WO2009008103A1 - 高速向流クロマトグラフ装置 - Google Patents

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WO2009008103A1
WO2009008103A1 PCT/JP2007/075223 JP2007075223W WO2009008103A1 WO 2009008103 A1 WO2009008103 A1 WO 2009008103A1 JP 2007075223 W JP2007075223 W JP 2007075223W WO 2009008103 A1 WO2009008103 A1 WO 2009008103A1
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WO
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column
rotation
coiled
revolution
axis
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/075223
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazufusa Shinomiya
Kazuhiro Yanagidaira
Minoru Muto
Original Assignee
Nihon University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon University filed Critical Nihon University
Priority to JP2009522495A priority Critical patent/JPWO2009008103A1/ja
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/38—Flow patterns
    • G01N30/42—Flow patterns using counter-current
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • B01D15/1807—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns using counter-currents, e.g. fluidised beds

Definitions

  • the present invention relates to a high-speed counter-current chromatograph apparatus that separates a sample material from a sample solution while operating a column formed in a spiral shape, a method for assembling the high-speed counter-current chromatograph apparatus, and a sample solution dissolved therein
  • the present invention relates to a method for separating a sample substance.
  • the counter-current chromatograph is a coil-shaped force ram (henceforth a flow tube) in which a solvent as a stationary phase and a solvent as a mobile phase are introduced spirally and attached to a column holder.
  • the coiled column is a type in which the flow tube stacking direction in the column is substantially perpendicular to the revolution axis outside the coiled force ram, There is a type in which the flow tube stacking direction in the column is substantially parallel to the axis of rotation.
  • the coiled column rotates about the rotation axis passing directly through the inside of the spiral of the coiled column while revolving around the rotation axis outside the coiled column.
  • the solvent introduced into the coiled column as a stationary phase is retained in the column, and after the coiled column is operated, the solvent and mobile phase introduced as a stationary phase from the sample solution introduced into the coiled column.
  • the sample substance was eluted in one of the solvents introduced as.
  • the coiled column is configured by winding a flow tube around, for example, a reel-shaped frame.
  • the flow tube is spirally wound from one end of the frame to the other end, and the coil from the other end.
  • a flow tube directed to the coiled column and a flow tube extending from the coiled column are located near the coiled column.
  • the invention described in Reference 1 is devised so that the flow tube toward the coiled column and the flow tube extending from the coiled column do not rub against each other, and the coiled column rotates while rotating. The flow tube was improved when it was not broken.
  • Reference 2 shows an asynchronous counter-current chromatograph apparatus in which a coiled column is arranged so that the rotation axis is substantially parallel to the revolution axis.
  • the rotation axis of the coiled column is substantially parallel to the rotation axis, and the rotation direction, rotation direction, number of rotations, and number of rotations can be set freely to achieve more suitable separation. It made it possible to explore the environment.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and its object is to provide a high-speed counter-current chromatograph apparatus that maintains a good distribution capable of separating a target object from a liquid in a spiral column. Is to provide. It is also intended to enable faster column revolutions and rotations. Furthermore, separation of sample substances contained in the sample solution It also aims to increase efficiency.
  • the present invention is as follows.
  • the high-speed counter-current chromatograph apparatus of the present invention includes a spirally formed liquid flow path, and can rotate around a rotation axis substantially parallel to the revolution axis, and can rotate around a revolution axis.
  • the column is revolved and revolved in the direction opposite to the revolving direction in synchronization with the revolving period.
  • the apparatus of the present invention includes a rotation base provided to rotate about a first axis as a revolving shaft, one end guided to one of the shaft end portions of the first shaft, and the other end to the rotation base side.
  • a force ram provided on the rotary base so as to be rotatable about the shaft), a drainage pipe having one end communicating with the liquid flow path and the other end guided to one of the shaft end portions of the first shaft, It is desirable to provide drive control means for rotating the rotating base around the first axis and for rotating the column around the second axis in the opposite direction to the rotating direction of the rotating base.
  • the apparatus of the present invention includes a rotation base that rotates about a revolution axis, and a column is arranged around the revolution axis on the rotation base.
  • a rotation base that rotates about a revolution axis
  • a column is arranged around the revolution axis on the rotation base.
  • the arrangement of the columns it is preferable to arrange a plurality of columns at substantially equal intervals around the revolution axis.
  • the plurality of columns communicate in series.
  • the apparatus of the present invention is characterized in that the center of gravity of the rotation base provided with the plurality of columns is aligned on the revolution axis.
  • the plurality of columns preferably have substantially the same specifications. Making the specifications the same means making the same one of the weight, the number of channel pitches, the channel pitch diameter, and the channel inner diameter for a plurality of columns.
  • the apparatus of the present invention is characterized by including a position adjusting means for adjusting the position of the front E column with respect to the revolution axis.
  • the position adjusting means includes a first means for adjusting the distance of the column from the revolution axis, and a second means for adjusting the column weight. You can select and use as appropriate.
  • the first means is preferable to the second means in that the inertial moment of the rotation base provided with the column can be adjusted without increasing.
  • the apparatus of the present invention is characterized in that the column is rotatably supported on both sides of the rotation shaft and the rotation base is supported on both sides of the revolution shaft.
  • the apparatus of the present invention is characterized by comprising period adjusting means for adjusting the rotation period and revolution period of the column.
  • the revolution axis is determined in advance so as to pass through the center of gravity of the rotation base. Furthermore, the present invention provides a step of attaching a plurality of columns to the rotation base around the revolution axis with the rotation axis being substantially parallel to the revolution axis, and rotating the rotation base to which the column is attached to reduce the degree of eccentricity. A step of inspecting, and a step of eliminating the eccentricity when the eccentricity is detected. To eliminate the eccentricity, it is desirable to eliminate the eccentricity by moving either column closer to or away from the rotation axis of the rotation base.
  • the sample solution is introduced into the flow path, and the rotation period of the column around the rotation axis is synchronized with the rotation period of the column rotating around the rotation axis. And rotating the column in the direction opposite to the revolution direction.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing a schematic configuration of the high-speed counter-current chromatograph apparatus of the present invention observed from the side.
  • FIG. 2 is a plan view showing the inside of the high-speed counter-current chromatograph apparatus with a part of the lid provided on the top.
  • FIG. 3 is a schematic diagram showing a schematic configuration when the column unit is observed from a direction substantially perpendicular to the revolution axis.
  • Fig. 4 is a plan view of the column unit observed from below.
  • FIG. 5 is a schematic view of the bottom of the chromatographic apparatus main body that receives the lower end of the hollow shaft when the column unit is incorporated in the chromatographic apparatus main body.
  • FIG. 6 is a perspective view showing each coiled column in which the rotation axis is substantially parallel to the revolution axis.
  • Figure 7 is a flow chart that schematically shows the steps of assembling the column unit.
  • FIG. 8 is a chart showing the centrifugal force applied to a given point of each pitch of the coiled column over time when the high-speed counter-current kumatograph is operated.
  • FIG. 9 is a perspective view showing the case where the number of coiled columns is two.
  • FIG. 10 is an exploded perspective view schematically showing a configuration in which a column having a spiral channel is formed of a hard material, and a liquid feeding tube and a draining tube are connected to the upper and lower ends thereof.
  • Fig. 11 is a schematic diagram schematically showing the configuration of a separation system that separates biological materials from sample solutions. Explanation of symbols
  • 6 4 Frame
  • 6 7 Upper shaft (rotating shaft)
  • a high-speed counter-current chromatograph apparatus 12 shown in FIG. 1 shows an embodiment composed of a chromatograph apparatus main body 14 and a column unit 16.
  • the chromatograph main body 14 has a storage space for the column unit 16 inside, and the force ram unit 16 is stored in this space.
  • the column unit 16 has a substantially polygonal outer shape, and a hollow shaft 17 is provided on the body so as to pass through the center of gravity.
  • the upper and lower ends of the hollow shaft 17 that is the revolution shaft are pivotally supported by the chromatograph body 14, and the column unit 16 is rotatably held around the revolution axis R that passes through the center of the hollow shaft 17. Is done.
  • the chromatograph main body 14 can have a side wall 2 2 and a bottom portion 24, and in such a case, the chromatograph main body 14 has a storage space having a substantially circular cross section inside. In this accommodation space, three fixed pillars 26 are provided, and each fixed pillar 26 is fixed to the bottom 24. The fixed pillar 26 protrudes substantially vertically from the bottom 24 and supports three branches 30 described later.
  • the bottom part 24 is provided with a power supply part 27, and the power supply part 27 is based on the motor 28, the motor controller 29 for controlling the drive of the motor 28, and the power of the motor 28.
  • the power supply unit 27 has a hollow casing. Power can be supplied to rotate the column 16 around the revolution axis R around the shaft 17 as well as power to rotate to each coiled column.
  • an operation unit for adjusting the rotation speed of the motor 2 8 is provided outside the chromatograph main body 14, and the user operates the operation unit to control the motor controller 29. The rotation speed of the column unit 16 can be adjusted via the.
  • the lid 18 can be detachably attached to the upper part of the chromatograph main body 14.
  • the lid 18 has an inlet hole 21 for introducing the liquid feed tube 6 2 into the high-speed counter-current chromatograph 1 2, an air hole for sending air into the throat matograph main body 1 4, etc. Is formed.
  • the hollow shaft 17 is formed in a tubular shape, and the upper shaft end portion and the lower shaft end portion are open. An upper first opening (not shown) and a lower second opening (not shown) are formed on the outer peripheral surface. Each opening is in communication with the hollow portion.
  • the flow path of the sample solution is composed of a liquid feeding tube 62, a spiral tube, a relay tube, and a drainage tube 72 which will be described later.
  • the liquid feeding tube 6 2 introduced into the high-speed counter-current chromatograph device 1 2 through the introduction hole 21 is guided into the hollow shaft 17 from the opening at the upper end, and is guided through the hollow shaft 17 to the first opening. Passed.
  • the liquid feeding tube 62 extending from the first opening of the hollow shaft 17 is connected to one end of a spiral tube provided in a coiled column to be described later.
  • the drainage tube 72 extended from the coiled column is stored in the hollow shaft 17 through the second opening and passed through the hollow shaft 17 to the opening at the lower end of the hollow shaft 17.
  • the drainage tube 7 2 led out from the lower end of the hollow shaft 17 is led from the bottom 24 side to the outside of the high-speed countercurrent chromatograph apparatus 1 2.
  • the coiled column is formed by attaching a tube to, for example, a reel-shaped frame.
  • FIG. 2 shows a column unit 16 comprising first to fourth coiled columns 35-38.
  • a fixture that supports the upper end of the hollow shaft 17 is used.
  • a three-branch frame 30 is used as the fixture.
  • the three-branch frame 30 is radially formed in three directions, and the branch frames 30 b extending in three directions from the central portion 30 a form an angle of approximately 120 degrees.
  • Central part 3 0 a is provided with a bearing mechanism for supporting the hollow shaft 17, and the tip of the branch frame 30 b is formed with a screw hole so as to be screwed to the fixed pillar 26.
  • the fixed pillar 26 is made of an alloy
  • the three-branch frame 30 is also made of an alloy in accordance with this.
  • the number of branches in the branch frame is not limited to three.
  • the upper end of the hollow shaft 17 is pivotally supported by a bearing provided in the central portion 3 O a of the three-branch frame 30, and the lower end of the hollow shaft 17 is pivotally supported by a bearing provided in the power supply portion 27. Is done. As a result, the column unit 16 is held rotatably.
  • the column unit 16 rotates counterclockwise, and the first to fourth coiled columns 35 to 38 revolve counterclockwise. At this time, the first to fourth coiled columns 3 5 to 3 8 rotate clockwise.
