WO2008155034A1 - Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung - Google Patents

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WO2008155034A1
WO2008155034A1 PCT/EP2008/004564 EP2008004564W WO2008155034A1 WO 2008155034 A1 WO2008155034 A1 WO 2008155034A1 EP 2008004564 W EP2008004564 W EP 2008004564W WO 2008155034 A1 WO2008155034 A1 WO 2008155034A1
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substituent
alkyl
hydrogen
alkoxy
hydroxy
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PCT/EP2008/004564
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Susanne Röhrig
Michael Härter
Mark Jean Gnoth
Georges Degenfeld
Elke Dittrich-Wengenroth
Anja BUCHMÜLLER
Swen Allerheiligen
Elisabeth Perzborn
Christoph Gerdes
Karl-Heinz Schlemmer
Metin Akbaba
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to novel substituted oxazolidinones, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular thromboembolic diseases
  • the blood coagulation is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vascular wall can be "sealed” so that blood loss can be avoided or minimized
  • the hemostasis after Geflubrication essentially by the coagulation system, in which an enzymatic cascade of complex reactions of Triggering plasma proteins Involved here are numerous blood-cell factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form.
  • the transformation of the soluble fibrogen into the insoluble fibrin, resulting in a blood clot is traditionally different in the blood coagulation between the intrinsic and the extnnsic system, which end in a final common reaction pathway, the factor Xa, which is formed by the proenzyme factor X, plays a key role, since it connects the two pathways of gene formation activated protease Xa cleaves prothrombin to thrombin The resulting thrombin in turn cleaves fibrinogen to fibrin Subsequent crosslinking of the Fib ⁇ n monomers leads to the formation of blood vessels and thus to haemostasis In addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation, which also makes a considerable contribution in the case of hemostasis
  • Hamostasis is subject to a complex regulatory mechanism
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of activation processes can cause the formation of local thrombosis or embolism in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic disease.
  • hypercoagulabihtat - Systemic - lead to disseminated intravascular coagulation in case of consumption coagulopathy
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circulation, such as hemodialysis, and heart valve prostheses
  • thromboembolic disorders are the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5 Edition, 1997, WB Saunders Company, Philadelphia]
  • anticoagulants ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting
  • An efficient method of treatment or prophylaxis of thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1, 3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • factor Xa is one of the most important targets for anticoagulant drugs [J. Hauptmann, J. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S., Thrombosis Research 1999, 93, 203; SAV Raghavan, M. Dikshit, "Recent Advances in the Status and Targets of Antithrombotic Agents" Drugs Fut.
  • the therapeutic range is of central importance for antithrombotic drugs.
  • the distance between the therapeutically effective dose of inhibition and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile
  • the therapeutic range of an antithrombotic Active substance depends on the change in the plasma level of an active substance during the course of the day after taking the medication.
  • the peak-to-trough ratio can be used as a measure, ie the ratio between the maximum level after taking the medication and the maximum level at the end of the treatment interval.
  • This peak-to-trough ratio should be as small as possible so that diminished maximum levels prevent the occurrence of bleeding and ensure antithrombotic efficacy through sufficiently high levels end of the entire treatment interval is ensured
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 alkoxy and C3-C6 cycloalkyloxy,
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or C 3 -C 6 -cycloalkyloxy, wherein alkyl and alkoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 - alkoxy and C 3 -C 6 -CyClOAlCyIoXy,
  • R 6 is hydrogen, hydroxy, C, -C 3 alkyl, C r C 3 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyloxy group
  • alkyl and alkoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 - alkoxy and C 3 -C 6 cycloalkyloxy,
  • R 7 is hydrogen, C r C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • C 2 -C 3 alkyl may be substituted with a substituent, wherein the
  • Substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 - alkoxy and C 3 -C 6 cycloalkyloxy,
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl
  • C 2 -C 3 -alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 -
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl
  • C 2 -C 3 -alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 - alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyloxy,
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl
  • C 2 -C 3 -alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 - alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyloxy,
  • R 11 represents hydrogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or C 3 -C 6 -cycloalkyloxy,
  • alkyl and alkoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 3 - alkoxy and C 3 -C ⁇ -cycloalkyloxy, R 12 is hydrogen, C r C 3 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • C 2 -C 3 -alkyl may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyloxy,
  • R 2 is fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
  • R 3 is hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy or methoxymethyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoracetic acid, propionic acid, lactic acid , Tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, for example and preferably, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C atoms, such as, by
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of the solvates in which coordination takes place with water present invention hydrates preferred
  • prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs comprises compounds which themselves may be biologically active or inactive but are converted during their residence time in the body into compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically)
  • Alkyl per se and "Alk” and "alkyl” in alkoxy represents a linear alkyl radical having usually 1 to 3, preferably 1 or 2 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl and n-propyl
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy and n-propoxy
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl group having usually 3 to 6 carbon atoms, preferably having 3 to 5 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl
  • Cycloalkyloxy represents a cycloalkyloxy group having usually 3 to 6 carbon atoms, preferably having 3 to 5 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy
  • R 1 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 r C 3 alkyl or C r C 3 alkoxy stands for hydrogen, hydroxy, C
  • alkyl and alkoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and C r C 3 alkoxy,
  • R 6 is hydrogen, C, -C 3 alkyl or C, -C r alkoxy
  • alkyl and alkoxy may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and C 1 -C 3 alkoxy,
  • R s is hydrogen, C r C 3 alkyl or C 3 -C 5 cycloalkyl, Wonn C 2 -C 3 alkyl which may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and Ci-C 3 -, alkoxy
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl
  • Substituent is selected from the group consisting of hydroxy and CpC 3 - alkoxy,
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl
  • C 2 -C 3 -alkyl can be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and CpC 3 -
  • R 2 is fluorine or chlorine
  • R 3 is hydrogen, methyl or methoxymethyl
  • R 1 is a group of the formula
  • R 5 is hydrogen, hydroxy or hydroxymethyl
  • R 6 represents hydrogen, methyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyeth-1-yl or 2-hydroxyeth-1-oxy,
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen or methyl
  • R 10 is methyl, ethyl or 2-hydroxyeth-1-yl
  • R 2 is fluorine or chlorine
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 1 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, hydroxy or hydroxymethyl
  • R 6 is hydroxymethyl or 2-hydroxyeth-l -oxy
  • R 2 is fluorine or chlorine
  • R 3 is hydrogen or methyl, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, hydroxy or hydroxymethyl
  • R 6 is hydroxymethyl, 2-hydroxyeth-1-yl or 2-hydroxyeth-1 -oxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, hydroxy or hydroxymethyl.
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is hydrogen or methyl.
  • R 10 is methyl, ethyl or 2-hydroxyeth-1-yl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • X is halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy
  • hydroxy groups are protected during the process, for example by a silyl protective group, these are known to the person skilled in the art after completion of the process [A] or [B] Methods split off, z. B. by reaction with tetrabutylammonium fluoride in a solvent such. B. tetrahydrofuran.
  • the free base of the salts can be obtained, for example, by chromatography on a reversed-phase column with an acetonitrile-water gradient with the addition of a base, in particular by using a RPl 8 Phenomenex Luna Cl 8 (2) column and diethylamine as base, or by Dissolve the salts in an organic solvent and shake with aqueous solutions of basic salts such as sodium bicarbonate.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) or their solvates, in which salts of the compounds or solvates of the salts of the compounds are converted into the compounds by chromatography with addition of a base.
  • the reaction of the first stage according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a Lewis acid, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, polar, aprotic solvents such as, for example, acetonitrile, butyronitrile, dichloromethane or chloroform, preference being given to acetonitrile.
  • Lewis acids are, for example, magnesium perchlorate, ytterbium (IH) trifluoromethanesulfonate or aluminum trichloride, preference being given to magnesium perchlorate.
  • reaction of the second stage according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, polar, aprotic solvents such as, for example, acetonitrile or butyronitrile.
  • bases are strong, tertiary amine bases such as, for example, 4-yl, N-dimethylaminopyridine.
  • reaction is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, pyridine, dioxane or dimethylformamide, preference is given to tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -3O 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to use Gernische of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • Carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, dipropyl, N, N'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide are suitable as dehydrating reagents hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3 sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride,
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, yV-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, yV-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of formulas (II) and (VI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (UI) in which the group of the formula R 1 is bonded via a nitrogen atom to the phenyl ring are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • the reaction generally takes place in inert solvents, in the presence of a copper (I) salt, a base and a diamine ligand, preferably in a temperature range from 60 ° C. to the reflux of the solvent under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, aprotic solvents such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide, preference is given to dioxane.
  • Copper (I) salts are, for example, copper (I) iodide, copper (I) chloride or copper (I) oxide, preferred is copper (I) iodide.
  • Diamine ligands are, for example, 1,2-diamines such as N, N'-dimethylethylenediamine or 1,2-diaminocyclohexane, preferably N, N'-dimethylethylenediamine
  • R 7 , R s and R 12 have the abovementioned meaning
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -30 0 C to 0 0 C at atmospheric pressure
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure
  • Inert solvents for both reaction steps are, for example, ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, optionally mixed with hydrocarbons, such as, for example, hexane, preference being given to tetrahydrofuran
  • Strong bases are, for example, sec-butylthiium, tert-butylthiium, lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide, preferably sec-butylthonium
  • the zinc salt is, for example, zinc chloride
  • Palladium complexes are formed in-situ from palladium compounds and ligands Suitable palladium compounds are, for example, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (t-phenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (tphenylphosphine) palladium (0 ), Bis (dibenzylidenactone) palladmm (O), preferred is bis (dibenzylhdenactone) palladium (0)
  • Ligands are for example 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N r / V-dimethylamino) biphenyl, Bmaphthyl or N-heterocyclic carbene ligand, preferably 2-dicyclohexylphosphino-2'- (N, N-dimethylamino) biphenyl
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of some water, in the presence of a base and a palladium catalyst, and optionally in the presence of a ligand, preferably in a temperature range from 4O 0 C to the reflux of the solvent at atmospheric pressure
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, preferably 1,2-dimethoxyethane
  • Base for example Nat ⁇ umcarbonat, Kahumcarbonat or cocium carbonate, preferably a 2-molar solution of Nat ⁇ umcarbonat in water
  • Palladium compounds are, for example, palladium (II) acetate, palladium (EI) chloride, bis (tphenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (tnphenylphosphine) palladium (0), preferably tetrakis (tnphenylphosphine) palladium (0)
  • Ligands for example, hydrolysis-stable Phosphinhganden such as T ⁇ phenylphosphin
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of an acid, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure
  • Inert solvent-acid mixtures are, for example, hydrochloric acid in dioxane or toluenoic acid in dichloromethane. Hydrochloric acid in dioxane is preferred at room temperature
  • the compounds of formula (Iu) can be prepared by reacting in compounds of formula (Iu).
  • the reaction is generally carried out with a reducing agent in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure to 3 bar
  • Reducing agents are for example palladium on activated carbon and hydrogen, Zinndichlo ⁇ d or Titant ⁇ chlo ⁇ d, preferably palladium on activated carbon and hydrogen or Zinndichlo ⁇ d
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butyl ether.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butyl ether.
  • Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, as solvent are preferably methanol, ethanol, iso-propanol or in the case of Zinndichlo ⁇ d in dimethylformamide
  • the phthalimide protecting group is cleaved.
  • the reaction is generally carried out with an aqueous methylamine solution or a hydrazine hydrate solution in ethanol, preferably with an aqueous methylamine solution under reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • the compounds of the formula (XII) are known, can be prepared from the corresponding epoxides as described under process [A] or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of the blood coagulation factor Xa, which act in particular as anticoagulants.
  • the compounds according to the invention have favorable physicochemical properties and a broad therapeutic range, which is advantageous for their therapeutic use.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis after coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenosis after coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolic events, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolic and ischaemias, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, moreover also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease Tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and in the prevention and treatment of thromboembolic complications, such as venous thromboembolic, in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemotherapy. or undergo radiotherapy
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension
  • pulmonary hypertension includes certain forms of pulmonary hypertension. Examples include pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia, and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • pulmonary arterial hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension, such as those defined by the World Health Organization (WHO) (Chnical Classification of Pulmonary Hypertensives, Venice, 2003).
  • WHO World Health Organization
  • Pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IP AH, also referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH) and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagen, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medicines, with other diseases (thyroid diseases, glycogen storage diseases, Gaucher disease, medical telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension in newborns.
  • IP AH idiopathic pulmonary arterial hypertension
  • FPAH familial pulmonary arterial hypertension
  • APAH pulmonary arterial hypertension
  • diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thrombembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of factor Xa inhibitors for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (or septicemia), systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septic shock, DIC ("Disseminated Intravascular Coagulation", or “Consumption Coagulopathy”) and / or septic organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • DIC Consption Coagulopathy
  • it may endothelially damage with increase in vascular permeabilization and escape of fluid and proteins into the extravascular space.
  • an organ failure eg kidney failure, liver failure, respiratory failure, central nervous deficits and cardiovascular failure
  • Septic shock refers to the occurrence of a blood pressure reduction that requires treatment. which favors a further organ damage and is accompanied by a worsening of the prognosis
  • Pathogens can be bacteria (gram-negative and gram-positive), fungi, viruses and / or eukaryotes.
  • the portal of entry or pneumonia can be eg pneumonia, urinary tract infection, peritonitis.
  • the infection may, but not necessarily, be accompanied by bacteremia
  • DIC and / or SIRS can occur as a result of sepsis, but also as a result of surgeries, tumors, burns or other injuries.
  • DIC leads to the upper compartment of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue as a result of massive activation of the gene system
  • Ge ⁇ nnungsmiden eg factor X, prothrombin and fibrinogen
  • platelets whereby the coagulability of the blood is reduced and severe bleeding can occur
  • the therapy of sepsis consists on the one hand in the consequent elimination of the infectious cause, eg by operative herdsan ist and antibiosis on the other hand it consists in the temporary intensive medical support of the impaired organ systems therapies of the various stages of this disease are described eg in the following publication (Dellinger et al, Ctt Care Med 2004, 328, 858-873) There are no proven effective therapies for DICs
  • compositions containing a compound according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases are by way of example and by way of example • Antibiotic therapy
  • antibiotics or antifungal drug combinations may be considered, either as a calculated therapy (before the presence of the microbial condition) or as a specific therapy
  • Fluid therapy for example, cystalloids or colloidal fluids
  • Vasopressors eg B Norepinephrine, Dopamine or Vasopressin
  • Corticosteroids eg B hydrocortisone, or fludrocortisone
  • Blood products eg B red blood cell concentrates, platelet concentrates, erythropietin or fresh frozen plasma
  • Sedation eg B Diazepam, Lorazepam, Midazolam or Propofol Opioids eg B Fentanyl, Hydromorphone, Morphine, Mepe ⁇ din or Rermfentanil NSATDs eg B Ketorolac, Ibuprofen or Acetaminophen Neuromuscular blockade eg B Pancuronmm
  • Renal replacement therapy eg continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis dopamine low-dose for renal protection
  • anticoagulants eg for thrombosis prophylaxis or in renal replacement therapy, eg unfractionated heparins, low molecular weight heparin, hepannoids, hirudin, bivirudin or argatroban
  • the compounds according to the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, for example for the preservation of blood and plasma products, for the purification / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces used in vivo or ex vivo medical devices and devices or biological samples containing factor Xa
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using ellg an anticoagulato ⁇ sch effective amount of the inventive compound
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor Xa, which is characterized in that an anticoagulation effective amount of the compound of the invention is added
  • Another object of the present invention are combinations of
  • Platelet aggregation inhibitors are, for example, acetylsalicylic acid (such as aspirin), ticlopidine (ticlid), clopidogrel (Plavix) and prasugrel,
  • glycoprotein IIb / IIIa antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirof ⁇ ban, lamif ⁇ ban, lefradafiban and fradafiban.
  • Anticoagulant substances are for example heparin (UFH), low molecular weight heparins (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid,
  • UHF heparin
  • LMWH low molecular weight heparins
  • ORG42675 (Organon International Ine, Company World Wide Website 2007, April),
  • DTI direct thrombin inhibitors
  • Direct thrombin inhibitors are, for example:
  • Plasminogen activators include tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase.
  • lipid lowering agents are HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor, US 4,231,938), simvastatin (Zocor, US Pat 4,444,784), pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) and atorvastatin (L ⁇ itor, US 5,273,995)
  • HMG-CoA- (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor, US 4,231,938), simvastatin (Zocor, US Pat 4,444,784), pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) and atorvastatin (L ⁇ itor, US 5,273,995)
  • Coronary / vasodilators are particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as Captop ⁇ l, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril and Penndop ⁇ l, or AH (angiotensin II) receptor antagonists such as Embusartan (US 5,863,930), losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisartan, or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or alpha-1-a
  • compositions containing at least one inventive compound usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above
  • compositions containing a compound according to the invention and one or more further of the aforementioned combination active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable forms of aphcation
  • suitable forms of aphcation which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (non-toxic). coated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees rapidly disintegrating in the oral cavity , Granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions
  • the parenteral administration can be done bypassing a Resorptionsschnttes (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with involvement of a resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, mtracutan, percutan or intrape ⁇ toneal)
  • a Resorptionsschnttes eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar
  • a resorption eg, intramuscular, subcutaneous, mtracutan, percutan or intrape ⁇ toneal
  • parenteral administration are suitable as application forms, inter alia and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders
  • z B inhalable drugs including powder inhalers, Nebuhzer
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules
  • Supposito ⁇ en ear or eye preparations
  • vaginal capsules For example, suspensions (lotions, mixtures of sponges), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plaster), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, inter alia, carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odorants
  • carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl sul
  • the dosage is about 001 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B -> 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 9 min 0% B ⁇ 9.2 min 2% B ⁇ 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1 100; Column: Thermo HyPURITY Aquastar 3 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A ⁇ 2.9 min 30% A ⁇ 3.1 min 10% A ⁇ 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: HP 1 100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B -> 15 min 90% B ⁇ 15.2 min 2% B ⁇ 16 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A ⁇ 4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 4O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 9 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 6O 0 C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 6O 0 C (0.30 min hold), (1.7 min hold) 50 ° C / min ⁇ 120 0 C, 16 ° C / min ⁇ 250 0 C, 30 ° C / min ⁇ 300 0C.
  • Method 10 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 25O 0 C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (3 min hold).
  • Method 1 Column: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 ⁇ M, 250 mm x 30 mm; Flow: 50 ml / min; Mobile phase and gradient program: acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 (0-3 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 ⁇ 95: 5 (3-27 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 95: 5 ( 27-34 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 (34-38 min); Temperature: 22 ° C; UV detection: 254 nm.
