WO2009024635A1 - Material híbrido orgánico-inorgánico para almacenamiento y liberación de principios activos - Google Patents

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Avelino Corma Canos
María Antonia ARRICA
Urbano Manuel DÍAZ MORALES
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas
Universidad Politécnica De Valencia
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Definitions

  • the present invention belongs to the sector of structured organic-inorganic materials, particularly to hybrid materials composed of nanoparticles that house molecules inside and, more particularly, to materials that are useful as containers and releasers of molecules with biomedical applications, among others .
  • the present invention has as a first object to generate a new type of nano-sized particles formed, in its interior, by a micellar phase that contains one or more stabilized active principles and, in which it is organized around said principle or principles, a organic-inorganic cover capable of being modified to achieve the exit of the molecules housed inside.
  • a second object of the invention is a method of preparing hybrid nanoparticles and their most suitable synthesis conditions to obtain a suitable product to be used as a store and emitter of molecules and molecular structures.
  • the liposomes are vesicles consisting of one or more concentric spheres of lipid layers separated from each other by water molecules.
  • silicon particles are used, the preparation of which has been widely described in the state of the art.
  • This type of nanoparticles are stable to external agents and, in addition, biocompatible, and bioactive molecules can be stored inside them during their synthesis process [N. E. Botterhuis, Q. Sun, P. C. M. M. Magusin, RA. van Santen, N A. J. M. Sommerdijk, Chemistry European Journal 12 (2006) 1448-1456].
  • These siliceous particles loaded with active ingredients can be obtained by combining different preparation methods, such as hydrolysis and condensation, "spray-drying" or by emulsion methods.
  • siliceous nanoparticles with mesoporous outer walls were prepared containing active ingredients inside, using surfactants during the preparation process [H. Djojoputro, XF Zhou, SZ Qiao, LZ. Wang, CZ. Yu, GQ Lu, Journal of the American Chemical Society 128 (2006) 6320-6321].
  • surfactants H. Djojoputro, XF Zhou, SZ Qiao, LZ. Wang, CZ. Yu, GQ Lu, Journal of the American Chemical Society 128 (2006) 6320-6321.
  • a new type of material formed by hybrid nanospheres is proposed and is claimed in the present application. More specifically, these are spheres in which one or more active ingredients are isolated inside by a micellar phase, such as a purely organic liposomal phase and, covering it, a composite organic-inorganic network is self-assembled. for example, by siliceous units and organic groups alternated with each other.
  • This organosil ⁇ cea cover will allow to stabilize to a large extent the micellar or liposomal phase and to the active principles, such as bioactive molecules, protecting them and isolating them from the outside.
  • the inorganic part of the material will allow the anchoring of molecules, such as polyethylene glycol, and / or molecular structures designed to increase the selectivity of interaction between the nanoparticles and the desired receptors. Subsequently, when these nanospheres are in the appropriate medium and in the presence of a specific external agent, the breakage of the organic units of its outer shell would occur, allowing the controlled emission of the active molecules present inside.
  • the present invention relates to a hybrid material composed of particles of organic-inorganic nature characterized in that said particles have a diameter between 10 and 800 nm, and is structured in two parts:
  • micellar phase in which one or more active ingredients are immersed
  • micellar phase an external part composed of an organic-inorganic network formed by inorganic units and organic units covalently linked to each other, forming a spherical network covering the micellar phase.
  • the material of the present invention has a variable morphology, and is preferably spherical, its size being within the nanometric scale with diameters between 10 and 800 nm and, preferably with a narrow distribution of particle sizes.
  • said particles are spheres whose outer part is formed by inorganic fragments and by organic units constituted by an organic group capable of being chemically, thermally, enzymatically or photochemically degraded, causing the breakdown of the organic-inorganic network.
  • these nanoparticles are constituted, in their interior, by an organic micelle, preferably formed by a phospholipid bilayer with liposomal characteristics that houses the stabilized active ingredient (s).
  • an organic micelle preferably formed by a phospholipid bilayer with liposomal characteristics that houses the stabilized active ingredient (s).
  • an organic-inorganic spherical network such as an organosiliceous network consisting of organic and inorganic units linked together covalently.
  • said particles are spheres whose internal liposomal part contains as active ingredients molecules useful in medicine.
  • Said active ingredients may preferably be any molecule capable of being used for therapeutic purposes, for example such as: a) analgesics, b) anticancer agents, c) DNA fragments, d) RNA fragments, e) biological markers and f) combinations of two or more of a), b), c), d) and e).
  • Some specific active ingredients are, in a non-limiting way, for example ibuprofen, campotecin and cyclophosphamide.
  • the nanoparticles of the invention are according to specific embodiments, spheres whose external part is formed by inorganic fragments and by organic units constituted by an organic group capable of being chemically, thermally, enzymatically or photochemically degraded, causing the breakdown of the organic-inorganic network.
  • said organic-inorganic network in the external part comprises organosiliceous compounds.
  • the structure of the nanoparticles can be divided into two parts: internal, and external or superficial:
  • micellar phase such as a liposome
  • an organic-inorganic network consisting of inorganic units is organized, such as SIO2, linked to degradable organic groups (R) before a response in the environment in which one wishes to release the molecules or molecular structures, such as
  • DNA Said hybrid network has a fraction that is happening of the type Oi 5 YES-R-YES 1 5 .
  • said particles are spheres whose outer part is formed by fragments of SIO2 and organic units selected from acetals, carbamates, esters and disulfides, and, in general, any organic group capable of being degraded.
  • the hybrid material of the invention has, according to particular embodiments, a composition that can be expressed in accordance with the following empirical formula: SiO 2 : wR: xLIP: y ⁇ : zH 2 O in which w has a value equal to or less than 0.5, preferably lower to 0.4, and more preferably less than 0.3; x has a value equal to or less than 1, preferably less than 0.5, and more preferably less than 0.2; and has a value equal to or less than 1, preferably less than 0.5, and more preferably less than 0.1, z has a value equal to or less than 200, preferably less than 100, and more preferably less than 50, R is an organic fragment that it is sandwiched between inorganic units in the external part of the nanosphere and that, later, will be degraded depending on the environment in which it is located,
  • LIP is the micellar phase, such as a liposomal phase that forms the internal part of the nanosphere;
  • B is the active substance that is housed in the internal liposomal part and will go outside once the organic fragments of the external part are degraded.
  • z has a value equal to or less than 50,
  • R is an organic fragment that is sandwiched between inorganic units in the external part of the nanosphere and, later, will be degraded depending on the environment in which it is located.
  • LIP is the liposomal phase that forms the internal part of the nanosphere
  • hybrid material defined above has a composition in which, in said empirical formula: w has a value equal to or less than 0.3; x has a value equal to or less than 0.2; and has a value equal to or less than 0.1. z has a value equal to or less than 50,
  • said particles are spheres whose external part is formed by fragments of SIO2 and by organic units selected from acetals, carbamates, esters and disulfides and whose internal liposomal part contains active ingredients selected from: a) analgesics, b) anticancer, c) fragments of DNA, d) RNA fragments, e) biological markers and f) combinations of two or more of a), b) c), d) and e).
  • the nanoparticulate system described here has a thermal stability of organosiliceous materials that is between 300 and 600 0 C.
  • the organic groups present in the external part are likely to be broken down depending on the medium in which they are found, through different reactions, such as acid or basic hydrolysis, oxidative, reductive, thermal, photochemical or enzymatic. These processes favor the rupture of the organic-inorganic external part, allowing the release of the active ingredients that are immersed in the internal liposomal phase.
  • the present invention also relates to a method of preparing organic-inorganic hybrid nanoparticles that fulfill the mission of storing and releasing controlled active ingredients stabilized therein.
  • a second object of the invention is a method for synthesizing the nanoparticle composite material defined above, which comprises two stages.
  • micellar phase such as an aqueous, liposomal phase where one or more active ingredients are encapsulated, such as bioactive molecules, comprising forming a first emulsion of said active ingredients dissolved in an organic solvent with water, form a second emulsion,
  • micellar phase such as liposomes
  • the first step comprises dissolving lipid or phospholipid molecules in an organic solvent.
