WO2008145789A1 - Uso de compuestos derivados de benzamidina metanosulfonato o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo mesilato de imatinib, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa de niemann pick de tipo c ( npc). - Google Patents

Uso de compuestos derivados de benzamidina metanosulfonato o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo mesilato de imatinib, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa de niemann pick de tipo c ( npc). Download PDF

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npc
imatinib mesylate
disease
treatment
mice
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Matsuhiro Silvana Zanlungo
Francisca Bronfman Caceres
Alejandra Alvarez Rojas
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Pontificia Universidad Catolica De Chile
MUÑOZ LOPEZ, Francisco José
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention corresponds to an application of compounds derived from Imatinib Mesylate or a pharmaceutically acceptable salt thereof to treat or prevent neurodegenerative diseases, in particular for the treatment or prevention of Niemann-Pick type C disease.
  • NPC Niemann-Pick disease type C
  • LDL low density lipoproteins
  • NPC disease there are two groups of identified genetic determinants: NPCl and NPC2 (Steinberg et al., 1996). Mutations in the npcl gene cause between 90 and 95% of cases (Carstea et al., 1997). Mutations in the npc2 gene are the cause of the minor group of disease complementarity (Naureckiene et al., 2000). The consequences of the lack of expression and / or mutations of the npcl / 2 genes in the pathology of the Central Nervous System (CNS) in NPC disease have been well described (Walkey and Suzuki, 2004; Paul et al., 2004) .
  • CNS Central Nervous System
  • brain cells massively accumulate cholesterol and glycosphmgolipids (Reid et al., 2004; Walkey and Suzuki, 2004).
  • the brain seems to be an organ especially sensitive to this lipidosis and local sites of damage are evidenced by axonal spheroid formation over time and in more advanced stages there is neurodegeneration (Walkey and Suzuki, 2004; Paul et al., 2004 ).
  • the latter is especially relevant in some regions of the brain such as in Purkinje cells of the cerebellum and in hippocampal neurons (Pentchev et al., 1995, Paul et al., 2004; Walkey and Suzuki, 2004).
  • NPC cerebellar Purkinje neurons
  • the mechanism by which NPC neurons degenerate is unclear. It is not known how lipid accumulation is related to the loss of neurons in this disease or in other lipidosis. What does seem to happen is that neuronal death in NPC occurs by a mechanism of programmed cell death called apoptosis (Walkey and Suzuki, 2004; Paul and cois., 2004; Li and cois., 2005; Wu and cois., 2005; also see Figure 5). This cell death program would be activated by the inhibition of intracellular cholesterol transport (Huang et al., 2006).
  • This invention proposes the use of Imatinib Mesylate for the treatment of metabolism disorders characterized by neurodegeneration, in particular a metabolism disease characterized by the inability to metabolize lipids such as in patients with Niemann-Pick type C disease. More specifically, This invention relates to a treatment for neurodegenerative diseases, which comprises the administration of a therapeutically effective amount of a compound derived from benzamidine methane sulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • FIGURES Figure 1 is an image representation showing the expression of c-Abl and p73 proteins using the immunoperoxidase detection system in cerebellums of wild mice and from mice with Niemann Pick type C disease ( NPC) at different ages (4, 6, 8 weeks).
  • An immunohistochemical analysis of p73 (a- ⁇ ) and c-Abl (g-1) is included in cerebellums of wild-type mice in a, c, e, g, i and k, and NPC in b, d, f , h, j and 1.
  • Figure 2A and 2B are a graphic representation illustrating the effect of Imatinib Mesylate treatment on the weight of NPC mice.
  • Figure 3 is a graphic representation illustrating the effect of Imatinib Mesylate treatment on the locomotive test score called "Hanging Test" of NPC mice.
  • Figure 4 is a representation with images of cerebellum sections stained to detect calbindin using the immunoperoxidase method in wild mice and mice with NPC disease illustrating the effect of Imatinib Mesylate treatment on the survival of Purkinje cerebellar neurons in NPC mice.
  • Figure 5 is a representation with images of cerebellum sections analyzed using the TUNNEL technique that illustrates the effect of Imatinib Mesylate treatment on apoptosis death levels in NPC mice and their correlation with the number of Purkinje neurons.
  • the present invention corresponds to a new application of compounds derived from benzamidine methanesulfonate or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating or preventing neurodegenerative diseases.
  • a benzamidine methanesulfonate derivative, Imatinib Mesylate was designed to inhibit the proliferation of cancer cells, because its molecular target is the aberrant c-Abl protein generated in this disease. In this invention, however, it is shown that the use of benzamidine sulfonate derivatives also inhibits the normal form of c-Abl and can reduce neuronal death.
  • Methods for obtaining pyrimidine derivatives or Imatinib Mesylate are known in the prior art. For example, US Patent No. 5,521,184, European Patent EP 0564 409, and Chilean Patent CL No.
  • the molecular target of Imatinib Mesylate is BCR-c-Abl, an oncogenic form of the c-Abl tyrosine kinase protein, being able to inhibit both the normal and oncogenic form of c-Abl.
  • Imatinib Mesylate is a drug registered by Novartis® that is chemically designated as 4 - [(4- Metü-l-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[ 4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidyl] amino] -phenyl] benzamidine methanesulfonate.
  • Imatinib Mesylate is a white-brown crystalline powder whose molecular formula is C 29 H 3 1N7O -CH 4 SOs with a molecular weight is 589.7 g / mol, soluble in an aqueous solution at a pH close to 5.5.
  • Imatinib Mesylate is an inhibitor of the protein tyrosine kinase Bcr-c-Abl, a constitutively active tyrosine kinase product of the 9:22 chromosomal translocation, a translocation leading to the formation of the Philadelphia chromosome, associated with Chronic Myeloid Leukemia (CML ).
  • Imatinib Mesylate inhibits proliferation and induces apoptosis of Bcr-c-Abl positive cell lines.
  • Imatinib Mesylate inhibits the growth of tumors of CML patients in blast crisis.
