WO2008139053A1 - Spheroides multicouches a action antipaludique dont l'une des couches contient de l'artésunate - Google Patents

Spheroides multicouches a action antipaludique dont l'une des couches contient de l'artésunate Download PDF

Info

Publication number
WO2008139053A1
WO2008139053A1 PCT/FR2008/000468 FR2008000468W WO2008139053A1 WO 2008139053 A1 WO2008139053 A1 WO 2008139053A1 FR 2008000468 W FR2008000468 W FR 2008000468W WO 2008139053 A1 WO2008139053 A1 WO 2008139053A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
spheroids
active ingredient
multilayer
artesunate
layer
Prior art date
Application number
PCT/FR2008/000468
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Iderne
Original Assignee
Societe Civile D'inventeurs Apis Spheromont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe Civile D'inventeurs Apis Spheromont filed Critical Societe Civile D'inventeurs Apis Spheromont
Publication of WO2008139053A1 publication Critical patent/WO2008139053A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • Multilayer spheroids with antimalarial action one of which contains artesunate.
  • the present invention relates to multilayer antimalarial spheroids which comprise at least two layers each containing an active ingredient, one containing artesunate and the other containing another active ingredient.
  • It also relates to a method of manufacturing such spheroids.
  • the invention also relates to an antimalarial drug composition in the form of such spheroids.
  • an antimalarial drug composition in the form of bilayer spheroids, the inner layer of which contains an antimalarial active ingredient other than artesunate and whose outer layer contains artesunate.
  • Malaria is a scourge that strikes hard Third World countries and whose consequences are very serious both on the human level and on the economic development of these countries. In Africa, there are, for example, four hundred million clinical cases per year of this disease which without appropriate treatment inevitably leads to death by haemorrhage.
  • Promising compounds were extracted from the plant called Artemisia Annuae and give after chemical transformations stable molecules such as artemisinin, dihydroartemisinin, Artemether or artesunate that can be used effectively as antimalarial active ingredients.
  • a dosage form for limiting the dose of active ingredient used without compromising its clinical efficacy is therefore strongly desired.
  • the active ingredients derived from Artemisia Annuae are very fragile molecules, incompatible with many other molecules and in particular with the known antimalarial active ingredients.
  • the object of the invention is to provide an artesunate-based antimalarial drug composition that overcomes all of these problems.
  • the invention provides multilayer spheroids antimalarial action which comprise at least two layers each containing an active ingredient, one containing artesunate and the other containing another active ingredient.
  • the other active ingredient is preferably another antimalarial compound, such as, for example, lumefantrine, amodiaquine, halofantrine, piperaquine, primaquine, chloroquine or mefloquine. It may also be an antibiotic compound, an antituberculous compound or an anti-parasitic compound.
  • the composition according to the invention is in a galenic form of spheroids, also called spherules or microspheres, which guarantees a much better release of the active ingredients in the digestive tract than a conventional tablet, thereby ensuring greater efficacy of the composition.
  • spheroids also called spherules or microspheres
  • compositions of high efficiency while decreasing the dose of artesunate used. It is thus intended to produce compositions containing, for adults, a dose of
  • compositions of lower dosage intended for children and preferably packaged in doses containing less than or equal to 100 mg of artesunate per dose.
  • the invention can greatly reduce the cost price of the drug.
  • the invention thus provides an appropriate response to this humanitarian problem and provides hope for all the populations concerned.
  • each spheroid contains an appropriate amount of artesunate and the other active ingredient (s) associated with it.
  • spheroids in which at least one layer containing an active ingredient is separated from the adjacent layer containing another active ingredient by a layer or a water-soluble separation film.
  • the spheroids according to the invention are grouped into unit doses, for example in the form of capsules, capsules, sachets, tablets or other, corresponding to a determined amount of the active ingredients, preferably according to the dosage of the composition to be respected and allowing an easier catch by the patients. Thanks to the invention, it is possible to achieve a unique stable and effective formulation of the antimalarial composition, which groups together in a single unit dose of artesunate and one or more other active ingredients possibly incompatible with it. The treatment is thus greatly simplified for patients.
  • Another advantage of the present invention is to provide an effective composition in a more convenient dosage form and much more stable over time even under adverse storage conditions.
  • the spheroids according to the invention constitute a very stable galenic form, requiring no particular care for storage and very well withstanding difficult climatic conditions.
