WO2008155035A2 - Oxazolidinone zur behandlung und prophylaxe von sepsis - Google Patents

Oxazolidinone zur behandlung und prophylaxe von sepsis Download PDF

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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to the use of factor Xa inhibitors, in particular of oxazolidinones of the formula (I), for the treatment and / or prophylaxis of sepsis, disseminated intravascular coagulation, septic shock, septic organ dysfunction, septic organ failure and / or ARDS and its use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of sepsis, disseminated intravascular coagulation, septic shock, septic organ dysfunction, septic organ failure and / or ARDS.
  • factor Xa inhibitors in particular of oxazolidinones of the formula (I)
  • Oxazolidinones of the formula (I) are known from WO 01/047919 and in particular act as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and as anticoagulants.
  • Oxazolidinones of formula (I) are selective factor Xa inhibitors and specifically inhibit only FXa.
  • An antithrombotic effect of factor Xa inhibitors has been demonstrated in numerous animal models (see U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM Scarborough, K.K. Marlowe, PW, Wong, P. Hua Lin, SJ Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in the mode of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59, A. Betz, Recent Advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opinion. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K.
  • factor Xa inhibitors can be preferably used in medicaments for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders.
  • Selective FXa inhibitors show a broad therapeutic window.
  • FXa inhibitors have an antithrombotic effect in thrombosis models without, or only slightly, prolonging bleeding time (see RJ Leadly, Coagulation Factor Xa inhibition: biological background and rational, Curr Top Med Chem 2001, 1 , 151-159). An individual dosage in anticoagulation with selective FXa inhibitors is therefore not necessary. Sepsis (or septicemia) is a common high mortality disease.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • an organ eg kidney failure, liver failure, respiratory failure, central nervous deficits and cardiovascular failure
  • ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome
  • Septic shock refers to the onset of a blood pressure reduction that promotes further organ damage and worsens the condition Prognosis.
  • Pathogens can be bacteria (gram-negative and gram-positive), fungi, viruses and / or eukaryotes. Entry portal or primary infection can e.g. Pneumonia, urinary tract infection, peritonitis. The infection may or may not be associated with bacteremia.
  • Sepsis is defined as the presence of an infection and a "systemic inflammatory response syndrome" (hereafter referred to as "SIRS").
  • SIRS occurs in the context of infections, but also other conditions such as injuries, burns, shock, surgery, ischemia, pancreatitis, resuscitation or tumors.
  • ACCP / SCCM Consensus Conference Committee of 1992 the definition of the ACCP / SCCM Consensus Conference Committee of 1992 (Crit Care Med 1992; 20: 864-874)
  • the symptoms required for the diagnosis "SIRS” for diagnosis and measurement parameters are described (among others, changed body temperature, increased heart rate, breathing difficulties and altered blood count ).
  • DIC and SIRS may occur as a result of sepsis, but also as a result of operations, tumors, burns or other injuries.
  • DIC causes massive activation of the coagulation system on the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or injured extravascular tissue.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent Organ dysfunction.
  • coagulation factors eg Factor X, prothrombin, fibrinogen
  • platelets are consumed, which reduces the coagulability of the blood and can lead to severe bleeding.
  • the therapy of sepsis consists on the one hand in the consequent elimination of the infectious cause, e.g. by operative herdsan ist and antibiosis. On the other hand, it consists in the temporary intensive medical support of the impaired organ systems. Therapies of the various stages of this disease are e.g. in the following publication (Dellinger et al., Crit Care Med 2004; 32: 858-873). There are no proven effective therapies for DICs.
  • the present invention is the use of selective factor Xa inhibitors for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of sepsis, disseminated intravascular coagulation, septic shock, septic organ dysfunction, septic organ failure and / or ARDS.
  • the present invention particularly relates to the use of compounds of the formula (I)
  • R 1 is 2-thiophene which is substituted in the 5-position by a radical selected from the group consisting of chlorine, bromine, methyl and trifluoromethyl,
  • R 2 is DA-
  • the group "A" in the meta position with respect to the linkage to the oxazolidinone may optionally be monosubstituted or disubstituted by a radical selected from the group of fluorine, chlorine, nitro, amino, trifluoromethyl,
  • the radical "D” is a saturated 5- or 6-membered heterocycle which is linked to "A” via a nitrogen atom and which has a carbonyl group in the direct vicinity of the linking nitrogen atom and in which a ring carbon member is substituted by a heteroatom from the group Series S, N and O can be replaced,
  • Particularly preferred is the use of the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of sepsis, septic shock and / or septic organ failure.
  • Oxazolidinones were originally described essentially only as antibiotics, occasionally also as MAO inhibitors and fibrinogen antagonists (review: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), a small 5- [acyl-aminomethyl] group (preferably 5- [acetylaminomethyl]) appears to be essential for antibacterial activity.
  • benzamidine-containing oxazolidinones are known as synthetic intermediates in the synthesis of factor Xa inhibitors or fibrinogen antagonists (WO 99/31092, EP 0 623 615).
