WO2009077530A1

WO2009077530A1 - Aktive wundheilungsfolie für trommelfellperforationen

Info

Publication number: WO2009077530A1
Application number: PCT/EP2008/067633
Authority: WO
Inventors: Detlef Behrend; Hans Wilhelm Pau; Wolfram Schmidt; Thorsten Zehlicke; Klaus-Peter Schmitz
Original assignee: Universität Rostock
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2009-06-25
Also published as: DE102007061341B3

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Folie zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells, die ein im Außenohrkanal angeordnetes Positionierungselement und ein aus einem resorbierbaren, flexiblen Material bestehendes Verschlusselement umfasst, wobei das Verschlusselement zumindest in seinem Inneren als Spirale ausgebildet ist und an der mit dem Trommelfell in Kontakt stehenden Seite Mikrokavitäten und ein Elektroden-Array enthält. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells, in dem das Verschlusselement der Folie proximal vom Trommelfell angeordnet und von innen am Trommelfell fixiert wird sowie mittels des Elektroden-Arrays sowohl die Zeilproliferation stimuliert als auch der Heilungsverlauf durch sensorische Analyse des Wundsekrets kontrolliert wird.

Description

Aktive Wundheilungsfolie für Trommelfellperforationen

Die Erfindung betrifft eine Folie zum temporären Verschließen einer Perforation des Trommelfells, die ein im Außenohrkanal angeordnetes Positionierungselement und ein aus einem resorbierbaren, flexiblen Material bestehendes Verschlusselement umfasst, wobei das Verschlusselement zumindest in seinem Inneren als Spirale ausgebildet ist und an der mit dem Trommelfell in Kontakt stehenden Seite Mikrokavitäten und ein Elektroden-Array enthält. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells, in dem das Verschlusselement der Folie proximal vom Trommelfell angeordnet und von innen am Trommelfell fixiert wird sowie mittels des Elektroden-Arrays sowohl die Zeilproliferation stimuliert als auch der Heilungsverlauf durch sensorische Analyse des Wundsekrets kontrolliert wird.

Das menschliche Ohr lässt sich in die Bereiche Außenohr, Mittelohr und Innenohr unterteilen. Das Mittelohr mit seinen Gehörknöchelchen hat die Aufgabe, die über den äußeren Gehörgang auf das Trommelfell auftreffenden Schallwellen auf das mit Flüssigkeit gefüllte Innenohr zu übertragen. Die drei Gehörknöchelchen sind der am Trommelfell befestige Hammer, der Steigbügel, der über seine Fußplatte mit dem Innenohr verbunden ist, und der Amboss, der sich zwischen dem Hammer und dem Steigbügel befindet und mit diesen gelenkig verbunden ist. Wenn das Trommelfell durch über das Außenohr einlaufende Schallwellen in Schwingung versetzt wird, können diese Schwingungen mittels der vorgenannten Gehörknöchelchen an das ovale Fenster des Innenohres übertragen werden, wodurch wiederum in der Flüssigkeit der Gehörschnecke Schallschwingungen entstehen. Durch die Bewegung der Flüssigkeit werden in die Gehörschnecke ragende Haarzellen gebogen und lösen dabei Nervenimpulse aus. Im Mittelohr findet also eine mechanische Impedanzwandlung statt, die eine optimale Übertragung des Schallsignals vom Außenohr zum Innenohr ermöglicht.

Erkrankungen des Mittelohres, wie z. B. chronische Erkrankungen der Mittelohrschleimhaut, können mit lang andauernden und/oder wiederkehrenden Entzündungen des Mittelohres mit bleibender Trommelfellperforation und eitrig-schleimigem Ausfluss einhergehen. Eine Heilung wird meist durch operativen Verschluss der Trommelfellperforation erreicht. Zum Verschließen eines Lochs im Trommelfell sind bereits mehrere Arten von Implantaten bekannt. So lehrt EP 0 399 782 A2 eine Membran, die mit feinen Poren versehen ist, aus einem biologisch abbaubaren Material besteht und sowohl als Hauttransplantat als auch Verschluss für Löcher im Trommelfell geeignet ist. Zu diesem Zweck kann sie auch mit einem von der Membranfläche abstehenden Griffteil ausgestattet sein. DE 44 00 188 C2 offenbart ein Implantat zum Verschließen eines Trommelfelllochs mit einer Verschlussplatte, die auf der Innenseite des Trommelfells angeordnet wird, um das Trommelfellloch zu verschließen, einer Halteplatte, die an der Außenseite des Trommelfells angeordnet wird, um das Verschlussplatte zu halten, und einem Verbindungsteil dazwischen, die sämtlich aus einem absorbierbaren, künstlichen Material bestehen. Nachteilig ist bei diesen Implantaten, die bisher als Leitschiene für die Unterstützung der Heilung perforierter Trommelfelle eingesetzt wurden, dass sie kreisrund und plan sind, so dass sie dem gewölbten, trichterförmigen Trommelfell nur partiell aufliegen. Durch die Faltenbildung verursachen die Implantate Drucknekrosen und wirken damit auch traumatisierend. Deren Implantieren und Entfernung erfordert z. T. zusätzliche Eingriffe.

