d'une gélose Mueller-Hinton, reprise dans 5 mL de bouillon Mueller-Hinton. Après 24 h de croissance, les suspensions bactériennes sont diluées dans de l'eau distillée stérile afin d'obtenir un inoculum de 105 - 106 UFC/mL. La pureté des suspensions bactériennes est contrôlée par isolement sur gélose et coloration de Gram.
Après 18 à 24 h d'incubation à 35°C, les CMI sont déterminées à l'aide d'un lecteur de plaque ELISA (à 540 nm, Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France) comme étant les concentrations en substance active pour lesquelles l'absorbance est comparable à celle du témoin négatif (milieu de culture seul ou avec la drogue, sans l'inoculum). Les résultats sont la moyenne de 4 expériences indépendantes.
Résultats
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont données dans le tableau 3.
'M
Figure imgf000077_0001
Tableau 3.1 : Valeurs de CMI (mg/L) obtenues par la méthode de microdilution en milieu liquide, selon les procédures du CLSI et du CA-SFM.
1. : l,l-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)méthane ; 3 : l,3-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)propane ;
4 : 1 ,4-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)butane ; 6 : 1 ,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)hexane ;
7 : 1 ,7-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)heptane ; 9 : 1 ,9-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)nonane ;
10 : l,10-bis(4-(2-guanidinoéthyl)phénoxy)décane ; nd: non déterminée.
Figure imgf000078_0001
Tableau 3.2 : Valeurs de CMI (mg/L) obtenues par la méthode de microdilution en milieu liquide, selon les procédures du CLSI et du CA-SFM.
103 l,3-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)propane ; 104 : l,4-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)butane ; 105 l,5-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)pentane ; 106 : l,6-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)hexane ; 107 l,7-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)heptane ; 108 : l,8-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)octane ;
109 l,9-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)nonane ; 110 : l,10-bis(4-(2-amidinoéthyl)phénoxy)décane. nd: non déterminée.
Premièrement, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent toutes les deux une activité antibactérienne à large spectre (i.e. activité antibactérienne contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif), avec pour ces deux molécules (hexamidine et chlorhexidine) une activité moindre sur P. aeruginosa. De plus, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une activité antibactérienne comparable que l'on considère les bactéries de référence (souches ATCC) ou les isolats cliniques. Enfin, l'hexamidine et la chlorhexidine présentent une meilleure activité sur les coques à Gram positif (S. aureus et Enterococcus spp., à l'exception de la chlorhexidine vis-à- vis de la bactérie E. coll.
Deuxièmement, concernant les composés selon l'invention, l'activité antibactérienne varie en fonction de la longueur de la chaîne alkyle (guanidino: n=9 > n=10 > n=6 > n=4 > n=3 > n=l; amidino: n=10 > n=6 > n=4). Ces molécules présentent une activité sur les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, avec une activité plus forte sur les cocci à Gram positif, (et plus particulièrement Staphylococcus spp. et S. aureus), et 6 conserve une activité comparable sur les isolats cliniques.
Le composé 6 présente une activité antibactérienne globalement meilleure que l'hexamidine et comparable à celle de la chlorhexidine, en particulier concernant son activité vis-à-vis des Staphylocoques. Les composés 9 et 10 présentent tous deux de très bonnes activités sur les 5 souches de référence testées, équivalentes ou supérieures à celles du composé 6.
Exemple 9 : Détermination de la viabilité cellulaire et de la cytotoxicité
Lignées de cellules et culture cellulaire
Les cellules eucaryotes utilisées dans notre étude sont les cellules HaCaT (kératinocytes humain) qui ont été gracieusement fournies par l'Institut Pierre Fabre (Toulouse, France) ; et les cellules MRC-5 (fîbroblastes embryonnaires humain) qui ont été obtenues auprès de la société BioMérieux (Lyon, France). Ces cellules sont cultivées en DMEM (« Dulbecco's modifîed Eagle's médium », Invitrogen 61965) pour les cellules HaCaT, et MEM (« modifîed Eagle's médium », Invitrogen 41090) ; à 10% de sérum de veau fœtal (SVF, Invitrogen, 10270, Lot 40Q5150K) en chambre humide à 37°C, sous 5% CO2. Les cellules HaCaT et MRC-5 ont été ensemencées à 104 cellules/puits en plaque 96 puits (Sarstedt 831835). Après 48 h de croissance, le milieu de culture est retiré et remplacé par les différentes solutions « d'essai » (volume = 100 μL). Au bout de 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact, les tests de viabilité ou de cytotoxicité sont réalisés.
