WO2009076942A1

WO2009076942A1 - Halterung für eine mikropipette

Info

Publication number: WO2009076942A1
Application number: PCT/DE2008/002090
Authority: WO
Inventors: Wolfgang Barth; Rafael Wierzbicki
Original assignee: Wolfgang Barth; Rafael Wierzbicki
Priority date: 2007-12-14
Filing date: 2008-12-15
Publication date: 2009-06-25
Also published as: DE102007060796A1

Abstract

Es wird eine Halterung (10) für eine Mikropipette (11) beschrieben. Die Halterung (10) enthält eine Tragkonstruktion (24) mit einer gedachten Achse, wenigstens zwei, in Richtung der Achse voneinander beabstandete Gruppen von stabförmigen, auf diametral gegenüberliegenden Seiten der Achse angeordneten Halteelementen (14), die an einander zugewandten Enden mit Klemmbacken (15) für die Mikropipette (11) versehen und an davon beabstandeten Stellen mittels Federn (16, 18) derart an der Tragkonstruktion (24) gelagert sind, dass sie quer zur Achse hin- und herbewegt werden können, Mittel (27, 28) zur Bewegung der Halteelemente (14) quer zur Achse zwecks Einspannung der Mikropipette (11) mit den Klemmbacken (15) und Mittel (32) zur Messung von in Richtung der Achse erfolgenden Auslenkungen der Klemmbacken (15) relativ zur Tragkonstruktion (24).

Description

Halterung für eine Mikropipette

Die Erfindung betrifft eine zur Montage einer Mikropipette bestimmte Halterung, die gleichzeitig Mittel zur Messung von Kräften aufweist, die beim Andruck der Mikropipette an einen Gegenstand auf sie ausgeübt werden.

Eine heute weit verbreitete Arbeitsmethode der Elektrophysiologie ist die so genannte Patch-Clamp-Technik. Diese Arbeitsmethode diente ursprünglich allein der Erforschung von Ionenströmen und anderer elektrischer Phänomene an Zellmembranen und zeichnet sich im Wesentlichen dadurch aus, dass eine einzelne Zelle auf die Spitze einer mit einer spezifischen Lösung gefüllten Mikropipette aufgebracht und dann untersucht wird. Insbesondere werden die hohen elektrischen Widerstände (Gigaseals) gemessen, die sich zwischen der Pipettenspitze und der Zellmembran ausbilden und durch die in der Pipette befindliche Lösung beeinflusst werden können.

Da die beschriebene Methode nur Erkenntnisse über das elektrische Verhalten der Zellen liefert, besteht in neuerer Zeit ein erhöhtes Bedürfnis daran, mit der Patch- Clamp-Technik auch das Verhalten von Zellmembranen, Zellkernen, Organellen od. dgl. insbesondere unter dem Einfluss bestimmter Pharmaka zu studieren. Zu diesem Zweck interessiert z. B., wieviel Kraft zum Durchstechen von Zellmembranen, Zellkernen od. dgl. benötigt wird oder um wieviel diese im Moment des Durch- Stechens eingedrückt worden sind und welche Veränderungen sich ergeben, wenn eine Zelle durch Injektion mit Pharmaka, Viren od. dgl. manipuliert wird. Hierzu ist es bekannt, einerseits die Zellen wie üblich z. B. mittels Unterdruck fest an die Spitze einer Halte-Pipette anzuheften, andererseits mittels einer Injektions-Pipette auf die Membran oder andere Bestandteile der an der Halte-Pipette hängenden Zellen ein- zuwirken, um sie z. B. zu durchstechen und ggf. ausgewählte Pharmaka od. dgl. in das Zellinnere zu injizieren.

Zur Führung der Iηjektions-Pipetten während dieser Vorgänge ist es bekannt, die Pipetten durch Kleben an einer Halterung zu befestigen, die ihrerseits an einem beweglichen Arm eines Mikroroboters montiert wird. Zur Messung der auf die Zellmembran ausgeübten Kräfte bzw. der Auslenkungen der Injektions-Pipette gegenüber der Halterung dienen beispielsweise piezoelektrische Polymerfüme (z. B. A. Pillariset- ti et al in "Force Feedback Interface for Cell Injection", Proceedings of the First Joint Eurohaptics Conference and Symposium on Haptic Interfaces for Virtual Environment and Teleoperator Systems, 2005 IEEE), die entsprechend der Auslenkung der Pipettenspitze oder der auf sie ausgeübten Kraft verbogen werden. Eine andere bekannte Möglichkeit besteht darin, die Injektions-Pipette mittels Federn an einer Tragkonstruktion verschiebbar zu lagern und die Verschiebungen mittels kammartig ineinander greifender Kondensatorplatten kapazitiv zu messen (z. B. Y. Sun et al in "Mechanical Property Characterization of Mouse Zona Pellucida" , IEEE Transactions on Nano- bioscience, Vol. 2, No. 4, December 2003, Seiten 279 - 286).

Ein Hauptnachteil der bisher bekannten Halterungen der hier interessierenden Art besteht darin, dass die sehr feinen Mikropipetten durch Kleben mit der Halterung verbunden werden müssen. Der Bruch einer Pipette erfordert daher in der Regel einen Austausch der kompletten Halterung einschließlich der daran haftenden, restlichen Teile der Pipette, was wegen der ebenfalls mit der Halterung verbundenen Sensoren erhebliche Kosten verursacht. Dasselbe gilt, wenn es erwünscht ist, die Injektions- Pipetten öfters auszutauschen. Außerdem ist es schwierig, die Pipette stets so mit der Halterung zu verbinden, dass sich im Hinblick auf die Sensoren gleiche Verhältnisse ergeben, so dass nach jedem Pipettenwechsel umständliche und zeitaufwändige Justierarbeiten unvermeidlich sind. Weiterhin kann nicht ohne weiteres sichergestellt werden, dass die Pipette durch den Mikroroboter exakt axial, d. h. parallel zu ihrer Längsachse bewegt wird, so dass auch aus diesem Grund genaue Justierungen erforderlich sind. Schließlich ist es nicht ganz einfach, die Pipette mit den erforderlichen Schlauchleitungen zu verbinden, weil das angeklebte Pipettenende nicht frei zugänglich ist.

Ausgehend davon besteht das technische Problem der Erfindung darin, eine Halterung für Mikropipetten zu schaffen, die ein leichtes Auswechseln der Pipetten ermöglicht, einfach handhabbar ist, dennoch eine hohe Empfindlichkeit im Hinblick auf die Messung der Kräfte oder Auslenkungen hat und eine exakt axiale Führung der Pipette gewährleistet.