  • Eme solution of 673 mg (3 00 mmol) of the compound of Example 9A in 10 ml of anhydrous DMF is treated with 543 mg (3 60 mmol) tert -Butyldimethylsilylchlo ⁇ d and 306 mg (4 50 mmol) of imidazole and stirred at room temperature After two hours Most of the DMF is removed on a rotary evaporator, the residue is taken up in dichloromethane and washed with water. Drying over anhydrous magnesium sulfate, filtration and rotary evaporation gives 963 mg (95% of theory) of the title compound
  • this solution of zinc enolate is transferred via a syringe in another flask, in which a solution of 1.50 g (3.60 mmol), 103 mg (0.180 mmol) of bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) and 106 mg (0.270 mmol) of 2-dicyclohexylphosphino-2'- ( ⁇ fN-dimethylamino) biphenyl is in 8 ml of anhydrous THF. The reaction mixture is heated to reflux for 19 hours.
  • the THF is removed on a rotary evaporator, the residue taken up with ethyl acetate and washed successively with water and saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, filtering, and rotary evaporation, the product is purified by flash chromatography over silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 1: 1 as eluent. 1.12 g (78% of theory) of the title compound are obtained.
  • Residue is purified by suction filtration through silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 20 1 ⁇ 1 l as eluent. 9 43 g (66% of theory) of the title compound are obtained
  • Example 8A Analogously to the process described under Example 8A, from 854 mg (1.79 mmol) of the product from Example 18A and 429 mg (1.97 mmol) of the compound from Example 4A, 785 mg (63% of theory) of the title compound are obtained.
  • the reaction time is 2 days.
  • Example 8A Analogously to the process described under Example 8A, from 161 mg (0.718 mmol) of the product from Example 27A and 259 mg (1.15 mmol) of the compound from Example 4A, 212 mg (65% of theory) of the title compound are obtained and, at the same time, 27 mg (17% of theory) of the compound of Example 27A recovered.
  • the reaction time is 40 hours.
  • Example 6A Analogously to the process described under Example 6A, 1.5 g (3.59 mmol) of the compound from Example 5A and 0.77 g (6.74 mmol) of 1-methyltetrahydropyrimidine-2 (// f) -one (CAS No. 10166-54-8) to 1.28 g (88% of theory) of the title compound.
  • the reaction time is 40 hours.
  • Example 44A 109 mg (0.453 mmol) of the hydrochloride from Example 44A are converted into the free base as described in Example 42A. Subsequently, the aniline thus obtained is reacted with 109 mg (0.498 mmol) of the compound from Example 4A to 110 mg (57% of theory) of the title compound analogously to the process described under Example 8 A.
  • the organic extract is added After drying over anhydrous sodium sulfate, it is filtered and the filtrate is freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • the crude product is first freed from coarse impurities by means of suction filtration over silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 5 1 ⁇ 1 l as the eluent. Subsequently, the product is purified by preparative HPLC isolated. 2.1 g of the crude product obtained are dissolved in 5 ml of acetonitrile and in 10 portions of chromatographies.
  • the diastereomeric mixture from example 2 is separated on a preparative scale by chromatography into the pure diastereomers. For this purpose, 390 mg of the compound from Example 2 are dissolved in 30 ml of the mobile phase and chromatographed in 75 portions. 161 mg (41% of theory) of the title compound (diastereomer 1) and 169 mg (43% of theory) of diastereomer 2 are obtained.
  • the diastereomeric mixture from example 2 is separated on a preparative scale by chromatography into the pure diastereomers. For this purpose, 390 mg of the compound from Example 2 are dissolved in 30 ml of the mobile phase and chromatographed in 75 portions. 169 mg (43% of theory) of the title compound (diastereomer 2) and 161 mg (43% of theory) of diastereomer 1 are obtained.
  • the diastereomer mixture from example 5 is separated on a preparative scale by chromatography into the pure diastereomers.
  • 432 mg of the compound from Example 5 are dissolved in a mixture of 10 ml of methanol, 10 ml of rerr.-butyl methyl ether and 5 ml of acetonitrile and chromatographed in ten portions.
  • 182 mg (42% of theory) of the title compound (diastereomer 1) and 156 mg (36% of theory) of diastereomer 2 are obtained.
  • the diastereomeric enzyme of Example 5 is chromatographically separated on a preparative scale into the pure diastereomers.
  • 432 mg of the compound from Example 5 are dissolved in a mixture of 10 ml of methanol, 10 ml of tert-butyl methyl ether and 5 ml of acetomeltin and chromatographed in ten portions mg (36% of theory) of the title compound (diastereomer 2) and 182 mg (42% of theory) of diastereomer 1 were obtained
  • the diastereomer mixture from Example 8 is separated on a preparative scale by chromatography into the pure diastereomers. For this purpose, 223 mg of the compound from Example 8 are dissolved in 20 ml of the solvent and chromatographed in 50 portions. 105 mg (47% of theory) of the title compound (diastereomer 1) and 114 mg (51% of theory) of diastereomer 2 are obtained.
  • the diastereomer mixture from Example 8 is separated by chromatography on a preparative scale into the pure diastereomers. 223 mg of the compound from Example 8 are dissolved in 20 ml of the solvent and chromatographed in 50 portions. 114 mg (51% of theory) of the title compound ( Diastereomer 2) and 105 mg (47% of theory) of diastereomer 1 were obtained.
  • a solution of 179 mg (0.367 mmol) of the product from Example 56A in 1.9 ml of THF is admixed with 1.9 ml of water, 92 ⁇ l of a 2.5% solution of osmium tetraoxide in tert-butanol and 235 mg (1.10 mmol) of sodium periodate.
  • the reaction mixture is stirred for 15 hours at room temperature. It is then diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extract is filtered after drying over anhydrous magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • Chromathography method Column: Kromasil 100C18, 5 ⁇ m, 250 mm x 20 mm; Flow: 25 ml / min; Temperature: 40 ° C .; UV detection: 210 nm; Eluent: water / acetonitrile 3: 1.
  • the compounds of the invention act in particular as inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations, other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • FXa human factor Xa
  • the enzymatic activity of human factor Xa is measured by the reaction of a FXa-specific chromogenic substrate.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic substrate p-nitroaniline.
  • the determinations are carried out in microtiter plates as follows:
  • the control is pure DMSO.
  • the chromogenic substrate 150 .mu.mol / 1 Pefachrome ® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm is determined. The extinctions of the test mixtures containing test substance are compared with the control mixtures without test substance from
  • FXa human factor Xa
  • Substances to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide at various concentrations and incubated for 15 min with human FXa (1.3 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C]).
  • test substances are tested for their inhibition of other human secretions such as thrombin, trypsin and plasmin.
  • thrombin 75 mU / ml
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol / 1
  • test substances are tested for their inhibition of other human secretions such as thrombin, trypsin and plasmin.
  • thrombin (0.06 nmol / 1 von Kordia)
  • trypsin 83 mU / ml from Sigma
  • Plas ⁇ un (0 1 ug / ml of Kordia)
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / 1 T ⁇ s buffer [C, C, C-T ⁇ s (hydroxymethyl) -aminomethan] , 100 mmol / 1 NaCl, 0 1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l Calciumchlo ⁇ d, pH 7 4) and incubated for 15 min with Prufsubstanz in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with Dimethylsulföxid without Prufsubstanz then the enzymatic reaction by addition of the respective substrates (5
  • the Antikoagulatonsche effect of Prufsubstanzen is determined in vitro in human and rabbit plasma
  • blood is removed using a 0 11 molar Nat ⁇ umcitrat solution as a template in a mixing ratio Nat ⁇ umcitrat / blood 1 9
  • the blood is mixed well immediately after the decrease and at 10 minutes about 2500 g zent ⁇ fugiert
  • the supernatant is pipetted off
  • the prothrombin time (PT, synonyms thromboplastin time, Quick-Test) is determined in the presence of varying concentrations of Prufsubstanz or the corresponding solvent with a commercial test kit (Hemohance ® RecombiPlastin, Fa Instrumentation Laboratory)
  • the test compounds are 3 minutes incubated with the plasma at 37 ° C.
  • coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time
  • thrombin In Thrombin Generation Assay according to Hemker, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate I-1 140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachern). The reactions are carried out in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM CaCl 2 , pH 7 5 at 37 ° C.
  • the reactions are carried out in Immulon 2HB clear U-bottom 96-well plates (Thermo Electron) in a total volume of 100 ⁇ l
  • PPP platelet poor plasma
  • PRP platelet-rich plasma
  • a Cahbrator is needed whose amidolytic activity for the calculation of Thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin is also required.
  • the cahbrator enables the correction of the data with respect to the donor vein distilate (different staining of the plasmid) as), the variability of the measuring device, the "inner filter effect" and the substrate consumption
  • the measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
  • Test procedure Dissolve lyophilisates Incubate MTP for 5 min at 37 ° C., prepare FIuCa (70 ⁇ l 1-1140 + 2800 ⁇ l Fluo buffer (20 mM HEPES, 102 mM CaCl 2 , 60 mg / ml BSA), (PPP reagent, PRP reagent, cahbrator). pH 7 5) per plate), starting the program, spooling the dispenser and filling the system with FluoCa, adding 20 ⁇ l FluoCa per well and measuring the thrombin generation, 120 min every 20s (or in animal plasma every 10 s) "Thrombinoscope software" calculates and plots the thrombogram.
  • FIuCa 70 ⁇ l 1-1140 + 2800 ⁇ l Fluo buffer (20 mM HEPES, 102 mM CaCl 2 , 60 mg / ml BSA), (PPP reagent, PRP reagent, cahbrator). pH 7 5) per
  • lag time time to start thrombin generation
  • ttPeak time to peak, peak to peak
  • peak maximum thrombin kin ntration
  • ETP endogenous thrombin potential, the area under the curve
  • start tail time at which the thrombin concentration goes back to 0
  • Thrombin-antithrombin complexes are a measure of thrombin endogenously formed by coagulation activation TAT are determined by means of an ELISA assay (Enzygnost TAT micro, Dade-Beh ⁇ ng). Plasma is obtained from citrated blood by centrifugation Plasma is added to 50 ⁇ l of TAT sample buffer, shaken briefly and incubated for 15 min at room temperature. The samples are aspirated and the well washed 3 times with wash buffer (300 ⁇ l / well) The plate is tapped between washings Add conjugate solution (100 ⁇ l) and incubate for 15 minutes at room temperature.
  • endotoxin-induced inflammatory response can be demonstrated by the increase in inflammatory mediators in plasma, for example interleukins (1, 6, 8 and 10), tumor necrosis factor alpha or monocyte chemoattractant protein. 1 ELISAs or the Lummex system can be used for this purpose
  • Fasting rabbits (Esd NZW strain) are anesthetized by intramuscular administration of a Rompun / Ketavet solution (5 mg / kg or 40 mg / kg) Thrombus formation is induced in an arteriovenous shunt following CN Berry et al [Semin Thromb Hemost 1996 For this the left vena jugula ⁇ s and the right carotid artery are dislocated.
  • An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long venous catheter. This catheter is in the middle in another, 4 cm long Polyethylene tubing (PE 160, Becton Dickenson) incorporating a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • PE 160 Polyethylene tubing
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately Nylon filament was determined before the start of the test. The test substances are tested before application the extracorporeal circulation administered either intravenously via an ear vein or orally by gavage
  • the antithrombotic efficacy of the substances is investigated in an established venous thrombosis model (method s also Ref 1 -3) in rats Venous thrombi are produced by a combination of blood flow arrest and thromboplastm injection Male rats (HSD CPB WU, Harlan Winkelmann) with a Weight of 220g-260g are fasted overnight. Water is available ad libitum.
  • a xylazine / ketamine mixture (5 ml / kg) (Rompun Bayer 12 mg / kg, Ketavet Pharmacia & Upjohn GmbH, 50 mg / kg) anesthetized
  • the left vena jugula ⁇ s and the abdominal vena cava are freeprepared
  • a catheter is inserted into the vena jugula ⁇ s
  • a loop is placed around the vena cava proximally and distally at a distance of 8-10 mm in order to later set this vein section
  • Thromboplastm Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, Roche
  • the vena cava is ligated, first proximally, then distally after 30 seconds.
  • the harvested vein segment is excised 15 minutes after thromboplastm
  • test substances are administered either intravenously via the contralateral jugular vein as a single bolus or as a bolus followed by continuous infusion or orally by means of a gavage, prior to application of the extracorporeal circuit and tail tip incision.
  • Fasting rats are anesthetized by intraperitoneal administration of thiobarbital sodium (inactin) (180 mg / kg).
  • a catheter (PE 190) is pushed into the abdominal aorta and blood collected for the determination of the substance plasma concentration as well as the ex-vivo specific
  • Blood clotting (FXa, PT, aPTT, thrombin generation assay, etc.). Substance administration was carried out orally at various times before taking blood. It will be the substances in the
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (eg Merck Art. No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (eg Merck Art. No. 1.04873.1000) and 83.35 g IN NaOH (eg Bernd Kraft GmbH Art. No. 01030.4000) into a 1 1 volumetric flask, fill up with water and stir for about 1 hour.
  • NaCl pa eg Merck Art. No. 1.06404.1000
  • KH 2 PO 4 pa eg Merck Art. No. 1.04873.1000
  • 83.35 g IN NaOH eg Bernd Kraft GmbH Art. No. 01030.4000
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg Merck Art. No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml water, add 2.4 g glacial acetic acid, make up to 100 ml with water , Check pH value and adjust to pH 4.6 if necessary.
  • Dimethyl sulfoxide e.g., Baker Art. No. 7157,2500
  • Calibration solution 2 (2 5 ⁇ g / ml) 100 ⁇ l of Kahb ⁇ erlosung 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized
  • the sample solutions thus prepared are shaken for 24 hours at 1400 rpm in a temperature shaker (for example, Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with shift block Nr. 5362.000.019) at 20 0 C. 180 ⁇ l of these solutions are taken in each case and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at approximately 223,000 ⁇ g (eg Beckman Optima L-90K ultra-centrifuge with Type 42 2 Ti rotor at 42,000 rpm ).
  • the samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is done by a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. Loss is expressed in mg / l

Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Oxazolidinone der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen. Formel (I) mit R'= Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) oder (Ii).

Description

Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefaßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können So kann ein Blutverlust vermieden bzw minimiert werden Die Blutstillung nach Gefaßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelost wird Hierbei sind zahlreiche Blutgeπnnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des loslichen Fibnnogens in das unlösliche Fibπn, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extπnsischen System, die in einem abschließenden gemein- samen Reaktionsweg munden Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlusselrolle zu, da er beide Gennnungswege verbindet Die aktivierte Seπn- protease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin Durch anschließende Quervernetzung der Fibπn-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgeπnnseln und damit zur Blutstillung Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Ausloser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hamostase leistet
Die Hamostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus Eine unkontrollierte Akti vierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhohlen bewirken Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen fuhren Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabihtat - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreislaufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Landern [Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5 Auflage, 1997, W B Saunders Company, Philadelphia] Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medico- mentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1 ,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et ai, „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et ah, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., „Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683, H A Wieland, V Laux, D Kozian, M Lorenz, „Approaches in anticoagulation Rationales for target positioning" Curr Opin Investig Drugs 2003, 4, 264-271, U J Ries, W Wienen, „Senne proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut 2003, 28, 355-370, L -A Linkins, J I Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu Rev Med 2005, 56, 6Z-11, A Casirruro-Garcia et al , „Progress in the discovery of Factor Xa Inhibitors" Expert Opin Ther Patents 2006, 15, 119-145]
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J M Walenga, W P Jeske, D Hoppensteadt, J Fareed, „Factor Xa Inhibitors Today and beyond" Curr Opin Investig Drugs 2003, 4, 272-281, J Ruef, H A Katus, „New antithrombotic drugs on the honzon" Expert Opin Investig Drugs 2003, 12, 781- 797, M L Quan, J M Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa Inhibitor Recent advances" Curr Opin Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469] Oxazohdinone als nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren sind beschrieben in WO 01/47919
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Geπnnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird Die therapeutische Breite eines antithrombotischen Wirkstoffes ist abhangig von der Veränderung der Plasmaspiegel eines Wirkstoffes im Tagesverlauf nach Medikamenteneinnahme Als Maß kann hierfür das peak-to- trough-Verhaltnis herangezogen werden, also das Verhältnis zwischen dem Maximalspiegel nach Medikamenteneinnahme und dem Mmimalspiegel am Ende des Behandlungsintervalls Für ein optimales orales antithrombotisches Arzneimittel sollte dieses peak-to-trough-Verhaltnis möglichst klein sein, so dass durch verminderte Maximal Spiegel das Auftreten von Blutungen vermieden und durch genügend hohe Mmimalspiegel noch antithrombotische Wirksamkeit wahrend des ganzen Behandlungsintervalls gewährleistet wird
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung und einem breiten therapeutischen Fenster, zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembohschen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0002
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff oder C,-C3-Alkyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3-Alkoxy und C3-C6- Cycloalkyloxy,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, C,-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyloxy steht, worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3- Alkoxy und C3-C6-CyClOaIlCyIoXy,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, C,-C3-Alkyl, CrC3-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyloxy steht,
worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3- Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R7 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3 -Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3- Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R8 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3-
Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R9 für Wasserstoff, C, -C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3- Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R10 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-AIlCyI substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3- Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R1 1 für Wasserstoff, Hydroxy, C,-C3-Alkyl, C,-C3-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyloxy steht,
worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC3- Alkoxy und C3-Cδ-Cycloalkyloxy, R12 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
woπn C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C]-C3- Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R2 für Fluor, Chlor, Cyano, Tπfluormethyl oder Tπfluormethoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
Erfindungsgemaße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren
Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen bevorzugt Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemaßen Verbindungen verwendet werden können
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen umfassen Saure- additionssalze von Mineralsauren, Carbonsauren und Sulfonsauren, z B Salze der Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure, Ethan- sulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Naphthalindisulfonsaure, Essigsaure, Tπfluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsaure, Weinsaure, Apfelsaure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure und Benzoesäure Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkahmetallsalze (z B Natnum- und Kahum- salze), Erdalkahsalze (z B Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamm, Tπethylamin, Ethyldnsopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tπethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφhohn, Arginin, Lysin, Ethylendiamm und N-Methylpipeπdin
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemaßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flussigem Zustand durch Koordination mit Losungs- mittelmolekulen einen Komplex bilden Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemaßen Verbindungen Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch wahrend ihrer Verweilzeit im Korper zu erfindungsgemaßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch)
Im Rahmen der vorhegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy steht für einen linearen Alkylrest mit in der Regel 1 bis 3, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl und n- Propyl
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy und n-Propoxy
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl und Cyclohexyl
Cvcloalkyloxy steht für eine Cycloalkyloxygruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 % ee).