Im Stand der Technik sind des Weiteren Messeinrichtungen beschrieben, die beispielsweise wie in DE 80 08 137 LM zur fortlaufenden in-vivo Bestimmung der Konzentration von nichtgasförmigen Stoffwechselprodukten im lebenden Körper eingesetzt werden und hierin einen Messaufnehmer, Stimulatoren, Sensoren und Aufnehmer umfassen, wobei in letzteren insbesondere Sensoren oder Elektroden für die transkutane Bestimmung des Partialdrucks von Blutgasen oder für die Elektrokardiographie angeordnet sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile der traumatischen Zielfixierung zu überwinden und eine Wundheilungsfolie zu entwickeln, die keine Dauerschäden am sich regenerierenden Trommelfell hinterlässt und eine Verlaufkontrolle des Heilungsprozesses gewährleistet.

Die Aufgabe der Erfindung wird gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die Unteransprüche beinhalten bevorzugte Ausführungsformen. Erfindungsgemäß wird eine Wundheilungsfolie zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells bereitgestellt, die ein Positionierungselement, das im Außenohrkanal angeordnet ist, und ein Verschlusselement, das aus einem resorbierbaren, flexiblen Material besteht und zumindest an der dem Trommelfell zugewandten Seite Mikrokavitäten aufweist, umfasst, wobei das Verschluss- element zumindest teilweise als Spirale ausgebildet ist und/oder das Verschlusselement an der dem Trommelfell zugewandten Seite mindestens eine Elektrode aufweist.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass durch spiralförmiges Schlitzen des Verschlusselements eine zum Trommelfell kongruente räumliche Gestalt im implantierten Zustand erhalten werden kann. Das Bereitstellen dieser geometrischen Konfiguration ermöglicht ein Implantieren des Verschlusselements derart, dass eine sichere Fixierung am Implantationsort durchgeführt werden kann. Die spiralförmige Struktur ist dabei so dimensioniert, dass sie in dem Bereich der Auflagefläche des Verschlusselements angeordnet ist, der zumindest teilweise über der Trommelfellperforation zu liegen kommt, infolgedessen sich die Membran flexibel der räumlichen Gestalt des regenerierenden Trommelfells anpassen kann und den Aufbau dessen ursprünglicher Gestalt unterstützt. Durch die Kombination der Geometrie mit einer oder mehrerer Elektroden, die an der Gewebekontaktseite aufgebracht sind, wird ein weiteres therapeutisches Element dahingehend bereitgestellt, dass es die Zeilproliferation aktiv fördert. Zugleich fungiert diese Stimulationsstruktur auch als Sensorstruktur, die direkte Informationen zum Fortschreiten der Therapie liefert.

Die erfindungsgemäße Folie umfasst in ihrer geometrischen Grundstruktur die Bestandteile Positionierungselement und Verschlusselement. Diese Bestandteile können aus einem integralen Stück bestehen oder einzeln hergestellt und anschließend aneinander befestigt werden. Das Positionierungselement ist mit einem ersten Ende am Verschlusselement angebracht oder mit dem Verschlusselement integriert ausgebildet. Die Befestigung erfolgt vorzugsweise im Mittelpunkt der distalen Oberfläche des Verschlusselements, d.h. auf dessen Längsachse. Das freie Ende des Positionierungselements ist bewegbar, um das Verschlusselement in den Außenohrkanal und durch die Trommelfellperforation zu führen sowie anschließend den Kontakt zum Gewebe herzustellen. Insbesondere ist das Positionierungselement aus einem semiflexiblen Material gefertigt, das den Mittelweg zwischen einer stabilen Struktur, die nicht vom Eigengewicht des Verschlusselements diktiert wird, und einer Flexibilität gegenüber Gehörgangswindungen darstellt.

Die Größe und Gestalt der Elemente werden auf die Physiologie des individuellen Ohres abgestimmt und sie müssen insbesondere die Tiefe des Außenohrkanals und die Größe der Trommelfellperforation berücksichtigen. Das Positionierungselement weist eine räumliche Gestalt auf, deren vertikale Ausdehnung (d. h. Höhe bzw. Länge) größer als die horizontale Ausdehnung (d. h. Breite, Durchmesser etc.) ist. Im Gegensatz dazu hat das Verschluss- element eine horizontale Ausdehnung, die größer als seine vertikale Ausdehnung (d.h. Höhe, Dicke bzw. Wandstärke) ist. Die horizontale Ausdehnung ist dabei als die Ausdehnung in einer parallel zum Trommelfell liegenden Oberfläche charakterisiert. Diese Oberfläche ist im nicht implantierten Zustand eben, während sie im am Trommelfell fixierten Zustand gekrümmt ist. Die horizontale Ausdehnung des Verschlusselements ist geringer als die horizontale Ausdehnung des Positionierungselements, infolgedessen eine große Kontaktfläche generiert wird.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die Dicke des Verschlusselements zwischen 1 und 500 μm, vorzugsweise zwischen 20 und 100 μm.

