WO2009095591A1 - Procede de fabrication de patchs par electrospray - Google Patents

Procede de fabrication de patchs par electrospray Download PDF

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Abstract

L'invention concerne un procédé de fabrication d'un dispositif (1) pour l'application cutanée d'une substance, comprenant l'utilisation du procédé de pulvérisation électrohydrodynamique (ou électrospray) pour déposer la substance sur le dispositif. Ce procédé comprend notamment les étapes consistant à placer un support (31) à distance d'une buse de pulvérisation (11), à fournir la formulation liquide (21) contenant la substance à la buse de pulvérisation (11), à soumettre la formulation (21) à un champ électrique de façon à former un aérosol (22) entre la buse (11) et le support (31) et à collecter, sur le support (31), les particules formées à partir de l'aérosol (22).

Description

PROCEDE DE FABRICATION DE PATCHS PAR ELECTROSPRAY
La présente invention concerne de façon générale la fabrication de patchs destinés à l'application cutanée de substances. L'invention concerne plus particulièrement des procédés et dispositifs de fabrication de tels patchs par Pulvérisation ElectroHydroDynamique (PEHD). L'invention est applicable à la fabrication de tout type de patch, utilisables notamment dans des applications pharmaceutiques, cosmétiques, vaccinales et/ou diagnostiques, chez l'homme ou l'animal.
Arrière-plan technologique de l'invention
L'application cutanée d'une substance au moyen d'un patch présente de nombreuses applications en santé humaine ou animale. Elle peut en effet permettre la mise au point de tests de diagnostic efficaces ou de méthodes de transfert de principes actifs à travers la peau. Même, si l'épiderme humain constitue une barrière contre l'entrée dans le corps d'agents extérieurs, la peau n'est pas parfaitement étanche. Plusieurs études ont montré au niveau expérimental la faisabilité de telles méthodes dans des conditions variées. En outre, plusieurs systèmes de patchs sont actuellement commercialisés dans le domaine de la détection d'allergies.
L'application cutanée de substances présente de nombreux avantages par rapport à d'autres modes d'administration tels que l'injection, et notamment l'absence de risque de contamination, l'absence de douleur, la facilité de manipulation, ou encore la possibilité pour le patient de s'administrer lui-même la substance. Différents types de patch ont été décrits dans la littérature. On peut citer notamment les patchs destinés à une action locale, tels que par exemple des emplâtres, des timbres, des pansements ou des cupules.
D'autres patchs ont été décrits, destinés à une action générale, c'est-à-dire des systèmes de patch (trans)dermiques. Dans ce type de patch, la substance peut être délivrée à l'organisme soit par diffusion passive, soit par une diffusion facilitée par un procédé physico-chimique (iontophorèse, électroporation, sonophorèse), soit encore par une action mécanique (micro-aiguilles). Dans le cas de patchs dermiques à diffusion passive, une substance est typiquement déposée sur une surface du patch (appelée support) et placée au contact de la peau. Le patch peut comporter une chambre occlusive ou un compartiment de condensation. L'application du patch sur la peau permet le contact entre la substance et la peau et la diffusion de la substance dans les couches de l'épiderme ou dans l'organisme.
Quel que soit le type de patch utilisé, il est important de disposer de méthodes efficaces, reproductibles et industrialisâmes pour les préparer. Ainsi par exemple, le patch électrostatique décrit ci-dessus est typiquement préparé selon un procédé de fabrication utilisant des systèmes dits « poudreurs », tel que celui présenté dans le document WO 07/122226. Ce procédé consiste à appliquer, sur un support de patch, la substance bio logiquement active sous la forme d'une poudre sèche, au moyen d'un galet (ou d'une hélice) rotatif qui, dans sa course de rotation, récupère de la poudre et l'applique contre le support. Néanmoins, ce système de fabrication génère des pertes de poudre et donc de substance, du fait en outre de problèmes de dépôt en dehors du support de patch (sur le pourtour du patch par exemple) et/ou de colmatage des poudres sur les parois du réacteur de dépôt, en particulier lorsque les poudres ont une très fine granulométrie ou que les particules de poudre ont une forme particulière (par exemple des poudres obtenues par lyophilisation). Ces pertes contraignent d'une part à utiliser d'importantes quantités de poudre de substance, ce qui augmente les coûts de fabrication du patch, mais également génère des difficultés pour contrôler les quantités de substance active déposées sur le patch et l'homogénéité du dépôt.
La demande de brevet US 2005/220853 concerne un article médical comportant un substrat adhésif et un agent thérapeutique déposé sur ce substrat. Différentes techniques de dépôt sont évoquées, mais ce document ne décrit pas comment obtenir un dépôt homogène et contrôlé dans des conditions industrielles, sur le support d'un patch.
La demande WO 03/094811 concerne une méthode pour fabriquer un pansement destiné à soigner des blessures. Ce pansement, qui peut être réalisé directement sur une blessure ou préalablement sur un support, est obtenu par dépôt de fibres qui n'ont pas de fonction biochimique. Par ailleurs, ce document ne décrit pas comment obtenir un dépôt de substance (principe actif), homogène et contrôlé dans des conditions industrielles et pharmaceutiques, sur le support d'un patch. II existe donc un besoin dans l'art antérieur pour des procédés améliorés de production de patchs contenant une substance biologique. En particulier, s'agissant de patchs secs qui utilisent la perte naturelle en eau de la peau pour solubiliser, sur la peau, la substance à administrer, on a besoin d'un dépôt le plus hydrophile possible de façon à obtenir une dissolution rapide et complète dès que le patch est posé sur la peau.
Résumé de l'invention
La présente invention vise à fournir un procédé amélioré de fabrication industrielle de patchs, et en particulier de patchs secs, en utilisant la technique d'ElectroSpray (ou Pulvérisation ElectroHydroDynamique ou encore « PEHD »).
Le procédé selon l'invention permet de contrôler la taille, la charge électrique et la fréquence de production des gouttelettes produites par la PEHD à partir d'une formulation liquide et, partant, de contrôler la taille et la fréquence des particules de la substance projetées sur le support du patch, afin d'obtenir un dépôt homogène, et de contrôler la quantité de substance déposée sur le patch. Les particules chargées suivent les lignes de champ électrique entre la buse et le support, ce qui permet par ailleurs de localiser précisément l'emplacement du dépôt sur le support en contrôlant les lignes de champ.
L'invention a ainsi pour objet un procédé de fabrication d'un patch destiné à l'application cutanée d'une substance, le procédé comprenant le dépôt par pulvérisation électro hydrodynamique d'une formulation liquide de la substance sur le support du patch.
Un autre objet de l'invention concerne un procédé de fabrication d'un patch destiné à l'application cutanée d'une substance, caractérisé en ce que le patch comporte un support conducteur et en ce que le procédé comprend le dépôt de la substance sur le support du patch par pulvérisation électrohydrodynamique d'une formulation liquide de la substance. Dans un mode préféré de mise en œuvre, la substance est dissoute dans un solvant pour constituer la formulation avant pulvérisation, par exemple un solvant aqueux comprenant éventuellement un tensio-actif.
Dans un autre mode préféré de mise en œuvre, la substance ou la formulation liquide est directement pulvérisée sous forme de gouttelettes ayant un diamètre moyen inférieur ou égal à environ 20 μm, de préférence 5 μm, plus préférentiellement à 1 μm.
Dans un autre mode préféré de mise en œuvre, la formulation est pulvérisée à un débit compris entre 0,1 et 1,5 ml/heure.
Dans un autre mode préféré de mise en œuvre, la pulvérisation est réalisée à une tension comprise entre 1 et 10 kvolts.
Dans un autre mode préféré de mise en œuvre, le procédé comprend une étape de traitement, de préférence par chauffage, du support, pendant ou après la pulvérisation, pour obtenir un dépôt sous forme de résidus secs ou pour diminuer le taux d'humidité du dépôt réalisé.