Gelöst wird dieses Problem mit den Merkmalen des Anspruchs 1.

Die Erfindung bringt den Vorteil mit sich, dass die Halterung mit beweglichen Klemmbacken versehen ist, die radial zur Pipette bewegt werden können, um diese wahlweise einzuspannen oder freizugeben. Dadurch ist das Auswechseln der Pipette ebenso wie das Anbringen von Schläuchen äußerst einfach und beliebig oft durchführbar. Die Halterung ist somit ohne weiteres wieder verwendbar. Eine hohe Empfindlichkeit ist deshalb erreichbar, weil die Anordnung leicht so getroffen werden kann, dass die stabförmigen Halteelemente direkt und ohne Zwischenschaltung weiterer Bauteile auf die Sensoren einwirken. Dadurch, dass die Halteelemente und ihre Klemmbacken in wenigstens zwei Ebenen angeordnet werden, ist es weiterhin möglich, eine axiale Verschiebung der Pipetten sicherzustellen. Schließlich wird eine Halterung geschaffen, die gleichzeitig der auswechselbaren Einspannung der Pipetten und der Messung ihrer Auslenkungen oder der auf sie wirkenden Kräfte dient.

Weitere vorteilhafte Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Die Erfindung wird nachfolgend in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen an bevorzugten Ausführungsbeispielen näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1 schematisch eine übliche, zur Durchführung der Patch-Clamp-Technik geeignete Vorrichtung;

Fig. 2 schematisch eine Draufsicht auf eine erfindungsgemäße Halterung für eine Mikropipette in einer Klemmstellung; Fig. 3 einen Schnitt längs der Linie III - III der Fig. 2;

Fig. 4 und 5 je eine schematische Darstellung eines Antriebs für ein Halteelement der Halterung nach Fig. 2 und 3 in einer Klemm- und einer Offenstellung eines zu- gehörigen Halteelements;

Fig. 6 und 7 den Fig. 2 und 3 entsprechende Ansichten der Halterung in einer Offenstellung;

Fig. 8 und 9 grob schematische, perspektivische Darstellungen der erfindungsgemäßen Halterung bei ihrer Anwendung auf eine Zelle;

Fig. 10 eine den Fig. 3 und 6 entsprechende Ansicht der Halterung bei der Ausübung einer Kraft mittels der Pipette auf eine Zelle;

Fig. 11 eine der Fig. 3 ähnliche Ansicht eines zweiten Ausführungsbeispiels der Erfindung;

Fig. 12 eine gegenüber Fig. 1 bis 11 veränderte Halterung für die Mikropipette; und

Fig. 13 eine vereinfachte Darstellung des Ausfuhrungsbeispiels nach Fig. 3 mit einer gegenüber Fig. 4 veränderten Messvorrichtung.

Fig. 1 zeigt schematisch die übliche Durchführung der Patch-Clamp-Technik. Eine Schale 1 ist mit dem zu untersuchenden Zellmaterial gefüllt. Eine innen hohle Halte- Pipette 2 ist an einem Mikromanipulator 3 befestigt und in Richtung der Schale 1 bewegbar, um in bekannter und daher nicht dargestellter Weise eine einzelne, übertrieben groß dargestellte Zelle 4 an ihrer Spitze anzulagern. An einer dem Mikromanipulator 3 gegenüber liegenden Seite der Schale 1 ist ein weiterer Mikro- manipulator 5 angeordnet, an dem eine Halterung 6 montiert ist, die eine ebenfalls innen hohle Injektions-Pipette 7 trägt. Diese weist einen Schaft 7a und eine sich von diesem aus konisch verjüngende Spitze 7b auf und kann mittels des Mikromanipulators 5 vorzugsweise axial in Richtung der Zelle 4 bewegt werden, um mit ihrer feinen Spitze 7b gegen die die Zelle 4 umgebende Membran zu drücken oder diese zu durchstechen. Durch weiteres Vorschieben der Injektionspipette 7 ist es auch möglich, innere Bestandteile der Zelle 4 zu manipulieren, d. h. einzudrücken, zu durchstechen oder mit durch die Injektions-Pipette 7 geleiteten Pharmaka zu behandeln. Die Halterung 6 ist üblicherweise mit Sensoren od. dgl. versehen, mittels derer die Kraft gemessen werden kann, die auf die Spitze 7b der Injektions-Pipette 7 bei ihrer Einwirkung auf die Zelle 4 ausgeübt wird. Alternativ kann mittels der Sensoren z. B. die Auslenkung gemessen werden, die die Injektions-Pipette 7 ab Berührung der Zellmembran bis zum völligen Durchstechen der Zellmembran erfährt.

Sowohl die Halte- als auch die Injektions-Pipette bestehen vorzugsweise aus dünnen Glasröhrchen. Die Halte-Pipette 2 hat an ihrer Spitze einen Außendurchmesser von z. B. einigen μm und einen Innendurchmesser von 0,5 μm, während die Spitze 7a der Injektions-Pipette 7 einen Außendurchmesser von z. B. ca. 0,5 μm und einen Innendurchmesser von z. B. ca. 100 nm hat. Bei beiden Pipetten 2, 7 handelt es sich um Mikropipetten, und die nachfolgend beschriebene, erfindungsgemäße Halterung ist grundsätzlich zur Aufnahme beider Pipettenarten sowie anderer, ähnlicher Pipetten geeignet. Daher wird die Erfindung nachfolgend zwar anhand einer Halterung beschrieben, die insbesondere zur Aufnahme einer Injektions-Pipette dient, weil die erfindungsgemäß zu lösenden Probleme vor allem bei der Anwendung von Injektions- Pipetten auftreten, doch ist klar, dass die Halterung auch für andere Pipettenarten im Mikrobereich angewendet werden kann.

Im Übrigen sind Vorrichtungen der aus Fig. 1 ersichtlichen Art dem Fachmann aus den oben angegebenen Dokumenten allgemein bekannt, so dass auf die Erläuterung weiterer Einzelheiten verzichtet werden kann.

Fig. 2 und 3 zeigen ein bisher für am besten gehaltenes Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Halterung 10 für eine Mikropipette 11, von der nur ein von der Halterung IO erfasster Schaft IIa dargestellt ist und die nachfolgend kurz allgemein als Pipette bezeichnet wird. Außerdem zeigt Fig. 3 eine Achse 12 der Halterung 10, die die z-Achse eines gedachten Koordinatensystems ist. Diese z-Achse definiert gleichzeitig einerseits diejenige Achse, die eine Mittelachse der Pipette 11 in dem in die Halterung 10 eingespannten Zustand einnimmt (Fig. 3), und gibt andererseits diejenige axiale Richtung an, parallel zu welcher die Pipette 11 mittels des nur schematisch angedeuteten Manipulators 5 bewegt werden soll, wie zusätzlich durch einen Doppelpfeil in Fig. 3 angedeutet ist.