  • Imatinib Mesylate also inhibits proliferation and induces cell apoptosis in gastrointestinal stromal tumors (GIST), which express a mutated form of the c-kit kinase that is constitutively active.
  • GIST gastrointestinal stromal tumors
  • the target inhibitor proteins correspond to constitutively active mutant proteins whose activity is associated with abnormal cell proliferation.
  • the target of the Imatinib Mesylate inhibitor is the normal c-Abl (not mutated) in neurons, differentiated cells of the nervous system.
  • c-Abl has been previously described as a target of benzamidine methanesulfonate derivatives, the use of this drug seeking to stop neuronal death in neurodegenerative diseases has not been proposed.
  • the ability of Imatinib Mesylate to prevent neuronal death had not been described, even more so in neurons the role of c-Abl in the regulation of neuronal apoptosis had been ruled out a priori.
  • the p53 family of transcription factors has been implicated in apoptosis and is involved in apoptosis that occurs in the brains of NPC mice.
  • p73 a member of this family, has been implicated in this apoptosis process.
  • the p53 family of transcription factors is key in the decision of neuronal survival (Jacobs et al., 2004).
  • p73 has been involved in cell death induced by neuronal damage.
  • two isoforms of p73 are generated that have opposite functions in the central nervous system (CNS).
  • DeltaN-p73 has a pro-survival role while the complete TAp73 form is the one that has been linked to neuronal apoptosis (Jacobs et al., 2004).
  • c-Abl is activated by DNA damage, oxidative stress, endoplasmic reticulum (ER) stress and fibers formed by the peptide derived from the amyloid precursor protein (AD peptide (Ito and cois., 2001, Alvarez and cois ., 2004)
  • AD peptide amyloid precursor protein
  • c-Abl is activated in lipid deposition diseases such as NPC because in them there is activation of stress in the ER and apoptosis (Tessitore et al., 2004; Zhang and Kaufman, 2004 , Koh et al., 2006)
  • the activation of TAp73 would induce its translocation to the nucleus from the cytoplasm and the increase in transcription of its pro-apoptotic white genes such as Puma, Bax, Apaf-1, MDM2, Noxa and
  • c-Abl, p73 and Alzheimer's disease are particularly interesting, considering that NPC and AD diseases share common characteristics such as alterations of the cytoskeleton in neurons, intracellular accumulation of the AD peptide, the formation of clews. neurofibrillary in the brain and neurodegeneration (Nixon et al., 2004). In this sense, it has been described that p73 accumulates in the nucleus of neurons and co-locates with the neurofibrillar clews in the brain of EA patients (Wilson et al., 2004). In addition, polymorphisms of the p73 gene are associated with EA (Li et al., 2004).
  • FIG. 1 shows that the c-Abl / p73 system is expressed at high levels in the cerebellum, mainly in Purkinje neurons of wild mice at all ages, and only at early ages in NPC mice (4 weeks), since that in this the expression of both proteins decreases as the age progresses due to the loss of Purkinje neurons.
  • NPC mice refers to mice deficient in the NPCl or NPCl - / - protein.
  • cerebellums of wild mice and 4-week-old NPCs are shown in a, b, g and h.
  • the cerebellums of 6-week-old wild mice and NPCs are shown in c, d, i and j.
  • the cerebellums of wild mice and NPC of 8 weeks of age are shown in e, £, k and 1.
  • the antibodies used were: anti-c-Abl (K12; 1: 500) anti-p73 (H-79 ; 1: 250) (Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, CA), and anti-calbindin D-28K (1: 1,000).
  • Immunohistochemical procedures were performed by histological staining on floating sections. Immunocytochemistry was developed using the ABC method with the avidin biotin horseradish peroxidase (ABC) complex (Vector Laboratories, Burlingame, CA) and the cuts were mounted on gelatin-coated coverslips, air dried and finally mounted with Permount.
  • ABC avidin biotin horseradish peroxidase
  • Imatinib Mesylate reduces the weight loss of NPC mice.
  • wild mice WT
  • 4-week-old NPC circles
  • Imatinib Mesylate 50mg / Kg squares and empty circles
  • Body weight was recorded daily.
  • Figure 2A shows the body weight on the different days of the treatment.
  • Figure 2B shows the average weight gain at the end of the treatment with respect to the initial weight with the standard deviations at day 28 of treatment.
  • Figures 2A and 2B show that NPC mice treated with Imatinib Mesylate gain more weight (approximately 100% more) than those treated with saline.
  • Figures 2A and 2B also show that the weight curves of wild mice injected with saline and with Imatinib Mesylate are similar, indicating that the drug does not affect the body weight of wild mice.
  • Figures 2A and 2B also make it clear that NPC animals tend to increase their body weight to approximately 6 weeks of life (day 15 of treatment), which then declines.
  • NPC mice, treated with Imatinib Mesylate lose less weight than saline and their weight curves dissociate on day 15 of treatment as can be seen in Figure 2A. This effect becomes clearer when graphing the gain in animal body weights on day 28 of treatment as shown in Figure 2B.
  • mice were assigned a score of 0 to 5 based on their motor skills. To determine the score the animal is observed for 30 s and assigned a value according to the following: 0, falls before 10 s; 1, it stays attached to the bar with its two front legs; 2, try to climb with its hind legs towards the bar; 3, grab the bar with its two front legs and one or two rear; 4, grabs the bar with its 4 legs and tail; 5, actively escapes from the bar and reaches one end of the bar.
  • the graph shows the quantification of the average scores with their standard deviations for the Hanging test developed on mice injected daily with saline or Imatinib Mesylate 50mg / kg intraperitoneally for 28 days. This study was conducted with a large number of animals (wild mice with saline: 19; wild mice with Imatinib Mesylate: 24; NPC mice with saline: 19; and NPC mice with Imatinib Mesylate: 18).
