WO2009080842A1

WO2009080842A1 - Composiciones fotoprotectoras

Info

Publication number: WO2009080842A1
Application number: PCT/ES2007/000753
Authority: WO
Inventors: Ángel SÁNCHEZ-COVISA VILA; Ana Adela RAMÍREZ BOSCÁ; Joaquín DÍAZ ALPERI
Original assignee: Asac Compañía De Biotecnología E Investigación Sa
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2009-07-02

Abstract

Se describen composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden curcumina sus derivados para su administración por vía oral concomitantemente con una radiación visible-ultravioleta para producir un bronceado homogéneo sin hiperpigmentaciones o para ser utilizadas en fototerapia, especialmente, para el tratamiento de psoriasis.

Description

Titulo de la invención

Composiciones fotoprotectoras .

Campo técnico de la invención La presente invención describe composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden curcumina o sus derivados administradas por via oral concomitantemente con una radiación visible-ultravioleta para producir un bronceado homogéneo sin hiperpigmentaciones o para ser utilizadas en fototerapia.

Antecedentes de la invención

La radiación solar incluye radiación ultravioleta (UV) , visible (luz) y radiación infrarroja (IR) . La radiación se caracteriza por su longitud de onda, normalmente expresada en nanómetros. Cuando se describen los efectos biológicos, la radiación UV se divide en tres bandas espectrales: UV-C (100-280 nm) , UV-B (280-315 ran) y UV-A

(315-400 nm) . La radiación solar puede ser medida como irradiancia, en unidades de W/m2 o como una exposición radiante o dosis, medida en J/m2 ó J/cm2.

La exposición crónica a la luz ultravioleta causa cambios en la piel conocidos como fotolesiones . Aparte de las lesiones sobre el tejido conjuntivo de la dermis y de los queratinocitos se producen hiperpigmentaciones cutáneas y se presentan como una variación en el color normal de la piel por exceso de melanina.

La melanina es el factor que determina el color de la piel. Su función es proteger las capas de las radiaciones ultravioletas, pero alteraciones en los melanocitos debido a fármacos, a la radiación ultravioleta o cambios hormonales producen diferentes hiperpigmentaciones entre

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) las que destacan melasmas, efélides, léngigo solar y cloasmas .

El melasma son machas por un incremento de la melanina en determinadas zonas debido a un aumento en el número y actividad de los melanocitos y se presenta en pacientes de piel oscura con fototipo IV.

Las efélides o pecas son manchas de color marrón de 2-4 mm de bordes bien delimitados, localizadas en la cara y en zonas expuestas al sol habituales en piel clara.

El lentigo solar son máculas de color marrón relacionadas con la exposición solar. Se producen frecuentemente en pieles claras con fototipo I y fototipo II.

El cloasma es una hipermelanosis parduzca que aparece en la cara. Se da en mujeres embarazadas y por el uso de anticonceptivos.

Un espectro de acción describe la efectividad relativa de la radiación UV en producir una respuesta biológica determinada en una longitud de onda concreta. El espectro de acción más importante para el uso cotidiano es el eritematógeno (enrojecimiento de la piel) . La Dosis Eritematógena Minima (MED) se usa para describir el potencial eritematógeno de la radiación visible/UV, y se define como la dosis efectiva de radiación visible/UV que produce un enrojecimiento observable de la piel humana sin exposición previa. Sin embargo, debido a que los diferentes individuos no presentan la misma sensibilidad a la radiación visible/UV por la protección propia de la piel, 1 MED varia en la población europea entre 200 y 500 J/m2.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Los efectos dañinos de la radiación visible/UV no sólo dependen de la dosis de radiación recibida sino también de la sensibilidad del individuo. La piel humana normalmente se clasifica, en Europa, en cuatro grupos principales dependiendo de la capacidad de ésta para broncearse.

El tiempo máximo de exposición al sol es aquél al que se puede estar expuesto al mismo sin protección y sin quemarnos. Este tiempo puede calcularse para cada tipo de piel a partir del UVI y el valor de la MED para cada tipo de piel. Es importante resaltar que el valor de la MED no es un número exacto para un tipo determinado de piel. Se precisan llevar a cabo sofisticados estudios regionales de la sensibilidad de la población. No obstante, la radiación máxima que puede ser administrada sin que aparezca el eritema es de 500 J/m2 ó 0.05 J/cm2. El empleo de filtros solares permite aumentar la MED.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) La fototerapia con luz ultravioleta está siendo utilizada en el tratamiento de diferentes de enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis, vitiligo, lupus, dermatitis, lichen, junto a un principio fotodinámico, que en un modo preferente son los psoralenos, pero se debe cuantificar la dosis irradiada y considerar los efectos cancerígenos de la luz ultravioleta.