Un objet particulier de l'invention réside dans un procédé de fabrication d'un patch comprenant un support revêtu d'une substance, caractérisé en ce qu'il comprend le dépôt par pulvérisation électrohydrodynamique de la substance sur le support, selon les étapes suivantes : a) placer un support conducteur à distance d'une buse de pulvérisation ; b) fournir la substance sous forme liquide à la buse de pulvérisation ; c) soumettre la substance à un champ électrique de façon à former un aérosol entre la buse et le support; et d) collecter sur le support l'aérosol formé.
Comme indiqué, la substance est sous forme liquide (formulation liquide) et c'est donc la formulation liquide qui est soumise à un champ électrique dans l'étape c).
Le procédé comprend une étape supplémentaire facultative de formage, d'usinage et/ou de conditionnement du support pour former un patch. L'invention a également pour objet un patch destiné à l'application cutanée d'une substance, susceptible d'être obtenu par le procédé de fabrication décrit ci-dessus.
Un autre objet de l'invention réside dans un patch comprenant un support conducteur.
L'invention a encore pour objet une installation ou un dispositif pour la fabrication d'un patch, caractérisée en ce qu'elle ou il comprend au moins un dispositif de pulvérisation électrohydrodynamique (de préférence comprenant au moins une buse de pulvérisation (11) et au moins une contre-électrode et/ou un contact à la masse disposé de façon à générer un champ électrique et à former un aérosol à partir d'une formulation (21) entre une buse et un support), et des moyens pour alimenter l'installation en supports conducteurs de patch (31). Dans un mode particulier, le dispositif comprend plusieurs buses de pulvérisation (11) opérant simultanément ou non, chaque buse créant un dépôt de substance sur un support de patch. Les différentes buses sont avantageusement montées sur un support isolant.
Le procédé selon l'invention est particulièrement avantageux pour la fabrication de patchs, en particulier de patchs secs, car il assure notamment : - une homogénéité du dépôt sur toute la surface du patch devant être recouverte de substance, ce qui est particulièrement avantageux pour une administration à travers la peau du patient, - un contrôle précis de la dose déposée sur chaque patch pour répondre en particulier aux contraintes pharmaceutiques réglementaires, - une structure et une qualité du dépôt dans chaque patch pour l'obtention d'un dépôt de substance le plus bio-disponible possible (e.g., solubilisation du dépôt après la pose du patch sur la peau et grâce à la perspiration).
L'invention décrit en outre des moyens pour réduire le plus possible le temps de dépôt de la substance et pour réaliser, en parallèle et simultanément, plusieurs dépôts sur la même machine, ce qui est nécessaire à la mise en œuvre d'une technologie PEHD pour l'application de substance sur un patch à des cadences de production industrielles. L'invention est adaptée à tout type de substance, notamment des substances actives telles que antigènes, allergènes ou médicaments, et à tout type de patch, c'est-à- dire tout dispositif susceptible d'être appliqué sur une zone de peau d'un sujet pour la mettre en contact avec une substance ou créer une zone d'hydratation. Il peut s'agir de patchs à diffusion passive, facilitée ou mécanique, de timbres, pansements, emplâtres, cupules ou patchs (trans)dermiques. On utilise avantageusement un dispositif dermique à diffusion passive, de type occlusif ou à compartiment de condensation.
Légendes des figures
La figure 1 illustre un patch en cours de fabrication suivant un mode de réalisation du procédé selon l'invention.
La figure 2 est une vue en coupe d'un exemple de structure de patch.
La figure 3 illustre un patch avec support conducteur. La figure 4 illustre un principe d'une laize pour la fabrication de patchs par
ElectroSpray.
La figure 5 illustre une comparaison de domaines de fonctionnement en tension et débit de liquide obtenus avec des formulations d'arachide avec et sans éthanol.
La figure 6 illustre un exemple de dépôt réalisé sur film PET/OR avec focalisation de l'aérosol par l'anneau de blindage polarisé et la polarisation de la rondelle isolante du patch.
La figure 7 illustre des clichés MEB d'un dépôt de particules sèches d'arachide réalisé sur un film polymère couvert d'aluminium.
La figure 8 illustre des clichés MEB de dépôts de couches poreuses d'arachide réalisées sur un film polymère PET couvert d'or.
La figure 9 illustre un profil (réalisé entre le centre et le bord du dépôt) de la composition élémentaire de dépôts de couches poreuses d'arachide réalisées sur un film polymère PET couvert d'or.
La figure 10 illustre des domaines de fonctionnement en tension et débit de liquide avec / sans anneau relié à la masse ; Dext buse / Dmt buse (mm) = 4 / 0,3 ; Dmt anneau (mm) = 20 ;
Di-é = Dbuse-anneau = 20 mm ; Danneau-plan = 20 mm. Description détaillée de l'invention
L'invention concerne un procédé industriel amélioré de production de patch, une installation ou un dispositif pour sa mise en œuvre, ainsi que de nouveaux patchs présentant des propriétés avantageuses et utilisables chez tout mammifère dans des applications pharmaceutiques, cosmétiques ou diagnostiques, par exemple. L'invention est basée notamment sur une étape de pulvérisation électrohydrodynamique d'une formulation liquide constituant ou contenant une substance d'intérêt, pour déposer ladite substance d'intérêt sur un support conducteur adapté à la fabrication de patch. L'invention permet, pour la première fois, de déposer une substance sur le support d'un patch par pulvérisation électrohydrodynamique. Comme cela ressort des exemples d'expérimentation réalisés par les inventeurs, ce procédé permet de contrôler la taille, la charge et la fréquence des particules projetées sur le support du patch, et d'obtenir un dépôt homogène et de contrôler la quantité de substance déposée sur le patch.
L'ElectroSpray, ou pulvérisation électrohydrodynamique (« PEHD ») est un procédé utilisé pour produire des substances, souvent sous forme sèche et en très petites quantités, par exemple pour l'analyse de substances en spectroscopie, la fabrication des micro-dépôts de substance pour le diagnostic, le revêtement de surfaces avec des substances actives, la production de micro et nano particules, ou encore la production de micro fibres (voir notamment WO 99/49981, WO2006/010845, US 7 259 109, US 5 349 186, FR 1 288 034, FR 1 087 802).
Cependant, bien que le principe de la PEHD soit connu dans diverses applications, la transposition de cette technique à la fabrication industrielle de patchs n'a jamais été envisagée ni rendue possible. En particulier, la PEHD comporte certaines limitations et contraintes techniques qui peuvent paraître incompatibles avec un usage pharmaceutique et industriel, qui requiert rapidité, robustesse et biocompatibilité. Parmi ces contraintes, on peut mentionner notamment : - le faible débit de substances produites, synonyme d'un faible rendement,
- une forte sensibilité du procédé vis-à-vis des conditions extérieures et des perturbations, et la quasi impossibilité, pour certaines formulations et pour certains débits requis, d'interrompre temporairement l'aérosol et de le reprendre sans nuire à la qualité du dépôt.
La présente invention montre à présent que la PEHD peut être adaptée à la fabrication industrielle et contrôlée de patchs. La présente invention découle également de la mise au point des conditions optimales dans lesquelles le procédé de pulvérisation peut être mis en œuvre pour la fabrication de patchs.
Ainsi, un objet particulier de l'invention réside dans un procédé de fabrication d'un patch comprenant un support revêtu d'une substance, caractérisé en ce qu'il comprend le dépôt de la substance (21) sur le support (31), par pulvérisation ElectroHydroDynamique, selon les étapes suivantes : a) placer un support conducteur (31) à distance d'une buse de pulvérisation (11) ; b) fournir la substance en formulation liquide (21) à la buse de pulvérisation (11) ; c) soumettre la formulation (21) à un champ électrique de façon à former un aérosol (22) entre la buse (11) et le support (31) ; et d) collecter les particules issues de l'aérosol (22) qui se forment sur le support (31).