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the use of the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the present invention encompasses the use of all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • prodrugs includes compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to erf ⁇ ndungswen compounds (for example, metabolically or hydrolytically).
  • a saturated 5- or 6-membered heterocycle linked via a nitrogen atom and having a carbonyl group in the direct vicinity of the linking nitrogen atom and in which a ring carbon member may be replaced by a heteroatom of the series S, N and O is
  • Fig. 2 Fibrinogen 4 h after LPS
  • the compounds of formula (I) can be prepared by either
  • R 2 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • Suitable solvents for the processes described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine, hexamethylphosphoric
  • Suitable activating or coupling reagents for the processes described herein are the reagents customarily used therefor, for example N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide. HCl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazole .H 2 O. and the same.
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium or sodium or potassium or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or Amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or pyridine.
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (E).
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from -78 ° C to the reflux temperature, preferably in the range from 0 0 C to reflux temperature.
  • the reactions may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • Suitable selective oxidizing agents for the preparation of the epoxides and for the optionally carried out oxidation to the sulfone, sulfoxide or N-oxide are m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), sodium metaperiodate, N-methylmorpholine N-oxide (NMO), monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • MCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • the compounds of the formulas (II), (JE), (TV) and (VI) are known per se to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods.
  • oxazolidinones in particular the required 5- (aminomethyl) -2-oxooxazolidine, cf. WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J.A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; J.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W.A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
  • the compounds of the invention are contemplated for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (or septicemia), septic shock and DIC ("disseminated intravascular coagulation” or “consumption coagulopathy”).
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • dysfunction or failure of an organ e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits, and cardiovascular failure
  • any organ can be affected, most often occurs organdy function and failures in the lungs, the kidney, the cardiovascular system, the coagulation system, the central nervous system, endocrine glands and the liver.
  • Sepsis may be associated with an Acute Respiratory Distress Syndrome (hereafter referred to as ARDS) or an Acute Lung Injury (hereafter referred to as ALI).
  • ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome
  • ALI Acute Lung Injury
  • An ARDS can also occur independently of sepsis.
  • Septic shock refers to the occurrence of a blood pressure reduction that requires treatment, which promotes further organ damage and proceeds with a worsening of the prognosis.
  • Pathogens can be bacteria (gram-negative and gram-positive), fungi, viruses and / or eukaryotes. Entry portal or primary infection can e.g. Pneumonia, urinary tract, peritonitis. The infection may or may not be associated with bacteremia.
  • DIC can occur as a result of sepsis, surgery, cancer, burns or other injuries.
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or injured extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of sepsis, disseminated intravascular coagulation, septic shock, septic organ dysfunction, septic organ failure and / or ARDS in humans and animals by administration of an effective amount of at least one selective agent Factor Xa
  • An inhibitor or a pharmaceutical composition comprising at least one selective factor Xa inhibitor in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipient.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of sepsis, disseminated intravascular coagulation, septic shock, septic organ dysfunction, septic organ failure and / or ARDS in humans and animals by administering an effective amount of at least one of the invention
  • a compound or a pharmaceutical composition containing at least one compound according to the invention in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient is administered to administering an effective amount of at least one of the invention.
  • the medicaments to be produced according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • antibiotics or antifungal drug combinations may be considered, either as a calculated therapy (prior to the presence of the microbial condition) or as a specific therapy.
  • fluid therapy e.g. Crystalloids or colloidal liquids.
  • vasopressors e.g. Norepinephrine, dopamine or vasopressin
  • Inotropic therapy e.g. dobutamine
  • corticosteroids eg hydrocortisone, or fludrocortisone Recombinant human activated protein C Xigris
  • blood products e.g. Red blood cell concentrates, platelet concentrates, erythropoietin, prothrombin complex concentrates (PPSB) or plasma (Fresh Frozen Plasma (FFP))
  • PPSB prothrombin complex concentrates
  • FFP Frsh Frozen Plasma
  • ALI sepsis-induced Acute Lung Injury
  • ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome
  • Sedation e.g. Diazepam, Lorazepam, Midazolam or Propofol.
  • Opioids e.g. Fentanyl, hydromorphone, morphine, meperidine or remifentanil.
  • NSAIDs e.g. Ketorolac, ibuprofen or acetaminophen.
  • Neuromuscular blockade e.g. pancuronium
  • glucose control e.g. Insulin, glucose
  • Kidney replacement procedure e.g. continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis. Dopamine low-dose for renal protection.
  • Anticoagulants e.g. for thrombosis prophylaxis or in renal replacement procedures, e.g. unfractionated heparins, low molecular weight heparins, heparinoids, hirudin, bivalirudin or argatroban.
  • stress ulcer prophylaxis e.g. H2 receptor inhibitors, antacids
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • the compounds of the formula (I) in particular act as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • Selective refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for factor Xa inhibition are at least 100-fold smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin in which, with regard to the selectivity test methods, reference is made to the test methods described in the following Examples Aal) and Aa2).
