WO2008142265A1 - Procede de preparation de taxanes 3 '-n-substitues a partir du paclitaxel - Google Patents

Procede de preparation de taxanes 3 '-n-substitues a partir du paclitaxel Download PDF

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WO2008142265A1
WO2008142265A1 PCT/FR2008/000460 FR2008000460W WO2008142265A1 WO 2008142265 A1 WO2008142265 A1 WO 2008142265A1 FR 2008000460 W FR2008000460 W FR 2008000460W WO 2008142265 A1 WO2008142265 A1 WO 2008142265A1
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peroxide
process according
paclitaxel
radical
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Application number
PCT/FR2008/000460
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English (en)
Inventor
Antoine Leze
Régis PERION
Original Assignee
Societe D'etude Et De Recherche En Ingenierie Pharmaceutique Seripharm
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing 3'-N-substituted taxanes from paclitaxel, including a process for preparing docetaxel from paclitaxel.
  • 3'-N-substituted taxanes could be prepared from paclitaxel by passing intermediately through a deacetylation step which is easier to industrialize.
  • the method according to the invention implements the following steps: a) deacetylation of paclitaxel of formula: by action of a peroxide, without addition of base, then b) protection of the free hydroxy functions, respectively at position -7, -10 and -2 ', c) debenzoylation of the amine at position -3' to a primary amine , derived from 10-deacetylbaccatin whose hydroxyl functions at position -7, -10 and -2 'have been previously protected, d) functionalization of the amine with a suitable radical to obtain a 3'-N-substituted taxane of formula general:
  • the process leads to 3'-N-substituted taxanes in which R-NH- is an amide or carbamate function. preferably for which R is an alkyloxycarbonyl, acyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl or arylcarbonyl radical, with the exception that it represents benzoyl, the radicals R possibly being substituted by one or more halogen atoms or with alkyl, alkoxy or trifluoromethyl radicals.
  • the process leads to docetaxel wherein R-NH- is t.butoxycarbonylamino.
  • acyl means an alkylcarbonyl radical
  • aryl means a carbocyclic or heterocyclic aromatic radical
  • taxane derivatives of formula (I) are known and in particular described in patents or patent applications EP 253738, EP 617018, EP 735036 and US 5,272,171.
  • the deacetylation of step a) is carried out by the action of a peroxide, without the addition of a base. It is understood that the deacetylation reaction of paclitaxel in the absence of a base is new and also within the scope of the present invention. It is also understood that the use of the deacetylation reaction of paclitaxel without addition of base for the preparation of 3'-N-substituted taxanes from paclitaxel, is also within the scope of the invention. According to a preferred embodiment of the invention, the use of the deacetylation reaction without addition of base for the preparation of docetaxel from paclitaxel is also within the scope of the present invention.
  • the peroxide used is chosen from the peroxides normally used in an industrial environment and which do not affect the rest of the molecule. In particular it is chosen pa ⁇ ni hydrogen peroxide, tert.butyl peroxide, acetyl peroxide, nitrogen peroxide, barium peroxide, benzoyl peroxide, calcium peroxide, peroxide 2, 2'-bis-tert-butylbutane, 2,2'-bis-tert-butylpropane peroxide, cyclohexanone peroxide, diacetyl peroxide, 2,4-dichlorobenzoyl peroxide, dicumyl peroxide, lauroyl peroxide , lithium peroxide, magnesium peroxide, manganese peroxide, methyl ketone peroxide, methylisobutyl ketone peroxide, lead peroxide, sodium peroxide, strontium peroxide, urea peroxide, peroxide zinc, uranium peroxid
  • the reaction is carried out in water or in an organic solvent such as aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylenes, cumene), non-aromatic hydrocarbons (alkanes, alkenes), alcohols (methanol ethanol, glycols, etc.), nitrites (such as acetonitrile) ketones (acetone, methyl ethyl ketone ...), esters (acetates, agrosolvents) ethers (ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol ethers ...), halogenated hydrocarbons (chlorinated as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, brominated or fluorinated), and all other compatible organic solvents, which do not affect the molecule, such as amines, amides or terpenes, at a temperature of between 0 and 50 ° C.
  • aromatic hydrocarbons benzene, tolu
  • Step b) of protecting the hydroxy radicals at -7, -10 and -2 ', respectively, with protective radicals X is carried out according to all known methods and used in the chemistry of taxanes and for which the introduction of the radicals protectors and their removal does not alter the rest of the molecule.