La présente demande montre à présent qu'il est possible d'obtenir, par PEHD, des dépôts homogènes et reproductibles, dans des conditions compatibles avec un usage industriel et pharmaceutique. La présente demande décrit également les conditions optimales dans lesquelles ce procédé peut être mis en œuvre, et notamment la formulation liquide de la substance pulvérisée, la tension utilisée, le débit utilisé, la géométrie des électrodes, afin d'obtenir des dépôts réguliers et homogènes.
Selon le principe de l'ElectroSpray, en mode stable de production, la polarisation de la buse (11) induit la séparation des charges électriques portées par les ions présents dans le liquide. Sous l'action du champ électrique à la sortie de la buse (11), les charges positives et négatives au sein du liquide se séparent et celles de même polarité que la buse (11) migrent vers la surface du liquide : le liquide est polarisé. Les charges électriques de polarité opposée au potentiel appliqué sont à l'interface buse- liquide tandis qu'une partie des charges de même polarité sont à la surface du liquide. Si le champ électrique à la surface du liquide augmente suffisamment, la pression électrique normale à la surface du liquide, dirigée vers l'intérieur de la goutte, augmente. Pour certaines conditions de tension et débit de liquide, les pressions électriques et hydrodynamiques sont en équilibre à la surface du liquide : il y a équilibre Electro-HydroDynamique. Dans ce cas, la goutte en sortie de buse prend la forme d'un cône de liquide stable (cône de Taylor) au bout duquel un jet de liquide émerge. Une instabilité hydrodynamique se propage le long du jet qui se fragmente en gouttes microniques hautement chargées. Les répulsions électrostatiques entre les gouttes chargées créent un effet d'extension radiale induisant la formation d'un aérosol (22) et favorisent ainsi l'homogénéité de la projection en prévenant toute agglomération ou coagulation inter-particulaires.
En fonction du réglage des paramètres du procédé tels que, de façon non exhaustive, le débit de liquide, la tension et la polarité de la buse, et en fonction des propriétés intrinsèques du liquide (21) telles que, de façon non exhaustive, la conductivité électrique, la viscosité dynamique, la tension superficielle, la masse volumique et la permittivité relative, l'invention montre en particulier qu'il est possible d'obtenir industriellement, à partir du contrôle de la fréquence et du diamètre des gouttelettes constituant l'aérosol (22), un dépôt de particules de diamètre contrôlé ou un dépôt contrôlé de substance en couches.
Géométrie des électrodes
Le champ électrique est formé par la tension appliquée entre le liquide en sortie de buse et une ou des électrodes, avec une combinaison quelconque des contre- électrodes suivantes : une contre-électrode (16) polarisée ou reliée à la masse, le support étant disposé entre la buse et la contre-électrode (16), une contre-électrode (12) en anneau ou plaque trouée, polarisée ou reliée à la masse, disposée entre la buse de pulvérisation et le support, et un ou plusieurs contact(s) (41, 44) relié(s) à la masse et au contact du support (31).
Selon un mode de réalisation particulier, le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel entre la buse de pulvérisation (11) et le support (31), ce dernier étant relié à la masse. Selon un autre mode de réalisation, le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel entre la buse de pulvérisation (11) et une contre-électrode (12) en anneau ou plaque trouée, polarisée ou reliée à la masse, disposée entre la buse de pulvérisation et le support. Dans un mode particulier de mise en œuvre, le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel entre la formulation liquide en bout de buse de pulvérisation (21), via cette buse de pulvérisation (11), et la contre-électrode (12) en anneau (également désignée anneau de blindage), polarisée ou reliée à la masse.
Selon un autre mode de réalisation, le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel entre la buse de pulvérisation (11) et un ou plusieurs contact(s) (41, 44) relié(s) à la masse et au contact du support (31).
Dans un mode de réalisation particulièrement particulier, le dispositif de pulvérisation comprend une contre-électrode (12) (également désignée anneau de blindage) (Figure 6). Cet anneau de blindage (12) est en matériau conducteur, typiquement en matériau métallique. Il peut présenter une portion conductrice et une portion isolante.
L'anneau de blindage (12) est de préférence sous la forme d'un anneau métallique ou d'une plaque trouée, disposé perpendiculairement à la direction de pulvérisation de la formulation, de préférence à une distance comprise entre 0 et 30 millimètres de la buse (11). L'anneau de blindage (12) ainsi traversé par l'aérosol (22) projeté sur le support du patch (31) permet de garantir la stabilité du procédé. Il peut être relié à la masse ou à un générateur de haute tension.
D'une manière générale, l'anneau de blindage présente les avantages suivants : i) Possibilité de contrôler le diamètre des dépôts. En effet, le potentiel appliqué sur l'anneau permet de contrôler l'intensité des répulsions électrostatiques entre l'anneau polarisé et les gouttes chargées de même polarité que l'anneau. Auquel cas, plus le potentiel appliqué sur l'anneau est élevé plus les répulsions électrostatiques entre l'anneau et les gouttes augmentent. En conséquence, la zone du support couverte par le flux de gouttes, donc le diamètre du dépôt, diminuent à mesure que le potentiel appliqué sur l'anneau augmente ; ii) Accroître la robustesse du procédé en blindant la zone de production, c'est-à- dire en stabilisant la production de l'aérosol, non plus entre la buse et le support mais entre la buse et l'anneau de blindage. Dans un tel cas, et pour des dimensions, des formes et une position de l'anneau optimales, la production de l'aérosol est quasiment indépendante de ce qui se passe à l'extérieur de la zone située entre la buse et l'anneau.
Cette exigence de stabilité est une réelle nécessité dans le cas de la fabrication industrielle de patchs pour rendre le procédé suffisamment robuste, éviter sa déstabilisation et obtenir ainsi un temps de production effectif suffisant.
Buse de pulvérisation
Suivant les modes de réalisation, la buse de pulvérisation peut être totalement conductrice, ou totalement isolante, ou présenter une portion conductrice et une portion isolante. Elle forme, lorsqu'elle est conductrice et connectée à une alimentation à haute tension (13), une électrode permettant de polariser la formulation (21). Lorsqu'elle est isolante, c'est le support de la buse, en contact direct avec le liquide à polariser, qui est alors conducteur et relié à la haute tension. La buse (11) présente typiquement un orifice de forme circulaire pour le passage de la formulation liquide (21), dont le diamètre extérieur est avantageusement compris entre 0,05 et 8 millimètres et dont le diamètre intérieur est avantageusement compris entre 0,05 et 1 millimètre.
Selon un mode de réalisation, le dispositif peut comprendre plusieurs buses de pulvérisation (11) et la formulation (21) est pulvérisée par plusieurs buses (11).
En effet, l'un des inconvénients du procédé d' électrospray est le faible débit de liquide délivré par une buse (OG : 0.1-100 ml/h), induisant un faible rendement de production. Afin d'optimiser le procédé de l'invention, un système comportant plusieurs buses a été mis au point, qui permet d'augmenter d'autant le nombre de patchs produits par unité de temps. Un tel système a été réalisé par les inventeurs, malgré les difficultés techniques liées aux problèmes prévisibles d'interférence entre champs électriques et d'effets électrostatiques de bord. En effet, les champs électriques nécessaires à la PEHD doivent être similaires d'une buse à l'autre et notamment ne pas subir des effets de bords propices à des modifications spatiales du champ électrique. Outre le champ électrique géométrique Eg permettant la formation du cône et du jet de liquide, le champ électrique de charge d'espace constitué des particules chargées induit des répulsions coulombiennes entre celles-ci empêchant avantageusement la coagulation inter-particules mais peuvent, d'une part perturber la stabilisation du procédé en interagissant avec les sprays voisins, d'autre part influer sur la direction des aérosols. Or ceux-ci doivent être, d'une part perpendiculaires à la surface du support et, d'autre part, pour une production industrielle, être parallèles entre eux.