  • the enzymatic activity of human factor Xa is measured by the reaction of a FXa-specific chromogenic substrate.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic substrate p-nitroaniline. The determinations are carried out in microtiter plates as follows.
  • Control samples contain DMSO as solvent.
  • the chromogenic substrate 150 .mu.mol / 1 Pefachrome® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm is determined. The extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control batches without test substance and the IC 50 values are calculated therefrom.
  • FXa human factor Xa
  • FXa splits off the peptic substrate Aminomethylcoumarin, which is measured fluorescently. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Substances to be tested are dissolved in various concentrations in dimethyl sulfoxide and treated with human FXa (1.3 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride for 15 min , 0.1% BSA [bovine serum albumin], pH 7.4) at 22 ° C.
  • the fluorogenic substrate (5 .mu.mol / 1 Boc-He-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern) is added. After incubation for 30 min, the sample is excited at a wavelength of 360 nm and the emission is measured at 460 nm.
  • the measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-activity relationships.
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as trypsin and plasmin.
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol / 1
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the corresponding specific chromogenic substrates (Chromozym Trypsin® and Chromozym Plasmin®, from Roche Diagnostics) and the extinction is determined after 20 minutes at 405 nm. All determinations are carried out at 37 ° C.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control samples without test substance and from this the IC 50 values are calculated.
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as trypsin and plasmin.
  • trypsin 83 mU / ml from Sigma
  • plasmin 0.1 ⁇ g / ml from Kordia
  • trypsin 83 mU / ml from Sigma
  • plasmin 0.1 ⁇ g / ml from Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C, C, C tris (hydroxymethyl) aminomethane ], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide without Test substance incubated.
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 ⁇ mol / 1 Boc-Üe-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern for trypsin and 50 ⁇ mol / 1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachern for plasmin).
  • the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm).
  • the measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships.
  • the anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rabbit plasma.
  • blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at about 2500 g. The supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick-test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercial test kit (Neoplastin ® from Boehringer Mannheim or Hemoliance ® RecombiPlastin, from the Instrumentation Laboratory).
  • test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • the anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human, rabbit and rat plasma.
  • blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g.
  • the supernatant is pipetted off.
  • the activated partial thromboplastin time (APTT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (PTT Reagent from Roche).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin).
  • thrombin generation assay (thrombogram)
  • thrombin In Thrombin Generation Assay according to Hemker, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachern). The reactions are carried out in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium dichloride, pH 7.5 at 37 ° C. The reactions are carried out in Immulon 2HB clear U-bottom 96-well plates (Thermo Electron) in a total volume of 100 ⁇ l.
  • PPP platelet-poor plasma
  • PRP platelet-rich plasma
  • reagents of the company Thrombinoscope are used (PPP reagent: 30 pM recombinant tissue factor, 24 ⁇ M phospholipids in HEPES; PRP reagent: 3 pM recombinant tissue factor ). Also needed is a calibrator whose amidolytic activity is needed to calculate thrombin activity in a sample of unknown amount of thrombin.
  • the Calibrator allows data to be corrected for donor variability (different coloration of the plasma), variability by the meter, "in-between effect” and substrate consumption.
  • the measurement is performed with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron. equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser test procedure.
  • lyophilisates solve (PPP reagent PRP reagent Calibrator), MTP 5 min at 37 0 C incubation, FIuCa start (70 .mu.l 1-1140 + 2800 .mu.l Fluo buffer (20 mM HEPES, 102 mM calcium dichloride, 60 mg / ml BSA, pH 7.5) per plate), start the program, rinse the dispenser and fill the system with FluoCa, add 20 ⁇ l FluoCa per well and measure thrombin generation , 120 min every 20s (or in animal plasma every 10 s) By using the "thrombinoscope software", the thrombogram is calculated and graphically displayed.
  • lag time time to start thrombin generation
  • ttPeak time to peak, time to peak
  • peak maximum thrombin concentration
  • ETP endogenous thrombin potential, the area under the curve
  • Start tail time at which the thrombin concentration goes back to 0
  • TAT Thrombin-antithrombin complexes
  • Plasma is recovered from citrated blood by centrifugation. 50 ⁇ l of TAT sample buffer are added to 50 ⁇ l of plasma, shaken briefly and Incubated for 15 min at room temperature. Samples are aspirated and the well washed 3 times with wash buffer (300 ⁇ l / well). The plate is knocked between the washes. Conjugate solution (100 ⁇ l) is added and incubated for 15 min at room temperature.
  • chromogenic susbtrate is added (100 .mu.l / well), incubated for 30 min in the dark at room temperature, stop solution added (100 .mu.l / well), and the color formation at 492 nm measured (Saphire Plate reader).