  • the hydroxy-protecting radicals may be chosen from silyl radicals such as trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl groups in which the alkyl radicals contain 1 to 4 C in straight or branched chain and aryl is preferably phenyl, for example triethylsilyl or trimethylsilyl radicals, or chlorinated radicals such as trichloroalkyloxycarbonyl radicals, for example trichloroethoxycarbonyl, especially 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or trichloromethylpropoxycarbonyl in particular (2-trichloromethylpropoxy) -2-carbonyl.
  • silyl radicals such as trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl groups in which the alkyl radicals contain 1 to 4 C in straight or branched chain and aryl is preferably
  • a trialkylsilane, dialkylarylsilane, alkyldiarylsilane or triarylsilane (for example chloride) halide is reacted in the presence of a nitrogenous base such as, for example, triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine or imidazole, in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example).
  • a nitrogenous base such as, for example, triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine or imidazole
  • an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example).
  • amide dimethylformamide for example
  • Step c) of debenzoylation of the amine function to a primary amine can be carried out according to the method described by Springfield, Tetrahedron Letters, 40, 189-192 (1999) incorporated herein by reference, in particular by using an alkali metal or alkaline earth alkoxide such as for example magnesium methanolate or magnesium ethanolate.
  • an alkali metal or alkaline earth alkoxide such as for example magnesium methanolate or magnesium ethanolate.
  • magnesium methanolate is used.
  • step c) of debenzoylation of the amine function to a primary amine can also be carried out by the action of a reducing amount of Schwartz reagent: Cp 2 ZrHCl (hydrochloride) of zirconocene) for which Cp is cyclopentadienyl followed by hydrolysis of the resulting imine.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, for example) at a temperature of between 15 and 25 ° C., preferably under a nitrogen atmosphere.
  • the hydrolysis of the imine is carried out in a mineral-aqueous acid medium in solution in a protic solvent chosen from alcohols or ethers.
  • the mineral acid may be chosen from hydrochloric acid or hydrobromic acid.
  • the protic solvent may advantageously be chosen from an alcohol (for example ethanol, methanol, etc.) or an ether (for example tetrahydrofuran or dioxane). It is understood that when one operates on a paclitaxel derivative whose hydroxy functions at -7, -10 and -2 'have been protected by silyl radicals, said radicals are eliminated simultaneously with the hydrolysis reaction.
  • Step d) of functionalization of the amine with an R radical is carried out according to the known methods for forming carbamates or amides from an amine function, which do not affect the rest of the molecule.
  • R is an optionally substituted alkyloxycarbonyl radical
  • the anhydride of the corresponding alkyloxycarboxylic acid can be reacted with the primary amine of general formula:
  • X represents protective groups as defined above or represents hydrogen atoms, operating under the usual conditions which do not affect the rest of the molecule.
  • the controlled pH is adjusted to 7.5, by addition of sodium hydroxide, in an alcohol such as methanol or in a water / ester hydro-organic medium (water / ethyl acetate for example), in the presence of a carbonate or a bicarbonate (sodium bicarbonate for example).
  • a carbonate or a bicarbonate sodium bicarbonate for example
  • R is an optionally substituted acyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl or arylcarbonyl radical
  • a reactive derivative of the corresponding acid such as an acid halide or a reactive ester
  • the amine of general formula (III) is reacted with the amine of general formula (III) in the presence of a condensing agent, under the usual conditions of amide formation, which do not affect the rest of the molecule.
  • the paclitaxel used as starting material can advantageously be prepared from 10-deacetylbaccatin according to a "one-pot" reaction involving the 3 successive steps of protecting the hydroxyl radical at the -7 position, of the acetylation of the hydroxyl radical at the -10 position, and crystallization of the obtained baccatin III derivative, followed by the condensation of (4S, 5R) -3-N-benzoyl-2RS-methoxy-4-phenyl-1,3-oxazolidine acid -5-carboxylic acid of formula:
  • Z is a protecting radical, then opens the oxazolidine of the cyclic side chain and simultaneously releases the hydroxy radical at the -1 position of its protective radical and optionally purifies the paclitaxel thus obtained.
  • the protective radical Z is chosen from protective radicals usually used in taxane chemistry and whose introduction and elimination does not alter the rest of the molecule.
  • the hydroxyl protecting groups as mentioned above for X are chosen from protective radicals usually used in taxane chemistry and whose introduction and elimination does not alter the rest of the molecule.
  • SiO 2 15-40 ⁇ m 25 g.
  • - Height of bed 17 cm.
  • the organic phase is washed with 5 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (5%).
  • the aqueous phase is extracted three times with 15 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated under reduced pressure.
  • the crude is purified by chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH 93/7). The combined fractions are concentrated under reduced pressure to give 27 mg (71%) of the expected product.
  • the deprotected compound (25 mg, 0.035 mmol) is solubilized in 3.5 ml of ethyl acetate and 3.5 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution.
