WO2009156675A2 - Nouvelles compositions dépigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans élastomère comprenant un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde - Google Patents

Nouvelles compositions dépigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans élastomère comprenant un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde Download PDF

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WO2009156675A2
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Fabienne Louis
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Definitions

  • Novel depigmenting compositions in the form of an anhydrous composition without vaseline and without elastomer comprising a solubilized phenolic derivative and a retinoid.
  • the present invention relates to a novel cosmetic or pharmaceutical depigmenting composition in the form of an anhydrous ointment not containing petroleum jelly and without elastomer, in particular for topical application, comprising, as pharmaceutical active ingredients, a solubilized phenolic derivative and a retinoid.
  • phenolic derivatives and more particularly polyphenols remain, for decades, among the most effective active.
  • the therapeutic use of these agents results from the observation of skin depigmentation in workers in the rubber industry where some of these products are used as antioxidants. Since then, numerous studies have only confirmed their efficacy alone or in combination with other depigmenting agents [Jorge L. Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M. International Journal of Dermatology Jan.-Feb 1982 vol 21 p55 58]. They thus appear as virtually inescapable assets in the treatment of hyperpigmentation and are therefore present in many commercial products.
  • hydroquinone is the most used pharmaceutical active ingredients.
  • Hydroquinone has been the subject of various patent applications, and in particular US Pat. No. 3,856,934, in which hydroquinone is in combination with retinoic acid and a corticosteroid as depigmenting composition.
  • Rucinol or lucinol, or 4-butyl-resorcinol is a phenol derivative pharmaceutical active agent, polyphenol type marketed as agent for lightening brown spots related to pigmentation disorders (product Iklen ®).
  • hydroquinone, the rucinol or their salts or its derivatives are solubilized in the aqueous phase of the preparation.
  • reducing agents are used to combat this degradation, in particular sulfites, which are almost unavoidable.
  • these antioxidants have a number of disadvantages such as skin irritation problems, odor in the formulations or destabilization of the formula related to a loss of viscosity.
  • Hydroquinone because of its high concentration of irritating effect can cause post-inflammatory hypermelanosis and ochronosis phenomena.
  • hydroquinone Treatment with hydroquinone may be accompanied by irritation that may lead to post-inflammatory hyperpigmentation.
  • the incidence of irritation depends on the hydroquinone concentration. The latter is quite important for the 10% concentrations and strongly decreases for the 5% preparations and would be practically nil at the 2% concentration ["The chemical depigmenting agents" JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol. 1986, 13: 733-736].
  • the galenic chosen can therefore play a leading role in minimizing these effects.
  • the phenolic derivative pharmaceuticals and in particular hydroquinone or rucinol in solubilized form should be formulated in a formulation to avoid the presence of sulfites and / or to suppress or limit the use of antioxidants.
  • anhydrous composition without petroleum jelly and without elastomer has a sufficiently high viscosity.
  • compositions currently available on the market, or as described in the application US2006 / 0120979 and allowing the formulation of active principles sensitive to water, while ensuring a good chemical stability are generally ointment-type compositions made up mainly of petroleum jelly or, in more recent formulations of a large part of elastomer.
  • the use of petrolatum is not satisfactory for the following reasons: after application, certain compositions comprising petroleum jelly are perceived as sticky and greasy, and are brighter; moreover, the preparation of compositions in the form of ointments based on petroleum jelly requires particular compounds and conditions. Indeed, vaseline is solid at room temperature, and has a melting point of greater than 40 ° C.
  • elastomer in a relatively large amount makes it possible to give a certain viscosity to anhydrous formulations (patent US2006 / 0120979) without the disadvantages of petroleum jelly.
  • elastomer in the present invention, its use is not satisfactory for the following reasons: the high proportion of elastomer present in these formulations prevents the incorporation of sufficient quantities of oily and waxy compounds having the advantage of conferring the preparation the desired emollient properties.
  • One of the aims of the present invention is to provide an anhydrous pharmaceutical composition without vaseline and without elastomer, intended for topical application, which has a viscosity equivalent to that of ointments containing vaseline, which is easy to prepare, which ensures good chemical stability of the actives and in which certain volatile compounds can be used.
  • the composition according to the invention has in particular these advantages thanks to its preparation process.
  • the invention therefore also relates to the particularly advantageous method of preparation of such a composition, wherein the step of incorporating the active ingredients is carried out at room temperature.
  • the desired viscosity of the composition according to the invention is obtained, in particular by means of the choice of the fatty substances used.
  • Another object of the present invention is to provide an anhydrous pharmaceutical composition without vaseline and without elastomer for topical application having a prolonged stability, allowing optimized release of the active ingredients while being very well tolerated.
  • the present invention thus relates to a novel stable composition in the form of an anhydrous composition containing no petrolatum and without elastomer, especially for topical application, comprising, as pharmaceutical active ingredients, a phenol derivative of the solubilized polyphenol type and a retinoid.
  • the anhydrous composition according to the present invention also has both excellent stability and safety.
  • elastomer polyorganosiloxane elastomer.
  • anhydrous composition is meant a composition comprising a quantity of water less than or equal to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition does not contain water.
  • stable composition is meant a chemically and physically stable composition.
  • chemical stability it is meant in particular that no degradation of the active substance is observed over time and at temperatures of between 4 and 40 ° C.
  • physical stability it is meant in particular that the compositions do not exhibit a fall in viscosity over time and at temperatures between 4 and 40 ° C.
  • the object of the present invention is thus an anhydrous pharmaceutical composition, characterized in that it comprises: a. at least one first phenolic derivative pharmaceutical active agent, b. at least one second retinoid-type pharmaceutical active agent, c. glyceryl behenate, its derivatives or mixtures thereof, d. at least one solvent of the phenolic derivative, said composition containing neither petroleum jelly nor polyorganosiloxane elastomer.
  • the anhydrous composition according to the invention may be in the various known galenic forms which the person skilled in the art will adapt to the particular use of the composition.
  • compositions according to the invention are preferably formulated for topical application.
  • topical means an external application on the skin or mucous membranes.
  • compositions according to the invention may be in any of the galenical forms normally used for topical administration.
  • the compositions as described in the pharmacopoeias USP32-NF27 - Chap ⁇ 1 151> - Pharmaceutical Dosage Forms
  • the compositions according to the invention can therefore be in liquid, semi-solid, pasty or solid form and, more particularly, in the form of ointments, oily solutions, optionally biphasic lotion-type dispersions, serum, anhydrous or lipophilic gels, powders, soaked swabs, syndets, wipes, sprays, foams, sticks, shampoos, compresses, washing bases, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the oil type in glycol or glycol in oil, a microemulsion, suspensions or semi-liquid or solid emulsion
  • the anhydrous composition according to the invention is preferably an ointment.