Los rayos ultravioleta combinados con la administración de un agente fotodinámico (8-metoxi-psoraleno ó 8-MOP) constituye la fotoquimioterapia o PUVA terapia usada desde los años 90. El 8- MOP (0.6-0.8 mg/kg/dia) se administra dos horas antes de la radiación. La radiación se realiza tres veces por semana en cabinas especiales con duración e intensidad crecientes según el fenotipo cutáneo comenzando con dosis de 0.5-1.0 J/cm2, pero radiaciones mayores a 5 J/cm2 no se aplican porque se producen quemaduras en los pacientes. Además, es necesario ajustar la dosis de psoraleno y la radiación administrada según la superficie corporal del paciente. Después de la radiación es habitual que se administre un emoliente por via tópica. La duración típica de la fototerapia con psralenos es de 40 sesiones. Sin embargo la asociación de fármaco foto dinámicos (psoralenos) por via oral con luz ultravioleta tiene diferentes efectos secundarios: náuseas, cefaleas, hepatotoxicidad, hipersensibilidad oculocutánea a las radiaciones que se mantiene hasta 8 horas después de ingerir el fármaco. En consecuencia, y dado el riesgo de cataratas, hay que extremar las precauciones antes, durante y después del tratamiento (ropa adecuada, gafas de sol) y administrar antihistaminicos y corticoides.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) La melanogenesis debido a PUVA es similar a la causada por los UVB, es decir, la melanina se deposita por toda la epidermis. La extensión de la melanogenesis es muy variable dependiendo del tipo de piel y dosis suministrada; asi, se puede producir un bronceado profundo que puede bloquear la radiación ultravioleta y evitar el efecto terapéutico de la luz UVA o, si la dosis de fotosensibilizante es baja, se puede producir la melanogénisis solamente en la capa basal de la epidermis produciéndose quemaduras debido a la luz ultravioleta. Además, aunque se ajuste la dosis es habitual que se produzcan hiperpigmentaciones en los pacientes tratados mediante fotoquimioterapia.

Los pacientes psoriáticos tienden a esconder su lesiones en rodillas y codos vistiendo con camisas de manga larga y pantalón largo, de esta forma es habitual que abandonen los tratamientos por via tópica ya que manchan la ropa en especial cuando los productos son coloreados. En este sentido, de acuerdo con un sondeo realizado por la Federación Europea de Asociaciones de Pacientes con Psoriasis, existe un elevado grado de insatisfacción en los enfermos de psoriasis en cuanto a la eficacia de los tratamientos para esta enfermedad y muchos pacientes abandonan el tratamiento y sufren procesos depresivos.

Debido a los efectos adversos la fototerapia, se están desarrollando unos tratamientos para la psoriasis, tales como el uso de anticuerpos monoclonales pero su eficacia clinica es reducida y tampoco están exentos de efectos secundarios .

El PASI (índice de Área y Gravedad de la Psoriasis o Psoriasis Área Severity Index ) es un Índice objetivo que mide la gravedad de la Psoriasis. El PASI es utilizado

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) para evaluar la eficacia terapéutica de los fármacos. El Efalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgGl, ha sido autorizado recientemente para el tratamiento de la psoriasis. La eficacia del Efalizumab, según reza la ficha técnica del producto, fue contrastada en pacientes con psoriasis, mediante diversos estudios clínicos controlados. En este sentido, los estudios a 12 semanas muestran porcentajes del 22-35% de pacientes que alcanzan el PASI-75 (mejoría del 75%) .

La curcumina, los curcuminoides (desmetoxicurcumina, bisdesmetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina) han mostrado diferentes actividades farmacológicas, como antioxidante, reductores de los peróxidos lipicos, agente antienvejecimiento y agente preventivo de diferentes tipos de cáncer, pero la biodisponibilidad de los curcuminoides es reducida. De esta manera, EP1837030 ha desarrollado derivados de curcumina con una biodisponibilidad mejorada con las mismas actividades farmacológicas que los curcuminoides. La curcumina, curcuminoides y derivados de los mismos se cuantifican en curcumina equivalente por diferentes métodos cromatograficos y espectroscópicos conocidos por el experto en la materia.

