WO2009143545A2 - Regioselektive sulfatierung - Google Patents

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WO2009143545A2
WO2009143545A2 PCT/AT2009/000214 AT2009000214W WO2009143545A2 WO 2009143545 A2 WO2009143545 A2 WO 2009143545A2 AT 2009000214 W AT2009000214 W AT 2009000214W WO 2009143545 A2 WO2009143545 A2 WO 2009143545A2
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sulfated
saccharide
pentose saccharide
reaction
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WO2009143545A3 (de
Inventor
Beatriz Abad Romero
Paul Kosma
Antje Potthast
Thomas Rosenau
Herbert Sixta
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Lenzing Aktiengesellschaft
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • the present invention relates to the sulfation of pentose saccharides.
  • Poly- and oligosaccharide sulfates can mimic biological functions of native sulfated glycosaminoglycans in vivo and modulate functions of proteins and cell membranes. Poly- and oligosaccharide sulfates, therefore, are attractive pharmaceutical targets.
  • the antithrombin III activity of some sulfated polysaccharides capable of mimicking heparin activity has been mimicked (Tayni, A. et al, Thrombosis Res. 1995 (77) pages 505-513), and in other studies examined potential antiviral and anti-cancer properties of sulfated polysaccharides (Yamashita, Y. et al, Dev. Oncol.
  • Non-specific defined polylactoid or oligosaccharide fractions with randomized distribution of sulfate groups were used in most studies, but a specific distribution of high molecular weight and low molecular weight fractions of sulfated xylan at inhibition of human immunodeficiency virus 1 infection could also be demonstrated correlated with increasing sulfate group content (Stone, A et al, Glycoconj J. 1998 (15), pages 697-712).
  • Xylan polysaccharides of well-defined structure that can be degraded to xylodextrins with a degree of polymerization of 2 to ⁇ 8-10 are available industrially. Xylans were modified by sulfation to yield either fully sulfated compounds or mixtures of 2-0- and 3-0-sulfated moieties (Hettrich, K. et al, Macromol., Symp., 2006 (232), pages 37-48).
  • the present invention provides a process for the sulfation of pentose saccharides, which comprises reacting a pentose saccharide with diorganotin oxide and a sulfating agent in an organic solvent and isolating the sulfated pentose saccharide from the reaction mixture.
  • a "pentose saccharide” includes saccharides which are a pentose monosaccharide, ie a sugar molecule with 5 carbon atoms, or contain the pentose sugar units, for example composed of pentose sugar units , Xylose, xylulose and lyxose (units), preferably xylose (units).
  • a "pentose saccharide” having a degree of polymerization of 0 according to the present invention is preferably a pentose having a free, terminal hydroxy group in position 4 of the pentose
  • a "pentose saccharide” having a degree of polymerization of 1 to 16 according to the present invention preferably contains a terminal pentose having a free, terminal hydroxy group in position 4.
  • a pentose saccharide according to the present invention preferably has a degree of polymerization of 0 to 16, such as 0 to 8, e.g. 0 to 6, or 0 to 4, for example 0 to 3, on.
  • a degree of polymerization of 0 as used herein is assigned to a monosaccharide, a degree of polymerization of 1 to a disaccharide, etc.
  • a pentose saccharide according to the present invention is preferably a monosaccharide, or a 1 ⁇ 4 beta-verlaggedes saccharide having a degree of polymerization of 1 to 16.
  • hydroxy group intended to be linked to another sugar moiety.
  • Protecting groups include conventional protecting groups wherein the hydroxy group is preferably alkylated to form alkoxy.
  • Alkoxy includes a case C 1- 4 alkoxy, for example methoxy.
  • Diorganotin oxide is a compound of the formula R 1 R 2 SnO in which R 1 and R 2 independently of one another are an organic radical.
  • R 1 and R 2 have the same meaning.
  • a diorganotin oxide according to the present invention includes dialkyl, diaryl, and (alkyl) (aryl) organotin oxides wherein alkyl includes C 1-6 alkyl and aryl phenyl, and wherein alkyl or aryl is optionally substituted.
  • An alkyl or aryl substituent is a substituent which is inert under the reaction conditions, ie a substituent which does not interfere with a sulfation reaction according to the present invention.
  • a di-C 1-6 alkyl organotin oxide particularly preferred is a dibutyltin oxide, eg di-n-butyltin oxide, di-iso-butyltin oxide, such as di-n-butyltin oxide.
  • At least one equivalent of diorganotin oxide is used per mole of the hydroxy group to be sulfated.
  • An excess of diorganotin oxide for example, up to a 4-fold excess, can be used without problems.
  • a sulfating agent of the present invention includes SO 3 -setting compounds such as sulfuric acid, sulfur trioxide, N, N-dimethylformamide sulfur trioxide complex, mixtures of sulfuric acid and sulfur trioxide, chlorosulfonic acid, amidosulfonic acid, a sulfur trioxide amino base wherein the amino base is one trisubstituted organic amine is, for example, a sulfur trioxide pyridinium adduct, or a sulfur trioxide trialkylamine adduct, preferably a sulfur trioxide trialkylamine adduct, wherein alkyl is preferably Ci -4 alkyl, such as methyl.
  • SO 3 -setting compounds such as sulfuric acid, sulfur trioxide, N, N-dimethylformamide sulfur trioxide complex, mixtures of sulfuric acid and sulfur trioxide, chlorosulfonic acid, amidosulfonic acid, a sulfur trioxide amino base wherein the amino base is one trisubstituted organic amine
  • a particularly preferred sulfating agent according to the invention is SO 3 (CH 3 ) 3 N.
  • at least one equivalent of sulfating agent is used per mole of the hydroxy group to be sulfated.
  • An excess of the sulfating agent can be used; however, the excess may be below 20%, preferably below 10%.
  • a preferred process of the present invention is a two-step process that can be carried out in a one-pot reaction.