  • Ointment according to the invention means a particular composition as defined in the American or European pharmacopoeia mentioned above.
  • the FDA thus defines the ointment as a semi-solid composition comprising, as a carrier, less than 20% water and volatile compounds and more than 50% hydrocarbons, waxes, or polyol. In some cases, when volatile levels are important such compositions may be called creams (American Food and Drug Administration (FDA) decision tree).
  • FDA American Food and Drug Administration
  • the American Pharmacopoeia defines an ointment as a product whose base is a vehicle that can belong to the following 4 classes: hydrocarbon base or absorbent base or water-washable base or water-soluble base.
  • the ointment as defined in the American Pharmacopoeia is of the hydrocarbon base type.
  • the European Pharmacopoeia defines ointment as a single-phase composition in which liquids or solids can be dispersed.
  • the ointment according to the invention is a thick composition at room temperature, which comprises between 80 and 98% by weight relative to the total weight of the composition of hydrophobic compounds distinct from petroleum jelly.
  • Such compounds are chosen in particular from liquid oils alone or as a mixture, said oils, which may be volatile or nonvolatile hydrocarbons, esters, vegetable oils and / or silicone oils, which may be gelled by solid-phase lipophilic compounds such as waxes, butters, fatty acid esters; .
  • a flow threshold measurement may be performed to characterize the finished product.
  • a HAAKE rheometer of type VT550 with a measurement mobile SVDIN was used.
  • the rheograms are produced at 25 ° C and imposed speed from 0 to 100 s "1.
  • the viscosity values are given to the shear values of 4 s" 1, 20s “1 100s” 1 ( ⁇ ).
  • flow threshold ⁇ 0 expressed in Pascal
  • ⁇ 0 expressed in Pascal is meant the force required (minimum shear stress) to overcome Van der Waals cohesive forces and cause flow.
  • ambient temperature means a temperature between 20 and 30 ° C.
  • the anhydrous nature of the ointment containing no petrolatum or elastomer according to the invention makes it possible to avoid the instability of the phenol derivative, in particular its oxidation in an aqueous medium.
  • the use of sulphite type antioxidants essential for the stabilization of hydroquinone in an aqueous medium is therefore no longer necessary. Therefore, in a preferred embodiment according to the invention, the composition does not contain sulfites and contains an amount of antioxidants strictly less than 0.3% by weight relative to the total weight of the composition, preferably less than 0.2%.
  • antioxidants that can be used according to the invention are preferably antioxidants such as vitamin E and its derivatives, such as DL alpha Tocopherol or Roche tocopherol acetate; vitamin C and its derivatives, such as Roche's Ascorbyl Palmitate, butylhydroxytoluene sold under the name Nipanox BHT by Clariant.
  • vitamin E and its derivatives such as DL alpha Tocopherol or Roche tocopherol acetate
  • vitamin C and its derivatives such as Roche's Ascorbyl Palmitate, butylhydroxytoluene sold under the name Nipanox BHT by Clariant.
  • the anhydrous ointment according to the invention comprises: at least one first solubilized phenolic derivative pharmaceutical active ingredient, at least one first retinoid-type pharmaceutical active ingredient, glyceryl behenate and / or derivatives and / or their mixtures, optionally, at least one additional lipophilic thickener or gelling agent, at least one solvent of the phenolic derivative, optionally at least one solvent or dispersant of the retinoid, and optionally at least one fatty substance or oil.
  • the anhydrous composition according to the invention contains substantially no petrolatum, ie comprises at most 1% by weight of petrolatum relative to the total weight of the composition.
  • rucinol salts is intended especially to mean salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular a mineral base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia, or an organic base such as lysine, arginine, N-methyl- glucamine, but also the salts formed with fatty amines such as dioctylamine, aminomethyl propanol and stearylamine.
  • a pharmaceutically acceptable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia
  • organic base such as lysine, arginine, N-methyl- glucamine, but also the salts formed with fatty amines such as dioctylamine, aminomethyl propanol and stearylamine.
  • hydroquinone or rucinol is used.
  • the amount of pharmaceutical active ingredient of the phenol derivative type is from 0.01 to 10% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.05 to 6% by weight and more particularly from 0.1 to 10% by weight. 5% by weight.
  • the composition comprises, as a second pharmaceutical active ingredient, a retinoid.
  • Retinoid means any compound binding to receptors (retinoic acid receptors (RARs) and / or retinoic X receptors (RXRs)) as well as their precursors and derivatives.
  • RARs retinoic acid receptors
  • RXRs retinoic X receptors
  • the retinoids that can be used in the context of the invention include in particular all-trans retinoic acid or tretinoin, 13-cis-retinoic acid or isotretinoin, acitretin, arotinoic acid, retinol, tazarotene, retinaldehyde, etretinate and the compounds protected in patent applications EP 0 199 636, US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162 and EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679
  • adapalene and its salts are preferred, and 3 "-tert-butyl-4 '- (2-hydroxyethoxy) -4" -pyrrolidin-1-yl- [1, 1'; 3 ', 1 "] terphenyl-4-carboxylic acid.
  • Suitable salts of adapalene are in particular salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular mineral bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia or organic bases such as lysine, arginine, N- methylglucamine, and salts formed with fatty amines such as dioctylamine and stearylamine.
  • retinoid precursors are meant their immediate biological precursors or substrates, as well as their chemical precursors.
  • Derivatives of retinoids include both their metabolic derivatives and their chemical derivatives.
  • the composition comprises an amount of retinoid agent of between 0.0001 and 1% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 0.001 and 0.5%, even more preferably between 0.01 and 0.3%. in weight.
  • the composition according to the invention comprises glyceryl behenate, its derivatives or their mixtures.
  • Derivatives of glyceryl behenate include but are not limited to glyceryl monobhenate, glyceryl dibenenate, tribehenin.
  • the composition according to the invention preferably comprises, in a preferred manner, the mixture of glyceryl dibenenate, tribehenin and glyceryl behenate. Such a mixture is especially marketed under the name Compritol 888 by Gattefossé.
  • glyceryl behenate is understood to mean glyceryl behenate, its derivatives or their mixtures.
  • Glyceryl behenate is an oily phase thickener.
  • the glyceryl behenate is en masse in time and makes it possible to prepare a hydrophobic composition whose final viscosity is obtained only after a certain time.