  • each coiled column 3 5 to 3 8 The rotation and revolution of each coiled column 3 5 to 3 8 are started simultaneously and stopped simultaneously.
  • the coiled columns 35 to 38 can be revolved clockwise, and the coiled columns 35 to 38 can be rotated counterclockwise.
  • the column unit 16 is provided with first to fourth coiled columns 35 to 38.
  • Each of the coiled columns 35 to 38 has a substantially cylindrical shape, and each has a rotation axis S 1 to S 4 (see FIG. 6) parallel to the revolution axis R.
  • Each of the coiled columns 3 5 to 3 8 is united together with the first unitized member 40 and the second unitized member 41 that are the rotation bases, and the distance between each rotation axis and the revolution axis R Is kept constant.
  • the column unit 16 includes four sets of bearing mechanisms that pivotally support the upper and lower portions of the coiled columns 35 to 38.
  • the first unitized member 40 pivotally supports the upper portions of the coiled columns 35 to 38 using four bearings.
  • the first to fourth coiled forces ram 3 5 to 3 8 are provided with column side gears 50 on the upper side, and each column side gear 50 is assembled and integrated with each coiled column 3 5 to 3 8. ing.
  • the first unitized member 40 has two relay gears 4 8 (see FIG. 2) that can rotate freely.
  • each relay gear 48 is divided into three parts. Engages with a main gear 5 6 (see FIG. 2) and a column side gear 50 provided on the branch frame 30.
  • the second unitized member 4 1 supports the lower portions of the coiled force rams 3 5 to 3 8 using four bearings.
  • column-side gears 50 are provided below the first to fourth coiled columns 3 5 to 3 8, and each column-side gear 50 is connected to each coiled column 3 5 to 3 8. It is assembled and integrated. Note that the number of columns is not limited to that shown in FIG. 4, but may be that shown in FIG.
  • the second unitized member 41 is provided with a power transmission gear 49 that engages with each column side gear 50.
  • a shaft side gear 55 is provided at the lower end of the hollow shaft 17.
  • the power generation mechanism of the chromatograph main body 14 includes, for example, a column gear drive gear 5 7 that engages with the shaft gear 55 and rotates the hollow shaft 17, and each of the column gear units 16 provided at the bottom of the column unit 16.
  • a coiled column drive gear 5 8 is provided which engages with the power transmission gear 4 9 to rotate the coiled columns 3 5 to 3 8.
  • the column drive gear 5 7 and the coiled column drive gear 5 8 are integrated, for example.
  • the shaft side gear 55 and the column unit drive gear 57 are bevel gears and are engaged via the bevel gear 59.
  • the coiled column drive gear 5 8, the power transmission gear 4 9, and the column side gear 50 are spur gears, which are engaged on the same plane.
  • the column unit drive gear 5 7 is engaged with the shaft side gear 55 via the four bevel gears 59. For this reason, the shaft side gear 55 is driven to rotate in the direction opposite to the rotational direction of the column drive gear 57.
  • the coiled column drive gear 58 is engaged with each column side gear 50 via the power transmission gear 49. For this reason, the rotation direction of the column side gear 50 coincides with the rotation direction of the coiled column drive gear 58. With such a configuration, the rotation direction of the column unit 16 is opposite to the rotation direction of the coiled columns 35 to 3-8.
  • the drive control means includes a motor 28, the above-mentioned shaft side gear 55, a column drive gear 57, a coiled column drive gear 58, a bevel gear 59, a power transmission gear 49, and a column side gear. It is composed of 50.
  • the fixtures 5 2 which are position adjusting means including the bearings described above, are attached to the upper and lower portions of the coiled columns 35 to 38. After the fixtures 52 are attached to the coiled columns 3 5 to 3 8 via bearings, the column-side gear 50 is attached to the coiled columns 3 5 to 3 8.
  • the first and second unitized members 40 and 41 are preliminarily provided with power transmission gears 4 9, and each of the coiled columns 3 5 to 3 8 is connected to the first and second unitized members 40 and 4 1.
  • power transmission gears 4 9 When attaching to the column, check that the column side gear 50 and the power transmission gear 49 are mated. Note that the gears are properly squeezed while watching the position adjustment of the fixture 52.
  • the flow path of the two-phase solvent and the sample solution is composed of a liquid feeding tube 62, a spiral tube 60, a relay tube 70, and a drainage tube 72.
  • Each tube is made of a tube having flexibility and durability against expansion and contraction, for example, a tube made of Teflon (registered trademark).
  • a drainage tube 72 for discharging the water is connected via a connector (not shown).
  • Each of the coiled columns 3 5 to 3 8 includes a spiral tube 60 that is spirally stacked, and a spiral channel that circulates at an equal distance from the rotation axis is formed inside the spiral tube 60. Is done. The capacity and components of the spiral tube 60 are appropriately determined.
  • the spiral tube 60 has a capacity of approximately 40 m 1 and is configured by spirally winding a single Teflon (registered trademark) tube having an inner diameter of 0.8 mm.
  • a Teflon (registered trademark) tube having an inner diameter of 1.0 mm may be used.
  • the liquid feeding tube, the spiral tube, the relay tube, and the drainage tube may be formed of a single Teflon tube, and in this case, the connector may not be used.
  • Each of the coiled columns 35 to 38 includes a reel-shaped frame 64, and the spiral tube 60 is wound around the body of the frame 64 and fixed in shape.
  • Each frame An upper shaft 67 and a lower shaft 68 which are rotation shafts, are integrally formed on the rotation shafts S1 to S4 at the upper and lower portions of the shaft 64, respectively.
  • the outer shaft of the upper shaft 67 is supported by the bearing of the fixture 52, and the tube is held inside until it passes the bearing support position from the outside of the column along the rotation axis S. Inside the position, fix the tube by bending it out of the shaft.
  • the tube bent and fixed by the upper shaft 6 7 is guided to the body of the frame 6 4.
  • a helical tube 60 having a capacity of approximately 4 O ml was formed using a Teflon tube having an inner diameter of 0.8 mm.
  • the specifications of the coiled column and the like are not limited to this, and may be changed as appropriate. Good. For example, by using a thicker Teflon tube with an inner diameter of 1.2 mm and increasing the tube cross-sectional area, a spiral tube with a capacity of approximately 7 O m 1 can be produced, which is expected to improve processing capacity. wear.
  • the spiral tube 60 guided to the body part of the frame 64 is spirally attached to the body part of the frame 64 from the upper end flange toward the lower end flange.
  • the lower shaft 6 8 is supported at its outer periphery by the bearing of the fixture 52, and guides the helical tube 60 reaching the lower end of the frame 64 from the inside of the column to the outside along the rotation axis S. .
  • the upper shaft 6 7 and the lower shaft 6 8 are formed with a fitting portion to be combined with the bearing of the holder 52.
  • the spiral tubes 60 of each coiled column 3 5 to 3 8 have the same number of turns (number of pitches), and the weight of each coiled column 3 5 to 3 8 is determined in advance when the column unit 16 is assembled. It is adjusted to be the same.
  • the method of rolling the spiral tube 60 is standardized for each coiled column 35 to 38, and the specifications such as the weight, number of pitches, pitch diameter, and size of each coiled column 35 to 38 are thereby determined. Are substantially the same.
  • the moment of inertia of each coiled column 3 5 to 3 8 can be made equal, and the center of gravity of columnumid 1 6 is hollow shaft 1 7 It becomes easy to adjust to the center of the.
  • the frame 64, the first and second unitized members 40, 41, the fixture 52, the column side gear 50, and the relay gear 48 are each formed of reinforced plastic and have sufficient strength.
  • the constituent material is not limited to this, and a more suitable material may be used as appropriate.
  • Each of the coiled columns 35 to 38 is arranged in the order of the first to fourth coiled columns 35 to 38 on the first and second unitized members 40 and 41 in the counterclockwise direction.
  • the spiral tube 60 drawn from the inner hollow portion through the first opening formed in the hollow shaft 17 is guided to the upper portion of the first coiled column 35.
  • the spiral tube 60 led to the top of the first coiled column 35 is guided through the upper shaft 6 7 to the body of the frame 64 and is wound around the body of the frame 64.
  • the lead is led out through the lower shaft 68.
  • the relay tube 70 led out from the lower part of the first coiled column 35 is led to the upper part of the second coiled column 36 and connected to the spiral tube 60 of the second coiled column 36.
  • the relay tube 70 led out from the lower part of the second coiled column 36 is led to the upper part of the third coiled column side 37 and connected to the spiral tube 60 of the third coiled column 37.
  • the relay tube 70 led from the lower part of the third coiled column 37 is led to the upper part of the fourth coiled column 38 and connected to the spiral tube 60 of the fourth coiled column 38.
  • the drainage tube 72 led from the lower part of the fourth coiled column 38 is accommodated in the hollow part inside the second opening formed in the hollow shaft 17.
  • the drainage tube 7 2 accommodated in the hollow shaft 17 is guided downward along the revolution axis R through the hollow shaft 17 and is guided outside the high-speed countercurrent chromatograph 12.
  • the liquid supply tube 6 2 drawn out to the upper part of the column unit 1 6 is guided to the outside through, for example, the lid 18, and the drain tube 7 2 drawn to the lower part of the column unit 1 6 is connected to the chromatograph main body 1 4 Through the bottom 2 4 of the glass, it is led to the outside.
  • the force ramunit 16 is rotated counterclockwise around the revolution axis R from the upper part to the lower part of the high-speed counter-current chromatograph apparatus 12, and accordingly, each of the coiled columns 3 5 to 3 8 is
  • the high-speed counter-current chromatograph device 1 2 rotates from the upper part to the lower part in the clockwise direction around the rotation axis S 1 to S 4.
  • each coiled column 3 5 to 3 8 was rotated clockwise around the rotation axis.
  • the method of avoiding twisting of the tube 62 and the drain tube 72 is not limited to this, and the rotation direction of the column unit and the rotation direction of the coiled column are different. If the opposite is achieved in synchronism, twisting of the liquid feeding tube 62 and the draining tube 72 can be avoided.
  • FIG. 7 is a flow chart illustrating the procedure for adjusting the eccentricity of the column unit 16.
  • the first and second unitized members 40, 4 1 are molded from, for example, a reinforced plastic material. Necessary parts such as hollow shaft 17, neutral fiber gear 48, and driving force transmission gear 49 are attached to the molded first and second unitized members 40, 41. The members 4 0 and 4 1 are combined. The first and second unitized members 40, 41 combined with each other are rotated around the hollow shaft 17 by an eccentricity detector and inspected for the presence of eccentricity.
  • the eccentricity is adjusted so as to eliminate the bias by cutting a part of the first and second unitized members 40, 41, etc., so that the first on the revolution axis R
  • the column unit 16 is assembled so that the center of gravity of the second unitized members 40, 4 1 is located. Note that the method for eliminating the eccentricity of the first and second unitized members 40, 41 is not limited to this, and it may be eliminated by attaching a balance weight.
  • the frame 64 is formed with high precision by, for example, reinforced plastic.
  • a spiral tube 60 is attached to the body of each frame 64 with a predetermined tension.
  • the number of spiral tubes 60 is determined in advance, so that the specifications of the coiled columns 35 to 38 are the same. Note that the length of the relay tube 70 that is interposed between the coiled columns 35 to 38 and communicates with the coiled columns 35 to 38 is also made the same.
  • Each of the coiled columns 3 5 to 3 8 is attached to the first and second unitized members 40 and 41 after the adjustment of the center of gravity via the fixture 52.
  • a packing having a thickness of, for example, 7 mm is interposed between the fixture 52 and the first and second unitized members 40, 41.
  • Several packings with different thicknesses are prepared in advance and can be replaced with thinner packings when eccentricity is eliminated.
  • the mounting position of the fixture 5 2 is set equidistant from the revolution axis R. As a result, the rotation axis S 1 to S 4 of each of the coiled force rams 35 to 3 8 is located at an equal distance from the revolution axis R.