  • Figure 4 shows the immunohistochemical analysis for calbindin (a specific marker of Purkinje cells) in cerebellums of wild mice (a, b) and NPC (c, d) injected intraperitoneally with saline solution (a, c) and Imatinib Mesylate 50 mg / kg (b, d) for 28 days from 4 weeks of life.
  • the immunohistochemical procedure used is the same as described above in Figure 1.
  • Imatinib Mesylate reduces the death of Purkinje neurons, which is evidenced when comparing similar regions of cerebellums of treated NPC mice with saline solution and Mesylate Imatinib (areas indicated by arrows). The density of neurons is clearly higher in the cerebellum of NPC mice treated with Imatinib Mesylate. Therefore, Imatinib Mesylate treatment reduces the death of neurons in NPC mice and does not affect the survival of neurons in wild mice.
  • Figure 5 shows the analysis of TUNNEL and calbindin immunofluorescence apoptosis in cerebellums of wild mice and NPC daily injected intraperitoneally with saline solution or Imatinib Mesylate 50 mg / Kg for 28 days from 4 weeks of life.
  • the following procedure was used to detect apoptosis in situ: terminal labeling mediated by deoxynucleotide transferase (TUNNEL) with deoxyuridine-biotin (dUTP) was developed using the Roche Molecular Biochemicals apoptosis detection kit (Manheim, Germany). The sections were incubated in a blocking solution containing 3% H 2 O 2 in methanol.
  • Figure 5 also shows that Imatinib Mesylate treatment reduces the apoptosis of the various neuronal types present in the cerebellum of NPC mice.
  • the degree of apoptosis was studied by TUNNEL.
  • Figure 5 shows that the number of TUNNEL bright cells positive (apoptotic cells) is lower in the cerebellum of NPC mice treated with Imatinib Mesylate when compared to those treated with saline.
  • Imatinib works as a therapeutic agent for the treatment of this disease.
  • NPCl and NPC2 regulate cellular cholesterol homeostasis through generation of low density lipoprotein cholesterol-derived oxysterols. J Biol Chem. 2003, 278: 25517-25.
  • LDL Low density lipoprotein
  • Pentchev PG Vanier MT, Suzuki K 3 Patterson MC.
  • Niemman-Pick disease Type C a cellular cholesterol lipidosis.

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Abstract

Esta invención describe el uso de Mesilato de Imatinib para el tratamiento de desórdenes del metabolismo caracterizados por neurodegeneración, en particular un desorden del metabolismo caracterizado por la inhabilidad de metabolizar lípidos tal como en pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Más específicamente, esta invención se relaciona con un tratamiento para enfermedades neurodegenerativas, lo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto derivado de benzamidina metano sulfonato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también se relaciona con un tratamiento para 0 enfermedades neurodegenerativas, lo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto derivado de Mesilato de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

USO DE COMPUESTOS DERIVADOS DE BENZAMIDINA METANOSULFONATO O SU SAL FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE, POR EJEMPLO MESILATO DE IMATINIB, PARA PREPARAR UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA DE NIEMANN PICK DE TIPO C ( NPC). OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención corresponde a una aplicación de compuestos derivados de Mesilato de Imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas, en particular para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La Enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC), es una enfermedad autosómica, recesiva y mortal que se caracteriza por una dramática lipidosis. Los pacientes presentan hepatomegalia y una neurodegeneración progresiva, que los lleva a una muerte precoz (Pentchev y cois., 1995; Sturley y cois., 2004). El fenotipo celular más característico de esta enfermedad es la acumulación de colesterol libre derivado de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el sistema endosomal/lisosomal (Pentchev y cois., 1995; Liscum y Klasek, 1998). En fibroblastos de pacientes NPC el defecto en la salida del colesterol de los lisosomas es acompañado por una atenuación en la expresión de dos proteínas claves en la homeostasis del colesterol: la enzima clave de la síntesis de colesterol HMG-CoA reductasa y el receptor endocítico de LDL, LDLR (Liscum y Faust, 1987; Frolov y cois., 2003; Sturley y cois., 2004). En este sentido, se establece una especie de paradoja, ya que aunque las células (fibroblastos) de pacientes NPC están llenas de colesterol, no lo pueden utilizar ni censar y montan una respuesta homeostática esperada frente a la falta de colesterol, aumentando la síntesis y captación de colesterol desde las lipoproteínas.
En la enfermedad NPC existen dos grupos de determinantes genéticos identificados: NPCl y NPC2 (Steinberg y cois., 1996). Mutaciones en el gen npcl causan entre un 90 a un 95% de los casos (Carstea y cois., 1997). Mutaciones en el gen npc2 son causantes del grupo menor de complementaridad de la enfermedad (Naureckiene y cois., 2000). Las consecuencias de la falta de expresión y/o mutaciones de los genes npcl/2 en la patología del Sistema Nervioso Central (SNC) en la enfermedad de NPC han sido bien descritas (Walkey y Suzuki, 2004; Paul y cois., 2004). Como en otras células del organismo, en la enfermedad de NPC, las células cerebrales acumulan masivamente colesterol y glicoesfmgolípidos (Reid y cois., 2004; Walkey y Suzuki, 2004). Sin embargo, el cerebro parece ser un órgano especialmente sensible a esta lipidosis y con el tiempo se evidencian sitios locales de daño por la formación de esferoides axonales y en etapas más avanzadas existe neurodegeneración (Walkey y Suzuki, 2004; Paul y cois., 2004). Esta última es especialmente relevante en algunas regiones del cerebro como en las células de Purkinje del cerebelo y en neuronas del hipocampo (Pentchev y cois., 1995, Paul y cois., 2004; Walkey y Suzuki, 2004). De hecho, los síntomas clínicos de la enfermedad de NPC como la ataxia, distonía y en general la falta de coordinación locomotora progresiva correlacionan muy bien con la pérdida de las neuronas de Purkinje cerebelares. El mecanismo por el cual degeneran las neuronas de NPC no es claro. No se sabe como se relaciona la acumulación de lípidos con la pérdida de neuronas en esta enfermedad ni tampoco en otras lipidosis. Lo que si parece ocurrir es que la muerte neuronal en NPC ocurre por un mecanismo de muerte celular programada denominada apoptosis (Walkey y Suzuki, 2004; Paul y cois., 2004; Li y cois., 2005; Wu y cois., 2005; también ver Figura 5). Este programa de muerte celular se activaría por la inhibición del transporte de colesterol intracelular (Huang y cois., 2006). Esto se apoya en el hecho que recientemente se ha demostrado un aumento en la expresión de una serie de marcadores apoptóticos en el cerebelo de los ratones NPC (Li y cois., 2005). Actualmente no existe cura o tratamiento para los pacientes con la enfermedad de NPC. Como resultado de esto, surge la necesidad de tratamiento para la enfermedad de NPC, lo que incluye aliviar los síntomas y atenuar la progresión de la enfermedad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención propone el uso de Mesilato de Imatinib para el tratamiento de desórdenes del metabolismo caracterizados por neurodegeneración, en particular una enfermedad del metabolismo caracterizada por la inhabilidad de metabolizar lípidos tal como en pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Más específicamente, esta invención se relaciona con un tratamiento para enfermedades neurodegenerativas, lo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto derivado de benzamidina metano sulfonato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación con imágenes que muestra la expresión de las proteínas c-Abl y p73 usando el sistema de detección por inmunoperoxidasa en cerebelos de ratones silvestres y provenientes de ratones con la enfermedad de Niemann Pick tipo C (NPC) a distintas edades (4, 6, 8 semanas). Se incluye un análisis inmunohistoquímico de p73 (a-í) y c-Abl (g-1) en cerebelos de ratones silvestres (wild- type) en a,c, e, g, i y k, y NPC en b, d, f, h, j y 1.