  • Typical parameters are: creatinine, urea, aspartate
  • AST Aminotransferase
  • ALT alanine aminotransferase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the magnitude of the endotoxin-mediated inflammatory response can be demonstrated by the increase in inflammatory mediators in plasma, e.g. Interleukins (1, 6, 8, and 10), tumor necrosis factor alpha, or monocyte chemoattractant protein-1.
  • IL-12 e.g. Interleukins (1, 6, 8, and 10
  • tumor necrosis factor alpha e.g. tumor necrosis factor alpha
  • monocyte chemoattractant protein-1 e.g. Interleukins (1, 6, 8, and 10
  • ELISAs or the Luminex system can be used for this purpose.
  • the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free.
  • a 10 cm long polyethylene tube (PE 60) is inserted into the two free-prepared vessels.
  • the shunt is centered over a 3 cm long polyethylene tube (PE 160), which is roughened to form a thrombogenic surface and a loop contained nylon thread, closed.
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes.
  • the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the test substances are administered either intravenously via the tail vein or animals monitored by gavage prior to application of the extracorporeal circuit.
  • mice The examination is performed on rats or mice.
  • LPS ⁇ Escherichia coli serotype 055: B5, Sigma-Aldrich LPS ⁇ Escherichia coli serotype 055: B5, Sigma-Aldrich
  • the test substances are administered either intravenously via the tail vein, subcutaneously, intraperitoneally or orally by gavage up to one hour prior to LPS injection.
  • the animal is anesthetized (Ketavet / Rompun) and the abdomen surgically opened.
  • Sodium citrate solution (3.2% w / v) (formula: body weight in g / 13 times 100 ⁇ l) is injected into the inferior vena cava and bled after 30 sec (about 1 ml).
  • Various parameters are determined from the blood, e.g. the cellular blood components (especially erythrocytes, leukocytes and platelets), lactate levels, coagulation activation (TAT) or parameters of organ dysfunction or organ failure and
  • LPS E. coli O55 B5, manufactured by Sigma, dissolved in PBS
  • the test substance is dissolved in PEG 400 / water 60% / 40% and administered orally (application volume 5 ml / kg) 30 minutes before LPS injection.
  • the animals are in terminal anesthesia (Trapanal ® 100 mg / kg ip) exsanguinated by cardiac puncture and collected citrated plasma for the determination of fibrinogen, PT, ACT and platelet count.
  • serum is obtained for the determination of liver enzymes, renal function parameters and cytokines. TNF ⁇ and IL-6 are determined with commercially available ELISAs (R & D Systems).
  • Direct parameters of organ function can also be measured, e.g. left and right ventricular pressures, arterial pressures, urinary output, renal blood flow and blood gases and acid / base status.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • i.v. solution The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere von Oxazolidinonen der Formel (I), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des Septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS.

Description

Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere von Oxazolidinonen der Formel (I), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des Septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS.
Oxazolidinone der Formel (I) sind aus WO 01/047919 bekannt und wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und als Antikoagulantien.
Oxazolidinone der Formel (I) sind selektive Faktor Xa Inhibitoren und hemmen spezifisch nur FXa. Eine antithrombotische Wirkung von Faktor Xa-Inhibitoren konnte in zahlreichen Tiermodellen nachgewiesen werden (vgl. U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in modeis of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469) sowie in klinischen Studien an Patienten (The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a). Faktor Xa-Inhibitoren können deshalb bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen. Selektive FXa- Inhibitoren zeigen ein breites therapeutisches Fenster. In zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass FXa Inhibitoren in Thrombosemodellen eine antithrombotische Wirkung zeigen ohne, oder nur geringfügig, verlängernd auf Blutungszeiten zu wirken (vergl. RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159). Eine individuelle Dosierung bei Antikoagulation mit selektiven FXa Inhibitoren ist daher nicht notwendig. Sepsis (oder Septikämie) ist eine häufige Erkrankung mit hoher Letalität. Anfängliche Symptome der Sepsis sind typischerweise unspezifisch (z.B. Fieber, reduziertes Allgemeinbefinden), im weiteren Verlauf kann es jedoch zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann es zur Dysfunktion oder dem Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz-/Kreislaufversagen) bis hin zum Multiorganversagen kommen. Hiervon kann prinzipiell jedes Organ betroffen sein, am häufigsten tritt Organdysfunktion und -Versagen bei der Lunge, der Niere, dem Herz-Kreislaufsystem, dem Gerinnungssystem, dem zentralnervösen System, endokrinen Drüsen und der Leber auf. Eine Sepsis kann mit einem „Acute Respiratory Distress Syndrome" (nachfolgend als ARDS bezeichnet) einhergehen. Ein ARDS kann auch unabhängig von einer Sepsis auftreten. "Septischer Schock" bezeichnet das Auftreten einer behandlungspflichtigen Blutdruckerniedrigung, die eine weitere Organschädigung begünstigt und mit einer Verschlechterung der Prognose einhergeht.