  • the first and second unitized members 40 and 41 having the center-of-gravity adjustment completed in advance are coiled columns 35 to 3 8 having substantially the same specs and are equidistant from the revolution axis R and are axisymmetric. Place As a result of the adjustment, it is easy to eliminate the eccentricity when the eccentricity is detected in the eccentricity inspection in the next process.
  • the first and second unitized members 40 and 41 to which the coiled columns 35 to 38 are attached are mounted on an eccentricity detector and rotated around the revolution axis R to check the degree of eccentricity.
  • the mounting position of the fixture 52 is adjusted so as to eliminate the degree of the eccentricity.
  • the coil can be rotated in the radial direction of the revolution axis R.
  • the position of the column 3 5 to 3 8 is adjusted. After adjustment, the degree of eccentricity is again checked by the eccentricity detector.
  • the column unit 16 After the center of gravity of the column unit 16 is aligned with the center of the hollow shaft 17 through the elimination of the eccentricity, the column unit 16 is placed in the chromatograph body 1 so that the center of the hollow shaft 17 is positioned on the revolution axis R. Built in 4. After the column unit 16 is installed in the chromatograph main body 14, the three-branch frame 30 is fixed to each fixed pillar 26, and the upper end of the hollow shaft 17 is supported. The column unit 16 can be removed from the chromatograph main body 14 by removing the three-branch frame 30 from the fixed pillar 26. As described above, the coiled columns 35 to 38 are integrated as the column unit 16 so that the coiled columns 35 to 38 can be handled together.
  • the upper and lower ends of the hollow shaft 17 are pivotally supported by bearings, which makes it possible to achieve high rotation that cannot be withstood by a J-type counter-current chromatograph device in which only one end of the revolution axis of the column unit is supported. Can withstand minutes.
  • the first and second unitized members 40, 4 1 are used. Although each of the coiled columns 35 to 38 is held, a column unit may be formed using a frame in which the first and second unitized members are integrated.
  • each of the coiled columns 3 5 to 3 8 rotates about the rotation axis R while rotating around the rotation axis S 1 to S 4 in the direction opposite to the rotation direction, and the rotation period and rotation period. And synchronize.
  • the motor 28 that supplies the power source to the column unit 16 is controlled by the motor controller 29, and the motor controller 29 receives the operation level signal from the operation unit and outputs a drive signal to the motor 28.
  • the motor output is increased.
  • the motor output is increased, the number of revolutions and the number of rotations of each coiled column 3 5 to 3 8 per minute increases.
  • the motor output is reduced.
  • the motor output is reduced, the number of revolutions and the number of rotations of each coiled column 3 5 to 3 8 per minute decreases.
  • the operation unit allows the user to freely adjust the rotation period (angular velocity) of the coiled columns 35 to 38.
  • three modes of low speed mode, medium speed mode, and high speed mode are described, but angular velocity can be freely determined in addition to this.
  • FIG. 8 for example, when the high-speed countercurrent chromatograph apparatus 1 2 is set to the low-speed mode by operation of the operation unit, each coiled column 3 5 to 3 8 revolves and rotates at a cycle of 4 T. .
  • the operation unit is set to the medium speed mode and the high speed mode, they revolve and rotate with a period of 2 T and a period of ⁇ , respectively.
  • centrifugal force due to revolution there are two types of centrifugal force applied to the liquid in the spiral tube 60: centrifugal force due to revolution and centrifugal force due to rotation.
  • centrifugal force due to revolution When the predetermined point of the spiral tube 60 is farthest from the revolution axis, the centrifugal force due to revolution Force and the direction of centrifugal force due to rotation A large centrifugal force is applied to a predetermined point.
  • the predetermined point is closest to the revolution axis, the direction of the centrifugal force due to the revolution of the coiled columns 35 to 38 and the centrifugal force due to the rotation are opposite to each other, and the smallest centrifugal force is applied to the predetermined point. .
  • This maximum centrifugal force and minimum centrifugal force are alternately applied to a given point every half cycle.
  • Such a periodic change in centrifugal force is valid at any point in the spiral tube 60, and this periodic changing centrifugal force causes a stirring action and a sample that are factors that determine the degree of the distribution action.
  • a separation action or the like is brought about on the liquid in the spiral tube 60.
  • the first to fourth coiled columns 3 5 to 3 8 revolve and rotate at a cycle of 4 T, and a weak stirring action and sample separation action are given to the liquid in the spiral tube 60.
  • the motor output increases, and each coiled column 35 to 3 8 is changed so as to revolve and rotate at a cycle of 2 T. Since the cycle is one-half that of the low-speed mode (angular velocity is doubled), the centrifugal force due to revolution and the centrifugal force due to rotation are each quadrupled, enhancing the agitation and sample separation. Is done.
  • the column unit 16 Since the center of gravity of the column unit 16 is pre-aligned with the revolution axis R during the assembly process, the column unit 16 rotates smoothly, and the column unit 16 rotates and the coiled columns 3 5 to 3 8 High speed rotation of the rotation becomes easy. Also, since the eccentricity of the column unit 1 6 has been removed in advance, the column unit 1 6 The occurrence of wobbling can be suppressed. Further, it is possible to suppress the occurrence of vibration unevenness due to the moment generated based on the rotation of the column unit 16 and the moment generated based on the rotation of the coiled columns 35 to 38. As a result, the liquid in the spiral tube 60 can be agitated with little variation, and good distribution can be achieved.
  • the motor 28 and the motor controller 29 adjust the rotation period (angular velocity) of each coiled column 35 to 38 steplessly, but the number of adjustment steps is not limited to this.
  • 2-step adjustment and 5-step adjustment may be used.
  • the present invention is not limited to this, and the relationship between the revolution period and the revolution period is one revolution. It may be changed as appropriate, such as 4 rotations or 1 revolution per 2 revolutions. However, at this time, since the amount of twist generated by the rotation of the column unit and the amount of twist that can be eliminated by the rotation of the coiled column do not match, another means for eliminating the twist of the liquid supply tube and the drain tube is required. .
  • the column unit 16 can be replaced with a cross-axis type column unit having a coiled force ram whose rotation axis is substantially perpendicular to the revolution axis.
  • a cross-axis type column unit having a coiled force ram whose rotation axis is substantially perpendicular to the revolution axis.
  • the number of coiled columns is four is exemplified, but the present invention does not limit the number of coiled columns.
  • the number of coiled columns may be two.
  • the first and second coiled columns 80 and 8 1 have the same weight, the number of turns of the spiral tube, etc., and revolved so that the rotation axis S 1 0 and SI 1 are substantially parallel to the revolution axis R. It is arranged symmetrically with the axis R.
  • the number of coiled columns may be 1, 3, 5, 6, or 8.
  • the center of gravity of the column unit is positioned on the revolution axis by adjusting the position of the fixture 52.
  • the method of aligning the center of gravity is not limited to this.
  • it is possible to finely adjust the position of the center of gravity by attaching the weight to the column unit in light of the results of the eccentricity detector.
  • a balance adjustment weight is attached to at least one of the coiled columns or at least one of the first and second unitized members, and the center of gravity of the columnit 16 is set to the revolution axis. You may combine them.
  • the spiral tube 60 is wound around the frame 64 to form the coiled columns 35 to 38.
  • the method for forming the coiled column is not limited to this.
  • a resin molded part in which a helical cavity is formed may be used as the coiled force ram.
  • the column unit 16 is rotated about the revolution axis through the column gear drive gear and the coiled column drive gear in the power generation mechanism based on the power of the motor 28 and
  • the coiled columns 3 5 to 3 8 were rotated about their respective rotation axes, but the drive mode of the column unit and each coiled column is not limited to this, and is appropriately determined according to the number and arrangement of each coiled column. You may change it.
  • a column having a spiral flow path may be pre-molded with a hard material, and a fixture or a column side gear may be attached to the column or the like to be connected to a liquid feeding tube, a relay tube, or a drainage tube.
  • the column 85 is formed in a substantially cylindrical shape, and a spiral spiral channel is formed in the column direction in the column 85.
  • An upper shaft portion 87 and a lower shaft portion 88 are formed on the upper and lower portions of the column 85, and are respectively supported by the fixture 52.
  • a column side gear 50 is fixed to the outside of each fixing member 52 so as to be integrated with the column 85.
  • An upper opening 8 9 connected to the spiral flow path is formed at the center of the upper bearing portion 8 7 of the column 8 5, and inside the lower bearing 8 8 of the column 8 5 Similarly, a lower opening (not shown) connected to the spiral channel is formed in the core.
  • a liquid supply tube 9 2 is attached to the upper opening 8 9, and a drainage tube 93 is attached to the lower opening through joints.
  • the column 85 can be produced, for example, by forming a tube formed by extrusion molding of an ultraviolet ray curable engineering plastic or a thermosetting engineering plastic into a spiral shape and curing it.
  • the joint used for the connection between the column 8 5 and the tubes 9 2 and 9 3 is liquid-tightly connected to the column, and the tubes 9 2 and 9 3 communicate with the spiral channel.
  • the column 85 is separately manufactured in advance, so that mass production of the column is facilitated.
  • the drainage tube 72 is a separate body, the liquid feeding tube, the spiral tube, the relay tube, and the drainage tube may be integrally formed.
  • the distortion during operation of the coiled column can be reduced by making each tube made of a rigid resin, whereby the eccentricity of the column unit can be further reduced.
  • the liquid feeding tube 62 is introduced into the chromatograph device from one end of the hollow shaft 17, and the drainage tube 72 is chromatographed from the other end of the hollow shaft 17.
  • the counter-current chromatograph device of the type derived to the outside of the graph device has been exemplified
  • the present invention may be used for a counter-current chromatograph device of a type in which a rotation-based rotation shaft is supported only at one shaft end.
  • the liquid feeding tube is guided from the shaft end side that is not pivotally supported, and the drainage tube is returned to the same side, so that the problem of twisting of the tube can be avoided.
  • the separation system 1 0 0 is a solvent supply source 1 0 2 that supplies either one of the upper and lower layers (mobile phase) constituting a two-phase solvent such as an aqueous system, and a solvent supply source 1 0 Pump for sending sample solution such as mobile phase solvent and bio-related substances from 2 10 High speed countercurrent chromatograph that separates sample substances contained in sample solution sent from pump 1 0 4 1 2, High-speed counter-current chromatograph 1 Consists of a detector 1 0 6 that detects the sample material separated from 2 The
  • the solvent supply source 10 2 and the pump 1 0 4 are connected by, for example, a hose, and the pump 1 0 4 and the high-speed countercurrent chromatograph apparatus 1 2 are connected by a liquid feeding tube 6 2.
  • the mobile phase solvent is sent from the solvent supply source 10 2 to the pump 10 4, and the mobile phase solvent is sent to the chromatograph apparatus 1 2 by the pump 1 0 4.
  • the mobile phase solvent sent into the high-speed counter-current chromatograph apparatus 12 is introduced into the spiral tube 60.
  • the sample substance discharged from the spiral tube 60 together with the mobile phase solvent is sent to the detector 10 6 through the drain tube 72 and detected, and the result is sent to the integrator 10 8, for example. It becomes a cheat.
  • the separation procedure is as follows. First, either one of the upper and lower layers (layer which does not serve as a mobile phase) constituting a two-phase solvent such as an aqueous system is introduced into the spiral tube 60 as a stationary phase. After filling with the stationary phase solvent, the revolution and rotation of the coiled columns 3 5 to 3 8 are started to fix the stationary phase solvent in the helical tube 60. After rotating the coiled columns 35 to 38, a sample solution containing a biological substance or the like is fed into the spiral tube 60 together with the mobile phase solvent. For example, the biological substance in the sample solution introduced into the spiral tube 60 is distributed and separated between the stationary phase and the mobile phase, and is eluted together with the mobile phase solvent. The mobile phase discharged from the spiral tube 60 is sent to the detector 100 and detected.