  • Di-tert-butyl dicarbonate (15.4 mg, 0.071 mmol, 2 eq) is added.
  • the reaction mixture is diluted with 7 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed twice with water (7 ml).
  • the organic phases are combined, dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated under reduced pressure.
  • the crude is purified by chromatography (CH 2 Cl 2 ZMeOH 95/5). The combined fractions are concentrated under reduced pressure to give 22 mg (78%) of the expected product.

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Abstract

Procédé de préparation de taxanes 3'-N-substitués, à partir du paclitaxel, dans lequel on met en œuvre les étapes suivantes : a) déacétylation du paclitaxel par action d'un peroxyde, sans adjonction de base; puis b) protection des fonctions hydroxy libres, respectivement en position -7, -10 et -2'; c) débenzoylation de l'aminé en position -3', en une aminé primaire, dérivée de la 10-déacétylbaccatine dont les fonctions hydroxy en position -7, -10 et -2' ont été préalablement protégées; d) fonctionnalisation de l'aminé par un radical approprié pour obtenir un taxane 3'-N-substitué de formule générale (I) dans laquelle X représente des radicaux protecteurs ou des atomes d'hydrogène et R représente le reste d'un taxane pharmaceutiquement actif; puis, le cas échéant, e) libération des fonctions hydroxy initialement protégées pour obtenir le docétaxel.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE TAXANES 3'-N-SUBSTITUES A PARTIR DU PACLIT AXEL
La présente invention concerne un procédé de préparation de taxanes 3'-N-substitués, à partir du paclitaxel, notamment un procédé de préparation du docétaxel à partir du paclitaxel.
Des procédés de préparation de taxanes 3'-N-substitués et notamment du docétaxel, ont déjà été largement décrits. Cependant les procédés décrits ne sont pas toujours mis en œuvre à partir d'une matière première facilement accessible, ou ne sont pas aisément industrialisables. Le paclitaxel est maintenant largement disponible sur le marché, ce qui, outre son intérêt thérapeutique, peut en faire une matière première intéressante, facilement accessible et d'une pureté constante et reproductible.
Dans la demande internationale WO 2006/090056 a été décrit un procédé de préparation du docétaxel à partir du paclitaxel dans lequel une première étape de déacétylation du paclitaxel est conduite par action d'un peroxyde en milieu basique dans l'eau ou dans un solvant organique choisi parmi les éthers, les alcools ou les solvants chlorés. Cette étape est suivie d'une étape de protection des fonctions hydroxy libres, de débenzoylation, de fonctionnalisation de l'aminé et le cas échéant de libération des fonctions hydroxy. Ce procédé présente cependant l'inconvénient d'être mis en œuvre dans des conditions de déacétylation qui ne sont pas toujours appropriées du point de vue industriel et qui peuvent s'avérer dangereuses lorsque le procédé est réalisé à grande échelle.
Dans la demande internationale WO 96/23780 a été décrit un procédé qui consiste à préparer l'aminé primaire du paclitaxel et sa conversion en paclitaxel ou en d'autres dérivés de taxanes, notamment le docétaxel. Cependant, les essais ne sont jamais conduits en vue de préparer une aminé primaire du 10-déacétyl paclitaxel protégé sur les fonctions hydroxy en positions -7, -10 et -2', et la conversion d'une telle aminé en docétaxel protégé en positions -7, -10 et -2' ni par la suite en docétaxel n'est décrite. La mise en œuvre du procédé décrit est difficilement transposable au niveau industriel. II a été maintenant trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on pouvait préparer des taxanes 3'-N-substitués à partir du paclitaxel en passant intermédiairement par une étape de déacétylation plus facilement industrialisable. Plus particulièrement, le procédé selon l'invention met en œuvre les étapes suivantes : a) déacétylation du paclitaxel de formule :
Figure imgf000003_0001
par action d'un peroxyde, sans adjonction de base, puis b) protection des fonctions hydroxy libres, respectivement en position -7, -10 et -2', c) débenzoylation de l'aminé en position -3' en une aminé primaire, dérivée de la 10-déacétylbaccatine dont les fonctions hydroxy en position -7, -10 et -2' ont été préalablement protégées, d) fonctionnalisation de l'aminé par un radical approprié pour obtenir un taxane 3'-N-substitué de formule générale :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle X représente des radicaux protecteurs ou des atomes d'hydrogène, et R représente le reste d'un taxane pharmaceutiquement actif, puis, le cas échéant, e) libération des fonctions hydroxy initialement protégées pour obtenir un taxane 3'-N-substitué de formule :
Figure imgf000003_0003
Selon un mode préféré de l'invention, le procédé conduit à des taxanes 3'-N-substitués dans lesquels R-NH- est une fonction amide ou carbamate. de préférence pour laquelle R est un radical alkyloxycarbonyle, acyle, alkénylcarbonyle, alkynylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle ou arylcarbonyle, à l'exception de représenter benzoyle, les radicaux R pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par des radicaux alkyle, alkoxy ou trifluorométhyle. Et selon un mode encore préféré de l'invention le procédé conduit au docétaxel dans lequel R-NH- est t.butoxycarbonylamino .