La Figura 2A y 2B son una representación gráfica que ilustra el efecto del tratamiento con Mesilato de Imatinib sobre el peso de los ratones NPC. La Figura 3 es una representación gráfica que ilustra el efecto del tratamiento con Mesilato de Imatinib sobre el puntaje en la prueba locomotora denominada "Hanging Test" de los ratones NPC.
La Figura 4 es una representación con imágenes de cortes de cerebelo teñidos para detectar calbindina usando el método de inmunoperoxidasa en ratones silvestres y ratones con la enfermedad de NPC que ilustra el efecto del tratamiento con Mesilato de Imatinib sobre la sobrevida de las neuronas cerebelares de Purkinje en los ratones NPC. La Figura 5 es una representación con imágenes de cortes de cerebelo analizadas usando la técnica de TÚNEL que ilustra el efecto del tratamiento con Mesilato de Imatinib sobre los niveles de muerte por apoptosis en los ratones NPC y su correlación con el número de neuronas de Purkinje. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención corresponde a una nueva aplicación de compuestos derivados de la benzamidina metanosulfonato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas. Un derivado de benzamidina metanosulfonato, Mesilato de Imatinib, fue diseñado para inhibir la proliferación de células cancerosas, porque su blanco molecular es la proteína c-Abl aberrante generada en esta enfermedad. En esta invención, sin embargo, se muestra que el uso de derivados de benzamidina sulfonato también inhibe la forma normal de c-Abl y puede reducir la muerte neuronal. Se conocen en el arte previo los métodos para obtener derivados de pirimidina o del Mesilato de Imatinib. Por ejemplo, la Patente US N° 5.521.184, la Patente Europea EP 0564 409, y la Patente Chilena CL N° 41.937 que divulga la forma cristalina del Mesilato de Imatinib, ((4-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2- pirimidil]amino]-fenil] benzamidina metanosulfonato). La Patente US N° 6.894.051 también muestra una nueva forma cristalina de la sal de adición del ácido metanosulfónico de 4-(4-metilpiperazin-l-ylmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il) (pirimidin-2- ilamino) fenil]benzamida.
Además existe la solicitud Chilena N° CL 1355-2005, publicada en Diciembre 23, 2005, que divulga el uso de imatinib para tratar enfermedades hepáticas virales y en particular, para la hepatitis viral. La invención chilena divulga el uso de imatinib para inhibir la replicación y/o transmisión de otros virus incluyendo virus de herpes, poxvirus, virus influenza, virus parainfluenza, virus respiratorio sincitial, rinovirus, virus de la fiebre amarilla, virus del NiIo occidental, y virus de la encefalitis. Mesilato de imatinib, fue desarrollado por Novartis y es conocido comercialmente como Gleevec®. Mesilato de Imatinib está indicado para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica (LCM) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST). El blanco molecular de Mesilato de Imatinib es la BCR-c-Abl, forma oncogénica de la proteína tirosina quinasa c-Abl, siendo capaz de inhibir tanto la forma normal como la oncogénica de c-Abl.
Como se describió anteriormente, los estudios muestran que la forma normal de c-Abl participa en procesos celulares que llevan a la muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de NPC y de Alzheimer. Derivados de benzamidina metanosulfonato pueden por lo tanto ser utilizadas para atenuar la progresión de enfermedades neurodegenerativas. En particular, hemos observado que Mesilato de Imatinib es útil para el tratamiento de la neuropatología de la enfermedad de NPC. El efecto neuroprotector puede aplicarse a otras enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer y Parkinson, debido a similitudes observadas en estas enfermedades con los cambios celulares exhibidos en la enfermedad de NPC. Los siguientes resultados son incluidos únicamente a modo de ejemplo para dar una idea de los hallazgos que son importantes para sostener la invención en base al conocimiento previo que se tiene de las enfermedades neurodegenerativas. Estos resultados no limitan la amplitud de la invención y tampoco representan los únicos experimentos desarrollados.