  • the present invention provides a process for sulfation of
  • Pentose saccharides are available, which is characterized in that i) a pentose saccharide is reacted with diorganotin oxide in an organic solvent, wherein the water of reaction formed during or after
  • reaction product from step i) is reacted with a sulfating agent in an organic solvent, and the sulfated pentose saccharide is isolated from the reaction mixture.
  • a first stage i) the pentose saccharide is reacted with the diorganotin oxide to form a diorganotin acetal having hydroxyl groups of the pentose saccharide.
  • the inventive reaction of stage i) is carried out in the presence of an organic solvent.
  • the solvent in step i) of the inventive method is an organic solvent which is inert under the reaction conditions, that is, the solvent does not interfere in the reaction according to the invention.
  • Suitable solvents include apolar solvents.
  • the solvent has a boiling point which is 5O 0 C and higher, but does not exceed 130 °.
  • Preferred solvents include aromatic hydrocarbons, most preferably toluene.
  • the solvent is preferably in dried form.
  • the solvent in step i) is used in an amount such that at least part of the pentose saccharide is present in dissolved form, for example in an amount of pentose S accharid: Solvent of about 1:50 to about 1: 2500, wherein an even greater excess of the solvent for the course of the reaction is irrelevant.
  • the reaction according to the invention of a pentose saccharide with a diorganotin to the diorganotin acetal of a pentose saccharide can be carried out at reaction temperatures at which the reaction proceeds with sufficient rapidity, for example from room temperature to the boiling point of the organic solvent, for example from room temperature to 150.degree. preferably from 80 ° C to 130 ° C, wherein the reaction is particularly preferably carried out at reflux.
  • the water formed in the reaction is preferably removed from the solvent, for example during or after the reaction; For example, prior to the use of the reaction product from stage i) in stage ii), the water formed in the reaction is in any case removed.
  • a diorganotin acetal obtainable according to step i) of a pentose saccharide is reacted with a sulfating agent.
  • the reaction according to the invention of stage ii) is carried out in the presence of an organic solvent.
  • Suitable solvents include polar, preferably non-polar, solvents, such as halogenated hydrocarbons, including CH 2 Cl 2 , CHCl 3 , ethers, such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, preferably ether, eg, tetrahydrofuran.
  • the solvent is preferably in dried form.
  • the solvent in step ii) is used in an amount such that at least a portion of the diorganotin acetal is dissolved, for example in an amount of diorganotin acetal: solvent of about 1: 5 to about 1: 100, with an even greater excess of the Solvent for the course of the reaction is irrelevant.
  • reaction according to the invention of a diorganotin acetal of a pentose saccharide with a sulfating agent can be carried out at reaction temperatures at which the reaction proceeds with sufficient rapidity, for example from -20 ° C. to 100 ° C., the temperature being such that it can be chosen from the boiling point of the solvent, for example 0 ° C to 6O 0 C, more preferably is room temperature.
  • the present invention provides a process for producing a diorganotin acetal of a pentose saccharide characterized by reacting a pentose saccharide with diorganotin oxide in an organic solvent, and the diorganotin acetal of a pentose saccharide is isolated from the reaction mixture, wherein preferably the water formed in the reaction is removed, for example during or after the reaction.
  • a process according to the invention can be carried out as follows: For the reaction according to step i), the pentose saccharide is reacted in an organic solvent with diorganotin oxide. For example, the pentose saccharide is initially charged in an organic solvent and diorganotin oxide is added. The reaction occurs at a reaction temperature as described herein. After the reaction, the reaction product obtained, optionally after a purification step, for example extraction, chromatography, isolated from the reaction mixture.
  • a purification step for example extraction, chromatography
  • the water formed in the reaction is preferably removed from the solvent.
  • the removal of the water from the reaction mixture may, for example, already take place during the reaction, e.g. by adding a desiccant, such as by adding suitable molecular sieves to the reaction mixture; or the water is removed after the reaction, for example by distillation.
  • the resulting diorganotin acetal of a pentose saccharide is not isolated, but the solvent and, if any, water formed in the reaction is removed, e.g. evaporated, and the residue, e.g. the evaporation residue is used further directly, for example in a process according to step ii) of the present invention.
  • a diorganotin acetal of a pentose saccharide is reacted in a solvent with a sulphating agent. From the reaction product of stage i), the water formed in the reaction must be removed be.
  • the diorganotin acetal of a pentose saccharide in an organic solvent is initially taken for sulfation and sulfating agent is added.
  • the reaction occurs at a reaction temperature as described herein.
  • the reaction mixture is worked up to isolate the sulfated pentose saccharide and thereby purified.
  • a purification step involves the removal of salts from the reaction mixture.
  • the removal of salts is preferably carried out with the aid of an ion exchange resin, for example by stirring the reaction mixture with a cation exchange resin, and / or by using a column which is filled with a cation exchange resin and via which the resulting reaction mixture is eluted with the aid of an eluent.
  • Another purification step e.g. Chromatography, such as chromatography over a silica gel column and or gel chromatography over a Sephadex column (crosslinked dextran gel for molecular size separation) can be performed.
  • This pentose saccharides are obtained, which are sulfated. It has surprisingly been found that the sulfated pentose saccharides, which can be obtained according to the invention, are sulfated regioselectively predominantly in position 4, that is to say on the carbon with the terminal, free hydroxyl group of the pentose saccharide. This is all the more surprising because the inventive method works even if none of the hydroxy groups in the pentose saccharide, with the exception of that hydroxy group, which is intended for linking with another sugar moiety, ie at l-> 4 linkage, the hydroxy group in position 1, protected.
  • Sulfated pentose saccharides for example, in position 4, sulfated pentose saccharides having a degree of polymerization of 0 to 16 are novel and are also referred to herein as "sulfated pentose saccharide (s) in accordance with the present invention.
  • the present invention provides a sulfated pentose saccharide having a degree of polymerization of 0 to 16.