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, CrC3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy steht,
worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Cr C3-Alkoxy,
R6 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C,-CrAlkoxy steht,
worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und C|- C3-Alkoxy,
Rs für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht, wonn C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-C3- Alkoxy,
R9 für Wasserstoff, C,-C3-A]kyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
woπn C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und CpC3- Alkoxy,
R10 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
woπn C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und CpC3-
Alkoxy,
R2 für Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxymethyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht,
wobei
# die Anknupfstelle an den Phenylπng ist, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl steht,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyeth-l -yl oder 2-Hydroxyeth-l - oxy steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R10 für Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-l -yl steht,
R2 für Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl steht,
R6 für Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyeth-l -oxy steht,
R2 für Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl steht,
R6 für Hydroxymethyl, 2-Hydroxyeth-l -yl oder 2-Hydroxyeth-l -oxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0002
steht, wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R8 ffir Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0002
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R10 für Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-l-yl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Fluor oder Chlor steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Fluor und R3 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt ist auch die Verbindung 5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-oxomorpholin-4- yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid der Formel
Figure imgf000015_0001
sowie ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Die Verbindung ist in Beispiel 1 beschrieben.
Besonders bevorzugt ist auch die Verbindung 5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(2-oxopiperidin-l- yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazohdin-5-yl}methyl)-thiophen-2-carbonsäureamid der Formel
Figure imgf000015_0002
sowie ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Die Verbindung ist in Beispiel 11 beschrieben.
Besonders bevorzugt ist auch die Verbindung 5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-chlor-4-(3-oxomorpholin-4- yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carbonsaureamid der Formel
Figure imgf000015_0003
sowie ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Die Verbindung ist in Beispiel 12 beschrieben
Besonders bevorzugt ist auch die Verbindung 5-Chlor-N-{[(5S)-3-{2-fluor-4-[3-(hydroxymethyl)- 2-oxopyridin-l(2//)-yl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}thiophen-2-carbonsäureamid der Formel
Figure imgf000016_0001
sowie ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze Die Verbindung ist m Beispiel 22 beschrieben
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste behebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin em Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindung der Formel
Figure imgf000016_0002
in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0003
in welcher R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
und in der zweiten Stufe in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z B Carbonyldumidazol (CDI) zu den Verbindungen der Formel (I) cyclisiert werden
oder
[B] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0002
in welcher R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0003
in welcher
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden
Sind Hydroxygruppen wahrend des Verfahrens geschützt, z B durch eine Silylschutzgruppe, so werden diese nach Beendigung des Verfahrens [A] oder [B] nach dem Fachmann bekannten Methoden abgespalten, z. B. durch Umsetzung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran.
Die freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an einer Reversed Phase Säule mit einem Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten werden, insbesondere durch Verwendung einer RPl 8 Phenomenex Luna Cl 8(2) Säule und Diethylamin als Base, oder durch Lösen der Salze in einem organischen Lösungsmittel und Ausschütteln mit wässrigen Lösungen von basischen Salzen wie Natriumhydrogencarbonat.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Solvate, bei dem Salze der Verbindungen oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindungen überfuhrt werden.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Lewissäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise polare, aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, Butyronitril, Dichlormethan oder Chloroform, bevorzugt ist Acetonitril.
Lewis-Säuren sind beispielsweise Magnesiumperchlorat, Ytterbium(IH)trifluormethansulfonat oder Aluminiumtrichlorid, bevorzugt ist Magnesiumperchlorat.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise polare, aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril oder Butyronitril.
Basen sind beispielsweise starke, tertiäre Aminbasen wie beispielsweise 4-yV,N-Dimethylamino- pyridin.
Bevorzugt ist die Reaktion mit N.N'-Carbonyldiimidazol als Kohlensäure-Äquivalent unter Zusatz von 4-yV,N-Dimethylaminopyridin als Base.
Wenn bei Verfahren [B] X für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Wenn bei Verfahren [B] X für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -3O0C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gernische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN'- Diethyl-, N,N, -Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',./V7-tetra-methyluronium- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro- borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, yV-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (UI), in denen die Gruppe der Formel R1 über ein Stickstoffatom an den Phenylring gebunden ist, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
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in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0002
(VIlIc)
Figure imgf000020_0003
(VIIId) (VIIIe)
in welcher R4, R5, R6, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Kupfer(I)- Salzes, einer Base und eines Diamin-Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 600C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Dioxan.
Kupfer(I)-Salze sind beispielsweise Kupfer(I)-jodid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-oxid, bevorzugt ist Kupfer(I)-jodid.
Basen sind beispielsweise Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumphosphat. Diamin-Liganden sind beispielsweise 1,2-Diamine wie N,N'-Dimethylethylendiamin oder 1,2- Diaminocyclohexan, bevorzugt ist N,N'-Dimethylethylendiamin
Die Verbindungen der Formeln (VII), (Villa), (VIIIb), (VIIIc), (VIHd) und (VIDe) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VII) in der oben beschriebenen Synthese durch Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0001
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, ersetzt werden
Nach der Umsetzung erfolgt eine hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppen nach dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen, um zu den Verbindungen der Formel (III) zu gelangen Reaktionsbeispiele sind in den Beispielen aufgeführt
Die Verbindungen der Formel (EX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren
Die Verbindungen der Formel (III), in denen die Gruppe der Formel R1 gesattigt ist und über ein Kohlenstoffatom an den Phenylπng gebunden ist, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0002
(VIIIf) (VIIIg) (VIiIh)
in welcher R7, Rs und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer starken Base und einem Zinksalz, und in der zweiten Stufe ohne vorheπge Isolierung der Zwischenstufe mit Verbindungen der Formel (IX) und einem Palladium-Komplex umgesetzt werden,
und in der dritten Stufe die Benzylgruppen nach dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen hydrogenolytisch abspalten werden
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Losungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 00C bei Normaldruck
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Losungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Ruckfluss des Losungsmittels bei Normaldruck
Inerte Losemittel für beide Reaktionsschritte sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, gegebenenfalls im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Hexan, bevorzugt ist Tetrahydrofuran
Starke Basen sind beispielsweise sec Butylhthium, tert -Butylhthium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid, bevorzugt ist sec -Butylhthium
Das Zinksalz ist beispielsweise Zinkchloπd
Palladium-Komplexe werden in-situ aus Palladiumverbindungen und Liganden gebildet Als Palladiumverbindungen eignen sich zum Beispiel Palladium(II)-acetat, Palladium(II)-chloπd, Bis(tπphenylphosphin)ρalladium(II)-chloπd, Tetrakis(tπphenylphosphin)palladium(0), Bis(di- benzylidenacton)palladmm(O), bevorzugt ist Bis(dibenzyhdenacton)palladium(0)
Liganden sind beispielsweise 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(Nr/V-dimethylamino)biphenyl, Bmaphthyl oder N-heterocyclische Carbenliganden, bevorzugt ist 2-Dicyclohexylphosphino-2'- (N,N-dimethylamino)biphenyl
Die Verbindungen der Formeln (VIlIf), (VIΗg) und (VIIIh) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren
Die Verbindungen der Formel (IH), in denen die Gruppe der Formel R1 ungesättigt ist und über ein Kohlenstoffatom an den Phenylπng gebunden ist, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel
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in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
(Villi),
Figure imgf000023_0002
in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden,
und in der zweiten Stufe die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten wird, um zu den Verbindungen der Formel (III) zu gelangen
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Losungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von etwas Wasser, in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators, sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 4O0C bis zum Ruckfluss des Losungsmittels bei Normaldruck
Inerte Losemittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2- Dimethoxyethan, bevorzugt ist 1 ,2-Dimethoxyethan
Basen sich beispielsweise Natπumcarbonat, Kahumcarbonat oder Casiumcarbonat, bevorzugt ist eine 2-molare Losung von Natπumcarbonat in Wasser
Palladiumverbindungen sich beispielsweise Palladium(II)-acetat, Palladium(EI)-chloπd, Bis(tnphenylphosphin)palladium(II)-chloπd, Tetrakis(tnphenylphosphin)palladium(0), bevorzugt ist Tetrakis(tnphenylphosphin)palladium(0)
Liganden sich beispielsweise hydrolysestabile Phosphinhganden wie Tπphenylphosphin
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Losungsmitteln, in Gegenwart einer Saure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis Raumtemperatur bei Normaldruck Inerte Losemittel-Saure-Mischungen sind beispielsweise Chlorwasserstoffsaure in Dioxan oder Tnfluoressigsaure in Dichlormethan Bevorzugt ist Chlorwasserstoffsaure in Dioxan bei Raumtemperatur
Die Verbindungen der Formeln (X) und (VHIi) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (Iu) hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel
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in welcher R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
die Nitrogruppe reduziert wird
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen mit einem Reduktionsmittel in inerten Losungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Ruckfluss der Losungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichloπd oder Titantπchloπd, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Zinndichloπd
Inerte Losungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert -butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert - Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdolfraktionen, oder andere Losungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitnl oder Pyridin, als Losungsmittel sind bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichloπd in Dimethylformamid
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel
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in welcher R1 , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
die Phthalimid-Schutzgruppe gespalten wird.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen mit einer wässrigen Methylamin-Lösung oder einer Hydrazinhydrat-Lösung in Ethanol, bevorzugt mit einer wässrigen Methylamin-Lösung unter Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt, lassen sich wie unter Verfahren [A] beschrieben aus den entsprechenden Epoxiden herstellen oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000025_0002
Schema 2
Figure imgf000026_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
Darüber hinaus verfügen die erfmdungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften und eine große therapeutische Breite, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronaπnterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embohscher Hirnschlag. Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embohen, wie beispielsweise Hirn-Ischamien, Schlaganfall und systemischen Thromboembohen und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, femer bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen
Außerdem kommen die erfindungsgemaßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefaßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats m Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung Außerdem können die erfindungsgemaßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskularen Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembohen, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden
Außerdem kommen die erfindungsgemaßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht
Der Begriff "pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembohen (CTEPH)
Der Begriff "pulmonale arterielle Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hyper- tonie, wie sie z B von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind (Chnical Classification of Pulmonary Hypertenswn, Venedig 2003)
Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IP AH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arteπelle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrusenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, here- ditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklu- siven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombemboli sehen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Faktor Xa-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (oder Septikämie), Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septische Organdysfunktion, septisches Organversagen und Muliorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock, DIC ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie") und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
"Sepsis" wird definiert als das Vorliegen einer Infektion und eines "systemic inflammatory response Syndrome" (nachfolgend mit "SIRS" bezeichnet). SIRS tritt im Rahmen von Infekten, aber auch von anderen Zuständen wie Verletzungen, Verbrennungen, Schock, Operationen, Ischämie, Pankreatitis, Reanimation oder Tumoren auf. Nach der Definition des ACCP/SCCM Consensus Conference Committee von 1992 (Crit Care Med 1992;20:864-874) werden die zur Diagnose "SIRS" erforderlichen Symptome zur Diagnose und Meßparameter beschrieben (u.a. veränderte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz, Atemschwierigkeiten und verändertes Blutbild). In der späteren (2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference wurden die Kriterien im Wesentlichen beibehalten, in Details jedoch verfeinert (Levy et al , Cπt Care Med 2003,31 1250-1256)
Im Verlauf einer Sepsis kann es zur generalisierten Aktivierung des Gennnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomphkationen Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefaßpermeabihtat und Austntt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen Im weiteren Verlauf kann em Versagen eines Organs (z B Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervose Defizite und Herz-/Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen "Septischer Schock" bezeichnet das Auftreten einer behandlungspflichtigen Blutdruckerniedrigung, die eine weitere Organschadigung begünstigt und mit einer Verschlechterung der Prognose einhergeht
Krankheitserreger können Bakterien (gram-negativ und gram-positiv), Pilze, Viren und/oder Eukaryonten sein Eintrittspforte bzw Pπmaπnfektion können z B Pneumonie, Harnwegsinfekt, Peritonitis sein Die Infektion kann, muß aber nicht zwingend, mit einer Bakteriämie einhergehen
DIC und/oder SIRS können im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten Bei der DIC kommt es an der Oberfache von geschadigten Endothelzellen, Fremdkorperoberflachen oder veretztem extravaskularem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gennnungssystems Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion Sekundär kommt es zum Verbrauch von Geπnnungsfaktoren (z B Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plattchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können
Die Therapie der Sepsis besteht einerseits in der konsequenten Beseitigung der infektiösen Ursache, z B durch operative Herdsanierung und Antibiose Andererseits besteht sie in der temporaren intensivmedizinischen Unterstützung der beeinträchtigten Organsysteme Therapien der verschiedenen Stadien dieser Erkrankung sind z B in folgender Publikation beschrieben (Dellinger et al , Cπt Care Med 2004,32 858-873) Für die DIC existieren keine erwiesenermaßen effektive Therapien
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemaße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt • Antibiotische Therapie
Verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten-Kombmationen kommen in Frage, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des rmkrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie
• Flussigkeitstherapie z B Kπstalloide oder kolloidale Flüssigkeiten
• Vasopressoren z B Norepinephrine, Dopamine oder Vasopressin
• Inotrope Therapie z B Dobutamin
• Kortikosteroide z B Hydrokortison, oder Fludrokortison
• rekombinantes humanes aktivierte Protein C Xigris
• Blutprodukte z B Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Erythropietin oder Fresh Frozen Plasma
• Maschinelle Beatmung bei sepsis-induziertem Acute Lung Injury (ALI) bzw Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) z B Permissive Hyperkapnie, niedrigere Tidalvoluπuna
• Sedierung, Analgesierung und neuromuskuläre Blockade
Sedierung z B Diazepam, Lorazepam, Midazolam oder Propofol Opioide z B Fentanyl, Hydromorphon, Morphin, Mepeπdin oder Rermfentanil NSATDs z B Ketorolac, Ibuprofen oder Acetaminophen Neuromuskuläre Blockade z B Pancuronmm
• Glukose-Kontrolle z B Insulin, Glukose
• Nierenersatzverfahren z B kontinuierliche veno-venose-Hamofiltration oder intermittierende Hämodialyse Dopamin niedπg-dosiert zur renalen Protektion • Antikoagulantien z B zur Thromboseprophylaxe oder bei Nierenersatzverfahren, z B unfraktionierte Heparine, low molecular weight Hepaπne, Hepannoide, Hirudin, Bivahrudin oder Argatroban
• Bikarbonat-Therapie
• Streßulkusprophylaxe z B H2-Rezeptoπnhibitoren, Antazida
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z B zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geraten, zur Beschichtung künstlicher Oberflachen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geraten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwen- düng einer antikoagulatoπsch wirksamen Menge der erfindungsgemaßen Verbindung
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatonsch wirksame Menge der erfindungsgemaßen Verbindung zugegeben wird
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen von
A) Verbindungen der Formel (I) mit
B) anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere mit Plattchenaggregationshemmern, Antikoagulantien, Fibrmolytika, Lipidsenkern, Koronartherapeutika und/oder Vaso- dilatatoren Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Die einzelnen Kombinationswirkstoffe sind literaturbekannt und größtenteils kommerziell erhältlich.
Plättchenaggregationshemmer sind beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix) und Prasugrel,
oder Integrinantagonisten wie beispielsweise Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofϊban, Lamifϊban, Lefradafiban und Fradafiban.
Antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) sind beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid,
AVE 5026 (Sanofi-Aventis, Company Presentation 2008, February 12 ),
M118 (Momenta Pharmaceuticals Ine, Press Release 2008, February 14),
ORG42675 (Organon International Ine, Company World Wide Website 2007, April),
und direkte Thrombin Inhibitoren (DTI).
Direkte Thrombin Inhibitoren sind beispielsweise:
• Exanta (Ximelagatran)
Figure imgf000032_0001
Rcndix (Dabigatran)
Figure imgf000033_0001
AZD-0837 [AstraZeneca Annual Report 2006, 19. März 2007]
Figure imgf000033_0002
SSR-182289A [J. Lorrain et al. Journal of Pharmacology and Experimentell Therapeutics 2003, 304, 567-574; J-M Altenburger et al. Bioorg.Med.Chem. 2004, 12, 1713-1730]
Figure imgf000033_0003
• TGN-167 [S. Combe et al. Blood 2005, 106, abstract 1863 (ASH 2005)]
• Λ'-[(Benzyloxy)carbonyl]-L-phenylalanyl-Λ'-[(15)-l-(dihydroxyboryl)-4-methoxybutyl]-Z)- prolinamid [WO 2005/084685]
Figure imgf000034_0001
TGN-255 (Flovagatran)
Figure imgf000034_0002
Sofϊgatran [WHO Drug Information 2007, 21, 77]
Figure imgf000034_0003
• MCC-977 [Mitsubishi Pharma Website pφeline 2006, 25. Juli 2006]
• MPC-0920 [Press Release: „Myπad Genetics Begins Phase 1 Trial of Anti-Thrombin Drug MPC-0920", Myriad Genetics Ine, 02. Mai 2006]
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) sind beispielsweise Gewebsplasminogen- Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase.
Lipidsenker sind insbesondere HMG-CoA-(3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor; US 4,231,938), Simvastatin (Zocor; US 4,444,784), Pravastatin (Pravachol, US 4,346,227), Fluvastatin (Lescol, US 5,354,772) und Atorvastatin (Lφitor, US 5,273,995)
Koronartherapeutika/Vasodilatatoren sind insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopπl, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Penndopπl, oder AH-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten wie beispielsweise Embusartan (US 5,863,930), Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisartan, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1 -Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanalblocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyπdin- Deπvate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropraparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid-dmitrat und Glyceroltnnitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cychschem Guanosmmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778, WO 07/045366, WO 07/045367, WO 07/045369, WO 07/045370, WO 07/045433)
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemaße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere der zuvor genannten Kombinationswirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z B oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw Stent
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemaßen Verbindungen in geeigneten Apph- kationsformen verabreicht werden Fur die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die er- findungsgemaßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemaßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z B Tabletten (nicht-uberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflosenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemaßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhohle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Losungen
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschnttes geschehen (z B intravenös, lntraarteπell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z B intramuskulär, subcutan, mtracutan, percutan oder intrapeπtoneal) Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u a Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Losungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern
Für die sonstigen Apphkationswege eignen sich z B Inhalationsarzneiformen (u a Pulverinhalatoren, Nebuhzer), Nasentropfen, -losungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositoπen, Ohren- oder Augen- praparationen, Vaginalkapseln, wassnge Suspensionen (Lotionen, Schuttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z B Pflaster), Milch, Pasten, Schaume, Streupuder, Implantate oder Stents
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen Zu diesen Hilfsstoffen zahlen u a Tragerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Losungsmittel (z B flussige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natnumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z B Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsaure), Farbstoffe (z B anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskomgentien
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0 001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise etwa 0 01 bis 1 mg/kg Korpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen Bei oraler Applikation betragt die Dosierung etwa 001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d Tag(e) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodnmid x HCl ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R1 Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und HPLC-Methoden
Methode 1 : Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B -> 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 0% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 6: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7: Instrument: HP 1 100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B -> 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 4O0C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 9: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 6O0C; Inlet: 2500C; Gradient: 6O0C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).