La mise en batterie de plusieurs buses se heurte aux effets électrostatiques de bords, les buses situées aux bords produisant des sprays inclinés et donc inutilisables pour la production. Cet inconvénient peut théoriquement être limité en installant, au bout de chaque rangée de buses, un système produisant un champ électrique semblable à celui qui est produit par le spray adjacent qui vient le contrebalancer.
Nous avons montré qu'il est possible d'éviter ces systèmes supplémentaires, en montant les buses sur un support isolant : au début de la mise en route du procédé, pendant une phase initiale de stabilisation, une forte interaction entre les cônes de liquide est observée qui induit une inclinaison de ceux-ci pour les deux buses aux extrémités (Figure La). Cet angle diminue après quelques secondes et les sprays deviennent alors quasi- verticaux (Figure Lb) et le restent. Sans être certains de l'explication avancée, il est probable que cet effet est dû à la mise à l'équilibre de la polarisation des isolants qui entoure la buse et, en particulier son support.
Des tests ont été effectués sur un procédé de dépôt d'extrait d'arachide avec un système de 3 buses (Dbuse ext/mt=4/0.3 mm) insérées sur un support isolant en PVC. Une distance adéquate entre les buses de 37 mm, en configuration buses-plan et à un débit de liquide par buse de 1 ml/h, a permis de stabiliser le procédé et de pouvoir déposer le principe actif dans des conditions semblables pour les trois buses sur un support dont la surface était de 15 mm.
Dans un mode de mise en œuvre préféré, le procédé de l'invention comprend la pulvérisation simultanée, à partir de plusieurs buses, de préférence de 2 à 10 buses. De manière particulièrement préférée, les buses utilisées sont montées sur un support isolant. Alimentation haute tension
Le champ électrique nécessaire à la formation de l'aérosol (22) est généré par l'utilisation d'une alimentation haute tension continue. Le dispositif d' électrospray comprend ainsi de manière avantageuse une alimentation haute tension continue (13) positive ou négative, appliquant une différence de potentiel entre la buse (11) et le support, et/ou la contre-électrode, et/ou l'anneau de blindage pendant toute la durée de la production des patchs (21). L'alimentation (13) fournit typiquement un courant de -5 à +5 microampères et applique une tension continue de -30 à +30 kilo volts.
Dans un mode particulièrement préféré de mise en œuvre, le procédé est mis en œuvre sous une tension comprise entre 1 et 10 kvolts.
Formulation liquide Comme indiqué, la substance est utilisée dans le procédé sous forme liquide. La nature de cette formulation liquide peut être adaptée pour améliorer les performances du procédé. En particulier, les inventeurs ont montré que la conductivité électrique et la viscosité de cette formulation pouvaient être contrôlées et, dans certains cas, adaptées pour obtenir les meilleures performances industrielles du procédé. Ainsi, la substance est de préférence dissoute dans un solvant. La quantité de substance dissoute dépend de sa solubilité.
Le solvant peut être tout solvant compatible avec un usage pharmaceutique, de préférence organique, capable de solubiliser la substance d'intérêt.
Le solvant utilisé au cours du procédé pour dissoudre la substance et constituer ainsi la formulation liquide peut être choisi selon les propriétés de la substance et selon la vitesse ou la qualité de séchage que l'on souhaite obtenir. Par exemple, le solvant peut être de l'eau, ce qui permet d'éviter la détérioration de certaines substances pendant la production des patchs. Néanmoins, pour accélérer l'évaporation du solvant, il peut être alors avantageux d'ajouter un alcool à la formulation aqueuse, par exemple l'éthanol. Dans un mode particulier de mise en œuvre, la formulation liquide est donc un solvant aqueux comprenant de 0 à 15% (en volume total de la solution), de préférence de 1 à 10% (en volume total de la solution) d'alcool, de préférence d'éthanol. Les résultats obtenus montrent qu'une telle formulation est particulièrement adaptée à des mélanges de protéines, tel que des allergènes. Par ailleurs, les résultats obtenus montrent également que l'utilisation de l'éthanol permet d'améliorer la stabilité du procédé, comme illustré sur la Figure 5.
Dans un mode préféré de mise en œuvre, la formulation liquide comprend la substance dissoute dans un solvant aqueux comprenant 1 à 10% vol d'éthanol. Ce type de formulation est particulièrement adapté pour les polypeptides (e.g., protéines) et peptides.
Par ailleurs, il est tout particulièrement préféré d'utiliser de l'eau déionisée.
Dans un autre mode de mise en œuvre, le solvant est un alcool, tel que par exemple l'éthanol.
D'autre part, pour diminuer la tension de surface, les inventeurs ont montré qu'il était particulièrement avantageux d'ajouter à la formulation liquide un agent tensio- actif, de préférence en une quantité comprise entre 0,05 et 2% en poids.
Ainsi, dans un mode préféré, la formulation comprend : - un solvant; et
- de 0-2% en poids d'un surfactant de qualité pharmaceutique, de préférence en une quantité comprise entre 0,05 et 2% (en poids total de la solution).
Un exemple de formulation est : - un solvant aqueux, comprenant de 0-15% d'alcool (en volume total de la solution); et
- un surfactant en une quantité comprise entre 0,05 et 2% (en poids total de la solution).
Le surfactant peut être tout surfactant compatible avec un usage pharmaceutique, comme par exemple le VOLPO N20. En outre, il peut être préféré de dialyser la substance préalablement à sa formulation.
La substance contenue ou constituée par la formulation liquide (21) déposée sur le patch peut être toute substance (et/ou ses analogues synthétiques) pharmaceutique, cosmétique, vaccinale et/ou de diagnostic. La substance (21) peut être de nature biologique et contenir notamment des oligopeptides, des (poly)peptides ou protéines bio logiquement actifs et/ou antigéniques, des hormones, des cytokines, des immunoglobulines, des allergènes, des facteurs de croissance, des facteurs trophiques, des composés hydratants, des vitamines ou des molécules chimiques. Elle peut également contenir des médicaments ou des principes actifs de nature variée, analogues ou non de produits biologiques, et de façon non exhaustive : la nicotine, la caféine, la morphine, hydromorphone HCl, fentanyl, apomorphine HCl, Scopolamine, chlorpheniramine, imiquimod, diphenhydramide, Lidocaine, Isotretinoin, Ketoprofen, Diclofenac, Leuprolide, Finasteride, etc. La substance peut également être une combinaison de composés biologiques et non biologiques.
Dispositif d'alimentation en liquide
Dans un mode particulier de mise en œuvre, un dispositif de pompage (14) est utilisé pour amener la formulation (21) présente dans un réservoir (15), au niveau de la buse de pulvérisation (11) avec un débit de liquide contrôlé. Dans un mode préféré de mise en œuvre, une pousse-seringue est utilisée comme dispositif de pompage. Selon les propriétés de la substance, celle-ci est généralement prélevée dans le réservoir (15) à une température comprise entre 4 et 600C, de préférence 200C. Le débit de liquide est ajusté pour contrôler la taille des gouttelettes formées et permettre une évaporation acceptable du solvant, après ou lors du dépôt.
Le débit nominal de la formulation (21), pour 1 buse (11), peut par exemple être compris entre 0,01 et 100 milliLitres/heure.
Dans un mode préféré de mise en œuvre, le débit nominal pour 1 buse de la formulation (21) est compris entre 0,01 et 10 milliLitres/heure, de préférence entre 0,01 et l,5ml/heure, tout préférentiellement entre 0,1 et 1,5 ml/heure. Les inventeurs ont en effet montré que ce débit permet d'obtenir des gouttelettes de taille moyenne inférieure à 20 μm, de préférence à 5 μm, typiquement à 1 μm environ, assurant la formation de dépôts homogènes. Lorsque la substance est un polypeptide ou un peptide, le débit est tout particulièrement réglé entre 0,7 et 1,3 ml/heure.