  • a sulfated pentose saccharide of the present invention is preferably a monosaccharide or a 1-> 4 beta-linked saccharide having a degree of polymerization of 1 to 16.
  • a sulfated pentose saccharide of the present invention is in the 4-position, namely, the terminal carbon , free hydroxy group, sulfated.
  • hydroxy group is sulfated pentose saccharide of the present invention protected, for example, alkylated, which is provided for linking with another sugar unit, wherein the alkylation of the hydroxy group to form Ci -4 alkoxy, for example methoxy, leads.
  • a pentose disaccharide can also be obtained which links 1-> 4 beta and which is doubly sulfated, preferably in position 4 in the first ring and in position 2 in the second ring (2 ') of the disaccharide, see e.g. the compound of formula III.
  • the present invention provides a pentose disaccharide which links 1-> 4 beta and is di-sulfated.
  • a sulfated pentose saccharide of the present invention may be in free form or in the form of a salt, for example, a potassium salt.
  • the present invention provides compounds selected from the group
  • a sulfated pentose saccharide of the present invention may be in crystalline form.
  • the present invention provides a sulfated pentose saccharide in the form of a potassium salt, for example a sulfated monosaccharide, eg in crystalline form.
  • 0.5 g of methyl-.beta.-D-xylopyranoside and 0.818 g of dibutyltin oxide are heated to reflux for about 15 hours in 100 ml of toluene.
  • the mixture which is obtained is concentrated under reduced pressure, the concentration residue is taken up in 15 ml of dried tetrahydrofuran and the resulting mixture is treated with 0.472 g of SO 3 (CH 3 ) 3 N.
  • the resulting mixture is stirred for about 48 hours at room temperature and, to remove salts, with 5 g of a cation ion exchanger (Chelex® in the Na + form).
  • the resulting mixture is filtered and the filtration residue is concentrated under reduced pressure.
  • the concentration residue which is obtained is diluted with 5 ml of CH 3 OH and the resulting dilution is carried out using a cation exchange column (Chelex 100, K + form, 200-400 mesh, 1.5 ⁇ 7 cm) with CH 3 OH as the eluent of Salts freed.
  • a pH of 7 to 8 is adjusted with 1 M KOH and the resulting mixture is concentrated under reduced pressure.
  • the concentration residue is subjected to chromatography on silica gel (EtOH / CHCl 3 , 1: 3).
  • Methyl 4- (9-sulfo - / - D -xylopyranoside in the form of a potassium salt is obtained, which crystallizes in the form of colorless needles.
  • Example 1 According to the method described in Example 1, but using suitable starting material (210 mg of methylxylobioside and 381 mg of dibutyltin oxide in 150 ml of dried toluene, 140 mg of SO 3 (CH 3 ) 3 N), after adjusting a pH of 8 in the eluate and Chromatography on silica gel according to the method in Example 1, a mixture of methyl 4-O-sulfo - /? - D-xylopyranosyl- (l-> 4) - /? - D-xylopyranoside in the form of a potassium salt with methyl 2,4- di-O-sulfo - /? - D-xylopyranosyl- (l-> 4) - /? - D-xylopyranoside in the ratio of 2: 1.
  • suitable starting material 210 mg of methylxylobioside and 381 mg of dibutyltin oxide in 150 ml of dried tol
  • Example 1 According to the method described in Example 1, but using suitable starting material (62 mg of methylxydrioside and 140 mg of dibutyltin oxide in 100 ml of dried toluene, 62 mg SO 3 (CH 3 ) 3 N), after chromatography (silica gel according to the method in Example 1 and G-25 Sephadex PD-IO column, eluent water) Methyl 4-O-sulfo- ⁇ -D-xylopyranosyl- (1-4) -y-D-xylopyranosyl- (1-> 4) - / - - D -xylopyranoside in the form of a potassium salt.
  • suitable starting material 62 mg of methylxydrioside and 140 mg of dibutyltin oxide in 100 ml of dried toluene, 62 mg SO 3 (CH 3 ) 3 N

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Abstract

Verfahren zur Sulfatierung von Pentose-Sacchariden mit Diorganozinnoxid und einem Sulfatierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel und sulfatierte Pentose-Saccharide.

Description

Regioselektive Sulfatierung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Sulfatierung von Pentose-Sacchariden.
PoIy- und Oligosaccharidsulfate können biologische Funktionen nativer sulfatierter Glycosaminoglycane in vivo imitieren (mimic) und Funktionen von Proteinen und Zellmembranen modulieren. PoIy- und Oligosaccharidsulfate stellen daher attraktive pharmazeutische Targets dar. So wurde beispielsweise die Antithrombin III-Aktivität einiger sulfatierter Polysaccharide, die Heparinaktivität imitieren können (Tayni, A. et al, Thrombosis Res. 1995 (77) pages 505-513), und in anderen Studien potentielle antivirale und anti-Krebs Eigenschaften von sulfatierten Polysacchariden (Yamashita, Y. et al, Dev. Oncol. 1980 (4), pages 127-131), untersucht. In den meisten Studien wurden nicht-spezifisch definierte PoIy- oder Oligosaccharidfraktionen mit randomisierter Verteilung der Sulfatgruppen verwendet, doch konnte auch eine spezifische Verteilung von hochmolekular- und niedrigmolekulargewichtigen Fraktionen von sulfatiertem Xylan bei Inhibierung der humanen Immunschwäche Virus- 1 -Infektion gezeigt werden, die nicht mit ansteigendem Sulfatgruppenanteil korreliert (Stone, A et al, Glycoconj. J. 1998 (15), pages 697-712).