Nach Fig. 2 und 3 enthält die Halterung 10 im Ausführungsbeispiel in einer oberen Ebene eine Gruppe von vier stabförmigen Halteelementen 14, die kreuzförmig und in gleichen Winkelabständen von 90° um die Achse 12 bzw. die Pipette 11 herum angeordnet, radial zur Achse 12 erstreckt und vorzugsweise im Wesentlichen in einer Ebene angeordnet sind, die parallel zur xy-Ebene des gedachten Koordinatensystems liegt. Nicht dargestellte Mittelachsen der Halteelemente 14 stehen daher radial und vorzugsweise senkrecht zur Achse 12.

Die Halteelemente 14 sind an ihren der Achse 12 zugewandten Enden mit je einer Klemmbacke 15 versehen, deren Innenfläche vorzugsweise eine an die äußere Mantelfläche der Pipette 11 angepasste Krümmung besitzt. Wie insbesondere aus Fig. 4 am Beispiel eines einzelnen Halteelements 14 ersichtlich ist, sind die Halteelemente 14 außerdem an von den Klemmbacken 15 und von der Achse 12 entfernten Stellen mittels Federn 16 bis 19 an einer weiter unten näher erläuterten Tragkonstruktion verschiebbar gelagert. Tatsächlich sind gemäß Fig. 2 mittels gleichartiger Federn 16 bis 19 z. B. zwei relativ zur Achse 12 diametral gegenüber liegende Halteelemente 14 parallel zur x- Achse und die beiden anderen Halteelemente 14 parallel zur y-Achse beweglich gelagert. Dadurch ist es möglich, die Halteelemente 14, wie in Fig. 2 durch Doppelpfeile angedeutet ist, in einer vorgeschobenen Klemmstellung anzuordnen (Fig. 2 bis 4), in denen die Federn 16 bis 19 eine entspannte Lage einnehmen und die Klemmbacken 15 am Umfang eines Kreises angeordnet sind, dessen Durchmesser etwas kleiner als der Außendurchmesser der Pipette 11 ist, oder in eine Offen- oder Freigabestellung zurückzuziehen (Fig. 5 bis 7), in der die Federn 16 bis 19 elastisch so vorgespannt sind, dass sie aus dieser Stellung heraus selbsttätig in die Klemmstellung zurückkehren können.

Die Federn 16 bis 19 bestehen vorzugsweise aus Blattfedern, deren Mittelebenen parallel zur Achse 12 und so angeordnet sind, dass die Mittelebenen der Federn 16 bis 19, die mit den parallel zur gedachten x-Achse angeordneten Halteelementen 14 verbunden sind, in parallel zur gedachten yz-Ebene liegenden Ebenen und die Federn 16 bis 19 der beiden anderen Halteelemente 14 in Ebenen liegen, die parallel zur gedachten xz-Ebene angeordnet sind. Weiterhin sind z. B. gemäß Fig. 4 die Federn 16, 17 auf einer Seite und die beiden Federn 18, 19 auf der anderen Seite des betreffenden Halteelements 14 und jeweils parallel zueinander angeordnet und mit ihren einen Enden am Halteelement 14, mit ihren davon entfernten Enden dagegen an Ankern 20 bzw. 21 (Fig. 4) befestigt, die starr an der Tragkonstruktion befestigt sind.

Besonders vorteilhaft ist es ferner, jedes Halteelement 14 mit insgesamt vier Paaren von Federn 16, 17 bzw. 18, 19 zu versehen. Das ergibt sich z. B. aus Fig. 4 und 5, wonach parallel zu den Federn 16 bis 19 ein zweiter Satz von entsprechend ausgebildeten und angeordneten Federn 16a bis 19a vorhanden ist, wobei ein Paar 16a, 17a an der einen Seite des Halteelements 14 und an einem Anker 20a und ein zweites Paar 18a, 19a an der anderen Seite des Halteelements 14 und an einem Anker 21a befestigt ist.

Bei dem bisher für am besten gehaltenen Ausführungsbeispiel weisen die Halte- elemente 14 je einen vorderen, vergleichsweise schlanken, die Klemmbacke 15 tragenden Abschnitt 22 und einen hinteren, vergleichsweise breit ausgebildeten Abschnitt 23 auf, der gemäß Fig. 2 bis 5 jeweils mit den Federn 16 bis 19 und gegebenenfalls 16a bis 19a verbunden ist. Außerdem ist der vordere Abschnitt 22 als biegbarer Stab oder Balken (Cantilever), der hintere Abschnitt dagegen als eine im Wesentlichen starre Platte ausgebildet, die sich beim Verbiegen des Abschnitts 22 nicht ebenfalls verbiegt. Die Tragkonstruktion für die Halteelemente 14 enthält vorzugsweise eine massive Platte 24, an deren ebener, parallel zur gedachten xy-Ebene liegender Oberseite die Anker 20, 21 und 20a, 21a mittels Abstandhaltern 25 (Fig. 3) so befestigt sind, dass sich die Federn 16 bis 19 bzw. 16a bis 19a und mit ihnen die Halteelemente 14 mit einem geringen Abstand oberhalb der Platte 24 befinden und frei beweglich sind. In ihrem Zentrum weist die Platte 24 ein mit der Achse 12 koaxiales Loch 26 auf, das groß genug ist, um die zu haltende Pipette 11 aufnehmen zu können (Fig. 2). Deshalb sind die Halteelemente 14 natürlich so lang, dass sie die Öffnung 26 zumindest teilweise überbrücken und sich an die Pipette 11 anlegen können.