Procédure des tests biologiques
a) Tests de viabilité cellulaire (test au MTT)
Pour évaluer l'effet sur la viabilité des cellules HaCaT et MRC-5, des différents composés testés, la technique du MTT (bromure de 3-[4,5-diméthylthiazol-2-yl] -2,5- diphényltétrazolium ; MTT, Aldrich, 135038), décrite par Mossman [Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to prolifération and cytotoxicity assays. J Immunol Methods. 1983; 65_: 55-63] et modifiée par Grare et coll [Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de- Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81], a été utilisée.
Elle est basée sur la réduction des sels de tétrazolium de couleur jaune, en cristaux de formazan violets, principalement par les déshydrogénases mitochondriales. La quantité de formazan formée est proportionnelle au nombre de cellules vivantes. Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à tester, 10 μL de MTT (à 5 mg/mL) sont ajoutés à chacun des puits et les plaques sont placées à 37°C. Après 4 h d'incubation, les cristaux insolubles de formazan qui se sont formés, sont dissous par ajout de 100 μL SDS dans chacun des puits. L'absorbance est mesurée à 540 nm avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA (Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été réalisée 3 fois.
b) Tests de cytotoxicité (test rouge neutre)
Le test de cytotoxicité est base sur l'incorporation d'un colorant vital, le Rouge Neutre, dans les lysosomes des cellules viables, suite à une exposition des cellules aux différentes concentrations des molécules à tester. La quantité de colorant, après extraction à partir des lysosomes, est quantifiée à l'aide d'un spectrophotomètre et comparée à celle obtenue dans le cas de cellules « control », non exposées aux molécules à tester.
Le test a été réalisé comme décrit précédemment [Borenfreund E, Puerner JA. Toxicity determined in vitro by morphological altérations and neutral red absorption. Toxicol Lett 1985; 24: 119-24, et Grare M, Mourer M, Fontanay S, Regnouf-de- Vains JB, Finance C, Duval RE. In vitro activity of para-guanidinoethylcalix[4]arene against susceptible and antibiotic-resistant Gram-negative and Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 575-81].
Après les 24, 48 et/ou 168 h de temps de contact avec les différentes concentrations des molécules à tester, le milieu contenu dans chacun des puits est retiré et remplacé par 200 μL milieu sans rouge de phénol (Invitrogen, 51200) contenant 50 μg/mL de Rouge Neutre pour une incubation supplémentaire de 3 h. Les cellules sont alors rincées 3 fois avec une solution de PBS. Après le dernier lavage au PBS, 200 μL d'une solution à 1% acide acétique/50% éthanol sont ajoutés à chacun des puits pour extraire le colorant des lysosomes des cellules viables. L'absorbance est mesurée à 540 nm, avec une longueur d'onde de référence à 690 nm, à l'aide d'un lecteur plaque ELISA (Multiskan EX, Thermo Electron Corporation, France). Les résultats sont la moyenne des valeurs obtenues pour 8 puits par concentration et par unité de temps. Chaque expérience a été réalisée 3 fois.
Résultats
Les résultats de viabilité et de cytotoxicité sont donnés dans les Tableaux 4 et 5.
Figure imgf000082_0001
Tableau 4 : CI 50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de viabilité (au MTT). Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits.
Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h.
Les CI50 sont représentatives de trois déterminations indépendantes.
(y. 1 ,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxyjhexane.
Figure imgf000082_0002
Tableau 5: CC50 déterminées à partir des valeurs obtenues par le test de cytotoxicité (au RN). Les lignées de cellules HaCaT et MRC-5 ont été cultivées en tant que culture adhérente sur des microplaques à 96 puits.
Les composés ont été ajoutés à des concentrations de 1 à 256 mg/L pour 24, 48 et 168 h. Les CC50 sont représentatives de trois déterminations indépendantes.
(y. 1 ,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxyjhexane
La comparaison des résultats des tests de viabilité et de cytotoxicité montre que les concentrations CI50 (concentration inhibitrice à 50%) et CC50 (concentration cytotoxique à
50%) obtenues sont globalement en accord. La comparaison des valeurs de CI50 et de CC50 montre que les valeurs sont de même ordre de grandeur dans le cas de l'hexamidine et de la chlorhexidine, celles obtenues pour le composé 6 étant un peu plus faibles. Par conséquent le composé 6 a un impact un peu plus prononcé sur la viabilité et la cytotoxicité, in vitro, sur les cellules eucaryotes HaCaT et/ou MRC5.