Los experimentos incluidos aquí fueron desarrollados con Mesilato de Imatinib, que es una droga registrada por Novartis® que se designa químicamente como 4-[(4- Metü-l-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidil]amino]-fenil] benzamidina metanosulfonato. El Mesilato de Imatinib es un polvo cristalino blanco - amarillo cafesoso cuya formula molecular es C29H31N7O -CH4SOs con un peso molecular es 589,7 g/mol, soluble en solución acuosa a pH cercano a 5,5. El Mesilato de Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa Bcr-c-Abl, una tirosina quinasa constitutivamente activa producto de la translocación cromosomal 9:22, translocación que lleva a la formación del cromosoma Filadelfía, asociado a la Leucemia Mieloide Crónica (CML). In vivo, el Mesilato de Imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las líneas celulares positivas para Bcr-c-Abl. Además el Mesilato de Imatinib inhibe el crecimiento de tumores de pacientes de CML en crisis blástica. El Mesilato de Imatinib también inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células en tumores de estroma gastrointestinal (GIST), las cuales expresan una forma mutada de la quinasa c-kit que se encuentra constitutivamente activa.
Para ambos CML y GIST, en los cuales el Mesilato de Imatinib se ha propuesto como terapia, las proteínas blanco del inhibidor corresponden a proteínas mutantes constitutivamente activas cuya actividad está asociada a una proliferación anormal de células. En cambio en el uso divulgado en esta solicitud el blanco del inhibidor Mesilato de Imatinib es la c-Abl normal (no mutada) en neuronas, células diferenciadas del sistema nervioso.
Aunque la c-Abl ha sido previamente descrita como un blanco de derivados de benzamidina metanosulfonato, el uso de esta droga buscando detener la muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas no sido propuesto. Previo al trabajo de Alvarez et al., 2004, la capacidad del Mesilato de Imatinib de prevenir la muerte neuronal no había sido descrita, más aún en neuronas la función de c-Abl en la regulación de la apoptosis neuronal había sido descartada a priori. La familia de factores de transcripción p53 ha sido implicada en apoptosis y está involucrada en la apoptosis que ocurre en los cerebros de ratones NPC. Específicamente, un miembro de esta familia, p73, ha sido implicado en este proceso de apoptosis. Por ejemplo, existe creciente evidencia que la familia de factores de transcripción p53 es clave en la decisión de sobrevida neuronal (Jacobs y cois., 2004). Más aún, p73 ha sido involucrado en la muerte celular inducida por daño neuronal. Interesantemente, mediante uso alternativo de promotores en el gen /? 73 se generan dos isoformas de p73 que tienen funciones opuestas en el sistema nervioso central (SNC). DeltaN-p73 tiene un papel pro-supervivencia mientras que la forma completa TAp73 es la que se ha relacionado con apoptosis neuronal (Jacobs y cois., 2004). Los niveles de expresión de la forma pro-apoptótica de p73 se regulan principalmente mediante fosforilación mediada por la c-Abl quinasa. Interesantemente, c-Abl se activa por daño al DNA, estrés oxidativo, estrés en el retículo endoplásmico (RE) y fibras formadas por el péptido derivado de la proteína precursora del amiloide (péptido AD (Ito y cois., 2001, Alvarez y cois., 2004). Es posible entonces que c-Abl se encuentre activada en enfermedades de depósito de lípidos como la de NPC pues en ellas hay activación de estrés en el RE y apoptosis (Tessitore y cois., 2004; Zhang y Kaufman, 2004, Koh y cois., 2006). Se propone que la activación de TAp73 induciría su translocación al núcleo desde el citoplasma y el aumento en la transcripción de sus genes blancos pro-apoptóticos como Puma, Bax, Apaf-1, MDM2, Noxa y Scotin, los que a su vez activan vías apoptóticas en el RE y la mitocondria (Irwin y Miller, 2004; Jacobs y cois., 2004; Melino y cois., 2004; Ramadan y cois., 2005).
La relación de c-Abl, p73 y la enfermedad de Alzheimer (EA) es particularmente interesante, considerando que las enfermedades de NPC y EA comparten características comunes como las alteraciones del citoesqueleto en neuronas, la acumulación intracelular del péptido AD, la formación de ovillos neurofibrilares en el cerebro y la neurodegeneración (Nixon y cois., 2004). En este sentido, se ha descrito que p73 se acumula en el núcleo de neuronas y co-localiza con los ovillos neurofibrilares en el cerebro de pacientes EA (Wilson y cois., 2004). Además, polimorfismos del gen p73 se asocian con EA (Li y cois., 2004).
La Figura 1 muestra que el sistema c-Abl/p73 se expresa en altos niveles en el cerebelo, principalmente en las neuronas de Purkinje de ratones silvestres en todas las edades, y sólo en edades tempranas en los ratones NPC (4 semanas), ya que en éste la expresión de ambas proteínas va disminuyendo a medida que avanza la edad debido a la pérdida de neuronas de Purkinje. En todos los experimentos discutidos de ahora en adelante "ratones NPC" se refiere a ratones deficientes en la proteína NPCl ó NPCl -/-. En la Figura 1, los cerebelos de ratones silvestres y NPC de 4 semanas de edad se muestran en a, b, g y h. Los cerebelos de ratones silvestres y NPC de 6 semanas de edad se muestran en c, d, i y j. Los cerebelos de ratones silvestres y NPC de 8 semanas de edad se muestran en e, £, k y 1. En los procedimientos inmunohistoquírnicos los anticuerpos utilizados fueron: anti-c-Abl (K12; 1:500) anti-p73 (H-79; 1 :250) (Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, CA), y anti-calbindina D-28K (1: 1.000). Los procedimientos inmunohistoquírnicos fueron realizados mediante tinción histológica sobre cortes flotantes. La inmunocitoquímica fue desarrollada usando el método ABC con el complejo avidina biotina peroxidasa de rábano (ABC) (Vector Laboratories, Burlingame, CA) y los cortes fueron montados sobre cubreobjetos cubiertos con gelatina, secados al aire y finalmente montados con Permount.