Die geometrische Form des Verschlusselements ist nicht limitiert, solange dessen Auflagefläche über Flächenbereiche verfügt, die über den Rand der Trommelfellperforation hinausragen. So kann das Verschlusselement eine nicht rotationssymmetrische Ausgestaltung erfahren, wenn dies in einer Ausführung zweckdienlich erscheint. Gleiches gilt im übrigen für das Positionierungselement. Insbesondere seien ein elliptischer Querschnitt, sternförmiger Querschnitt, vieleckiger Querschnitt oder rechteckiger Querschnitt mit einer Halbkreisfläche oder zwei Halbkreisflächen an gegenüberliegenden Rechtecksflächen genannt. In einer weiteren Ausführungsform weist das Verschlusselement eine rotationssymmetrische Gestalt auf, aus der zwangsläufig eine Lage der Außenkontur jenseits des Randes der Perforation folgt, um als Verschluss im Sinne der Erfindung zu fungieren. Zur Vermeidung von Verletzungen an Kanten ist auch das Positionierungselement vorzugsweise als zylinderförmiger Stab ausgeführt.

Das Material, aus dem das Verschlusselement besteht, ist vorzugsweise ein Material, das von lebenden Zellen abgebaut werden kann und dessen Abbauprodukte keine negativen Auswirkungen auf den Regenerationsprozess haben. Das Material muss solange stabil sein, bis ausreichend körpereigene Strukturen aufgebaut sind, vorzugsweise mindestens 5 bis 10 Tage. Es kann dabei aus einem resorbierbaren natürlichen Material, wie z. B. extrazellulären Matrixmolekülen (ECM-Molekülen) oder synthetischen Molekülen bestehen, die beispielsweise auch eine biologische Verwandtschaft zu lebendem Gewebe aufweisen können, wie z. B. Kollagen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Material ausgewählt aus der Gruppe umfassend Silikon-Elastomere, Polyurethan-Elastomere, Polyetherurethan-Elastomere, Polyetheretherketone, Polyimid. Bevorzugt sind resorbierbare Polyorthoester, Polylactid, Polyglycolid und Copolymere, Mischungen und Derivate davon, sowie Kollagen, Polydioxanon, Polyphosphazen, Polysulfon, Polytetrafluorethylen, Polyhydroxybuttersäure und Hyaluronsäure. Eingeschlossen sind ebenso biokorrodierbare metallische Materialien wie z. B. Eisen-, Magnesium- und Zinklegierungen.

In Abhängigkeit von physiko-chemischen Parametern des Materials, wie z. B. Kettenlänge, Vernetzung, Derivatisierung, Copolymerisierung und Mischung, kann der Grad der Flexibilität eingestellt werden. Es ist erforderlich, dass das Verschlusselement reversibel elastische Eigenschaften aufweist. Dadurch wird es möglich, zwischen einer gefalteten und einer offenen Position des Verschlusselements zu wechseln, so dass das Verschlusselement in der erst genannten Position in die Perforation eingeführt und anschließend in der zuletzt genannten Position fixiert werden kann. Die Flexibilität des Verschlusselements erlaubt auch eine Abstimmung auf die Physiologie des individuellen Ohres dahingehend, dass beliebig große Löcher und unterschiedliche Anatomien des Trommelfells überbrückt werden können.

Das Positionierungselement kann aus demselben Material wie das Verschlusselement oder aus einem weniger gut absorbierbaren Material, wie z. B. aus einer chitinhaltigen Faser, bestehen. Sofern in einer Ausführungsform ein geringerer Grad der Flexibilität erwünscht ist, sind entsprechende Modifikationen anhand der oben genannten Parameter durchzuführen, die im Rahmen des fachmännischen Könnens liegen.

Da das Verschlusselement aus resorbierbarem Material mit Verträglichkeit zu lebenden Gewebe besteht, wird es zur Grundlage für Gewebewachstum, so dass Epithelzellen, Fibroblasten und/oder andere Zellen in Mikrokavitäten des Fasernetzwerks einsprossen und unter Auflösung und Absorption des Netzwerkes wachsen können. Nachfolgend wandern Kapillargefäße ein und führen zum Aufbau einer neuen Lamina propria als dem stützenden Bestandteil der Trommelfellmembran sowie der Ausbreitung der Haut- bzw. Schleimhautschicht. Es versteht sich somit, dass die Mikrokavitäten zumindest an der mit dem Trommelfell in Kontakt stehenden Seite vorzufinden sind.

Diese Mikrokavitäten können einerseits natürliche Hohlräume oder Lücken im resorbierbaren Material sein. Sowohl die mechanischen als auch die chemischen Eigenschaften des Verschlusselements lassen sich durch Auswahl geeigneter Monomere genau einstellen. Andererseits kann auch eine eigenstabile Mikrostruktur mittels herkömmlicher Verfahren erzeugt werden. Bevorzugt wird ein Prägeverfahren. Die Mikrokavitäten können auch als Mikroporositäten ausgebildet sein, die ebenfalls durch bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die Mikrokavitäten können in einer weiteren Ausführungsform der Wundheilungsfolie proliferationsfördernde Substanzen enthalten, die die Zeilproliferation zusätzlich stimulieren und die Heilung beschleunigen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die proliferationsfördernden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Thromboxan A, PDGF, EGF, TGF-ß, Thrombospondin-1 , Endothelin, Serotonin, ADP, ATP und UTP. Ihre Freisetzung kann durch Diffusionsprozesse oder ein kontrolliertes Depot erfolgen.