  • this dosage form is extremely convenient for patients and does not require the skills of trained personnel for its administration, unlike conventional injectable drugs.
  • the invention also teaches, by way of example, two methods for making such multilayer spheroids.
  • the first is to train successively around a neutral nucleus, at least two layers containing an active ingredient, one containing artesunate and the other containing another active ingredient.
  • the second method comprises the following steps:
  • These two methods may further comprise at least one drying step and / or a calibration step.
  • Figure 1 is a schematic sectional view of a first variant of spheroid according to the invention.
  • Figure 2 is a schematic sectional view of a second variant of spheroid according to the invention;
  • FIG. 3 is a schematic sectional view of a third spheroid variant according to the invention.
  • FIG. 4 is a schematic sectional view of a fourth variant of spheroid according to the invention.
  • the general inventive idea consists in producing antimalarial spheroids comprising at least two layers, one containing artesunate and the other containing another active ingredient, preferably also antimalarial.
  • active ingredient is understood to mean any compound having a therapeutic effect which results in, participates in or promotes the overall result targeted by the composition, or which contributes to the improvement of the state of health of a patient suffering from malaria, by fighting directly against this disease or by targeting or preventing other health problems related to this disease or that may accompany it.
  • the first active ingredient of the spheroids according to the invention is the artesunate molecule, for example in the form of sodium salt.
  • This active ingredient is derived from the plant Artemisia Annuae in which it is in the form of a precursor. To improve its stability and solubility, this precursor is then chemically converted to dihydroartemisinin and artesunate.
  • artesunate can be obtained from the Artemisia Annuae plant or directly purchased commercially.
  • the second active ingredient used is preferably another antimalarial compound so as to enhance the effect and complete the action of artesunate, while limiting the appearance of resistance phenomena of the parasite.
  • another antimalarial compound for example, and without limitation, lumefantrine, amodiaquine, halofantrine, piperaquine, primaquine, chloroquine, mefloquine or any other appropriate antimalarial compound.
  • the spheroids according to the invention may contain other substances such as for example vitamins, minerals, trace elements, compounds increasing the effectiveness of the active ingredients, protecting them or helping their rapid release.
  • the spheroids according to the invention are not limited to two layers and may comprise more.
  • the additional layer or layers may contain one or more active ingredients, which are identical or different from the preceding ones, or any other appropriate vegetable, organic or mineral substance.
  • the invention may further be coated on the periphery of a protective film.
  • the artesunate is advantageously contained in the outer layer of the spheroids. Artesunate is thus released first and very quickly in the body of the patient, which guarantees maximum effectiveness of the antimalarial composition according to the invention.
  • the spheroids according to the invention can be obtained by a process consisting in coating a neutral core with several successive peripheral layers containing the active principles.
  • the neutral core can be placed in a turbine and coated with the active ingredient to be in the innermost layer mixed with a mounting agent or a binder.
  • a mounting agent there may be mentioned, for example, methacrylic polymers, shellac, polyvinylpyrrolidone or the like.
  • the attachment of the active ingredient to the neutral nucleus may also be carried out by impregnation, spraying or spraying it onto the neutral nucleus, the active principle being optionally mixed with a mounting agent or a binder, for example liquid, oily, waxy or aerosol form. After drying, the same procedure is followed for the second layer of the spheroid containing the second active ingredient, then after a new drying for any subsequent layers.
  • the drying can be done by light heating for example at a temperature between 30 and 40 0 C or by simple exposure to the open air for a sufficient time.
  • a water-soluble separation layer produced for example by coating, impregnation, projection or spraying.
  • This separation layer is preferably thin in thickness and formed of an inert material, very easily soluble whatever the pH so as not to hinder the release of the active ingredients. It is in particular a water-soluble membrane made for example from a compound commonly known as "pharmacoute” in the technical field concerned, or a compound of ethylcellulose, shellac, polyvinylpyrrolidone or other.
  • the resulting spheroid may optionally be coated at the periphery of an outer skin for example to protect it from external moisture or high temperatures.
  • This film is preferably produced by means of a very fast dissolving polymer, for example of the eudragit E30D type.
  • This outer skin may also be a resistant coating for protecting the active ingredient molecules sensitive to low pH of the stomach or degraded by the enzymes of the intestinal lumen.