Xylan-Polysaccharide mit genau definierter Struktur, die zu Xylodextrinen mit einem Polymerisationsgrad von 2 bis ~ 8-10 abgebaut werden können, sind industriell erhältlich. Xylane wurden durch Sulfatierung modifiziert, wobei entweder vollständig sulfatierte Verbindungen, oder Mischungen aus 2-0- und 3-0-sulfatierten Einheiten erhalten wurden (Hettrich, K et al, Macromol. Symp. 2006 (232), pages 37-48). Eine regioselektive Sulfatierung, wobei ein N,N-Dimethylformamid- Schwefeltrioxid Komplex verwendet wurde, wurde für (l-3)-gebundene Xylane aus Algenzellwänden berichtet, während die gleiche Reaktion an (1 ->4)-gebundenen Xylanen nicht zu einer regioselektiven Substitution führte (Yamagald, T et al, Biosci Bioteclmol and Biochem. 1997 (61), pages 1281-1285).
Die regioselektive Substitution von Mono- and Oligosacchariden mit chemischen Mitteln erfordert mehrstufige Verfahren, wobei im allgemeinen Schutzgruppen vor der Substitution eingeführt und anschliessend wieder entfernt werden müssen, sodass diese Strategie kaum zu einem wirtschaftlichen Verfahren führen kann. Erfolge konnten erzielt werden durch geeignete Auswahl des Lösungsmittels, Alkylierungs- oder Acylierungsmittels in Gegenwart von Stannyliden-Acetalen an Hexosederivaten, wobei in den meisten beschriebenen Fällen die Substitution an äquatorialen Hydroxygruppen erfolgte (siehe z.B. Philipp. B et al, Carbohydr. Res. 1987 {164), pages 107-116, oder Grindley, B., Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1998 (53) 17-142).
Es wurde nun überraschenderweise ein Verfahren gefunden, nach dem Pentose-Saccharide, regio selektiv und einfach sulfatiert werden können.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Sulfatierung von Pentose-Sacchariden zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Pentose- Saccharid mit Diorganozinnoxid und einem Sulfatierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt und das sulfatierte Pentose-Saccharid aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Ein „Pentose-Saccharid" gemäß vorliegender Erfindung schliesst Saccharide ein, die ein Pentosemonosaccharid, also ein Zuckermolekül mit 5 Kohlenstoffatomen, darstellen, oder die Pentosezuckereinheiten enthalten, beispielsweise, die aus Pentosezuckereinheiten aufgebaut sind. Pentosezucker(einheiten) schliessen beispielsweise Arabinose, Ribose, Ribulose, Xylose, Xylulose und Lyxose (-einheiten), bevorzugt Xylose(einheiten) mit ein. Ein „Pentose-Saccharid" mit einem Polymerisationsgrad von 0 gemäß vorliegender Erfindung ist bevorzugt eine Pentose, die eine freie, endständige Hydroxygruppe in Position 4 der Pentose aufweist. Ein „Pentose-Saccharid" mit einem Polymerisationsgrad von 1 bis 16 gemäß vorliegender Erfindung enthält bevorzugt eine endständige Pentose, die eine freie, endständige Hydroxygruppe in Position 4 aufweist.
Ein Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung weist vorzugsweise einen Polymerisationsgrad von 0 bis 16, wie 0 bis 8, z.B. 0 bis 6, oder 0 bis 4, beispielsweise 0 bis 3, auf. Ein Polymerisationgrad von 0, wie hierin verwendet, wird dabei einem Monosaccharid zugeordnet, ein Polymerisationgrad von 1 einem Disaccharid, etc..
Ein Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung ist bevorzugt ein Monosaccharid, oder ein 1 ->4 beta verlαiüpftes Saccharid mit einem Polymerisationsgrad von 1 bis 16.
In einem sulfatierten Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung ist bevorzugt jene Hydroxygruppe geschützt, die für die Verknüpfung mit einer weiteren Zuckereinheit vorgesehen ist. Schutzgruppen schließen übliche Schutzgruppen ein, wobei die Hydroxygruppe bevorzugt, zur Bildung von Alkoxy, alkyliert ist. Alkoxy schließt dabei C1- 4Alkoxy, z.B. Methoxy ein.
Diorganozinnoxid ist eine Verbindung der Formel R1R2SnO, in der Ri und R2 unabhängig voneinander einen organischen Rest bedeuten. Bevorzugt haben R1 und R2 dieselbe Bedeutung. Ein Diorganozinnoxid gemäß vorliegender Erfindung schließt Dialkyl-, Diaryl und (Alkyl)(Aryl)-organozinnoxide ein, worin Alkyl C1-6Alkyl und Aryl Phenyl einschließt, und worin Alkyl oder Aryl gegebenenfalls substituiert ist. Ein Alkyl- oder Aryl-Substituent ist dabei ein Substitutent, der unter den Reaktionsbedingungen inert ist, also ein Substitutent, der nicht in eine Sulfatierungsreaktion gemäß vorliegender Erfindung eingreift. Bevorzugt ist ein Di-C1-6Alkyl-organozinnoxid, besonders bevorzugt ist ein Dibutylzinnoxid, z.B. Di-n- Butylzinnoxid, Di-iso-Butylzinnoxid, wie Di-n-Butylzinnoxid.
Gemäß vorliegender Erfindung wird pro Mol der zu sulfatierenden Hydroxygruppe zumindest ein Äquivalent Diorganozinnoxid eingesetzt. Ein Überschuss des Diorganozinnoxid, beispielsweise bis zu einem 4-fachen Überschuss, kann dabei problemlos eingesetzt werden.