  • the constituents and the process are indeed chosen so as to impart fluidity to the composition at the end of immediate manufacture, facilitating the homogenization of the various constituents, but a final viscosity sought for about 24 hours following the manufacturing.
  • the composition comprises from 1 to 40%, preferably from 5 to 30%, and even more preferably from 10 to 25% by weight relative to the total weight of the composition of glyceryl behenate.
  • composition according to the invention may also comprise at least one lipophilic gelling agent, or else called additional lipophilic thickener.
  • a gelling agent or additional lipophilic thickener provides a better physical stability to the composition, in particular when the latter is subjected to accelerated conditions of stability (ICH criteria) at around 40 ° C.
  • these compounds are used in the present invention as "viscosity adjusters": in particular, by choosing them judiciously, they ensure the stability of the composition at 40 ° C. This therefore gives a better stability to the compositions obtained.
  • Additional lipophilic thickeners or gelling agents according to the invention are compounds which are distinct from glyceryl behenate, chosen in particular from waxes, fatty alcohols, hydrogenated oils and fatty acid esters.
  • wax is generally meant a lipophilic compound, solid at room temperature (25 ° C.), with a reversible solid / liquid state change, having a melting point of greater than or equal to 30 ° C. and up to at 200 0 C and in particular up to 120 0 C.
  • waxes that can be used mention may be made of carnauba wax, microcrystalline waxes, beeswax, marketed under the name White Cerabeil by Barlocher, or wax of candelilla.
  • Hydrogenated oil is understood to mean the oils obtained by catalytic hydrogenation of animal or vegetable oils having linear or branched C 8 -C 32 fatty chains.
  • hydrogenated jojoba oil isomérz jojoba oil such as trans isomerized partially hydrogenated jojoba oil manufactured or marketed by Desert Whale under the trade reference ISO-JOJOBA-50 ® , hydrogenated sunflower oil, hydrogenated castor oil, marketed in particular under the name Cutina HR by
  • hydrogenated coconut oil and hydrogenated lanolin oil preferably, the hydrogenated castor oil will be used.
  • the composition comprises a total amount of glyceryl behenate and optionally additional lipophilic thickeners or gelling agents of between 1 and 40% by weight relative to the total weight of the composition, preferably between 5 and 35%.
  • the composition comprises from 10 to 25% by weight of glyceryl behenate, and from 0 to 30% by weight of additional lipophilic thickener, preferably from 1 to 10%.
  • composition without elastomer according to the invention is meant an anhydrous composition comprising at most 1% by weight of elastomer relative to the total weight of the composition.
  • the ointment according to the invention does not contain an elastomer.
  • elastomer is understood to mean any polyorganosiloxane elastomer, namely any chemically crosslinked siloxane polymer which has viscoelastic properties. Indeed, the desired viscosity of the composition according to the invention is obtained using, in particular, glyceryl behenate and the choice of other fatty substances used.
  • the absence of elastomer within the composition makes it possible, in particular, to introduce more oily compounds thus conferring on the composition the desired emollient properties.
  • the absence of elastomer makes it possible in particular to obtain the effect of the more marked glycenyl behenate, namely, a fluidity of the composition at the end of manufacture and a final viscosity reached about 24 hours after manufacture.
  • the composition also comprises at least one solvent of the phenolic derivative pharmaceutical active ingredient.
  • solvent of the phenolic derivative is meant in particular solvents of alcoholic or glycolic type.
  • composition according to the invention preferentially contains ethanol.
  • glycolic type solvent include for example propylene glycol, ethylene glycol, 1,3-butylene glycol and dipropylene glycol.
  • the solvents of the phenolic derivative of alcoholic or glycolic type that are preferred according to the invention are in particular ethanol and propylene glycol.
  • the solvent of the phenolic derivative pharmaceutical active ingredient is ethanol.
  • the total amount of solvent is between 1 and 80% by weight, preferably between 5 and 50% and more particularly between 10 and 30% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the composition also comprises at least one solvent or dispersant of the retinoid.
  • the solvent or dispersant of the retinoid may be oily, alcoholic or glycolic type.
  • the alcoholic or glycolic solvents may be of the type described above.
  • the oily solvents or dispersants may be of any type known to those skilled in the art, in particular mineral, vegetable oils, esters or triglycerides.
  • the preferred retinoid is adapalene and is therefore present in dispersed form.
  • the preferred dispersant of the adapalene according to the invention is preferably of oily type, and more particularly of triglycerides such as Caprylic / Caprique Triglycerides sold under the name Miglyol 812 N by IMCD or glycolic type, such as propylene glycol.
  • the total amount of solvent or dispersant of the retinoid is between 1 and 80% by weight, and preferably between 1 and 60% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • fatty substances or oil selected from the following list:
  • oils such as sweet almond oil sold by Sictia or sesame oil sold by CPF, silicone oils such as cyclomethicone sold under the name ST-Cyclomethicone 5NF by Dow Corning or Dimethicone sold under the name of Q7 9120 silicon fluid by Dow corning,
  • mineral oils such as Marcol 152 or Primol 352 sold by Esso,
  • triglycerides such as Caprylic / Caprique Triglycerides sold under the name Miglyol 812 N by IMCD, or derivatives such as PEG-8 Caprylic Capric Triglycerides sold under the name Labrasol by the company Gattefossé,
  • esters such as the Octyl Dodecyl Myristate sold under the name MOD by Gattefossé, the C12-C15 alkyl benzoate sold under the name Tegosoft TN by Goldschmit or the cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN PH by Cognis ,
  • guerbet alcohols such as octyldodecanol sold under the name Eutanol G by Cognis,
  • compositions according to the invention When at least one fatty substance or oil is present in the composition, their amount is between 0.05 and 98% by weight, preferably between 1 and 80% by weight.
  • the composition according to the invention may also comprise at least one surfactant, and / or at least one binder.
  • the surfactants used are preferably nonionic surfactants, used for example, but not exclusively, to facilitate the incorporation of certain constituents such as glycols into the oily phase of the composition.
  • glyceryl and optionally polyethylene glycol esters such as the mixture of glyceryl stearate and PEG-100 stearate, sold under the name Arlacel 165 by Uniqema, the mixture glyceryl stearate and PEG-75 stearate, sold under the name Gelot 64 by Gattefossé, glyceryl stearate sold under the name Cutina GMSV by Cognis; emulsifying waxes, such as the self-emulsifying wax sold under the name of Polawax NF by Croda, or the PEG-8 beeswax sold under the name of Apifil by Gattefossé; polysorbate 80 sold under the name Tween 80 by Uni
  • the composition may also comprise at least one binder.