Krankheitserreger können Bakterien (gram-negativ und gram-positiv), Pilze, Viren und/oder Eukaryonten sein. Eintrittspforte bzw. Primärinfektion können z.B. Pneumonie, Harnwegsinfekt, Peritonitis sein. Die Infektion kann, muß aber nicht zwingend, mit einer Bakteriämie einhergehen.
Sepsis wird definiert als das Vorliegen einer Infektion und eines "systemic inflammatory response Syndrome" (nachfolgend mit "SIRS" bezeichnet). SIRS tritt im Rahmen von Infekten, aber auch von anderen Zuständen wie Verletzungen, Verbrennungen, Schock, Operationen, Ischämie, Pankreatitis, Reanimation oder Tumoren auf. Nach der Definition des ACCP/SCCM Consensus Conference Committee von 1992 (Crit Care Med 1992;20:864-874) werden die zur Diagnose "SIRS" erforderlichen Symptome zur Diagnose und Meßparameter beschrieben (u.a. veränderte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz, Atemschwierigkeiten und verändertes Blutbild). In der späteren (2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference wurden die Kriterien im Wesentlichen beibehalten, in Details jedoch verfeinert (Levy et al., Crit Care Med 2003;31 : 1250-1256).
DIC uns SIRS können im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten. Bei der DIC kommt es an der Oberfläche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder verletztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin, Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Die Therapie der Sepsis besteht einerseits in der konsequenten Beseitigung der infektiösen Ursache, z.B. durch operative Herdsanierung und Antibiose. Andererseits besteht sie in der temporären intensivmedizinischen Unterstützung der beeinträchtigten Organsysteme. Therapien der verschiedenen Stadien dieser Erkrankung sind z.B. in folgender Publikation beschrieben (Dellinger et al., Crit Care Med 2004;32:858-873). Für die DIC existieren keine erwiesenermaßen effektive Therapien.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass selektive Faktor Xa-Miibitoren, insbesondere Oxazolidinone der Formel (I), auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von selektiven Faktor Xa-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 für 2-Thiophen steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl und Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht,
wobei der Rest „A" für Phenylen steht,
wobei
die Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl,
Methyl und Cyano,
und
der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist und der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, des septischen Schocks und/oder des septischen Organversagens.
Ganz besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung der Verbindung 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3- [4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 1) mit der folgenden Formel
Figure imgf000005_0001
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS.
Ganz besonders bevorzugt ist auch die Verwendung der Verbindung 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4- (3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 1) mit der folgenden Formel
Figure imgf000006_0001
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, des septischen Schocks und/oder des septischen Organversagens.
Oxazolidinone wurden ursprünglich im wesentlichen nur als Antibiotika, vereinzelt auch als MAO-Hemmer und Fibrinogen- Antagonisten beschrieben (Übersicht: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), wobei für die antibakterielle Wirkung eine kleine 5- [Acyl-aminomethyl]-gruppe (bevorzugt 5-[Acetyl-aminomethyl]) essentiell zu sein scheint.
Substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone, bei denen an das Ν-Atom des Oxazolidinonrings ein ein- oder mehrfach substituierte Phenylrest gebunden sein kann und die in der 5-Position des Oxazolidinonrings einen unsubstituierten Ν-Methyl-2-thiophencarboxamid-Rest aufweisen können, sowie ihre Verwendung als antibakteriell wirkende Substanzen sind bekannt aus den U.S.-Patentschriften US 5 929 248, US 5 801 246, US 5 756 732, US 5 654 435, US 5 654 428 und US 5 565 571.
Darüber hinaus sind benzamidinhaltige Oxazolidinone als synthetische Zwischenstufen bei der Synthese von Faktor Xa-Inhibitoren bzw. Fibrinogenantagonisten bekannt (WO 99/31092, EP 0 623 615).
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, nachstehend auch als erfindungsgemäße
Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausfuhrungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung sämtlicher tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfϊndungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Heterocvclus, der über ein Stickstoffatom verknüpft ist und der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann, ist bespielsweise 2-Oxo-pyrrolidin-l-yl, 2-Oxo-piperidin-l-yl, 2-Oxo-piperazin-l-yl, 2-Oxo- morpholin-1-yl, 3-Oxo-thiomorpholin-4-yl, 2-Oxo-i ,3-oxazolidin-1-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazinan-1-yl, 2- Oxo-imidazolidin-1-yl und 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl.
Erklärungen zu den Figuren:
Abb. 1 : TAT 90 min nach LPS
Abb. 2: Fibrinogen 4 h nach LPS
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man entweder
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0002
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IQ)
in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0002
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2 - NH2 (VI),
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z.B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) cyclisiert.
Als Lösemittel für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzien für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen hierbei die hierfür üblicherweise verwendeten Reagenzien, beispielsweise N'-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid • HCl, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxy-1H- benzotriazol • H2O und dergleichen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin. Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (E), eingesetzt werden.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 00C bis Rückflusstemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als geeignete selektive Oxidationsmittel sowohl für die Herstellung der Epoxide als auch für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kommen beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Natriummetaperiodat, N-Methylmorpholin-N- oxid (NMO), Monoperoxyphthalsäure oder Osmiumtetroxid in Betracht.
