WO2009082844A1 - Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine - Google Patents

Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine Download PDF

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WO2009082844A1
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fluoro
capecitabine
derivative
formula
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PCT/CN2007/003871
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Xiangrui Jiang
Weiming Chen
Xiujun He
Yang Ou
Zheng Liu
Qingjie Zhao
Jingshan Shen
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Topharman Shanghai Co., Ltd
Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and more particularly to a capecitabine hydroxy derivative, a process for its preparation and an intermediate in the preparation process, and to a capecitabine hydroxy derivative for the preparation of capecita The use of the coast. Background technique
  • Capecitabine is a prodrug of 5-fluorouracil that has a selective effect on tumor cells and can be used as an oral cytotoxic agent.
  • Capecitabine itself is not cytotoxic, but can be converted to cytotoxic 5-fluorouracil in three steps by the action of enzymes in the body. Enzymes associated with the metabolism of capecitabine are higher in tumor tissues than in normal tissues, giving them selective cytotoxicity against tumor cells. Its structural formula is as follows:
  • the currently reported synthesis methods of capecitabine mainly include the following:
  • the hydroxy group and the amino group are acylated using pentyloxycarbonyl chloride as an acylating agent, followed by selective hydrolysis to give the final product (US 5,476,932).
  • the acylated 5-fluorocytosine is used as a raw material, and is coupled with 5-deoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranose, and then hydrolyzed by ammonia-methanol to obtain a final Product ( CN1660819A ).
  • the last step uses a method of deprotecting the hydroxyl group under strong basic conditions, and this strong alkaline condition causes the occurrence of side reactions, thereby causing Poor controllability of the process, low purity of the crude product and not easy to purify.
  • the present inventors focused on the synthesis of capecitabine, and designed and synthesized a capecitabine hydroxyl derivative represented by Formula III during the research process, which provides a suitable protecting group and can be weak. It is hydrolyzed under acidic or basic conditions to give capecitabine.
  • the process of this step is highly controllable, the purity of the crude product is high, and no cumbersome purification treatment is required, and the obtained capecitabine can reach the standards of the United States Pharmacopoeia.
  • a capecitabine hydroxyl derivative of the formula it is an object of the present invention to provide a capecitabine hydroxyl derivative of the formula ;; another object of the present invention is to provide a process for preparing a capecitabine hydroxy derivative; Still another object of the present invention is to provide a use of a capecitabine hydroxyl derivative for the preparation of capecitabine;
  • Still another object of the present invention is to provide two intermediates for preparing a capecitabine hydroxyl derivative, and a process for preparing the intermediate.
  • the present invention provides a capecitabine hydroxy derivative represented by the following formula III:
  • R 2 is selected from a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group may be a linear or branched alkyl group, for example, methyl, ethyl, or propyl. Base or isopropyl group, etc.
  • the capecitabine hydroxy compound represented by Formula III of the present invention can be prepared as follows: Method 1:
  • the preparation method of the capecitabine hydroxy derivative is based on 5'-deoxy-5-fluoro-uridine, and the steps are as follows:
  • 5'-deoxy-5-fluoro-uridine is condensed with orthoester 1 ⁇ 0:0) 3 to give 5'-deoxy-5-fluoro-uridine derivative of formula I.
  • R 2 is as defined in the above formula III;
  • the 5'-deoxy-5-fluoro-uridine derivative of the formula I is subjected to two substitution reactions with phosphorus oxychloride, an organic base and aqueous ammonia to obtain 5'- of the general formula II.
  • Deoxy-5-fluoro-cytidine derivative
  • the acylation reagent of IV R octa" ⁇ is subjected to an acylation reaction to obtain a capecitabine hydroxy derivative of the formula III, wherein R is a leaving group, which is a halogen, a nitrophenoxy group or a succinyl group. Iminooxy.
  • the capecitabine hydroxy ⁇ biological preparation method uses 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine as a starting material, and the steps are as follows:
  • 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine is subjected to a condensation reaction with an orthoester (:(0) 3 to give a 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine derivative of the general formula II , wherein the definition of the sum is the same as defined in the above compound of formula III;
  • the acylation reagent of IV R octa" ⁇ is subjected to an acylation reaction to obtain a capecitabine hydroxy derivative of the formula III, wherein R is a leaving group, which is a halogen, a nitrophenoxy group or a succinyl group. Iminooxy.