  • Said lipid or phospholipid molecules are in a concentration in the organic phase between 0.05 and 20 mM, preferably 1.00 mM.
  • Said phospholipid is preferably lecithin.
  • Said organic solvent is preferably chloroform.
  • the first stage comprises dissolving selected molecules between lipids and phospholipids in chloroform, said lipids and phospholipids being in a concentration of 1.00 mM in the organic phase of
  • said first stage comprises: forming a first emulsion using water
  • a further particular embodiment of the process comprises in the first stage dissolving selected molecules between lipids and phospholipids in chloroform, said lipid or phospholipid molecules being in a chloroform concentration of 1.00 mM and, forming a first emulsion using water, adding deionized water, to form a second emulsion, which is kept under stirring, forming an aqueous suspension of liposomes containing one or more active ingredients and subjecting the suspension to centrifugation until reaching a concentration of 100 mg of liposome per 1 ml of deionized water.
  • an aqueous liposomal phase is prepared where one or more active ingredients are encapsulated, such as water-soluble or insoluble bioactive molecules.
  • lipid or phospholipid molecules are dissolved in an organic solvent (preferably chloroform) in which one or more active ingredients have previously been dissolved.
  • concentration of lipids in the organic phase ranges between 0.05 and 20 mM, preferably being 1.00 mM.
  • the amount of water used ranges from 1 to 100 mL, preferably 10 mL, and more preferably 5 mL.
  • the mixture formed is emulsified by stirring between 1000 and 10,000 rpm, preferably 5000 rpm, for 1 to 120 minutes, preferably 10 minutes, for a time and conditions suitable to achieve the removal of the organic solvent incorporated at the beginning, forming a first emulsion.
  • the active ingredients dissolve either in the organic solvent or in the aqueous one, depending on their hydrophilic properties.
  • the second stage comprises: - The formation of the organic-inorganic spherical network around a micellar phase, preferably formed by liposomes, loaded with one or more active ingredients, such as bioactive molecules, prepared in the first stage, by the following steps: - perform a hydrolysis and condensation between organosilicon precursors,
  • reaction mixture formed by molecules of disilanes and / or monosilanes, the aqueous suspension of liposomes and deionized water, said mixture having the following composition:
  • m has a value equal to or less than 1, preferably less than 0.5, and more preferably less than 0.2
  • n has a value equal to or less than 200, preferably less than 100, and more preferably less than 50;
  • LIP is the liposomal phase that forms the internal part of the nanosphere, - keeping the reaction mixture under constant agitation, between 200 and 500 rpm, at room temperature for a period between 1 and 96 hours, more preferably between 12 and 96 hours, and more preferably between 12 and 80 hours,
  • 18000rpm preferably at 15000 rpm for 2-4 hours and dried between 50 and 75 0 C, preferably at 6O 0 C, in a period between 10 minutes and 50 hours, preferably between 24 and 48 hours.
  • monosilane and disilane siliceous precursors are used, the percentage of moles of silicon corresponding to disilane and monosilane being between 5% and 100% moles of disilane silicon, together with 95 % and 0% moles of monosilane silicon.
  • organic groups selected from acetals, carbamates, esters and disulfides and, in general, any organic group capable of being degraded are inserted into the external network of the spheres.
  • the process of hydrolysis and final condensation between disilane molecules can be carried out in the presence of monosilanes, such as monosilanes selected from Aerosil, Ludox and tetraethylorthosilicate (TEOS).
  • monosilanes such as monosilanes selected from Aerosil, Ludox and tetraethylorthosilicate (TEOS).
  • the inorganic salt may be, for example, an ammonium or sodium halide, such as ammonium fluoride or sodium fluoride.
  • the disilanes for the second stage can be prepared in a previous stage following the methodology widely described in Ia bibliography and, which basically consists of: i) reactions with organomagnesium reagents, following the Grignard methodology, or organolithium, which react with siliceous compounds ii) silylates of bromides or aryl iodides using palladium catalysts, iii) condensations using suitable triethoxysilanes .
  • R organic groups
  • R such as for example acetals, carbamates, esters, disulfides and, in general, any organic group capable of being degraded, causing the rupture of the organic-inorganic network and, releasing the active substance.
  • R terminal alkoxides groups
  • OR ' where R' is an alkoxy radical of a variable number of carbon atoms, preferably between 1 and 10 carbon atoms, methoxide, ethoxide or propoxide type, will facilitate The subsequent condensation between them to form the organic-inorganic network.
  • the final hydrolysis and condensation process between, for example, disilane molecules may be carried out in the presence or absence of monosilanes, such as Aerosil, Ludox, tetraethylorthosilicate (TEOS) or any other known source of silicon.
  • monosilanes such as Aerosil, Ludox, tetraethylorthosilicate (TEOS) or any other known source of silicon.
  • TEOS tetraethylorthosilicate
  • nanoparticles preferably spheres, of nanometric size finally obtained, in which bioactive molecules are immersed in a liposomal phase in turn covered by an organic-inorganic network, are likely to be used as storage systems and emission of active ingredients. Thus, for example, they could be used for the emission of active ingredients in living beings.
  • the external network is a highly specific organic group, which can be decomposed, depending on the place and the conditions of the environment where the hybrid nanospheres are to be located. In the examples shown below, some cases will be illustrated in vitro where the emission of bioactive molecules is evidenced.
  • the materials of organic-inorganic hybrid nature of the invention are useful in the storage and subsequent controlled release of molecules, especially in the field of medicine.
  • the breakage of the organic fragments present in the external part of these nanoparticulate materials, by the action of external chemical agents present in the medium, allows the controlled release of molecules present inside the particles, through the "open doors" generated on the outer surface.
  • Figure 1 shows a graphic representation of the nanospheres described here, indicating the different parts of which it is composed.
  • Figure 2 shows a diagram of the process of liberation of active molecules that occurs after the rupture of the organic fragments located in the external part of the nanosphere, illustrates the process of exit of bioactive molecules after the process of rupture of Ia external network
  • Figure 3 is a 13 C NMR spectrum of a disilane with molecular formula (R'O) 3Si-R-Si (OR ') 3 prepared to coat the liposomal phase containing acetal groups (R).
  • Figure 4 is a 13 C NMR spectrum of the material composed of nanospheres in whose outer part acetal groups are intact.
  • Figure 5 is an NMR spectrum of 29 Si of the material composed of nanospheres where it is verified that the external part is formed by organic and inorganic units linked together.
  • Figure 6 is a photograph of transmission electron microscopy of the material obtained, observing spheres of nanometric size.
  • spherical liposomes in the aqueous phase which contain molecules of active ingredients, specifically ibuprofen.
  • 1.0 g of lecithin (phosphatidylcholine) are dissolved in 10 mL of chloroform in which 0.128 g of ibuprofen had dissolved.
  • 5 mL of deionized water are added and the suspension is subjected for 10 minutes to a strong stirring of 5000 rpm. After this period, a first emulsion is formed.
  • said suspension is subjected to a centrifugation process at 15,000 rpm for 120 minutes, to achieve the precipitation of a concentrated phase of liposomes, eliminating the greater amount of water used during the process.
  • the concentration finally reached in the liposomal phase was 100 mg of liposome per 1 ml of deionized water.
  • aqueous phase liposomes formed by a bilayer of lecithin containing ibuprofen inside have been obtained.
  • Studies carried out by ultraviolet-visible spectroscopy of the aqueous phase that separates from the liposomal phase reveal absence of ibuprofen, concluding that all the active principle, used during the preparation, has been introduced into the liposomal phase.
  • the ibuprofen molecules are followed by observing the band centered at 264 nm characteristic of this active principle.
  • Example 2 Preparation of organosiliceous precursor type (ROhSi-R-Si (OR ') 3 where R is an acetal group.
  • Figure 13 shows the 13 C NMR spectrum of the organosilicon precursor described herein.
  • Example 3 Preparation of the organic-inorganic network around liposomes loaded with ibuprofen.