Dans un mode préféré avec plusieurs buses simultanément, chaque buse est reliée à une pompe particulière, les pompes étant actionnées simultanément de façon à produire un débit identique pendant la même durée.
D'autre part, la pompe est équipée d'un moteur permettant de modifier la direction du pompage. Ainsi la seringue est soit remplie sans démontage de cette dernière par pompage de la formulation via un récipient, soit vidée en alimentant les buses de la formulation.
Dispositif d'injection de gaz
Dans le principe de l'ElectroSpray, un champ électrique à la surface du liquide est nécessaire pour pouvoir générer un aérosol de particules et stabiliser le procédé de PEHD (en mode stable). Dans l'air, à pression atmosphérique, cette polarisation du liquide est à l'origine d'un champ électrique dans le gaz, qui peut induire des phénomènes d'ionisation et de décharge dans le volume du gaz autour du liquide, et ainsi déstabiliser la PEHD de liquide. En effet, ces décharges impulsionnelles sont à l'origine de variations temporelles du champ électrique à la surface du liquide et ainsi du diamètre moyen et de la charge moyenne des gouttelettes produites. Pour éviter ces phénomènes de décharge impulsionnelle, tout en conservant le champ électrique nécessaire à la formation de l'aérosol, il est possible d'augmenter la permittivité diélectrique du gaz en utilisant un gaz isolant (SF6, CO2, N2O ou tout autre gaz ou mélange de gaz isolant connu de l'homme de métier). Toutes ces solutions peuvent être appliquées au procédé de l'invention afin de stabiliser la production de patchs selon la formulation à pulvériser et donc selon la substance à déposer.
Selon un mode de réalisation préféré, notamment dans le cas de l'utilisation d'un gaz isolant, le dispositif comprend un conduit (17) entourant l'extrémité libre de la buse (11), et destiné à véhiculer un gaz. Avantageusement, le gaz est du dioxyde de carbone.
Le conduit (17) est alors connecté à une alimentation en gaz (18) et débouche au niveau de l'extrémité libre de la buse (11). On peut également confiner l'enceinte du dispositif de projection et remplacer l'air par un gaz plus isolant.
Propriétés du support de patch Le terme « support » tel qu'utilisé dans ce document, désigne le matériau ou la zone de surface du patch sur lequel la substance contenue dans la formulation (21) est déposée par pulvérisation. Le support peut être de forme et de nature variée.
Le support (31) doit être conducteur, superficiellement ou dans la masse, c'est-à- dire à base de matériau(x) conducteur(s) ou traité en surface ou en masse pour être rendu conducteur par toute technique connue de l'homme du métier. Le support peut ainsi comprendre ou être constitué de différents matériaux biocompatibles, comme par exemple en matériau polymère, en polymère dopé, en polymère revêtu d'une couche conductrice sur une ou sur les deux faces, en métal, textile et/ou matériau biologique, etc.
Dans un premier mode de réalisation, le support est en matériau(x) conducteur(s).
Dans un autre mode de réalisation, le support comprend au moins une face conductrice, qui est disposée en regard de la buse. Un support préféré est ainsi composé d'une couche isolante, par exemple en polymère isolant (film, fibre, etc.) recouvert, sur au moins une face, d'une couche conductrice.
La ou les couches conductrices recouvrant l'une ou les deux faces du support peuvent être de nature inorganique (en métal par exemple) ou organique (comprenant par exemple du carbone, de graphite, ou d'oxyde(s)). Le métal est de préférence de l'or, de l'argent, du platine ou de l'aluminium. La ou les couches conductrices possèdent avantageusement une épaisseur comprise entre 5-40 nm, de préférence entre 5-20 nm.
Dans le cas d'une couche conductrice en graphite, le dépôt de graphite sur le support (31) peut s'effectuer au préalable, ou en ligne, juste avant l'étape de pulvérisation électrohydrodynamique de la formulation (21). Le dépôt de graphite peut s'effectuer par projection d'un aérosol neutre ou chargé, ou par trempage en passant le film dans un bain de solution de graphite. La formation de la couche conductrice du support avant l'étape de pulvérisation peut, en outre, être réalisée par une métallisation ou un dépôt d'oxydes. L'oxyde est de préférence l'oxyde d'indium dopé à l'étain (ITO).
Un traitement par plasma peut également être réalisé pour favoriser, entre autre, l'adhésion à l'interface dépôt-support.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, l'invention réside dans un procédé comprenant en outre une étape de traitement du support avant l'étape de pulvérisation consistant en un traitement par plasma en basse pression ou à pression atmosphérique, et/ou une métallisation, et/ou un dépôt d'oxyde et/ou en un dépôt de graphite.
Dans un mode de réalisation préféré, le support est un support en film de polyéthylène-téréphtalate (PET) recouvert d'une fine couche d'or conductrice (15 nm). Le patch résultant peut comporter en outre une couronne double-adhésive isolante, par exemple en mousse de PE-PP.
Selon un mode de réalisation particulier, préféré, le support comporte donc au moins une face électriquement conductrice formée, par exemple, selon les procédés décrits ci-dessus, et l'aérosol (22) est projeté sur cette face électriquement conductrice.
De préférence, le support du patch sur lequel la substance est projetée est essentiellement plan.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le support est constitué d'un polymère isolant revêtu d'une couche conductrice et le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel entre la buse de pulvérisation (11) et le support
(31) relié à la masse par un au moins des contacts (41, 44) directement reliés à la masse et au contact du support (31) et disposés au contact de la face conductrice du support.
Selon autre un mode de réalisation préféré, lorsque le support est constitué d'un matériau conducteur, le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel entre la buse de pulvérisation (11) et le support disposé entre la buse et la contre-électrode (16). La forme et la nature du support de patch peuvent varier. Ainsi, bien que le support (31) illustré sur les figures 1, 2 et 3 soit plat, d'autres géométries peuvent être envisagées. Notamment des supports comprenant une dépression formant une chambre, des patchs à réservoir, des supports rigides ou semi-rigides, plans ou non, de forme circulaire, carrée, rectangulaire, ovale, etc., selon les besoins.
Le support mis en œuvre dans le procédé peut être préalablement usiné sous forme de patch. Dans ce cas, le patch est directement utilisé dans le procédé de l'invention. Dans un autre mode de mise en œuvre, le support est préalablement revêtu de substance selon le procédé de l'invention, puis ultérieurement utilisé pour former un patch. Dans ce cas, le support (31) peut se présenter par exemple sous la forme d'un film ou rouleau sur lequel la substance est projetée. Le patch destiné à l'utilisateur final sera alors découpé ultérieurement à partir de ce film. A cet égard, la surface conductrice du support devant de préférence être parfaitement reliée à la masse pendant toute la durée du dépôt et pendant le transfert d'un patch à un autre, pour permettre l'écoulement des charges des particules qui sont déposées et qui s'accumulent sur le support, dans un mode particulièrement avantageux, le support de patch est présenté sous la forme d'une laize en rouleau que l'on déroule au fur et à mesure. La laize comprend avantageusement :
- le support conducteur, par exemple sous la forme d'un film (par exemple, du PET revêtu avec de l'or), et
- un film de mousse comportant des trous circulaires à intervalles réguliers et collé sur le film conducteur, la zone visible de support à travers chaque trou constituant une zone de dépôt d'un patch.