  • the condensation reaction of 5'-deoxy-5-fluoro-uridine with orthoester ((0) 3 can be aprotic in indene, benzene, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichlorodecane or dichloroethane
  • the solvent may be carried out in the above two or more mixed solvents; the acidic catalyst, for example, For terpenic acid, zinc chloride, tin chloride or boron trifluoride; the reaction temperature can be varied within a wide range, generally -20. C ⁇ 120 °C, preferably -20. C ⁇ 80.
  • the two-substitution reaction of the 5'-deoxy-5-fluoro-uridine derivative of the formula I with a ruthenium oxide, an organic base and aqueous ammonia can be carried out in one or more aprotic solvents,
  • An aprotic solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, N,N-didecylguanamide or a mixture thereof; the reaction temperature is -10. C ⁇ 30. C, preferably -5. C ⁇ 20.
  • C. 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine derivative of formula II and formula IV The acylation reaction of the acylating reagent, wherein the acylating reagent of the formula IV is preferably the following three:
  • the acylation reaction can be carried out in one or more aprotic solvents such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, hydrazine, hydrazine-dimercaptoamide or mixtures thereof. and the like; the reaction is usually carried out in the presence of a basic catalyst such as potassium carbonate, triethylamine or pyridine 1 given inorganic or organic base; reaction temperature is -10. C ⁇ 50. C, preferably at 0. C ⁇ 20. C is carried out; the molar ratio of the 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine derivative of the general formula II to the acylating reagent of the formula IV is 1:Bu 1:3, preferably 1:U ⁇ 1:2.
  • aprotic solvents such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, hydrazine, hydrazine-dimercaptoamide or mixtures thereof.
  • the condensation reaction of 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine with orthoester ((01 2 ) 3 can be carried out in aprons such as toluene, benzene, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichlorodecane or dichloroethane.
  • aprons such as toluene, benzene, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichlorodecane or dichloroethane.
  • the solvent may be used in the above two or more mixed solvents;
  • the acidic catalyst for example, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, tin chloride or boron trifluoride; It can be varied within a relatively large range, generally - 20 C to 120 C, preferably - 20 C to 80 C;
  • 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine and orthoester RiC OR molar ratio is 1:1 ⁇ 1:10, preferably 1:1 ⁇ 1:3.
  • the capecitabine hydroxy derivative of the formula III provided by the present invention can be used for preparing capecitabine, that is, the capecitabine hydroxy ⁇ compound of the formula III is deprotected by a hydrolysis reaction to obtain capecitab Bin.
  • the hydrolysis reaction can be carried out in a protic solvent (for example: decyl alcohol, ethanol, propanol), an aprotic solvent (for example: tetrahydrofuran, acetonitrile, disulfoxide, hydrazine, hydrazine-dimethyl phthalamide, acetone) or water. It can also be carried out in the above two or more mixed solvents.
  • the reaction is usually carried out in the presence of an acidic catalyst (for example, hydrochloric acid, 'sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) (control pH is 1 to 6)), and then an alkaline reagent (for example, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, Potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) adjust the pH to 7 to 11 to promote the reaction to completion.
  • an acidic catalyst for example, hydrochloric acid, 'sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • an alkaline reagent for example, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, Potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • the reaction condition is mild, the operation is easy, the yield is high, the quality of the obtained crude product is stable, and the purity is obtained. high.
  • the reaction conditions for the preparation of capecitabine in the removal of the protecting group of the compound III are mild, and the controllability of the reaction process is high, and the obtained crude product is in compliance with the requirements of the United States Pharmacopoeia and can be scaled up on an industrial scale.
  • Ilia 4.2 g of the crude Ilia oil prepared in Example ⁇ was dissolved in 10 ml of decyl alcohol and 4 ml of water, and 2N diluted hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2 to 3. After the reaction of the starting material was completed, the temperature was lowered to 0. C, stirring, adding saturated sodium bicarbonate solution to adjust the pH to 7 ⁇ 9, 5 hours, add 10 ml of water, the reaction mixture is washed twice with 5 ml of isopropyl ether, and the aqueous phase is extracted three times with 20 ml of dichloromethane. The combined organic phases were washed with EtOAc EtOAc (EtOAc m.