WO 03088986 y los documentos citados en el estado de técnica describen el uso de la curcumina o curcuminoides para prevención del daño tisular inducido por la quimioterapia, por la radioterapia o luz ultravioleta, pero ninguno de ellos sugiere la actividad de la curcumina sobre el metabolismo de la melanina. La dosis más baja utilizada en ratones en WO03088986 es 0.01 g (10

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) mg)de curcumina por Kg de peso mientras que la dosis de curcumina sugerida por US 5925376 para el tratamiento de la psoriasis junto a otras drogas es de 250-2000 mg dia.

El estado de la técnica desvela dos documentos que describen la acción de los curcuminoides sobre la melanina por via tópica: JP2005112786 y JP6227959, pero sus enseñanzas son contradictorias. JP6227959 describe una formulación cosmética que comprende curcumina junto a otros ingredientes que inhibe la formación de la melanina y evita el oscurecimiento de la piel, mientras que JP2005112786 utiliza un derivado de curcumina que aumenta la biosintesis de melanina. Además, dichos documentos administran la curcumina o sus derivados por via tópica.

Finalmente, EP1133992 describe la actividad fotosensibilizante de los extractos de Cúrcuma longa tanto con luz ultravioleta como luz visible y su uso para la fabricación de una especialidad farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis por via tópica. La crema descrita en EP1133992 debe aplicarse antes de la radiación, pero este tratamiento es abandonado por los pacientes, ya que los extractos de Cúrcuma son productos coloreados y manchan las camisas.

La administración de compuestos fotosensibilizantes por via oral, psoralenos o derivados del ácido retinoico, pueden producir efectos secundarios que aumentan tras la exposición a la luz, además, es necesario ajustar la dosis irradiada.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Objeto de la invención

El problema que resuelve la invención es encontrar un método cosmético para potenciar el bronceado sin producir hiperpigmentaciones .

La solución encontrada los inventores como se describe en la reivindicación 1 es un método cosmético que comprende la administración por via oral de curcumina, curcuminoides (desmetoxicurcumina, bis desmetoxicurcumina, tetrahidrocurcumina) , metabolitos o profármacos de los mismos e irradiar una radiación cuantificable de luz visible- ultravioleta.

La administración por via oral de una formulación que comprende curcuminoides permite aumentar el tiempo de exposición a la luz visible -ultravioleta, ya que tras la administración por via oral de curcuminoides se pueden irradiar hasta 16 J/cm2, dosis muy superior a la MED establecida (450 J/m2 ó 0.045J/cm2) sin que aparezca eritema cutáneo ni otros efectos secundarios como reacciones hipersensibilidad oculocutánea a las radiaciones cutáneas, ni hiperpigmentaciones.

En los modos particulares, se administran por via oral entre 19-49 mg de curcuminoides tres veces al dia y los curcuminoides se encuentran presentes en forma de un extracto de Cúrcuma longa.

Otro problema resuelto por la invención es encontrar una formulación farmacéutica para ser utilizada en la fototerapia para el tratamiento patologias proliferativas, especialmente la psoriasis que no tenga

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) efectos secundarios, sea clínicamente eficaz alcanzando una reducción del PASI mayor del 80% a las 8 semanas de tratamiento.

La solución encontrada por los inventores de acuerdo con la reivindicación 5 es una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de curcumina, curcuminoides, metabolitos o profármacos de los mismos con excipientes aceptables para administración por vía oral caracterizada porque se reduce el PASI más del 75% tras ser irradiados con una radiación visible o una radiación ultravioleta de 1-18 J/cm2 en más del 80% de los pacientes psoriáticos, con una probabilidad del 80%.

Sorprendentemente, los tiempos de curación fueron inferiores a los observados en otros tratamientos . A mitad del ensayo, sólo con 7 sesiones de fototerapia, el 25 % de los pacientes alcanzaron una reducción del PASI mayor al 75%. La eficacia a mitad del tratamiento es similar a la eficacia del Efalizumab después de 12 semanas de tratamiento sin efectos secundarios.