  • the final stage of preparation of the hybrid spheres formed by an external organosiliceous network is described, where there are acetal groups capable of being hydrolyzed, and an internal part formed by a liposomal phase containing ibuprofen molecules.
  • Figure 13 and Figure 5 show the 13 C NMR spectra and obtained from the prepared sample, respectively.
  • the 13 C NMR spectrum all the bands assigned to the carbon atoms present in the starting disilane are observed, including the acetal group located at -100 ppm, which demonstrates the integrity of the organo-oily network.
  • the hydrolysis of the acetal groups present in the outer network of the nanospheres obtained in example 3 is carried out, with the consequent release of the ibuprofen molecules that were stored in the internal liposomal part.
  • the sample obtained in Example 3 is divided into different vials, in each of which 0.020 g of sample composed of nanospheres are introduced forming a suspension with 10 mL of a solution of HCI / EtOH so that the pH is keep constant and at the value of 4.0.
  • the maximum concentration of ibuprofen that could be released is 1.4x10 "3 M.
  • the suspensions of each vial are kept under constant agitation (300 rpm) for different times (5, 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes), after which the agitation is stopped and the sample is filtered, recovering the filtered liquid, which is analyzed through ultraviolet-visible spectroscopy.

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Abstract

La presente invención se refiere a un material híbrido compuesto por partículas de naturaleza orgánica-inorgánica caracterizado porque dichas partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 800 nm, y está estructurado en dos partes: - una parte interna que comprende una fase micelar en la que se encuentran inmersos uno o más principios activos, - una parte externa compuesta por una red orgánica-inorgánica formada por unidades inorgánicas y unidades orgánicas covalentemente enlazadas entre sí, formando una red esférica recubriendo la fase micelar, y a su uso en el almacenamiento y liberación de principios activos.

Description

MATERIAL HÍBRIDO ORGÁNICO-INORGÁNICO PARA ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS
DESCRIPCIÓN
Campo técnico de Ia invención
La presente invención pertenece al sector de los materiales orgánicos-inorgánicos estructurados, particularmente a materiales híbridos compuestos por nanopartículas que alojen en su interior moléculas y, más particularmente, a materiales que son de utilidad como contenedores y liberadores de moléculas con aplicaciones biomédicas, entre otras.
Objetos de Ia invención
La presente invención tiene como un primer objeto generar un nuevo tipo de partículas de tamaño nanométrico formadas, en su interior, por una fase micelar que contiene uno o más principios activos estabilizados y, en el que se organiza alrededor de dicho principio o principios, una cubierta orgánica-inorgánica susceptible de ser modificada para lograr Ia salida de las moléculas alojadas en su interior. Un segundo objeto de Ia invención es un método de preparación de las nanopartículas híbridas y sus condiciones de síntesis más adecuadas para obtener un producto adecuado para ser utilizado como almacén y emisor de moléculas y estructuras moleculares.
Estado de Ia técnica anterior a Ia invención
En las últimas décadas, uno de los grandes objetivos dentro del campo de los materiales biocompatibles ha sido Ia preparación de sistemas capaces de almacenar y administrar controladamente principios activos. En sus comienzos y debido a su versatilidad, fueron los sistemas orgánicos los más empleados. Entre estos sistemas cabe destacar las micelas, liposomas o nanopartículas poliméricas, siendo el caso de las fases liposomales los que proporcionaron mejores resultados de encapsulación de drogas [T. NH, F. Ishii, Internacional Journal of Pharmaceutics 298 (2005) 198-205]. En concreto, los liposomas son vesículas consistentes de una o más esferas concéntricas de capas lipídicas separadas unas de otras por moléculas de agua. Su especial composición, los hace altamente efectivos para encapsular en su interior principios activos, tanto hidrófilos como lipófilos, por interacción con Ia fase acuosa o fosfolipídica que los constituyen. Sin embargo, los liposomas y, en general, todos los sistemas orgánicos de encapsulación tienen serias limitaciones, ya que son inestables desde un punto de vista hidrotermal y químico, siendo, además, rápidamente atacados y eliminados por el sistema inmunológico. Todo ello hace que nuevas alternativas sean necesarias para solventar dichos inconvenientes [S. Bégu, AA. Pouéssel, DA. Lerner, C. Tourné-Péteilh, JM. Devoisselle, Journal of Controlled Reléase 118 (2007) 1-6].
En otros trabajos, se utilizan partículas de silicio, cuya preparación ha sido ampliamente descrita en el estado del arte. Este tipo de nanopartículas son estables ante agentes externos y, además, biocompatibles, pudiéndose almacenar en su interior, durante su proceso de síntesis, moléculas bioactivas [N. E. Botterhuis, Q. Sun, P. C. M. M. Magusin, RA. van Santen, N A. J. M. Sommerdijk, Chemistry European Journal 12 (2006) 1448-1456]. Estas partículas silíceas cargadas con principios activos pueden ser obtenidas combinando diferentes métodos de preparación, tales como hidrólisis y condensación, "spray-drying" o por métodos de emulsión. No obstante, el método más comúnmente empleado es el de Ia tecnología sol-gel, siendo ésta una técnica sencilla de polimerización inorgánica a temperatura ambiente, partiendo de precursores silícicos neutros [RK. Rana, Y. Mastai, A. Gedanken, Advanced Materials 14 (2002) 1414-1418]. Sin embargo, aunque las metodologías empleadas permiten el control preciso del tamaño de las partículas silíceas obtenidas, existen diferentes problemas en cuanto a Ia liberación del principio activo interno, ya que en función de Ia porosidad de Ia matriz silícea y del tamaño de Ia molécula activa, se podrá liberar dicha droga con mayor o menor facilidad.
Para superar este inconveniente, se prepararon nanopartículas silíceas con paredes externas mesoporosas que contenían principios activos en su interior, empleando surfactantes durante el proceso de preparación [H. Djojoputro, X. F. Zhou, S. Z. Qiao, LZ. Wang, CZ. Yu, G. Q. Lu, Journal of the American Chemical Society 128 (2006) 6320-6321]. Con esta metodología se pretendía facilitar Ia difusión de las moléculas bioactivas hacia el exterior de Ia nanoesfera, sin que hubiese restricciones impuestas por Ia presencia de poros con diámetro demasiado restringido. No obstante, en estos sistemas también se encontraron serios inconvenientes, ya que las paredes externas de naturaleza mesoporosa, exhiben una estabilidad hidrotermal muy baja. Además, no se consigue controlar de manera eficaz Ia liberación del principio activo, produciéndose un proceso de emisión continuo a través de las cavidades mesoporosas. Para paliar este fenómeno, se han realizado estudios funcionalizando las paredes mesoporosas con otros grupos orgánicos que limiten y controlen Ia salida de las moléculas activas [Y. Zhu, J. Shi, W. Shen, X. Dong, J. Feng, M. Rúan, Y. Li, Angewandte Chemie Internacional Edition 44 (2005) 5083-5087]. Sin embargo, los resultados reportados en Ia bibliografía no son satisfactorios.
Con el objeto de superar todos los problemas hasta ahora enumerados en los sistemas de almacenaje y liberación controlada de principios activos, se plantea un nuevo tipo de material formado por nanoesferas híbridas y que se reivindica en Ia presente solicitud. Más específicamente, se trata de esferas en las que en su interior se encuentra uno o más principios activos aislados por una fase micelar, tal como una fase liposomal, puramente orgánica y, recubriendo a ésta, se auto- ensambla una red orgánica-inorgánica compuesta por ejemplo, por unidades silíceas y grupos orgánicos alternados entre sí. Esta cubierta organosilícea permitirá estabilizar en gran medida Ia fase micelar o liposomal y a los principios activos, tales como moléculas bioactivas, protegiéndolos y aislándolos del exterior. Más aún, Ia parte inorgánica del material permitirá el anclaje de moléculas, como por ejemplo polietilenglicol, y/o estructuras moleculares destinadas a aumentar Ia selectividad de interacción entre las nanopartículas y los receptores deseados. Posteriormente, cuando estas nanoesferas se encuentren en el medio adecuado y ante Ia presencia de un agente externo concreto, se produciría Ia rotura de las unidades orgánicas de su cubierta exterior, permitiendo Ia emisión controlada de las moléculas activas presentes en su interior. Descripción de Ia invención
La presente invención se refiere a un material híbrido compuesto por partículas de naturaleza orgánica-inorgánica caracterizado porque dichas partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 800 nm, y está estructurado en dos partes:
- una parte interna que comprende una fase micelar en Ia que se encuentran inmersos uno o más principios activos,
- una parte externa compuesta por una red orgánica-inorgánica formada por unidades inorgánicas y unidades orgánicas covalentemente enlazadas entre sí, formando una red esférica recubriendo Ia fase micelar.