Die erfindungsgemäße Halterung 10 weist ferner Mittel zur Bewegung der Halteelemente 14 quer zur Achse 12 auf. Im Ausführungsbeispiel dienen diese Mittel dazu, die Halteelemente 14 gegen die Kraft der Federn 16 bis 19 und 16a bis 19a in eine radial zurückgezogene Offen- bzw. Freigabestellung (Fig. 5 bis 7) zurückzuziehen. Die Mittel bestehen vorzugsweise aus einem elektrostatischen Antrieb und weisen wenigstens einen ersten Satz 27 von kammartig angeordneten Kondensatorplatten und einen zweiten Satz 28 von kammartig angeordneten Kondensatorplatten auf. Die Kondensatorplatten sind mit ihren Mittelebenen parallel zur Achse 12 und parallel zur Bewegungsrichtung des jeweiligen Halteelements 14 angeordnet, wie insbesondere Fig. 4 zeigt. Außerdem ist der Satz 27 an der Tragkonstruktion, insbesondere an dessen Platte 24 befestigt, wohingegen der Satz 28 am betreffenden Halteelement 14 oder dessen Abschnitt 23 befestigt ist. Die Kondensatorplatten sind außerdem in Bewegungsrichtung so angeordnet, dass sie im entspannten Zustand der Federn 16 bis 19 und 16a bis 19a (= Klemmstellung) nur teilweise kammartig im Eingriff sind (Fig. 4). Wird dagegen an die Kondensatorplatten eine elektrische Spannung angelegt (z. B. 100 V Gleichspannung), dann wird dadurch der bewegliche Satz 28 von Kondensatorplatten in den stationären Satz 27 von Kondensatorplatten hineingezogen (Fig. 5 bis 7) mit der Folge, dass das betreffende Halteelement 14 in seine Offenstellung bewegt und radial von der Achse 12 entfernt wird. In dieser Lage bilden die Klemmbacken 15 einen Kreis, dessen Durchmesser größer als der Außendurchmesser der Pipette 11 ist. Vorzugsweise ist an jeder Seite der Halteelemente 14 je ein elektrostatischer Antrieb mit den Sätzen 27, 28 von Kondensatorplatten vorgesehen, um eine verkantungsfreie, geradlinige Bewegung der Halteelemente 14 sicherzustellen. Alternativ ist es natürlich auch möglich, auf jeder Seite mehrere Sätze 27, 28 von Kondensatorplatten vor- zusehen oder am freien Ende des Abschnitts 23 nur einen einzigen, zentral angeordneten Satz von Kondensatorplatten anzuordnen.

Zum Anlegen einer elektrischen Spannung an die Antriebe 27, 28 dienen Anschlüsse 30, 31 und 30a, 31a. Die Anschlüsse 30, 30a werden auf Erdpotential gelegt und führen z. B. über auf die Oberseite der Platte 24 aufgebrachte Leiterbahnen zu den Ankern 20a und 21a, von dort über die Federn 16a bis 19a zum Abschnitt 23 des betreffenden Halteelements 14 und von dort zu dem beweglichen Satz 28 von Kondensatorplatten. Dagegen sind die Anschlüsse 31, 31a direkt mit dem stationären Satz 27 von Kondensatorplatten verbunden. An die Anschlüsse 30, 31 bzw. 30a, 31a wird, wenn die Halteelemente 14 zurückgezogen werden sollen, eine ausreichend hohe Spannung angelegt.

Die erfindungsgemäße Halterung 10 ist schließlich mit Mitteln zur Messung von in Richtung der Achse 12 erfolgenden Auslenkungen der Klemmbacken 15 relativ zu der Platte 24 und damit relativ zur Tragkonstruktion versehen. Diese Mittel enthalten z. B. piezoresistive Sensoren 32, die in den biegbaren Abschnitt 22 eingebaut sind. Die Sensoren 32 sind zweckmäßig nahe an der Verbindungsstelle des Canilever- Abschnitts 22 mit dem Abschnitt 23 angeordnet, wo die Biegung des Cantilever- Abschnitts 22 zu den stärksten lokalen, mechanischen Spannungsänderungen führt, um ein hohes Signal/Rausch- Verhältnis zu erhalten. Vorzugsweise werden jeweils vier derartige Sensoren 32 vorgesehen, die über die Federn 16 bis 19 und von den Ankern 20, 21 nach außen geführte Leiterbahnen mit weiteren elektrischen Anschlüssen 33, 34 bzw. 33a, 34a verbunden sind und in bekannter Weise zu einer Brückenschaltung zu- sammengefasst werden. Die Sensoren 32 werden vorzugsweise in Form von piezoresi- stiven Schichten an geeigneten Stellen in die Abschnitte 22 integriert. Piezoresistive Sensoren dieser Art und die Auswertung der von ihnen beim Verbiegen der Abschnitte 22 abgegebenen elektrischen Signale sind dem Fachmann z. B. von Kraftmikroskopen (AFM) her bekannt und brauchen daher nicht näher erläutert werden.

Die bisherige, auf eines der Halteelemente 14 gerichtete Beschreibung trifft vorzugs- weise auf alle vier aus Fig. 2 ersichtlichen Halteelemente 14 zu, die zweckmäßig sämtlich identisch ausgebildet und an derselben Platte 24 (Fig. 2 und 3) montiert sind.

Schließlich schlägt die Erfindung vor, die beschriebenen Halteelemente 14 nicht nur in einer aus Fig. 2 und 3 ersichtlichen, oberen Ebene vorzusehen, sondern in wenigstens einer zweiten, in z-Richtung von ersten Ebene beabstandeten Ebene eine weitere Gruppe von Halteelemente unterzubringen. Zweckmäßig ist die Anordnung und Ausbildung der weiteren Halteelemente identisch zu denen der oben beschriebenen Gruppe von Halteelementen 14, weshalb in Fig. 3 und 7 für die zweite Gruppe dieselben, jedoch zusätzlich mit dem Buchstaben a versehenen Bezugszeichen 14a, 15a, 24a, 25a, 26a verwendet wurden. Da sich im Übrigen keine Unterschiede zu den in der ersten Ebene angeordneten Gruppe von Halteelementen 14 ergeben, ist eine erneute Beschreibung überflüssig. Es sei lediglich erwähnt, dass auch die Platte 24a identisch zur Platte 24 ausgebildet ist und dieser parallel und in Richtung der Achse 12 mit Abstand gegenüber steht.

Aus Fig. 3 ist schließlich ersichtlich, dass die beiden Platten 24, 24a mittels Montageplatten 35 und 35a, die ebenfalls Bestandteile der gemeinsamen Tragkonstruktion sind, an dem Fig. 1 entsprechenden Mikromanipulator 5 befestigt werden. Dieser ist so eingerichtet, dass er die Platten 35, 35a und damit eine eingespannte Pipette 11 exakt parallel zur Achse 12 verschieben kann.