Das Verschlusselement ist zumindest teilweise als Spirale ausgebildet, indem seine Oberfläche einen Einschnitt in Form einer Kurve aufweist, die um einen zentralen Punkt oder eine zentrale Achse verläuft und, je nach Laufrichtung, sich immer weiter davon entfernt oder annähert. Vorzugsweise ist die Spirale so ausgebildet, dass sie sich vom Mittelpunkt bzw. der Längsachse des Verschlusselements entfernt. Der Endpunkt der Spirale liegt vorzugsweise nicht auf der Außenkontur des Verschlusselements, sondern innerhalb des Querschnitts, der durch die Außenkontur des Verschlusselements aufgespannt wird. Die Spirale befindet sich also lediglich im inneren Bereich des Verschlusselements, während der äußere Bereich ein Kreissegment mit variablem Innendurchmesser darstellt.

Die Spirale kann in einer beliebigen mathematischen Funktion, die Spiralen beschreibt, vorliegen. Im nicht implantierten Zustand ist das Verschlusselement plan, infolgedessen eine ebene Spirale gegeben ist, wie z. B. eine archimedische, logarithmische oder hyperbolische Spirale. Es ist insbesondere bevorzugt, dass die Spirale mit einem evolventenförmigen Einschnitt ausgebildet ist. Da es sich beim Trommelfell um ein räumliches Gebilde mit einer trichterförmigen Wölbung handelt, entsteht im implantierten Zustand eine Raumspirale, die sich an das Trommelfell faltenfrei anschmiegt. Es versteht sich, dass sich die Raumspirale von der Längsachse des Verschlusselements entfernt.

Auf der Gewebekontaktseite sind eine oder mehrere Elektroden aufgebracht, die sowohl eine Sensor- als auch eine Stimulationsfunktion realisieren. Die Elektroden kommen mit dem abgesonderten Wundsekret in Kontakt, so dass in der Eigenschaft als Sensor physikalische oder chemische Effekte erfasst und in weiterverarbeitbare Größen, d.h. vorliegend elektrische Signale, umgewandelt werden. Die Elektrode kann beispielsweise als biologischer, chemischer, elektrochemischer, thermischer, polarographischer, piezoelektrischer, amperometrischer, potentiometrischer oder optoelektrischer Sensor ausgestaltet sein.

Vorzugsweise wird die elektrische Leitfähigkeit gemessen, welche die Fähigkeit eines Stoffes angibt, elektrischen Strom zu leiten und als die Proportionalitätskonstante zwischen der Stromdichte und der elektrischen Feldstärke definiert ist. Die Messung der elektrischen Leitfähigkeit hat gegenüber der Messung des Stromflusses den inhärenten Vorteil, dass der Messwert von den Parametern des Messaufbaus unabhängig ist und einen direkten Vergleich mit anderen Messungen zulässt. Dem physikalischen Messprinzip liegt der Ladungstransport in elektrolytischen Lösungen zugrunde. Wenn ein Messgeber aufgesetzt und eine definierte Spannung anlegt wird, findet in der Elektrolytflüssigkeit, d.h. vorliegend dem Wundsekret, ein Ladungstransport statt. Der Ladungsstrom wird vom Messgeber in Form von zeitabhängigen Einzelwerten registriert, die dann in Messwert-Zeit-Kurven übernommen werden können. Die Menge der transportierten Ladungen in einer solchen Elektrolytlösung, d.h. der Stromfluss, hängt von der elektrischen Spannung zwischen den Geberelektroden, der Länge des Transportweges (Elektrodenabstand), der elektrischen Elementarladung der Ionen, der Viskosität und der Leitfähigkeit des Elektrolyten sowie den Querschnittsflächen des Elektrolyten im Bereich der Aufstandsfläche des Messgebers ab.

Die Messsignale werden an zugeordnete Auswerteeinheiten weitergeleitet. Die Kommunikation über ein Weiterleitungselement kann auf beliebige fachmännische Weise erfolgen, wie z. B. mittels einer drahtgebundenen implantierbaren Leitungsverbindung, vorzugsweise mit einem Goldkabel. Bevorzugt ist aber eine Signalweiterleitung mittels einer drahtlosen Verbindung, vorzugsweise mittels elektromagnetischer Induktion, Hochfrequenz, Licht oder Ultraschall. Zu den Auswerteeinheiten zählen eine elektronische Signalverarbeitungseinheit, die wiederum zweckmäßig eine Vorverarbeitungseinheit zum Verstärken und/oder Filtern sowie zum Wandeln der Sensorsignale, einen digitalen Signalprozessor zum Verarbeiten der gewandelten Signale mittels Softwaremodulen, eine Speicheranordnung zum Speichern von Betriebsparametern sowie zur Aufnahme und Wiedergabe des Betriebssystems und/oder eine Modulator/Sender-Einheit zum Senden des Signals auf ein Empfängerelement. Darüber hinaus ist eine elektrische Energieversorgungseinheit vorhanden, die einzelne Komponenten des Systems mit Strom versorgt. Die elektrische Energieversorgungseinheit kann beispielsweise eine Batterie sein. Zumindest das Empfängerelement ist wegen der notwenigen Datenausgabe außerhalb des Körpers angeordnet. Vorzugsweise befinden sich alle Auswerteeinheiten außerhalb des Körpers, wenn sie kein resorbierbares Material darstellen.