En los modos preferentes, se administra una cantidad de 18-49 mg curcuminoides en forma de un extracto hidroalcohólico de Cúrcuma longa por dosis tres veces al día. El documento más cercano a la invención US5925376 describe el uso de curcuminoides para el tratamiento de la psoriasis junto a otros fármacos. El rango de dosis utilizado por US 5925376 es mucho mayor que el descrito por la invención, 250 mg-2 g de curcumina día frente a 54 - 150 mg día de curcuminoides en la presente invención. Así una ventaja del uso de un extracto de

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Cúrcuma longa frente a los curcuminoides es que se aumenta la biodisponibilidad de los mismos.

Como se describió anteriormente, los psoralenos se deben administrar 2 horas antes de la fototerapia lo que es un grave inconveniente para los pacientes. El uso de curcuminoides por via oral permite administrar el fármaco con las comidas principales.

La administración de curcumina, curcuminoides, sus metabolitos o sus profármacos por via oral para el tratamiento de la psoriasis concomitantemente con una radiación visible o ultravioleta evita los problemas habituales asociados a la quimiofototerapia. Mediante la administración de curcumina o sus análogos por via oral e irradiación:

- se disminuye la cantidad de anti histaminicos administrados para tratar las reacciones de hipersensibilidad,

no se necesita ajustar la dosis de curcumina administrada ni radiación suministrada especialmente cuando se irradia con luz visible ( 400-550 nm) .

- se reduce el uso de emolientes y de esta forma los pacientes no manchan las camisas ni pantalones, ni se usan formulaciones tópicas que comprende curcuminoides y se evita el abandono de los tratamientos,

- se mejora el estado emocional, autoestima de los pacientes y mejoran las relaciones sexuales de los pacientes tratados,

tras el tratamiento los pacientes se hallan bronceados homogéneamente, sin mostrar melasmas ni manchas los pacientes con fototipos de piel más oscura,

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) ni lentigo los pacientes con fototipos de piel más clara,

- se evita el uso de gafas de sol después de la fototerapia,

-se evita la administración del agente fotosensibilizante dos horas antes de la radiación,

- no aparecen reacciones de fotofobia después del tratamiento,

- las transaminasas están normalizadas y el producto en combinación con la radiación UV no es hepatóxico,

- se evita o, al menos, se reduce la aplicación de corticoides tras la irradiación,

los pacientes psoriáticos, una vez curadas las lesiones, desean continuar con el tratamiento,

- se una mayor eficacia que en los tratamientos autorizados por las Autoridades Sanitarias,

se aumenta la dosis irradiada por sesión de fototerapia, reduciéndose el número de sesiones de fototerapia y se acortan los tiempo de blanqueado de las lesiones psoriáticas,

El uso de una radiación visible (400-550nm) en lugar de una radiación ultravioleta tiene asociados diferentes ventajas:

-se evitan los efectos secundarios producidos por la acumulación de luz ultravioleta con la misma eficacia terapéutica,

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) -se pueden irradiar al menos 18 J/Cm2 inicialmente sin producir eritema, es decir, no es necesario ajustar la dosis irradiada,

-una vez blanqueadas las lesiones y reducido el PASI al 90%, la terapia de mantenimiento se puede realizar tomando baños de sol y no es necesario ir al centro médico.

Otro problema que resuelve la invención es encontrar un procedimiento para la determinación de la biodisponibilidad de los curcuminoides .

La solución encontrada por los inventores de acuerdo con la reivindicación 13 es un procedimiento para la determinación de la biodisponibilidad de los curcuminoides que comprende la administración por via oral curcuminoides a un mamifero, irradiar con luz visible/UV al mamifero hasta que aparezca un eritema y medir la radiación aplicada.

En los modos preferentes, el análisis de la dosis terapéutica se realiza en humanos que padecen un patologia hiperproliferativa, especialmente, psoriasis.

Mediante el proceso anterior se evalúa rápidamente el rango terapéuticamente efectivo de los curcuminoides o se puede saber qué derivado de curcumina es más activo al comparar la dosis suministrada por via oral con la longitud de onda y J/cm2 irradiados hasta que se produzca el eritema. De esta forma se puede determinar las dosis óptimas de curcumina o sus derivados, escalado de dosis y estudios de bioequivalencia sin la necesidad de tomar muestras biológicas.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Descripción detallada de la invención

Se diseñó un ensayo clínico piloto para el tratamiento de pacientes con psoriasis crónica en placas moderada - grave, en los que habían fracasado otros tratamientos tales como tratamiento con cicloesporina, psoralenos/UVA o corticoides.