Ein Sulfatierungsmittel gemäß vorliegender Erfindung schließt Sθ3-liefefnde Verbindungen ein, wie Schwefelsäure, Schwefeltrioxid, N,N-Dimethylformamid-Schwefeltrioxid Komplex, Mischungen von Schwefelsäure und Schwefeltrioxid, Chlorosulfonsäure, Amidosulfonsäure, eine Schwefeltrioxid-Amino-Base, worin die Amino-Base ein dreifach substituiertes organisches Amin ist, beispielsweise ein Schwefeltrioxid-Pyridinium-Addukt, oder ein Schwefeltrioxid-Trialkylamin-Addukt, bevorzugt ein Schwefeltrioxid-Trialkylamin-Addukt, worin Alkyl bevorzugt Ci-4 Alkyl, wie Methyl bedeutet. Ein besonders bevorzugtes Sulfatierungsmittel gemäß vorliegender Erfindung ist SO3(CH3)3N. Gemäß vorliegender Erfindung wird pro Mol der zu sulfatierenden Hydroxygruppe zumindest ein Äquivalent Sulfatierungsmittel eingesetzt. Ein Überschuss des Sulfatierungsmittel kann verwendet werden; der Überschuss kann aber unter 20%, bevorzugt unter 10% liegen.
Ein bevorzugtes Verfahren gemäß vorliegender Erfindung ist ein zweistufiges Verfahren, das in einer Eintopfreaktion ausgeführt werden kann.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Sulfatierung von
Pentose-Sacchariden zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass i) ein Pentose-Saccharid mit Diorganozinnoxid in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei das gebildete Reaktionswasser während oder nach erfolgter
Reaktion entfernt wird, ii) das Umsetzungsprodukt aus Stufe i) mit einem Sulfatierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, und das sulfatierte Pentose-Saccharid aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
In einer ersten Stufe i) wird das Pentose-Saccharid mit dem Diorganozinnoxid umgesetzt, wobei ein Diorganozinn-Acetal mit Hydroxygruppen des Pentose-Saccharids gebildet wird. Die erfindungsgemäße Umsetzung der Stufe i) wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Das Lösungsmittel in Stufe i) des erfmdungsgemäßen Verfahrens ist ein organisches Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, das heißt, das Lösungsmittel greift nicht in die erfindungsgemäße Reaktion ein. Geeignete Lösungsmittel schließen apolare Lösungsmittel ein. Bevorzugt hat das Lösungsmittel einen Siedepunkt, der 5O0C und höher ist, aber 130° nicht überschreitet. Bevorzugte Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe ein, besonders bevorzugt ist Toluol. Das Lösungsmittel liegt bevorzugt in getrockneter Form vor.
Das Lösungsmittel in Stufe i) wird in einer solchen Menge eingesetzt, dass zumindest ein Teil des Pentosesaccharids gelöst vorliegt, beispielsweise in einer Menge Pentose- S accharid: Lösungsmittel von etwa 1 :50 bis etwa 1 :2500, wobei auch ein noch größerer Überschuss des Lösungsmittels für den Reaktionsverlauf keine Rolle spielt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung eines Pentose- Saccharids mit einem Diorganozinn zum Diorganozinn-Acetal eines Pentose-Saccharid kann bei Reaktionstemperaturen erfolgen, bei denen die Reaktion in genügender Schnelligkeit abläuft, beispielsweise von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des organischen Lösungsmittels, etwa von Raumtemperatur bis 150°C, bevorzugt von 80°C bis 130°C, wobei die Reaktion besonders bevorzugt bei Rückfluss erfolgt. Das, bei der Reaktion gebildete, Wasser wird bevorzugt aus dem Lösungsmittel entfernt, beispielsweise während oder nach der Reaktion; beispielsweise vor dem Einsatz des Reaktionsproduktes aus Stufe i) in Stufe ii) wird das, bei der Reaktion gebildete, Wasser jedenfalls entfernt.
In einer zweiten Stufe ii) wird ein, gemäß Stufe i) erhältliches, Diorganozinn-Acetal eines Pentose-Saccharids mit einem Sulfatierungsmittel umgesetzt. Die erfindungsgemäße Umsetzung der Stufe ii) wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen polare, bevorzugt Lösungsmittel mit nicht allzu hoher Polarität ein, wie etwa halogenierte Kohlenwasserstoffe, umfassend CH2Cl2, CHCl3, Äther, wie Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, bevorzugt Äther, z.B. Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel liegt bevorzugt in getrockneter Form vor.
Das Lösungsmittel in Stufe ii) wird in einer solchen Menge eingesetzt, dass zumindest ein Teil des Diorganozinn-Acetal gelöst vorliegt, beispielsweise in einer Menge Diorganozinn- Acetal: Lösungsmittel von etwa 1 :5 bis etwa 1 :100, wobei ein noch größerer Überschuss des Lösungsmittel für den Reaktionsverlauf keine Rolle spielt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung eines Diorganozinn-Acetal eines Pentose-Saccharids mit einem Sulfatierungsmittel kann bei Reaktionstemperaturen erfolgen, bei denen die Reaktion in genügender Schnelligkeit abläuft, beispielsweise von -20°C bis 100°C, wobei die Temperatur so gewählt werden kann, dass sie unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, beispielsweise 0°C bis 6O0C, besonders bevorzugt ist Raumtemperatur. In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Diorganozinn-Acetals eines Pentose-Saccharids zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Pentose-Saccharid mit Diorganozinnoxid in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, und das Diorganozinn-Acetal eines Pentose-Saccharids aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, wobei bevorzugt das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird, beispielsweise während oder nach der Reaktion.