En los ratones silvestres no se aprecian cambios en la expresión de p73 ni de c- AbI en la Figura 1. Sin embargo, en los ratones NPC de la Figura 1 se observa una disminución progresiva en los niveles de expresión de p73 y c-Abl que se correlaciona con la pérdida de neuronas de Purkinje a medida que la enfermedad progresa. La Figura 1 muestra que el sistema c-Abl/p73 está presente en las células de Purkinje, y que en situaciones de estrés celular como la lipidosis se podría activar causando la muerte de neuronas de Purkinje.
Se realizaron experimentos adicionales para relacionar la participación de p73 y c-Abl con la muerte neuronal. Las variables de peso y coordinación locomotora son indicadores del estado de salud del ratón. Los ratones NPC no tratados experimentan pérdida de peso, lo que se relaciona con su inhabilidad para buscar comida y tragarla. La pérdida de coordinación locomotora se relaciona con el deterioro cerebelar característico de la enfermedad de NPC, pues justamente este órgano es el que controla la coordinación locomotora corporal. Ambas variables empiezan a declinar rápidamente en el ratón NPC a partir de la séptima semana de vida (Pentchev y cois., 1995; Voikar y cois., 2002). De manera que si el Mesüaío de Imatinib es capaz de detener la neurodegeneración en la enfermedad, se esperaría que esto se reflejara en un aumento del peso corporal y de la habilidad locomotora en los ratones tratados con la droga respecto a los no tratados. Para evaluar la participación de la vía c-Abl/p73 in vivo, se inyectó intraperitonealmente el inhibidor de la quinasa c-Abl, Mesilato de Imatinib, en una dosis diaria de 50mg/kg de peso disueltas en NaCl 0,9% (salino) a ratones NPC y ratones silvestres por 28 días comenzando cuando todos los ratones tenían 4 semanas de edad. Los controles fueron inyectados con solución salina, y se hizo un registro diario del peso corporal de los ratones como se muestra en la Figura 2A. Como se muestra en las Figuras 2A y 2B, el Mesilato de Imatinib reduce la pérdida de peso de los ratones NPC. En al Figura 2A, ratones silvestres (WT) (cuadrados) y NPC (círculos) de 4 semanas de edad fueron tratados con inyecciones salina (cuadrados y círculos negros) o con Mesilato de Imatinib 50mg/Kg (cuadrados y círculos vacíos) intraperitonealmente por 28 días. El peso corporal fue registrado diariamente. En la Figura 2A se observa el peso corporal en los distintos días del tratamiento. En la Figura 2B se observa la ganancia en peso promedio al final del tratamiento respecto al peso inicial con las desviaciones estándar al día 28 de tratamiento. Figuras 2A y 2B muestran que los ratones NPC tratados con Mesilato de Imatinib ganan más peso (aproximadamente un 100% más) que los tratados con solución salina.
Las Figuras 2A y 2B muestran también que las curvas de peso de los ratones silvestres inyectados con salino y con Mesilato de Imatinib son similares, lo que indica que la droga no afecta el peso corporal de los ratones silvestres. Las Figuras 2A y 2B también hacen evidente que los animales NPC tienden a aumentar su peso corporal hasta aproximadamente las 6 semanas de vida (día 15 de tratamiento), lo que después declina. Los ratones NPC, tratados con Mesilato de Imatinib pierden menos peso que los salinos y sus curvas de peso se disocian al día 15 de tratamiento como se puede apreciar en la Figura 2A. Este efecto queda más claro al graficar la ganancia en los pesos corporales de los animales al día 28 de tratamiento como se muestra en la Figura 2B. Este estudio se hizo con un número grande de animales (ratones silvestres con salino: 19; ratones silvestres con Mesilato de Imatinib: 24; ratones NPC con salino: 19; y ratones NPC con Mesilato de Imatinib: 18) y demuestra claramente que el tratamiento con Mesilato de Imatinib aumenta la ganancia de peso en los ratones NPC en aproximadamente un 100%. Es importante resaltar que los ratones NPC a las 4 semanas de vida (edad a la que se inició el tratamiento) tenían el mismo promedio de peso corporal, como se muestra en el gráfico de la Figura 2 A. También se evaluó el efecto del tratamiento con Mesilato de Imatinib en la actividad locomotora de los ratones. Para ello se utilizó la prueba de "Hanging" que ha sido validada para estos ratones (Voikar y cois., 2002). En esta prueba se les asignó un puntaje de 0 a 5 a los ratones basado en sus habilidades motoras. Para determinar el puntaje el animal es observado durante 30 s y se le asigna un valor de acuerdo a lo siguiente: 0, se cae antes de 10 s; 1, se mantiene agarrado a la barra con sus dos patas delanteras; 2, trata de trepar con sus patas traseras hacia la barra; 3, se agarra a la barra con sus dos patas delanteras y una o dos traseras; 4, se agarra de la barra con sus 4 patas y la cola; 5, se escapa activamente de la barra y llega hasta un extremo de la barra. En la Figura 3 el gráfico muestra la cuantificación de los puntajes promedios con sus desviaciones estándar para la prueba de Hanging desarrollada sobre ratones inyectados diariamente con salino o Mesilato de Imatinib 50mg/kg intraperitonealmente por 28 días. Este estudio se realizó con un gran número de animales (ratones silvestres con salino: 19; ratones silvestres con Mesilato de Imatinib: 24; ratones NPC con salino: 19; y ratones NPC con Mesilato de Imatinib: 18).
Como se muestra en la Figura 3, los ratones silvestres, tanto los tratados con las inyecciones salinas como con Mesilato de Imatinib presentan valores altos y similares en la prueba de Hanging, lo que indica que la droga no afecta la actividad locomotora de estos ratones. Los ratones NPC tratados con salino presentan una muy baja coordinación motora, lo que se puede apreciar por su bajo puntaje en la prueba de Hanging. La Figura 3 también muestra que el tratamiento con Mesilato de Imatinib aumentó el puntaje en la prueba de Hanging y redujo los problemas locomotores de los ratones NPC.