Die Anwendung der beschriebenen, am Mikromanipulator 5 befestigten Halterung 10 erfolgt in zwei Stufen. In einer ersten Stufe wird der Antrieb 27, 28 durch Anlegen je einer Spannung an die Anschlüsse 30, 31 und 30a, 31a aktiviert. Dadurch werden die beiden Sätze 27, 28 von Kondensatorplatten unter gleichzeitiger Verbiegung und damit Vorspannung der Federn 16 bis 19, 16a bis 19a in gegenseitigen Eingriff gebracht. Infolgedessen werden die Halteelemente 14 in ihre Offenstellung bzw. ihre das Einführen und/oder Entnehmen der Pipette 11 ermöglichende Freigabestellung zurückgezogen (Fig. 5 bis 7). Nach dem Einführen einer neuen Pipette 11 in die Löcher 26, 26a der Platten 24, 24a werden die Antriebe 27, 28 durch Abschalten der Spannungen deaktiviert, wodurch die Federn 16 bis 19, 16a bis 19a selbsttätig radial nach vorn vorgeschoben werden und mit ihren Klemmbacken 15, 15a die Pipette 11 zwischen sich festklemmen (Fig. 2 und 3). Um insbesondere in Richtung der Achse 12 einen festen Sitz der Pipette 11 zu garantieren, kann vorgesehen sein, wie nur in Fig. 3 angedeutet ist, deren Außenmantel mit Umfangsnuten 36, 36a zu versehen, in welche die Klemmbacken 15, 15a eintreten und dadurch in z-Richtung eine formschlüssige statt nur kraftschlüssige Verbindung herstellen. Die erste Stufe der Anwendung ist damit beendet.

Die zweite Stufe beginnt, wie in Fig. 8 und 9 vereinfacht dargestellt ist, mit der Verschiebung der gesamten, am Mikromanipulator 5 (Fig. 3) befestigten Tragkonstruktion in Richtung eines Pfeils v auf eine entsprechend Fig. 1 gehaltene Zelle 4 zu. Wenn eine Spitze 1 Ib der Pipette 11 die Zellmembran erreicht, die aus den Platten 24, 24a und den Montageplatten 35, 35a gebildete Tragkonstruktion jedoch weiter axial in Richtung des Pfeils v bewegt wird, dann wird die Zellmembran zunächst, wie aus Fig. 9 ersichtlich ist, allmählich eingedrückt. Das hat, wie Fig. 10 in einem vergrößerten Schnitt zeigt, zur Folge, dass die biegbaren Abschnitte 22, 22a der Halteelemente 14, 14a aufgrund der von der Zellmembran ausgeübten Gegenkraft F verbogen werden. Die dadurch von den Sensoren 32 (Fig. 4) abgegebenen, elektrischen Signale werden mit nicht dargestellten Auswerteschaltungen ausgewertet und in Kraft- oder Wegsignale umgewandelt. Daraus können z. B. die allmählich zunehmenden Kräfte errechnet werden, die sich bis zu dem Moment ergeben, in welchem die Pipettenspitze 1 Ib die Zellmembran durchsticht. In diesem Moment kehren die biegbaren Elemente 22 abrupt in ihre Grundstellungen gemäß Fig. 3 und 7 zurück. Alternativ können aus den Signalen der Sensoren 32 die Auslenkungen der Abschnitte 22, 22a bzw. der Klemmbacken 15, 15a relativ zur Tragkonstruktion bis zum Durchstechen der Zellmembran ermittelt werden, so dass festgestellt werden kann, um wieviel eine Zellmembran gemäß Fig. 9 eingedrückt werden kann, bevor sie platzt. Entsprechende Untersuchungen können auch an in den Zellen vorhandenen Bestandteilen durchgerührt werden.

Nach Beendigung der beschriebenen Messungen wird der Mikromanipulator 5 in die Ausgangsstellung nach Fig. 7 zurückgefahren.

Neben der Vorteilen, dass die Halterung 10 mit den Sensoren 32 und allen zugehörigen Teilen beliebig oft wieder verwendbar ist und die Pipetten 11 jederzeit leicht ausgewechselt werden können, bringt die Erfindung vor allem auch den Vorteil mit sich, dass eine vergleichsweise starre Führung der Pipette 11 in Richtung der Achse 12 möglich ist. Dies wird einerseits dadurch erreicht, dass wenigstens je zwei Halteelemente 14 in wenigstens zwei übereinander liegenden Ebenen angeordnet sind (vgl. Fig. 8 und 9), was eine unerwünschte Neigung der Pipette 11, sich beim Andrücken an eine Zellmembran od. dgl. schräg zur Achse 12 zu stellen, nahezu ausschließt. Dies gilt insbesondere dann, wenn jede Gruppe von Halteelementen 14, 14a nicht nur zwei, um 180° beabstandete, sondern drei, um je 120° beabstandete oder, wie gezeigt, vier oder auch noch mehr Halteelemente 14, 14a enthält. Andererseits tragen die Federn 16 bis 19, 16a bis 19a, insbesondere wenn sie in der be- schriebenen Weise als Blattfedern ausgebildet sind, dazu bei, Verschwenkungen der eingespannten Pipette 11 quer zur Achse 12 weitgehend zu vermeiden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Halterung 10 erfolgt vorzugsweise unter Anwendung bekannter Mikrosystemtechniken, ausgehend von üblichen Halbleitermate- rialien. Die Platten 24, 24a können z. B. aus Silizium-Einkristallen, insbesondere aus einem SOI-Wafer (SOI = Silizium-on/auf-Isolator) mit je einer unteren und oberen Siliziumschicht und einer dazwischen angebrachten SiO₂-Schicht hergestellt werden, wie es der üblichen SOI-Technik entspricht. Im Anschluss daran wird der gesamte, in einer Ebene liegende Teil der Halterung 10 unter Anwendung üblicher Ätztechniken als integrierte Baueinheit hergestellt, ohne dass zusätzliche Zusammenbauten im Mikrobereich erforderlich sind. Dabei ist es möglich, die beiden Platten 24 und 24a und die auf ihnen befindlichen Elemente separat voneinander herzustellen und dann mit Hilfe der Montageplatten 35, 35a zu einer einstückigen Tragkonstruktion zusammenzufügen.

Die beschriebene Halterung 10 kann z. B. mit einer Auflösung von 10 nm im Hinblick auf die Auslenkungen der biegbaren Abschnitte 22 oder mit einer Kraftauflösung von 0,05 μN bis 5,0 μN hergestellt werden. Die radiale Klemmwirkung kann z. B. mit einer Kraft von 40 kN/m ausgeübt werden.

Fig. 11 zeigt ein Ausführungsbeispiel, das Mittel zur Erhöhung der Empfindlichkeit aufweist. Wie Fig. 3 erkennen lässt, könnten die Halteelemente 14 aufgrund der Schwerkraft der Pipetten unter Umständen schon in deren Ruhelage geringfügig in Richtung der Achse 12 verbogen bzw. verschwenkt sein, wodurch ein Teil des vorgesehenen Bewegungshubs für die Verschiebung der Pipette 11 nicht nutzbar wäre. In Weiterbildung der Erfindung sieht das Ausführungsbeispiel nach Fig. 11 daher vor, die Pipette 11 mit einem sie ringförmig umgebenden Auftriebskörper 38 zu versehen und diesen in einem Fluid 39, vorzugsweise einer Flüssigkeit anzuordnen, die die Gewichtskraft der Pipette 11 einschließlich des Auftriebskörpers 38 durch den von ihr entwickelten Auftrieb zumindest teilweise kompensiert.