Methode 10: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 25O0C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).
Methode 1 1 : Säule: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μM, 250 mm x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1 % wässrige Ameisensäure 10:90 (0-3 min), Acetonitril/0.1 % wässrige Ameisensäure 10:90 → 95:5 (3-27 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 95:5 (27-34 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 (34-38 min); Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
Ausganesverbindungen
Beispiel IA
5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechloπd
Figure imgf000041_0001
Eine Suspension von 51.2 g (0.315 mmol) S-Chlorthiophen^-carbonsaure m 307 mJ Dichlormethan wird mit 137 ml (1.57 mol) Oxalsäuredichloπd versetzt. Nach Zugabe von 2 Tropfen DMF wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden das Losemittel und überschύßiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das Produkt siedet bei 74-78°C und einem Druck von 4-5 mbar. Es werden 50 5 g (87% d Th ) eines Öls erhalten, das beim Lagern im Kühlschrank fest wird.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/pprri). 7 79 (d, IH), 7.03 (d, IH).
GC/MS (Methode 9): R1 = 5.18 min.
MS (EI+, m/z) 180/182/184 (2 35C1/37C1) M+.
Beispiel 2A
5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-2,3-dihydroxy-propyl)-amid
(entnommen aus C R Thomas, Bayer HealthCare AG, DE-103001 H-Al (2004))
Figure imgf000041_0002
461 g (4 35 mol) Natπumhydrogencarbonat und 350 g (3 85 mol) (2S)-3-Amino-propan-l,2-diol- Hydrochloπd werden bei 13-150C in 2.1 1 Wasser vorgelegt und mit 950 ml 2- Methyltetrahydrofuran versetzt. Zu dieser Mischung werden unter Kühlung bei 15-180C 535 g (2 95 mol) S-Chlorthiophen^-carbonylchloπd (Verbindung aus Beispiel IA) in 180 ml Toluol über einen Zeitraum von zwei Stunden zugetropft. Zur Aufarbeitung werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird in mehreren Schritten mit insgesamt 1 5 1 Toluol versetzt Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet. Man erhält 593.8 g (92% d. Th.) Produkt.
Beispiel 3A
5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-3-brom-2-hydroxy-propyl)-amid
(entnommen aus: CR. Thomas, Bayer HealthCare AG1 DE-103001U-A1 (2004).)
Figure imgf000042_0001
Zu einer Suspension von 100 g (0.423 mol) der Verbindung aus Beispiel 2 A in 250 ml Eisessig werden bei 21-260C über einen Zeitraum von 30 Minuten 301.7 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugegeben. Anschließend werden 40 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und der Reaktionsansatz wird drei Stunden bei 60-650C gerührt. Bei 20-250C werden dann über einen Zeitraum von 30 Minuten 960 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden unter Rückfluss und dann über Nacht bei 20-250C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die Lösungsmittel im Vakuum bei ca. 95 mbar abdestilliert. Die zurückbleibende Suspension wird mit 50 ml n-Butanol und 350 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 89.8 g (71 % d. Th.) Produkt.
Beispiel 4A
5-Chlor-N-[(2S)-oxiran-2-ylmethyl]thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000042_0002
Eine Lösung von 50 g (0.167 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 A in 500 ml wasserfreiem THF wird mit 155 g (1.12 mol) gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Anschließend werden die anorganischen Salze über eine Schicht von Kieselgur abgesaugt, zweimal mit je 100 ml THF gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur eingeengt. Es werden 36 g (81% d. Th.) Produkt erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 8.81 (t, IH), 7.68 (d, IH)1 7.19 (d, IH), 3.55-3.48 (m, IH), 3.29-3.22 (m, IH), 3.10-3.06 (m, IH), 2.75-2.72 (m, IH), 2.57-2.54 (m, IH). HPLC (Methode 1): R, = 3.52 min.
MS (DCI, NH3, m/z): (35C1/37C1) 218/220 (M+H)+, 235/237 (M+NH,)+
Beispiel 5A
N,N-Dibenzyl-2-fluor-4-jodanilin
Figure imgf000043_0001
24.37 g (0.103 mol) 2-Fluor-4-jodanilin, 31.8 ml (0.267 mol) Benzylbromid, 23.98 g (0.226 mol) Νatriumcarbonat und 1.9 g (5.14 mmol) Tetra-n-butylammoniumjodid werden in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan sechs Tage zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen voneinander getrennt Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan als Laufmittel gereinigt. Es werden 35 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.48 (IH, dd), 7.32-7.21 (m, HH), 6.69 (dd, IH), 4.33 (s, 4H).
HPLC (Methode 1 ): R1 = 5.87 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 418 (M+H)+.
Beispiel 6A
4-[4-(Dibenzylamino)-3-fluorphenyl]morpholin-3-on
Figure imgf000044_0001
1 5 g (3 59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und nacheinander mit 0.45 g (4.49 mmol) Morpholinon, 137 mg (0.719 mmol) Kupfer(I)-jodid, 1.53 g (7.19 mmol) Kaliumphosphat und 153 μl (1 44 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin versetzt. Die Ruckflussapparatur wird durch wiederholtes Anlegen eines leichten Vakuums und Begasen mit Argon lnertisiert. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit läßt man auf Raumtemperatur abkühlen Es wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Losemittel befreit. Der Ruckstand wird mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 1 38 g (98% d Th ) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 9H), 7 26-7.20 (m, 2H), 7 00-6 92 (m, 2H), 4 33 (s, 4H), 4 15 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H).
HPLC (Methode 1 ) R, = 4 78 min
MS (DCI, NH3, m/z) 391 (M+H)+.
Beispiel 7A
4-(4-Amino-3-fluoφhenyl)moφhohn-3-on
Figure imgf000044_0002
Methode 1 :
700 mg (1 79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 A werden in 70 ml Ethanol gelost und mit 95 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt. Es wird bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bar eine Stunde lang hydriert. Dann wird vom Katalysator über wenig Kieselgur abfiltπert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es werden 378 mg (95% d. Th.) der Titelverbmdung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm). 7 04 (dd, IH), 6 87 (dd, IH), 6.73 (dd, IH), 5.17 (s, breit, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3 62 (dd, 2H)
HPLC (Methode 1). R, = 0.93 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 21 1 (M+H)+, 228 (M+NH4)+
Methode 2-
Eine Suspension von 29.6 g (125 mmol) 2-Fluor-4-iodanilin, 15.8 g (156 mmol, 1 25 eq ) Morphohn-3-on [J.-M Lehn, F. Montavon, HeIv Chim Acta 1976, 59, 1566-1583], 9 5 g (50 mmol, 0.4 eq.) Kupfer(I)iodid, 53.1 g (250 mmol, 2 eq.) Kahumphosphat und 8.0 ml (75 mmol, 0.6 eq.) N,N'-Dimethylethylendiamin in 300 ml Dioxan wird unter Argon über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen auf RT über eine Kieselgur-Schicht filtriert und der Rückstand mit Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol 100 1 → 100 3). Es werden 24 g (74% d. Th ) der Titelverbmdung erhalten
LC-MS (Methode 4) R1 = 0 87 min;
MS (ESIpos) m/z = 211 [M+H]+,
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7 05 (dd, IH), 6.87 (dd, IH), 6.74 (dd, IH), 5.14 (s, 2H), 4 1 1 (s, 2H), 3 92 (dd, 2H), 3 63 (dd, 2H)
Beispiel 8A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]ammo}-2-hydroxypropyl]thiophen-2- carbonsaureamid
Figure imgf000045_0001
Eine Losung von 376 mg (1.79 mmol) des Produktes aus Beispiel 7A und 429 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 A in 10 ml Acetonitril wird mit 600 mg (2 69 mmol) Magnesiumperchlorat versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. Es werden 503 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6> δ/ppm): 8.61 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 6.73 (dd, IH), 5.33 (t, IH), 5.14 (d, IH), 4.13 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.87-3.79 (m, IH), 3.63 (dd, 2H), 3.39-3.22 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3.21-3.15 (m, IH), 3.08-3.02 (m, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 3.75 min.
MS (DCI1 NH3, m/z): 428/430 (35C1/37C1) (M+H)+, 445/447 (M+NH4)+.
Beispiel 9A
rac.-l -(4-Amino-3-fluorphenyl)-3-hydroxypiperidin-2-on
Figure imgf000046_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden aus 823 mg (3.47 mmol) 2- Fluor-4-jodanilin und 500 mg (4.34 mmol) racemischem 3-Hydroxypiρeridin (CAS-Nr. 116908- 80-6) 703 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.93 (dd, IH), 6.77 (dd, IH), 6.72 (dd, IH), 5.11 (s, breit, 2H), 5.10 (d, IH), 4.02-3.97 (m, IH), 3.59-3.52 (m, IH), 3.48-3.42 (m, IH), 2.10-2.03 (m, IH), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, IH).
LC/MS (Methode 3): R1 = 0.82 min.
MS (ES+, m/z): 225 (M+H)+.
Beispiel IQA
rac. -1 -(4-Amino-3-fluorphenyl)-3- { [tert. -butyl(dimethyl)silyl]oxy} piperidin-2-on
Figure imgf000047_0001
Eme Losung von 673 mg (3 00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A in 10 ml wasserfreiem DMF wird mit 543 mg (3 60 mmol) tert -Butyldimethylsilylchloπd und 306 mg (4 50 mmol) Imidazol versetzt und bei Raumtemperatur gerührt Nach zwei Stunden wird das DMF am Rotationsverdampfer zum größten Teil entfernt, der Ruckstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Einrotieren werden 963 mg (95% d Th ) der Titelverbindung erhalten
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm) 6 91 (dd, IH), 6 77 (dd, IH), 6 72 (dd, IH), 5 10 (s, breit, 2H), 4 18 (dd, IH), 3 59-3 52 (m, IH), 3 47-3 41 (m, IH), 2 08-2 02 (m, IH), 1 97-1 91 (m, IH), 1 87-1 80 (m, 2H), 0 87 (s, 9H), 0 08 (s, 3H), 0 05 (s, 3H)
LC/MS (Methode 4) R1 = 2 71 min
MS (ES+, m/z) 339 (M+H)+
Beispiel IIA
5-Chlor-iV-[(2R)-3-{[4-(3-{tdimethyl(l-methyl-l-silylethyl)silyl]oxy}-2-oxopipeπdin-l yl)-2- fluorphenyl]amino} -2-hydroxypropyl]thiophen-2-carbonsaurearrud (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000047_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 960 mg (2 84 mmol) des Produktes aus Beispiel 10A und 679 mg (3 12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 902 mg (57% d Th ) der Titelverbindung erhalten
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm) 8 61 (t, IH), 7 68 (d, IH), 7 18 (d, IH), 6 97 (dd, IH), 6 85 (dd, IH), 6 71 (dd, IH), 5 27 (t, IH), 5 13 (d, IH), 4 19 (dd, IH), 3 86-3 80 (m, IH), 3 60-3 53 (m, IH), 3 48-3 42 (m, IH), 3 38-3 23 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3 20-3 14 (m, IH), 3.07-3.00 (m, IH), 2.07-2.02 (m, IH), 1.96-1.91 (m, IH), 1.88-1.80 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.18 min.
MS (ES+, m/z): 556/558 (35C1/37C1) (M+H)+.
i Beispiel 12A
N-({(5S)-3-[4-(3-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-oxopiperidin-l-yl)-2-fluorphenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000048_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 879 mg (1.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA und 512 mg (3.16 mmol) Carbonyldiimidazol 675 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit beträgt 15 Stunden.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.99 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 4.90-4.83 (m, IH), 4.25 (dd, IH), 4.11 (t, IH), 3.80 (dd, 2H), 3.72-3.66 (m, IH), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, IH), 2.1 1-2.04 (m, IH), 2.01-1.79 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.1 1 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
HPLC (Methode 3): R, = 2.84 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 599/601 (35C1/37C1) (M+NIL,)*.
Beispiel 13A
rac. -3-[4-(Dibenzylamino)-3-fluoφhenyl]-l-methylpiperidin-2-on
Figure imgf000049_0001
Eine Lösung von 895 mg (7.91 mmol) N-Methylpiperidin-2-on in 16 ml wasserfreiem THF wird bei O0C langsam mit 5.14 ml (7.19 mmol) einer 1.4-molaren Lösung von sec.-Butyllithium in Cyclohexan versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man 30 Minuten bei 00C rühren. Dann werden langsam 15.8 ml einer 0.5-molaren Lösung von Zinkdichlorid in THF zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei 00C wird diese Lösung des Zinkenolats mit Hilfe einer Spritze in einen anderen Kolben überführt, in dem sich eine Lösung von 1.50 g (3.60 mmol), 103 mg (0.180 mmol) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und 106 mg (0.270 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2'- (ΛfN-dimethylarnino)biphenyl in 8 ml wasserfreiem THF befindet. Das Reaktionsgemisch wird 19 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das THF am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Wasser und gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren, und Einrotieren wird das Produkt mittels Flashchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 1.12 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6> δ/ppm): 7.32-7.28 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.93 (dd, IH), 6.86 (dd, IH), 6.73 (dd, IH), 4.27 (s, 4H), 3.46 (dd, IH), 3.40-3.33 (m, IH), 3.31-3.24 (m, IH, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.83 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, IH), 1.85-1.69 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): R1 = 4.88 min.
MS (ES+, m/z): 403 (M+H)+.
Beispiel 14A
rac. -3-(4-Amino-3-fluoφhenyl)-l -methylpiperidin-2-on
Figure imgf000049_0002
Analog dem unter Beispiel 7A beschriebenen Verfahren werden aus 1.097 g (2.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A 605 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 6.11 (d, IH), 6.67 (d, IH), 6.65 (s, IH), 4.93 (s, breit, 2H), 3.41-3.25 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, IH), 1.83-1.69 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): R1 = 2.68 min.
MS (ES+, m/z): 223 (M+H)+.
Beispiel 15A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-4-(l-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl]- thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000050_0001
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 600 mg (2.70 mmol) des Produktes aus Beispiel 14A und 646 mg (2.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 758 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.60 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.18 (d, IH), 6.82 (dd, IH), 6.75 (dd, IH), 6.64 (dd, IH), 5.12 (d, IH), 5.07 (t, IH), 3.85-3.78 (m, IH), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3.18-3.12 (m, IH), 3.03-2.98 (m, IH), 2.85 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, IH), 1.86-1.69 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.82 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 440/442 (35C1/37C1) (M+H)+, 457/459 (M+NH„)+.
Beispiel 16A
rac. -3-( { [tert. -Butyl(diphenyl)silyl]oxy } methyl)piperidin-2-on
Figure imgf000051_0001
Eme Losung von 5 0 g (38 7 mmol) racemischem 3-Hydroxymethylpipeπdin-2-on (CAS-Nr
25219-43-6) in 40 ml DMF wird nacheinander mit 3 16 g (46 5 mmol) Imidazol und tropfenweise mit 11 ml (42 6 mmol) tert -Butyl(diphenyl)silylchloπd versetzt Nach drei Stunden Ruhren bei Raumtemperatur wird mit ca 400 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlond-Losung,
Wasser und gesättigter Natnumchloπd-Losung gewaschen Nach Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Losemittel befreit Der erhaltene
Ruckstand wird durch Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 20 1 — > 1 1 als Laufmittel gereinigt Es werden 9 43 g (66% d Th ) der Titelverbindung erhalten
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm) 7 69-7 65 (m, 4H), 7 42-7 34 (m, 6H), 5 82 (s, breit, IH), 4 03 (dd, IH), 3 93 (dd, IH), 3 32-3 28 (m, 2H), 2 53-2 48 (m, IH), 2 07-1 99 (m, IH), 1 96-1 87 (m, 2H), 1 78-1 68 (m, IH), 1 04 (s, 9H)
HPLC (Methode 3) R, = 2 79 min
MS (ESIpos, m/z) 368 (M+H)+
Beispiel 17A
rac -3-({[tert -Butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-l-[4-(dibenzylamino)-3-fluoφhenyl]pipeπdin-2- on
Figure imgf000052_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden aus 1.0 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A und 1.1 g (3.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A 1.31 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.62-7.60 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 7.32-7.28 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, IH), 6.92 (dd, IH), 6.83 (dd, IH), 4.31 (s, 4H), 4.03 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, IH), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, IH), 1.00 (s, 9H).
LC/MS (Methode 2): R, = 6.88 min.
MS (ES+, m/z): 657 (M+H)+.
Beispiel 18A
rac. - 1 -(4-Amino-3-fluorphenyl)-3 -( { [tert. -butyl(diphenyl)silyl]oxy } methyl)piperidin-2-on
Figure imgf000052_0002
Analog dem unter Beispiel 7A beschriebenen Verfahren werden aus 1.256 g (1.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A 869 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.65-7.63 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 6.87 (dd, IH), 6.72 (dd, IH), 6.70 (dd, IH), 5.09 (s, breit, 2H), 4.05 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.58- 2.52 (m, IH), 2.09-1.93 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, IH), 1.00 (s, 9H). HPLC (Methode 7): R, = 5.37 min.
MS (DCI, NH3, m/z): All (M+H)+.
Beispiel 19A
N-[(2R)-3-({4-[3-({[Zert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-2-oxopiperidin-l-yl]-2-fluorphenyl}- amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000053_0001
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 854 mg (1.79 mmol) des Produktes aus Beispiel 18A und 429 mg (1.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 785 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit beträgt 2 Tage.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.62 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 7.17 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 6.83 (dd, IH), 6.70 (dd, IH), 5.28 (t, IH), 5.15 (d, IH), 4.07 (dd, IH), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3.20-3.14 (m, IH), 3.07-3.00 (m, IH), 2.59-2.53 (m, IH), 2.09-1.94 (m, 3H), 1.90- 1.82 (m, IH), 1.00 (s, 9H).