  • the release can thus be delayed in order to deliver the active ingredient selectively to certain levels of the digestive system, for example at the gastric level and in the upper parts of the small intestine.
  • the spheroid 1 has a core 2 made of a neutral material, such as, for example, a mixture of sugar and starch, a crystal of sugar, manitol or sorbitol.
  • a neutral material such as, for example, a mixture of sugar and starch, a crystal of sugar, manitol or sorbitol.
  • the core 2 is covered with a first layer 3 containing the first active ingredient.
  • a second layer 4 containing the second active ingredient covers the assembly.
  • a separation layer 5 has been made between the inner layer 3 and the outer layer 4 of the spheroid so as to better separate the active principles contained in these two layers in order to avoid any problem of incompatibility.
  • the resulting spheroid 1 is then coated on the periphery of an outer skin 6 to protect it from moisture and external conditions.
  • the spheroids according to the invention can also be obtained by a spheronization extrusion process.
  • the first active ingredient that is to say that which must be found in the central part of the spheroid, is mixed with an absorbent and adsorbent substance.
  • the absorbent and adsorbent substance is preferably of the natural polymer type or synthetic and is most often in the form of a powder. To be acceptable, this absorbent substance must also have plastic properties compatible with the extrusion and spheronization steps of the following process according to the invention.
  • Suitable polymers having suitable absorbent and adsorbent properties and satisfactory plastic characteristics include, for example, microcrystalline celluloses, microfine celluloses, weakly substituted hydroxypropyl cellulosic polymers, starches, modified starches and polysaccharides.
  • any other solid substance having suitable absorbent and adsorbent properties and plastic properties compatible with the method of the invention is also mixed if necessary with an aqueous or non-aqueous moistening liquid until a homogeneous and malleable paste is obtained. being able to undergo the following steps of the process, that is to say an extrusion and a spheronization.
  • the moistening liquid also serves as a vehicle for transporting and depositing the first active ingredient to the heart of the absorbent and adsorbent substance in the microcavities of the polymer.
  • the addition of a moistening liquid is not necessarily necessary. This addition is however essential, when the quantity of liquid is insufficient to ensure the mixture the desired properties.
  • a solution of plant origin obtained from the plant from which the active principle is derived by any means. suitable and in particular by extraction, preferably aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic, by maceration, infusion, decoction, digestion, leaching or the like. It is most often a liquid plant extract and for example according to its concentration of a mother tincture, an officinal tincture or a liquid extract.
  • this solution of plant origin enhances the effectiveness of the active ingredient.
  • the manufacturing process then consists of extruding the wet mass through a die with calibrated orifices. During the extrusion process, the wetted mass is compacted and stretched into compact filaments of generally cylindrical and defined cross-sectional area, referred to as "extrudates".
  • the “extrudates” are then placed in a cylindrical apparatus called “spheronizer” containing in its lower part a corrugated disc rotating at a variable and controlled speed. Under the effect of the centrifugal force exerted by the rotation of the rotating disk, the “extrudates” are fragmented regularly, then turn into spheres by a rolling-binding effect. The nuclei are thus obtained spheronized to form the inner layer of multilayer spheroids according to the invention.
  • the spheronized cores can be calibrated for example by means of a set of sieves, in order to obtain spherical particles of selected particle size.
  • spheronized cores then undergo a coating step which consists in producing around them an additional layer, once formed by the mixing, extrusion and spheronization steps described above.
  • the additional coating layer contains the second active ingredient, that is to say that intended to be found at the periphery of the spheroids.
  • This coating step is preferably carried out after drying of the spheronized cores resulting from the spheronization step, preferably carried out at a temperature of between 30 and 40 ° C. or carried out by exposure to the open air for a sufficient duration.
  • the coating layer is then deposited on the spheronized cores substantially without mixing with the first active ingredient present in the core of the cores. This advantageously avoids the problems of interaction and physico-chemical incompatibility between the two active ingredients. These can coexist in parallel without harmful interaction, from the production of spheroids to their administration and even in case of long-term storage.
  • the invention thus solves in a very simple and practical way the problem of incompatibility between artesunate and certain active principles which makes their association impossible within conventional dosage forms, in particular tablets, and which traditionally leads to heavy treatments. and / or difficult to implement based on multiple catches or in situ mixing.