  • the crude Illb oil prepared in Example 8 was dissolved in 10 ml of methanol and 4 ml of water, and 2N diluted hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2 to 3. After the reaction of the starting material was completed, the temperature was lowered to 0. C, stirring, adding saturated sodium bicarbonate solution to adjust the pH to 7 ⁇ 9, 5 hours, add 10 ml of water, the reaction mixture is washed twice with 5 liters of isopropyl ether, and the aqueous phase is extracted with 20 ml of dichloromethane. After three times, the organic phase was combined, washed with EtOAc EtOAc EtOAcjHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

Description

卡培他滨羟基衍生物、 其制备方法和用于制备卡培他滨 技术领域
本发明涉及药物化学领域， 更具体而言， 涉及卡培他滨羟基衍生物及 其制备方法和在制备过程中的中间体， 本发明还涉及卡培他滨羟基衍生物 用于制备卡培他滨的用途。 背景技术
卡培他滨（ Capecitabine )是 5-氟尿嘧啶的前药 , 对肿瘤细胞具有选择 性作用， 可以作为口服细胞毒性制剂。
卡培他滨本身并没有细胞毒性， 但可以在体内酶的作用下经过三步转 化为具有细胞毒性的 5-氟尿嘧啶。 与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中 的浓度较正常组织中高， 从而使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。 其 结构式如下：
Figure imgf000003_0001
目前报道的卡培他滨的合成方法主要包括以下几种：
1. 使用消旋的三乙酰氧基呋喃核糖与 5-氟胞嘧啶对接， 然后与酰氯反应得 到酰化产物， 再进行水解得到卡培他滨 （ Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000, 8, 1697-1706 )
Figure imgf000003_0002
2. 使用 5'-脱氧 -5-氟-胞苷为起始原料经过两个酰化步骤， 然后水解得到产 物 ( Drug of the Future, 1996, 21 , 358-360 )。
Figure imgf000004_0001
使用戊氧基甲酰氯作为酰化试剂， 对羟基及氨基进行酰化， 然后选择性 水解得到最终产品 （ US 5476932 )。
Figure imgf000004_0002
用巳经酰化了的 5-氟胞嘧啶作为原料，与 5-脱氧 -1,2，3-三 -0-乙酰基 - D- 呋喃核糖对接反应， 然后经氨气 -甲醇液水解得到最终产品 ( CN1660819A ).
Figure imgf000004_0003
使用核糖为原料， 经过七步反应， 转化得到最终产物（中国药物化学杂 志， 2005, 15 , 173 )。
Figure imgf000005_0001
Capecitabine
6. 使用 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷为起始原料， 经过环状碳酸酯的中间体， 然后与 氯甲酸正戊酯反应， 最后经过水解得到产物 （CN1896089A )。
Figure imgf000005_0002
在上述方法 1、 2、 3、 4和 6中， 最后一步均采用了强碱性条件下脱去 羟基保护基团的方法， 而这种强碱性的条件会导致副反应的发生， 进而造 成工艺过程的可控性差， 粗品纯度低且不易于纯化的结果。 发明内容
本发明人致力于卡培他滨的合成研究， 在研究过程中设计合成了通式 III所示的卡培他滨羟基 '衍生物， 该化合物提供一种合适的保护基团， 可以 在较弱的酸性或碱性条件下经水解将其脱去， 得到卡培他滨。 该步反应的 工艺可控性强， 粗品的纯度高， 不需要繁瑣的纯化处理， 所得到的卡培他 滨即可以达到美国药典的标准。
因此， 本发明的目的在于提供通式 ΠΙ所示的卡培他滨羟基衍生物； 本发明的另一目的在于提供一种制备卡培他滨羟基衍生物的方法； 本发明的还一目的在于提供卡培他滨羟基衍生物用于制备卡培他滨的 用途；
本发明的再一目的在于提供两种制备卡培他滨羟基衍生物的中间体， 以及所述中间体的制备方法。
根据本发明， 本发明提供如下通式 III所示的卡培他滨羟基衍生物：
Figure imgf000006_0001
III
其中， 选自含有 1 ~ 4个碳原子的烃基， R2选自含有 1 ~ 4个碳原子 的烃基。
在本发明优选的实施方案中， 和 各自独立地为含有 1 ~ 4个碳原 子的烷基， 所述的烷基可以为直链或支链的烷基， 例如， 甲基、 乙基、 丙 基或异丙基等。