  • a two-phase solvent such as an aqueous system may be selected as long as it separates into two layers when mixed, and is appropriately selected according to the sample material.
  • aqueous two-phase solvents include polyethylene dallicol monophosphate aqueous solution and polyethylene darlicol dextran solvent, for example, polyethylene glycol monodextran solvent, polyethylene glycol, dextran Tran, Ficoll, etc. are prepared by mixing with buffer solution.
  • a two-phase solvent such as an aqueous system is used for the stationary phase and the mobile phase. Substances do not denature. In addition, it is expected that the separation efficiency of biological materials will be increased.
  • biological materials separated from sample solutions include various proteins, peptides, enzymes, nucleic acids such as DNA, RNA, etc.
  • the method for separating a biological substance or the like in a sample solution has been exemplified.
  • the method for separating a sample substance of the present invention is not limited to this, and the case of separating a sample substance in a sample solution in general. Can be used.
  • the sample material to be separated from the sample solution is not limited to these biological materials, but may be other organic materials. It can also be used to separate inorganic substances from sample solutions in which inorganic substances are dissolved.
  • the rotation period becomes longer accordingly.
  • the rotation period is shortened accordingly, and the ratio of centrifugal force due to column revolution and centrifugal force due to rotation can be maintained. As a result, good distribution between the two liquids in the flow path can be maintained.
  • the eccentricity of the rotating base when liquid is introduced into the flow path is reduced, and the rotation of the rotating base is reduced. can do. For this reason, stable distribution between the two liquids in the flow path can be provided. In addition, stability at high speeds is increased due to reduced runout.
  • the center of gravity of the rotation base can be positioned on the revolution axis by adjusting the distance of the column from the revolution axis. while suppressing the increase in the base of the inertia moment allows adjustability s center of gravity.
  • the centrifugal force applied to the column is controlled by adjusting the rotation period and the revolution period of the column, and 2
  • the distribution between liquids can be controlled.
  • proteins that are easily denatured can be separated stably, with high accuracy and with high efficiency, and are extremely useful for the production of industrial enzymes and pharmaceuticals.

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Abstract

　本発明は良好な分配を維持する高速向流クロマトグラフ装置を提供する。フレーム６４に螺旋状チューブ６０が螺旋状に巻き重ねられて形成されるコイル状カラムを４つ備える。各コイル状カラム３５～３８は第１、第２ユニット化部材によって自転可能に保持され、カラムユニットが形成される。カラムユニットは重心が公転軸上に位置するようにクロマトグラフ装置本体内に配置される。カラムユニットが１回転するとき、各コイル状カラム３５～３８は反時計回りに１回転公転し、かつ時計回りに１回転自転する。自転回数と公転回数とは関連付けられており、公転１回転に対して自転１回転するように予め構成されている。この関係は角速度を変更したときも成立する。

Description

明 細 書 高速向流クロマトグラフ装置 技術分野
本発明は、 螺旋状に形成されたカラムを作動させながら試料溶液からの試料物 質の分離を行う高速向流クロマトグラフ装置、 この高速向流クロマトグラフ装置 の組み立て方法、 及び試料溶液に溶解した試料物質の分離方法に関する。， 背景技術
試料溶液から効率良くその試料物質を分離するため、 固定相となる溶媒と移動 相となる溶媒との間の分配係数の差を利用して試料溶液から試料物質を分離する 向流クロマトグラフ装置が発展しつつある。 向流クロマトグラフ装置は、 固定相 となる溶媒及び移動相どなる溶媒とが導入されるチューブ （以降、 フローチュー ブという） が螺旋状に巻き重ねられカラムホルダに取り付けられたコイル状の力 ラム （以降、 コイル状カラムという） を有し、 コイル状カラムは、 カラムにおけ るフローチューブの卷き重ね方向が、 コイル状力ラムの外部の公転軸に対して略 垂直をなすタイプのものや、 カラムにおけるフローチューブの卷き重ね方向が公 転軸に対して略平行をなすタイプのものがある。 いずれのタイプの向流クロマト グラフ装置においても、 コイル状カラムは、 コイル状カラム外部の公転軸の周り を公転しながら、 コイル状カラムの螺旋の内側を直通する自転軸線を中心に自転 する。 これにより、 固定相としてコイル状カラム内に導入された溶媒がカラム内 に保持され、 コイル状カラムの作動後、 コイル状カラム内に導入された試料溶液 から固定相として導入された溶媒と移動相として導入された溶媒とのうちのいず れかに試料物質が溶出されていた。
一方、 コイル状カラムは、 フローチューブが、 例えば、 リール状のフレームに 巻き付けられて構成される。 コイル状カラムへのフローチューブの導き方には様 々なタイプがあり、 例えば、 フローチューブが、 フレームの一方の端から他方の 端に向けて螺旋状に巻き付けられ、 さらに他方の端からコイルの内側を通ってフ レームの一方の端にリターンして外部に延び出るタイプの向流クロマトグラフ装 置では、 コイル状カラムの近傍で、 コイル状カラムに向かうフローチューブとコ ィル状カラムから延び出るフローチューブとが接触し、 摩擦のためにフローチュ ーブが劣化して破損してしまうことがあった。 これに対し、 参照文献 1記載の発 明には、 コイル状カラムに向かうフローチューブとコイル状カラムから延び出る フローチューブとが擦れ合わないように工夫され、 コイル状カラムが公転しなが ら自転したときにフローチューブが破損しないように改良されていた。
上記参照文献 1記載の発明では、 フローチューブ同士の擦れあいの防止だけで なく、 フローチューブの捩れが解消されるようになっている。 詳しくは、 コイル 状カラムの公転毎にフ口一チューブの捩れを解消する方向にコィル状カラムが自 転することで、 フローチューブの捩れが解消されている。 しかしながら、 公転軸 に対して自転軸線がねじれ関係にあるコイル状カラムの公転運動に十分なスぺー スを確保しなければならないため、 よりコンパク ト化された装置が求められてい た。
また、 参照文献 2記載の発明は、 自転軸線を公転軸に対して略平行をなすよう にコイル状カラムを配置した非同期式の向流クロマトグラフ装置が示されている。 このクロマトグラフ装置は、 コイル状カラムの自転軸線が、 公転軸に対して略平 行をなし、 さらに、 公転方向、 自転方向、 公転数、 及び自転数を自在に設定して、 より好適な分離環境を探ることを可能にしていた。 参照文献
1 . 特開 2 0 0 6— 0 6 4 5 3 3号公報
2 . WO 2 0 0 4 Z 0 7 8 3 0 9号パンフレッ ト 発明の開示
本発明は上記の事情に鑑みてなされたものであり、 その目的は、 螺旋状のカラ ム内の液体から、 目的物を分離することが可能な良好な分配を維持する高速向流 クロマトグラフ装置を提供することにある。 また、 カラムの公転及び自転の高速 化を可能にすることも目的とする。 さらに、 試料溶液に含まれる試料物質の分離 効率を高めることも目的とする。
発明者は、 上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、 カラムを公転軸 と平行に配置するとともに公転方向と反対方向に自転させるクロマトグラフ装置 が目的物の優れた分離能を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は以下のとおりである。
(1) 本発明の高速向流クロマトグラフ装置は、 螺旋状に形成された液体流路を 備え、 公転軸と略平行な自転軸を中心に自転自在であって、 公転軸を中心に公転 自在とされたカラムを有し、 カラムを、 公転させるとともに公転方向と反対回り に公転周期に同期させて自転させることを特徴とする。 本発明の装置は、 公転軸 である第 1軸回りに自転自在に備えられた回転ベースと、 一端が前記第 1軸のい ずれかの軸端部側にガイドされ、 他端が回転ベース側にガイドされた送液管と、 送液管と連通するスパイラル状の液体流路を備えスパイラルの内側を直通する自 転軸線に合わせて第 1軸と略平行に設けられた第 2軸 （自転軸） を中心として自 転自在に回転ベースに設けられた力ラムと、 一端が液体流路と連通し他端が第 1 軸のいずれかの軸端部側にガイドされた排液管と、 回転ベースを第 1軸回りに自 転させるとともに、 回転ベースの自転方向と反対回りにカラムを第 2軸回りに同 期自転させる駆動制御手段とを備えることが望ましい。 -