  • binders that can be used are magnesium stearate sold by Brenntag, corn starch sold by Roquette, talc sold by WCD, cholesterol sold by Croda or silica sold by Degussa.
  • the binders can be used in an amount of between 1 and 30% by weight, preferably between 1 and 20% by weight.
  • composition according to the invention may also contain additives between 0 and 20%, preferably between 0 and 10% by weight relative to the total weight of the composition, additives that the man of the art will choose according to the desired effect.
  • additives for example, taken alone or in combination:
  • vitamins such as vitamin PP or niacinamide
  • soothing and / or anti-irritant agents such as the PPG-12 / SMDI copolymer sold by Bertek pharmaceuticals under the trade name Polyolprepolymer-2 or glycyrrhetinic acid or its derivatives, for example Enoxolone sold by Cognis, or hyaluronic acid,
  • moisturizing or humectant agents for example, sugars and derivatives, glycols, glycerin, sorbitol,
  • preservatives such as paraben methyl sold under the name Nipagin M by Clariant, propyl paraben sold under the name Nipasol by Clariant, or phenoxyethanol sold under the name phenoxetol by Clariant,
  • acids or bases such as citric acid, sodium citrate, triethanolamine, aminomethylpropanol, sodium hydroxide, diisopropanolamine,
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight:
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight:
  • composition according to the invention comprises, by weight relative to the total weight: 0.01 to 5% of hydroquinone or of rucinol,
  • the invention also relates to the use of the composition thus obtained as a medicament.
  • the composition can be used to prepare a medicament for the treatment and prevention of hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • the subject of the invention is also the use of the composition in the cosmetic field.
  • compositions according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photoinduced or chronological aging of the skin and superficial body growths.
  • the invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for beautifying the skin and / or improving its surface appearance, characterized in that a composition comprising adapalene and at least one depigmenting agent is applied to the skin and / or its integuments.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the compositions according to the invention.
  • Such a method allows in particular the maintenance of the compounds in the fluid state at the end of manufacture.
  • One of the essential characteristics of the process for preparing the compositions according to the invention is the incorporation of the active phase at ambient temperature, that is to say that the final step of mixing the phases is carried out at room temperature.
  • ambient temperature is meant a temperature of between 20 and 30 ° C.
  • active phase a phase containing at least one active ingredient.
  • non-active phase a phase consisting of any other ingredient different from the active ingredient.
  • the non-active phase is preferably an oily phase containing at least glyceryl behenate, preferably with another oily compound as described above.
  • the process for producing the composition according to the invention is carried out according to Example 1, characterized in that the phases containing the pharmaceutical active ingredients are mixed at room temperature.
  • the mixture of the active and non-active phases at room temperature avoids the volatilization of the solvent (s) and the degradation of the active agents, potentially sensitive to heat, in particular the phenolic derivatives such as hydroquinone or rucinol.
  • the examples of formulations below make it possible to illustrate the compositions according to the invention, without however limiting the scope thereof.
  • the amounts of the constituents are expressed in% by weight relative to the total weight of the composition.
  • phase A Preparation of the fat phase or non-active phase (phase A):
  • phase B Solubilize the retinoid in the appropriate solvent, (phase B)
  • phase B If presence of a retinoid dispersed in the composition, for example adapalene, weigh at this stage, adapalene in an oily liquid, and disperse under high shear (phase B).
  • a retinoid dispersed in the composition for example adapalene
  • the active phase (s) at the base form at room temperature, for the solubilizations in ethanolic or glycolic phase. Incorporate additional phases as needed.
  • the packaging is made at the end of manufacture because the product does not yet have its final viscosity.
  • the physical stability is measured by a macroscopic and microscopic observation of the formulation at ambient temperature, at 4 ° C. and at 40 ° C. after 1 month, 2 months and optionally 3 months and 6 months of storage.
  • the macroscopic observation makes it possible to guarantee the physical integrity of the products and the microscopic observation makes it possible to verify that there is no recrystallization of the solubilized active agent.
  • the chemical stability is measured by assaying the active ingredients by external calibration in HPLC and the results are expressed in% recovery relative to the value obtained at TO or relative to the theoretical title.
  • Macroscopic appearance thick and supple ointment, white
  • Macroscopic appearance Thick and supple ointment, white with light yellow reflections
  • Microscopic aspect Absence of hydroquinone crystals, adapalene dispersion of ⁇ 2.5 ⁇ m at 5 ⁇ m.
  • Macroscopic appearance Thick and supple ointment, white with light yellow reflections
  • Microscopic aspect Absence of hydroquinone crystals, adapalene dispersion of ⁇ 2.5 ⁇ m at 5 ⁇ m. Physical stability:

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle composition dépigmentante notamment pour une application topique, comprenant à titre d'actifs pharmaceutiques un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde, sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans élastomère, à son procédé de préparation et à son utilisation en dermatologie.

Description

Nouvelles compositions dépigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans élastomère comprenant un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde.
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante cosmétique ou pharmaceutique sous forme d'onguent anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère notamment pour une application topique, comprenant à titre d'actifs pharmaceutiques un dérivé phénolique solubilisé et un rétinoïde.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de l'hyperpigmentation cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols restent, depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation thérapeutique de ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des ouvriers de l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme antioxydants. Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou associés à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M. D. and Miguel Vazquez, M. D International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils apparaissent ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel l'hydroquinone sont les actifs pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du dépôt de diverses demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone est en association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme agent éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit Iklen ®).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone , le rucinol ou leurs sels ou ses dérivés sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment une dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en présence d'eau.
L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone ou le rucinol présente donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur. On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande sensibilité à l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un brunissement rapide des formulations et parfois même une demixtion de la formulation. De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la phase de réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques, phénomène qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant, ces antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation de la formule lié à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que l'hydroquinone, seule ou en association avec d'autres agents actifs dans la composition, est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut engendrer des hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une utilisation prolongée d'hydroquinone à haute concentration [« N-acetyl4S cysteaminylphénol as a new type of depigmenting agent » Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127 (10): 1528- 1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut conduire à une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend de la concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et serait pratiquement nulle à la concentration de 2% [« Les agents chimiques dépigmentants » JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,1 13 :733-736].
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation de ces effets.
Par conséquent, il convient de formuler les actifs pharmaceutiques dérivés phénoliques et en particulier l'hydroquinone ou le rucinol sous forme solubilisée dans une formulation permettant d'éviter la présence de sulfites et/ou supprimer ou limiter l'utilisation d'antioxydants.