El efecto de Mesilato de Imatinib sobre la sobrevivencia de las neuronas cerebelares de Purkinje también fue evaluado, ya que éstas son las más dañadas en la enfermedad de NPC. La Figura 4 muestra el análisis inmunohistoquímico para calbindina (un marcador específico de las células de Purkinje) en cerebelos de ratones silvestres (a,b) y NPC (c,d) inyectados intraperitonealmente con solución salina (a, c) y Mesilato de Imatinib 50 mg/kg (b,d) por 28 días desde las 4 semanas de vida. El procedimiento inmunohistoquímico utilizado es el mismo al descrito anteriormente en la Figura 1. Se puede apreciar claramente que el tratamiento con Mesilato de Imatinib reduce la muerte de las neuronas de Purkinje, lo que se evidencia al comparar regiones similares de los cerebelos de ratones NPC tratados con solución salina y Mesilato de Imatinib (zonas que se indican con flechas). La densidad de neuronas es claramente superior en el cerebelo de ratones NPC tratados con Mesilato de Imatinib. Por lo tanto, el tratamiento con Mesilato de Imatinib reduce la muerte de neuronas en ratones NPC y no afecta la sobrevivencia de neuronas en ratones silvestres. La Figura 5 muestra el análisis de apoptosis por inmunofluorescencia TÚNEL y calbindina en cerebelos de ratones silvestres y NPC diariamente inyectados intraperitonealmente con solución salina ó Mesilato de Imatinib 50 mg/Kg por 28 días desde las 4 semanas de vida. El siguiente procedimiento fue utilizado para detectar apoptosis in situ: la marcación terminal mediada por la transferasa de desoxinucleótidos (TÚNEL) con desoxiuridina-biotina (dUTP) fue desarrollada usando el kit para detección de apoptosis de Roche Molecular Biochemicals (Manheim, Germany). Los cortes fueron incubados en una solución de bloqueo que contenía 3% H2O2 en metanol. Luego, los cortes fueron incubados en Tritón X-IOO 0,1% en citrato de sodio 0,1% toda la noche a temperatura ambiente para aumentar la permeabilidad. Después de dos lavados en tampón fosfato salino, pH 7,4, los cortes fueron sumergidos en solución de reacción de TÚNEL, que contenía dUTP-fluoresceína y la transferasa terminal de desoxinucleótidos (TdT) conjugada por 60 minutos a 37°C en una atmósfera húmeda y oscura. El procedimiento fue terminado lavando los cortes dos veces en tampón fosfato salino. Para la inmunofluorescencia (IF) los cortes fueron incubados toda la noche con anticuerpos de conejos policlonales anti-calbindina D-28K (1:1.000; Chemicon Internacional, Temecula, CA). Los cortes fueron incubados después con anticuerpos secundarios conjugados anti-conejo-Alexa Fluor-594 (Molecular Probes, OR, USA). Las imágenes fluorescentes fueron capturadas con un microscopio BX51 y analizadas con IMAGE pro-express. Los estudios inmunohistoquímicos para calbindina, un marcador específico para células de Purkinje, mostraron un aumento significativo de las áreas positivas para neuronas de Purkinje en los ratones NPC. El tratamiento con Mesilato de Imatinib no afectó la tinción para calbindina en los ratones silvestres.
La Figura 5 también muestra que el tratamiento con Mesilato de Imatinib reduce la apoptosis de los diversos tipos neuronales presentes en el cerebelo de ratones NPC. El grado de apoptosis fue estudiado por TÚNEL. La Figura 5 muestra que el número de células brillantes TÚNEL positivas (células apoptóticas) es menor en el cerebelo de ratones NPC tratados con Mesilato de Imatinib cuando se compara con los tratados con solución salina.
En conjunto los resultados de los experimentos descritos arriba y mostrados en las Figuras 2-5 sugieren que la vía de transducción de señales c-Abl/p73 participa en la apoptosis de las neuronas de Purkinje en la enfermedad de NPC y que el Mesilato de
Imatinib funciona como un agente terapéutico para el tratamiento de esta enfermedad.
Aunque la presente invención ha sido descrita, tanto su significado como aplicación, en referencia a un uso en particular (tratamiento de la enfermedad de NPC)3 de la descripción realizada, del conocimiento previo del tema y tomando en cuenta las características esenciales de la presente invención, es posible aplicar modificaciones y cambios que permitan adaptar esta invención a nuevos usos y enfermedades neurodegenerativas sin apartarse del espíritu y objetivo de la presente invención como fue descrita anteriormente.
Referencias Alvarez AR, Sandoval PC, Leal NR, Castro PU, Kosik KS. Activation of the neuronal c-Abl tyrosine kinase by amyloid-beta-peptide and reactive oxygen species.
Neurobiol Dis. 2004;17:326-36.
Cartsea ED3 Morris JA3 Coleman KG3 Loftus SK, Zhang D3 Cummings C3 Gu J, et al. Niemann-Pick Cl disease gene: homology to mediators to cholesterol homeostasis. Science. 1997,277:228-231.
Frolov A, Zielinski SE, Crowley JR3 Dudley-Rucker N3 Schaffer JE3 Ory DS.
NPCl and NPC2 regúlate cellular cholesterol homeostasis through generation of low density lipoprotein cholesterol-derived oxysterols. J Biol Chem. 2003 ,278:25517-25.
Huang Z3 Hou Q, Cheung NS3 Li QT. Neuronal cell death caused by inhibition of intracellular cholesterol trafficking is caspase dependent and associated with activation of the mitochondrial apoptosis pathway. J Neurochem. 2006,97:280-91.
Irwin MS3 Miller FD. p73: regulator in cáncer and neural development. Cell Death Differ. 2004;ll:S17-22.
Ito Y, Pandey P3 Mishra N, Kumar S3 Narula N, Kharbanda S3 Saxena S3 Kufe D. Targeting of the c-Abl tyrosine kinase to mitochondria in endoplasmic reticulum stress- induced apoptosis. Mol Cell Biol. 2001,21:6233-42. Jacobs WB, Walsh GS, Millar FD. Neuronal survival and p73/p63/p53: a family affair. Neuroscientist. 2004;10:443-55.