Ein Verfahren gemäß vorliegender Erfindung kann folgendermaßen durchgeführt werden: Zur Umsetzung gemäß Stufe i) wird das Pentose-Saccharid in einem organischen Lösungsmittel mit Diorganozinnoxid umgesetzt. Beispielsweise wird dazu das Pentose- Saccharid in einem organischen Lösungsmittel vorgelegt und Diorganozinnoxid wird zugegeben. Die Reaktion erfolgt bei einer Reaktionstemperatur wie hierin beschrieben. Nach erfolgter Umsetzung wird das erhaltene Umsetzungsprodukt, gegebenenfalls nach einem Reinigungsschritt, beispielsweise Extraktion, Chromatographie, aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Das, bei der Reaktion gebildete, Wasser wird bevorzugt aus dem Lösungsmittel entfernt. Die Entfernung des Wassers aus dem Reaktionsgemisch kann beispielsweise schon während der Reaktion erfolgen, z.B. durch Zusatz eines Trocknungsmittel, wie durch Zusatz geeigneter Molekularsiebe zum Reaktionsgemisch; oder das Wasser wird nach erfolgter Reaktion entfernt, beispielsweise durch Destillation.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erhaltene Diorganozinn-Acetal eines Pentose-Saccharids nicht isoliert, sondern das Lösungsmittel und, falls noch vorhanden, bei der Reaktion gebildetes Wasser wird entfernt, z.B. abgedampft, und der Rückstand, z.B. der Abdampfrückstand wird direkt weiter verwendet, beispielsweise in einem Verfahren gemäß Stufe ii) der vorliegenden Erfindung.
Zur Umsetzung gemäß Stufe ii) wird ein Diorganozinn-Acetal eines Pentose-Saccharids, das gegebenenfalls gemäß einem Verfahren nach Stufe i) der vorliegenden Erfindung erhalten wurde in einem Lösungsmittel mit einem Sulfatierungsmittel umgesetzt. Aus dem Reaktionsprodukt der Stufe i) muss dabei das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt sein.
Beispielsweise wird zur Sulfatierung das Diorganozinn-Acetals eines Pentose-Saccharid in einem organischen Lösungsmittel vorgelegt und Sulfatierungsmittel wird zugegeben. Die Reaktion erfolgt bei einer Reaktionstemperatur wie hierin beschrieben. Nach erfolgter Reaktion wird das Reaktionsgemisch zur Isolierung des sulfatierten Pentose-Saccharid aufgearbeitet und dabei gereinigt. Ein Reinigungsschritt beinhaltet die Entfernung von Salzen aus dem Reaktionsgemisch. Die Entfernung von Salzen erfolgt bevorzugt mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes, z.B durch Rühren der Reaktionsmischung mit einem Kationenaustauscherharz, und/oder durch Verwendung einer Säule, die mit einem Kationenaustauscherharz gefüllt ist und über die das erhaltene Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eluens eluiert wird. Ein weiterer Reinigungsschritt, z.B. Chromatographie, wie Chromatographie über eine Silicagel Säule und oder Gelchromatographie über eine Sephadex Säule (vemetztes Dextran Gel zur Auftrennung nach Molekülgröße) kann angeschlossen werden.
Dabei werden Pentose-Saccharide erhalten, die sulfatiert sind. Es hat sich überraschend herausgestellt, dass die sulfatierten Pentose-Saccharide, die erfindungsgemäß erhalten werden können, vorwiegend in Stellung 4, also am Kohlenstoff mit der endständigen, freien Hydroxygruppe des Pentose-Saccharids regioselektiv sulfatiert sind. Das ist um so überraschender, da das erfindungsgemäße Verfahren auch dann funktioniert, wenn keine der Hydroxygruppen im Pentose-Saccharid, mit Ausnahme jener Hydroxygruppe, die für die Verknüpfung mit einer weiteren Zuckereinheit vorgesehen ist, also bei l->4 Verknüpfung die Hydroxygruppe in Stellung 1 , geschützt vorliegt.
Sulfatierte Pentose-Saccharide, beispielsweise in Stellung 4 sulfatierte Pentose Saccharide, mit einem Polymerisationsgrad von 0 bis 16 sind neu und werden hierin auch als „Sulfatierte(s) Pentose-Saccharid(e) gemäß vorliegender Erfindung" bezeichnet.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein sulfatiertes Pentose-Saccharid mit einem Polymerisationsgrad von 0 bis 16 zur Verfügung. Ein sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung ist vorzugsweise ein Monosaccharid oder ein 1 ->4 beta verknüpftes Saccharid mit einem Polymerisationsgrad von 1 bis 16. Bevorzugt ist ein sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung in 4- Stellung, nämlich am Kohlenstoff mit der endständigen, freien Hydroxygruppe, sulfatiert. Bevorzugt ist im sulfatierten Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung jene Hydroxygruppe geschützt, beispielsweise alkyliert, die für die Verknüpfung mit einer weiteren Zuckereinheit vorgesehen ist, wobei die Alkylierung der Hydroxygruppe zur Bildung von Ci-4Alkoxy, z.B. Methoxy, führt.
Gemäß vorliegender Erfindung kann speziell auch ein Pentose-Disaccharid erhalten werden, das l->4 beta verknüpft und das zweifach sulfatiert ist, bevorzugt in Stellung 4 im ersten Ring und in Stellung 2 im zweiten Ring (2') des Disaccherids, siehe dazu z.B. die Verbindung der Formel III.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Pentose-Disaccharid zur Verfügung, das 1 ->4 beta verknüpft und das zweifach sulfatiert ist.
Ein sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung kann in freier Form, oder in Form eines Salzes, beispielsweise eines Kaliumsalzes, vorliegen.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe
Methyl 4-O-sulfo-/?-D-xylopyranosid (Verbindung der Formel I),
Methyl 4-6>-sulfo-/?-D-xylopyranosyl-(l->4)-/?-D-xylopyranosid (Verbindung der Formel II),
Methyl 2,4-di-O-sulfo-/?-D-xylopyranosyl-(l->4)-/?-D-xylopyranosid (Verbindung der
Formel III) und
Methyl 4-(9-sulfo-/?-D-xylopyranosyl-(l ->4)-/?-D-xylopyranosyl-(l ->4)-/?-D-xylopyranosid
(Verbindung der Formel IV), beispielsweise in der Form eines Salzes, z.B. in der Form eines Kaliumsalzes zur Verfügung.
Ein sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß vorliegender Erfindung kann in kristalliner Form vorliegen. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein sulfatiertes Pentose-Saccharid in der Form eines Kaliumsalzes, beispielsweise eines sulfatierten Monosaccharids, z.B. in kristalliner Form, zur Verfügung.