Dans la définition ci-dessus, le terme « acyle » signifie un radical alkylcarbonyle ; le terme « aryle » signifie un radical aromatique carbocyclique ou hétérocyclique.
Les dérivés de taxane de formule (I) sont connus et notamment décrits dans les brevet ou demandes de brevets EP 253738, EP 617018, EP 735036 et US 5,272,171.
Selon l'invention, la déacétylation de l'étape a) s'effectue par action d'un peroxyde, sans adjonction d'une base. Il est entendu que la réaction de déacétylation du paclitaxel en l'absence d'une base est nouvelle et entre aussi dans le cadre de la présente invention. Il est également entendu que l'utilisation de la réaction de déacétylation du paclitaxel sans adjonction de base pour la préparation de taxanes 3'-N-substitués à partir du paclitaxel, entre aussi dans le cadre de l'invention. Selon un mode préféré de l'invention, l'utilisation de la réaction de déacétylation sans adjonction de base pour la préparation de docétaxel à partir du paclitaxel entre aussi dans le cadre de la présente invention.
Le peroxyde utilisé est choisi parmi les peroxydes habituellement utilisés en milieu industriel et qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment il est choisi paπni le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tert.butyle, le peroxyde d'acétyle, le peroxyde d'azote, le peroxyde de baryum, le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de calcium, le peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylbutane, peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylpropane, le peroxyde de cyclohexanone, le peroxyde de diacétyle, le peroxyde de 2,4- dichlorobenzoyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de lauroyle, le peroxyde de lithium, le peroxyde de magnésium, le peroxyde de manganèse, le peroxyde de methylcétone, le peroxyde de methylisobutylcetone, le peroxyde de plomb, le peroxyde de sodium, le peroxyde de strontium, le peroxyde d'urée, le peroxyde de zinc, le peroxyde d'uranium, l'acide métachloroperbenzoïque ou un sel de l'acide monoperoxyphtalique. De préférence on utilise Ie peroxyde d'hydrogène.
La réaction s'effectue dans l'eau ou dans un solvant organique comme les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes, cumène), les hydrocarbures non aromatiques (alcanes, alcènes), les alcools (méthanol éthanol. glycols...), les nitriles (comme l'acétonitrile) les cétones (acétone, méthyéthylcétone...), les esters (acétates, les agrosolvants) les éthers (éther éthylique, tétrahydrofurane, dioxane. éthers de glycols ...), les hydrocarbures halogènes (chlorés comme le dichlorométhane, le dichloréthane, le chloroforme, bromes ou fluorés), et tous autres solvants organiques compatibles, qui n'altèrent pas la molécule, comme les aminés, les amides ou les terpènes, à une température comprise entre 0 et 500C, de préférence à une température comprise entre 20 et 25°C. On opère avantageusement sous atmosphère d'azote. L'étape b) de protection des radicaux hydroxy respectivement en -7, -10 et -2' par des radicaux protecteurs X s'effectue selon toutes les méthodes connues et utilisées dans la chimie des taxanes et pour lesquelles la mise en place des radicaux protecteurs et leur élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, les radicaux protecteurs d'hydroxy peuvent être choisis parmi les radicaux silylés comme les groupements trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquelles les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 C en chaîne droite ou ramifiée et aryle est de préférence phényle, par exemple des radicaux triéthylsilyle ou triméthylsilyle, ou des radicaux chlorés comme les radicaux trichloroalkyloxycarbonyle par exemple trichloréthoxycarbonyle notamment trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trichlorométhylpropoxycarbonyle notamment (trichlorométhyl-2 propoxy)-2 carbonyle. Notamment on fait agir un halogénure de trialkylsilane, dialkylarylsilane, alkyldiarylsilane ou de triarylsilane (par exemple le chlorure), en présence d'une base azotée comme par exemple la triéthylamine, la diméthylaminopyridine, la pyridine ou l'imidazole, dans un solvant organique comme un amide (diméthylformamide par exemple). De préférence on opère sous atmosphère d'azote.