Hinsichtlich der Herstellung der Epoxide werden die hierfür üblichen Herstellungsbedingungen angewandt.
Hinsichtlich der näheren Verfahrensbedingungen für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kann verwiesen werden auf die folgende Literatur: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 sowie WO 97/10223.
Die Verbindungen der Formeln (II), (JE), (TV) und (VI) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Für Oxazolidinone, insbesondere die benötigten 5- (Aminomethyl)-2-oxooxazolidine, vgl. WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Die Verfahren zur Synthese von Oxazolidinonen der Formel (I) sind ausführlich beschrieben in WO 01/047919.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (oder Septikämie), Septischer Schock und DIC ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie") in Betracht.
"Sepsis" wird definiert als das Vorliegen einer Infektion und eines "systemic inflammatory response Syndrome" (nachfolgend mit "SIRS" bezeichnet). SIRS tritt im Rahmen von Infekten, aber auch von anderen Zuständen wie Verletzungen, Verbrennungen, Schock, Operationen, Ischämie, Pankreatitis, Reanimation oder Tumoren auf. Nach der Definition des ACCP/SCCM Consensus Conference Committee (Critical Care Med 1992; 101 : 1644) werden die zur Diagnose "SIRS" erforderlichen Symptome zur Diagnose und Meßparameter beschrieben (u.a. veränderte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz, Atemschwierigkeiten und verändertes Blutbild).
Im Verlauf einer Sepsis kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann es zur Dysfunktion oder dem Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz-/Kreislaufversagen) bis hin zum Multiorganversagen kommen. Hiervon kann prinzipiell jedes Organ betroffen sein, am häufigsten tritt Organdysfunktion und -Versagen bei der Lunge, der Niere, dem Herz-Kreislaufsystem, dem Gerinnungssystem, dem zentralnervösen System, endokrinen Drüsen und der Leber auf. Eine Sepsis kann mit einem „Acute Respiratory Distress Syndrome" (nachfolgend als ARDS bezeichnet) oder einem „Acute Lung Injury" (nachfolgend als ALI bezeichnet) emhergehen. Ein ARDS kann auch unabhängig von einer Sepsis auftreten. "Septischer Schock" bezeichnet das Auftreten einer behandlungspflichtigen Blutdruckerniedrigung, die eine weitere Organschädigung begünstigt und mit einer Verschlechterung der Prognose emhergeht.
Krankheitserreger können Bakterien (gram-negativ und gram-positiv), Pilze, Viren und/oder Eukaryonten sein. Eintrittspforte bzw. Primärinfektion können z.B. Pneumonie, Harnwegsmfekt, Peritonitis sein. Die Infektion kann, muß aber nicht zwingend, mit einer Bakteriämie einhergehen.
DIC kann im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten. Hierbei kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder verletztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin, Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten mtravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines selektiven Faktor Xa- Inhibitors oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens einen selektiven Faktor Xa-Inhibitor in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Antibiotische und antimykotische Therapie
Verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten-Kombinationen kommen in Frage, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie.
• Flüssigkeitstherapie z.B. Kristalloide oder kolloidale Flüssigkeiten.
• Vasopressoren z.B. Norepinephrine, Dopamine oder Vasopressin
• Inotrope Therapie z.B. Dobutamin
• Kortikosteroide z.B. Hydrokortison, oder Fludrokortison • rekombinantes humanes aktivierte Protein C Xigris
• Blutprodukte z.B. Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Erythropoietin, Prothrombin Komplex Konzentrate (PPSB) oder Plasma (Fresh Frozen Plasma (FFP))
• Maschinelle Beatmung bei sepsis-induziertem Acute Lung Injury (ALI) bzw. Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) z.B. Permissive Hyperkapnie, niedrigere Tidalvolumina
• Sedierung, Analgesierung und neuromuskuläre Blockade
Sedierung: z.B. Diazepam, Lorazepam, Midazolam oder Propofol. Opioide: z.B. Fentanyl, Hydromorphon, Morphin, Meperidin oder Remifentanil. NSAIDs: z.B. Ketorolac, Ibuprofen oder Acetaminophen. Neuromuskuläre Blockade: z.B. Pancuronium
• Glukose-Kontrolle z.B. Insulin, Glukose
• Nierenersatzverfahren z.B. kontinuierliche veno-venöse-Hämofϊltration oder intermittierende Hämodialyse. Dopamin niedrig-dosiert zur renalen Protektion.
• Antikoagulantien z.B. zur Thromboseprophylaxe oder bei Nierenersatzverfahren, z.B. unfraktionierte Heparine, low molecular weight Heparine, Heparinoide, Hirudin, Bivalirudin oder Argatroban.