本发明的通式 III所示的卡培他滨羟基^^生物可按如下方法制备： 方法一：
所述的卡培他滨羟基衍生物制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷为起始原料， 步骤如下：
Figure imgf000006_0002
I II III
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟-尿苷与原酸酯 1^0：0 )3进行缩 合反应， 得到通式 I的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物， 其中 和 R2的定义同上 述通式 III化合物中的定义； 然后， 在非质子性溶剂中，通式 I的 5'-脱氧- 5-氟-尿苷衍生物与三氯氧 磷、 有机碱和氨水通过两次取代反应， 得到通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍 生物；
而后， 在非质子性溶剂中， 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物与通式
IV R八 o"^^^的酰化试剂进行酰化反应， 得到通式 III的卡培他滨 羟基衍生物， 其中 R为离去基团， 为卤素、硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。
Figure imgf000007_0001
所述的卡培他滨羟基 ^^生物制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷为起始原料, 步骤如下：
Figure imgf000007_0002
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟-胞苷与原酸酯 (：(0 )3进行缩 合反应， 得到通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物， 其中 和 的定义同 上述通式 III化合物中的定义；
然后， 在非质子性溶剂中， 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物与通式
IV R八 o^"^^的酰化试剂进行酰化反应， 得到通式 III 的卡培他滨 羟基衍生物， 其中 R为离去基团， 为卤素、硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。
在上述方法一中：
5'-脱氧 -5-氟-尿苷与原酸酯 ( (0 )3进行的缩合反应可以在曱苯、苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯曱烷或二氯乙烷等非质子性溶剂中进行， 也 可以在上述二种或二种以上的混合溶剂中进行； 所述的酸性催化剂， 例如， 对曱苯碩酸、 氯化锌、 氯化锡或三氟化硼等； 反应温度可以在较大的范围 内变化， 一般为 -20。C〜120 °C, 优选 -20。C〜80。C; 5'-脱氧 -5-氟-尿苷与原 酸酯 0：01 2)3的摩尔比例为 1:1-1:10, 并优选 1 :1~1 :3。
通式 I的 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷衍生物与三氯氧碑、有机碱和氨水的两次取 代反应， 可以在一种或多种非质子性溶剂中进行， 所述的非质子性溶剂例 如乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 N，N-二曱基曱酰胺或其混合物等； 反应温度为 -10。C〜30。C, 优选 -5。C〜20。C。 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV
Figure imgf000008_0001
的酰化 试剂的酰化反应， 其中通式 IV的酰化试剂优选以下三种：
Figure imgf000008_0002
该酰化反应可以在一种或多种非质子性溶剂中进^^， 所述的非质子性溶剂 例如二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺或其混合物等； 该反应通常在碱性催化剂存在下进行， 例如碳酸钾、 三乙胺或吡1定等无机 碱或有机碱； 反应温度为 -10。C〜50。C, 优选在 0 。C〜20。C进行； 通式 II 的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV酰化试剂的摩尔比例为 1 :卜 1 :3，优选 为 1:U〜1:2。
在上述方法二中：
5'-脱氧 -5-氟-胞苷与原酸酯 ( (01 2)3进行的缩合反应可以在曱苯、 苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯曱烷或二氯乙烷等非质子性溶剂中进行， 也可以在上述二种或二种以上的混合溶剂中进行； 所述的酸性催化剂， 例 如， 对甲苯磺酸、 氯化锌、 氯化锡或三氟化硼等； 反应温度可以在较大的 范围内变化， 一般为 - 20。C〜120。C, 优选- 20。C〜80。C; 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷 与原酸酯 RiC OR 摩尔比例为 1:1〜1:10, 优选 1:1〜1:3。 在制得通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物后， 再按方法一中相同的酰化步骤， 得到通式 III 的卡培他滨羟基衍生物。