L'étape c) de débenzoylation de la fonction aminé, en une aminé primaire, peut être mise en œuvre selon la méthode décrite par Kingston, Tetrahedron Letters, 40, 189-192 (1999) incorporée ici à titre de référence, notamment en utilisant un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme par exemple le méthanolate de magnésium ou l'éthanolate de magnésium. De préférence on utilise le méthanolate de magnésium.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention l'étape c) de débenzoylation de la fonction aminé, en une aminé primaire, peut être également mise en œuvre par action d'une quantité réductrice de réactif de Schwartz : Cp2ZrHCl (hydrochlorure de zirconocène) pour lequel Cp signifie cyclopentadiènyle suivie de l'hydrolyse de l'imine obtenue. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 15 et 25°C, de préférence sous atmosphère d'azote.
L'hydrolyse de l'imine est conduite en milieu acide minéral-aqueux en solution dans un solvant protique choisi parmi de alcools ou des éthers. L'acide minéral peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. Le solvant protique peut être avantageusement choisi parmi un alcool (par exemple l'éthanol, le méthanol...), ou un éther (par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane). Il est entendu que lorsque l'on opère sur un dérivé de paclitaxel dont les fonctions hydroxy en -7, -10 et -2' ont été protégées par des radicaux silylés, lesdits radicaux sont éliminés simultanément à la réaction d'hydrolyse. L'étape d) de fonctionnalisation de l'aminé par un radical R s'effectue selon les méthodes connues de formation des carbamates ou des amides à partir d'une fonction aminé, qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment lorsque R est un radical alkyloxycarbonyle éventuellement substitué, on peut faire agir l' anhydride de l'acide alkyloxycarboxylique correspondant sur l'aminé primaire de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle X représente des radicaux protecteurs tels que définis ci-dessus ou représente des atomes d'hydrogène, en opérant dans les conditions habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment on opère à pH contrôlé de 7,5, par addition de soude, dans un alcool comme le méthanol ou en milieu hydroorganique eau/ester (eau/acétate d'éthyle par exemple), en présence d'un carbonate ou d'un bicarbonate (bicarbonate de sodium par exemple). Lorsque l'on veut obtenir le docetaxel, on opère par addition de di-tert.butyldicarbonate.
Lorsque R est un radical acyle, alkénylcarbonyle, alkynylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle ou arylcarbonyle éventuellement substitués, on fait agir un dérivé réactif de l'acide correspondant, comme un halogénure d'acide ou un ester réactif, sur l'aminé de formule générale (III), en présence d'un agent de condensation, dans les conditions habituelles de formation des amides, qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
Selon l'invention, le paclitaxel utilisé comme produit de départ peut être avantageusement préparé à partir de la 10-déacétylbaccatine selon une réaction « one- pot » impliquant les 3 étapes successives de protection du radical hydroxy en position -7, d'acétylation du radical hydroxy en position -10, et de cristallisation du dérivé de baccatine III obtenu, suivies de la condensation de l'acide (4S,5R)-3-N-benzoyl-2RS- méthoxy-4-phényl-l ,3-oxazolidine-5-carboxylique de formule :
Figure imgf000006_0002
par estérification en position -13 du dérivé de 10-acétylé obtenu de formule générale
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Z est un radical protecteur, pour obtenir un dérivé de formule générale :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Z est un radical protecteur, puis ouvre l'oxazolidine de la chaîne latérale cyclique et libère simultanément le radical hydroxy en position -1 de son radical protecteur et purifie éventuellement le paclitaxel ainsi obtenu.
Le radical protecteur Z est choisi parmi des radicaux protecteurs habituellement utilisés dans la chimie des taxanes et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, les radicaux protecteurs d 'hydroxy tels que cités précédemment pour X.
Les conditions opératoires de la préparation du paclitaxel utilisé comme produit de départ, à partir de la 10-déacétylbaccatine, sont décrites dans la demande internationale WO 94/07878. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre la présente invention.
Exemple Préparation du 10-désacétylpaclitaxel
Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit successivement du paclitaxel (0.5 g), de l'acétonitrile (50 ml) et de l'eau oxygénée à 35 % (50 ml). La solution est agitée à 5O0C pendant environ 44 heures et l'avancement de la réaction est contrôlé par CCM (éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane 70/30 v/v).
Lorsque la réaction est complète, on ajoute de l'eau (50 ml) afin de stopper la réaction. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec du dichlorométhane (200 ml) puis lavé avec un mélange d'eau (100 ml) et d'une solution de chlorure de sodium saturée (100 ml). La phase aqueuse est décantée et extraite avec du dichlorométhane (200 ml). Les phases organiques sont ensuite réunies et séchées sur sulfate de magnésium, puis filtrées et concentrées sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une mousse jaune pâle (0,48 g) dont la pureté HPLC est de 72,8 %. La mousse précédemment obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice. -Matériel :
Colonne en verre : Hauteur : 27 cm et diamètre : 2,2 cm. Pompe micropump. - Lampe UV.