In ihrer Stimulationsfunktion können durch die Elektrode elektrische Felder aufgebaut werden, welche die Zeilproliferation fördern. Diese elektrischen Felder können gradientenförmig ausgebildet sein und periodisch oder als „Bursf-Folge aufgebracht werden. Die Stimulationselektrode empfängt ihre Signale regelmäßig von einem Sender, wie z.B. einer Sendespule, die sich insbesondere außerhalb des Ohres befindet. Die Signalübermittlung kann wiederum drahtgebunden oder drahtlos erfolgen, vorzugsweise drahtlos. Natürlich kann die Elektrode durch eine interne Energieversorgungseinheit auch permanent ein elektrisches Feld erzeugen, das jedoch nicht patientenspezifisch auf den individuellen Heilungsverlauf zugeschnitten werden kann.

Sämtliche genannte sowie weitere Bestandteile bzw. Komponenten sind dem Fachmann geläufig und können in Routineversuchen eine spezielle Ausgestaltung für die erfindungsgemäße Lehre erfahren.

In noch einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das Verschlusselement mehrere Elektroden auf, die besonders bevorzugt als Elektroden-Array ausgestaltet sind. Hierbei handelt es sich um eine Anordnung von gleichen Elementen in festgelegter Art und Weise. In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Elektroden-Array als Dünnschichtelektroden-Array ausgebildet. Das Dünnschichtelektroden-Array hat vorzugsweise eine Schichtdicke von 20 nm bis 20 μm, besonders bevorzugt von 50 nm bis 10 μm. Das Array wird auf der Oberfläche des Verschlusselements flächig abgeschieden. Die Flächen des Elektroden-Array sind als Kammstruktur oder Kreisstruktur ausgebildet, vorzugsweise als Kammstruktur. Ebenso bevorzugt sind mäanderförmige Bahnen. Das biokompatible, leitfähige Material des Elektroden-Arrays ist insbesondere ausgewählt aus einer Gruppe, die Gold, Platin, Titan oder Legierungen davon, sowie pyrolytischen Kohlenstoff umfasst. Besonders bevorzugt sind Platin-Iridium-Legierungen oder die Titan- Legierung TiAI4V6. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells mit den folgenden Schritten:

(a) Einbringen der erfindungsgemäßen Folie in ein Ohr mit Trommelfellperforation, so dass das Verschlusselement im Mittelohr angeordnet ist,

(b) Fixieren des Verschlusselements an der Unterseite des Trommelfells,

(c) Stimulieren der Zeilproliferation durch elektrische Felder der Elektrode,

(d) Kontaktieren der Elektrode mit einem Wundsekret,

(e) Bestimmen von Parametern des Wundsekrets, und

(f) Korrelieren der Signalintensität oder Signaländerung mit dem Heilungsverlauf.

Die Schritte (a) bis (f) können dabei in der genannten Reihenfolge durchgeführt werden. Alternativ können auch die Schritte (c) und (d), (e) und/oder (f) gleichzeitig ausgeführt werden. Des Weiteren besteht die Möglichkeit, entweder nur Schritt (c) oder die Schritte (d) bis (f) durchzuführen.

Die Wundheilungsfolie wird beispielsweise in einen Beutel gegeben, sterilisiert (wie z.B. mit Ethylendioxidgas), abgedichtet und für die spätere Operation aufbewahrt. Soll die Wundheilungsfolie eingesetzt werden, wird sie dem Sterilisationsbeutel entnommen und zum Implantieren für den Bedarf des Patienten zugeschnitten.