• Bikarbonat-Therapie
• Streßulkusprophylaxe z.B. H2 -Rezeptorinhibitoren, Antazida
• Surfactants
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die paren- terale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
Beispiele
A. Herstellungbeispiele
Ausgangsverbindungen
Die Synthesen der Ausgansverbindungen sind ausfuhrlich beschrieben in WO 01/047919.
Ausführungsbeispiele
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ynthesen der Ausfuhrungsbeispiele sind ausführlich beschrieben in WO 01/047919.
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Verbindungen der Formel (I) wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50- Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele A.a.l) und A.a.2).
Vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften der erfϊndungsgemäß verwendbaren Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden.
a) Testbeschreibung (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmung
a.1.1 ) Chromogener Assay
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 150 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1 % BSA (bovine serum albumine), pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Kontrollproben enthalten DMSO als Lösungsmittel. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50-Werte berechnet.
a.1.2) Fluorogener Assay
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa spezifischen fluorogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet FXa aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem FXa (1.3 nmol/l gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das fluorogene Substrat (5 μmol/1 Boc-He-Glu-Gly-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefugt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
a.2) Bestimmung der Selektivität
a.2.1) Chromogener Assay
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 Calciumdichlorid, pH = 8.0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Diagnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.2.2) Fluorogener Assay
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Faktor Xa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Üe-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Trypsin und 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 ran). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations- Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
a.3.1) Prothrombinzeit (PT)
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick- Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
a.3.2) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM Calciumchlorid die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt. a.3.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats I- 1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumdichlorid, pH 7.5 bei 37°C durchgeführt. Die Reaktionen erfolgen in Immulon 2HB clear U-bottom 96-well plates (Thermo Electron) in einem Gesamtvolumen von lOOμl. Um die Reaktionen in Plättchen armem Plasma (PPP) oder Plättchen reichem Plasma (PRP) zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES; PRP-Reagenz: 3 pM recombinant tissue factor). Außerdem wird ein Calibrator benötigt, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Außerdem ermöglicht der Calibrator die Korrektur der Daten bezüglich der Spendervariabilität (unterschiedliche Färbung des Plasmas), der Variabilität durch das Meßgerät, des „inner fϊlter effect" und des Substratverbrauchs. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. Testdurchführung: Lyophilisate lösen (PPP-Reagenz, PRP-Reagenz, Calibrator), MTP 5 min bei 370C inkubieren, FIuCa ansetzen (70 μl 1-1140 + 2800 μl Fluo-Puffer (20 mM HEPES, 102 mM Calciumdichlorid, 60 mg/ml BSA, pH 7.5) pro Platte), Starten des Programms, Spülen des Dispensers und Befüllen des Systems mit FluoCa, Zugabe von 20μl FluoCa pro well und Messung der Thrombin Generierung, 120 min alle 20s (oder bei Tierplasma alle 10 s). Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden angegeben: lag time (Zeit bis zum Starten der Thrombin Generierung), ttPeak (time to peak, Zeit bis zum Erreichen des Maximums), Peak (maximale Thrombinkonzentration), ETP (endogenous thrombin potential, die Fläche unter der Kurve) and Start tail (Zeitpunkt, an dem die Thrombinkonzentration auf 0 zurück geht).
a.4) Spezielle Diagnostik der Gerinnungsstörung und Organsfunktion bei endotoxämischen Mäusen und Ratten
a.4.1) Thrombin-Antithrombin-Komplexe
Thrombin-Antithrombin-Komplexe (nachfolgend als „TAT" bezeichnet) sind ein Maß für das durch Gerinnungsaktivierung endogen gebildete Thrombin. TAT werden mittels eines ELISA- Assays bestimmt (Enzygnost TAT micro, Dade-Behring). Aus Zitratblut wird durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Zu 50 μl Plasma wird 50 μl TAT-Probenpuffer gegeben, kurz geschüttelt und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Proben werden abgesaugt, und das Well 3 -malig mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well). Die Platte wird zwischen den Waschgängen abgeklopft. Es wird Konjugatlösung (100 μl) hinzugegeben und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Proben werden abgesaugt, und das Well dreimal mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well). Anschließend wird chromogenes Susbtrat hinzugegeben (100 μl/Well), 30 min im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert, Stopplösung hinzugegeben (100 μl/ Well), und die Farbbildung bei 492 nm gemessen (Saphire Plate reader).
a.4.2) Parameter für Organfunktion
Es werden verschiedene Parameter bestimmt, aufgrund derer Rückschlüsse auf die Funktionseinschränkung verschiedener innerer Organe durch die LPS-Gabe gezogen werden können, und der therapeutische Effekt von Prüfsubstanzen abgeschätzt werden kann. Zitratblut oder ggf. Lithium-Heparin-Blut wird zentrifugiert, und die Parameter aus dem Plasma bestimmt.