Los parámetros fueron:

- Número de pacientes: 22

-Duración del ensayo: 8 semanas// 16 radiaciones UV

-Medicación: 24 mg de curcuminoides en forma de un extracto hidroalcohólico de Cúrcuma longa al 10% en curcuminoides. Los excipientes utilizados en la formulación fueron: celulosa, estearato magnésico, almidón de maíz, almidón glicolato sódico, hidrógeno fosfato potásico y dióxido de silicio. El pH de una dispersión en agua de un comprimido al 5% (p/v) fue 5.

El extracto de Cúrcuma se obtuvo según el siguiente proceso: i) Extracción de los rizomas de Cúrcuma longa con etanol, evaporación del disolvente y cuantificación del contenido en curcuminoides expresados como curcumina, ii) Extracción de los rizomas extraídos en la fase i) con agua y evaporación del disolvente, üi) Mezcla de los extractos obtenidos en las fases i) y ii) para obtener un extracto con 10-15% en curcuminoides .

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) -Régimen de administración: 3 comprimidos al dia antes de las comidas.

-Fuente radiación: Cabina PUVA COMBI LIGHT equipada con 32 lámparas de UVA Phiplips UVA 100 W.

-Dosis: Se realizaron dos sesiones de fototerapia por semana. Inicialmente se irradiaron 2.5 J/cm2. La dosis se aumentó en 0.5-1 J/cm2 hasta conseguir un ligero eritema y posteriormente en 2 J/cm2 por sesión hasta alcanzar 16 J/cm2. Los tiempos de exposición para alcanzar los 16 J/cm2 fueron 30 minutos aproximadamente.

-Medicación de rescate: -un emoliente que contiene vitamina B3 para el alivio sintomático de las manifestaciones cutáneas. -Desloratadina si se presentara prurito.

Los pacientes estudiados tenian fototipo de piel tipo I, II, III, IV. El peso medio de los pacientes era de 70 kg.

La reducción del PASI en las diferentes visitas (2 visitas por semana) se detalla a continuación. Los pacientes que alcanzaron una reducción del PASI del 90% salieron del estudio.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) PACIENTE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 v1 11 36 42 0 15 24 35 25 0 7 20 13 11 17 32 40 34 48 31 53 49 49

V2 31 51 63 21 43 65 53 35 6 45 17 25 32 21 47 60 61 52 49 54 58 69 v3 25 36 54 35 35 54 55 54 21 39 39 38 44 54 55 78 82 82 61 60 73 65

V4 47 41 63 33 44 69 55 26 30 36 36 47 59 45 40 80 83 84 63 75 79 67

V5 49 50 59 26 47 73 63 42 36 45 51 39 68 66 53 86 85 87 78 75 82 79

V6 26 56 52 40 47 78 70 42 38 37 72 54 73 73 52 82 89 96 80 78 85 85

V7 37 67 47 35 69 78 73 52 40 54 79 63 69 73 62 88 93 84 79 87 85

V8 45 67 59 69 69 78 80 67 48 42 77 37 69 77 62 89 85 85 92 88

V9 57 67 64 67 73 92 80 67 46 50 76 63 69 79 70 89 91 87 93

V10 76 73 71 68 66 93 83 44 67 78 67 82 82 70 90 88

V11 80 77 74 80 69 81 47 57 86 69 82 85 76 91 90

V12 79 77 77 74 80 80 59 69 82 82 89 84 80

V13 79 81 84 77 87 80 70 70 82 86 91 87 80

V14 79 87 82 75 89 83 70 66 89 87 86 81

V15 81 81 82 77 89 87 75 78 86 85 88 82

V16 91 89 87 88 93 93 76 86 94 87 88 82

A título de ejemplo, las dosis irradiadas los pacientes 1, 2, 3 y 9 fueron:

Paciente 1 2 3 9 fototipo III Il I IV v1 2,5 2,5 2,5 2,5 v2 3,5 3,5 3,5 3,5 v3 4,5 4,5 4,5 4 v4 5,5 5,5 5,5 5 v5 5,5 7,5 6,5 6 v6 7,5 9,5 8,5 8 v7 9,5 11,5 10,5 10 v8 11,5 13,5 12,5 12 v9 13,5 15,5 14,5 14 v10 15,5 16 15,5 15 v11 16 16 16 15,5 v12 16 16 16 16 v13 16 16 16 16 v14 16 16 16 16 v15 16 16 16 16 v16 16 16 16 16

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Los 22 pacientes alcanzaron la radiación de 16 J/cm2 y las dosis acumuladas fueron del orden de 170 - 180 J/cm2.