Pour un confort d'utilisation et à plus forte raison dans le cas d'une combinaison avec un rétinoïde dispersé, il est important qu'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomère ait cependant une viscosité suffisamment élevée.
Les compositions anhydres disponibles actuellement sur le marché, ou telles que décrites dans la demande US2006/0120979 et permettant la formulation de principes actifs sensibles à l'eau, tout en leur assurant une bonne stabilité chimique, sont généralement des compositions de type onguent, constituées principalement de vaseline ou, dans des formulations plus récentes d'une part importante d'élastomère. L'utilisation de la vaseline n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : après application, certaines compositions comprenant de la vaseline sont ressenties comme collantes et grasses, et sont de plus brillantes ; par ailleurs, la préparation de compositions sous forme d'onguents à base de vaseline nécessite des composés et des conditions particulières. En effet, la vaseline est solide à température ambiante, et a un point de fusion supérieur à 400C. Afin de pouvoir la mélanger avec d'autres composés, il est nécessaire de la formuler à l'état liquide, et donc de fabriquer les compositions à des températures supérieures à 400C. Cependant, un tel procédé a pour inconvénient la formation d'un phénomène de croûtage. En effet, le refroidissement plus rapide de l'extérieur de la composition par rapport à son cœur provoque son durcissement anormal (croûtage), ce qui a pour effet de ralentir, voire d'empêcher la réalisation d'une parfaite homogénéisation ; enfin, la formulation des dérivés phénoliques, notamment l'hydroquinone ou du rucinol, est délicate en raison de la sensibilité de ces actifs à la chaleur.
L'utilisation d'élastomère en quantité relativement importante permet de donner une certaine viscosité à des formulations anhydres (brevet US2006/0120979) sans les inconvénients de la vaseline. Toutefois , dans la présente invention, son utilisation n'est pas satisfaisante pour les raisons suivantes : la forte proportion d'élastomère présente dans ces formulations empêche en effet, l'incorporation de quantités suffisantes de composés huileux et cireux ayant pour avantage de conférer à la préparation les propriétés émollientes recherchées.
L'un des buts de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère, destinée à une application topique, qui a une viscosité équivalente à celle des onguents contenant de la vaseline, qui est facile à préparer, qui assure une bonne stabilité chimique des actifs et dans laquelle certains composés volatils peuvent être utilisés. La composition selon l'invention présente notamment ces avantages grâce à son procédé de préparation. L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation particulièrement avantageux d'une telle composition, dans lequel l'étape d'incorporation des actifs est réalisée à température ambiante. La viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du choix des corps gras utilisés . L'absence d'élastomère permet d'obtenir la particularité souhaitée de la formulation, à savoir, une certaine fluidité de la composition en fin de fabrication permettant une incorporation aisée à température ambiante et une parfaite homogénéisation des actifs puis une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique anhydre sans vaseline et sans élastomère destinée à une application topique présentant une stabilité prolongée, permettant une libération optimisée des actifs tout en étant très bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable sous forme de composition anhydre ne contenant pas de vaseline et sans élastomère, notamment pour une application topique, comprenant, à titre d'actifs pharmaceutiques, un dérivé phénolique de type polyphénols solubilisé et un rétinoïde. La composition anhydre selon la présente invention présente en outre à la fois une excellente stabilité et innocuité.
Par élastomère selon l'invention, on entend élastomère polyorganosiloxane.
Par composition « anhydre », on entend une composition comprenant une quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode préféré selon l'invention la composition ne contient pas d'eau.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif n'est constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 400C. Par stabilité physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de chute de viscosité dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 400C.
L'objet de la présente invention est ainsi une composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend : a. au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique, b. au moins un second actif pharmaceutique de type rétinoide, c. du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, d. au moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les différentes formes galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière de la composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une application par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Lies compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A titre d'exemple non limitatif des compositions telles que décrites aux pharmacopées américaines (USP32-NF27 - Chap <1 151 >- Pharmaceutical Dosage Forms) ou européennes (Edition 6.3 - Chapitre Préparations semi-solides pour application cutanée ou telles que définies dans les arbres de décision de la « Food and Drug Administration » américaine (FDA) (CDER Data Standards Manual Définitions for topical dosage Forms). Les compositions selon l'invention peuvent donc se présenter sous forme liquide, semi-solide, pâteuse ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, émulsions multiples ou inverses, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
La composition anhydre selon l'invention est de préférence un onguent. Par onguent selon l'invention, on entend une composition notamment telle que définie dans les pharmacopées Américaine ou Européennes mentionnées plus haut. La FDA définit ainsi l'onguent comme une composition semi-solide comprenant, en tant que véhicule, moins de 20% d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de cires, ou de polyol. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont importantes de telles compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la « Food and Drug Administration » américaine (FDA)). La Pharmacopée Américaine définit un onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4 classes suivantes : base hydrocarbone ou base absorbante ou base lavable à l'eau ou base soluble dans l'eau. Dans la présente invention, l'onguent tel que défini à la pharmacopée américaine, est de type base hydrocarbone. La Pharmacopée Européenne définit l'onguent comme une composition monophase dans lequel peuvent être dispersés des liquides ou des solides.
De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition épaisse à température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au poids total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De tels composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en mélange, lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles végétales et/ou des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiées par des composés lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des esters d'acides gras. Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de caractériser le produit fini.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25°C et en vitesse imposée de 0 à 100s"1. Les valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s"1, 20s"1, 100s"1 (γ). Par seuil d'écoulement (τ0 exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 300C.
Le caractère anhydre de l'onguent ne contenant pas de vaseline ni d'élastomère selon l'invention permet d'éviter l'instabilité du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une telle formulation l'utilisation d'antioxydants de type sulfites indispensables pour la stabilisation de l'hydroquinone en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Par conséquent, dans un mode préféré selon l'invention, la composition ne contient pas de sulfites et contient une quantité d'antioxydants strictement inférieure à 0.3% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence inférieure à 0.2%. Les anti-oxydants utilisables selon l'invention sont préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés, comme le DL alpha Tocopherol ou l'acétate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses dérivés, comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant.
Ainsi, l'onguent anhydre selon l'invention comprend : au moins un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique solubilisé, - au moins un premier actif pharmaceutique de type rétinoïde, du béhénate de glycéryle et/ou dérivés et/ou leurs mélanges, éventuellement, au moins un épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, au moins un solvant du dérivé phénolique, éventuellement , au moins un solvant ou dispersant du rétinoide, - et éventuellement au moins un corps gras ou huile.