Le film de support est plus large que le film de mousse, de telle sorte que chaque zone de support entouré de mousse est en contact électrique avec l'ensemble de la surface conductrice (face supérieure) du film support. Cette zone de film support sera reliée, en fabrication à la masse, par l'intermédiaire d'un rouleau conducteur, lui-même connecté à la masse. Le patch est découpé (découpe extérieure) après dépôt. Procédé de dépôt
Pour la réalisation du procédé, la formulation liquide est fournie à la buse, de préférence dans les conditions de formulation et de débit mentionnées. Le champ électrique est formé, entraînant la formation d'un aérosol, dont les gouttelettes ont avantageusement une taille moyenne inférieure à 5 μm environ. Les particules qui se forment sur le support à partir de l'aérosol sont collectées sur le support du patch, qui est ensuite, ou de manière simultanée, traité pour évaporer tout résidu de solvant et former et dépôt sec. Ainsi, après et/ou pendant la projection de la substance sur le support (31), les éventuels résidus de solvant dans lequel ladite substance est dissoute, peuvent être évaporés. L'évaporation peut être obtenue de manière passive, ou par évaporation accélérée, par exemple par chauffage par convection, par irradiation (par exemple, aux ultraviolets ou aux infra-rouges), par lyophilisation ou circulation de gaz sec. Dans un mode de réalisation particulier, le séchage du support (31) est réalisé en le disposant dans un flux d'air chaud.
Dans un mode de mise en œuvre préféré, le procédé de l'invention comprend en outre une étape d'évaporation du solvant pendant et/ou après le dépôt de l'aérosol (22) de façon à obtenir une substance sous forme de résidus secs. L'étape d'évaporation peut être réalisée par chauffage, par convection, par irradiation, par lyophilisation et/ou par circulation de gaz sec. Comme mentionné précédemment, la plupart des méthodes de dépôts, tels les dépôts sous formes sèche, entraînent généralement des pertes de substance active en dehors de la zone d'intérêt. Dans ce contexte, un autre intérêt majeur de l'invention réside dans la focalisation du flux de substance active vers cette zone d'intérêt (Figure 6). Comme schématisé sur la Figure 6, la surface couverte par le flux de gouttes chargées est contrôlé à deux niveaux : par le potentiel appliqué sur l'anneau, et/ou par une délimitation matérielle de la zone de dépôt, cette délimitation pouvant être réalisée par la collerette adhésive constituant la partie périphérique du patch (en particulier pour les patchs à compartiment de condensation) ; cette collerette étant électriquement isolante. Dans ce dernier cas, la collerette isolante, constituante du patch fini, délimite précisément une zone dans laquelle aboutissent et se focalisent les lignes de champ électrique. Ce phénomène permet ainsi de focaliser le flux de substances actives, qui suivent les lignes de champ, exclusivement au centre du patch, évitant toute perte de substance active en dehors de la zone d'intérêt et formant un dépôt parfaitement localisé.
Un autre objet de l'invention concerne tout patch obtenu par le procédé décrit dans la présente demande. Le patch selon l'invention est constitué d'un support (31) sur lequel a été déposée par électrospray une substance (21), présente sous forme de dépôt sec (33).
Le patch est avantageusement conditionné de sorte que le dépôt sec(33) soit isolé de l'environnement extérieur. Ainsi, tel qu'il est représenté sur la figure 2, le patch (3) peut comprendre, dans un mode de réalisation particulier, un film pelable (32) recouvrant la poudre (33) et la partie du support (31) non recouverte par la poudre (33). Le film pelable (32) est destiné à être retiré avant application du patch (3) sur la peau.
L'invention est adaptée à tout type de patch, c'est-à-dire tout dispositif susceptible d'être appliqué sur une zone de peau d'un sujet pour la mettre en contact avec une substance ou créer une zone d'hydratation. Il peut s'agir de patchs à diffusion passive, facilitée ou mécanique, de timbres, pansements, emplâtres, cupules ou patchs
(trans)dermiques .
Les emplâtres sont constitués d'une masse adhésive, ou enduit, contenant une ou plusieurs substances, un ou plusieurs diluants, agents émollients et agents adhésifs étalés en une couche uniforme sur un support approprié. La masse adhésive est telle qu'elle se ramollit puis adhère à la peau à la température cutanée. Toutefois, les emplâtres conservent la forme qu'on leur a donnée lors de la fabrication et adhèrent aux parties sur lesquelles ils ont été appliqués. Ils sont présentés sous forme de feuilles de dimension variable, éventuellement à découper. Ils peuvent être fixés sur un sparadrap et recouvert d'un matériau perforé en son centre destiné à limiter le contact. Les pansements médicamenteux sont destinés à être appliqués sur de petites lésions cutanées pour une action locale et sont constitués d'un sparadrap sur lequel est fixé en son centre un matériau de pansement recouvert d'une substance.
Les timbres sont destinés à être appliqués sur la peau pour mettre en évidence la sensibilité d'un organe à une substance. Ces timbres sont constitués d'un sparadrap avec en son centre un disque de plastique sur lequel est placée une masse adhésive contenant la substance. La masse adhésive contient en outre des éléments tels que la gomme arabique ou la gélatine et de l'eau.
Les patchs à diffusion passive, facilitée ou mécanique comportent typiquement un support sur lequel est déposée la substance sous forme sèche et, le cas échéant, un dispositif pour faciliter la perméation cellulaire (application de pulsations électriques, d'ultrasons, de microaiguilles, etc.). On utilise de préférence un patch sec, notamment de type occlusif, notamment un patch électrostatique tel que décrit dans le document WO 02/071950.
Le patch selon l'invention est utilisable notamment dans des applications pharmaceutiques, cosmétiques, vaccinales et/ou diagnostiques.
Pour assurer la conservation du patch (3) dans un conditionnement et notamment éviter l'altération des principes actifs de la substance déposée et préserver la qualité microbiologique, le patch peut être soumis à un traitement additionnel, tel que, par exemple, une pasteurisation, une ionisation et plus généralement tout traitement connu de l'homme du métier.
Un autre objet de l'invention concerne un patch pour application cutanée d'une substance, ledit patch comprenant ladite substance disposée sur une zone support du patch, ladite zone support étant électriquement conductrice. Comme indiqué ci-dessus, le support conducteur peut être en matériau(x) conducteur(s) ou traité en surface ou en masse pour être conducteur.
Un objet plus particulier de l'invention concerne un patch pour application cutanée d'une substance, le patch comprenant un support comprenant une couche électriquement conductrice et une couche isolante, la couche électriquement conductrice étant sur la face du support destinée à être exposée à la peau, la substance étant sous forme sèche et immobilisée sur la face conductrice du support.
La substance se présente avantageusement sous forme de microparticules. Il peut s'agir de toute substance biologique telle que décrite précédemment, notamment de protéine ou peptide, par exemple d'antigènes ou allergènes.
Par ailleurs, selon un mode préféré, la périphérie du support est adaptée pour créer, au contact de la peau, une chambre hermétique contenant ladite substance.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaitront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Exemples
Exemple 1 : Dépôt de BSA sur un film polymère aluminisé
La figure 1 illustre un dispositif de Pulvérisation ElectroHydroDynamique (1) durant la fabrication d'un patch (Figures 2 et 3) selon un mode de réalisation du procédé de la présente invention.
Dans ce mode de réalisation particulier, le dispositif de pulvérisation (1) comprend une buse (11) présentant un orifice de passage de liquide, alimentée par un dispositif de pompage (14) qui prélève une formulation liquide (21) dans un réservoir (15). La formulation liquide (21) contient de la BSA (sérum albumine bovine) dissoute dans de l'eau. Cette formulation (21) est, de préférence, fournie à la buse de pulvérisation (11) à un débit constant durant la pulvérisation.
La contre-électrode (16) est disposée dans l'axe et à distance de la buse (11). La contre-électrode (16) est reliée à la masse.
Le support (31) d'un patch (3) est placé entre la buse de pulvérisation et la contre-électrode (16). Ce support (31) est constitué d'un polymère de polyéthylène dopé au carbone. Le dispositif de pulvérisation (1) comprend, de plus, un conduit (17) connecté à une alimentation en gaz (18) et qui entoure l'extrémité libre de la buse (11).