  • This coating step may be repeated several times, so as to make as many successive layers as desired, each containing a different active ingredient or an auxiliary auxiliary substance.
  • this or these coating step (s) may be replaced by one or more steps of attachment of the active ingredient by impregnation, spraying or spraying thereof, alone or in admixture with a mounting agent or a binder.
  • the spheroid 1 shown has a central spheronized core 7, made by extrusion spheronization and containing the first active ingredient absorbed and / or adsorbed on an absorbent material such as for example microcrystalline cellulose.
  • This core 7 is surrounded by a peripheral layer 8 containing the second active ingredient.
  • the resulting spheroid 1 may also, optionally, be coated on the periphery of a protective film 10, for example against moisture, heat, aggressive conditions of the body or delay effect.
  • the spheroids according to the invention may also contain auxiliary substances, such as, for example, other excipients commonly used with current techniques, in particular binders, slip compounds, lubricating compounds, surfactants or other.
  • auxiliary substances may also be compounds intended to improve the results or the quality of the spheroids according to the invention or to give them new properties. It can thus be vitamins, minerals and / or other organic components.
  • Examples that may be mentioned include simple sugars with a low energy content, and mineral and organic substances that may correspond in particular to lactose, sorbitol, mannitol, maltodextrins, carbonates, citrates, gelatin, polyvinylpyrrolidone or a cellulose derivative (ethyl, methyl or carboxy) and in particular sodium carboxymethylcellulose crosslinked.
  • the spheroids according to the invention are stable over time, easy to control and reproducible. They are of simple and practical use. They can be stored without precautions, nor particular care and are easily transportable because they are light, little bulky and not very fragile.
  • the spheroids according to the present invention can be presented as such in bulk or in dosing dispenser, or grouped into capsules, capsules, tablets, sachets or any other suitable form.
  • the artesunate-based multilayer spheroids produced according to the invention are surprisingly effective.
  • the World Health Organization recommends for the treatment of malaria a useful dose of 200 mg artesunate twice a day for three days.
  • the spheroids according to the invention clinical tests have shown that with such an assay the parasite disappears into the blood in only forty-eight hours.
  • an antimalarial drug composition in the form of spheroids according to the invention grouped together for effective unitary intakes. containing a dose less than or equal to 150 mg artesunate per dose for an adult or less than or equal to 100 mg artesunate per intake for a child. If confirmed by clinical trials, it is even hoped to achieve spheroids with sufficient efficacy when packaged in doses containing about 120 mg of artesunate per dose for an adult.
  • the present inventors have made clinically effective spheroids by successively implementing each of the two previously described methods.
  • These spheroids have an inner layer containing lumefantrine and an outer layer containing artesunate.
  • spheroids have been grouped into capsules, each corresponding to the quantity of spheroids for a unit dose established according to the following quantities:

Abstract

Les sphéroïdes antipaludiques multicouches (1) selon l'invention comprennent au moins deux couches (3, 4) contenant chacune un principe actif différent, l'un de ces principes actifs étant l'artésunate. Le deuxième principe actif est préférentiellement un autre composé antipaludique, notamment la luméfantrine, l'amodiaquine, l'halof antrine, la piperaquine, la primaquine, la chloroquine ou la méfloquine, ou bien un composé antibiotique, anti-tuberculeux ou anti-parasitaire. Pour une libération plus rapide, l'artésunate est préférentiellement contenu dans la couche extérieure des sphéroïdes. Plusieurs procédés de fabrication de tels sphéroïdes sont envisagés. Cette invention intéresse le domaine de la médecine et en particulier du traitement contre le paludisme.

Description

Sphéroïdes multicouches à action antipaludique dont l'une des couches contient de l ' artésunate.
La présente invention concerne des sphéroïdes multicouches à action antipaludique qui comprennent au moins deux couches contenant chacune un principe actif, l'une contenant de l' artésunate et l'autre contenant un autre principe actif.
Elle concerne également un procédé de fabrication de tels sphéroïdes.
L'invention se rapporte aussi à une composition médicamenteuse antipaludique se présentant sous la forme de tels sphéroïdes .