HPLC (Methode 2): R1 = 5.76 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 694/696 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 2OA
yV-{[(5S)-3-{4-[3-({[fön.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)-2-oxopiperidin-l-yl]-2-fluoφhenyl}-2- oxo-1, 3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000054_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 763 mg (1 10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 356 mg (2 20 mmol) Carbonyldnmidazol 577 mg (73% d Th ) der Titelverbindung erhalten Die Reaktionszeit betragt 36 Stunden
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm) 8 97 (t, IH), 7 70 (d, IH), 7 64-7 62 (m, 4H), 7 50-7 40 (m, 7H), 7 27 (dd, IH), 7 19 (d, IH), 7 14 (dd, IH), 4 90-4 83 (m, IH), 4 13-4 05 (m, 2H), 3 82- 3 78 (m, 2H), 3 67-3 59 (m, 4H), 2 67-2 61 (m, IH), 2 11-1 99 (m, 3H), 1 96-1 86 (m, IH), 1 00 (s, 9H)
HPLC (Methode 2) R, = 5 78 nun
MS (ES+, m/z) 720/722 (35C1/37C1) (M+H)+
Beispiel 21A
1 -[4-(Dibenzylarruno)-3 -fluorphenyl]pipeπdin-2-on
Figure imgf000054_0002
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden aus 1 50 g (3 59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 A und 445 mg (4 49 mmol) 5-Valerolactam 1 33 g (95% d Th ) der Titelverbindung erhalten Die Reaktionszeit betragt 24 Stunden
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) 7 32-7 28 (m, 8H), 7 25-7 20 (m, 2H), 7 1 1 (dd, IH), 6 92 (dd, IH), 6 86 (dd, IH), 4 30 (s, 4H), 3 52 (dd, 2H), 2 33 (dd, 2H), 1 83-1 75 (m, 4H) LC/MS (Methode 1): R, = 4.92 min.
MS (ES+, m/z): 389 (M+H)+.
Beispiel 22A
l-(4-Amino-3-fluorphenyl)piperidin-2-on
Figure imgf000055_0001
Analog dem unter Beispiel 7A beschriebenen Verfahren werden aus 1.293 g (3.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A 692 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 6.91 (dd, IH), 6.75 (dd, IH), 6.70 (dd, IH), 5.09 (s, breit, 2H), 3.49 (dd, 2H), 2.32 (dd, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H).
HPLC (Methode 1 ): R, = 2.66 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 209 (M+H)+, 226 (M+NR,)*.
Beispiel 23A
5 -Chlor-N-[(2R)-3 - { [2-fluor-4-(2-oxopiperidin- 1 -yl)phenyl]amino } -2-hydroxypropyl]thiophen-2- carbonsäureamid
Figure imgf000055_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren werden aus 682 mg (3.27 mmol) des Produktes aus Beispiel 22A und 784 mg (3.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 1.22 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.60 (t, IH), 7.67 (d, IH), 7.17 (d, IH), 6.98 (dd, IH), 6.85 (dd, IH), 6.70 (dd, IH), 5.23 (t, IH), 5.14 (d, IH), 3.86-3.79 (m, IH), 3.50 (dd, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3.20-3.14 (m, IH), 3.07-3.00 (m, IH), 2.32 (dd, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H). HPLC (Methode 1): R1 = 3.90 min.
MS (ES+, m/z): 426/428 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 24A
4-(4- Amino-3 -chlorphenyl)morpholin-3 -on
Figure imgf000056_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden aus 500 mg (1.97 mmol) 2- Chlor-4-jodanilin und 249 mg (2.46 mmol) Morpholinon 410 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.22 (d, IH), 7.00 (dd, IH), 6.78 (d, IH), 5.41 (s, breit, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 2.48 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 227/229 (35C1/37C1) (M+H)+, 244/246 (M+NR,)*.
Beispiel 25A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-chlor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl]thiophen-2- carbonsäureamid
Figure imgf000056_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 400 mg (1.77 mmol) des Produktes aus Beispiel 24A und 422 mg (1.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 424 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-Ci6, δ/ppm): 8.67 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 6.76 (d, IH), 5.35 (t, IH)1 5.27 (d, IH), 4.13 (s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.86-3.80 (m, IH), 3.63 (dd, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3.26-3.20 (m, IH), 3.11- 3.06 (m, IH). HPLC (Methode 1) R, = 3 84 nun
MS (ES+, m/z) 444/446/448 (Cl2, 35C1/37C1) (M+H)+
Beispiel 26A
2-Fluor-4-j od-5-methylamhn
Figure imgf000057_0001
Eine Suspension von 1 0 g (7 99 mmol) 2-Fluor-3-methylanihn und 1 34 g (15 98 mmol) Natπumhydrogencarbonat in einem Gemisch aus jeweils 5 ml Dichlormethan und Methanol wird bei einer Temperatur von 0°C dreimal jeweils bis zum Beginn des Siedens des Lösemittels evakuiert und mit Argon begast Dann wird tropfenweise (über einen Zeitraum von ca 5 Minuten) mit einer Losung von 3 12 g (7 99 mmol) Benzyltπethylarnmonium-dichlorjodat(+I) (J M Tour et al Org LeU 3(7), 991-992 (2001) ) in 5 ml Dichlormethan versetzt Anschhessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Maßige Gasentwicklung Dann werden 20 ml Wasser zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert Das Rohprodukt wird mittels Saugfiltration über Kieseigel mit Cyclohexan/Ethylacetat 4 1 als Laufmittel gereinigt Es werden 1 75 g (84% d Th ) einer Flüssigkeit erhalten
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) 7 34 (d, IH), 6 73 (d, IH), 5 23 (s, breit, 2H), 2 19 (s, 3H)
LC/MS (Methode 4) R, = 2 27 min
MS (ES+, m/z) 252 (M+H)+
Beispiel 27A
4-(4-Amino-5-fluor-2-methylphenyl)morphohn-3-on
Figure imgf000057_0002
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden aus 250 mg (0.996 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 242 mg (2.39 mmol) Morpholinon 163 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 6.91 (d, IH), 6.63 (d, IH), 5.12 (s, breit, 2H), 4.15 (2H), 3.92 (2H), breites Wassersignal, 1.97 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R1 = 1.40 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 225 (M+H)\ 242 (M+NH^.
Beispiel 28A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl]- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000058_0001
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 161 mg (0.718 mmol) des Produktes aus Beispiel 27A und 259 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 212 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und gleichzeitig 27 mg (17% d. Th.) der Verbindung aus Beispiel 27A zurückgewonnen. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.63 (t, IH), 7.69 (d, IH), 7.19 (d, IH), 6.97 (d, IH), 6.60 (d, IH), 5.32 (t, IH), 5.15 (d, IH), 4.16-4.16 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, IH), 3.63- 3.56 (m, IH), 3.43-3.25 (m, 2H, teilweise überlagert vom Wassersignal), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.07- 3.01 (m, IH), 1.98 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R1 = 3.73 min.
MS (ES+, m/z): 442/444 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 29A
l -(4-Amino-5-fluor-2-methylphenyl)piperidin-2-on
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden aus 250 mg (0.996 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 237 mg (2.39 mmol) <5-Valerolactam 195 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die trotz Reinigung über präparative HPLC mit Valerolactam verunreinigt ist und nur einen Gehalt von 72 mol% hat.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 6.80 (d, IH), 6.59 (d, IH), 5.03 (s, breit, 2H), 3.49-3.43 (m, IH), 3.28-3.23 (m, IH), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.91 (s, 3H)1 1.87-1.75 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): R, = 2.74 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+.
Beispiel 3OA
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-5-methyl-4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl]- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000059_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 192 mg (0.622 mmol, 72% Reinheit) des Produktes aus Beispiel 29A und 207 mg (0.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 A 191 mg (70% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.18 (d, IH), 6.86 (d, IH), 6.57 (d, IH), 5.22-5.19 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, IH), breites Wassersignal, 3.08-2.99 (m, IH), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.89 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 440/442 (35C1/37C1) (M+H)\ 457/459 (Mi-NEU)+. Beispiel 31A
l-[4-(Dibenzylarnino)-3-fluoφhenyl]-3-methyltetrahydropyrimidin-2(7//)-on
Figure imgf000060_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden 1.5 g (3.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 0.77 g (6.74 mmol) l-Methyltetrahydropyrimidin-2(//f)-on (CAS-Nr. 10166-54-8) zu 1.28 g (88% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5, δ/ppm): 7.32-7.27 (m, 8H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, IH), 6.86 (dd, IH), 6.80 (dd, IH), 4.24 (s, 4H), 3.54 (dd, 2H), 3.28 (dd, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.72 min.
MS (ES+, m/z): 404 (M+H)+.
Beispiel 32A
l -(4-Amino-3-fluoφhenyl)-3-methyltetrahydropyrimidin-2(7#)-on
Figure imgf000060_0002
Analog zu dem unter Beispiel 7A beschriebenen Verfahren werden aus 1.22 g (3.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 A 657 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 6.88 (dd, IH), 6.73 (dd, IH), 6.66 (dd, IH), 4.97 (s, breit, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.29 (dd, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.80 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R1 = 2.67 min. MS (ES+, m/z) 224 (M+H)+
Beispiel 33A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxotetrahydropyπmidin-l(2//)-yl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl]thiophen-2-carbonsaureamid
Figure imgf000061_0001
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 649 mg (2 91 mmol) des Produktes aus Beispiel 32A und 696 mg (3 198 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 1 15 g (90% d Th ) der Titelverbindung erhalten Die Reaktionszeit betragt 6 Stunden Ein Teil des Produktes (895 mg nach Filtration, Waschen und Trocknen) fallt bereits wahrend der Reaktion als Feststoff aus, die restliche Menge wird mittels praparativer HPLC (Methode 11) isoliert
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) 8 62 (t, IH), 7 68 (d, IH), 7 18 (d, IH), 6 95 (dd, IH), 6 82 (dd, IH), 6 67 (dd, IH), 5 14 (d, IH), 5 11 (t, IH), 3 85-3 78 (m, IH), 3 53 (dd, 2H), 3 37-3 23 (m, 4H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 3 19-3 13 (m, IH), 3 04-2 98 (m, IH), 2 82 (s, 3H), 2 02-1 97 (m, 2H)
HPLC (Methode 1 ) R, = 3 79 min
MS (ES+, m/z) 441/443 (35C1/37C1) (M+H)+
Beispiel 34A
\-(2-{[tert -Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)tetrahydropyπmidin-2(/H)-on
Figure imgf000061_0002
Analog zu dem unter Beispiel 16A beschriebenen Verfahren werden 40.0 g (0.277 mol) l-(2- Hydroxyethyl)tetrahydropyrimidin-2(VH)-on (CAS-Nr. 53386-63-3) und 92 ml (0.361 mol) tert.- Butyldiphenylsilylchlorid zu 80.11 g (75% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt mittels Umkristallisierens aus Acetonitril.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.63-7.60 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 6H), 6.17 (s, breit, IH), 3.69 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R1 = 5.20 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 383 (M+H)+.
Beispiel 35A
l-(2-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-3-[4-(dibenzylamino)-3-fluoφhenyl]tetrahydro- pyrimidin-2(7//)-on
Figure imgf000062_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden 1.72 g (4.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 1.5 g (3.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A zu 1.35 g (56% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 3 Tage und das Rohprodukt wird mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 -> 2: 1 gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.63-7.61 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 6H), 7.33-7.28 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, IH), 6.88 (dd, IH), 6.81 (dd, IH), 4.27 (s, 4H), 3.75 (dd, 2H), 3.54 (dd, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
HPLC (Methode 2): R1 = 6.87 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 672 (M+H)\ 689 (MH-NH4)*. Beispiel 36A
l-(4-Amino-3-fluoφhenyl)-3-(2-{[fert.-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)tetrahydropyrimidin-2(7/f)- on
Figure imgf000063_0001
Analog zu dem unter Beispiel 7A beschriebenen Verfahren werden aus 1.30 g (1.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A 915 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.64-7.62 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 6H), 6.88 (dd, IH), 6.73 (dd, IH), 6.67 (dd, IH), 4.97 (s, breit, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 1.99- 1.93 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
HPLC (Methode 2): R, = 5.03 min.
MS (ES+, m/z): 492 (M+H)+.
Beispiel 37A
N-[(2R)-3-({4-[3-(2-{[;ert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl]-2- fluoφhenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000063_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren werden aus 909 mg (1 85 mmol) des Produktes aus Beispiel 36A und 443 mg (2 03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 770 mg (57% d Th ) der Titelverbindung erhalten Die Reaktionszeit betragt 40 Stunden
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm) 8 61 (t, IH), 7 68 (d, IH), 7 64-7 62 (m, 4H), 7 49-7 42 (m, 6H), 7 18 (d, IH), 6 93 (dd, IH), 6 82 (dd, IH), 6 67 (dd, IH), 5 13 (d, IH), 5 11 (t, IH), 3 86- 3 79 (m, IH), 3 76 (dd, 2H), 3 53 (dd, 2H), 3 43-3 41 (m, 4H), 3 38-3 23 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 3 20-3 13 (m, IH), 3 04-2 99 (m, IH), 2 00-1 94 (m, 2H), 1 00 (s, IH)
HPLC (Methode 2) R, = 5 58 min
MS (ES+, m/z) 709/711 (35C1/37C1) (M+H)+
Beispiel 38A
N-{[(5S)-3-{4-[3-(2-{[«er? -Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-2-oxotetrahydropyπmidin-l(2//)-yl]-2- fluorphenyl } -2-oxo- 1 ,3-oxazohdin-5-yl]methyl } -5-chlorthiophen-2-carbonsaureamid
Figure imgf000064_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 750 mg (1 06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 343 mg (2 12 mmol) Carbonyldiimidazol 628 mg (81% d Th ) der Titelverbmdung erhalten
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) 8 98 (t, IH), 7 71 (d, IH), 7 64-7 62 (m, 4H), 7 49-7 42 (m, 6H), 7 38 (dd, IH), 7 26 (dd, IH), 7 21 (d, IH), 7 12 (dd, IH), 4 89-4 83 (m, IH), 4 08 (t, IH), 3 80-3 75 (m, 3H), 3 67-3 55 (m, 4H), 3 48-3 43 (m, 4H), 2 02-1 98 (m, 2H), 1 01 (s, 9H)
HPLC (Methode 2) R, = 5 67 min
MS (ES+, m/z) 735/737 (35C1/37C1) (M+H)+ Beispiel 39A
3-Brom-l -methylpyrid-2(/H)-on
Figure imgf000065_0001
Ein Gemisch aus 5.0 g (28.7 mmol) 3-Brom-2-hydroxypyridin, 17.9 ml (0.287 mol) Jodmethan, 1.06 g (2.87 mmol) Tetra-n-butylammoniumjodid und 19.9 g (0.144 mol) Kaliumcarbonat werden in 60 ml Toluol 15 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
Filtration und Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 — > 1 :3 als Laufmittel isoliert. Es werden 4.97 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, &ppni): 1.13 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 6.06 (dd, IH), 3.61 (s, 3H).
GC/MS (Methode 10): R, = 5.62 min.
MS (ES+, m/z): 187/189 (79Br/81Br) (M)+.
Beispiel 40A
O-\tert. -Butyl]-N-[2-fluor-4-(l -methyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl)phenyl]carbamat
Figure imgf000065_0002
Ein Gemisch aus 700 mg (3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A, 1044 mg (4.09 mmol) {4- [(/ert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-fluorphenyl}boronsäure, 4.6 ml (9.31 mmol) 2-molare wässrige Νatriumcarbonatlösung und 215 mg (0.186 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 15 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wird 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer wird das Produkt mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 als Laufmittel isoliert. Es werden 933 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
MS (DCI, NH3, m/z): 319 (M+H)\ 336 (M+NH4)+.
Beispiel 41A
3-(4-Amino-3-fluorphenyl)- 1 -methylpyridin-2(/H)-on-Hydrochlorid
Figure imgf000066_0001
900 mg (2.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4OA wird in 75 ml einer 4-molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan suspendiert. Mit der Zeit löst sich das Edukt vollständig auf. Nach drei Stunden werden alle leicht flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Dichlormethan suspendiert, 30 Minuten gerührt und anschließend abfiltriert und getrocknet. Es werden 521 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.71 (dd, IH), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.03 (dd, IH), 6.30 (dd, IH), 3.49 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5): R, = 1.33 min.
MS (ES+, m/z): 219 (M+H)+.
Beispiel 42A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-4-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl]thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000066_0002
Zunächst werden 400 mg (1.57 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 41 A in die freie Base überfuhrt, indem das Hydrochlorid in 200 ml gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung gelöst und anschließend mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das so erhaltene Anilin wird analog zu dem unter Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren mit 376 mg (1.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A zu 381 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.64 (t, IH), 7.69 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 7.59 (dd, IH), 7.57 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 7.19 (d, IH), 6.76 (dd, IH), 6.28 (dd, IH), 5.41 (t, IH), 5.18 (d, IH), 3.88-3.80 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 3.23- 3.18 (m, IH), 3.11-3.04 (m, IH).
LC/MS (Methode 3): R1 = 1.85 min.
MS (ES+, m/z): 436/438 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 43A
O-[tert.-Buty\]-N- [2-fluor-4-(2-hydroxypyridin-3-yl)phenyl]carbamat
Figure imgf000067_0001
Analog dem unter Beispiel 4OA beschriebenen Verfahren werden 618 mg (3.55 mmol) 3-Brom-2- hydroxypyridin und 996 mg (3.91 mmol) {4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-fluorphenyl}- boronsäure zu 179 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wird durch Zusatz von Wasser und etwas Ethylacetat zum Reaktionsgemisch ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 1 1.83 (s, breit, IH), 8.97 (s, IH), 7.71 (dd, IH), 7.70 (dd, IH), 7.60 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 7.39 (dd, IH), 6.30 (dd, IH), 1.47 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1 ): R, = 4.06 min.
MS (ES+, m/z): 305 (M+H)+.
Beispiel 44A
3-(4-Amino-3-fluoφhenyl)pyridin-2-ol-Hydrochlorid
Figure imgf000068_0001
Analog dem unter Beispiel 41 A beschriebenen Verfahren werden 420 mg (1.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A zu 255 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 11.78 (breit, IH), 7.70 (dd, IH), 7.65 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.02 (dd, IH), 6.27 (dd, IH).
LC/MS (Methode 6): Rt = 2.34 min.