Zu diesem Zweck sind die aus Fig. 2 und 3 ersichtlichen Tragkonstruktionen 10 bzw. deren Platten 24, 24a in einem Gehäuse 40 befestigt, das an dem in Fig. 11 angedeuteten Manipulator 5 angebracht ist. Zwischen den beiden Platten 24, 24a weist das Gehäuse 40 einen Hohlraum 41 auf. Das Gehäuse 40 ist oben und unten durch je einen Deckel 42, 43 verschlossen, der mit einer Mittelöffnung 42a, 43a versehen ist, die von der Pipette 11 durchragt wird. Der in einem hier mittleren Abschnitt der Pipette 11 befestigte Auftriebskörper 38 kommt dadurch in dem Hohlraum 41 des Gehäuses 40 zu liegen. Das Fluid 39, das in einen den Auftriebskörper 38 umgebenden Teil des Hohlraums 41 gefüllt ist, hat vorzugsweise eine Dichte, die so gewählt ist, dass das Gewicht der Pipette 11 und des Auftriebskörpers 38 etwa dem Gewicht der durch sie verdrängten Fluidmenge entspricht und daher zumindest teilweise durch den Auftrieb kompensiert wird. Dadurch kann ein Durchhängen der Pipette in der unausgelenkten Ruhelage weitgehend vermieden und der volle, konstruktionsbedingte Hub der Pipette 11 genutzt werden. Besonders bevorzugt wird in diesem Ausführungs- beispiel somit eine solche Wahl der Dichte des Fluids 39 und eine solche Gestaltung des z. B. als Hohlkörper ausgebildeten Auftriebskörpers 38 vorgesehen, dass die Pipette 11 trotz der Schwerkraft in der Ruhelage praktisch in einem Zustand gehalten ist, indem die Halteelemente 14 eine unausgelenkte Position einnehmen.

Der den Auftriebskörper 38 umgebende Teil des Hohlraums 41 ist vorzugsweise nach oben und unten durch je einen Dichtring 44, 45 abgedeckt, der so angeordnet ist, dass er die Bewegungen der Pipette 11 und der sie tragenden Halteelemente 14, 14a (Fig. 2 und 3) nicht behindert. Der obere Dichtring 44 hat dazu ein ausreichend großes, von der Pipette 11 durchragtes Mittelloch, da hier ein Auslaufen des Fluids 39 nicht zu befürchten ist. Der untere Dichtring 45 muss ebenfalls ein ausreichend großes Mittelloch haben, um den freien Durchgang der Pipette 11 nicht zu behindern. Um hier dennoch ein Auslaufen des Fluids zu vermeiden, wird als Fluid vorzugsweise eine Flüssigkeit mit einer hohen Oberflächenspannung verwendet. Dadurch und durch die Wahl eines geeigneten Durchmessers für das Mittelloch des Dichtrings 45 kann erreicht werden, dass sich das Fluid 39 am Rand des Mittellochs unter Bildung eines Meniskus 46 zusammenzieht und dadurch ein Auslaufen des Fluids 39 verhindert. Da das Volumen des Fluids 39 insgesamt vergleichsweise klein ist, kann die Oberflächenspannung leicht größer als die wirksame Gewichtskraft des Fluids 39 gemacht werden.

Die Pipette 11 nach Fig. 11 wird vorzugsweise stets zusammen mit dem an ihr befestigten Auftriebskörper 38 hergestellt und geliefert, um ein geeichtes System zur Verfügung zu stellen. Damit dennoch ein einfacher Wechsel der Pipette 11 vorgenommen werden kann, ist das Gehäuse 40 vorzugsweise dicht unter dem oberen Dichtring 44 längs einer Trennfuge 47 in zwei Hälften 40a, 40b unterteilt. Für einen Pipettenwechsel braucht dann nur die obere Hälfte 40a einschließlich der Platte 24, des Deckels 42 und des Dichtrings 44 demoniert werden, worauf die Pipette 11 frei zugänglich ist und einschließlich des Auftriebskörpers 38 ausgewechselt werden kann. Danach wird die obere Hälfte 40a wieder auf die Pipette 11 aufgesteckt und mit der unteren Hälfte 40b fest verbunden.

Im Übrigen wird die Anordnung u. a. durch die Wahl des Fluids 39 so getroffen, dass bei schnellen Bewegungen der Pipette 11 keine störenden Resonanzen auftreten, die ein schnelles Zurückführen der Pipette 11 in ihrer Ausgangslage verhindern. Wie Fig. 8 und 9 zeigen, ist es z. B. erwünscht, die Pipette 11 auf eine Zelle 4 aufzusetzen, diese zu durchstechen und gegebenenfalls Pharmaka in die Zelle 4 zu applizieren. Dazu müssen die Zellen 4 entsprechend Fig. 1 in geeigneten Schalen angeordnet sein, die auf einem Förderband abgelegt und mit hoher Geschwindigkeit von z. B. 5000 Stück pro Minute an der Pipette 11 vorbei bewegt werden, was einer Bearbeitungsfrequenz von ca. 83 Hz entspricht. Die Resonanzfrequenzen des Systems sollten daher so weit wie möglich von diesem Wert entfernt sein, und das Fluid 39 sollte nur so weit dämpfend wirken, dass trotz derart schneller Bewegungen jeder Bewegungshub stets in der vorgesehenen Ruhelage begonnen werden kann.

Da die Zellen 4, wie oben erwähnt ist, in Schalen oder in den Kammern von speziellen Behältern angeordnet und mit diesen an der Pipette 11 vorbei bewegt werden, muss diese von der Ruhelage aus bis zum Durchstechen der Zellen 4 einen Hub ausführen, der einige Zentimeter betragen kann. Daher ist es zweckmäßig, diesen Hub in zwei Schritten durchzuführen. Ein erster, mit sehr hoher Geschwindigkeit erfolgender Schritt wird von der Ruhelage aus bis in die Nähe der Zelle 4 durchgeführt, wie in Fig. 8 durch ein z. B. einige Zentimeter betragendes Maß a angedeutet ist. Von dort aus wird die Pipettenspitze in einem zweiten, mit geringerer Geschwindigkeit erfolgenden Schritt bis zu der Zelle oder bis in die Zelle 4 bewegt, wie in Fig. 9 durch ein Maß b angedeutet ist, das z. B. nur einige hundert Mikrometer beträgt. Auf diese Weise ist es möglich, die Bearbeitungsfrequenz zu erhöhen.