La BSA a été solubilisée dans de l'eau de faible conductivité électrique (comprise entre 10 et 100 μS/m idéalement). Le dépôt de BSA a été réalisé dans des conditions stables pour une concentration en BSA comprise entre 0,1 et 5 mg/mL, des débits de liquide compris entre 0,1 et 2,5 mL/h, des tensions comprises entre 4 à 7 kV, une distance buse (11) / contre-électrode (16) de 0,5 à 1,5 cm, à pression atmosphérique, pour une débit de CO2 compris entre 3 et 6 L/min et des buses de diamètres extérieur et intérieur respectivement compris entre [0,11 - 0,60] mm et [0,006 - 0,1] mm.
Dans ces conditions de réalisation, des caractérisations ont été faites sur les dépôts : i) La masse de protéine a, tout d'abord, été quantifiée en réalisant des dosages à l'acide bicinchonique (BCA). Ces dosages ont confirmé le dépôt de protéine sur les supports conducteurs dans des quantités comprises entre 1 et 50 microgrammes pour des concentrations de BSA comprise entre 0,1 et 5 mg/mL et un temps de dépôt d'une minute. ii) Les observations réalisées par Microscopie Electronique à Balayage (MEB) ont ensuite permis de vérifier la répartition homogène de résidus secs sur le patch et la non dégradation des protéines par le procédé selon l'invention a été vérifiée à l'aide d'un gel d'électrophorèse qui n'a révélé aucune modification structurale de la protéine. iii) De plus, le maintien de l'une des principales fonctions assurée par la protéine BSA (reconnaissance antigène-anticorps) a été validé par une méthode d'immunodiffusion radiale.
Ces tests opératoires, présentés dans cet exemple, ont donc mis en évidence le fait que le procédé de fabrication de l'invention permet d'obtenir un patch présentant une répartition homogène sur le support, sans altération de la substance déposée. Exemple 2 : Patch avec support conducteur
Dans un mode de réalisation préféré, le patch est constitué : d'un support en film de polyéthylène-téréphtalate (PET) recouvert d'une fine couche d'or conductrice (15 nm), et d'une couronne double-adhésive isolante en mousse de PET (fïgure3).
Le patch sur lequel on réalise un dépôt par ElectroSpray est doté d'un support conducteur dont la surface conductrice du support doit être parfaitement reliée à la masse ou à un générateur de tension et ce pendant toute la durée du dépôt et pendant le transfert d'un patch à un autre pour permettre l'écoulement des charges qui sont déposées en même temps que les particules de substance qui s'accumulent sur le support. Sachant que la surface conductrice est disposée en regard de la buse, il n'est, la plupart du temps pas possible d'effectuer directement cette mise à la masse par simple mise en contact du support sur une table elle-même mise à la masse. La solution trouvée consiste à présenter le matériel constituant les patchs sous la forme d'une laize en rouleau que l'on déroule au fur et à mesure.
La laize comprend : - le support conducteur sous la forme d'un film (par exemple, du PET revêtu avec de l'or, et - un film de mousse comportant des trous circulaires à intervalles réguliers et collé sur le film conducteur, la zone visible de support à travers chaque trou constituant une zone de dépôt d'un patch (figure 4).
Le film de support est plus large que le film de mousse de telle sorte que chaque zone de support entouré de mousse est en contact électrique avec l'ensemble de la surface conductrice (face supérieure) du film support. Cette zone de film support sera reliée, en fabrication à la masse, par l'intermédiaire d'un rouleau conducteur, à la masse. Le patch est découpé (découpe extérieure) après dépôt.
Exemple 3 : - Caractères physiques du dépôt de substance
Dans certains cas, l'évaporation du ou des solvants durant le temps de transit des gouttes en suspension dans le gaz est suffisante pour que la substance se présente, sur le patch, sous la forme de particules sèches, distinctes et bien individualisées (Figure 7). La taille de ces particules facilite leur adhésion sur le support sous l'action, en particulier, des forces de Van der Waals.
Dans d'autres cas, le débit de particules et la nature du solvant sont telles que les protéines d'arachide sont déposées sur le support sous forme humide et peuvent alors s'agréger les unes aux autres. Visuellement, ces dépôts se présentent sous la forme d'une couche homogène. Cependant, de façon surprenante, la dissolution de cette couche est extrêmement aisée, ce qui rend la substance extrêmement disponible, comme le mettent en évidence les tests réalisés avec des dépôts réalisés par les inventeurs avec de la BSA ou des protéines d'arachide. Ainsi, il suffit de passer une lingette à peine humide sur le support pour enlever la quasi-totalité du dépôt. Des patchs-tests réalisés par cette technique, et déposés sur des patients allergiques à l'arachide, ont montré la rapidité d'action du patch, due à la grande disponibilité de la substance. Des clichés réalisés au Microscope Electronique à Balayage (MEB) permettent d'identifier la morphologie de ces dépôts et leurs deux caractéristiques :
A) la structure multi-couches du dépôt, et
B) la présence de micro trous ou fissures dans le dépôt (Figure 8).
Ces deux particularités sont probablement à l'origine de cette aptitude à être rapidement solubilisées : la diffusion de l'humidité est favorisée à la fois par la superposition des couches et par la présence de ces micro-trous.
En résumé, le procédé d'Electro Spray appliqué à des patchs «dits « secs » produit des dépôts dont la forte porosité que semble montrer les clichés réalisés par microscopie électronique, est, pour l'administration de ces substances, un facteur adjuvant. Une autre propriété intéressante du procédé apparaît à l'examen des analyses de la composition élémentaire des dépôts de protéine d'arachide par EDS. Ces analyses mettent en évidence une légère décroissance de la quantité de carbone (courbe en rouge sur la Figure 9), caractéristique de la quantité de matière organique et donc des protéines déposées, à mesure que l'on s'éloigne du centre du dépôt. Le dépôt est donc particulièrement homogène, qualité importante puisqu'on sait que la diffusion de la substance du patch vers la peau s'effectue proportionnellement à la concentration de la substance et perpendiculairement à la surface de la peau. Exemple 4 : Dépôt d'extrait protéique d'arachide sur un patch à support polymère (PET) couvert d'une couche d'or
Pour ce dépôt, la buse (11) est alimentée en formulation liquide d'arachide (21) à déposer, à un débit de liquide avantageusement égal à 0,7 mL/h. La buse (11) est placée à 18 mm d'une laize de patchs préformés (figure 4) constituée principalement d'un support PET / OR (conducteur en surface) et d'une rondelle de mousse double- adhésive (isolante). La buse (11) et le liquide (21) contenant l'extrait protéique d'arachide sont polarisés à la haute tension par une alimentation haute tension (14), préférentiellement vers 9 - 9,5 kV. Pour écouler les charges électriques au cours du temps et assurer la stabilité du procédé, la face conductrice du support est reliée à la masse, disposant ainsi tous les supports des patchs préformés à la masse.
Pour permettre l'industrialisation d'un tel procédé de fabrication de patchs, c'est- à-dire pour accroître la robustesse du procédé durant la fabrication des patchs, un anneau de blindage (12) est disposé à 5 mm de la buse (11). Dans un mode de réalisation préférentiel, il est polarisé à 2,2 kV.
Dans ces conditions, le dépôt d'extrait protéique d'arachide, d'un patch à l'autre (ce qui implique notamment le passage du flux de substances actives sur des zones successivement conductrices et isolantes), est rendu possible sans interruption du procédé pour les raisons précédemment évoquées.
Deux modes de réalisation ont été testés pour illustrer ce second exemple : avec ou sans anneau relié à la masse.
Le support utilisé est un film polymère de PET (23 μm d'épaisseur) recouvert d'une fine couche d'or (15nm).