MS (ES+, m/z): 205 (M+H)+.
Beispiel 45A
5-Chlor-N-[(2R)-3-{[2-fluor-4-(2-hydroxypyridin-3-yl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl]thiophen- 2-carbonsäureamid
Figure imgf000068_0002
Zunächst werden 109 mg (0.453 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 44A wie in Beispiel 42A beschrieben in die freie Base überführt. Anschließend wird das so erhaltene Anilin analog zu dem unter Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren mit 109 mg (0.498 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A zu 110 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 1 1.66 (s, breit, IH), 8.61 (t, IH), 7.67 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.59 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.29 (dd, IH), 7.17 (d, IH), 6.73 (dd, IH), 6.23 (dd, IH), 5.38 (t, IH), 5.16 (d, IH), 3.88-3.80 (m, IH), 3.39-3.24 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 3.23-3.18 (m, IH), 3.10-3.03 (m, IH).
HPLC (Methode 1 ) : R, = 3.77 min.
MS (ES+, m/z): 422/424 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 46A
l -(4-Amino-3-fluoφhenyl)pyridin-2(7H)-on
Figure imgf000069_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden 1000.0 mg (4.22 mmol) 2- Fluor-4-jodanüin und 502 mg (5.27 mmol) 2-Hydroxypyridin zu 817 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Rohprodukt wird mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 10: 1 gereinigt.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.57 (dd, IH), 7.45 (dd, IH), 7.10 (dd, IH), 6.89 (dd, IH), 6.81 (dd, IH), 6.43 (d, IH), 6.26 (dd, IH), 5.40 (s, breit, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 2.47 min.
MS (ES+, m/z): 205 (M+H)+.
Beispiel 47A
5-Chlor-N-[(2R)-3- { [2-fluor-4-(2-oxoρyridin- 1 (2//)-yl)phenyl]amino} -2-hydroxypropyl]thiophen- 2-carbonsäureamid
Figure imgf000069_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren werden aus 800 mg (3.92 mmol) des Produktes aus Beispiel 46A und 938 mg (4.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 770 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd5, δ/ppm): 8.62 (t, IH), 7.69 (d, IH), 7.57 (dd, IH)1 7.47 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 6.99 (dd, IH), 6.82 (dd, IH), 6.43 (d, IH), 6.26 (dd, IH), 5.55 (t, IH), 5.17 (d, IH), 3.89-3.81 (m, IH), 3.40-3.33 (m, IH), 3.30-3.19 (m, 2H, teilweise vom Wassersignal überdeckt), 3.12-3.07 (m, IH).
HPLC (Methode 1): R1 = 3.84 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 422/424 (35CV37Cl) (M+H)\ 439/441 (M+NH,)+. Beispiel 48A
l -(4-Amino-3-fluoφhenyl)-3-hydroxypyridin-2(7H)-on
Figure imgf000070_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden 1000.0 mg (4.22 mmol) 2- Fluor-4-jodanilin und 586 mg (5.27 mmol) 2,3-Dihydroxypyridin zu 290 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Rohprodukt wird mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50:0 — > 50:1 gereinigt, wobei ebenfalls 163 mg (35% „d. Th.") des 2,3- Dihydroxypyridins zurückgewonnen werden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6> δ/ppm): 9.09 (s, IH), 7.12 (dd, IH), 7.03 (dd, IH), 6.90 (dd, IH), 6.82 (dd, IH), 6.74 (dd, IH), 6.14 (dd, IH), 5.39 (s, 2H).
HPLC (Methode 1): R1 = 2.56 min.
MS (ES+, m/z): 221 (M+H)+.
Beispiel 49A
l-(4-Amino-3-fluoφhenyl)-3-(2-{[?e«.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)pyridin-2(7/^)-on
Figure imgf000070_0002
Eine Lösung von 286 mg (1.30 mmol) des Produktes aus Beispiel 48A in 5 ml wasserfreiem DMF wird mit 359 mg (2.60 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 418 μl (1.95 mmol) (2-Bromethoxy)-tert.-butyldimethylsilan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird fünf Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 50:0 -> 50:1 als Laufmittel gereinigt. Es werden 379 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.13 (dd, IH), 7.07 (dd, IH), 6.87-6.79 (m, 3H), 6.15 (dd, IH), 5.39 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
LC/MS (Methode 8): R, = 3.57 min.
MS (ES+, m/z): 379 (M+H)+.
Beispiel 5OA
N-[(2R)-3-({4-[3-(2-{[/ert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2- fluoφhenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000071_0001
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden aus 358 mg (0.946 mmol) des Produktes aus Beispiel 49A und 227 mg (1.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 168 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.64 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 7.13 (dd, IH), 6.97 (dd, IH), 6.88 (dd, IH), 6.81 (dd, IH), 6.15 (dd, IH), 5.57 (t, IH), 5.19 (d, IH), 3.97-3.89 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, IH), 3.40-3.19 (m, 4H, teilweise vom Wassersignal überdeckt), 3.12-3.06 (m, IH), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
LC/MS (Methode 8): R1 = 3.88 min.
MS (EI+, m/z): 596/598 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 51A
N-{[(5S)-3-{4-[3-(2-{[te/-<.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-2- fluoφhenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000072_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 165 mg (0 277 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5OA und 90 mg (0 554 mmol) Carbonyldiimidazol 63 mg (36% d Th ) der Titelverbindung erhalten Die Reaktionszeit betragt 40 Stunden
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm) 8 99 (t, IH), 7 71 (d, IH), 7 63 (dd, IH), 7 50 (dd, IH), 7 29 (dd, IH), 7 23 (dd, IH), 7 20 (d, IH), 6 91 (dd, IH), 6 23 (dd, IH), 4 93-4 87 (m, IH), 4 17 (t, IH), 3 98 (t, 2H), 3 91 (t, 2H), 3 86 (dd, IH), 3 66-3 62 (m, 2H), 0 86 (s, 9H), 0 08 (s, 6H)
LC/MS (Methode 8) R1 = 3 87 mm
MS (ES+, m/z) 622/624 (35C1/37C1) (M+H)4
Beispiel 52A
3-Brom-l-(3-fluor-4-nitrophenyl)pyridm-2(7H)-on
Figure imgf000072_0002
Eine Losung von 2 5 g (14 4 mmol) 3-Brom-2-hydroxypyπdin in 30 ml wasserfreiem DMF wird bei 00C mit 1 94 g (17 2 mmol) Kahum-tert -butylat versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Nach dieser Zeit wird eine Losung von 2 51 g (15 8 mmol) 2,4-Difluornitrobenzol in 10 ml wasserfreiem DMF zum Reaktionsgemisch hinzu getropft Das Ruhren wird bei Raumtemperatur 15 Stunden fortgesetzt Dann werden 120 ml Wasser zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert Der organische Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natπumchloπdlosung gewaschen Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Losemittel befreit Das Rohprodukt wird zunächst mittels Saugfiltration über Kieseigel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5 1 -→ 1 1 als Laufmittel von groben Verunreinigungen befreit. Anschließend wird das Produkt mittels praparativer HPLC isoliert. Dazu werden 2.1 g des erhaltenen Rohproduktes in 5 ml Acetonitril gelöst und in 10 Portionen Chromatographien.
Chromatographie: Säule: Kromasil 100C18, 5 μm, 250 x 20 mm; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 4O0C; UV-Detektion: 210 nm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril 68:32.
Es werden 367 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.31 (dd, IH), 8.07 (dd, IH), 7.93 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 7.61 (dd, IH), 6.34 (dd, IH).
LC/MS (Methode 4): R, = 1.93 min.
MS (ES+, m/z): 313/315 (7W1Br) (M+H)+.
Beispiel 53A
3-Allyl-l-(3-fluor-4-nitrophenyl)pyridin-2(/.fO-on
Figure imgf000073_0001
Zu einem Gemisch aus 360 mg (1,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A, 349 mg (2.30 mmol) Cäsiumfluorid und 42 mg (0.057 mmol) [l ,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]- palladium(II)-dichlorid in 6.6 ml wasserfreiem 1 ,2-Dimethoxyethan werden 323 μl (1.73 mmol) 2- Allyl-4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan hinzugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden auf 800C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrats am Rotationsverdampfer wird das das Produkt mittels präparativer HPLC (Methode 11) isoliert. Es werden 243 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.29 (dd, IH), 7.87 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 7.57 (dd, IH), 7.37 (dd, IH), 6.35 (dd, IH), 6.01-5.90 (m, IH), 5.16-5.07 (m, 2H), 3.20 (d, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.13 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 275 (M+H)+, 292 (M+NH,)+. Beispiel 54A
3-Allyl 1 -(4-amino-3-fluorphenyl)pyndm-2(//7)-on
Figure imgf000074_0001
Ein Gemisch von 237 mg (0 864 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A und 975 mg (4 32 mmol) Zinn(II)-chloπd-Dihydrat in 10 ml Methanol wird zwei Stunden zum Ruckfluss erhitzt
Anschließend werden 250 ml Wasser zugefugt, mit 1 -molarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter
Natπumchloridlosung gewaschen Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernen des Losemittels am Rotationsverdampfer werden 215 mg (97% d Th ) der Titelverbindung erhalten
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm) 7 45 (dd, IH), 7 28 (dd, IH), 7 09 (dd, IH), 6 88 (dd, IH), 6 80 (dd, IH), 6 21 (dd, IH), 6 00-5 89 (m, IH), 5 35 (s, breit, 2H), 5 12-5 03 (m, 2H), 3 17 (d, 2H)
LC/MS (Methode 3) R, = 1 61 min
MS (ES+, m/z) 245 (M+H)+
Beispiel 55A
N-[(2R)-3-{[4-(3-Allyl-2-oxopyπdin-l(2H)-yl)-2-fluoφhenyl]amino}-2-hydroxypropyl]-5- chlorthiophen-2-carbonsaureamid
Figure imgf000074_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren werden aus 213 mg (0 872 mmol) des Produktes aus Beispiel 54A und 209 mg (0 959 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 224 mg (56% d Th ) der Titelverbindung erhalten Die Reaktionszeit betragt 40 Stunden 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 8.65 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.29 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 6.98 (dd, IH), 6.81 (dd, IH), 6.22 (dd, IH), 6.00-5.90 (m, IH), 5.56 (t, IH), 5.19 (d, IH), 5.13-5.04 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, IH), 3.40-3.17 (m, 3H, teilweise vom Wassersignal überdeckt), 3.18 (d, 2H), 3.12-3.07 (m, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 4.27 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 462/464 (35C1/37C1) (M+H)+ 479/481 (M+NH,)+.
Beispiel 56A
N-({(5S)-3-[4-(3-Allyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-2-fluorphenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000075_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 220 mg (0.476 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 A und 154 mg (0.952 mmol) Carbonyldiimidazol 120 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.00 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.63 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.52 (dd, IH), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, IH), 6.30 (dd, IH), 6.00-5.90 (m, IH), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, IH), 4.18 (t, IH), 3.86 (dd, IH), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.19 (d, 2H).
LC/MS (Methode 4): R, = 2.24 min.
MS (ES+, m/z): 488/490 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 57A
3-Methyl-l-(3-chlor-4-nitrophenyl)pyridin-2(.//f)-on
Figure imgf000075_0002
Analog zu dem unter Beispiel 52A beschriebenen Verfahren werden aus 500 mg (4.58 mmol) 2- Hydroxy-3-methylpyridin und 885 (5.04 mmol) 2-Chlor-4-fluornitrobenzol 780 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit beträgt zwei Stunden. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 als Laufmittel isoliert.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.23 (d, IH), 7.99 (d, IH), 7.70 (dd, IH), 7.60 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 6.30 (dd, IH), 2.04 (s, 3H).
HPLC (Methode 2): R1 = 4.08 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 265/267 (35CV37Cl) (M+H)+, 282/284 (M+NH/).
Beispiel 58A
3-Methyl-l-(4-amino-3-chlorphenyl)pyridin-2(///)-on
Figure imgf000076_0001
Analog zu dem in Beispiel 54A beschriebenen Verfahren werden durch Reduktion von 250 mg (0.94 mmol) des Produktes aus Beispiel 57A 252 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktion erfolgt in Ethanol.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 7.42 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.02 (dd, IH), 6.83 (d, IH), 6.17 (dd, IH), 5.59 (s, breit, 2H), 2.01 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R1 = 3.62 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 235/237 (35C1/37C1) (M+H)+, 252/254 (M+NH/).
Beispiel 59A
2-[(25)-Oxiran-2-ylmethyl]-l/f-isoindol-l ,3(2/f)-dion
Figure imgf000076_0002
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog einem literaturbekannten Verfahren [A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641].
Beispiel 6OA
2-[(2Ä)-3- { [2-Fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]amino} -2-hydroxypropyl]- 1 H-isoindol- l,3(2//)-dion
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von 24.4 g (116 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 23.5 g (116 mmol, 1 eq.) der Verbindung aus Beispiel 59A in 500 ml eines 9: 1 -Gemisches aus Ethanol und Wasser wird über Nacht bei 75°C gerührt. Es werden jeweils 7.1 g (35 mmol, 0.3 eq.), 3.5 g (17 mmol, 0.15 eq.) und 4.7 g (23 mmol, 0.2 eq.) der Verbindung aus Beispiel 59A nachgegeben, wobei das Reaktionsgemisch nach jeder Zugabe eine Nacht bei 75°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 21.4 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol 100:1 → 100:2). Es werden weitere 7.1 g (14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.18 min;
MS (ESIpos): m/z = 414 [M+Η]+.
Beispiel 61A
2-({(55)-3-[2-Fluor-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lH- isoindol-l,3(2//)-dion
Figure imgf000077_0002
Eine Lösung von 21.4 g (52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6OA, 12.6 g (78 mmol, 1.5 eq.) l,r-Carbonyldiimidazol und 3.2 g (26 mmol, 0.5 eq.) 4-Dimethylaminopyridin in 750 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht bei 600C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der enstehende Niederschlag (gewünschtes Produkt) filtriert und im Vakuum getrocknet; das Filtrat wird mit weiteren 1.3 g (10 mmol, 0.2 eq.) 4-Dimethylaminopyridin versetzt und eine weitere Nacht bei 600C gerührt. Diese Verfahren wird noch dreimal wiederholt, wobei insgesamt 17 g (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden. Das letzte Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Acetonitril verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei weitere 5.9 g (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.20 min;
MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
Beispiel 62A
4-{4-[(55)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-fluoφhenyl}moφholin-3-on
Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von 16.2 g (37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61 A in 220 ml Ethanol wird mit 43 ml Methylamin (40%ig in Wasser, 498 mmol, 14 eq.) versetzt und und 45 min unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Acetonitril verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 12 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R1 = 1.70 min;
MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+. Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000079_0001
Methode 1 :
Eine Lösung von 478 mg (1.12 mmol) des Produktes aus Beispiel 8A und 363 mg (2.24 mmol) Carbonyldiimidazol in 10 ml Butyronitril wird mit 2.7 mg (0.022 mmol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt und auf 700C erwärmt. Nach drei Tagen wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC (Methode 11) aus dem Rückstand isoliert. Es werden 344 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.48 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 4.91-4.84 (m, IH), 4.21 (s, 2H), 4.12 (t, IH), 3.98 (dd, 2H), 3.80 (dd, IH), 3.76 (dd, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.82 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 471/473 (35Cy37Cl) (M+NH,)+.
Methode 2:
Eine Lösung von 1 1.2 g (36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A in 224 ml Pyridin wird bei 00C mit 7.9 g (43 mmol, 1.2 eq.) der Verbindung aus Beispiel IA versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 7.4 g (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel 60, Dichloππethan/Methanol 100:1 → 100.2), wobei weitere 1.9 g (12% d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden
HPLC (Methode 2): R, = 3.74 min;
MS (ESIpos): m/z = 454 [MH-H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6) δ = 8.94 (t, IH), 7.69 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.48 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7 20 (d, IH), 4.92-4.84 (m, IH), 4.21 (s, 2H), 4 12 (t, IH), 3.97 (t, 2H), 3.81 (dd, IH), 3 76 (t, 2H), 3 67-3 56 (m, 2H),
Schmelzpunkte 1770C , ΔH 84 Jg'1 und 1830C, ΔH 7 Jg'1.
Beispiel 2
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxopipeπdm-l-yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5- yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomerengermsch)
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 648 mg (1 11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 20 ml THF wird bei 00C mit 1 17 ml (1 17 mmol) einer 1 -molaren Losung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF versetzt Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natπumchloπdlόsung gewaschen Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Einrotieren wird das erhaltene Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt Es werden 421 mg (81% d. Th ) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm). 8.98 (t, IH), 7 70 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7 20 (d, IH), 7.18 (dd, IH), 5 32 (d, IH), 4 90-4 84 (m, IH), 4.14-4 05 (m, 2H), 3 80 (dd, 2H), 3 72-3.66 (m, IH), 3.63-3.60 (m, 2H), 3 58-3 52 (m, IH), 2 13-2 06 (m, IH), 1 99-1 83 (m, 2H), 1 79-1.69 (m, IH).
HPLC (Methode 1) R, = 3.76 min
MS (DCI, NH3, m/z) 485/487 (35C1/37C1) (M+NH,)+ Beispiel 3
5-Chlor-Λ^-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomer 1)
Figure imgf000081_0001
Das Diastereomerengemisch aus Beispiel 2 wird in präparativem Maßstab chromatographisch in die reinen Diastereomere aufgetrennt. Dazu werden 390 mg der Verbindung aus Beispiel 2 in 30 ml des Laufmittels gelöst und in 75 Portionen chromatographiert. Es werden 161 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung (Diastereomer 1) und 169 mg (43% d. Th.) des Diastereomers 2 erhalten.
Methode: Säule: Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm; Laufmittel: terr.-Butylmethylether/Methanol 1 :1.
Retentionszeit: 7.28 min (Diastereomer 1), 8.20 min (Diastereomer 2)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 5.32 (d, IH), 4.90-4.83 (m, IH), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.72-3.66 (m, IH), 3.63-3.52 (m, 3H), 2.12-2.06 (m, IH), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, IH).
HPLC (Methode 1 ) : R1 = 3.72 min.
MS (ESIpos, m/z): 468/470 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 4
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-hydroxy-2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5- yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomer 2)
Figure imgf000081_0002
Das Diastereomerengemisch aus Beispiel 2 wird in präparativem Maßstab chromatographisch in die reinen Diastereomere aufgetrennt. Dazu werden 390 mg der Verbindung aus Beispiel 2 in 30 ml des Laufmittels gelöst und in 75 Portionen chromatographiert. Es werden 169 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung (Diastereomer 2) und 161 mg (43% d. Th.) des Diastereomers 1 erhalten.