De préférence, comme mentionné ci-dessus, la composition anhydre selon l'invention ne contient substantiellement pas de vaseline, ie comprend au plus 1 % en poids de vaseline par rapport au poids total de la composition.
Par actif pharmaceutique « dérivé phénolique», on peut citer à titre non limitatif les polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone, le monobenzylether d'hydroquinone et le rucinol ou lucinol et ses sels,. Par sels de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N- méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des aminés grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine. De préférence, on utilise l'hydroquinone ou le rucinol.
Avantageusement, la quantité d'actif pharmaceutique de type dérivés phénoliques est de 0,01 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,05 à 6% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
Selon l'invention, la composition comprend à titre de second actif pharmaceutique, un rétinoide.
Par rétinoide, on entend tout composé se liant aux récepteurs (récepteurs aux acides rétinoique (RARs) et/ou des récepteurs rétinoiques X (RXRs)) ainsi que leurs précurseurs et dérivés.
Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent notamment l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne, l'acitrétine, l'acide arotinoïque, le rétinol, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'etrétinate et les composés protégés dans les demandes de brevet EP 0 199 636, US 4,666,941 , US 4,581 ,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621 , EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191 , EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631 , EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881 , EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081 , EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 1 18, EP 0 947 496, W098/56783, W099/10322, W099/50239, W099/65872, WO2006/066978, et notamment l'acide 6-(3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)-2- naphtoïque (adapalène) et son ester méthylique, les composés protégés dans la demande de brevet WO2006/066978 tel que l'acide 3"-tert-butyl-4'-(2-hydroxy-ethoxy)- 4"-pyrrolidin-1-yl-[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet WO2007066041 dont l'acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1-propynyl]benzoique ou l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516 dont l'acide 4'-(4-isopropylamino- butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4- carboxylique, les composés de la demande de brevet WO2005056510 dont l'acide 4-{3- hydroxy-3-[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]- prop-1-ynyl}-benzoïque, les composés de la demande de brevet WO2005037772 dont l'acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque.
En particulier, on préférera l'adapalène ainsi que ses sels, et l'acide 3"-tert-butyl- 4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-yl-[1 ,1 ';3',1 "]terphenyl-4-carboxylique.
Par sels de l'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, et les sels formés avec des aminés grasses telles que la dioctylamine et la stéarylamine. Par précurseurs de rétinoïdes, on entend leurs précurseurs biologiques immédiats ou substrats, ainsi que leurs précurseurs chimiques.
Par dérivés des rétinoïdes, on entend aussi bien leurs dérivés métaboliques que leurs dérivés chimiques.
De préférence, la composition comprend une quantité d'agent rétinoide comprise entre 0,0001 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 0,001 et 0,5%, encore plus préférentiellement comprise entre 0,01 et 0,3 o %. en poids.
La composition selon l'invention comprend du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Par dérivés du béhénate de glycéryle, on entend notamment mais non exclusivement le monobéhénate de glycéryle, le dibénénate de glycéryle, la tribéhénine. La composition selon l'invention comprend notamment de façon préféré, le mélange de dibénénate de glycéryle, de tribéhénine et de béhénate de glycéryle. Un tel mélange est notamment commercialisé sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé. Dans la suite de la description de l'invention, par béhénate de glycéryle, on entend le béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges. Le béhénate de glycéryle est un épaississant de phase huileuse. Dans la composition selon l'invention, le béhénate de glycéryle prend en masse dans le temps et permet de préparer une composition hydrophobe dont la viscosité finale n'est obtenue qu'au bout d'un certain temps. Dans le cas particulier selon l'invention, les constituants et le procédé sont effectivement choisis de façon à conférer une fluidité à la composition en fin de fabrication immédiate, facilitant l'homogénéisation des différents constituants, mais une viscosité finale recherchée environ 24 heures suivant la fabrication. Pour obtenir ce résultat, la composition comprend de 1 à 40%, de préférence, entre 5 et 30% , et encore plus préférentiellement de 10 à 25% en poids par rapport au poids total de la composition de béhénate de glycéryle.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un gélifiant lipophile, ou encore appelé épaississant lipophile, supplémentaire. Un tel gélifiant, ou épaississant lipophile supplémentaire apporte une meilleure stabilité physique à la composition, en particulier lorsque cette dernière est soumise à des températures de conditions accélérées de stabilité (critères ICH) aux alentours de 400C. En effet, ces composés sont utilisés dans la présente invention comme « ajusteurs de viscosité » : en particulier, en les choisissant de façon judicieuse, ils assurent la stabilité de la composition à 400C. Cela confère donc une meilleure stabilité aux compositions obtenues.
Par épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires selon l'invention, on entend des composés distincts du béhénate de glycéryle, notamment choisis parmi les cires, les alcools gras, les huiles hydrogénées, les esters d'acides gras. Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 0C), à changement d'état solide / liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 0C pouvant aller jusqu'à 200 0C et notamment jusqu'à 120 0C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, les cires microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de candellila.
Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oléique, l'alcool cétylique, l'alcool cétearylique ou encore l'alcool stéarylique.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses, linéaires ou ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Désert Whale sous la référence commerciale ISO-JOJOBA-50®, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par
Cognis, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ; de préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline vendue notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras vendus sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco vendus sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monostéol par Gattefossé.
Ainsi, de préférence, la composition comprend une quantité globale de béhénate de glycéryle et éventuellement d'épaississants ou gélifiants lipophiles supplémentaires comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence comprise entre 5 et 35%. De préférence, la composition comprend de 10 à 25% en poids de béhénate de glycéryle, et de 0 à 30 % en poids d'épaississant lipophile supplémentaire, de préférence de 1 à 10%.
Par composition sans élastomère selon l'invention, on entend une composition anhydre comprenant au plus 1% en poids d'élastomère par rapport au poids total de la composition. De préférence, comme mentionné ci-dessus, l'onguent selon l'invention ne contient pas d'élastomère. On entend par élastomère, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de siloxane chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques. En effet, la viscosité recherchée de la composition selon l'invention est obtenue à l'aide notamment du béhénate de glycéryle et du choix des autres corps gras utilisés. L'absence d'élastomère au sein de la composition permet notamment d'introduire plus de composés huileux conférant ainsi à la composition les propriétés émollientes recherchées. L'absence d'élastomère permet notamment d'obtenir l'effet du glycéryle béhénate plus marqué, à savoir, une fluidité de la composition en fin de fabrication et une viscosité finale atteinte environ 24 heures après la fabrication.