El material de Ia presente invención tiene una morfología variable, y es preferentemente esférica, estando su tamaño dentro de Ia escala nanométrica con diámetros comprendidos entre 10 y 800 nm y, preferentemente con una distribución estrecha de tamaños de partícula.
Según una realización particular adicional dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos inorgánicos y por unidades orgánicas constituidas por un grupo orgánico susceptible de ser degradado química, térmica, enzimática o fotoquímicamente, provocando Ia ruptura de Ia red orgánica-inorgánica.
Según una realización particular adicional estas nanopartículas están constituidas, en su interior, por una micela orgánica, preferentemente formada por una bicapa fosfolipídica con características liposomales que aloja el o los principios activos estabilizados. Alrededor de dicha micela orgánica se organiza, por auto-ensamblaje, una red esférica orgánico-inorgánica, tal como una red organosilícea constituida por unidades orgánicas e inorgánicas enlazadas entre sí covalentemente.
De manera preferente dichas partículas son esferas cuya parte interna liposomal contiene como principios activos moléculas útiles en medicina.
Dichos principios activos pueden ser preferentemente cualquier molécula susceptible de ser usada con fines terapéuticos, por ejemplo tales como: a) analgésicos, b) anticancerígenos, c) fragmentos de ADN, d) fragmentos de ARN, e) marcadores biológicos y f) combinaciones de dos o más de a),b), c), d) y e). Algunos principios activos concretos son, de modo no limitativo, por ejemplo ibuprofeno, campotecina y ciclofosfamida.
Las nanopartículas de Ia invención son según realizaciones concretas, esferas cuya parte externa está formada por fragmentos inorgánicos y por unidades orgánicas constituidas por un grupo orgánico susceptible de ser degradado química, térmica, enzimática o fotoquímicamente, provocando Ia ruptura de Ia red orgánica-inorgánica.
Preferentemente, dicha red orgánica-inorgánica en Ia parte externa comprende compuestos organosilíceos.
De acuerdo con una realización particular Ia estructura de las nanopartículas puede ser dividida en dos partes: Ia interna, y Ia externa o superficial:
(i) Parte interna: Fase micelar con morfología esférica formada por una bicapa orgánica de moléculas de tipo lipídico o fosfolipídico. Interaccionando con este medio se encuentran estabilizados principios activos, tales como moléculas bioactivas, las cuales están inmersas bien en Ia fase acuosa, más interna, o bien en Ia bicapa orgánica que constituye Ia parte más superficial de Ia fase micelar, tal como un liposoma, dependiendo de su naturaleza hidrófila o hidrófoba.
(ii) Parte externa: Envolviendo a dicha fase micelar, tal como un liposoma, se organiza una red orgánica-inorgánica conformada por unidades inorgánicas, como por ejemplo de SÍO2, unidas a grupos orgánicos (R) degradables ante una respuesta en el medio en el que se deseen liberar las moléculas o, estructuras moleculares, como por ejemplo
ADN. Dicha red híbrida presenta una fracción que se va sucediendo del tipo Oi 5SÍ-R-SÍO1 5.
Según una realización particular adicional, dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos de SÍO2 y por unidades orgánicas seleccionadas entre acétales, carbamatos, esteres y disulfuros, y, en general, cualquier grupo orgánico susceptible de ser degradado. El material híbrido de Ia invención tiene según realizaciones particulares una composición que puede expresarse de acuerdo con Ia siguiente fórmula empírica: SiO2 : wR : xLIP : yβ : zH2O en Ia que w tiene un valor igual o inferior a 0.5, preferentemente inferior a 0.4, y más preferentemente inferior a 0.3; x tiene un valor igual o inferior a 1 , preferentemente inferior a 0.5, y más preferentemente inferior a 0.2; y tiene un valor igual o inferior a 1 , preferentemente inferior a 0.5, y más preferentemente inferior a 0.1 , z tiene un valor igual o inferior a 200, preferentemente inferior a 100, y más preferentemente inferior a 50, R es un fragmento orgánico que se intercala entre unidades inorgánicas en Ia parte externa de Ia nanoesfera y que, posteriormente, será degradado en función del medio en el que se encuentre,
LIP es Ia fase micelar, tal como una fase liposomal que conforma Ia parte interna de Ia nanoesfera; B es el principio activo que se encuentra alojado enla parte interna liposomal y que saldrá al exterior una vez los fragmentos orgánicos de Ia parte externa sean degradados.
Según una realización más preferente, en dicha fórmula w tiene un valor igual o inferior a 0.3; x tiene un valor igual o inferior a 0.2; y tiene un valor igual o inferior a 0.1. z tiene un valor igual o inferior a 50,
R es un fragmento orgánico que se intercala entre unidades inorgánicas en Ia parte externa de Ia nanoesfera y que, posteriormente, será degradado en función del medio en el que se encuentre.
LIP es Ia fase liposomal que conforma Ia parte interna de Ia nanoesfera;
B es el principio activo que se encuentra alojado en Ia parte interna liposomal y que saldrá al exterior una vez los fragmentos orgánicos de Ia parte externa sean degradados. Una realización más preferida aún es aquélla en Ia que el material híbrido definido anteriormente, tiene una composición en Ia cual, en dicha fórmula empírica: w tiene un valor igual o inferior a 0.3; x tiene un valor igual o inferior a 0.2; y tiene un valor igual o inferior a 0.1. z tiene un valor igual o inferior a 50,
- dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos de SÍO2 y por unidades orgánicas seleccionadas entre acétales, carbamatos, esteres y disulfuros y cuya parte interna liposomal contiene principios activos seleccionados entre: a) analgésicos, b) anticancerígenos, c) fragmentos de ADN, d) fragmentos de ARN, e) marcadores biológicos y f) combinaciones de dos o más de a), b) c), d) y e).
El sistema nanoparticulado aquí descrito presenta una estabilidad térmica propia de materiales organosilíceos que se sitúa entre 300 y 600 0C. Los grupos orgánicos presentes en Ia parte externa son susceptibles de ser descompuestos en función del medio en el que se encuentren, a través de diferentes reacciones, como por ejemplo de hidrólisis acida o básica, oxidativas, reductivas, térmicas, fotoquímicas o enzimáticas. Estos procesos favorecen Ia ruptura de Ia parte externa orgánica-inorgánica, permitiendo Ia liberación de los principios activos que se encuentran inmersos en Ia fase liposomal interna.
La presente invención también se refiere a un método de preparación de nanopartículas híbridas orgánicas-inorgánicas que cumplan Ia misión de almacenar y liberar controladamente principios activos estabilizados en su interior. Así, un segundo objeto de Ia invención es un procedimiento para sintetizar el material compuesto por nanopartículas definido anteriormente, que comprende dos etapas.
- una primera etapa en Ia que se prepara una fase micelar, tal como una fase liposomal, acuosa donde se encapsulan uno o más principios activos, tales como moléculas bioactivas, que comprende formar una primera emulsión de dichos principios activos disueltos en un solvente orgánico con agua, formar una segunda emulsión,
- una segunda etapa en Ia que se produce Ia formación de una red esférica orgánica-inorgánica en torno a Ia fase micelar, tal como liposomas, cargado a con principios activos, preparada en Ia etapa anterior.
Según una realización particular, Ia primera etapa comprende disolver moléculas de lípidos o fosfolípidos en un solvente orgánico. Dichas moléculas de lípidos o fosfolípidos están en una concentración en Ia fase orgánica comprendida entre 0.05 y 20 mM, preferentemente 1.00 mM.