Methode: Säule: Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm; Laufmittel: tert.-Butylmethylether/Methanol 1:1.
Retentionszeit: 7.28 min (Diastereomer 1), 8.20 min (Diastereomer 2)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 5.33 (d, IH), 4.90-4.84 (m, IH), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.72-3.67 (m, IH), 3.63-3.52 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, IH), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 3.72 min.
MS (ESIpos, m/z): 468/470 (35C1/"C1) (M+H)+.
Beispiel 5
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(l-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5- y]}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000082_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 730 mg (1.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 538 mg (3.32 mmol) Carbonyldiimidazol 630 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit beträgt 15 Stunden.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.97 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.38 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 7.04 (dd, IH), 4.89-4.83 (m, IH), 4.12-4.07 (m, IH), 3.78 (dd, IH), 3.66-3.54 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, IH), 3.33-3.28 (m, IH, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.86 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, I H), 1.93-1.77 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): Rt = 3.98 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 483/485 (35C1/37C1) (M+NH,)+. Beispiel 6
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(l-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomer 1)
Figure imgf000083_0001
Das Diastereomerengemisch aus Beispiel 5 wird in präparativem Maßstab chromatographisch in die reinen Diastereomere aufgetrennt. Dazu werden 432 mg der Verbindung aus Beispiel 5 in einem Gemisch aus 10 ml Methanol, 10 ml rerr.-Butylmethylether und 5 ml Acetonitπl gelöst und in zehn Portionen chromatographiert. Es werden 182 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung (Diastereomer 1) und 156 mg (36% d. Th.) des Diastereomers 2 erhalten.
Methode. Säule: Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 3O0C; UV-Detektion. 220 nm; Laufmittel: tert -Butylmethylether/Methanol 1 : 1.
Retentionszeit: 5.91 min (Diastereomer 1), 8.81 min (Diastereomer 2)
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.99 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.13 (dd, IH), 7.03 (dd, IH), 4.89-4.83 (m, IH), 4.08 (t, IH), 3.78 (dd, IH), 3 65-3.56 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, IH), 3.33-3.29 (m, IH, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.87 (s, 3H), 2.06- 2.00 (m, IH), 1 92-1.76 (m, 3H).
HPLC (Methode 1). Rt = 3.92 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 483/485 (35C1/37C1) (M+NH,)+.
Beispiel 7
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(l-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5- yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomer 2)
Figure imgf000084_0001
Das Diastereomerengerrusch aus Beispiel 5 wird in praparativem Maßstab chromatographisch in die reinen Diastereomere aufgetrennt Dazu werden 432 mg der Verbindung aus Beispiel 5 in einem Gemisch aus 10 ml Methanol, 10 ml tert -Butylmethylether und 5 ml Acetomtπl gelost und in zehn Portionen chromatographiert Es werden 156 mg (36% d Th ) der Titelverbmdung (Diastereomer 2) und 182 mg (42% d Th ) des Diastereomers 1 erhalten
Methode Säule Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Fluss 15 ml/mm, Temperatur 300C, UV-Detektion 220 ran, Laufmittel tert -Butylmethylether/Methanol 1 1
Retentionszeit 5 91 min (Diastereomer 1), 8 81 min (Diastereomer 2)
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm) 8 99 (t, IH), 7 71 (d, IH), 7 37 (dd, IH), 7 21 (d, IH), 7 13 (dd, IH), 7 03 (dd, IH), 4 88-4 83 (m, IH), 4 10 (t, IH), 3 77 (dd, IH), 3 65-3 57 (m, 3H), 3 44.3 39 (m, m), 3 33-3 30 (m, IH, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2 86 (s, 3H), 2 06- 2 00 (m, IH), 1 92-1 75 (m, 3H)
HPLC (Methode 1) R1 = 3 92 min
MS (DCI, NH3, m/z) 483/485 (35C1/37C1) (M^-NH4)4
Beispiel 8
5-Chlor-N-{[(5S)-3-{2-fluor-4-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopipeπdm-l -yl]phenyl}-2-oxo-l,3- oxazolidm-5-yl]methyl}thiophen-2-carbonsaureamid (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000084_0002
Analog zu dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden aus 533 mg (0 74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA 266 mg (75% d Th ) der Titelverbindung erhalten 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 8.97 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 4.90-4.83 (m, IH), 4.63 (t, IH), 4.11 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.73-3.56 (m, 6H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.51-2.44 (m, IH, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
HPLC (Methode 2): R1 = 3.80 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 499/501 (35C1/37C1) (M+NH4)+.
Beispiel 9
5-Chlor-N-{[(5S)-3-{2-fluor-4-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopiperidin-l-yl]phenyl}-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}thiophen-2-carbonsäureamid (Diastereomer 1)
Figure imgf000085_0001
Das Diastereomerengemisch aus Beispiel 8 wird in präparativem Maßstab chromatographisch in die reinen Diastereomere aufgetrennt. Dazu werden 223 mg der Verbindung aus Beispiel 8 in 20 ml des Lösemittels gelöst und in 50 Portionen chromatographiert. Es werden 105 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung (Diastereomer 1) und 114 mg (51% d. Th.) des Diastereomers 2 erhalten.
Methode: Säule: Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; UV-Detektion: 220 nm; Laufmittel: tert.-Butylmethylether/Methanol 1 : 1.
Retentionszeit: 7.14 min (Diastereomer 1), 8.05 min (Diastereomer 2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 4.90-4.83 (m, IH), 4.64 (t, IH), 4.11 (dd, IH), 3.79 (dd, IH), 3.73-3.56 (m, 6H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.51-2.44 (m, IH, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
HPLC (Methode 2): R1 = 3.75 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 499/501 (3SC1/37C1) (M+NH4)+. Beispiel 10
5-Chlor-N-{[(5S)-3-{2-fluor-4-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopipeπdin-l-yl]phenyl}-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl} thiophen-2-carbonsaureamid (Diastereomer 2)
Figure imgf000086_0001
Das Diastereomerengemisch aus Beispiel 8 wird in präparativem Maßstab chromatographisch in die reinen Diastereomere aufgetrennt Dazu werden 223 mg der Verbindung aus Beispiel 8 in 20 ml des Losemittels gelost und in 50 Portionen chromatographiert Es werden 114 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung (Diastereomer 2) und 105 mg (47% d Th.) des Diastereomers 1 erhalten.
Methode Säule Daicel Chiralpak IA-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm, Fluss 15 ml/mm, Temperatur. 300C; UV-Detektion 220 nm; Laufmittel- tert -Butylmethylether/Methanol 1- 1
Retentionszeit: 7 14 min (Diastereomer 1), 8 05 min (Diastereomer 2)
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7 70 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7 20 (d, IH), 7.16 (dd, IH), 4.90-4.83 (m, IH), 4.63 (t, IH), 4.11 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3 73-3.56 (m, 6H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.51-2.44 (m, IH, teilweise überdeckt vom DMSO-S ignal), 2.00-1 91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H).
HPLC (Methode 2) R1 = 3 75 min
MS (DCI, NH3, m/z) 499/501 (35C1/37C1) (M+NH,)+.
Beispiel 11
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazohdin-5-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000086_0002
Analog zu dem unter Beispiel IA beschriebenen Verfahren werden aus 1.19 g (2.81 mmol) des Produktes aus Beispiel 23A und 91 1 mg (5.62 mmol) Carbonyldiimidazol 910 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit beträgt zwei Tage.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6, δ/pprή): 8.97 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.17 (dd, IH), 4.90-4.83 (m, IH), 4.11 (t, IH), 3.80 (dd, IH), 3.66-3.57 (m, 4H), 2.39 (dd, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.97 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 469/471 (35C1/37C1) (M+NH4)+.
Beispiel 12
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-chlor-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-2 -oxo-1 , 3-oxazolidin-5-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000087_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 407 mg (0.916 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 A und 297 mg (1.83 mmol) Carbonyldiimidazol zu 31 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Da die nach präparativer HPLC erhaltene Produktfraktion immer noch verunreinigt war, wurde das Produkt mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10:1) gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.00 (t, IH)1 7.73 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 4.92-4.87 (m, IH), 4.21 (s, 2H), 4.06 (t, IH), 3.97 (dd, 2H), 3.78-3.72 (m, 3H), 3.71-3.57 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R1 = 4.18 min.
MS (ES+, m/z): 470/472/474 (Cl2, 35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 13
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000088_0001
O
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 193 mg (0.437 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 141 mg (0.873 mmol) Carbonyldiimidazol zu 129 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd5, δ/pprή): 8.98 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.21 (d, IH), 4.91-4.83 (m, IH), 4.20 (breit, 2H), 4.12 (t, IH), 3.97 (dd, 2H), 3.80 (dd, IH), 3.70 (breit, IH), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.47 (breit, IH), 2.07 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.78 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 468/470 (35C1/37C1) (M+H)+, 458/487 (M+NH,)+.
Beispiel 14
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-5-methyl-4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-2 -oxo-1 ,3-oxazolidin-5- yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000088_0002
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 175 mg (0.398 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3OA und 129 mg (0.796 mmol) Carbonyldiimidazol zu 126 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.20 (d, IH), 4.90-4.84 (m, IH), 4.10 (t, IH), 3.80 (dd, IH), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, IH, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 4H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.95 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 466/468 (35C1/37C1) (M+H)+, 483/485 (M+NHU)*. Beispiel 15
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(3-methyl-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl)phenyl]-2-oxo-l ,3- oxazolidin-5-yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000089_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 879 mg (1.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A und 646 mg (3.99 mmol) Carbonyldiimidazol zu 512 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 40 Stunden.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6,
Figure imgf000089_0002
8.97 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.27 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.12 (dd, IH), 4.89-4.83 (m, IH), 4.08 (t, IH), 3.76 (dd, IH), 3.65 (dd, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.32 (dd, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.87 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.96 min.
MS (ES+, m/z): 467/469 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 16
5-Chlor-N-{[(5S)-3-{2-fluor-4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydropyrimidin-l(2H)-yl]phenyl}-2- oxo-1 ,3-oxazolidin-5-yl]methyl}thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000089_0003
Analog zu dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden aus 594 mg (0.808 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A 340 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.98 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.37 (dd, IH), 7.29 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 7.13 (dd, IH), 4.89-4.82 (m, IH), 4.67 (t, IH), 4.09 (t, IH), 3.76 (dd, IH), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.43 (dd, 2H)1 3.35-3.29 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wassersignal), 2.03-1.98 (m, 2H).
HPLC (Methode 2): R1 = 3.77 min.
MS (DCI, NH3, m/z). 514/516 (35C1/37C1) (M+NH,)+
Beispiel 17
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)thiophen-2-carbonsäurearrud
Figure imgf000090_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 350 mg (0 803 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 260 mg (1.61 mmol) Carbonyldiimidazol zu 88 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9 00 (t, IH), 7 81-7 71 (m, 4H), 7 59 (dd, IH), 7 50 (dd, IH), 7 21 (d, IH), 6.35 (dd, IH), 4.91 -4 85 (m, IH), 4.14 (t, IH), 3.83 (dd, IH), 3 69-3 57 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).
HPLC (Methode 1). R1 = 3.97 nun.
MS (ES+, m/z): 462/464 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 18
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(2-hydroxypyridin-3-yl)phenyl]-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000090_0002
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 208 mg (0.493 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 160 mg (0.986 mmol) Carbonyldiimidazol zu 121 mg (55% d. Th.) der Titel Verbindung umgesetzt.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 11.92 (s, breit, IH), 9.00 (t, IH), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, IH), 7.61 (dd, IH), 7.49 (dd, IH), 7.43 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 6.31 (dd, IH), 4.90-4.86 (m, IH), 4.13 (t, IH), 3.82 (dd, IH), 3.67-3.58 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.84 min.
MS (ES+, m/z): 448/450 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 19
5-Chlor-N-({(5S)-3-[2-fluor-4-(2-oxopyridin-l(2H)-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000091_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 750 mg (1.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A und 577 mg (3.56 mmol) Carbonyldiimidazol zu 388 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Eine erste Fraktion des Produktes (130 mg) ist als Feststoff ausgefallen bei der Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch nach beendeter Reaktion. Eine weitere Fraktion des Produktes (258 mg) ist nach präparativer HPLC (Methode 1 1) des Rohproduktes der wäßrigen Aufarbeitung erhalten worden.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6s ό/ppm): 9.00 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.32 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 6.50 (d, IH), 6.33 (dd, IH), 4.93-4.88 (m, IH), 4.18 (t, IH), 3.87 (dd, IH), 3.69-3.58 (m, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.84 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 465/467 (35ClZ37Cl) (M+NH4)+. Beispiel 20
5-Chlor-N-{[(5S)-3-{2-fluor-4-[3-(2-hydroxyethoxy)-2-oxopyridin-l(2//)-yl]phenyl}-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000092_0001
Analog zu dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden aus 60 mg (0.096 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 IA 34 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.99 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.63 (dd, IH), 7.52 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.23 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 6.92 (dd, IH), 6.24 (dd, IH), 4.93-4.88 (m, IH), 4.90 (t, IH), 4.18 (t, IH), 3.94 (t, 2H), 3.87 (dd, IH), 3.72 (quart, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1): R, = 3.75 min.
MS (ES+, m/z): 508/510 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 21
5-Chlor-W- { [(5 S)-3- {2-fluor-4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl]phenyl } -2-oxo- 1 ,3- oxazolidin-5-yl]methyl}thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000092_0002
Eine Lösung von 179 mg (0.367 mmol) des Produktes aus Beispiel 56A in 1.9 ml THF wird mit 1.9 ml Wasser, 92 μl einer 2.5%igen Lösung von Osmiumtetraoxid in terϊ.-Butanol und 235 mg (1.10 mmol) Natriumperjodat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird erneut in 2 ml THF gelöst und mit 2 ml Wasser und 14 mg (0.367 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird wieder - wie oben beschrieben - mit Wasser verdünnt und Dichlormethan extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird zunächst über präparative HPLC (Methode 1 1 ) vorgereinigt. Dabei werden 22 mg der Titelverbindung im Gemisch mit der Verbindung aus Beispiel 22 (siehe unten) erhalten. Die beiden Substanzen werden mittels präparativer HPLC voneinander getrennt. Dazu werden die 22 mg in 4 ml Acetomtπl/Wasser 3 : 1 gelöst und in 4 Portionen Chromatographien.
Chromathographiemethode: Säule: Kromasil 100C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion: 210 nm; Laufmittel: Wasser/Acetonitnl 3:1.
Es werden 3.2 mg (1.8% d. Th.) der Titelverbindung und 10.2 mg (5.8% d. Th.) des Produktes aus Beispiel 22 (siehe unten) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, IH), 7 70 (d, IH), 7.62 (dd, IH), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 6.27 (dd, IH), 4.93-4.87 (m, IH), 4.58 (t, IH), 4.17 (t, IH), 3.85 (dd, IH), 3.70-3.49 (m, 2H), 3.48 (quart, 2H), 2.60 (t, 2H).
LC/MS (Methode 4): R1 = 1.86 min.
MS (ES+, m/z): 492/494 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 22
5-Chlor-N-{[(5S)-3-{2-fluor-4-[3-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2//)-yl]phenyl}-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000093_0001
Die Darstellung der Titelverbindung ist in Beispiel 21 beschrieben.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm)\ 8.99 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.63 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.31 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 5.14 (t, IH), 4.93-4.88 (m, IH), 4.32 (d, 2H), 4.18 (t, IH), 3.86 (dd, IH), 3.69-3.59 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4): R, = 1.83 min. MS (ES+, m/z): 478/480 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 23
5-Chlor-/V-({(5S)-3-[2-chlor-4-(3-methyl-2-oxopyπdin-l(2H)-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000094_0001
Eine Lösung von 230 mg (0.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und 235 mg (1 08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A in 5 ml Acetonitril wird mit 328 mg (1 47 mmol) Magnesiumperchlorat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 397 mg (2.45 mmol) Carbonyldiimidazol und 12 mg (0 10 mmol) A- (Dimethylamino)pyπdin zugesetzt und das Ruhren bei 600C fortgesetzt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer aufkonzentnert und das Produkt mittels praparativer ΗPLC (Methode 1 1 ) isoliert. Es werden 106 mg (20% d Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm)- 9.02 (t, IH), 7.73 (d, IH), 7 71 (d, IH), 7 65 (d, IH), 7 55 (dd, IH), 7.48 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.21 (d, IH), 6.26 (dd, IH), 4 95-4.89 (m, IH), 4.10 (t, IH), 3.80 (dd, IH), 3.73-3.58 (m, 2H)
HPLC (Methode 2). R, = 4.17 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 495/497/499 (Cl2, 35CV37Cl) (M+NH,)*.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmuns
a.l.l) Chromogener Assay:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromo- genen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxy- methyl)aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumine], pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 250C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüf- Substanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50-
Werte berechnet.