(2) また、 本発明の装置は、 公転軸を中心に自転する回転ベースを備え、 この 回転ベースに、 公転軸周りにカラムを配置したことを特徴とする。 カラムの配置 は、 公転軸回りに略等間隔をなして複数のカラムを配置することが好ましい。 ま た、 これら複数のカラムは、 直列的に連通させることが好ましい。
(3) また、 本発明の装置は、 複数の前記カラムを備えた回転ベースの重心を公 転軸上に合わせたことを特徴とする。 ここで、 複数のカラムは略同一なスペック を有することが好ましい。 スペックを同一にするとは、 複数のカラムについて、 重さ、 流路のピッチ数、 流路のピッチ径、 及び流路内径のうちいずれかを同一に することを指す。
(4) また、 本発明の装置は、 公転軸に対する前 Eカラムの位置を調節する位置 調節手段を備えたことを特徴とする。 位置調節手段は、 公転軸からのカラムの距 離を調節する第 1の手段と、 カラムのウェイ トを調節する第 2の手段とがあり、 適宜、 選択使用できる。 本発明においては、 カラムを備えた回転ベースの慣性モ 一メントが増大することなく調整できる点で、 第 1の手段の方が第 2の手段より も好ましい。
(5) また、 本発明の装置は、 自転軸の両側でカラムを自転自在に軸支し、 公転 軸の両側で回転ベースを軸支したことを特徵とする。
(6) また、 本発明の装置は、 カラムの自転周期及び公転周期を調節する周期調 節手段を備えたことを特徴とする。
(7) 本発明の装置は、 回転ベースの重心位置を通るように公転軸が予め定めら れている。 さらに本発明は、 複数のカラムを、 自転軸が公転軸と略平行をなしか つ公転軸周りに回転ベースに取り付けるステップと、 カラムが取り付けられた回 転ベースを自転させて、 偏心の程度を検査するステップと、 偏心が検知されたと き、 偏心を解消するステップとを有することを特徴とする。 偏心の解消にあたつ ては、 いずれかのカラムを回転ベースの公転軸に近づけまたは遠ざけて、 偏心を 解消することが望ましい。
(8) 本発明の試料溶液中の試料物質の分離方法は、 流路内に試料溶液を導入し、 公転軸回りに公転するカラムの公転周期に、 自転軸回りのカラムの自転周期を同 期させ、 かつカラムを公転方向と反対回りに自転させることを特徴とする。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の高速向流クロマトグラフ装置を横から観察した概略的な構成 を示した概略図である。
図 2は、 高速向流クロマトグラフ装置の上部に設けられた蓋を一部切断して内 部を示した平面図である。
図 3は、 カラムュニットを公転軸線と略垂直な方向から観察したときの概略的 な構成を示した概略図である。
図 4は、 カラムュニットを下方から観察した平面図である。
図 5は、 カラムユニットをクロマトグラフ装置本体に組み込んだとき、 中空シ ャフト下端部を受け入れるクロマトグラフ装置本体底部を側方から観察した概略 図である。 図 6は、 公転軸線に対しで自転軸線が略平行をなした各コイル状カラムについ て示した斜視図である。
図 7は、 カラムュニットの組み立てステップについて概略的に示したフローチ ヤートである。
図 8は、 高速向流ク口マトグラフ装置を作動させたときにコイル状カラムの各 ピッチの所定ポイントにかかる遠心力を時間経過とともに示したチヤ一トである。 図 9は、 コイル状カラムの個数が 2個の場合について示した斜視図である。 図 1 0は、 螺旋流路を有するカラムを硬質材料で形成し、 その上下両端に送液 チューブ及び排液チユーブを接続させた構成を概略的に示した分解斜視図である。 図 1 1は^試料溶液から生体関連物質を分離する分離システムの構成について、 概略的に示した概略図である。 符号の説明
1 2 ：高速向流クロマトグラフ装置、 1 4 ： クロマトグラフ装置本体、
1 6 ：カラムュニット、 1 7 ： 中空シャフト （公転軸） 、
2 0 ：三分岐フレーム、 2 6 ：固定ピラー、 2 7 ：動力供給部、
2 8 ：モータ （駆動制御手段） 、 2 9 ：モータコントローラ （周期調節手段） 、
3 5 ' 3 8 ：第 1〜第 4コイル状カラム （カラム） 、
4 0 ：第 1ユニット化部材 （回転ベース） 、
4 1 二第 2ユニット化部材 （回転ベース） 、
4 9 ：動力伝達ギヤ （駆動制御手段） 、 5 0 ：カラム側ギヤ （駆動制御手段） 、
5 2 ： 固定具 （位置調節手段） 5 5 ： シャフト側ギヤ （駆動制御手段） 、
5 7 ：カラムユニット用駆動ギヤ （駆動制御手段） 、
5 8 ： コイル状カラム用駆動ギヤ （駆動制御手段） 、
5 9 ：.傘歯車 （駆動制御手段） 、 6 0 :螺旋状チューブ、 6 2 ：送液チューブ、
6 4 ： フレーム、 6 7 ： アッパーシャフト （自転軸） 、
6 8 ： ロワ一シャフト （自転軸） 、 7 0 ： 中継チューブ、 7 2 ：排液チューブ、
1 0 0 ：分離システム、 1 0 2 :溶媒供給源、 1 0 4 ：ポンプ、
1 0 6 ：ディテクタ、 R ：公転軸線、 S 1〜S 4 ： 自転軸線、 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 本発明の範囲はこれらの説明に拘束されるこ とはなく、 以下の例示以外についても、 本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変 更して実施することができる。
なお、 本明細書は、 本願優先権主張の基礎となる特願 2 0 0 7 - 1 7 8 7 2 9 号明細書の全体を包含する。 また、 本明細書において引用された全ての刊行物、 例えば先行技術文献、 及び公開公報、 特許公報その他の特許文献は、 参照として 本明細 に組み込まれる。
以下に本発明の高速向流クロマトグラフ装置の一例について説明する。 図 1に 示す高速向流クロマトグラフ装置 1 2は、 クロマトグラフ装置本体 1 4と、 カラ ムユニット 1 6とから構成される態様を示している。 図 1において、 クロマトグ ラフ装置本体 1 4の上部は蓋 1 8によって覆われている。 クロマト.グラフ装置本 体 1 4はカラムュニット 1 6の収容スペースを内部に有し、 このスペース内に力 ラムユニット 1 6が収められている。 カラムユニット 1 6は、 外形が略多角柱形 状であり、 その重心を通るように中空シャフト 1 7がー体に設けられている。 公 転軸である中空シャフ ト 1 7の上下両端はクロマトグラフ装置本体 1 4に軸支さ れ、 カラムユニット 1 6は中空シャフ ト 1 7の中心を貫通する公転軸線 Rまわり に回転自在に保持される。
クロマトグラフ装置本体 1 4は側壁 2 2、 及び底部 2 4を有することができ、 そのような場合、 その内部に断面略円形状の収容スペースを有する。 この収容ス ペース内には 3つの固定ピラー 2 6が設けられ、 各固定ピラー 2 6は底部 2 4に 固着されている。 固定ピラー 2 6は底部 2 4から略垂直に突出し、 後述する三分 岐フレーム 3 0を 3点支持するようになっている。
底部 2 4には動力供給部 2 7が備えられ、 動力供給部 2 7は、 モータ 2 8、 こ のモータ 2 8の駆動を制御するモータコントローラ 2 9、 及びモータ 2 8の動力 を基にして、 後述するカラムュニットを自転させるためのカラムュニット用動力 と、 後述するコイル状カラムを自転させるためのコイル状カラム用動力とを発生 させる動力発生機構を備える。 このような構成から、 動力供給部 2 7は、 中空シ ャフト 1 7を軸にカラムュ ット 1 6を公転軸線 Rまわりに回転させる動力を供 給するとともに、 各コイル状カラムに対して自転する動力を供給することができ る。 なお、 図示はしないが、 クロマトグラフ装置本体 1 4の外側にはモータ 2 8 の回転数を調節するための操作部が設けられ、 ユーザはこの操作部を操作するこ とで、 モータコントローラ 2 9を介してカラムユニット 1 6の回転速度を調節す ることができる。
蓋 1 8はクロマトグラフ装置本体 1 4の上部に着脱自在に装着することができ る。 蓋 1 8には、 送液チューブ 6 2を高速向流クロマトグラフ装置 1 2内部に導 入するための導入孔 2 1、 ク口マトグラフ装置本体 1 4内部に空気を送り込むた めの空気孔等が形成されている。 中空シャフト 1 7は管状に形成され上部軸端部 及び下部軸端部は開口しており、 外周面には上側の第 1開口 （図示省略） と下側 の第 2開口 （図示省略） とが形成され、 各開口はそれぞれ中空部に連通している。 試料溶液の流通路は、 送液チューブ 6 2、 後述する螺旋状チューブ、 中継チュ ーブ、 排液チューブ 7 2から構成されている。 導入孔 2 1を介して高速向流クロ マトグラフ装置 1 2内部に導入された送液チューブ 6 2は、 上端の開口から中空 シャフト 1 7内に導かれて第 1開口まで中空シャフト 1 7内を通される。 中空シ ャフ ト 1 7の第 1開口から延び出た送液チューブ 6 2は、 後述するコイル状カラ ムに設けられた螺旋状チューブの一端に連結される。 コイル状カラムから延ぴ出 た排液チューブ 7 2は第 2開口から中空シャフト 1 7内に収納され、 中空シャフ ト 1 7の下端の開口まで中空シャフ ト 1 7内を通される。 中空シャフト 1 7の下 端から導出された排液チューブ 7 2は底部 2 4側から高速向流クロマトグラフ装 置 1 2の外部まで導かれる。 なお、 後述するが、 コイル状カラムはチューブを、 例えば、 リール状のフレームに卷き付けて形成される。
本発明の一態様において、 図 2は第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8を備え たカラムユニット 1 6を示す。 図 2に示すように、 カラムユニット 1 6をクロマ トグラフ装置本体 1 4に収容する際には中空シャフト 1 7の上端を軸支する固定 具が用いられる。 固定具としては、 例えば、 三分岐フレーム 3 0が使用される。 三分岐フレーム 3 0は三方向に放射状に形成され、 中央部 3 0 aから三方に延び た各ブランチフレーム 3 0 bは互いに略 1 2 0度の角度をなしている。 中央部 3 0 aには中空シャフト 1 7を軸支するベアリング機構が備えられ、 ブランチフレ ーム 3 0 bの先端は固定ピラー 2 6にネジ止めされるようにネジ孔が形成されて いる。 なお、 固定ピラー 2 6は合金製であり、 これに合わせて三分岐フレーム 3 0も合金で形成されているが、 材質はこれに限らず適宜変更してよい。 また、 分 岐フレームの分岐数は 3つに限らない。
中空シャフト 1 7の上端は、 三分岐フレーム 3 0の中央部 3 O aに備えられた ベアリングに軸支され、 中空シャフト 1 7の下端は、 動力供給部 2 7に設けられ たベアリングに軸支される。 これによりカラムユニット 1 6は回転自在に保持さ れる。
動力供給部 2 7から供給される動ガにより、 カラムユニット 1 6は反時計回り に回転し、 これにより第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8が反時計回りに公転 する。 このとき、 第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8は時計回りに自転する
(詳細は後述する） 。 各コイル状カラム 3 5〜3 8の自転及び公転は同時に開始 され、 また同時に停止する。 なお、 前記コイル状カラム 3 5〜3 8を時計回りに 公転させ、 かつ各コイル状カラム.3 5〜3 8を反時計回りに自転させることもで さる。
図 3に示すように、 カラムユニット 1 6には、 第 1〜第 4コイル状カラム 3 5 〜3 8が備えられている。 各コイル状カラム 3 5〜3 8は略円柱形状であり、 そ れぞれ公転軸線 Rと平行な自転軸線 S 1〜S 4 (図 6参照） を有する。 各コイル 状カラム 3 5〜3 8は、 回転ベースである第 1ユニット化部材 4 0及び第 2ュニ ット化部材 4 1とともにュニットイ匕され、 各自転軸線と公転軸線 Rとの間の距離 が一定に保たれている。