- Plaque CCM (AE/CY 70/30 v/v). Evaporateur rotatif : RV4.
-Support :
- SiO2 15-40μm : 25 g. - Hauteur de lit : 17 cm.
Conditionnement : acétate d'éthyle / cyclohexane 60/40 (150 ml). -Injection :
- 0,48 g dans du dichlorométhane (2,5 ml). -Elution : - Acétate d'éthyle / cyclohexane 60/30 (600 ml).
Volume des fractions retenues (300 ml).
Les fractions retenues sont concentrées sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une mousse blanche (0,32 g, soit un rendement de 67 %) dont la pureté HPLC est de 95,2 %. Préparation du 2',7,10-tris(triéthylsilyl)paclitaxel :
Dans un tricol de 10 ml, le 10-désacétyl paclitaxel (100 mg, 0,123 mmol) en solution dans 1 ml de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'azote, est additionné de chlorure de triéthylsilane (206 μl, 1 ,23 mmol, 10 éq.) et d'imidazole (100 mg, 1 ,47 mmol, 12 éq.). Le mélange réactionnel est chauffé à 57°C pendant 7 heures. - Après être revenu à température ambiante, le mélange est dilué avec 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (20 ml), séchée sur MgSO^. filtrée, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie (cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20). Les fractions réunies sont concentrées sous pression réduite (106 mg) pour donner 106 mg (75%) du produit attendu. CCM : Rf = 0,3 (cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20).
Spectre de masse : m/z = 1 176,53 [M+Na]" RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) : 0,39-0,85 (m, 27H, 9 x CH3) ; 0,95-1,02 (m, 18H, 9 x CH2) ; 1,18 et 1,22 (2s, 6H, CH3-I o et CH3- 17) ; 1,68 (s, 3H, CH3- 19) ; 1,69 (s, IH, OH-I) ; 1,86 (s, 3H, CH3-18) ;1,92 (m, IH, H6-B) ; 2,13 - 2,39 ( m, 2H, CH2-H) ; 2,53 (s, 3H, AcO-4) ; 2,54 (m, IH, H6-A)°; 3,86 (d, IH, J = 7,0Hz, H3) ; 4,20 - 4,32 (2d, 2H, J = 8,4Hz, H20) ; 4,40 (m, IH, H7) ; 4,69 (d, IH, J = 2,0Hz, H2') ; 4,93 (d, IH, J = 8,1Hz, H5) ; 5,16 (s, IH, HlO) ; 5,66 - 5,70 (m, 2H, H2 + H31) ; 6,22 (t, IH, Hl 3) ; 7,14 (d, IH, J = 8,7Hz, NH) ; 7,32 - 7;43 (m, 7H, m-PhCONH, Ph) ; 7,45-7,53 (m, 3H, m- PhCOO et p-PhCONH) ; 7,60 (t, IH, J = 7,4Hz, p-PhCOO) ; 7,77 (d, 2H, J = 7,1Hz, o- PhCONH) ; 8,12 (d, 2H, J = 7,2Hz, o-PhCOO). Préparation du N-débenzoyl-10-désacétylpaclitaxel :
Dans un ballon de 10 ml, à une solution de 2',7,10-tris(triéthylsilyl)paclitaxel (62 mg, 0,0537 mmol) dans 620 μl de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, est additionné le réactif de Schwartz (Cp2ZrHCl ; 41 ,5 mg, 0,161 mmol, 3 éq.). Après une heure d'agitation à une température de 24°C, le mélange réactionnel est homogène. On verse le mélange après 30 minutes d'agitation supplémentaires dans 15 ml de cyclohexane refroidi (4°C). Un voile blanc se forme. Du cyclohexane froid est ajouté (10 ml). On laisse lh30 à 4°C avant de filtrer. Le filtrat est concentré à sec puis solubilisé dans 3,1 ml de méthanol. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (268 μl, 0,268 mmol, 5 éq.) est ajoutée. Après 3 heures d'agitation, 2 équivalents supplémentaires d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés (107 μl, 0,107 mmol, 2 éq.). Le mélange est dilué avec du cyclohexane (20 ml). La phase organique est lavée à l'eau (20 ml). L'addition de 5 ml d'acétate d'éthyle permet de casser l'émulsion qui s'est formée lors du lavage. La phase organique est lavée avec 5 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (5%). La phase aqueuse est extraite trois fois par 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie (CH2Cl2/Me0H 93/7). Les fractions réunies sont concentrées sous pression réduite pour donner 27 mg (71 %) du produit attendu.