Ningún paciente abandonó el tratamiento.

En todos los casos la radiación fue bien tolerada no manifestándose reacciones fototóxicas de gravedad, solamente a un paciente se le administró un comprimido de desloratadina 5 mg.

Después de la 7^a sesión de fototerapia, los pacientes mostraban un bronceado saludable sin manchas ni hiperpigmentaciones . El paciente con fototipo IV no mostró melasmas tras el tratamiento con la fototerapia. Los pacientes con piel clara no mostraron efélides ni lentigo.

En ningún caso se administraron corticoides.

Los parámetros hepáticos fueron los normales y no se estimó hepatoxicidad.

Terminado el tratamiento, los pacientes se encontraron satisfechos con la terapia y confesaron que habla aumentado su autoestima, optimismo y sus relaciones sexuales hablan mejorado.

Los resultados anteriores muestran el potencial de la curcumina, curcuminoides, metabolitos o profármacos de los mismos como filtro solar contra la radiación visible- ultravioleta, es decir, no se producen hiperpigmentaciones en los fototipos III y IV y se evita

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) la aparición de eritema y lentigo en los fototipos de piel clara. Además, la administración de curcumina o sus derivados permite aumentar el tiempo de exposición a la luz solar, lo cual es útil en la playa ya que los protectores solares tópicos se disuelven en el agua.

A mitad del ensayo , con sólo 7 sesiones de fototerapia, el 25 % de los pacientes alcanzaron una reducción del PASI mayor al 75%. La eficacia a mitad del tratamiento es similar a la eficacia del Efalizumab sin efectos secundarios .

La reducción del PASI para todos los pacientes alcanzó el 80%.

Debido a los resultados anteriores se diseñó un estudio sobre 10 pacientes con psoriasis crónica en placas moderada-grave para analizar la eficacia de los curcuminoides administrados por via oral y luz visible (400-550 nm)

Los parámetros fueron:

- Número de pacientes: 10

-Duración del ensayo: 8 semanas// 16 radiaciones luz visible

-Medicación: 24 mg de curcuminoides en forma de un extracto hidroalcohólico de Cúrcuma longa al 10% en curcuminoides. Los excipientes utilizados en la formulación fueron: celulosa, estearato magnésico,

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) almidón de maíz, almidón glicolato sódico, hidrógeno fosfato potásico y dióxido de silicio. El pH de una dispersión en agua de un comprimido al 5% (p/v) fue 5. El extracto de Cúrcuma se obtuvo de la misma forma que en el estudio citado anteriormente.

-Régimen de administración: 3 comprimidos al dia antes de las comidas.

-Fuente radiación: Lámpara Philips 5500 Ix visible-light 100*40 W) 400-550 nm.

-Dosis: Se realizaron dos sesiones de fototerapia por semana. La dosis irradiada fue de 18 J/cm2.

-Medicación de rescate:

-un emoliente que contiene vitamina B3 para el alivio sintomático de las manifestaciones cutáneas. -Desloratadina si se presentara prurito.

Los pacientes estudiados tenian fototipo de piel tipo II y III . El peso medio de los pacientes era de 70 kg.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

V1 23 17 48 30 40 42 37 25 0 30

V2 25 40 54 42 35 50 49 54 12 42

V3 31 38 63 61 44 57 65 46 25 57

V4 39 50 77 62 47 69 69 66 26 66

V5 47 70 80 70 47 75 81 72 39 73

V6 56 78 83 68 69 79 83 72 45 67

V7 45 78 85 69 69 78 86 77 48 67

V8 68 79 89 70 75 88 87 79 59 78

V9 65 86 92 78 79 93 91 83 65 83

V10 70 82 80 85 85 73 85

V11 79 85 84 85 80 76 86

V12 79 84 87 91 84 80 95

V13 79 87 85 87 84

V14 82 81 86 88 84

V15 85 89 88 88 86

V16 85 90 89 88 87

Los resultados obtenidos indican que se alcanza la misma eficacia terapéutica utilizando luz visible que luz ultravioleta . Todos los pacientes reduj eron el PASI al 80% antes de las 8 semanas de tratamiento .