Aufgrund von Trägheitskräften können die empfindlichen Pipetten 11 , Halteelemente 14 und Federn 16 bis 19 bei großen Beschleunigungen des Gehäuses 40 unter Umständen Bewegungen relativ zu den Tragkörpern 10 bzw. zum Gehäuse 40 (Fig. 11) ausführen. Derartige Relativbewegungen bringen die Gefahr mit sich, dass die genannten Teile bei abrupten, mit hohen Beschleunigungen oder Verzögerangen verbundenen Bewegungen beschädigt oder zerstört werden. Zur Vermeidung dieses Problems wird gemäß einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiels der Erfindung die Anordnung nach Fig. 12 vorgeschlagen. In diesem Fall ist die Pipette 11 innerhalb des Gehäuses 40 von einem Schutzrohr 48 umgeben und diesem z. B. durch Gummipuffer 49 od. dgl. axial ausreichend unverschieblich festgelegt. Außerdem ist in diesem Fall das Schutzrohr 48 und nicht die Pipette 11 selbst zwischen den Klemmbacken 15, 15a der Halteelemente 14, 14a eingespannt. Zusätzlich zu Fig. 11 ist außerdem z. B. in einem oberen und unterem Bereich des Gehäuses 40 je eine z. B. mit piezoelektrischen Mitteln betätigbare Klemmvorrichtung 50 vorgesehen, die in eine am Außenmantel des Schutzrohrs 48 anliegende Klemmstellung vorgeschoben und in eine das Schutzrohr 48 freigebende Stellung zurückgezogen werden kann. Durch diese Maßnahme ist es möglich, die Klemmvorrichtung 50 bei in der Ausgangslage befindlicher Pipette 11 fest gegen das Schutzrohr 48 zu legen, bevor die gesamte Vorrichtung mittels des Manipulators 5 den ersten, schnellen Bewegungshub durchführt (Maß a in Fig. 8). Während dieser Bewegung sind das Schutzrohr 48, die Klemmbacken 15 und die Halteelemente 14 gegen Relativbewegungen zum Gehäuse 40 starr fixiert und daher gegen ungewollte Zerstörung gesichert. Die Pipette 11 macht diese Bewegung aufgrund ihrer Montage durch Reibschluss mittels der Gummipuffer 49 ohne axiale Verschiebung relativ zum Schutzrohr 48 mit. Nach Beendigung des ersten Schrittes werden die Klemmvorrichtungen 50 gelöst, so dass die Halteelemente 14 während des zweiten, langsamen Schritts (Maß b in Fig. 9) ihre gewollte Wirkung entfalten und sich verbiegen oder verschwenken können, wenn die Pipette 11 auf eine Zelle 4 trifft. Die Rückführung des Schutzrohrs 48 und der Pipette 11 in die Ruhelage erfolgt danach wieder mit aktivierten Klemmvorrichtungen 50, die das Schutzrohr 48 relativ zum Gehäuse 40 fixieren. Die Pipette 11 macht diese Bewegung des Schutzrohrs 48 wiederum ohne axiale Verschiebung relativ zu diesem mit. Soll eine Pipette 11 ausgewechselt werden, kann auf die anhand der Fig. 11 beschriebene Weise vorgegangen und das Schutzrohr 48 mit ausgebaut oder lediglich die Pipette gegen die Reibung der Gummipuffer 49 aus dem Schutzrohr 48 herausgezogen und durch eine neue Pipette 11 ersetzt werden. Fig. 13 zeigt schließlich in einer der Fig. 11 ähnlichen, jedoch die Auftriebs-Vorrichtung nicht aufweisenden Darstellung, dass anstelle der piezoelektrischen Sensoren 32 (Fig. 4) auch andere Mittel zur Messung der Auslenkung der Pipette 11 bzw. der Klemmbacken 15 vorgesehen werden können. Gemäß Fig. 13 ist die Pipette 11 z. B. mit einem Licht reflektierenden Ring 51 umgeben. Die Messung der Bewegung erfolgt mit Hilfe eines Laser-Interferometers 52, das einen auf den Ring 51 gerichteten Lichtstrahl 53 emitiert und mittels des von Ring 51 reflektierten Strahls den Abstand bzw. die Verschiebung der Pipette 11 misst. Das Interferometer 52 ist wie die Tragkonstruktion 10 (Fig. 3) oder deren Gehäuse 40 (Fig. 11) am Manipulator 5 befestigt, so dass es dessen Bewegungen mit macht.

Die Erfindung ist nicht auf das beschriebene Ausführungsbeispiel beschränkt, das auf vielfache Weise abgewandelt werden kann. Das trifft zunächst auf die als Biegebalken ausgebildeten Abschnitte 22 der Halteelemente 14, 14a zu. Es wäre beispielsweise möglich, die Halteelemente 14, 14a als über ihre ganze Länge im Wesentlichen starre Bauteile auszubilden und die Klemmbacken 15, 15a dadurch in Richtung der Achse 12 zu verschieben, dass die rückseitigen Federn 16 bis 19, 16a bis 19a um ihre Längsachsen entsprechend verdrillt werden. Außerdem ist für den Fachmann klar, dass auch Federsysteme mit anderen als den beschriebenen Blattfedern 16 bis 19 angewendet werden können. Weiter können andere Antriebe vorgesehen werden, beispielsweise in Form von Magneten, piezoelektrischen Stellantrieben od. dgl., wobei jeweils der Vorteil besteht, dass die Halteelemente 14, 14a nur in zwei definierte Stellungen, nämlich die Klemmstellung und die Freigabestellung bewegt werden müssen. Möglich wäre es auch, die Klemmstellung mit geeigneten Antriebsmitteln und die Freigabestel- lung mit Hilfe der Federn 16 bis 19, 16a bis 19a herzustellen. Weiter kann die Messung der Kraft oder Auslenkung mit anderen als piezoresistiven oder laseroptischen Mitteln erfolgen, insbesondere z. B. mit kapazitiven Mitteln. Denkbar wäre es beispielsweise, insbesondere wenn das gesamte Halteelement 14, 14a im Wesentlichen starr ausgebildet ist, die Messung mit Hilfe der vorhandenen Sätze 27, 28 von Kondensatorplatten oder mit Hilfe von zusätzlichen Sätzen von Kondensatorplatten vorzunehmen. Da sich in diesem Fall beim Verschwenken der Halteelemente 14, 14a auch die relativen Abstände und Lagen der Kondensatorplatten ändern, können diese Änderungen als Maß für die axiale Verschiebung der Pipette 11 dienen. Das gilt um so mehr, als in der Klemmstellung keine Spannung an den Kondensatorplatten anliegt und diese daher zum Anlegen von Messspannungen verwendet werden können. Wei- terhin brauchen die Halteelemente 14, 14a nicht notwendig in zur z- Achse senkrechten Ebenen liegen, da ihre Verbiegung oder Verschwenkung auch möglich ist, wenn sie mit der Achse 12 Winkel bilden, die von 90° abweichen. Auch für die in Richtung der Achse 12 erfolgende Hubbewegung der Pipette gibt es zahlreiche Möglichkeiten. Vorzugsweise wird der Manipulator 5 hierzu mit computergesteuerten, piezoelek- trischen Stellantrieben versehen, obwohl für einfache Anwendungsfälle z. B. auch manuell betätigbare Mikrometerschrauben geeignet sind. Weiter ist es nicht erforderlich, das Gehäuse 40 mit dem Auftriebsfluid 39 zwischen den beiden Platten 24, 24a anzuordnen. Möglich wäre auch eine Montage nach Art eines Zusatzteils über der Platte 34 oder unterhalb der Platte 24a. Schließlich versteht sich, dass die verschiede- nen Merkmale auch in anderen als den beschriebenen und dargestellten Kombinationen angewendet werden können.