カラムュニット 1 6は、 各コイル状カラム 3 5〜3 8の上部及び下部を軸支す るベアリング機構を 4組備える。 第 1ュニット化部材 4 0は、 4つのベアリング を用いて各コイル状カラム 3 5〜3 8の上部を軸支する。 第 1〜第 4コイル状力 ラム 3 5〜3 8の上部にはカラム側ギヤ 5 0が備えられ、 各カラム側ギヤ 5 0は 各コイル状カラム 3 5〜3 8に組み付けられて一体化されている。 第 1ユニット 化部材 4 0は 2つの中継ギヤ 4 8 (図 2参照） を回転自在に備え、 カラムュニッ ト 1 6がクロマトグラフ装置本体 1 4に収容されたとき、 各中継ギヤ 4 8は三分 岐フレーム 3 0に設けられたメインギヤ 5 6 (図 2参照） 及びカラム側ギヤ 5 0 と係合する。 第 2ュニット化部材 4 1は 4つのべァリングを用いて各コイル状力 ラム 3 5〜3 8の下部を軸支する。
図 4に示すように、 第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8の下部にはカラム側 ギヤ 5 0が備えられ、 各カラム側ギヤ 5 0は各コイル状カラム 3 5〜3 8に組み 付けられて一体化されている。 なお、 カラム数などは図 4に示されたものに限ら ず図 9に示されたものでもよい。 第 2ュニット化部材 4 1には各カラム側ギヤ 5 0と係合する動力伝達ギヤ 4 9が備えられる。
図 5に示すように、 中空シャフト 1 7の下端にはシャフト側ギヤ 5 5が設けら れている。 クロマトグラフ装置本体 1 4の動力発生機構には、 例えば、 シャフ ト 側ギヤ 5 5と係合して中空シャフト 1 7を回転させるカラムュニット用駆動ギヤ 5 7と、 カラムュニット 1 6下部に備えられた各動力伝達ギヤ 4 9と係合して各 コイル状カラム 3 5〜3 8を回転させるコイル状カラム用駆動ギヤ 5 8とが備え られている。 カラムュニット用駆動ギヤ 5 7とコイル状カラム用駆動ギヤ 5 8と は例えば一体化されている。 シャフト側ギヤ 5 5とカラムユニット用駆動ギヤ 5 7とは傘歯車であり、 傘歯車 5 9を介して係合している。 コイル状カラム用駆動 ギヤ 5 8、 動力伝達ギヤ 4 9、 及びカラム側ギヤ 5 0は平歯車であり、 それぞれ 同一平面上で係合している。
カラムュニット 1 6がクロマトグラフ装置本体 1 4に装着されたとき、 カラム ュニット用駆動ギヤ 5 7は 4つの傘歯車 5 9を介してシャフト側ギヤ 5 5と係合 する。 このためシャフト側ギヤ 5 5はカラムュニット用駆動ギヤ 5 7の回転方向 と反対回りに回転駆動する。 また、 カラムユニット 1 6がクロマトグラフ装置本 体 1 4に装着されたとき、 コイル状カラム用駆動ギヤ 5 8は動力伝達ギヤ 4 9を 介して各カラム側ギヤ 5 0と係合する。 このため、 カラム側ギヤ 5 0の回転方向 はコイル状カラム用駆動ギヤ 5 8の回転方向に一致する。 このような構成によつ て、 カラムュニット 1 6の自転方向と各コイル状カラム 3 5〜3 8の自転方向と は反対になる。 また、 駆動制御手段は、 モータ 2 8、 上記のシャフト側ギヤ 5 5、 カラムュニット用駆動ギヤ 5 7、 コイル状カラム用駆動ギヤ 5 8、 傘歯車 5 9、 動力伝達ギヤ 4 9、 及びカラム側ギヤ 5 0とから構成される。 後述するが、 カラムユニット 1 6を組み立でる際、 各コイル状カラム 3 5〜3 8の上部及び下部に、 前述のベアリングを備えた位置調節手段である固定具 5 2 が取り付けられる。 ベアリングを介して各コイル状カラム 3 5〜3 8に固定具 5 2が取り付けられた後、 各コイル状カラム 3 5〜3 8にカラム側ギヤ 5 0が取り 付けられる。 第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1には予め動力伝達ギヤ 4 9が 備えられており、 各コイル状カラム 3 5〜3 8を第 1、 第 2ユニット化部材 4 0 、 4 1に取り付ける際には、 カラム側ギヤ 5 0と動力伝達ギヤ 4 9との嚙み合わ せを確認しながら、 取り付けられる。 なお、 ギヤの嚙み合わせなどは固定具 5 2 の位置調整を見ながら適宜行われる。
図 6に示すように、 第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8は直列的に接続され ている。 二相溶媒や試料溶液の流通路は、 送液チューブ 6 2、 螺旋状チューブ 6 0、 中継チューブ 7 0、 排液チューブ 7 2によって構成される。 各チューブは、 フレキシブルかつ伸縮変形に対して耐久性を備えたチューブ、 例えばテフロン （ 登録商標） 製のチューブで構成される。 二相溶媒や試料溶液を送液する送液チュ ーブ 6 2と、 螺旋状に巻かれて液体流路である螺旋流路を形成するコイル状カラ ムの一部である螺旋状チューブ 6 0と、 第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8の 各螺旋状チューブ 6 0間を連絡する 3本の中継チューブ 7 0と、 第 4コイル状力 ラム 3 8の螺旋流路内から液体を排出するための排液チューブ 7 2とが、 コネク タ （図示省略） を介して連結されている。 .各コイル状カラム 3 5〜3 8は螺旋状 に卷き重ねられた螺旋状チューブ 6 0を備え、 螺旋状チューブ 6 0内部には自転 軸線から等距離を隔てて周回する螺旋流路が形成される。 螺旋状チューブ 6 0の 容量や構成部材等は適宜定められる。 例えば、 螺旋状チューブ 6 0は、 略 4 0 m 1の容量を有し、 内径 0 . 8 mmの 1本のテフロン （登録商標） チューブを螺旋 状に巻かれて構成される。 なお、 螺旋状チューブ 6 0は、 例えば、 内径 1 . 0 m mのテフロン （登録商標） チューブを用いてもよい。 また、 送液チューブ、 螺旋 状チューブ、 中継チューブ、 及ぴ排液チューブを一本のテフロンチューブで形成 してもよく、 この場合、 上記コネクタを用いなくてもよい。
各コイル状カラム 3 5〜3 8はリール状のフレーム 6 4を備え、 螺旋状チュー ブ 6 0はフレーム 6 4の胴部に巻き付けられて形状が固定されている。 各フレー ム 6 4の上部及び下部にはそれぞれ自転軸であるアッパーシャフト 6 7とロワ一 シャフ ト 6 8が自転軸線 S 1〜S 4上に一体形成されている。 アッパーシャフト 6 7は、 固定具 5 2のベアリングによって外周が軸支されるとともに、 自転軸線 Sに沿ってカラム外部からベアリングの軸支位置を通過させるまでチューブを内 部に保持しベアリングの軸支位置よりも内側でチューブをシャフト外部に曲折露 呈させて固定する。 アッパーシャフト 6 7によって曲折固定されたチューブはフ レーム 6 4の胴部に導かれる。 なお、 上記では、 内径が 0 . 8 mmのテフロンチ ユーブを用いて容量が略 4 O m lの螺旋状チューブ 6 0を形成したが、 コイル状 カラム等のスペックはこれに限らず、 適宜変更してよい。 例えば、 内径が 1 . 2 mmのより太めのテフロンチューブを用いてチューブ断面積を增やすことで容量 が略 7 O m 1の螺旋状チューブを作製することができ、 処理能力の向上が期待で きる。
フレーム 6 4の胴部に導かれた螺旋状チューブ 6 0はフレーム 6 4の胴部に上 端側のフランジから下端側のフランジに向けて螺旋状に卷き付けられる。 ロワ一 シャフト 6 8は、 固定具 5 2のベアリングによって外周が軸支されるとともに、 フレーム 6 4の下端に達した螺旋状チューブ 6 0を自転軸線 Sに沿ってカラム内 部から外部に導出する。 アッパーシャフト 6 7及ぴロヮーシャフト 6 8には保持 具 5 2のベアリングと組み合わされる嵌合部が形成されている。
各コイル状カラム 3 5〜 3 8の螺旋状チューブ 6 0は、 卷き数 （ピッチ数） が 同一であり、 各コイル状カラム 3 5〜3 8の重量はカラムユニット 1 6の組み立 て時に予め同一になるように調整されている。 また、 螺旋状チューブ 6 0の卷き 方は各コイル状カラム 3 5〜3 8で統一され、 これらにより各コイル状カラム 3 5〜3 8の重さ、 ピッチ数、 ピッチ径、 サイズなどのスペックが略同一となる。 各コイル状カラム 3 5〜3 8のスペックを略同一としたことで、 各コイル状カラ ム 3 5〜3 8の慣性モーメントを等しくすることができ、 カラムュニッド 1 6の 重心を中空シャフ ト 1 7の中心に合わせやすくなる。 なお、 フレーム 6 4、 第 1 、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1、 固定具 5 2、 カラム側ギヤ 5 0、 中継ギヤ 4 8はそれぞれ、 強化プラスチックで形成され、 十分な強度を有するが、 構成材料 はこれに限らず、 より適したものがあれば適宜そちらを用いてよい。 各コイル状カラム 3 5〜3 8は、 第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1上に、 反時計回りに第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8の順に配置される。 中空シャ フト 1 7に形成された第 1開口を介して内側の中空部より引き出された螺旋状チ ユーブ 6 0は、 第 1コイル状カラム 3 5の上部に導かれる。 第 1コイル状カラム 3 5の上部に導かれた螺旋状チューブ 6 0はアッパーシャフ ト 6 7内部を通して フレーム 6 4の胴部に導かれ、 フレーム 6 4の胴部に巻き付けられた螺旋状チュ ーブはロワ一シャフト 6 8内部を通して導出される。 第 1コイル状カラム 3 5の 下部から導出された中継チューブ 7 0は、 第 2コイル状カラム 3 6の上部に導か れ、 第 2コイル状カラム 3 6の螺旋状チューブ 6 0に接続される。 第 2コイル状 カラム 3 6の下部から導出された中継チューブ 7 0は第 3コイル状カラム側 3 7 の上部に導かれ、 第 3コイル状カラム 3 7の螺旋状チューブ 6 0に接続される。 第 3コイル状カラム 3 7の下部から導かれた中継チューブ 7 0は、 第 4コイル状 カラム 3 8の上部に導かれ、 第 4コイル状カラム 3 8の螺旋状チューブ 6 0に接 続される。 第 4コイル状カラム 3 8の下部から導かれた排液チューブ 7 2は中空 シャフト 1 7に形成された第 2開口から内側の中空部に収容される。 中空シャフ ト 1 7内に収容された排液チューブ 7 2は公転軸線 Rに沿って中空シャフト 1 7 内を下側に導かれ、 高速向流クロマトグラフ装置 1 2の外部に導かれる。
カラムュニット 1 6上部に引き出された送液チューブ 6 2は、 例えば、 蓋 1 8 を通されて外部に導かれ、 カラムュニット 1 6下部に引き出された排液チューブ 7 2は、 クロマトグラフ装置本体 1 4の底部 2 4を通されて外部に導かれる。 力 ラムュニット 1 6は、 高速向流クロマトグラフ装置 1 2の上部から下部に向かつ て公転軸線 Rを中心に反時計回りに回転し、 これに伴い、 各コイル状カラム 3 5 〜3 8は、 高速向流クロマトグラフ装置 1 2の上部から下部に向かって自転軸線 S 1〜S 4を中心に時計回りに自転する。 また、 中空シャフ ト 1 7に形成された 第 1開口と第 2開口との位置は異なるため、 チューブ同士が接触して破損するこ とはない。 なお、 上記では、 公転軸線回りにカラムユニット 1 6を反時計回りに 回転させ、 これに合わせて各コイル状カラム 3 5〜3 8を自転軸線回りに時計回 りに回転させたが、 送液チューブ 6 2及び排液チューブ 7 2の捩れを回避する方 法はこれに限らず、 カラムュニッ卜の回転方向とコイル状カラムの自転方向とが 同期して反対になれば送液チューブ 6 2及び排液チューブ 7 2の捩れは回避でき る。
図 7はカラムュニット 1 6の偏心を調整する際の手順を例示したフローチヤ一 トである。 第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1は、 例えば、 強化プラスチック 材料から成形加工される。 成形された第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1に中 空シャフト 1 7、 中維ギヤ 4 8、 駆動力伝達ギヤ 4 9など必要な部品が取り付け られ、 第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1が組み合わされる。 互いに組み合わ された第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1は、 偏心検知機にて中空シャフト 1 7を中心に回転され、 偏心の有無が検査される。 傖心がある場合には、 第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1の一部を削るなどして偏りが解消されるように偏心 が調整され、 これにより公転軸線 R上に第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1の 重心が位置するようにカラムユニット 1 6が組み立てられる。 なお、 第 1、 第 2 ユニット化部材 4 0、 4 1の偏心の解消方法はこれに限らず、 バランスウェイト などを取り付けて解消してもよレ、。