Dicho fosfolípido es preferentemente lecitina.
Dicho solvente orgánico es preferentemente cloroformo.
Según una realización particular, Ia primera etapa comprende disolver moléculas seleccionadas entre lípidos y fosfolípidos en cloroformo, estando dichos lípidos y fosfolípidos en una concentración 1.00 mM en Ia fase orgánica de De manera particular, dicha primera etapa comprende: - formar una primera emulsión usando agua
- adicionar agua desionizada,
- formar una segunda emulsión, Ia cual se mantiene en agitación durante un tiempo comprendido entre 30 minutos y 48 horas, formándose una suspensión acuosa de liposomas que contienen el principio activo y - someter Ia suspensión a centrifugación.
Una realización particular adicional del procedimiento comprende en Ia primera etapa disolver moléculas seleccionadas entre lípidos y fosfolípidos en cloroformo, estando dichas moléculas de lípidos o fosfolípidos en una concentración en el cloroformo de 1.00 mM y, formar una primera emulsión usando agua, adicionar agua desionizada, formar una segunda emulsión, Ia cual se mantiene en agitación, formándose una suspensión acuosa de liposomas que contienen uno o más principios activos y someter Ia suspensión a centrifugación hasta alcanzar una concentración de 100 mg de liposoma por 1 ml_ de agua desionizada. Según una realización preferente, en Ia primera etapa se prepara una fase liposomal acuosa donde se encapsulan uno o más principios activos, tales como moléculas bioactivas solubles o insolubles en agua. Para ello, moléculas de lípidos o fosfolípidos (preferentemente lecitina) se disuelven en un solvente orgánico (preferentemente cloroformo) en el que previamente se han disuelto uno o más principios activos. La concentración de lípidos en Ia fase orgánica oscila entre 0.05 y 20 mM, siendo preferentemente 1.00 mM. La cantidad de agua empleada oscila entre 1 y 100 mL, siendo preferentemente 10 mL, y más preferentemente 5 mL. La mezcla formada se emulsiona por agitación entre 1000 y 10000 rpm, preferentemente 5000 rpm, durante 1 a 120 minutos, preferentemente 10 minutos, durante un tiempo y condiciones adecuadas para conseguir Ia eliminación del disolvente orgánico incorporado al inicio, formándose una primera emulsión. Seguidamente se adiciona entre 50 y 1000 mL de agua desionizada, preferentemente 200 mL, manteniéndose entre 350C y 1000C, preferentemente 450C, con agitación constante, durante 60 minutos a 24 horas, preferentemente 120 minutos. Transcurrido este periodo se forma una segunda emulsión, Ia cual se mantiene en agitación durante un tiempo comprendido entre 30 minutos y 48 horas, preferentemente 120 minutos, formándose una suspensión acuosa de liposomas que contienen el principio activo. Finalmente, sometiendo Ia solución a un proceso de centrifugación a 15000 rpm durante un tiempo nunca inferior a 120 minutos, se alcanza una concentración de 100 mg de liposoma por 10 mL de agua desionizada y, más preferentemente de 100 mg de liposoma por 1 mL de agua desionizada. Por último, se separa Ia fase liposomal de Ia fase acuosa, alcanzándose Ia concentración de liposoma en agua deseada.
Los principios activos se disuelven bien en el disolvente orgánico o bien en el acuoso, en función de sus propiedades hidrofílicas.
Según una realización particular del procedimiento Ia segunda etapa comprende: - Ia formación de Ia red esférica orgánica-inorgánica en torno a una fase micelar, preferentemente formada por liposomas, cargadas con uno o más principios activos, tales como moléculas bioactivas, preparada en Ia primera etapa, mediante los siguientes pasos: - realizar una hidrólisis y condensación entre precursores organosilíceos,
- preparar una mezcla de reacción formada por moléculas de disilanos y/o monosilanos, Ia suspensión acuosa de Ia fase micelar y agua desionizada, - mantener Ia mezcla de reacción en agitación constante, entre 200 y 500 rpm, a temperatura ambiente durante un periodo comprendido entre 12 y 96 horas,
- añadir una sal inorgánica, en una proporción que represente entre un 1 % y un 15% del silicio total incorporado en Ia mezcla de reacción, - continuar con agitación constante durante un periodo comprendido entre 12 y 170 horas y,
- recuperar las nanoesferas por centrifugación.
Una realización más concreta del procedimiento es aquélla en Ia que Ia segunda etapa comprende:
- Ia formación de Ia red esférica orgánica-inorgánica en torno a liposomas, cargados con uno o más principios activos, tales como moléculas bioactivas, preparados en Ia primera etapa, mediante los siguientes pasos: - realizar una hidrólisis y condensación entre precursores organosilíceos, siendo dichos precursores disilanos de fórmula molecular (RO)3Si-R-Si(OFO3,
- preparar una mezcla de reacción formada por moléculas de disilanos y/o monosilanos, Ia suspensión acuosa de liposomas y agua desionizada, presentando dicha mezcla Ia composición siguiente:
SiO2 : mLIP : nH2O donde m tiene un valor igual o inferior a 1 , preferentemente inferior a 0.5, y más preferentemente inferior a 0.2; n tiene un valor igual o inferior a 200, preferentemente inferior a 100, y más preferentemente inferior a 50;
LIP es Ia fase liposomal que conforma Ia parte interna de Ia nanoesfera, - mantener Ia mezcla de reacción en agitación constante, entre 200 y 500 rpm, a temperatura ambiente durante un periodo comprendido entre 1 y 96 horas, más preferentemente comprendido entre 12 y 96 horas, y más preferentemente entre 12 y 80 horas,
- añadir una sal inorgánica, en una proporción que represente entre un 1 % y un 15% del silicio total incorporado en Ia mezcla de reacción, siendo preferentemente un 4% del silicio total incorporado en Ia mezcla de reacción,
- continuar con agitación constante durante un periodo comprendido entre 1 y 170 horas, preferentemente, entre 12 y 150 horas, y, - recuperar las nanoesferas por centrifugación entre 12000 y
18000rpm, preferentemente a 15000 rpm durante 2-4 horas y secado entre 50 y 75 0C, preferentemente a 6O0C, en un periodo comprendido entre 10 minutos y 50 horas, preferentemente entre 24 y 48 horas.
Según una realización particular adicional, en Ia segunda etapa se usan precusores silíceos monosilanos y disilanos, siendo el porcentaje de moles de silicio que corresponden a disilano y monosilano entre un 5% y un 100% de moles de silicio del disilano, junto a un 95% y un 0% de moles de silicio del monosilano.
Según una realización particular adicional, en Ia segunda etapa se insertan en Ia red externa de las esferas grupos orgánicos seleccionados entre acétales, carbamatos, esteres y disulfuros y, en general, cualquier grupo orgánico susceptible de ser degradado.
En Ia segunda etapa el proceso de hidrólisis y condensación final entre moléculas de disilano se puede realizar en presencia de monosilanos, tales como monosilanos seleccionados entre Aerosil, Ludox y tetraetilortosilicato (TEOS).
La sal inorgánica puede ser por ejemplo, un halogenuro de amonio o de sodio, tales como fluoruro amónico ó fluoruro sódico.
Los disilanos para Ia segunda etapa se pueden preparar en una etapa previa siguiendo Ia metodología ampliamente descrita en Ia bibliografía y, que básicamente consiste en: i) reacciones con reactivos tipo organomagnesio, siguiendo Ia metodología de Grignard, o organolitio, los cuales reaccionan con compuestos silíceos ii) sililaciones de bromuros o ioduros arílicos empleando catalizadores de paladio, iii) condensaciones utilizando trietoxisilanos adecuados.