Beispiel 1
Methyl 4-ö-suIfo-/?-D-xylopyranosid (Verbindung der Formel I) in der Form eines
Kaliumsalzes
Figure imgf000011_0001
0.5 g Methyl-ß-D-xylopyranoside und 0.818 g Dibutylzinnoxid werden ca. 15 Stunden in 100 ml Toluol auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung, die erhalten wird, wird unter reduziertem Druck konzentriert, der Konzentrationsrückstand wird in 15 ml getrocknetem Tetrahydrofuran aufgenommen und die erhaltene Mischung wird mit 0.472 g SO3(CHs)3N versetzt. Die erhaltene Mischung wird ca. 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und, zur Entfernung von Salzen, mit 5 g eines Kationenonenaustauschers (Chelex® in der Na+-Form) versetzt. Die erhaltene Mischung wird filtriert und der Filtrationsrückstand wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Konzentrationsrückstand, der erhalten wird, wird mit 5 ml CH3OH verdünnt und die erhaltene Verdünnung wird mit Hilfe einer Kationenaustauschersäule (Chelex 100, K+-Form; 200-400 mesh, 1.5 x 7 cm) mit CH3OH als Eluierungsmittel von Salzen befreit. Im Eluat, das erhalten wird, wird mit 1 M KOH ein pH Wert von 7 bis 8 eingestellt und die erhaltene Mischung wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Konzentrationsrückstand wird einer Chromatographie an Silicagel unterworfen (EtOH/CHCl3, 1 :3).
Methyl 4-(9-sulfo-/?-D-xylopyranosid in der Form eines Kaliumsalzes wird erhalten, das in der Form farbloser Nadeln kristallisiert.
Schmelzpunkt: 189 - 191 0C. [α]23 D-25 ° (c 0.9, CH3OH). Rf (CHCl3 :EtOH, 2:1): 1.3. 1H NMR (300 MHz, MeOD): δpm 4.24 - 4.16 (m, 2 H, H-4, H-5a), 4.13 (d, 1 H, Ji,2 = 7.5 Hz, H-I), 3.51 (t, 1 H, J3>2 = J3, 4 = 9.0 Hz, H-3), 3.48 (s, 1 H, OMe), 3.35 (dd, 1 H3 J5M = 1 -5, J5b)sa = 12.0 Hz, H-5b), 3.22 (dd, 1 H, J2jl = 7.5, J2j3 = 9.1 Hz, H-2). 13C NMR (75 MHz, MeOD): <5ppm 105.80 (Cl), 77.37 (C4), 75.81 (C3), 74.78 (C2), 64.73 (C5), 57.20 (OMe).
Beispiel 2
Methyl 4-0-sulfo-^D-xylopyranosyl-(lH>4)-/?-D-xylopyranosid (Verbindung der Formel II) in der Form eines Kaliumsalzes und Methyl 2,4-di-tf-suIfo-/?-D-xylopyranosyI- (l->4)-/?-D-xylopyranosid (Verbindung der Formel III) in der Form eines Kaliumsalzes
Figure imgf000012_0001
Gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, aber unter Verwendung geeigneten Startmaterials (210 mg Methylxylobiosid und 381 mg Dibutylzinnoxid in 150 ml getrocknetem Toluol, 140 mg SO3(CH3 )3N) wird, nach Einstellung eines pH Wertes von 8 im Eluat und Chromatographie über Silicagel gemäß der Methode im Beispiel 1 eine Mischung von Methyl 4-O-sulfo-/?-D-xylopyranosyl-(l->4)-/?-D-xylopyranosid in der Form eines Kaliumsalzes mit Methyl 2,4-di-O-sulfo-/?-D-xylopyranosyl-(l->4)-/?-D-xylopyranosid im Verhältnis von 2:1 erhalten.
Verbindung der Formel II: Rf (ΕtOH:CHCk 3:1): 0.7. 1H NMR (300 MHz, MeOD): δppm 4.66 (d, 1 H, Ji',2' = 6.4 Hz, H-I1), 4.32 - 4-19 (m, 1 H, H-41), 4.31 - 4.28 (m, 1 H, H-5a'), 4.14 (d, 1 H, Jij2 = 7.3 Hz, H-I), 4.11 (dd, IH, J2^= 7.8 Hz, H-2'), 4.11 - 4.04 (m, 1 H, H- 5a), 3.81 (t, 1 H, J3^= 7.8 Hz, H-3'), 3.66 - 3.57 (m, 1 H, H-4), 3.54 - 3.50 (m, 1 H, H-3), 3.54 - 3.48 (m, IH, H-5b'), 3.39 - 3.32 (m, 1 H, H-5b), 3.19 (dd, 1 H, J2;3 = 8.7 Hz, H-2); Verbindung der Formel III: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δppm 4.36 (d, Jr, 2. = 7.6 Hz, H-I1), 4.32 - 4.19 (m, 1 H, H-4'), 4.31 - 4.28 (m, IH, H-5a), 4.13 (d, 1 H, Ji;2 = 7.4 Hz, H-I), 4.13 - 4.10 (m, 2H, H-2, H-21), 4.11 - 4.04 (m, IH, H-5a), 3.66 - 3.57 (m, IH, H-4), 3.54 - 3.48 (m, IH, H-5b), 3.50 - 3.40 (m, 2H, H-3, H-31), 3.39 - 3.32 (m, IH, H-5b). ESI-TOF MS: m/z = 415.24 M+[-SO4, IK].