本发明提供的通式 III的卡培他滨羟基衍生物可用于制备卡培他滨，即 通式 III 的卡培他滨羟基^ ^生物通过水解反应脱去保护基团， 得到卡培他 滨。 该水解反应可以在质子性溶剂 （例如： 曱醇、 乙醇、 丙醇）、 非质子性 溶剂 （例如： 四氢呋喃、 乙腈、 二曱亚砜、 Ν,Ν-二甲基曱酰胺、 丙酮）或 水中进行， 也可以在上述两种或两种以上的混合溶剂中进行。 该反应通常 在酸性催化剂 （例如盐酸、 '硫酸、 磷酸、 对曱苯磺酸等） 的存在下 （控制 pH值为 1〜6 )进行， 而后使用碱性试剂（例如碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等）调节 pH值为 7~11促使反应进行完全。
经试验证明，本发明通式 III的卡培他滨羟基衍生物的合成方法及其水 解制备卡培他滨的方法， 反应条件温和， 易于操作， 收率高， 得到的粗产 物质量稳定， 純度高。 尤其是在化合物 III脱去保护基团制备卡培他滨的步 骤所需要的反应条件温和， 反应过程的可控性高， 得到的粗品純度符合美 国药典的要求， 可以进行工业规模放大生产。 具体实施方式
实施例 1:
Figure imgf000009_0001
la
将 0.4克 (2 mmol)对甲苯横酸溶于 25 ml四氢呋喃中，加入 5.0克 （20 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-尿苷和 4.8克 （40 mmol)原乙酸三甲酯， 加热至 40 ~ 50。C， 搅拌 3小时， 冷却， 减压除去溶剂， 残余物用二氯甲烷溶解， 所得 混合物依次用 15 毫升水洗， 15毫升饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液浓缩得到无色透明油状物 Ia 5.4克， 收率 90 %。 Ia^H NMR pOO MHz, DMSO-J6): δ 11.92(brs, IH), 8.10(d, IH, J=5.4 Hz), 8.08(d, IH, J=5.4 Hz), 5.85(d, IH, J=3.3 Hz), 5.69(d, IH, J-2.4 Hz), 5.09(dd, IH, J=7.2, 3.0 Hz), 4.98(dd, IH, J=7.5, 2.7 Hz), 4.69(dd, IH, J=6.6, 4.5 Hz), 4.54(dd, IH, J=7.2, 4.5 Hz), 4.20(m5 IH), 4.04(m, IH), 3.27(s, 3H), 3.13(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.32(m, 6H); ESI-MS m/z (M+23) 325。 实施例 2:
Figure imgf000010_0001
lb
将 0.4克 （2 mmol)对甲苯磺酸溶于 25 ml四氢呋喃中，加入 5.0克 （20 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-尿苷和 8.7克 （40 mmol)原丙酸三丙酯， 力 P热至 40 ~ 50°C, 搅拌 3小时， 冷却， 减压除去溶剂， 残余物用二氯曱烷溶解， 所得 混合物依次用 15 毫升水洗， 15毫升饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液浓缩得到无色透明油状物 lb 5.85克， 收率 85%。 lb: ESI- MS m/z (M+23) 367。
实施例 3:
Figure imgf000010_0002
la Ila
将 6.04克 （20 mmol) la溶于 40 毫升无水乙腈中， 力口入 4毫升 （53.0 mmol)吡啶和 6.46克 （40.0 mmol) Ν,Ν-二曱氨基吡啶， 冷却至 0。C, 滴加 6.14克 (40.0 mmol) 三氯氧磷， 搅拌 6小时， 将反应液倒入 0 。C氨水 20 毫升中， 搅拌 0.5 小时， 分液， 水相用二氯甲烷洗涤， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到粗品 4.2克， 收率 70%。 得到的化合物 Ila 是一对异构体的混合物。 Ha: ¾ NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 7.98(d, IH, J=7.2 Hz), 7.94(d， 1H， J=7.2 Hz), 5.82(d, IH, J=2.4 Hz), 5.65(d, IH, J=2.4 Hz), 5.06(dd, IH, J=6.9, 2.4 Hz), 4.96(dd, IH, ]=6.9, 2.4 Hz), 4.70(dd5 IH, J=6.6, 4.5 Hz), 4.54(dd, 1H， J=7.2, 4.5 Hz), 4.19(m, IH), 4.02(m, IH), 3.27(s, 3H), 3.13(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 6H); ESI- MS m/z (M+23) 324。
实施例 4:
Figure imgf000011_0001