CCM : Rf = 0,3 (CH2Cl2/Me0H 93/7). Spectre de masse : m/z = 708,26 [M+H]+ m/z = 730,23 [M+Na]+ Préparation du docetaxel :
Dans un ballon de 10ml, le composé déprotégé (25 mg, 0,035 mmol) est solubilisé dans 3,5 ml d'acétate d'éthyle et 3,5 ml de solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. On ajoute le di-tert-butyl-dicarbonate (15,4 mg, 0.071 mmol, 2 éq.). Après 5h30 d'agitation, le mélange réactionnel est dilué avec 7 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois à l'eau (7 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie (CH2Cl2ZMeOH 95/5). Les fractions réunies sont concentrées sous pression réduite pour donner 22 mg (78%) du produit attendu.
CCM : Rf = 0,2 (CH2Cl2MeOH 93/7). Spectre de masse : m/z = 830, 13 [M+Na]+
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) : 1,13 et 1,24 (2s, 6H, CH3-Io et CH3-I?) ; 1,34 (s, 9H, tBu) ; 1,74 (s, IH, OH-I) ; 1,75 (s, 3H, CH3- 19) ; 1,85 (s, 3H, CH3- 18) ;1,81 - 1,87 (m, IH, H6-B) ; 2,27 (d, 2H, J = 8,4Hz, CH2-14) ; 2,37 (s, 3H, AcO-4) ; 2,54 - 2,62 (m, IH, H6-A)°; 3,42 (s large, IH, OH-21) ; 3,91 (d, IH, J = 7,0Hz, H3) ; 4,18 - 4,32 (m, 4H, H20, H7 et OH-IO) ; 4,62 (s, IH, H2') ; 4,94 (d, IH, J = 7,9Hz, H5) ; 5,21 (s, IH, HlO) ; 5,25 (d, IH, J = 8,5Hz, H3') ; 5,45 (d, IH, J = 9,4Hz, NH) ; 5,67 (d, IH, J = 7,0Hz, H2) ; 6,21 (t, IH, J = 8,6Hz, H13) ; 7,30 - 7;42 (m, 5H, Ph) ; 7,48-7,52 (m, 2H, J = 7,5Hz, m-PhCOO) ; 7,61 (t, IH, J = 7,4Hz, p-PhCOO) ; 8,1 1 (d, 2H, J = 7,4Hz, o- PhCOO).

Claims

REVENDICATIONS
1 Un procédé de préparation de taxanes 3'-N-substitués, à partir du pachtaxel, caractérisé en ce que l'on met en œuvre les étapes suivantes a) déacétylation du pachtaxel de formule :
Figure imgf000011_0001
par action d'un peroxyde, sans adjonction de base, puis b) protection des fonctions hydroxy libres, respectivement en position -7, -10 et -T, c) débenzoylation de l'aminé en position -3', en une aminé primaire, dénvée de la 10-déacétylbaccatine dont les fonctions hydroxy en position -7, -10 et -2 'ont été préalablement protégées, d) fonctionnahsation de l'aminé par un radical approprié pour obtenir un dérivé de taxane 3'-N-substitué de formule générale
Figure imgf000011_0002
dans laquelle X représente des radicaux protecteurs ou des atomes d'hydrogène et R représente le reste d'un taxane pharmaceutiquement actif, puis, le cas échéant, e) libération des fonctions hydroxy initialement protégées pour obtenir un taxane 3'-N-substitué, de formule
Figure imgf000011_0003
2 Un procédé selon la revendication 1, caractéπsé en ce que le pachtaxel utilisé comme produit de départ est préparé à partir de la 10-déacétylbaccatme selon une réaction « one-pot » impliquant les 3 étapes successives de protection du radical hydroxy en position -7, d'acétylation du radical hydroxy en position -10, et de cristallisation du dénvé de baccatme III obtenu, suivies de la condensation de l'acide (4S,5R)-3-N- benzoyl-2RS-méthoxy-4-phényl-l ,3-oxazolidine-5-carboxyhque de formule
Figure imgf000012_0001
par estéπfication en position -13 du denvé de 10-acétylé obtenu, de formule générale
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Z est un radical protecteur, pour obtenir un dérive de formule générale
Figure imgf000012_0003
dans laquelle Z est un radical protecteur, puis ouvre l'oxazohdine de la chaîne latérale cyclique et libère simultanément le radical hydroxy en position -7 de son radical protecteur et purifie éventuellement le pachtaxel ainsi obtenu
3 Un procède de deacétylation du pachtaxel de formule
Figure imgf000013_0001
par action d'un peroxyde, sans adjonction de base.
4. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le peroxyde utilisé dans la déacétylation du paclitaxel est choisi parmi le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de tert.butyle, le peroxyde d'acétyle, le peroxyde d'azote, le peroxyde de baryum, le peroxyde de benzoyle, le peroxyde de calcium, le peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylbutane, peroxyde de 2,2'-bis-tert-butylpropane, le peroxyde de cyclohexanone, le peroxyde de diacétyle, le peroxyde de 2,4-dichlorobenzoyle. le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de lauroyle, le peroxyde de lithium, le peroxyde de magnésium, le peroxyde de manganèse, le peroxyde de methylcétone, le peroxyde de methylisobutylcetone, le peroxyde de plomb, le peroxyde de sodium, le peroxyde de strontium, le peroxyde d'urée, le peroxyde de zinc, le peroxyde d'uranium, l'acide métachloroperbenzoïque ou un sel de l'acide monoperoxyphtalique.
5. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le peroxyde utilisé dans la déacétylation du paclitaxel est le peroxyde d'hydrogène.
6. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la déacétylation du paclitaxel est mise en œuvre dans l'eau ou dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les hydrocarbures non aromatiques, les alcools, les nitriles, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures halogènes, les aminés, les amides ou les terpènes.
7. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la déacétylation est mise en œuvre dans l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dichlorométhane, le dichloréthane ou le chloroforme.
8. Un procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les radicaux protecteurs d'hydroxy sont choisis parmi les radicaux silylés ou trichloroalkyloxycarbonyle.
9. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les radicaux silylés sont choisis parmi les groupements trialkylsilyle, dialkylarylsilyle. alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lesquelles les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 C en chaîne droite ou ramifiée et aryle représente phényle, de préférence triéthylsilyle ou triméthylsilyle et en ce que les radicaux trichloroalkyloxycarbonyle sont choisis parmi les groupements trichloréthoxycarbonyle ou trichlorométhylpropoxycarbonyle.
10. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2, 8 ou 9, caractérisé en ce que l'étape c) de débenzoylation de la fonction aminé, en une aminé primaire, est mise en œuvre par action d'un alcoolate de métal alcalin ou alcalino-terreux.
1 1. Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'alcoolate est choisi parmi le méthanolate de magnésium ou l'éthanolate de magnésium.
12. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2, 8 ou 9, caractérisé en ce que l'étape c) de débenzoylation de la fonction aminé, en une aminé primaire, est mise en œuvre par action d'une quantité réductrice de réactif de Schwartz : Cp2ZrHCl pour lequel Cp signifie cyclopentadiènyle suivie de l'hydrolyse de l'imine obtenue.
13. Un procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'imine est conduite en milieu acide minéral-aqueux en solution dans un solvant protique choisi parmi de alcools ou des éthers.
14. Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, et le solvant protique est choisi parmi l'éthanol, le méthanol, le tétrahydrofurane ou le dioxane.
15. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 8 à 14, caractérisé en ce que l'étape d) de fonctionnalisation de l'aminé par un radical R s'effectue selon les méthodes connues de formation des carbamates ou des amides à partir d'une fonction aminé, qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
16. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que, lorsque R est un radical alkyloxycarbonyle éventuellement substitué, on fait agir l'anhydride de l'acide alkyloxycarboxylique correspondant sur Famine primaire de formule générale :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle X représente des radicaux protecteurs ou des atomes d'hydrogène.
17. Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction est mise en œuvre à pH contrôlé de 7,5, en solution dans un alcool.
18. Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réaction est mise en œuvre en milieu hydroorganique eau/ester (eau/acétate d'éthyle par exemple), en présence d'un carbonate ou d'un bicarbonate.
19. Un procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que, lorsque R est un radical acyle, alkénylcarbonyle, alkynylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle ou arylcarbonyle éventuellement substitué, on fait agir un dérivé réactif de l'acide correspondant, sur l'aminé de formule générale (III), en présence d'un agent de condensation, dans les conditions habituelles de formation des amides, qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
20. Un procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le dérivé réactif est un halogénure d'acide ou un ester réactif.
21. Un procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'on déacétyle le paclitaxel, sous atmosphère d'azote, par l'eau oxygénée à 35%, à 500C dans l'acétonitrile.
22. Utilisation de la déacétylation du paclitaxel de formule :
Figure imgf000015_0001
par action d'un peroxyde, sans adjonction de base, selon l'une des revendications 3 à 5, pour la préparation d'un taxane 3'-N-substitué, à partir du paclitaxel.
23. Utilisation, selon la revendication 22, pour la préparation du docétaxel à partir du paclitaxel.
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