a.l.2) Fluorogener Assay:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa spezifischen fluorogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet FXa aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem FXa (1.3 nmol/l gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-
Tris(hydroxymethyl)-arninomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das fluorogene Substrat (5 μmol/1 Boc-Ue-Glu-Gly- Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefugt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet
Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1
Figure imgf000096_0001
a 2) Bestimmune, der Selektivität
a 2 1) Chromogener Assay
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prufsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Seπnproteasen wie Thrombin, Trypsin und Plasmin hin untersucht Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Thrombin (75 mU/ml), Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tπs-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8 0) gelost und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Thrombin®, Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa Roche Diagnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt Die Extinktionen der Testansatze mit Prufsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a 2 2) Fluorogener Assay
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezuglich Faktor Xa -Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Seπnproteasen wie Thrombin, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Thrombin (0.06 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasπun (0 1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelost (50 mmol/1 Tπs-Puffer [C,C,C-Tπs(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0 1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchloπd, pH 7 4) und für 15 min mit Prufsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulföxid ohne Prufsubstanz inkubiert Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von Bachern für Thrombin, 5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Trypsin und 50 μmol/1 MeOSuc- Ala-Phe-Lys-AMC von Bachern für Plasmin) Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung 360 nm, Emission 460 nm) Die gemessenen Emissionen der Testansatze mit Prufsubstanz werden mit den Kontrollansatzen ohne Prufsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prufsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet
a 3) Bestimmune der antikoaeulatonschen Wirkuns
a 3 1) Prothrombinzeit (PT)
Die antikoagulatonsche Wirkung der Prufsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0 11 molaren Natπumcitrat-Losung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natπumcitrat/Blut 1 9 abgenommen Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca 2500 g zentπfugiert Der Überstand wird abpipettiert Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prufsubstanz oder dem entsprechenden Losungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemohance® RecombiPlastin, Fa Instrumentation Laboratory) bestimmt Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelost und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt Es wird die Konzentration an Prufsubstanz ermittelt, die eine Ver- doppelung der Prothrombinzeit bewirkt
a 3 2) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Im Thrombiπ Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats I- 1 140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachern) bestimmt Die Reaktionen werden in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2, pH 7 5 bei 37°C durchgeführt Die Reaktionen erfolgen in Immulon 2HB clear U-bottom 96-well plates (Thermo Electron) in einem Gesamtvolumen von lOOμl Um die Reaktionen in Plattchen armem Plasma (PPP) oder Plattchen reichem Plasma (PRP) zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz 30 pM recombinant tissue factor, 24μM phosphohpids in HEPES, PRP -Reagenz 3 pM recombinant tissue factor) Außerdem wird ein Cahbrator benotigt, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivitat in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benotigt wird Außerdem ermöglicht der Cahbrator die Korrektur der Daten bezüglich der Spendervaπabihtat (unterschiedliche Färbung des Plasmas), der Variabilität durch das Meßgerat, des „inner filter effect" und des Substratverbrauchs Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist Testdurchführung Lyophilisate losen (PPP -Reagenz, PRP -Reagenz, Cahbrator), MTP 5 min bei 37°C inkubieren, FIuCa ansetzen (70μl 1-1140 + 2800 μl Fluo-Puffer (20 mM HEPES, 102 mM CaCl2, 60 mg/ml BSA, pH 7 5) pro Platte), Starten des Programms, Spulen des Dispensers und Befüllen des Systems mit FluoCa, Zugabe von 20μl FluoCa pro well und Messung der Thrombin Generierung, 120 min alle 20s (oder bei Tierplasma alle 10 s) Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt Die folgenden Parameter werden angegeben lag time (Zeit bis zum Starten der Thrombin Geneπerung), ttPeak (time to peak, Zeit bis zum Erreichen des Maximums), Peak (maximale Thrombinkonzentration), ETP (endogenous thrombin potential, die Flache unter der Kurve) and Start tail (Zeitpunkt, an dem die Thrombinkonzentration auf 0 zurück geht)
a 4) Spezielle Diagnostik der Gerinnungsstorung und Organsfunktion bei endotoxamischen Mausen und Ratten
a 4 I) Thrombin- Antithrombin-Komplexe
Thrombin-Antithrombin-Komplexe (nachfolgend als „TAT" bezeichnet) sind ein Maß für das durch Gerinnungsaktivierung endogen gebildete Thrombin TAT werden mittels eines ELISA- Assays bestimmt (Enzygnost TAT micro, Dade-Behπng) Aus Zitratblut wird durch Zentπfugation Plasma gewonnen Zu 50 μl Plasma wird 50 μl TAT-Probenpuffer gegeben, kurz geschüttelt und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert Die Proben werden abgesaugt, und das Well 3-malig mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well) Die Platte wird zwischen den Waschgangen abgeklopft Es wird Konjugatlosung (100 μl) hinzugegeben und 15 min bei Raumtemperatur inkubiert Die Proben werden abgesaugt, und das Well 3-mahg mit Waschpuffer gewaschen (300 μl/Well) Anschließend wird chromogenes Susbtrat hinzugegeben (100 μl/Well), 30 min im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert, Stopplosung hinzugegeben (100 μl/ Well), und die Farbbildung bei 492 nm gemessen (Saphire Plate reader)
a 42) Parameter für Organfunktion
Es werden verschiedene Parameter bestimmt, aufgrund derer Rückschlüsse auf die Funktionseinschrankung verschiedener innerer Organe durch die LPS-Gabe gezogen werden können, und der therapeutische Effekt von Prufsubstanzen abgeschätzt werden kann Zitratblut oder ggf Lithium-Heparm-Blut wird zentnfugiert, und die Parameter aus dem Plasma bestimmt Folgende Parameter werden typischerweise erhoben Kreatinin, Harnstoff, Aspartat- Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gesamt-Bihrubin, Laktatdehydrogenase (LDH), Gesamt-Protein, Gesamt-Albumin und Fibrinogen Die Werte geben Aufschluss auf die Funktion der Niere, der Leber, des Kreislaufes und der Gefäße
a 4 3) Parameter fiir Entzündung
Das Ausmaß der durch Endotoxin ausgelosten Entzundungsreaktion lasst sich aus dem Anstieg von Entzundungsmediatoren im Plasma nachweisen, z B Interleukine (1, 6, 8 und 10), Tumornekrosefaktor alpha oder Monocyte Chemoattractant Protein- 1 Hierzu können ELISAs oder das Lummex-System verwendet werden
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b 1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen)
Nüchterne Kaninchen (Stamm Esd NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/ Ketavet-Losung narkotisiert (5 mg/kg bzw 40 mg/kg) Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von C N Berry et al [Semin Thromb Hemost 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelost Dazu werden die linke Vena jugulaπs und die rechte Arteria carotis freiprapaπert Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthalt, eingebunden Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden Die Prufsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde verabreicht
b 2) Eιsen-3-Chlorιd Modell (Ratte)
Nüchterne Ratten werden durch intraperitoneale Gabe von Thiobarbital-Natπum narkotisiert (180 mg/kg) Die arterielle Thrombusbildung wird an der Arteria Carotis commums in Anlehnung an die von Kurz et al [Thromb Res 1990 Nov 15,60(4) 269-80] beschriebene Methode ausgelost Dazu werden die rechte Arteria carotis communis freiprapaπert, und ein Fluß-Sensor am Gefäß angebracht (perivaskuläre Sonde) Ein Filterpapier wird mit 25%iger Eisen-3 -Chlorid-Losung getrankt und unter die A carotis geschoben, in manchen Protokollversionen wird das Filterpapier nach einer definierten Zeit wieder entfernt (z B nach 5 Minuten) Die Prufsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde verabreicht Folgende Parameter werden erhoben Zeitpunkt des Beginns der Flußverminderung (Beginn der Thrombosierung), Geschwindigkeit des Flußabfalles (Geschwindigkeit der Thrombosierung), Auftreten eines vollständigen Verschlusses und Zeitintervall bis zum vollständige Verschluß
b 3) Venöse Stase Modell (Ratte)
Die antithrombotische Wirksamkeit der Substanzen wird in einem etablierten venösen Thrombosemodell (Methode s auch Ref 1 -3) m Ratten untersucht Venöse Thromben werden durch eine Kombination aus Blutfluss- Stillstand und Thromboplastm-Injektion erzeugt Männliche Ratten (HSD CPB WU, Harlan Winkelmann) mit einem Gewicht von 220g-260g werden über Nacht nüchtern gesetzt Wasser steht ihnen ad libitum zur Verfügung Vor Versuchsbeginn werden die Tiere durch intraperitonealer Gabe von einem Xylazine/Ketamine Gemisch (5ml/kg) (Rompun Bayer 12 mg/kg, Ketavet Pharmacia & Upjohn GmbH, 50 mg/kg) narkotisiert Die linke Vena jugulaπs und die abdominale Vena cava werden freiprapaπert In die Vena jugulaπs wird ein Katheter geschoben Um die Vena cava wird proximal und distal in einem Abstand von 8-10mm eine Schlinge gelegt, um diesen Venenabschnitt spater abbinden zu können Zur Auslosung der Thrombenbildung wird Thromboplastm (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, Roche) innerhalb von 15 Sekunden in die Vena jugulaπs injiziert (0 5 mg/kg in 1 ml/kg) Nach weiteren 15 Sekunden wird die Vena cava abgebunden, zuerst proximal, dann nach 30 Sekunden distal Das hgierte Venensegment wird 15 Minuten nach Thromboplastm-Injektion herausgeschnitten Der Thrombus wird freiprapaπert und sofort gewogen Die zu untersuchenden Inhibitoren (1ml/kg) werden den Tieren vor der Praparation intravenös verabreicht
b 4) Blutunesmodell (Ratte) Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 300-350 g werden mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Zur Bestimmung der Blutungszeit wird unmittelbar nach Öffnung des Shunt-Kreislaufs die Schwanzspitze der Ratten mit einer Rasierklinge um 3 mm kupiert. Der Schwanz wird in 370C temperierte physiologische Kochsalzlösung gelegt und die Blutung aus der Schnittwunde über 15 Minuten beobachtet. Es werden die Zeit bis zum Sistieren der Blutung für mind. 30 Sekunden (initiale Blutungszeit), die Gesamtblutungszeit innerhalb von 15 Minuten (kumulative Blutungszeit) sowie die Menge des Blutverlusts über die photometrische Bestimmung des aufgefangenen Hämoglobins ermittelt.
Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs und des Schwanzspitzenschnitts entweder intravenös über die kontralaterale Jugularvene als Einzelbolus bzw. als Bolus mit anschließender Dauerinfusion oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
b.5) Pharmakokinetik/Pharmakodvnamik-Modell (Ratte)
Nüchterne Ratten werden durch intraperitoneale Gabe von Thiobarbital-Natrium (Inactin) narkotisiert (180 mg/kg). Ein Katheter (PE 190) wird in die Bauchaorta geschoben und Blut gewonnen für die Bestimmung der Substanz-Plasmakonzentration sowie die ex-vivo bestimmte
Blutgerinnung (FXa, PT, aPTT, Thrombin Generation Assay, usw.). Substanzapplikation erfolgte oral zu verschiedenen Zeitpunkten vor Blutentnahme. Es werden die Substanzen in den
Dosierungen 1 und 5 mg/kg p.o. verabreicht, und jeweils zu späten Zeitpunkten (6 und 10 Stunden nach Substanzapplikation) Blut entnommen.
c) Löslichkeitsassay
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g IN NaOH (z.B. Bernd Kraft GmbH Art. Nr. 01030.4000) in einen 1 1 Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren.
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH- Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Baker Art. Nr. 7157.2500)
• destilliertes Wasser Herstellung der Kahbπerlosungen:
Herstellung der Ausgangs lösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung) In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Eppendorf Art Nr 0030 120 094) werden ca. 0 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z B 0 5 mg Wirkstoff + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt
Kahbrierlόsung 1 (20 μg/ml) 34.4 μl der Stammlόsung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlosung 2 (2 5 μg/ml) 100 μl der Kahbπerlosung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert
Herstellung der Probenlόsungen-
Probenlösung für Loshchkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7 4- In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B 5 mg Wirkstoff + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4)
Probenlosung für Loshchkeit bis 10 g/l in Acetatpujfer pH 4 6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/1 mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6)
Probenlösung für Loshchkeit bis 10 g/l in Wasser In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Wasser).
Durchführung.
Die so hergestellten Probenlosungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Eppendorf Thermomixer comfort Art. Nr 5355 000.011 mit Wechselblock Art Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Losungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art Nr. 343621) überführt Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 *g zentnfugiert (z.B. Beckman Optima L-90K Ultracentπfuge mit Type 42 2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Uberstandes abgenommen und 1 5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7 4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen. Analytik
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO Die Loshchkeit wird in mg/1 ausgedruckt
Analysensequenz
1 Kalhbπerlosung 2 5 mg/ml
2 Kalhbπerlosung 20 μg/ml
3 Probenlosung 1 5
4 Probenlosung 1 100
5 Probenlosung 1 1000
HPLC-Methode für Sauren
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat Pumpe (G131 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Saulenthermostat (G1316A), Säule Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ, Temperatur 4O0C, Eluent A Wasser/Phosphorsaure pH 2, Eluent B Acetomtπl, Flussrate 0 7 ml/mm, Gradient 0-0 5 mm 85% A, 15% B, Rampe 0 5-3 min 10% A, 90% B, 3-3 5 min 10% A, 90% B, Rampe 3 5-4 min 85% A, 15% B, 4-5 min 85% A, 15% B
HPLC-Methode für Basen
Agilent 1 100 mit DAD (G1315A), quat Pumpe (G131 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Saulenthermostat (G1316A), Säule VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2 1 mm,
3 5 μ, Temperatur 300C, Eluent A Wasser + 5 ml Perchlorsaure/1, Eluent B Acetonitπl, Flussrate 0 75 ml/min, Gradient 0-0 5 min 98% A, 2% B, Rampe 0 5-4 5 min 10% A, 90% B,
4 5-6 min 10% A, 90% B, Rampe 6 5-6 7 min 98% A, 2% B, 6 7-7 5 min 98% A, 2% B
d) Bestimmung der Pharmakokinetik (in vivo)
Zur Bestimmung der in vivo Pharmakokinetik werden die Testsubstanzen in verschiedenen Formuherungsmitteln (z B Plasma, Ethanol, DMSO, PEG400 etc ) oder Gemischen dieser Losungsvermittler gelost und männlichen oder weiblichen Wistar Ratten intravenös oder peroral appliziert Die intravenöse Applikation erfolgt wahlweise als Bolus oder als Infusion Die applizierten Dosen liegen im Bereich von 0 1 bis 5 mg/kg Blutproben werden mittels eines Katheters oder als Totungsplasma zu verschiedenen Zeitenpunkten über ein Intervall von bis zu 26 h entnommen Die quantitative Bestimmung der Substanzen in den Versuchsproben erfolgt im Plasma mittels Eichproben, die m Plasma eingestellt werden Im Plasma enthaltene Proteine werden durch Fallung mit Acetoniπl entfernt Anschließend werden die Proben mittels HPLC auf einer 2300 HTLC Anlage (Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA) unter Verwendung von Reversed Phase Säulen aufgetrennt Das HPLC System ist über ein Turbo Ion Spray Interface an ein Tπple Quadropole Massenspektrometer API 3000 (Applied Biosystems, Darmstadt, Deutschland) gekoppelt Die Auswertung des Plasmakonzentrations-Zeitverlaufs erfolgt unter Verwendung eines vahdierten Kinetikauswerteprogramms
e) Bestimmung der Wirkung bei Endotoxinämie (in vivo)
Die Untersuchung wird an Ratten oder Mausen durchgeführt Im Modell an Mausen (NMRI, mannlich) wird LPS (Escherichia coli Serotyp 055 B5, Sigma-Aldπch) 50 mg/kg intrapeπtoneal injiziert Die Prufsubstanzen werden bis zu einer Stunde vor LPS-Injektion entweder intravenös über die Schwanzvene, subkutan, intrapeπtoneal oder oral mittels Schlundsonde verabreicht Vier Stunden nach LPS-Apphkation wird das Tier narkotisiert (Ketavet/Rompun) und das Abdomen operativ eröffnet Natπum-Zitratlosung (3 2% w/v) (Formel Korpergewicht in g / 13 mal 100 μl) wird in die untere Hohlvene injiziert, und nach 30 Sek Blut entnommen (ca 1 ml) Aus dem Blut werden verschiedene Parameter bestimmt, z B die zellularen Blutbestandteile (insbesondere Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten), der Laktatspiegel, die Geπnnungsaktivierung (TAT) oder Parameter der Organdysfunktion oder des Organversagens und Sterblichkeit
f) Methodikbeschreibung zu DIC-Versuchen an der Ratte
Bei männlichen Wistar-Ratten wird LPS (E coli 055 B5, Hersteller Sigma, gelost in PBS) m einer Dosierung von 250 μg/ kg intravenös in die Schwanzvene injiziert (Apphkationsvolumen 2 ml/kg) Die Prufsubstanz wird m PEG 400/H2O 60%/40% gelost und oral (Apphkationsvolumen 5 ml/kg) 30 Minuten vor LPS-Injektion appliziert 1 , 5 oder 4 Stunden nach LPS-Injektion werden die Tiere in Terminalnarkose (Trapanal® 100 mg/kg i p ) durch Herzpunktion entblutet und Citratplasma für die Bestimmung von Fibrinogen, PT, TAT und Plattchenzahl gewonnen Optional wird Serum zur Bestimmung von Leberenzymen, Nierenfunktionsparamertern und Cytokmen gewonnen TNFα und IL-6 werden mit kommerziell erhältlichen ELISAs (R&D Systems) bestimmt
Es können auch direkte Parameter der Organfunktion gemessen werden, z B links- und rechtsventπkulare Drucke, arterielle Drucke, Urinausscheidung, Nierendurchblutung und Blutgase und SaureVBasenstatus C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindυngsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungs gemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000107_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000107_0002
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff oder C,-C3-Alkyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-Ca-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy, R5 für Wasserstoff, Hydroxy, CrC3-Alkyl, CrC3-Alkoxy oder C3-C6- Cycloalkyloxy steht,
worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, C,-C3-Alkyl, CrC3-Alkoxy oder C3-C6- Cycloalkyloxy steht,
worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R7 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CrC3-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R8 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C i -C3-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R9 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R10 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy,
Ci-C3-Alkoxy und Q-Cδ-Cycloalkyloxy,
R" für Wasserstoff, Hydroxy, CrC3-Alkyl, C,-C3-Alkoxy oder C3-C6- Cycloalkyloxy steht, worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R12 für Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy und C3-C6-Cycloalkyloxy,
R2 für Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000109_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, C,-C3-Alkyl oder C,-C3-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-C3-Alkoxy,
R6 für Wasserstoff, C,-CrAlkyl oder C,-C3-Alkoxy steht,
worin Alkyl und Alkoxy substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und C]-C3-AIkOXy,
R8 für Wasserstoff, C1-C3-AIlCyI oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ci-C3-Alkoxy,
R9 für Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und CrC3-Alkoxy,
R10 für Wasserstoff, C, -Gj-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
worin C2-C3-Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und C1-C3-AIkOXy,
R2 für Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxymethyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000111_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl steht,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyeth-l-yl oder 2- Hydroxyeth-1-oxy steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R10 für Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-l -yl steht,
R2 für Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
oder
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0003
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy oder Hydroxymethyl steht,
R6 für Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyeth-l -oxy steht,
R2 für Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer
Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000112_0001
in der ersten Stufe mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000112_0002
in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000113_0001
in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
und in der zweiten Stufe in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten zu einer Verbindung der Formel (I) cyclisiert wird
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000113_0002
in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000113_0003
in welcher
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von
Krankheiten. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkran- kungen
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, mchttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff
Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 1 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatoπsch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprache 10 bis 12 oder eines nach Ansprach 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels
Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatoπsch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 4 zugegeben wird
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprache 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis, Systemic Inflammatory
Syndrome (SIRS), septische Organdysfunktion, septisches Organversagen und Muhorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock, DIC ("Disseminated Intravascular coagulation") und/oder des septischen Organversagens
17. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
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