La composition comprend également au moins un solvant de l'actif pharmaceutique dérivé phénolique. Comme solvant du dérivé phénolique, on entend notamment les solvants de type alcoolique ou glycolique.
Par solvant de type alcoolique selon l'invention, on peut citer par exemple les alcools aliphatiques, linéraires ou ramifiés, tel l'éthanol anhydre ou non anhydre, l'isopropanol, le butanol. La composition selon l'invention contient préférentiellement de l'éthanol.
Par solvant de type glycolique selon l'invention, on peut citer par exemple le propylène glycol, l'éthylène glycol, le 1 ,3-butylène glycol et le dipropylène glycol. Les solvants du dérivé phénolique de type alcoolique ou glycolique préférés selon l'invention, sont notamment l'éthanol et le propylène glycol.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le solvant de l'actif pharmaceutique dérivé phénolique est l'éthanol.
De préférence, la quantité totale de solvant est comprise entre 1 et 80% en poids, de préférence entre 5 et 50% et plus particulièrement entre 10 et 30% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition comprend également au moins un solvant ou dispersant du rétinoide. Le solvant ou dispersant du rétinoide peut-être de type huileux, alcoolique ou glycolique. Les solvants alcooliques ou glycolique peuvent être du type de ceux décrits ci-dessus. Les solvants ou dispersants huileux peuvent être de tout type connu de l'homme de l'art, notamment des huiles minérales, végétales, des esters ou triglycérides.
Selon un des modes préférés selon l'invention, le rétinoide préféré est l'adapalène et est donc présent sous forme dispersée. Le dispersant préféré de l'adapalène selon l'invention est préférentiellement de type huileux, et plus particulièrement des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD ou de type glycolique, tel notamment le propylène glycol.
De préférence, la quantité totale de solvant ou dispersant du rétinoide est comprise entre 1 et 80% en poids, et préférentiellement entre 1 et 60% en poids, par rapport au poids total de la composition.
En plus du solvant alcoolique ou glycolique, et afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance, en texture ou pour leurs qualités émollientes ou hydratantes, l'homme de l'art peut ajouter un ou plusieurs corps gras ou huile choisis parmi la liste suivante :
- des huiles végétales, comme l'huile d'amande douce vendue par Sictia ou l'huile de sésame vendue par CPF, - des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST- Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120 silicon fluid par Dow corning,
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso,
- le perhydrosqualène, - des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous le nom de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic Capric Triglycérides vendu sous le nom de LABRASOL par la société Gattefossé,
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH par Cognis,
- les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G par Cognis,
- des éthers et dérivés, comme le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E par Croda,
- et leurs mélanges.
Lorsqu'au moins un corps gras ou huile est présent dans la composition, leur quantité est comprise entre 0,05 et 98% en poids, de préférence entre 1 et 80% en poids. Optionnellement, la composition selon l'invention peut également comprendre au moins un tensioactif, et/ou au moins un liant.
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques, utilisés par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de certains constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition. Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters de glycéryle et éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange de stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par Cognis ; les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le nom de Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil par Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ; l'huile de ricin et dérivés comme par exemple l'huile de ricin polyoxyethylénée de BASF vendu sous le nom commercial de crémophor EL ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu sous le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. La quantité de tensioactifs est comprise entre 1 et 20% en poids, de préférence entre 1 et 10% en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag, l'amidon de maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda ou la silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 1 et 30% en poids, de préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs entre 0 et 20%, de préférence entre 0 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, additifs que l'homme de l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés :
- des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide,
- des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de l'acide glycyrrhetinique ou ses dérivés comme par exemple l'Enoxolone vendu par la société Cognis, ou l'acide hyaluronique,
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres et dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol, - des lécitines, du cholestérol,
- des conservateurs, tels le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M par Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou encore le phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant,
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la triethanolamine, l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine,
- autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
0,01 à 10% d'au moins un actif pharmaceutique de type dérivé phénolique,
0,0001 à 1 % d'au moins un actif pharmaceutique de type rétinoide, - 1 à 40% de béhénate de glycéryle,
1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique,
0 à 30% d'épaississants lipophiles supplémentaires, 0.05 à 98% d'un corps gras ou huile supplémentaire,
- 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total :
0,01 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, de type polyphénol,, - 0,0001 à 1 % d'un rétinoide, de préférence l'adapalène,
5 à 30% de béhénate de glycéryle, 5 à 50% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique,
1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires,
- 1 à 80% d'huile(s), - 0 à 20% de tensioactifs,
- 0 à 30% d'un liant(s), - 0 à 10% d'additifs
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par rapport au poids total : - 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol,
- 0,01 à 0.3% d'adapalène,
10 à 25% de béhénate de glycéryle,
- 10 à 30% d'éthanol,
1 à 10% d'épaississants lipophiles supplémentaires, - 1 à 80% d'huiles,
0 à 10% de tensioactifs,
- 0 à 20% de liant(s),
- 0 à 10% d'additifs.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi obtenue comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition dans le domaine cosmétique.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition comprenant de l'adapalène et au moins un agent dépigmentant.
Enfin, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l'invention. Un tel procédé permet notamment le maintien des composés à l'état fluide en fin de fabrication. Une des caractéristiques essentielles du procédé de préparation des compositions selon l'invention étant l'incorporation de la phase active à température ambiante, c'est-à-dire que l'étape finale de mélange des phases est réalisée à température ambiante.
Par température ambiante, on entend une température comprise entre 20 et 30 0C.
Dans le procédé selon l'invention, par phase active on entend une phase contenant au moins un principe actif. De même, dans le procédé selon l'invention, par phase non active, on entend une phase constituée de tout autre ingrédient différent du principe actif. Dans la composition selon l'invention la phase non active est préférentiellement une phase huileuse contenant au moins le glycéryl béhénate, de préférence avec un autre composé huileux tel que décrit précédemment.
Avantageusement le procédé de fabrication de la composition selon l'invention est réalisé selon l'exemple 1 , caractérisé en ce que les phases contenant les actifs pharmaceutiques sont mélangées à température ambiante.
Le procédé confère ainsi au produit les avantages suivants : - Une bonne homogénéité des actifs car la totalité des composants est mélangée au sein d'une phase fluide.
L'absence de phénomène de croûtage au cours du refroidissement et une bonne fluidité du produit jusqu'en fin de fabrication.
Un conditionnement aisé dû à la faible viscosité en fin de fabrication, la viscosité finale de la composition de type onguent n'étant pas atteinte immédiatement en fin de fabrication.