El tratamiento fue bien tolerado y no se administraron anti histaminicos .

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Claims

Reivindicaciones

1. Un método cosmético para potenciar el bronceado que comprende : a. la administración por via oral de curcumina, curcuminoides, metabolitos o profármacos de los mismos, b. la administración de una radiación cuantificable con una longitud de onda entre 320 nm-550 nm.

2. El método cosmético de la reivindicación anterior caracterizada porque la radiación administrada es de 1-18 J/cm2.

3. El método cosmético según las reivindicaciones 1- 2 caracterizado porque tras la radiación se administra un emoliente.

4. El método cosmético según la reivindicación 3 caracterizado porque el emoliente comprende un derivado de la vitamina B₃.

5. Composición que comprende: a. un cantidad terapéuticamente efectiva de curcumina, curcuminoides, metabolitos o profármacos de los mismos, b. Excipientes aceptables para administración por via oral,

Caracterizada porque se reduce el PASI más del 75% tras ser irradiados con una radiación

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) visible-ultravioleta (320-550 nm) de 1-18 J/cm2 en más del 80% de los pacientes psoriáticos, con una probabilidad del 80%.

6. Composición según la reivindicación anterior caracterizada porque la concentración de curcuminoides, metabolitos o profármacos de los mismos es de 18-49 mg por unidad de dosis expresada como curcumina.

7. Composición según la reivindicaciones 5-6 caracterizada los curcuminoides están en forma de un extracto de Cúrcuma longa.

8. Uso de los curcuminoides, metabolitos o profármacos de los mismos para la fabricación de una formulación oral que se administra concomitantemente con una radicación visible ultravioleta (320-550 nm) cuantificable para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como, psoriasis, vitíligo, lupus o lichen.

9. Uso según la reivindicación 8 caracterizado porque la dosis irradiada es de 1-18 J/cm2.

10. Uso según la reivindicaciones 8-9 caracterizado porque la concentración del principio activo por unidad de dosis es 20-26 mg expresado como curcumina.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

11. Uso según las reivindicaciones 8-10 caracterizado porque la curcumina es obtenible a partir de un extracto de Cúrcuma longa.

12. Uso según la reivindicación 11 caracterizado porque el extracto de Cúrcuma tiene una concentración de 10-15% de curcuminoides .

13. Procedimiento para determinar el rango terapéutico de curcumina por via oral que comprende : a. La administración por via oral a un mamifero una composición farmacéutica que contiene curcumina, curcuminoides, metabolitos o profármaco de los mismos b. Irradiación con luz visible, UVA y/o UVB c. Medición de la radiación administrada. d. Medición del eritema formado.

14. Procedimiento según la reivindicación 13 caracterizado porque a. la dosis inicial es de 2.5 J/cm2 y b. la dosis irradiada se aumenta hasta que aparezca eritema.

15. Procedimiento según las reivindicaciones 13-14 caracterizado porque la concentración en curcumina es 0.2-0.4 mg de Curcumina por kg de peso.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

16. Procedimiento según las reivindicaciones 13-15 donde el mamífero es un humano que sufre psoriasis .

17. Uso de los curcumina, curcuminoides, metabolitos de los mismos o profármacos de la curcumina para la fabricación de una formulación de administración por via oral junto a excipientes farmacéuticamente aceptable como protector solar caracterizada porque dicha formulación contiene 18-49 mg de curcumina por unidad de dosis.

18. Uso según la reivindicación 17 caracterizada porque dicha formulación inhibe la aparición de melasmas.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5-7 caracterizada porque dicha composición es un complemento alimentario.

20. Método según las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque la administración de curcumina, curcuminoides, sus metabolitos o sus profármacos se realiza mediante un complemento alimenticio.

21. Uso de los curcuminoides para la fabricación de una formulación farmacéutica oral para el tratamiento de la psoriasis donde se administran 20-26 mg de curcuminoides tres veces al dia y concomitantemente se irradian 1-16 J/cm2 de luz visible- ultravioleta 2 veces a la semana.

HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)