フレーム 6 4は、 例えば、 強化プラスチックなどによって高精度に形成されて いる。 各フレーム 6 4の胴部に螺旋状チューブ 6 0が予め定められた張力で卷き 付けられていく。 螺旋状チューブ 6 0の卷き数は予め定められ、 このため、 各コ ィル状カラム 3 5〜3 8のスペックは同一となる。 なお、 各コイル状カラム 3 5 〜3 8間に介在して各コイル状カラム 3 5〜3 8を連通させる中継チューブ 7 0 の長さも同一にされている。
各コイル状カラム 3 5〜3 8は、 重心調整を終えた第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1に固定具 5 2を介して取り付けられる。 各固定具 5 2の取り付け時、 固定具 5 2と第 1、 第 2ュニット化部材 4 0、 4 1との間に、 例えば厚さ 7ミリ のパッキンが介装される。 なお、 パッキンは厚さが異なる複数のものが予め用意 されており、 偏心解消時により薄いパッキンと交換される。 固定具 5 2の取り付 け位置は、 公転軸線 Rから等距離に定められている。 これにより、 各コイル状力 ラム 3 5〜3 8の自転軸線 S 1〜S 4は公転軸線 Rから等距離に位置する。 この ように予め重心調整を終えた第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1に略同一なス ペックの各コイル状カラム 3 5〜3 8が公転軸線 Rから等距離にかつ軸対称に位 置するように調整したことで、 次の工程での偏心検査で、 偏心が検知されたとき の偏心解消作業が容易になる。
各コイル状カラム 3 5〜3 8が取り付けられた第 1、 第 2ュニット化部材 4 0 、 4 1は、 偏心検知機に装着され、 公転軸線 Rを中心に回転されて偏心の程度が 検査される。 検査の結果、 偏心が検知されたときには、 偏心の程度を解消するよ うに、 固定具 5 2の取り付け位置が調節される。 固定具 5 2と第 1、 第 2ュニッ ト化部材 4 0、 4 1との間に介装されるパッキンの厚さをより薄いものに変更す ることで、 公転軸線 Rの径方向でコイル状カラム 3 5〜3 8の位置が調節される 。 調節後、 再び偏心検知機にて偏心の程度が検査される。 このように、 偏心検査 とコイル状カラム 3 5〜3 8の位置調節とを繰り返し行い、 カラムユニット 1 6 の偏心が解消される。 カラムュニット 1 6の偏心が解消されたとき、 カラムュニ ット 1 6の重心は公転軸線 R上に位置している。 このようにカラムュニット 1 6 の偏心を各コイル状カラム 3 5〜3 8の位置調節によって解消することにより、 カラムュニット 1 6の慣性モーメントの増加を抑えつつ偏心を解消することがで きる。 なお、 カラムュニット 1 6の偏心の解消にバランスウェイ トを用いてもよ い。 バランスウェイ トは取り扱いが簡便なため、 偏心の解消を短時間で終了でき る可能性が高い。
偏心の解消を通してカラムュニット 1 6の重心が中空シャフト 1 7の中心に合 わせられた後、 中空シャフ ト 1 7の中心が公転軸線 R上に位置するようにカラム ユニット 1 6がクロマトグラフ装置本体 1 4に組み込まれる。 クロマトグラフ装 置本体 1 4にカラムュニット 1 6が組み込まれた後、 三分岐フレーム 3 0が各固 定ピラー 2 6に固定され、 中空シャフト 1 7の上端が軸支される。 カラムュニッ ト 1 6をクロマトグラフ装置本体 1 4から取り外すときは、 三分岐フレーム 3 0 を固定ピラー 2 6から取り外すことで可能となる。 このように、 各コイル状カラ ム 3 5〜3 8をカラムュニット 1 6として一体化したことで、 各コイル状カラム 3 5〜 3 8をまとめて取り扱うことができる。 また、 中空シャフト 1 7の上端及 び下端をべァリングによって軸支したことで、 カラムュニットの公転軸線の一端 のみが軸支された J型向流クロマトグラフ装置では耐えられない高回転化にも十 分に耐えられる。 なお、 上記では第 1、 第 2ユニット化部材 4 0、 4 1を用いて 各コイル状カラム 3 5〜3 8を保持したが、 第 1、 第 2ユニット化部材を一体化 したフレームを用いてカラムュニットを形成してもよレ、。
次に上記構成の作用について説明する。 カラムュニット 1 6の組み立て時、 力 ラムュニット 1 6の重心は公転軸線 R上に位置合わせされており、 クロマトダラ フ装置本体 1 4内に組み込まれたカラムュニット 1 6は公転軸線上にその重心が 位置している。
カラムユニット 1 6をクロマトグラフ装置本体 1 4に装着したとき、 シャフト 側ギヤ 5 5にはカラムュニット用駆動ギヤ 5 7が係合し、 駆動力伝達ギヤ 4 9に はコイル状カラム用駆動ギヤ 5 8が係合する。 これらにより、 各コイル状カラム 3 5〜3 8は、 公転軸線 Rを軸として公転しつつ自転軸線 S 1〜S 4を中心とし て公転方向とは反対回りに自転し、 かつ公転周期と自転周期とが同期する。
カラムュニット 1 6に動力源を与えるモータ 2 8はモータコントローラ 2 9に よって制御され、 モータコントローラ 2 9は操作部からの操作レベル信号を受け てモータ 2 8に駆動信号を出力する。 例えば、 操作部が、 周期を短くするように 操作されたときには、 モータ出力が高められる。 モータ出力が高められると、 一 分間あたりの各コイル状カラム 3 5〜3 8の公転回数及び自転回数が上昇する。 また、 操作部が、 周期を長くするように操作されたときには、 モータ出力が低減 される。 モータ出力が低減されると、 一分間あたりの各コイル状カラム 3 5〜3 8の公転回数及び自転回数が低下する。
操作部は、 ユーザが自由にコイル状カラム 3 5〜3 8の自転周期 （角速度） を 調節できるようになつている。 ここでは、 低速モード、 中速モード、 高速モード の 3つの態様について説明するがこれ以外にも自由に角速度を定めることができ る。 図 8に示すように、 例えば、 操作部の操作によって高速向流クロマトグラフ 装置 1 2が低速モードに合わせられているときには、 各コイル状カラム 3 5〜3 8が周期 4 Tで公転及び自転する。 また、 操作部が中速モード及び高速モードに 合わせられているときには、 それぞれ、 周期 2 T、 周期 Τで公転及び自転する。 螺旋状チューブ 6 0の液体にかかる遠心力は、 公転による遠心力と自転による 遠心力との二種類があり、 螺旋状チューブ 6 0の所定ポイントが公転軸線尺から 最も離れたとき、 公転による遠心力と自転による遠心力との方向とがー致して最 大の遠心力が所定ポイントにかかる。 一方、 所定ポイントが公転軸線に最も近づ いたとき、 コイル状カラム 3 5〜3 8の公転による遠心力と自転による遠心力と の方向が正反対となり相殺され、 最も小さな遠心力が所定ポイントにかかる。 所 定ポィントには、 この最大の遠心力と最小の遠心力とが 2分の 1周期ごとに交互 にかかる。 このような遠心力の周期的な変化は螺旋状チューブ 6 0内のいずれの ポイントについても成り立ち、 この周期的に変化する遠心力によって、 分配作用 の程度を決定する因子である攪拌作用及び試料の分離作用等が螺旋状チューブ 6 0内の液体にもたらされる。
低速モードでは、 第 1〜第 4コイル状カラム 3 5〜3 8が周期 4 Tで公転及び 自転し、 弱い攪拌作用及び試料の分離作用が螺旋状チューブ 6 0内の液体に与え られる。 操作部が中速モードに合わせられると、 モータ出力が上昇し、 各コイル 状カラム 3 5〜 3 8が周期 2 Tで公転及び自転するように変更される。 周期が低 速モード時の 2分の 1 (角速度は 2倍） となったことで、 公転による遠心力と自 転による遠心力とがそれぞれ 4倍となり、 攪拌作用及び試料の分離作用等が強化 される。
操作部が高速モードに合わせられると、 さらにモータ出力が上昇し、 各コイル 状カラム 3 5〜3 8が周期 Tで公転及ぴ自転するように変更される。 これにより 、 角速度がさらに 2倍 （低速モード時の 4倍） となり、 公転による遠心力と自転 による遠心力とがそれぞれさらに 4倍 （低速モード時の 1 6倍） に増強される。 このため、 さらに攪拌作用等が強化される。 上記のように、 より高速なモードへ の移行、 あるいはより低速なモードへの移行では、 周期 （角速度） の変化に公転 及び自転が応答してそれぞれの遠心力が同じ倍率で変化し、 結果的に公転による 遠心力に対する自転による遠心力の比率が保たれる。 これにより、 各コイル状力 ラム 3 5〜3 8の公転による遠心力と自転による遠心力とのバランスが保持され 、.良好な分配を維持できる。
カラムュニット 1 6の重心は、 その組み立て工程時に公転軸線 R上に予め合わ せられてあるため、 カラムユニット 1 6はスムーズに回転し、 カラムユニット 1 6の回転及びコイル状カラム 3 5〜3 8の自転の高速回転化が容易になる。 また 、 カラムユニット 1 6の偏心が予め取り除かれているため、 カラムユニット 1 6 の振れ回りの発生を抑えることができる。 また、 カラムユニット 1 6の回転を基 に発生するモーメントと各コイル状カラム 3 5〜3 8の自転を基に発生するモー メントとによる振動むらの発生を抑えることができる。 これにより、 螺旋状チュ ーブ 6 0内の液体へばらつきの少ない攪拌作用を与えることができ、 良好な分配 が達成される。
なお、 上記 は、 モータ 2 8及びモータコントローラ 2 9は、 各コイル状カラ ム 3 5〜3 8の自転周期 （角速度） を無段階で調節したが、 調節段数はこれに限 らない。 例えば、 2段階調節、 5段階調節などでも良い。 調節段数を予め定めて おくことで、 角速度の微妙な調節に腐心することなく装置の取り扱いが可能とな り、 利便性の向上が期待できる。
また、 上記では、 コイル状カラム 3 5〜3 8が 1回転公転するときに 1回転自 転したが、 本発明はこれに限らず、 公転周期と自転周期との関係は、 公転 1回転 にっき自転 4回転や、 公転 2回転につき自転 1回転など、 適宜変更してよい。 た だし、 このときにはカラムュニットの回転により発生する捩れ量とコイル状カラ ムの自転で解消できる捩れ量とが合わないため、 送液チューブ及び排液チューブ の捩れを解消する別の手段が必要となる。
また、 カラムユニット 1 6を、 自転軸線が公転軸線と略垂直をなすコイル状力 ラムを備える交軸タイプのカラムュニットと交換することもできる。 自転軸線が 公転軸線と略垂直をなすタイプのカラムュニットを装着する場合は、 三分岐フレ —ムをクロマトグラフ装置本体から一旦取り外してカラムュニットを取り出す。 この後に、 自転軸線が公転軸線と略垂直をなすカラムユニットを装着し、 三分岐 フレームでカラムユニットを固定して交換が完了となる。
また、 上記の実施形態ではコイル状カラムの個数が 4つの場合について例示し たが、 本発明はコイル状カラムの個数をこれに限定しない。 例えば、 図 9に示す ように、 コイル状カラムの個数を 2個にしてもよい。 第 1、 第 2コイル状カラム 8 0、 8 1は、 重さ、 螺旋状チューブの巻き数などが同一であり、 自転軸線 S 1 0、 S I 1が公転軸線 Rと略平行をなすように公転軸線 Rと軸対称に配置される 。 このほか、 コイル状カラムの個数は、 1個、 3個、 5個、 6個、 8個でもよい 。 なお、 コイル状カラムの個数が 1個の場合には、 コイル状カラムとの合成重心 が公転軸線上に位置するようにカラムュニッ卜にウェイトを設ける必要がある。 また、 上記の実施形態では、 固定具 5 2の位置を調節して公転軸線上にカラム ユニットの重心を位置させたが、 重心の位置合わせ方法はこれに限らない。 例え ば、 偏心検知機の結果に鑑みてウェイ トをカラムュニッ小に装着することで重心 位置を微調整することもできる。 バランス調整用のウェイトを各コイル状カラム のうちの少なくともいずれか 1つのコイル状カラムまたは第 1、 第 2ュニット化 部材のうちの少なくともどちらかに装着して、 カラムュニット 1 6の重心を公転 軸線に合わせてもよい。