Folgende Parameter werden typischerweise erhoben: Kreatinin, Harnstoff, Aspartat-
Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gesamt-Bilirubin, Laktatdehydrogenase (LDH), Gesamt-Protein, Gesamt- Albumin und Fibrinogen. Die Werte geben
Aufschluss auf die Funktion der Niere, der Leber, des Kreislaufes und der Gefäße.
a.4.3) Parameter für Entzündung
Das Ausmaß der durch Endotoxin ausgelösten Entzündungsreaktion lässt sich aus dem Anstieg von Entzündungsmediatoren im Plasma nachweisen, z.B. Interleukine (1, 6, 8 und 10), Tumornekrosefaktor alpha oder Monocyte Chemoattractant Protein- 1. Hierzu können ELISAs oder das Luminex-System verwendet werden.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/50 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J.
Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Zur Erstellung des extracorporalen Shunts wird jeweils ein 10 cm langer Polyethylenschlauch (PE 60) in die beiden freipräparierten Gefäße eingebunden. Der Shunt wird in der Mitte über einen 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, geschlossen. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
c) Bestimmung der Wirkung bei Endotoxinämie (in vivo)
Die Untersuchung wird an Ratten oder Mäusen durchgeführt. Im Modell an Mäusen (NMRI, männlich) wird LPS {Escherichia coli Serotyp 055 :B5, Sigma-Aldrich) 50 mg/kg intraperitoneal injiziert. Die Prüfsubstanzen werden bis zu einer Stunde vor LPS-Injektion entweder intravenös über die Schwanzvene, subkutan, intraperitoneal oder oral mittels Schlundsonde verabreicht. Vier Stunden nach LPS-Applikation wird das Tier narkotisiert (Ketavet/Rompun) und das Abdomen operativ eröffnet. Natrium-Zitratlösung (3.2% w/v) (Formel: Körpergewicht in g / 13 mal 100 μl) wird in die untere Hohlvene injiziert, und nach 30 Sek. Blut entnommen (ca. 1 ml). Aus dem Blut werden verschiedene Parameter bestimmt, z.B. die zellulären Blutbestandteile (insbesondere Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten), der Laktatspiegel, die Gerinnungsaktivierung (TAT) oder Parameter der Organdysfunktion oder des Organversagens und Sterblichkeit.
d) Methodikbeschreibung zu DIC- Versuchen an der Ratte
Bei männlichen Wistar-Ratten wird LPS (E. coli O55 B5, Hersteller Sigma, gelöst in PBS) in einer Dosierung von 250 μg/ kg intravenös in die Schwanzvene injiziert (Applikationsvolumen 2 ml/kg). Die Prüfsubstanz wird in PEG 400/Wasser 60%/40% gelöst und oral (Applikationsvolumen 5 ml/kg) 30 Minuten vor LPS-Injektion appliziert. 1, 5 oder 4 Stunden nach LPS-Injektion werden die Tiere in Terminalnarkose (Trapanal® 100 mg/kg i.p.) durch Herzpunktion entblutet und Citratplasma für die Bestimmung von Fibrinogen, PT, TAT und Plättchenzahl gewonnen. Optional wird Serum zur Bestimmung von Leberenzymen, Nierenfunktionsparamertern und Cytokinen gewonnen. TNFα und IL-6 werden mit kommerziell erhältlichen ELISAs (R&D Systems) bestimmt.
Es können auch direkte Parameter der Organfunktion gemessen werden, z.B. links- und rechtsventrikuläre Drucke, arterielle Drucke, Urinausscheidung, Nierendurchblutung und Blutgase und Säure-/Basenstatus.
Der Effekt von LPS auf die Koagulation wird deutlich in einer Zunahme von TAT, die bereits nach 1.5 Stunden stark erhöht ist, und in einer Depletion von Fibrinogen und Plättchen um 25-30% nach 4 Stunden. Diese Wirkung von LPS wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindert. Tabelle 1 zeigt die Werte für einen Gerinnungsparameter mit kurzer Halbwertszeit (TAT) nach 1.5 Stunden und Tabelle 2 für einen Gerinnungsparameter mit langer Halbwertszeit (Fibrinogen) nach 4 Stunden.
Tabelle 1 (Fig. 1):
Figure imgf000025_0001
Tabelle 2 (Fig. 2):
Figure imgf000025_0002
C; Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000028_0001
in welcher
R1 für 2-Thiophen steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl und Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht,
wobei
der Rest „A" für Phenylen steht,
wobei
die Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl und Cyano,
und
der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist und der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und in dem ein Ring- Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann,
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) 5-Chlor-N-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)thiophen-2-carboxamid der Formel
Figure imgf000029_0001
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze ist.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, des septischen Schocks und/oder des septischen Organversagens.
4. Verfahren zur Bekämpfung von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen
Menge mindestens einer Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
5. Verfahren zur Bekämpfung von Sepsis, des septischen Schocks und/oder des septischen Organversagens in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, des septischen Schocks, der septischen Organdysfunktion, des septischen Organversagens und/oder des ARDS.
7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 oder 2 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, des septischen Schocks und/oder des septischen Organ versagens.
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