将 6.88克 (20 mmol) lb溶于 40 亳升无水乙腈中， 加入 4毫升 （53.0. mmol)吡啶和 6.46克 （40.0 mmol) Ν,Ν-二甲氨基吡啶， 冷却至 0。C, 滴加 6.14克 (40.0 mmol)三氯氧磷， 搅拌 6小时， 将反应液倒入 0 。C氨水 20 毫升中， 搅拌 0.5 小时， 分液， 水相用二氯曱烷洗涤， 合并有机相， 无水 硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到粗品 4.4克， 收率 64 %。 得到的化合物 lib 是一对异构体的混合物。 lib: ESI-MS m/z (M+23) 366。
实施例 5:
Figure imgf000011_0002
将 0.4克 (2 mmol) 对曱苯磺酸溶于 4.81克（ 40 mmol )原乙酸三甲酯 和 25毫升四氢呋喃的混合物中， 加入 4.9克 （20 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-胞苷， 加热至 50 ~ 60。C, 反应 5小时， 冷却至室温。 冷却， 減压除去溶剂， 残余 物用二氯曱烷溶解， 所得混合物依次用 15 毫升水洗， 15 毫升饱和食盐水 洗， 无水石克酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩得到无色透明油状物 Ila, 重结晶得 白色固体 IIa 5.6克， 收率 93 %。
实施例 6: HO OH O O
Et OPr-n
lib
将 0.4克 (2 mmol)对甲苯磺酸溶于 8.72克（ 40 mmol )原丙酸三丙酯 和 25亳升四氢呋喃的混合物中， 加入 4.9克 （20 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-胞苷， 加热至 50 ~ 60。C, 反应 5小时， 冷却至室温。 冷却， 减压除去溶剂， 残余 物用二氯甲烷溶解， 所得混合物依次用 15毫升水洗， 15 毫升饱和食盐水 洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩得到无色透明油状物 lib, 重结晶得 白色固体 lib 5.6克， 收率 81 %。
实施例 7:
Figure imgf000012_0001
Ila Ilia
将 3克 （10 mmol)IIa溶于 30 毫升二氯曱烷和 2.4毫升 (30 mmol)吡啶 中， 加入 1.7毫升 （12 mmol) 氯甲酸正戊酯， 维持反应温度 -10。C, 搅拌 3 个小时后， 反应混合物用 20毫升水洗一次， 饱和食盐水 10毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 Ilia, 直接用于下一步反应。 Ilia: !H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 10.55(brs, 2H), 8.27(brs, 2H), 5.84(d, IH, J=2.4 Hz), 5.69(d, IH, J=2.1 Hz), 5.12(dd, IH, J=6.9, 2.1 Hz), 5.02(dd, IH, J=7.8, 3.0 Hz), 4.71(dd, IH, J=7.2, 4.8 Hz), 4.57(dd, IH, J=7.5, 4.2 Hz), 4.02~4.30(m, 6H), 3.28(s， 3H), 3.15(s, 3H)， 1.60(m, 4H), 1.57(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.27〜1.35(m, 14H), 0.88(m, 6H); ESI-MS ra/z (M+23) 438。
实施例 8:
Figure imgf000013_0001
lib Illb
将 3.43克 （10 mmol)IIb溶于 30 毫升二氯甲烷和 2.4毫升 (30 mmol)吡 啶中， 加入 1.7毫升 （12 mmol) 氯曱酸正戊酯， 维持反应温度 -10。C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 20毫升水洗一次， 饱和食盐水 10毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 Illb， 直接用于下一步反应。 Illb: ESI-MS m/z (M+23) 480。
实施例 9:
将 3克 （10 mmol)IIa溶于 30 毫升二氯曱烷和 2.4毫升吡啶中， 加入 1.8克 （I2 mmol) N-戊氧羰基氧基丁二酰亚胺， 维持反应温度 30。C，搅拌 3 个小时后， 反应混合物用 100亳升水洗一次， 饱和食盐水 20毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 Ilia 3.4克， 收率 85 %。
实施例 10:
将 3克 （lO mmol)IIa溶于 40 毫升二氯曱烷和 2.4毫升吡啶中，加入间 硝基苯基正戊基碳酸酯， 维持反应温度 30。C, 搅拌 3个小时后， 反应混合 物用 100毫升水洗一次， 饱和食盐水 20毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减 压除去溶剂得油状物 Ilia 3.0克， 收率 76 %。