La formulation d'arachide pulvérisable par le procédé d'ElectroSpray est obtenue par dissolution de l'extrait protéique d'arachide dans un mélange d'eau milliQ, d'éthanol (99.9%) et d'un tensioactif non ionique (Volpo N20).
Pour cette formulation d'arachide donnée, les domaines de fonctionnement obtenus en configuration buse-support et buse-anneau- support ont été tracés. Pour permettre leur comparaison, ces domaines ont été définis avec des distances buse- support (sans anneau) et buse-anneau égales à 20 mm. Dans ce dernier cas, l'anneau est lui-même disposé à 20 mm du plan pour éviter toute influence de ce dernier sur l'équilibre EHD (Figure 10).
Comme indiqué sur la figure 10, trois zones distinctes peuvent être définies :
Zone A : La succession des modes de production de goutte est classique : Goutte à goutte (GAG) => cône-jet intermittent => mode stable => multi-cône jet.
Zone B : Le mode multi-cône jet n'existe plus en configuration buse-anneau-plan. Au- delà de la tension maximale du mode stable, le cône de liquide reste axé par rapport à l'axe de la buse mais des décharges impulsionnelles perturbent le mode de production.
Zone C : La stabilité du procédé en configuration buse-anneau-plan n'est plus possible à cause des décharges impulsionnelles.
Ces différences observées dans les zones B et C peuvent être attribuées à une modification des lignes de champ électrique entre la buse et la contre-électrode considérée (anneau ou plan reliés à la masse).
Exemple 5 : dépôt de LHRH par ElectroSpray
Un troisième type de protéine a été testé pour confirmer la faisabilité du dépôt de principe actif par PEHD, pour la fabrication de patchs en particulier.
Le tableau 1 présente les conditions expérimentales testées dans le cadre du dépôt de LHRH :
Tableau 1
Figure imgf000030_0001
Une solution de LHRH diluée dans l'éthanol (99,9 %) à 7 mg/mL a été testée. La conductivité et la tension superficielle sont respectivement égales à 5400 μS/m et 21,8 mN/m. L'utilisation d'un diamètre extérieur de buse de 6 mm, placé strictement perpendiculairement à la surface du film, permet d'obtenir un mode stable, comparable à celui obtenu avec l'arachide.
L'obtention d'un dépôt sec instantané a été réalisée sur des films métallisés à l'aluminium ou à l'or.
L'aspect des dépôts est similaire à celui des dépôts d'arachide. Le diamètre compris entre 3 et 3,3 cm peut s'expliquer par la distance inter-électrodes qui est environ 30% supérieure à celle usuellement utilisée pour l'arachide.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de fabrication d'un patch destiné à l'application cutanée d'une substance, caractérisé en ce que le patch comporte un support conducteur et en ce que le procédé comprend le dépôt par pulvérisation électrohydrodynamique d'une formulation liquide de la substance sur le support du patch.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le dépôt par pulvérisation électrohydrodynamique d'une formulation liquide de la substance (21) sur le support (31) selon les étapes suivantes : a) placer un support conducteur (31) à distance d'une buse de pulvérisation (11) ; b) fournir la formulation liquide contenant la substance (21) à la buse de pulvérisation
(H) ; c) soumettre la formulation (21) à un champ électrique de façon à former un aérosol (22) entre la buse (11) et le support (31) ; et d) collecter sur le support les particules qui s'y forment (31) à partir de l'aérosol (22).
3. Procédé de fabrication selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance est dissoute dans un solvant biocompatible.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la substance, qui est une protéine ou un mélange de protéines, est dissoute, pour constituer la formulation liquide, dans un solvant aqueux comprenant 0-15% en volume d'alcool et/ou 0-2% en poids de tensio-actif.
5. Procédé de fabrication selon la revendication 2, caractérisé en ce que la substance est stable dans l'alcool et est dissoute, pour constituer la formulation liquide, dans l'alcool.
6. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les gouttelettes formant l'aérosol ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 20 μm.
7. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lequel le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel (i) entre la buse de pulvérisation (11) et le support (31), ce dernier étant relié à la masse, ou (ii) entre la buse de pulvérisation (11) et une contre-électrode (12) en anneau ou plaque trouée, polarisée ou reliée à la masse, disposée entre la buse de pulvérisation et le support, ou (iii) entre la buse de pulvérisation (11) et un ou plusieurs contact(s) (41, 44) relié(s) à la masse et au contact du support (31).
8. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance (21) est pulvérisée par plusieurs dispositifs de pulvérisation électro hydrodynamique (11) opérant simultanément ou non, chaque dispositif créant un dépôt de substance sur un support de patch.
9. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la formation de l'aérosol s'effectue dans l'air ambiant ou dans une atmosphère gazeuse autre que l'air.
10. Procédé de fabrication selon la revendication 7, dans lequel le gaz est un gaz isolant comme le du dioxyde de carbone.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la substance (21) est une substance pharmaceutique, cosmétique, vaccinale et/ou de diagnostic et comprend un polypeptide, une protéine ou une molécule chimique.
12. Procédé de fabrication selon l'une des revendications 3 à 9, dans lequel l'alcool est de l'éthanol.
13. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la formulation liquide contenant la substance (21) est fournie à la buse à un débit constant durant la pulvérisation, de préférence inférieur à 1,5 ml/heure.
14. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le support conducteur est un support à base de matériau(x) conducteur(s) ou traité en surface ou en masse pour être rendu conducteur.
15. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le support comprend au moins une face conductrice, qui est disposée en regard de la buse.
16. Procédé de fabrication selon la revendication 13, dans lequel le support est en matériau biocompatible, choisi de préférence parmi un polymère dopé, un métal biocompatible ou un polymère revêtu d'une couche conductrice sur l'une ou les deux faces du support.
17. Procédé de fabrication selon la revendication 14, dans lequel la couche conductrice est constituée de métal, de carbone, de graphite, ou d'oxydes.
18. Procédé de fabrication selon la revendication 15, dans lequel le métal est de l'or, de l'argent, du platine ou de l'aluminium.
19. Procédé de fabrication selon la revendication 15, dans lequel l'oxyde est de l'oxyde d'indium dopé à l'étain (ITO).
20. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une étape de traitement du support avant l'étape de pulvérisation consistant en un traitement par plasma en basse pression ou à pression atmosphérique, et/ou une métallisation, et/ou un dépôt d'oxyde et/ou en un dépôt de graphite.
21. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la substance (21) est déposée sur une face électriquement conductrice du support (31).
22. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le support est constitué d'un polymère isolant revêtu d'une couche conductrice et le champ électrique est formé en appliquant une différence de potentiel entre la buse de pulvérisation (11) et le support relié à la masse par un au moins des contacts (41, 44) directement reliés à la masse et au contact du support (31).
23. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le support du patch sur lequel la substance est projetée est essentiellement plan.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un moyen pour augmenter l'évaporation du solvant pendant et/ou après le dépôt des particules issues de l'aérosol (22) de façon à obtenir une substance sous forme de résidus secs.
25. Procédé selon la revendication 21, dans lequel le moyen d'évaporation est réalisé par chauffage, par convection, par irradiation, par lyophilisation et/ou par circulation de gaz sec.
26. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le support sur lequel la substance (22) a été déposée est ensuite conditionné de façon à isoler la substance (33) de l'environnement extérieur.
27. Procédé de fabrication selon la revendication 23, dans lequel le support sur lequel la substance (22) a été déposée est recouvert d'un film pelable (32).
28. Patch pour l'application cutanée d'une substance, obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24.
29. Patch pour application cutanée d'une substance, ledit patch comprenant ladite substance disposée sur une zone support du patch, ladite zone support étant électriquement conductrice.
30. Patch pour application cutanée d'une substance, le patch comprenant un support comprenant une couche électriquement conductrice et une couche isolante, la couche électriquement conductrice étant sur la face du support destinée à être exposée à la peau, la substance étant sous forme sèche et immobilisée sur la face conductrice du support.
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