Beim Vorbereiten der verbliebenen Trommelfellmembran für das Implantieren erfolgt beispielsweise ein Beschneiden des Lochrands unter Verwendung einer Picke und einer winzigen Löffel pinzette. Das Einschneiden an der Unterseite der verbliebenen Membran geschieht dadurch, dass der Kopf eines winzigen, scharfen Löffels, die Spitze einer abgewickelten Picke oder die Spitze einer gekrümmten Injektionsnadel durch das Loch hindurch eingeführt wird. Um die wiederherzustellende Komponente lebensfähig zu halten, ist das Vorliegen einer guten Blutversorgung essentiell. Dies erfordert es, dass die Schleimhaut an der Rückseite der faserförmigen Lamina propria um das Loch herum vollständig beseitigt wird, um ein Gefäßbett für das Unterseitenimplantat zu schaffen. Eine alternative Vorbereitung ist deshalb die Verwendung eines Unterseitenkratzers, der die Schleimhautunterschicht an der Unterseite der Trommelfellmembran vollständig beseitigt, indem das Gefäßbett als Implantatbett nur durch das Trommelfellloch hindurch frei gelegt wird. Hierfür ist z. B. die Patentschrift DE 44 00 188 C2 genannt, die in ihrer Gesamtheit in die vorliegende Anmeldung als Referenz aufgenommen wird. Das Implantieren der Wundheilungsfolie erfolgt durch einen chirurgischen Eingriff entsprechend üblicher medizinischer Praxis. Das chirurgische Verfahren wird durch den Außenohrkanal und das Trommelfellloch ausgeführt und minimiert damit den operativen Eingriff. Das Verschlusselement wird zusammengefaltet und klemmend von einer Pinzette festgehalten, woraufhin es durch das Trommelfellloch eingesetzt wird. Nach dem Freigeben von der Pinzette entfaltet sich das Verschlusselement und kehrt aufgrund seiner Elastizität zu seiner ursprünglichen Form zurück. Das Positionierungselement dient während der Fixierung einer zuverlässigen Positionierung, indem das Verschlusselement nach außen gezogen und damit von innen gegen das Trommelfell gedrückt wird. Das Verschlusselement wird mit einem Bereich, der über den Rand der Perforation hinausragt, durch Eigenadhäsion an den feuchten Wundrändern des Trommelfells medial fixiert. Danach kann das Positionierungselement entfernt werden, wie z. B. durch Abschneiden. Sofern das Positionierungselement nicht entfernt wird, wird es sukzessiv resorbiert bzw. wandert mit fortschreitender Heilung nach außen, fällt ab und wird mit dem Ohrenschmalz entfernt.

Die erfindungsgemäße Wundheilungsfolie ermöglicht eine direkte, enge und stabile Berührung zwischen dem Verschlusselement und dem Gefäßbett und sorgt damit für eine gute Durchblutung und fördert das Wachstum von Fibroblasten, Epithelzellen und Kapillargefäßen im Verschlusselement. Dieses Wachstum kann durch elektrische Felder der Elektrode zusätzlich stimuliert werden.

Die Elektrode kann auch als Sensor ausgestaltet sein und mit Wundsekret kontaktiert werden, um aus der Bestimmung geeigneter Parameter dem Arzt eine Kontrolle des Heilungsverlaufs zu ermöglichen. Sofern die Sekrete nicht durch Eigendynamik, wie z. B. Diffusions- und Kapillarkräfte, zur Elektrode transportiert werden, kann auch durch externe Einwirkung eine fortlaufende Versorgung der Elektrode mit dem Körperfluid erreicht werden, welches die messend zu erfassenden Parameter mitführt. Beispielsweise können auf diese Weise die Durchlässigkeit der Haut für das Sekret erhöht, aber auch ausgewählte Inhaltsstoffe des Sekrets angereichert werden. Hierzu kann die Elektrode selbst als Sekret- stimulator wirken. Alternativ ist auch die Anordnung eines zusätzlichen Sekretstimulator- elements auf dem elektrodentragenden Verschlusselement oder zumindest in dessen Nähe machbar. Dieses zusätzliche Stimulatorelement kann thermischer, elektrischer, optischer oder chemischer Art sein. In einer Ausgestaltung des Verfahren ist es bevorzugt, dass die Leitfähigkeit des Sekrets bestimmt wird. Das Wundsekret ist üblicherweise azidotisch, d. h. mit einem pH-Wert kleiner 7.1. Wenn in einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Signalintensität der Leitfähigkeit abnimmt, korreliert das mit einer geringeren Sekretbildung und ist ein Indikator für einen fortschreitenden Heilungsverlauf.

Es ist in anderen Ausgestaltungen des Verfahrens möglich, dass die Konzentration ausgewählter Inhaltsstoffe, die Zusammensetzung des Sekrets und/oder dessen Bildung bestimmt werden. Hierfür werden insbesondere Biosensoren eingesetzt. Biosensoren basieren auf der direkten räumlichen Kopplung eines immobilisierten biologisch aktiven Systems mit einem Signalumwandler und einem elektronischen Verstärker. Die zu untersuchende Probe wird mit dem System inkubiert und ein Bindungsereignis zwischen dem System und dem Analyten nachgewiesen, indem eine Umwandlung der physiko-chemischen Veränderungen, die durch die Wechselwirkungen des Analyten mit dem Rezeptor entstehen, in ein elektrisches Signal stattfindet, das wiederum verarbeitet und verstärkt wird.