Koh CH, Qi RZ, Qu D, Melendez A, Manikandan J, Bay BH, Duan W, Cheung NS. U18666A-mediated apoptosis in cultured murine cortical neurons: Role of caspases, calpains and kinases. CeIl Signal. 2006 (in press).
Li H, Repa JJ3 Valasek MA, Beltroy EP, Turley SD, Germán DC, Dietschy JM. Molecular, anatomical, and biochemical events associated with neurodegeneration in mice with Niemann-Pick type C disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2005 ; 64: 323 -33.
Li Q, Athan ES, Wei M, Yuan E, Rice SL, Vonsattel JP3 Mayeux RP3 Tycko B. TP73 allelic expression in human brain and alíele frequencies in Alzheimer's disease. BMC Med Genet. 2004,5:14.
Liscum L, Klasek JJ. Niemann-Pick disease type C. Curr Opin Lipidol. 1998,9: 131-135.
Liscum L3 Faust JR. Low density lipoprotein (LDL)-mediated suppression of cholesterol synthesis and LDL uptake is defective in Niemann-Pick type C fibroblasts. J Biol Chem. 1987,262 : 17002- 17008.
Melino G3 Bernassola F, Ranalli M, Yee K3 Zong WX3 Corazzari M, Knight RA, Green DR, Thompson C3 Vousden KH. p73 Induces apoptosis via PUMA transactivation and Bax mitochondrial translocation. J Biol Chem. 2004,279:8076-83. Naureckiene S3 Sleat Delackland H3 Fensom A3 Vanier MT3 Wattiaux R7 Jadot
M, Lobel P. Identification of HEl as the second gene of Niemann-PicK C disease. Science. 2000; 290:2298-2301.
Nixon RA. Niemann-Pick Type C disease and Alzheimer's disease: the APP- endosome connection fattens up. Am J Pathol. 2004; 164:757-61. Paul CA3 Boegle AK, Maue RA. Before the loss: neuronal dysfunction in
Niemann-Pick Type C disease. Biochim Biophys Acta. 2004; 1685:63-76.
Pentchev PG, Vanier MT, Suzuki K3 Patterson MC. Niemman-Pick disease Type C: a cellular cholesterol lipidosis. In: Scriver CR3 Beaudet AL7 SIy WS, Valle, D3 eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Volume II. New York. McGraw-Hill, 1995:2625-2640.
Ramadan S3 Terrinoni A3 Catani MV3 Sayan AE3 Knight RA3 Mueller M, Krammer PH, Melino G, Candi E. p73 induces apoptosis by different mechanisms. Biochem Biophys Res Commun. 2005;331 :713-7.
Reid PC, Sakashita N, Sugii S, Ohno-Iwashita Y, Shimada Y, Hickey WF, Chang TY. A novel cholesterol stain reveáis early neuronal cholesterol accumulation in the Niemann-Pick type Cl mouse brain. J Lipid Res. 2004; 45:582-91. Steinberg SJ, Mondal D, Fensom AH. Co-cultivation of Niemann-Pick disease type C fibroblasts belonging to complementation groups alpha and beta stimulates LDL- derived cholesterol esterification. J Inherit Metab Dis. 1996;19:769-74.
Sturley SL, Patterson MC, Balch W, Liscum L. The pathophysiology and mechanisras ofNP-C disease. Biochim Biophys Acta. 2004;1685:83-7. Tessitore A, del P Martin M, Sano R, Ma Y, Mann L, Ingrassia A, Laywell ED3
Steindler DA, Hendershot LM, d'Azzo A. GMl-ganglioside-mediated activation of the unfolded protein response causes neuronal death in a neurodegenerative gangliosidosis. Mol CeIl. 2004;5:753-66.
Voikar V, Rauvala H, Ikonen E. Cognitive déficit and development of motor impairment in a mouse model of Niemann-Pick type C disease. Behav Brain Res. 2002,132:1-10.
Walkey SU, Suzuki K. Consequences of NPCl and NPC2 loss of function in mammalian neurons. Biochim Biophys Acta. 2004;1685:48-62.
Wilson, C, Henry, S., Smith, M.A. & Bowser, R. The p53 homologue p73 accumulates in the nucleus and localizes to neurites and neurofibrillary tangles in Alzheimer disease brain. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004; 30:19-29.
Wu YP, Mizukami H, Matsuda J, Saito Y, Proia RL, Suzuki K. Apoptosis accompanied by up-regulation of TNF-alpha death pathway genes in the brain of Niemann-Pick type C disease. Mol Genet Metab. 2005;84:9-17. Zhang K, Kaufman RJ. Signaling the unfolded protein response from the endoplasmic reticulum. J Biol Chem. 2004;279:25935-8.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Uso del compuesto derivado de Mesilato de Imatinib o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque sirve para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
2,- Uso del compuesto derivado de Mesilato de Imatinib o su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado porque sirve para la preparación de un medicamento para atenuar el progreso de una enfermedad neurodegenerativa.
3,- Uso del compuesto derivado de Mesilato de Imatinib o su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque sirve para la preparación de un medicamento para reducir la apoptosis en enfermedades neurodegenerativas.
4.- Uso del compuesto derivado de Mesilato de Imatinib o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo a las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque sirve para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa de Niemann Pick de tipo C (NPC).
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020210798A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Loma Linda University Methods for treatment of niemann-pick disease type c

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005123048A2 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Proteome Sciences Plc Screening methods using c-abl, fyn and syk in combination with tau protein
ES2269994T3 (es) * 2002-02-27 2007-04-01 Ab Science Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de los trastornos del snc.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2269994T3 (es) * 2002-02-27 2007-04-01 Ab Science Utilizacion de inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de los trastornos del snc.
WO2005123048A2 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Proteome Sciences Plc Screening methods using c-abl, fyn and syk in combination with tau protein

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020210798A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Loma Linda University Methods for treatment of niemann-pick disease type c

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