また、 上記の実施形態では、 フレーム 6 4に螺旋状チューブ 6 0を巻きつけて 各コイル状カラム 3 5〜3 8を形成したが、 コイル状カラムの形成方法はこれに 限らない。 例えば、 ヘリカル形状の空洞が形成された樹脂成形部品をコイル状力 ラムとして用いてもよい。 このような樹脂製のコイル状カラムに、 空洞と連通す るように送液チューブ、 中継チューブ、 排液チューブを接合させることで上記実 施形態と同様の機能の達成が期待できる。 このような構成によって、 コイル状力 ラムを公転及び自転させたときの歪みを小さくすることができ、 カラムユニット 作動時の偏心量を小さくすることができる。
また、 上記の実施形態では、 モータ 2 8の動力を基に、 動力発生機構内のカラ ムュニット用駆動ギヤとコイル状カラム用駆動ギヤ等を介してカラムュニット 1 6を公転軸線回りに自転させかつ各コイル状カラム 3 5〜3 8を各自転軸線回り に自転させたが、 カラムユニット及び各コイル状カラムの駆動形態はこれに限ら ず、 各コイル状カラム等の数やその配置等に応じて適宜変更してよい。
また、 螺旋流路を備えたカラムを硬い材料で予め成形し、 カラムなどに固定具 やカラム側ギヤを取り付け、 送液チューブ、 中継チューブ、 排液チューブと連 a させてもよい。 図 1 0に示すように、 カラム 8 5は略円柱形状に形成され、 その 内部には螺旋状の螺旋流路が柱方向に形成されている。 カラム 8 5の上部及び下 部には上部軸部 8 7、 下部軸部 8 8が形成され、 それぞれ固定具 5 2によって軸 支される。 各固定具 5 2の外側にはそれぞれカラム側ギヤ 5 0がカラム 8 5に対 して一体となるように固定される。 カラム 8 5の上部軸受け部 8 7の中心には螺 旋流路につながった上部開口 8 9が形成され、 カラム 8 5の下部軸受け 8 8の中 心にも同様に螺旋流路につながった下部開口 （図示省略） が形成されている。 上 部開口 8 9には送液チューブ 9 2が取り付けられ、 下部開口には排液チューブ 9 3がそれぞれジョイントを介して取り付けられる。 カラム 8 5は、 例えば、 紫外 線硬化性のエンジニアリングプラスチックや、 熱硬化性のエンジニアリングブラ スチックを押し出し成形したチューブを螺旋状に形成して硬化させることで作製 できる。 カラム 8 5と各チューブ 9 2、 9 3との接続部に用いられるジョイント はカラムと液密に接続され、 各チューブ 9 2、 9 3が螺旋流路と連通する。 この ように、 カラム 8 5を予め個別に製造することで、 カラムの量産化が容易になる また、 上記の実施形態では、 送液チューブ 6 2、 螺旋状チューブ 6 0、 中継チ ユーブ 7 0、 及び排液チューブ 7 2を別体としたが、 送液チューブ、 螺旋状チュ ーブ、 中継チューブ、 排液チューブは一体に形成してもよい。 また、 各チューブ をリジッドな樹脂製にすることで、 コイル状カラム作動時の歪みを小さくできる ことが考えられ、 これによりカラムュニットの偏心をより小さく抑えることがで きる。
また、 上記実施形態では、 中空シャフト 1 7の一方の軸端部から送液チューブ 6 2をクロマトグラフ装置内部に導入し、 中空シャフト 1 7の他方の軸端部から 排液チューブ 7 2をクロマトグラフ装置外部に導出するタイプの向流クロマトグ ラフ装置を例示したが、 本発明は回転ベースの自転軸を片方の軸端部でのみ軸支 したタイプの向流クロマトグラフ装置に用いても良い。 このようなクロマトダラ フ装置では、 軸支されていない軸端部側から送液チューブが導かれ同じ側に排液 チューブが返され、 チューブの捩れ問題が回避できる。
次に本発明の高速向流ク口マトダラフ装置を用いた生体関連物質等の分離シス テムについて説明する。 図 1 1に示すように、 分離システム 1 0 0は、 水系等の 二相溶媒を構成する上下層のいずれか一方の層 （移動相） を供給する溶媒供給源 1 0 2、 溶媒供給源 1 0 2からの移動相溶媒や生体関連物質等の試料溶液を送り 出すためのポンプ 1 0 4、 ポンプ 1 0 4から送り出された試料溶液に含まれる試 料物質を分離する高速向流クロマトグラフ装置 1 2、 高速向流クロマトグラフ装 置 1 2からの分離された試料物質を検出するディテクタ 1 0 6などから構成され る。
溶媒供給源 1 0 2とポンプ 1 0 4とは、 例えばホースよつて接続され、 ポンプ 1 0 4と高速向流クロマト ラフ装置 1 2とは送液チューブ 6 2によって接続さ れている。 溶媒供給源 1 0 2から移動相溶媒がポンプ 1 0 4に送られ、 ポンプ 1 0 4によってクロマトグラフ装置 1 2に移動相溶媒が液送される。 高速向流クロ マトグラフ装置 1 2内へ送られた移動相溶媒は、 螺旋状チューブ 6 0内に導入さ れる。 螺旋状チューブ 6 0から移動相溶媒と共に排出される試料物質は排液チュ ーブ 7 2を介してディテクタ 1 0 6に送られて検出され、 その結果は、 例えばィ ンテグレータ 1 0 8に送られチヤ一ト化される。
分離時の手順は、 まず、 水系等の二相溶媒を構成する上下層のいずれか一方の 層 （移動相としない層） を固定相として螺旋状チューブ 6 0内に導入する。 固定 相溶媒の充填後、 コイル状カラム 3 5〜3 8の公転及ぴ自転を開始させて固定相 溶媒を螺旋状チューブ 6 0内に固定させる。 コイル状カラム 3 5〜3 8を回転さ せた後、 生体関連物質等を含む試料溶液を移動相溶媒とともに螺旋状チューブ 6 0内に送液する。 螺旋状チューブ 6 0内に導入された試料溶液中の生体関連物質 等は、 例えば、 固定相と移動相どの間で分配、 分離され、 移動相溶媒と共に溶出 する。 螺旋状チューブ 6 0から排出される移動相はディテクタ 1 0 6に送られ検 出される。
水系等の二相溶媒は、 混合した際に二層に分離するものであればよく、 試料物 質に合わせて適宜選択される。 水系等の二相溶媒のうち、 水性二相溶媒として、 ポリエチレンダリコール一リン酸塩水溶液やポリエチレンダリコール一デキスト ラン系溶媒があり、 例えば、 ポリエチレングリコール一デキス トラン系溶媒では 、 ポリエチレングリコール、 デキス トラン、 フイコール等が緩衝液などに混合さ れて調製される。
本発明の高速向流クロマトグラフ装置 1 2を利用した生体関連物質等の分離で は、 固定相及び移動相に水系等の二相溶媒を用いるため、 生体関連物質等を分離 した際、 生体関連物質等が変性することはない。 また、 生体関連物質等の分離効 率の高効率化が期待できる。 例えば、 試料溶液から分離される生体関連物質等と しては、 各種蛋白質、 ペプチド、 酵素、 D N A、 R N Aなどの核酸類などがある なお、 上記では、 試料溶液中の生体関連物質等を分離する方法について例示し たが、 本発明の試料物質の分離方法はこれに限らず、 試料溶液中の試料物質を分 離する場合について全般的に利用できる。 例えば、 試料溶液から分離する試料物 質はこれら生体関連物質等に限らず他の有機物でもよい。 また、 無機物が溶けた 試料溶液から無機物を分離するために用いることも可能である。
本発明の高速向流クロマトグラフ装置によれば、 カラムの公転周期にカラムの 自転周期を同期させたことにより、 カラムの公転周期が長期化したときにはこれ に合わせて自転周期が長期化し、 公転周期が短期化したときにはこれに合わせて 自転周期が短期化して、 カラムの公転による遠心力と自転による遠心力との比率 を維持することができる。 これにより、 流路内の 2液体間での良好な分配を維持 することができる。
また、 回転ベースに、 公転軸周りにカラムを配置したことにより、 カラムを備 えた回転ベースの重心を公転軸上に合わせやすくなる。
また、 複数のカラムを備えた回転ベースの重心を公転軸上に合わせたことによ り、 流路内へ液体を導入したときの回転ベースの偏心を低減して回転ベースの振 れ回りを低減することができる。 このため、 流路内の 2液体間での安定した分配 を与えることができる。 また、 振れ回りの低減から高回転時の安定性が高まる。 また、 公転軸に対するカラムの位置を調節する位置調節手段を備えたことによ り、 公転軸からのカラムの距離を調節して回転ベースの重心を公転軸上に位置さ せることができ、 回転ベースの慣性モーメントの増加を抑えつつ重心位置の調整 力 s行える。
また、 カラムの自転周期及び回転ベースの自転周期を調節する周期調節手段を 備えたことにより、 カラムの自転周期及び公転周期を調節してカラムに加えられ る遠心力を制御して、 カラムによる 2液体間での分配をコントロールすることが できる。
また、 本発明の高速向流クロマトグラフ装置の組み立て方法によれば、 複数の 前記力ラムを、 自転軸が公転軸と略平行をなしかつ公転軸周りに回転ベースに取 り付けるステップと、 各カラムが配置された回転ベースを自転させて偏心の程度 を検査するステップと、 偏心の程度が検知されたときに、 偏心を解消するステツ プとを有するから、 複数の力ラムが取り付けられた回転ベースの偏心の解消作業 が容易になる。 なお、 回転ベースの自転軸に向けていずれかのカラムを移動させ て、 偏心を解消することで、 複数のカラムを備えた回転ベースの総慣性モーメン トを増加させることなぐ偏心を解消することができる。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 変性しやすいタンパク質を安定、 高精度、 高効率で分離する ことができ、 工業用酵素や医薬品の生産に極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 螺旋状に形成された液体流路を備え、 公転軸と略平行な自転軸を中心に自転 自在であって、 前記公転軸を中心に公転自在とされたカラムを有し、 前記カラムを、 公転させるとともに公転方向と反対回りに公転周期に同期さ せて自転させることを特徴とする高速向流クロマトグラフ装置。
2 . 前記公転軸を中心に自転する回転ベースを備えており、
前記回転ベースに、 前記公転軸周りに前記カラムを配置したことを特徴とす る請求項 1記載の高速向流クロマトグラフ装置。
3 . 複数の前記カラムを備えた前記回転ベースの重心を前記公転軸上に合わせた ことを特徴とする請求項 2記載の高速向流クロマトグラフ装置。
4 . 前記公転軸に対する前記力ラムの位置を調節する位置調節手段を備えたこと を特徴とする請求項 1〜3いずれか 1つ記載の高速向流クロマトグラフ装置。
5 . 前記自転軸の両側で前記カラムを自転自在に軸支し、 前記公転軸の両側で前 記回転ベースを軸支したことを特徴とする請求項 1〜4いずれか 1つ記載の 高速向流クロマトグラフ装置。 ―
6 . 前記カラムの自転周期及び公転周期を調節する周期調節手段を備えたことを 特徴とする請求項 1〜 5いずれか 1つ記載の高速向流ク口マトダラフ装置。
7 . 請求項 2〜 6のいずれか 1項に記載の高速向流クロマトグラフ装置の偏心の 調整方法であって、
複数の前記力ラムを、 前記自転軸が前記公転軸と略平行をなしかつ前記公転 軸周りに前記回転ベースに取り付けるステップと、
前記力ラムが取り付けられた前記回転ベースを自転させて、 偏心の程度を検 査するステップと、
前記偏心が検知されたとき、 前記偏心を解消するステップとを有することを 特徴とする偏心の調整方法。
8 . 複数の前記カラムのうちいずれかの前記カラムを前記公転軸に近づけ、 また は遠ざけて前記偏心を解消することを特徴とする請求項 7記載の方法。
9 . 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の高速向流クロマトグラフ装置を用いる 試料溶液中の試料物質の分離方法であって、
前記液体流路内に液状とした試料を導入し、 前記公転軸回りに公転する前記 カラムの公転周期に、 前記自転軸回りの前記カラムの自転周期を同期させ、 かつ前記カラムを公転方向と反対回りに自転させることを特徴とする試料溶 液中の試料物質の分離方法。
. 前記試料溶液の溶媒が、 有機溶媒、 水系溶媒、 もしくは有機溶媒と水系溶 媒との混合溶液である請求項 9記載の方法。
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