Claims

Patentansprüche

1. Halterung für eine Mikropipette (11), enthaltend: eine Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) mit einer gedachten Achse (12), wenigstens zwei, in Richtung der Achse (12) voneinander beabstandete Gruppen von stabförmigen, auf diametral gegenüberliegenden Seiten der Achse (12) angeordneten Halteelementen (14, 14a), die an einander zugewandten und der Achse (12) nahen Enden mit Klemmbacken (15, 15a) für die Mikropipette (11) versehen und an davon beabstandeten Stellen mittels Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) derart an der Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) gelagert sind, dass sie quer zur Achse (12) hin- und herbewegt werden können, Mittel (27, 28) zur Bewegung der Halteelemente (14, 14a) quer zur Achse (12) zum Einspannen der Mikropipette (11) mit den Klemmbacken (15, 15a) oder zum Lösen der Klemmbacken (15, 15a) von der Mikropipette (11), und Mittel (32) zur Messung von in Richtung der Achse (12) erfolgenden Auslenkungen der Klemmbacken (15, 15a) relativ zur Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a).

2. Halterung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteelemente (14, 14a) an ihren Hinterenden als eine mittels der Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) an der Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) verschiebbar gelagerte Platte (23) und in einem daran anschließenden, vorderen, die Klemmbacken (15, 15a) aufweisenden Abschnitt (22) als biegbare Stäbe (Cantilever) ausgebildet sind.

3. Halterung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteelemente (14, 14a) durchgehend starre Baueinheiten bilden, die mittels der Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) als Ganzes in Richtung der Achse (12) schwenkbar an der Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) aufgehängt sind.

4. Haltung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel (27, 28) zur Bewegung der Halteelemente (14, 14a) je einen elektrostatischen Antrieb aufweisen.

5. Halterung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Antrieb für jedes Halteelement (14, 14a) einen Satz (27) von kammartig angeordneten, an der Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) befestigten Kondensatorplatten und einen damit im Eingriff befindlichen, zweiten Satz (28) von kammartig angeordneten, an einem zugeordneten Halteelement (14, 14a) befestigten Kondensatorplatten enthält.

6. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Halteelement (14, 14a) an gegenüberliegenden Seiten wenigstens je zwei Federn (16, 17 bzw. 18, 19) aufweist, die mit einen Enden am Halteelement (14, 14a) und an entgegengesetzten Enden an der Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) befestigt sind.

7. Halterung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) als Blattfedern ausgebildet sind, die parallel zur Achse (12) angeordnete Mittelebenen aufweisen.

8. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) zwei in Richtung der Achse (12) beabstandete Platten (24, 24a) aufweist, an denen je eine der Gruppen von Halteelementen (14, 14a) montiert ist, und dass die beiden Platten (24, 24a) je ein zur Achse (12) koaxia- les, zur Aufnahme der Mikropipette (11) bestimmtes Loch (26, 26a) aufweisen.

9. Halterung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Platten (24, 24a) im Wesentlichen ebene Oberseiten mit von diesen aufragenden Ankern (20, 21) für die mit der Tragkonstruktion (24, 24a, 35, 35a) verbundenen Enden der Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) derart aufweisen, dass die Halteelemente (14, 14a) und die Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) mit einem vorgewählten Abstand oberhalb der Oberseite der betreffenden Platte (24, 24a) angeordnet sind.

10. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteelemente (14, 14a) im Wesentlichen in senkrecht zur Achse (12) angeordneten

Ebenen angeordnet sind.

11. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteelemente (14, 14a) und/oder die Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) mit piezoresisti- ven, optischen oder kapazitiven, zur Messung der Auslenkungen bestimmten Sensoren (32) versehen sind.

12. Halterung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoren (32) zur Messung der Biegezustände der biegbaren Abschnitte (22) eingerichtet sind.

13. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) so ausgebildet und angeordnet sind, dass die Klemmbacken (15, 15a) im entspannten Zustand der Federn (16 bis 19, 16a bis 19a) eine Klemmstellung einnehmen.

14. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass jede Gruppe je vier, kreuzförmig angeordnete Halteelemente (14, 14a) aufweist.

15. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gezeichnet, dass sie ein einen Hohlraum (41) umgebendes Gehäuse (40) mit einem zur Aufnahme eines Abschnitts der Pipette (11) bestimmten Durchgang (42a, 42b) enthält, wobei dieser Abschnitt einen Auftriebskörper (38) trägt und wobei ein den Auftriebskörper (38) umgebender Teil des Hohlraums (41) mit einem einen Auftrieb vermittelnden Fluid (39) gefüllt ist.

16. Halterung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse (40) oberhalb und unterhalb des Hohlraums (41) je eine Dichtung (44, 45) aufweist.

17. Halterung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Pipette (11) von einem zwischen den Klemmbacken (15, 15a) zu montierenden Schutzrohr (48) umgeben ist.

18. Halterung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Schutzrohr (48) mit dem Auftriebskörper (38) versehen ist.

19. Halterung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse (40) mit wenigstens einer zusätzlichen Klemmvorrichtung (50) versehen ist, mittels derer das Schutzrohr (48) während und/oder die Pipette (11) schneller Bewegungen relativ zur Tragkonstruktion (10, 10a, 40) fixierbar ist.