Con Ia utilización de estos disilanos se conseguirá insertar diferentes grupos orgánicos, R, tales como por ejemplo acétales, carbamatos, esteres, disulfuros y, en general, cualquier grupo orgánico susceptible de ser degradado, provocando Ia ruptura de Ia red orgánica- inorgánica y, liberando el principio activo. La presencia en estos disilanos de, por ejemplo, grupos alcóxidos terminales, OR', donde R' es un radical alcoxi de un número variable de átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono, tipo metóxido, etóxido o propóxido, facilitarán Ia condensación posterior entre ellos para formar Ia red orgánica-inorgánica.
El proceso de hidrólisis y condensación final entre, por ejemplo, moléculas de disilano se podrá realizar en presencia o ausencia de monosilanos, como por ejemplo Aerosil, Ludox, tetraetilortosilicato (TEOS) o cualquier otra fuente de silicio conocida.
Durante toda Ia segunda etapa del procedimiento es conveniente mantener el medio de reacción en completa oscuridad, para preservar Ia integridad de Ia fase liposomal cargada con principio activo, evitando así su descomposición. Las nanopartículas, preferentemente esferas, de tamaño nanométrico finalmente obtenidas, en las que están almacenadas moléculas bioactivas inmersas en una fase liposomal a su vez recubierta por una red orgánica-inorgánica, son susceptibles de ser empleadas como sistemas de almacenaje y emisión de principios activos. Así, por ejemplo, podrían ser empleadas para Ia emisión de principios activos en seres vivos. Para probar esta afirmación es necesario someter in vitro a dichas nanoesferas a las condiciones reales en las que se van a encontrar para su actuación. Estas condiciones serán específicas para llevar a cabo Ia degradación de los grupos orgánicos presentes en Ia parte externa de las esferas, permitiendo Ia emisión selectiva y controlada de los principios activos presentes en su interior. De esta manera, podremos incorporar en
Ia red exterior un grupo orgánico altamente específico, susceptible de ser descompuesto, en función del lugar y de las condiciones del medio donde vayan a localizarse las nanoesferas híbridas. En los ejemplos que se muestran a continuación, se ilustrarán algunos casos in vitro donde se evidencia Ia emisión de moléculas bioactivas.
Los materiales de naturaleza híbrida orgánica-inorgánica de Ia invención son útiles en el almacenamiento y posterior liberación controlada de moléculas, especialmente en el campo de Ia medicina. La rotura de los fragmentos orgánicos presentes en Ia parte externa de estos materiales nanoparticulados, por acción de agentes químicos externos presentes en el medio, permite Ia liberación controlada de moléculas presentes en el interior de las partículas, a través de las "puertas abiertas" generadas en Ia superficie exterior.
Breve descripción de las figuras
Como parte integrante de Ia presente memoria descriptiva figuran una serie de figuras:
En Ia figura 1 se muestra una representación gráfica de las nanoesferas aquí descritas, indicando las diferentes partes de las que se compone.
En Ia figura 2 se muestra un esquema del proceso de liberación de las moléculas activas que ocurre tras Ia ruptura de los fragmentos orgánicos situados en Ia parte externa de Ia nanoesfera, ilustra el proceso de salida de las moléculas bioactivas tras el proceso de ruptura de Ia red externa.
La figura 3 es un espectro de RMN de 13C de un disilano con fórmula molecular (R'O)3Si-R-Si(OR')3 preparado para recubrir Ia fase liposomal que contiene grupos acétales (R). La figura 4 es un espectro de RMN de 13C del material compuesto por nanoesferas en cuya parte externa se encuentran intactos grupos acétales.
La figura 5 es un espectro de RMN de 29Si del material compuesto por nanoesferas donde se comprueba que Ia parte externa está formada por unidades orgánicas e inorgánicas enlazadas entre sí. La figura 6 se trata de fotografías de microscopía electrónica de transmisión del material obtenido, observándose esferas de tamaño nanométrico.
La figura 7 muestra un gráfico donde se representa el porcentaje de moléculas de ibuprofeno que salen al exterior después de tratar a las nanoesferas a pH=4 durante diferentes periodos de tiempo.
La figura 8 es un espectro de RMN de 13C del material compuesto por nanoesferas después de un tratamiento a pH=4 durante 15 minutos, observándose que los grupos acétales presentes en Ia red externa han sido hidrolizados.
La figura 9 se trata de fotografías de microscopía electrónica de transmisión de Ia muestra sometida a pH=4 durante un periodo de 15 minutos, donde ya no se observan esferas nanométricas.
La figura 10 muestra un gráfico donde se representa el porcentaje de moléculas de ibuprofeno que salen al exterior después de tratar a las nanoesferas a pH=7.5 durante diferentes periodos de tiempo.
Realizaciones de Ia invención
A continuación, se describirán los siguientes ejemplos de realización de Ia invención.
Ejemplo 1 : Preparación de fase liposomal conteniendo ibuprofeno
En este primer ejemplo se describe Ia preparación de liposomas esféricos en fase acuosa, los cuales contienen en su interior moléculas de principios activos, concretamente ibuprofeno. Para ello, 1.0 g de lecitina (fosfatidilcolina) se disuelven en 10 mL de cloroformo en el que se habían disuelto 0.128 g de ibuprofeno. Una vez se ha formado una suspensión transparente, se adicionan 5 mL de agua desionizada y se somete Ia suspensión durante 10 minutos a una fuerte agitación de 5000 rpm. Transcurrido este periodo, se forma una primera emulsión.
A continuación se añaden 150 mL de agua desionizada, poco a poco y con agitación constante, formándose una suspensión que se mantiene a 450C durante 120 minutos para lograr Ia eliminación, por evaporación, del cloroformo incorporado inicialmente. Transcurrido este tiempo, se forma una segunda emulsión que se mantiene en agitación durante 120 minutos, generándose una suspensión acuosa de liposomas.
Finalmente, se somete dicha suspensión a un proceso de centrifugación a 15000 rpm durante 120 minutos, para conseguir Ia precipitación de una fase concentrada de liposomas, eliminándose Ia mayor cantidad de agua empleada durante el proceso. La concentración finalmente alcanzada en Ia fase liposomal fue de 100 mg de liposoma por 1 ml_ de agua desionizada.
Siguiendo, por Io tanto, este procedimiento, se han obtenido liposomas en fase acuosa formados por una bicapa de lecitina que contienen en su interior ibuprofeno. Estudios realizados por espectroscopia ultravioleta-visible de Ia fase acuosa que se separa de Ia fase liposomal revelan ausencia de ibuprofeno, concluyéndose que todo el principio activo, utilizado durante Ia preparación, se ha introducido en Ia fase liposomal.
En Ia espectroscopia ultravioleta-visible, las moléculas de ibuprofeno son seguidas observando Ia banda centrada a 264 nm característica de este principio activo.
Ejemplo 2: Preparación de precursor organosilíceo tipo (ROhSi-R- Si(OR')3 donde R es un grupo acetal.
Se prepara una mezcla formada por benzaldehído (10 mmol), trietilortoformato (10 mmol), metanol anhidro (0.02 mmol) e hidroximetiltrietoxisilano (30 mmol) en diclorometano (50 ml_). A esta mezcla inicial, una vez homogeneizada, se añade NBS (5% mol). La solución resultante, se agita a temperatura ambiente hasta conseguir el consumo completo del aldehido. Tras este proceso, el solvente es eliminado, permaneciendo un crudo de reacción que es purificado por destilación a vacío y cuyo rendimiento es del 32%. El producto formado, (bis-(trietoxisilano-metoxi-metil))-benceno, presenta Ia siguiente fórmula molecular:
Figure imgf000017_0001
Los resultados de RMN de este producto se detallan a continuación: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1.23 (18H, t, J = 6.9Hz, CH3CH2); 3.66 (4H, s, CH2O); 3.87 (12H, q, J = 6.3Hz, CH3CH2); 5.51 (1 H, s, CHO); 7.24-7.50
(5H, m, AROM); 13C RMN (100.6 MHz, CDCI3): δ = 18.2, 58.7, 61.2, 102.8,
126.8, 127.9, 138.4.
En Ia Figura 3 se muestra el espectro de RMN de 13C del precursor organosilíceo aquí descrito.
Ejemplo 3: Preparación de Ia red orgánica-inorgánica alrededor de los liposomas cargados con ibuprofeno.