Le mélange des phases actives et non actives à température ambiante évite la volatilisation du(es) solvant(s) et la dégradation des actifs, potentiellement sensibles à la chaleur, notamment les dérivés phénoliques tels l'hydroquinone ou le rucinol. Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les compositions selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des constituants sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : procédé de préparation des compositions
a) Préparation de la phase grasse ou phase non active (phase A):
Dans le bêcher de fabrication, introduire tous les constituants : facteurs de consistance et huiles. Mettre sous agitation à chaud pour obtenir une fusion homogène des ingrédients. Arrêter le chauffage.
Ajouter les additifs de phase grasse si nécessaire, puis refroidir à température ambiante sous agitation.
b) Phase active :
Solubiliser l'actif pharmaceutique dérivé phénolique, dans le solvant adéquat, ajouter un (des) antioxydant(s) si nécessaire, et agiter jusqu'à solubilisation de l'actif, (phase
C)
Solubiliser le rétinoïde dans le solvant adéquat, (phase B)
Si présence d'un rétinoïde dispersé dans la composition, par exemple l'adapalène, peser à ce stade, l'adapalène dans un liquide huileux, et disperser sous fort cisaillement (phase B).
c) Réalisation de la composition finale :
Incorporer, sous agitation, la ou les phase(s) active(s) à la base formulaire à température ambiante, pour les solubilisations en phase éthanolique ou glycolique. Incorporer les phases supplémentaires si nécessaire.
Homogénéiser et continuer le refroidissement sous agitation.
Le conditionnement est réalisé en fin de fabrication car le produit n'a pas encore sa viscosité définitive. Pour toutes les formulations, la stabilité physique est mesurée par une observation macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4°C et à 400C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois et 6 mois de stockage. L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits et l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas recristallisation de l'actif solubilisé.
La stabilité chimique est mesurée par dosage des actifs par étalonnage externe en HPLC et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur obtenue à TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 : Composition 2
Figure imgf000020_0001
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone - adapalène en dispersion
(observé en fluorescence), cristaux < 2.5 à 5 μm.
Stabilité physique :
| Temps-> T+1 M | T+ 2M | T+ 3M |
Figure imgf000021_0001
Stabilité chimique (% titre par rapport au TO): ^HYDROQUINONE
Figure imgf000021_0002
Exemple 3 : Composition 3
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de <2.5μm à 5μm .
Stabilité physique :
Figure imgf000022_0002
Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
^HYDROQUINONE
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000023_0001
^ADAPALENE
Figure imgf000023_0002
Exemple 4 : Composition 4
Figure imgf000023_0003
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent épais et souple, blanc avec de légers reflets jaunes Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone, dispersion d'adapalene de <2.5μm à 5μm . Stabilité physique :
Figure imgf000024_0001
Stabilité chimique (% titre par rapport au TO):
^HYDROQUINONE
Figure imgf000024_0002
^ADAPALENE
Figure imgf000024_0003
Exemple 5 : Composition 5
Figure imgf000025_0001
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux de rucinol, dispersion d'adapalène de
<2.5μm à 5μm.
Profil Haake (4s '/2Os '/10Os 1): 1 18/1 10/1 12
Stabilité physique :
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Stabilité chimique (% titre par rapport au titre théorique): ^RUCINOL
Figure imgf000026_0002
^ADAPALENE
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) un premier actif pharmaceutique de type dérivé phénolique, choisi parmi l'hydroquinone, le rucinol ou lucinol et ses sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone. b) un second actif pharmaceutique de type rétinoide, c) du béhénate de glycéryle, ses dérivés ou leurs mélanges, d) au moins un solvant du dérivé phénolique, la dite composition ne contenant ni vaseline, ni élastomère polyorganosiloxane.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le dérivé phénolique est présent en quantité comprise entre 0,01 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
3. Composition selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le dérivé phénolique est l'hydroquinone ou le rucinol.
4. Composition selon la revendications 1 , caractérisé en ce que le rétinoide est compris entre 0.0001 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
5. Composition selon les revendications 1 et 4 , caractérisée en ce que le rétinoide est l'adapalène.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le béhénate de glycéryle est présent en quantité comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le solvant du dérivé phénolique est un solvant de type alcoolique ou glycolique;
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un épaississant lipophile et/ou au moins un tensio-actif, et/ou au moins une huile et/ou au moins un liant.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'épaississant lipophile supplémentaire est choisi parmi l'oleyl alcool, le cetyl alcool, le cétéaryl alcool, le stéaryl alcool, l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée, l'huile de lanoline hydrogénée, la lanoline, les glycéryl esters d'acides gras, les glycérides hydrogénés de coco et le monostéarate de diéthylène glycol ou de propylène glycol .
10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi les huiles végétales, les huiles minérales, les huiles de silicone, les Triglycérides Caprylique / Caprique, l'Octyl Dodecyl Myristate, le C12-C15 Alkyl benzoate, l'Isonananoate de cétéaryle et leurs mélanges.
1 1. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition : a. 0.01 à 10% d'au moins un dérivé phénolique, b. 0.0001 à 1 % d'au moins un rétinoide, c. 1 à 40% de béhénate de glycéryle, d. 1 à 80% d'au moins un solvant éthanolique ou glycolique, e. 0 à 30% d'épaississant ou gélifiant lipophile supplémentaire, f. 0,05 à 98% de corps gras ou huile, g. 0 à 20% d'additifs.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'elle comprend, en poids par rapport au poids total de la composition : a. 0.01 à 6% d'hydroquinone, b. 0.001 à 0.5% d'adapalène, c. 10 à 25% de béhénate de glycéryle, au moins 10%, d. 10 à 30% d'éthanol, e. 1 à 10% d'épaississant lipophile supplémentaire, f. 1 à 80% d'huiles, g. 0 à 20% de tensioactifs, h. 1 à 20%, de liant(s), i. 0 à 10% d'additifs.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, à titre de médicament.
14. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 12 pour préparer un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations postinflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
15. Procédé de préparation d'une composition telle que définie aux revendications 1 à 13 comprenant au moins les étapes suivantes : a. Préparation d'une ou de plusieurs phases non actives en mélangeant au moins du béhénate de glycéryl aux autres constituants de la phase, b. Préparation de la ou des phases actives en mélangeant un dérivé phénolique et un rétinoide avec leur solvant ou dispersant respectif, c. Les phases actives sont mélangées à la, ou aux, phases non actives afin d'obtenir une composition homogène, caractérisé en ce que l'étape finale c) de mélange des phases est réalisée à température ambiante et en ce que les phases sont fluides à l'étape finale c).
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