实施例 11 : 1
Figure imgf000013_0002
Ilia 将由实施例 Ί制备得到的 Ilia粗品油状物 4.2克溶于 10 毫升曱醇和 4 毫升水中，加入 2N稀盐酸调节 pH值至 2 ~ 3，原料反应完毕后，降温至 0。C , 搅拌， 加入饱和碳酸氢钠溶液调节 pH值至 7 ~ 9, 5小时后， 加入 10毫升 水，反应混合物用 5毫升异丙醚洗涤两次， 水相用 20毫升二氯曱烷萃取三 次， 合并有机相， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩 得泡沫状固体， 使用乙酸乙酯重结晶得到 2.7克白色固体卡培他滨， 两步 收率为 75 %。 'Η NMR (300 MHz, DMS0-4): δ 8.03(brs, 1Η)， 5.67(d, 1Η, J=4.8 Hz), 4.08(m, 3H), 3.90(m， 1H), 3.68(q， 1H, 1=6.0 Hz), 1.60(m, 2H), 1.22-1.3 l(m, 7H), 0.88(t, 3H， J=6.4 Hz); ESI- MS m/z (M 358。
实施例 12:
Figure imgf000014_0001
Illb
将由实施例 8制备得到的 Illb粗品油状物 4.3克溶于 10 毫升甲醇和 4 毫升水中，加入 2N稀盐酸调节 pH值至 2 ~ 3 ,原料反应完毕后，降温至 0。C, 搅拌， 加入饱和碳酸氢钠溶液调节 pH值至 7 ~ 9, 5小时后， 加入 10毫升 水，反应混合物用 5亳升异丙醚洗涤两次， 水相用 20毫升二氯曱烷萃取三 次， 合并有机相， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤、， 减压浓缩 得泡沫状固体， 使用乙酸乙酯重结晶得到 2.9克白色固体卡培他滨， 两步 收率为 81 %。

Claims

权利要求
1、 一种如下通式 III所示的卡培他滨羟基 4 生物:
Figure imgf000015_0001
III
其中， 选自含有 1 ~ 4个碳原子的烃基， 和
R2选自含有 1 ~ 4个碳原子的烃基。
2、 根据权利要求 1 所述的卡培他滨羟基衍生物， 其特征是， 所述的 Ri和 R2各自独立地为含有 1 ~ 4个碳原子的烷基。
3、 根据权利要求 2 所述的卡培他滨羟基衍生物， 其特征是， 所述的 R p R2各自独立地为甲基、 乙基、 丙基或异丙基。
4、一种权利要求 1-3中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法， 其特征是， 所述的制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷为起始原料， 步驟如下：
Figure imgf000015_0002
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟-尿苷与原酸酯 ( (0 )3进行缩 合反应， 得到通式 I的 5'-脱氧 -5-氟-尿苦衍生物， 其中 和 的定义分别 如权利要求 1-3中任一项所述；
然后，在非质子性溶剂中，通式 I的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物与三氯氧 磷、 有机碱和氨水通过两次取代反应， 得到通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍 生物； 而后， 在非质子性溶剂中， 通式 II的 5'-脱氧- 5-氟 -胞苷衍生物与通式
IV
Figure imgf000016_0001
进行酰化反应， 得到通式 III所示的卡培 他滨羟基衍生物， 其中 R为离去基团， 为卤素、 硝基苯氧基或丁二酰亚胺 氧基。
5、根据权利要求 4所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法，其特征是， 所述的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷与原酸酯 ( (0 )3的缩合反应所用溶剂为曱苯、 苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯曱烷、 二氯乙烷或其混合物； 所述的酸 性催化剂为对曱苯磺酸、氯化锌、氯化锡或三氟化硼；反应温度为- 20。0120 。C; 5'-脱氧 -5-氟-尿苷与原酸酯 ( (0 )3的摩尔比例为 1:1~1:10；
所述的通式 I的 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷衍生物与三氯氧磷、有机碱和氨水的 两次取代反应中， 所述的非质子性溶剂为乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 Ν,Ν-二 曱基甲酰胺或其混合物； 反应温度为 -10 °C~30。C; 所述的通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV R^^o'
的酰化试剂的酰化反应， 其中通式 IV的酰化试剂选自以下三种：
)
厂
CI ./
Figure imgf000016_0002