Exemple 10 : Détermination de l'index de sélectivité
A partir des concentrations CMI et CI50 déterminées après 24 h d'exposition, l'index de sélectivité (IS = CI50/CMI) a été calculé (Tableau 4). Les valeurs de IS obtenues pour les deux tests (MTT et RN) sont similaires.
Figure imgf000083_0001
Tableau 6 : Index de sélectivité obtenu pour 5 souches de référence, après 24 h d'exposition au composé, sur des lignées de cellules HaCaT. (y. 1 ,6-bis(4-(2-guanidinoéthyl) phénoxy)hexane.
Les valeurs d'IS sont globalement très proches les unes des autres ce qui démontre l'intérêt du composé 6 vis-à-vis de composés « commerciaux » largement préconisés « en ville et à l'hôpital » pour les infections à bactéries à Gram positif, et plus particulièrement les infections à S. aureus.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante
Figure imgf000084_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies associées à des infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales.
2. Utilisation selon la revendication 1, d'un composé de formule (II) suivante
Figure imgf000084_0002
(H) dans laquelle A, A', B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, d'un composé de formule (III) suivante :
Figure imgf000085_0001
dans laquelle A, B, R, m, n, p, sont tels que définis dans la revendication 1,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, d'un composé choisi parmi les composés de formule (IV) suivante:
Figure imgf000085_0002
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV)
et en particulier d'un composé de formule 6 suivante :
Figure imgf000085_0003
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
5. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle m est différent de m', et/ou, p est différent de p', et/ou,
- R est différent de R', et/ou,
- A est différent de A', et/ou, B est différent de B'.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des bactéries.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies dues à des bactéries multirésistantes (BMR) associées telles que les infections nosocomiales et/ou communautaires.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des virus appartenant à différentes familles, telles que : les familles des Picornaviridae, Hepadnaviridae, Flaviviridae, Poxviridae, Herpesviridae, Coronaviridae, Parvoviridae, Papovavirus, Picornaviridae, Orthomyxoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae, Arenaviridae, et la famille des Bunyaviridae.
9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des champignons, tels que Candida spp., Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. et Pneumocystis jiroveci.
10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le médicament est destiné au traitement de pathologies causées par des parasites, telles que les maladies parasitaires dues à des protozoaires ou à des vers, la gale, les myases et les pédiculoses, les dits parasites étant notamment choisis parmi les zoonoses, les plathelminthes et les némathelminthes.
11. Composé de formule (VI) suivante :
Figure imgf000086_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
R'" représente un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction aminé notamment choisis parmi les groupes Boc, Fmoc, Bn, Z, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (VI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
les composés de formules suivantes étant exclus :
Figure imgf000087_0001
12. Composé selon la revendication 11, de formule (I) suivante
Figure imgf000088_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe CH2, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, - si A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, alors m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (I) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
les composés de formules suivantes étant exclus :
Figure imgf000088_0002
13. Composé selon l'une des revendications 11 ou 12, d'un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000089_0001
dans laquelle A, A', B, B', R, R', m, m', n, p, p' sont tels que définis dans la revendication 11 , ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (II) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, de formule (III) suivante :
Figure imgf000089_0002
dans laquelle A, B, R, m, n, p sont tels que définis dans la revendication 11,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (III) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
15. Composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 de formule (IV) suivante :
Figure imgf000089_0003
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (IV)
et en particulier composé de formule 6 suivante :
Figure imgf000089_0004
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule 6 tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
16. Composé selon la revendication 13, dans laquelle : - m est différent de m', et/ou, p est différent de p', et/ou, R est différent de R', et/ou, A est différent de A', et/ou, - B est différent de B'.
17. Composition pharmaceutique comprenant comme substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 16 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, comprenant comme substance active un composé selon la revendication 13, pour lequel la somme m + m' + n est inférieure ou égale à 10, ou un composé selon la revendication 14, pour lequel la somme 2m + n est inférieure ou égale à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution aqueuse.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, comprenant comme substance active un composé selon la revendication 13, notamment pour lequel la somme m + m' + n est supérieure à 10, ou un composé selon la revendication 14, pour lequel la somme 2m + n est supérieure à 10, la dite composition pharmaceutique étant formulée en solution hydroalcoolique.
20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 19, administrable par voie orale et telle que la substance active soit à la concentration d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg de poids corporel.
21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 17 à 19, administrable par voie topique et telle que la substance active soit à la concentration d'environ 0,1 % à environ 1% dans la composition pharmaceutique.
22. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ia) comprenant:
a) une étape de clivage des groupements protecteurs Y d'un composé de formule (X') suivante :
Figure imgf000091_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XF) suivante :
Figure imgf000091_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XF) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
b) une étape de réaction du composé de formule (XI') formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante : y^ ^p
Y (XII)
dans laquelle GP représente un Groupe Partant
Figure imgf000092_0001
et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XIIF) suivante :
Figure imgf000092_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions aminés du composé de formule (XIIF) obtenu à l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (Ia) suivante :
Figure imgf000093_0001
dans laquelle n : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2, - R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (Ia) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
23. Procédé de préparation selon la revendication 22 d'un composé de formule (IV) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape de clivage des groupements Y d'un composé de formule (XX) suivante
Figure imgf000094_0001
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
pour obtenir :
* un composé de formule (XXI) suivante :
Figure imgf000094_0002
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (XXI) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
b) une étape de réaction du composé de formule (XXI) formé lors de l'étape a) avec un composé de formule (XII) suivante :
YN^GP
(XII) NHY
dans laquelle GP représente un Groupe Partant tel que -SR, -NTf ou
Figure imgf000094_0003
et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc, pour obtenir un composé de formule (XXII) suivante :
Figure imgf000094_0004
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
c) une étape de déprotection des fonctions aminés du composé de formule (XXII) obtenu à l'étape b) pour obtenir :
* un composé de formule (IV) suivante : , .
Figure imgf000095_0001
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, ou,
* un sel d'acide dérivé d'un composé de formule (IV) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH),
24. Composé de formule (X') suivante :
Figure imgf000095_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 2 à 8, - q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, - A et A' représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe NH ou un groupe
NR", dans lequel R" est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - B et B' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou un groupe CH2,
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
en particulier un composé de formule (XX) suivante :
Figure imgf000096_0001
dans laquelle n représente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, et Y représente un groupement protecteur des aminés, notamment Boc ou Fmoc.
25. Composé selon la revendication 24, comme intermédiaire pour la préparation des composés de formule (I) définis dans la revendication 1 , et en particulier composé de formule (XX) comme intermédiaire pour la préparation des composés de formule (IV) définis dans la revendication 4.
26. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ic) comprenant les étapes suivantes de :
a) une étape de réaction entre un composé de formule (XXX) suivante :
UI (XXX) dans laquelle :
X et X' représentent indépendamment l'un de l'autre un halogène, notamment un chlore, un brome ou un iode, n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8,
avec un composé de formule (XXXI) suivante :
Figure imgf000096_0002
dans laquelle : m représente un nombre entier de 1 à 8, q représente un nombre entier de 0 à 2, p représente un nombre entier de 0 à 4, R représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
b) suivie d'une une étape de réaction avec un composé de formule (XXXII) suivante :
(XXXII)
Figure imgf000097_0001
dans laquelle : m' représente un nombre entier de 1 à 8,
- q' représente un nombre entier de 0 à 2, p' représente un nombre entier de 0 à 4,
- R' représente un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
les étapes a) et b) pouvant être effectuées simultanément ou successivement,
pour obtenir le composé de formule (XXXIII) suivante
(XXXIII)
Figure imgf000097_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner,
pour former un composé de formule (Ic) suivante
Figure imgf000098_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
ou un sel d'acide physiologiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Ic) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
27. Procédé de préparation d'un composé de formule (Id) comprenant les étapes suivantes de
a) une étape d'alkylation d'un composé de formule (XXXIV) suivante :
(XXXIV)
Figure imgf000098_0002
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
pour obtenir un composé de formule (XXXV) suivante
Figure imgf000099_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4,
R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
X représente un groupe partant, notamment un atome halogène tel que les atomes de chlore, brome, iode
b) suivie d'une ou plusieurs étapes d'homologation pour obtenir le composé de formule (XXXVI) suivante :
Figure imgf000099_0002
(XXXVI)
dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
c) suivie d'une une étape de réaction de Pinner, pour former un composé de formule (Id) suivante
Figure imgf000100_0001
dans laquelle : n représente un nombre entier compris de 1 à 12, notamment de 1 à 8, - m et m' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 1 à 8, q et q' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 2, p et p' représentent indépendamment l'un de l'autre des nombres entiers de 0 à 4, R et R' sont indépendamment l'un de l'autre un halogène, tel que les atomes de chlore, brome, iode ou fluor, ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
ou un sel d'acide physio logiquement acceptable dérivé d'un composé de formule (Id) tel qu'un chlorhydrate, un formiate, un trifluoroacétate ou un oxalate (HOOCCOOH).
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