Im übrigen sind die vorherige Lehre der Erfindung zur Wundheilungsfolie und deren Ausgestaltungen gültig und ohne Einschränkungen auf das Verfahren zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells mittels der erfindungsgemäßen Wundheilungsfolie anwendbar, sofern es sinnvoll erscheint.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird also erstmalig eine Wundheilungsfolie bereitgestellt, die der aktiven Unterstützung der Trommelfellregeneration dient. Die Folie adressiert in mehrfacher Hinsicht eine Beschleunigung der Therapie. Zunächst gewährleistet die besondere geometrische Konfiguration des Verschlusselements eine sichere atraumatische Zielfixierung am Implantationsort, indem die spiralförmige Struktur mit dem gewölbten Trommelfell korrespondiert. Auch ist die Fixierung per se durch die Eigenadhäsion an den feuchten Trommelfellwundrändern nicht traumatisierend und kann einfach und zuverlässig durch den Arzt gehandhabt werden. Des Weiteren sind in Mikrokavitäten auf der Gewebekontaktseite proliferationsfördernde Medikamente eingebracht, durch deren Freisetzung der Heilungsverlauf gefördert wird. Schließlich zeichnet sich die erfindungsgemäße Wundheilungsfolie durch einen Stimulationsarray aus, mittels dessen elektrischer Felder eine auch in Wachstumsrichtung stimulierte Zeilproliferation erfolgt. Der Stimulationsarray kann vorteilhaft auch als Sensorarray für die Verlaufskontrolle Anwendung finden, in dem die Bestimmung von Parametern des abgesonderten Wundsekretes direkte Informationen für den Arzt zur Verfügung stellt, der daraus patientenindividuelle, zeitnahe Therapiemaßnahmen ableiten kann. Infolge der Aufbringung eines Leitfähigkeitssensors ist eine direkte Korrelation zur Sekretbildung sowie Sekretzusammensetzung realisierbar und daraus schlussfolgernd auf den Heilungsverlauf eine Verbesserung der Patientensicherheit.

Es versteht sich, dass diese Erfindung nicht auf die spezifischen Methoden, Vorrichtungen und Bedingungen beschränkt ist, wie sie hierin beschrieben sind, da solche Dinge variieren können. Es versteht sich des Weiteren, dass die vorliegend verwendete Terminologie ausschließlich dem Zweck der Beschreibung besonderer Ausführungsformen dient und nicht den Schutzumfang der Erfindung einschränken soll. Wie vorliegend in der Spezifikation einschließlich der anhängigen Ansprüche verwendet, schließen Wortformen im Singular, wie z. B. "ein", "eine", "einer", "der" oder "das" die Entsprechung im Plural ein, sofern der Kontext nicht eindeutig etwas anderes vorgibt. Beispielsweise enthält der Bezug auf "eine Elektrode" eine einzelne Elektrode oder mehrere Elektroden, die wiederum identisch oder verschieden sein können, oder der Bezug auf "ein Verfahren" schließt äquivalente Schritte und Verfahren ein, die dem Fachmann bekannt sind.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines nicht limitierenden Beispiels für eine konkrete Ausführungsform näher erläutert.

Fig. 1 zeigt eine schematische Zeichnung einer aktiven Wundheilungsfolie zum Verschließen von Trommelfellperforationen.

In Fig. 1 sind sowohl das Verschlusselement als auch das auf der Längsachse befestigte Positionierungselement der Wundheilungsfolie rotationssymmetrisch, indem sie eine Scheiben- bzw. stabförmige Gestalt haben. Das Verschlusselement ist im wesentlichen senkrecht zur Längsachse des Positionierungselements angeordnet, wobei diese Anordnung variabel ist, da das Material des Positionierungselements semiflexibel gewählt ist, um ein Einbringen in die Anatomie des Außenohrkanals zu ermöglichen. Die Länge des Positionierungselements übersteigt seinen Durchmesser um ein Vielfaches und ist dem chirurgischen Eingriff angepasst, indem sie z. B. der Länge des Außenohrkanals entspricht. Nach der Positionierung des Verschlusselements von innen gegen das Trommelfell kann er durch Abschneiden entfernt werden. Das Positionierungselement ist beispielsweise als Positionsfaden ausgebildet, der aus einem chirurgischen Nahtmaterial besteht, das von biologischem Gewebe absorbierbar ist. Von den inhärenten Hohlräumen dieses Materials abgesehen, ist der Faden ein Vollkörper. Dagegen weist das Verschlusselement einen evolventenförmigen Einschnitt auf, dessen Tiefe der geringen Wandstärke des Verschlusselements entspricht. Die Form des evolventenförmigen Einschnitts folgt einer Spirale. Der Einschnitt hat seinen Ursprung im Zentrum des Verschlusselements und entfernt sich in einer Kurve vom Mittelpunkt. Dabei ist der Einschnitt nicht durchgängig gestaltet, sondern endet vor dem äußeren Rand des Verschlusselement. Beim Fixieren auf dem Trommelfell entsteht eine Raumspirale mit Freiräumen im Schnittbereich. Das Verschlusselement stellt eine Leitschiene dar, d.h. eine flächige Struktur, auf der sich Zellen ansiedeln können. Aus diesem Grund ist das Verschlusselement als Membran ausgestaltet, die aus einem oder mehreren biokompatiblen, resorbierbaren Polymeren besteht. In die vorhandenen Kavitäten können Zellen einwandern und die Gerüststruktur verstoffwechseln. Auch ist solch ein Material flexibel, wodurch ein unkompliziertes Hindurchführen durch die Trommelfellperforation als auch eine Anpassung an die Form des sich regenerierenden Trommelfells bewirkt werden. Auf der Oberfläche der Gewebekontaktseite sind dünne Schichten der Titan- Legierung TiAI4V6 abgeschieden, die als Leitfähigkeitssensor- und Stimulationsarray dienen.