En este ejemplo, se describe Ia etapa final de preparación de las esferas híbridas formadas por una red externa organosilícea, donde existen grupos acétales susceptibles de ser hidrolizados, y una parte interna formada por una fase liposomal que contiene moléculas de ibuprofeno.
Para ello, a una mezcla, previamente formada, con 1.734 g de TEOS y 1.989 g de disilano-acetal (preparado en el ejemplo 2) se añaden 15.750 mi de Ia fase liposomal que contiene ibuprofeno cuya concentración es de 100 mg por 1 ml_ de agua desionizada (preparada en el ejemplo 1 ). La suspensión formada se mantiene en agitación (300 rpm) durante 24 horas, transcurridas las cuales se adicionan 0.028 g de NaF para iniciar el proceso de condensación de los grupos silanos. El proceso de agitación se mantiene 48 horas más y, posteriormente, el sólido formado se recupera centrifugando a 15000 rpm durante 2 horas en presencia de agua destilada. Finalmente el sólido formado se seca en estufa a 6O0C durante 24 horas. En Ia Figura 4 y Figura 5 se muestran los espectros de RMN de 13C y obtenidos de Ia muestra preparada, respectivamente. En el caso del espectro de RMN de 13C, se observan todas las bandas asignadas a los átomos de carbono presentes en el disilano de partida, incluido el grupo acetal situado a -100 ppm, Io cual demuestra Ia integridad de Ia red oganosilícea. Por otra parte, en el RMN de 29Si, se observan las bandas características de los enlaces Si-C situadas a -62 y -76 ppm, correspondientes a átomos de silicio de tipo T2 (SiC(OH)(OSi)2) y T3 (SiC(OSi)3), junto a las bandas características de Ia sílice polimerizada de tipo Q3 (Si(OH)(OSi)3) y Q4 (Si(OSi)4) situados a -102 pmm y -112 ppm, respectivamente. Estos resultados muestran que Ia red externa orgánica- inorgánica que envuelve a los liposomas se ha formado, enlazando grupos orgánicos de tipo acetal con unidades SÍO2 covalentemente de manera alternada. En Ia Figura 6 se muestras diferentes imágenes de microscopía de transmisión electrónica, donde se observan las nanoesferas formadas, las cuales tienen diámetros comprendidos entre 50 y 150 nm.
Ejemplo 4: Proceso de ruptura del grupo orgánico de Ia red exterior y liberación del ibuprofeno utilizando un medio a pH=4.
En el presente ejemplo se lleva a cabo Ia hidrólisis de los grupos acétales presentes en Ia red exterior de las nanoesferas obtenidas en el ejemplo 3, con Ia consiguiente liberación de las moléculas de ibuprofeno que estaban almacenadas en Ia parte interna liposomal. Para ello, Ia muestra obtenida en el ejemplo 3 se divide en diferentes viales, en cada uno de los cuales se introducen 0.020 g de muestra compuesta por nanoesferas formando una suspensión con 10 mL de una disolución de HCI/EtOH de manera que el pH se mantenga constante y en el valor de 4.0. En cada uno de los viales, Ia concentración máxima de ibuprofeno que podría ser liberado es de 1.4x10"3 M. Las suspensiones de cada vial se mantienen en agitación constante (300 rpm) durante diferentes tiempos (5, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos), transcurridos los cuales se para Ia agitación y se filtra Ia muestra, recuperándose el líquido filtrado, el cual es analizado a través de espectroscopia ultravioleta-visible. A través de esta técnica fue seguida Ia concentración de ibuprofeno presente en el líquido recuperado, midiendo Ia absorbancia de Ia banda situada a 264 nm, teniendo en cuenta que Ia recta de calibrado para este compuesto fue A=(181.32xC)-0.0007, siendo A Ia absorbancia de esta banda y C Ia concentración de ibuprofeno. Los resultados obtenidos se muestran en Ia Figura 7, comprobándose que a pH=4 se produce Ia hidrólisis de los grupos acétales, provocando Ia salida de las moléculas de ibuprofeno al exterior. Transcurridos 15 minutos, Ia totalidad del ibuprofeno ha sido liberado. En Ia Figura 8 se muestra el espectro de RMN de 13C de de Ia muestra sometida a 15 minutos de tratamiento con Ia disolución a pH=4, observándose como Ia banda situada a -100 ppm, característica de los grupos acetálicos, ha desaparecido. Este hecho confirma Ia hidrólisis de estos grupos orgánicos y, por Io tanto, Ia ruptura de red externa que cubría Ia fase liposomal. En Ia Figura 9, se muestran las fotografías de transmisión electrónica de esta misma muestra tratada a pH=4, donde ya no se observan Ia presencia de nanoesferas, las cuales se han degradado, lográndose Ia liberación de los principios activos que almacenaban.
Ejemplo 5: Proceso de ruptura del grupo orgánico de Ia red exterior y liberación del ibuprofeno utilizando un medio a pH=7.5.
Se repite el experimento llevado a cabo en el ejemplo 4, pero esta vez sometiendo a las nanoesferas que contienen ibuprofeno a un tratamiento con una solución en EtOH a pH=7.5. Los experimentos fueron realizados a 30 minutos, 3 y 7 horas y, 1 , 2, 3, 6, 7, 8 y 10 días. En Ia Figura 10 se muestran los resultados obtenidos referentes a Ia salida de ibuprofeno, observándose que Ia presencia de principio activo se mantiene constante, entre 8 y 10%, debiéndose tratar de ibuprofeno residual presente en Ia superficie externa de las nanoesferas, no detectándose una salida de Ia droga interna como ocurría en el ejemplo 4. En el espectro de RMN de 13C de Ia muestra tratada durante 7 días, se observa Ia banda situada a -100 ppm característica de los grupos orgánicos tipo acetal, confirmándose que en estas condiciones de pH=7.5 no se produce Ia hidrólisis y ruptura de Ia red híbrida externa.

Claims

Reivindicaciones
1. Un material híbrido compuesto por partículas de naturaleza orgánica-inorgánica caracterizado porque dichas partículas tienen un diámetro comprendido entre 10 y 800 nm, y está estructurado en dos partes:
- una parte interna que comprende una fase micelar en Ia que se encuentran inmersos uno o más principios activos,
- una parte externa compuesta por una red orgánica-inorgánica formada por unidades inorgánicas y unidades orgánicas covalentemente enlazadas entre sí, formando una red esférica recubriendo Ia fase micelar.
2. Un material compuesto según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque dicha fase micelar es de naturaleza liposomal seleccionada entre una fase tipo lipídica y una fase fosfolipídica.
3. Un material compuesto según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque dichas partículas son esferas cuya parte interna micelar contiene como principios activos moléculas útiles en medicina.
4. Un material compuesto según Ia reivindicación 3, caracterizado porque dichos principios activos, están seleccionados entre: a) analgésicos, b) anticancerígenos, c) fragmentos de ADN, d) fragmentos de ARN, e) marcadores biológicos y f) combinaciones de dos o más de a), b), c), d) y e).
5. Un material compuesto según Ia reivindicación 3, caracterizado porque dichos principios activos, están seleccionados entre ibuprofeno, campotecina y ciclofosfamida.
6. Un material compuesto según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos inorgánicos y por unidades orgánicas constituidas por un grupo orgánico susceptible de ser degradado química, térmica, enzimática o fotoquímicamente, provocando Ia ruptura de Ia red orgánica-inorgánica.
7. Un material compuesto según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque dicha red orgánica-inorgánica en Ia parte externa comprende compuestos organosilíceos.
8. Un material compuesto según Ia reivindicación 6, caracterizado porque dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos de SÍO2 y por unidades orgánicas seleccionadas entre acétales, carbamatos, esteres y disulfuros
9. Un material compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene una composición que puede expresarse de acuerdo con Ia siguiente fórmula empírica:
SiO2 : wR : xLIP : yβ : zH2O en Ia que w tiene un valor igual o inferior a 0.5; x tiene un valor igual o inferior a 1 ; y tiene un valor igual o inferior a 1 , z tiene un valor igual o inferior a 200,
R es un fragmento orgánico que se intercala entre unidades inorgánicas en Ia parte externa de Ia nanoesfera y que es susceptible de ser degradado;
LIP es Ia fase liposomal que conforma Ia parte interna de Ia nanoesfera;
B es el principio activo que se encuentra alojado en Ia parte interna liposomal y que saldrá al exterior una vez los fragmentos orgánicos de Ia parte externa sean degradados.