所述的非质子性溶剂为二氯甲垸、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺或其混合物； 该酰化反应所用的碱为碳酸钾、 三乙胺或吡啶； 反应温 度为 -10。C〜50。C; 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV酰化试剂 的摩尔比例为 1 :1〜1:3。
6、一种权利要求 1-3中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法， 其特征是， 所述的制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷为起始原料， 步驟如下： ■
Figure imgf000017_0001
II II
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟-胞苷与原酸酯 (：(0 )3进行缩 合反应， 得到通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物， 其中 和 的定义分 别如权利要求 1-3中任一项所述；
然后， 在非质子性溶剂中， 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式
0
IV 、ο V V 的酰化试剂进行酰化反应， 得到通式 ΙΠ的卡培他滨 羟基衍生物， 其中 R为离去基团， 为! ¾素、硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。
7、根据权利要求 6所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法，其特征是， 所述的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷与原酸酯 RiC(OR2)3的缩合反应所用溶剂为甲苯、 苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯曱烷、 二氯乙烷或其混合物； 所述的酸 性催化剂为对曱苯磺酸、氯化锌、氯化锡或三氟化硼；反应温度为 -20。C〜120 。C; 5'-脱氧 -5-氟-胞苷与原酸酯 0：0 )3摩尔比例为 1 :1~1:10； 所述的通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV
Figure imgf000017_0002
的酰化试剂的酰化反应， 其中通式 IV的酰化试剂选自以下三种
Figure imgf000017_0003
所述的非质子性溶剂为二氯曱烷、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 N，N -二曱基甲 酰胺或其混合物； 该酰化反应所用的碱为碳酸 4甲、 三乙胺或吡啶； 反应温 度为- 10。C〜50。C; 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV酰化试剂 的摩尔比例为 1:1〜1:3。
8、 一种如下通式 I所示的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物，
Figure imgf000018_0001
其中 选自含有 1 ~ 4个碳原子的烃基， 和
R2选自含有 1 ~ 4个碳原子的烃基。
9、 根据权利要求 8所述的 5'-脱氧- 5-氟-尿苷衍生物， 其特征是， 所述 的 和 R2各自独立地为含有 1 ~ 4个碳原子的烷基。
10、 根据权利要求 9所述的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物， 其特征是， 所 述的 和 各自独立地为曱基、 乙基、 丙基或异丙基。
11、 一种如下通式 II所示的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物：
Figure imgf000018_0002
其中 选自含有 1 ~ 4个碳原子的烃基， 和
选自含有 1 ~ 4个碳原子的烃基。
12、 根据权利要求 11所述的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物， 其特征是， 所 述的 和 各自独立地为含有 1 ~ 4个碳原子的烷基。
13、 根据权利要求 12所述的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物， 其特征是， 所 述的 和1 2各自独立地为甲基、 乙基、 丙基或异丙基。
14、 权利要求 1-3 中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的用途， 其特 征是 , 所述的卡培他滨羟基衍生物经水解得到卡培他滨。
15、 根据权利要求 14所述的用途， 其特征是， 所述水解反应所用溶剂 为曱醇、 乙醇、 丙醇、 四氢呋喃、 乙腈、 二曱亚砜、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 丙酮、 水或其混合物； 该水解反应在盐酸、 硫酸、 磷酸或对曱苯横酸存在 下， 控制 pH值为 1〜6进行卡培他滨羟基衍生物的水解， 而后使用碳酸氢 钠、 碳酸钠、 碳酸 4甲、 碳酸氢钾、 氢氧化钠或氢氧化钾减性试剂调节 pH 值为 7〜11促使反应进行完全。
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