Beispiel 3
Methyl 4-ö-sulfo-^-D-xylopyranosyl-(l->4)-y9-D-xylopyranosyl-(l->4)-/?-D- xylopyranosid (Verbindung der Formel IV) in der Form eines Kaliumsalzes
Figure imgf000013_0001
Gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, aber unter Verwendung geeigneten Startmaterials (62 mg Methylxylotriosid und 140 mg Dibutylzinnoxid in 100 ml getrocknetem Toluol, 62 mg SO3(CH3)3N) wird, nach Chromatographie (Silicagel gemäß der Methode im Beispiel 1 und G-25 Sephadex PD-IO Säule, Eluens Wasser) Methyl 4-O-sulfo- yß-D-xylopyranosyl-(l-^4)-yö-D-xylopyranosyl-(l->4)-/?-D-xylopyranosid in der Form eines Kaliumsalzes erhalten.
Rf (EtΟH/CHCl3, 3:1): 0.4. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δppm: 4.38 (d, 1 H, J1^ = 8.0 Hz, H-I1), 4.36 (d, 1 H, Jr.2- = 7.2 Hz, H-I"), 4.29 - 4.20 (m, 2 H, H-4", H-5a"), 4.14 (d, 1 H, Ju = 7.2 Hz, H-I), 4.08 (dd, 1 H, J5a.4- = 5.2, J5a- 5b- 11.6 Hz, H-Sa1), 4.03 (dd, 1 H, J5a>4 = 5.2, J5a;5b = 11,6 Hz, H-5a), 3.73 - 3.63 (m, 2 H, H-4, H-4'), 3.54 (t, 1 H, J3;2 =J3,4 = 8.8 Hz, H- 3), 3.50 (s, 3 H, OMe), 3.50 - 3.44 (m, 2 H, H-3", H-31), 3.40 - 3.35 (m, 3 H, H-5b, H-5b', H-5b"), 3.30 - 3.26 (m, 2 H, H-2', H-2"), 3.21 (dd, 1 H, J2ji = 7.2, J2>3 = 8.8 Hz, H-2). 13C NMR (125 MHz, MeOD) δppm: 105.85 (Cl), 103.67 (Cl"), 103.61 (Cl1), 78.13 und 77.91(C4, C4'), 77.20 (C4"), 75.77, 75.64 und 75.60 (C3, C3', C3"), 74.61 (C21), 74.24 (C2"), 74.08 (C2"), 64.89 (C5"), 64.58 (C51), 64.40 (C5), 57.20 (OMe)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Sulfatierung von Pentose-Sacchariden, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pentose-Saccharid mit Diorganozinnoxid und einem Sulfatierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, und das sulfatierte Pentose-Saccharid aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass i) ein Pentose-Saccharid mit Diorganozinnoxid in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei das gebildete Reaktionswasser während oder nach erfolgter Reaktion entfernt wird, ii)das Umsetzungsprodukt aus Stufe i) mit einem Sulfatierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, und das sulfatierte Pentose-Saccharid aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet ist, dass das Verfahren in einer Eintopfreaktion ausgeführt wird.
4. Verfahren zur Herstellung eines Diorganozinn-Acetals eines Pentose-Saccharids, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pentose-Saccharid mit Diorganozinnoxid in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, und das Diorganozinn-Acetal eines Pentose- Saccharids aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, wobei insbesondere das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird.
5. Verfahren zur Sulfatierung eines Diorganozinn-Acetals eines Pentose-Saccharids, dadurch gekennzeichnet, dass ein Diorganozinn-Acetal eines Pentose-Saccharids mit einem Sulfatierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, und das sulfatierte Pentose-Saccharid aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Pentose-Saccharid ein Zuckermolekül mit 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder aus Pentosezuckereinheiten aufgebaut sind.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Pentose-Saccharid Xylose ist, oder Xyloseeinheiten enthält, insbesondere dass das Pentose-Saccharid aus Xyloseeinheiten aufgebaut ist.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Pentose-Saccharid einen Polymerisationsgrad von 0 bis 16 aufweist.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Diorganozinnoxid Di-Butylzinnoxid ist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfatierungsmittel SO3(CH3)3N ist.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das sulfatierte Pentose-Saccharid in Stellung 4 der Pentose regioselektiv sulfatiert ist.
12. Sulfatiertes Pentose-Saccharid mit einem Polymerisationsgrad von 0 bis 16.
13. Sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Pentose-Saccharid Xylose ist, oder Xyloseeinheiten enthält.
14. Sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13, das ein Monosaccharid oder ein 1 ->4 beta verknüpftes Saccharid mit einem Polymerisationsgrad von 1 bis 16 ist.
15. Sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, das am Kohlenstoff mit der endständigen, freien Hydroxygruppe des Pentose-Saccharids, insbesondere in 4-Stellung sulfatiert ist.
16. Sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß einem der Ansprüche 14 oder 15, das ein Pentose-Disaccharid ist, das 1 ->4 beta verknüpft und das zweifach sulfatiert ist, insbesondere eine Verbindung der Formel
Figure imgf000016_0001
17. Sulfatiertes Pentose-Saccharid gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, ausgewählt aus den Verbindungen
Methyl 4-O-sulfo-y3-D-xylopyranosid,
Methyl 4-(9-sulfo-/?-D-xylopyranosyl-(l ->4)-/?-D-xylopyranosid,
Methyl 2,4-di-O-sulfö-/?-D-xylopyranosyl-(l ->4)-yß-D-xylopyranosid, und
Methyl 4-O-sulfo-/?-D-xylopyranosyl-(l ->4)-/3-D-xylopyranosyl-(l ->A)-ß-Ω- xylopyranosid.
18. Sulfatiertes Pentose-Saccharid nach, einem, der Ansprüche 12 bis 17 in der Form eines Salzes.
19. Sulfatiertes Pentose-Saccharid nach Anspruch 18 in der Form eines Kaliumsalzes.
20. Sulfatiertes Pentose-Saccharid nach einem der Ansprüche 18 oder 19 in kristalliner Form.
21. Sulfatiertes Pentose-Saccharid nach Anspruch 20, das ein Monosaccharid ist, insbesondere eine Verbindung der Formel
Figure imgf000016_0002
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