10. Un material compuesto según Ia reivindicación 9, caracterizado porque en dicha fórmula w tiene un valor igual o inferior a 0.3; x tiene un valor igual o inferior a 0.2; y tiene un valor igual o inferior a 0.1 ; z tiene un valor igual o inferior a 50;
R es un fragmento orgánico que se intercala entre unidades inorgánicas en Ia parte externa de Ia nanoesfera, y que es susceptible de ser degradado;
LIP es Ia fase liposomal que conforma Ia parte interna de Ia nanoesfera;
B es el principio activo que se encuentra alojado en Ia parte interna liposomal y que saldrá al exterior una vez los fragmentos orgánicos de Ia parte externa sean degradados.
11. Un material compuesto según Ia reivindicación 9, caracterizado porque en dicha fórmula empírica: w tiene un valor igual o inferior a 0.3; x tiene un valor igual o inferior a 0.2; y tiene un valor igual o inferior a 0.1. z tiene un valor igual o inferior a 50,
- dichas partículas son esferas cuya parte externa está formada por fragmentos de SÍO2 y por unidades orgánicas seleccionadas entre acétales, carbamatos, esteres y disulfuros y cuya parte interna liposomal contiene uno o más principios activos seleccionados entre: a) analgésicos, b) anticancerígenos, c) fragmentos de ADN, d) fragmentos de ARN, e) marcadores biológicos y f) combinaciones de dos o más de a), b), c), d) y e).
12. Un procedimiento para sintetizar el material compuesto por nanopartículas definido en una cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque comprende dos etapas:
- una primera etapa en Ia que se prepara una fase micelar acuosa donde se encapsulan uno o más principios activos, que comprende formar una primera emulsión de dichos principios activos disueltos en un solvente orgánico con agua y formar una segunda emulsión, - una segunda etapa en Ia que se produce Ia formación de una red esférica orgánica-inorgánica en torno a Ia fase micelar, cargada con principios activos, preparada en Ia etapa anterior.
13. Un procedimiento según Ia reivindicación 12, caracterizado porque Ia primera etapa comprende disolver moléculas de lípidos o fosfolípidos en un solvente orgánico.
14. Un procedimiento según Ia reivindicación 13, caracterizado porque dichas moléculas de lípidos o fosfolípidos están en una concentración en Ia fase orgánica comprendida entre 0.05 y 20 mM, preferentemente 1.00 mM
15. Un procedimiento según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque dicho fosfolípido es lecitina.
16. Un procedimiento según Ia reivindicación 12, caracterizado porque dicho solvente orgánico es cloroformo.
17. Un procedimiento según Ia reivindicación 12, caracterizado porque Ia primera etapa comprende disolver moléculas seleccionadas entre lípidos y fosfolípidos en cloroformo, estando dichos lípidos y fosfolípidos en una concentración en Ia fase orgánica es 1.00 mM
18. Un procedimiento según Ia reivindicación 12, caracterizado porque dicha primera etapa comprende:
- formar una primera emulsión usando agua
- adicionar agua desionizada,
- formar una segunda emulsión, Ia cual se mantiene en agitación durante un tiempo comprendido entre 30 minutos y 48 horas, formándose una suspensión acuosa de Ia fase micelar, preferentemente, liposomas que contienen el principio activo y
- someter Ia suspensión a centrifugación.
19. Un procedimiento según Ia reivindicación 12, caracterizado porque Ia primera etapa comprende disolver moléculas seleccionadas entre lípidos y fosfolípidos en cloroformo, en el que previamente se ha disuelto uno o más principios activos, estando dichas moléculas de lípidos o fosfolípidos en una concentración en el cloroformo de 1.00 mM y, formar una primera emulsión usando agua, adicionar agua desionizada, formar una segunda emulsión, Ia cual se mantiene en agitación, formándose una suspensión acuosa de liposomas que contienen uno o más principios activos y someter Ia suspensión a centrifugación hasta alcanzar una concentración de 100 mg de liposoma por 1 ml_ de agua desionizada.
20. Un procedimiento según Ia reivindicación 12, caracterizado porque Ia segunda etapa comprende:
- Ia formación de Ia red esférica orgánica-inorgánica en torno a una fase micelar cargada con uno o más principios activos, preparada en Ia primera etapa, mediante los siguientes pasos:
- realizar una hidrólisis y condensación entre precursores organosilíceos,
- preparar una mezcla de reacción formada por moléculas de disilanos y/o monosilanos, Ia suspensión acuosa de Ia fase micelar y agua desionizada,
- mantener Ia mezcla de reacción en agitación constante, entre 200 y 500 rpm, a temperatura ambiente durante un periodo comprendido entre 12 y 96 horas, - añadir una sal inorgánica, en una proporción que represente entre un 1 % y un 15% del silicio total incorporado en Ia mezcla de reacción,
- continuar con agitación constante durante un periodo comprendido entre 12 y 170 horas y,
- recuperar las nanoesferas por centrifugación.
21. Un procedimiento según Ia reivindicación 19, caracterizado porque Ia segunda etapa comprende:
- Ia formación de Ia red esférica orgánica-inorgánica en torno a los liposomas, cargados con moléculas bioactivas, preparados en Ia primera etapa, mediante los siguientes pasos: - realizar una hidrólisis y condensación entre precursores organosilíceos, siendo dichos precursores disilanos de fórmula molecular (RO)3Si-R-Si(OFO3,
- preparar una mezcla de reacción formada por moléculas de disilanos y/o monosilanos, Ia suspensión acuosa de liposomas y agua desionizada., presentando dicha mezcla Ia composición siguiente:
SiO2 : mLIP : nH2O donde m tiene un valor igual o inferior a 1 ; n tiene un valor igual o inferior a 200,
LIP es Ia fase liposomal que conforma Ia parte interna de Ia nanoesfera,
- mantener Ia mezcla de reacción en agitación constante, entre 200 y 500 rpm, a temperatura ambiente durante un periodo comprendido entre 12 y 96 horas,
- añadir una sal inorgánica, en una proporción que represente entre un 4% del silicio total incorporado en Ia mezcla de reacción,
- continuar con agitación constante durante un periodo comprendido entre 12 y 170 horas y, - recuperar las nanoesferas por centrifugación a 15000 rpm durante
2-4 horas y secado a 6O0C en un periodo comprendido entre 24 y 48 horas.
22. Un procedimiento según Ia reivindicación 12 ó 20, caracterizado porque en Ia segunda etapa se usan precusores silíceos seleccionados entre disilanos, monosilanos y combinaciones de ambos, siendo el porcentaje de moles de silicio que corresponden a disilano y monosilano entre un 5% y un 100% de moles de silicio del disilano, junto a un 95% y un 0% de moles de silicio del monosilano.
23. Un procedimiento según Ia reivindicación 12, caracterizado porque en Ia segunda etapa se insertan en Ia red externa de las esferas grupos orgánicos seleccionados entre acétales, carbamatos, esteres y disulfuros.
24. Un procedimiento según Ia reivindicación 20, caracterizado porque en Ia segunda etapa el proceso de hidrólisis y condensación final entre moléculas de disilano se realiza en presencia de monosilanos seleccionados entre Aerosil, Ludox y tetraetilortosilicato (TEOS).
25. Un procedimiento según Ia reivindicación 20, caracterizado porque en Ia segunda etapa Ia sal inorgánica es fluoruro amónico ó fluoruro sódico.
26. Uso de un material compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para almacenamiento en su interior y liberación de principios activos.
27. Uso de un material compuesto según Ia reivindicación 26 para el almacenamiento y posterior liberación controlada de principios activos para su uso en medicina.
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