Claims

Patentansprüche

1. Wundheilungsfolie zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells, umfassend ein Positionierungselement, das im Außenohrkanal angeordnet ist, und ein Verschlusselement, das aus einem resorbierbaren, flexiblen Material besteht und zumindest an der dem Trommelfell zugewandten Seite Mikrokavitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verschlusselement zumindest teilweise als Spirale ausgebildet ist und an der dem Trommelfell zugewandten Seite mindestens eine Elektrode aufweist.

2. Folie nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Positionierungselement in der Mitte des Verschlusselements befestigt ist.

3. Folie nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Positionierungselement aus einem resorbierbaren und/oder semiflexiblen Material besteht.

4. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Positionierungselement eine Länge hat, die größer als eine Ausdehnung in einer parallel zum Trommelfell liegenden Oberfläche ist, wobei die Ausdehnung des Positionierungselements geringer als eine Ausdehnung des Verschlusselements in einer parallel zum Trommelfell liegenden Oberfläche ist.

5. Folie nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausdehnung des Verschlusselements größer als seine Dicke ist.

6. Folie nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke 1 bis 500 μm beträgt.

7. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Positionierungselement und/oder das Verschlusselement rotationssymmetrisch sind.

8. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das resorbierbare Material aus natürlichen ECM-Molekülen oder synthetischen Molekülen besteht, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Silikon-Elastomeren, Polyurethan-Elastomeren, Polyetherurethan-Elastomeren, Polyetheretherketonen, PoIy- imid, resorbierbaren Polyorthoestern, Polylactid, Polyglycolid, Copolymere und Mischungen davon, Kollagen, Chitin, Polydioxanon, Polyphosphazen, Polysulfon, Polytetrafluor- ethylen, Polyhydroxybuttersäure und Hyaluronsäure.

9. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokavitäten natürliche Hohlräume im resorbierbaren Material und/oder künstlich geprägte Hohlräume sind.

10. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokavitäten proliferationsfördernde Substanzen enthalten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Thromboxan A, PDGF, EGF, TGF-ß, Thrombospondin-1 , Endothelin, Serotonin, ADP, ATP und UTP.

1 1. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Spirale so ausgebildet ist, dass sie sich von einem Punkt des Verschlusselements entfernt.

12. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Spirale einen Endpunkt aufweist, der innerhalb des Querschnitts liegt, der durch die Außenkontur des Verschlusselements aufgespannt wird.

13. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Spirale mit einem evolventenförmigen Einschnitt ausgebildet ist.

14. Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verschlusselement ein Elektroden-Array aufweist.

15. Folie nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Elektroden-Array als Dünnschichtelektroden-Array ausgebildet ist, vorzugsweise als Dünnschichtelektroden- Array mit einer Schichtdicke von 20 nm bis 20 μm.

16. Folie nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Elektroden-Array in einer Mäanderstruktur, Kammstruktur oder Kreisstruktur aufgebracht ist.

17. Folie nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Elektroden-Array aus biokompatiblem, leitfähigen Material besteht, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Gold, Platin, Titan oder Legierungen davon oder pyrolytischem Kohlenstoff.

18. Folie nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Elektroden-Array als ein Leitfähigkeitssensor-Array ausgebildet ist.

19. Verfahren zum Verschließen einer Perforation des Trommelfells mit den folgenden Schritten in der genannten Reihenfolge, wobei Schritt (c) und/oder Schritt (d) bis (f) durchgeführt werden:

(a) Einbringen einer Folie nach einem der vorhergehenden Ansprüche in ein Ohr mit Trommelfellperforation, so dass das Verschlusselement im Mittelohr angeordnet ist,

(b) Fixieren des Verschlusselements an der Unterseite des Trommelfells,

(c) Stimulieren der Zeilproliferation durch elektrische Felder der Elektrode,

(d) Kontaktieren der Elektrode mit einem Wundsekret,

(e) Bestimmen von Parametern des Wundsekrets, und

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Verschlusselement mit einem Bereich, der über den Rand der Perforation hinausragt, durch Eigenadhäsion an den feuchten Wundrändern des Trommelfells medial fixiert wird und optional, das Positionierungselement entfernt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrode durch ein zusätzliches Sekretstimulatorelement mit dem Sekret kontaktiert wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration ausgewählter Inhaltsstoffe, die Zusammensetzung und/oder die Leitfähigkeit des Sekrets bestimmt werden.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung und/oder Konzentration mit einem Biosensor bestimmt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass eine abnehmende Signalintensität der Leitfähigkeit mit einer geringeren Sekretbildung und einem positiven Heilungsverlauf korreliert.