Plus précisément, elle concerne une composition médicamenteuse antipaludique se présentant sous la forme de sphéroïdes bicouches , dont la couche intérieure contient un principe actif antipaludique différent de l' artésunate et dont la couche extérieure contient de l' artésunate. Le paludisme est un fléau qui frappe durement les pays du tiers-monde et dont les conséquences sont très graves tant sur le plan humain que sur celui du développement économique de ces pays. En Afrique, on compte ainsi par exemple quatre cent millions de cas cliniques par an de cette maladie qui sans traitement approprié conduit inéluctablement à la mort par hémorragie.
La quinine, après avoir soigné cette maladie pendant près de cent ans, n'est quasiment plus efficace de nos jours du fait de la résistance développée par le parasite. Elle doit être remplacée par de nouveaux traitements antipaludiques .
Des composés prometteurs ont été extraits de la plante dénommée Artemisia Annuae et donnent après transformations chimiques des molécules stables tels que l'artémisinine, la dihydroartémisinine, 1 ' artéméther ou l'artésunate pouvant être utilisés efficacement comme principes actifs antipaludiques .
Cependant, ces nouveaux composés sont très coûteux. Or, le paludisme touchant presque exclusivement les pays du tiers monde, le prix de revient d'un médicament obtenu à partir de ces composés doit être très faible pour rester supportable par les populations touchées par le parasite.
Une forme galénique permettant de limiter la dose de principe actif utilisée sans compromettre son efficacité clinique est donc fortement souhaitée.
Afin de limiter la quantité utilisée de composés issus de l'Artemisia Annuae, on a envisagé dans l'art antérieur d'associer ces composés à d'autres molécules chimiques connues pour leurs propriétés antipaludiques. On connaît ainsi par exemple une composition médicamenteuse à base d' artéméther et de luméfantrine.
Ce genre d'association permet de remplacer une partie des principes actifs issus de l'Artemisia
Annuae par d'autres molécules chimiques classiques beaucoup moins chères afin de diminuer le coût global du traitement.
Une telle association a également pour but de retarder l'apparition de phénomènes de résistance du parasite vis-à-vis de ces nouvelles molécules, comme il en existe actuellement avec la chloroquine.
Cependant, les principes actifs issus de l'Artemisia Annuae, notamment l'artésunate, sont des molécules très fragiles, incompatibles avec de nombreuses autres molécules et en particulier avec les principes actifs antipaludiques connus.
Cette incompatibilité physico-chimique provoque une dégradation de l'artésunate pouvant conduire à son inactivité, lorsqu'il se trouve en contact prolongé avec d'autres principes actifs antipaludiques par exemple au sein d'un même comprimé. Pour éviter de tels désagréments, on a imaginé des traitements nécessitant la prise simultanée de deux types de comprimés différents, les uns contenant un dérivé de l'Artemisia Annuae et les autres un principe actif chimique plus classique.
Cependant, de tels traitements sont assez lourds à gérer pour les patients et occasionnent des risques d'erreurs pouvant être dramatiques. Le but de l'invention est de fournir une composition médicamenteuse antipaludique à base d'artésunate qui remédie à l'ensemble de ces problèmes .
Pour résoudre ce problème technique, l'invention fournit des sphéroïdes multicouches à action antipaludique qui comprennent au moins deux couches contenant chacune un principe actif, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif. L'autre principe actif est préférentiellement un autre composé antipaludique, tel que par exemple la luméfantrine, l ' amodiaquine , l'halofantrine, la piperaquine, la primaquine, la chloroquine ou la méfloquine. Il peut également s'agir d'un composé antibiotique, d'un composé antituberculeux ou d'un composé anti-parasitaire.
Avantageusement, la composition selon l'invention se présente sous une forme galénique de sphéroïdes, également appelées sphérules ou microsphères, qui garantit une bien meilleure libération des principes actifs dans les voies digestives qu'un comprimé classique, assurant ainsi une plus grande efficacité de la composition.
Il est ainsi possible de réaliser des compositions d'une grande efficacité tout en diminuant la dose d'artésunate utilisée. II est ainsi prévu de réaliser des compositions contenant, pour les adultes, une dose de
130 à 150 mg d'artésunate par prise au lieu des 200 mg par prise préconisés par l'Organisation Mondiale de la Santé.
On envisage également la réalisation de compositions plus faiblement dosées, destinées aux enfants et de préférence conditionnées en doses contenant une quantité inférieure ou égale à 100 mg d'artésunate par prise.
En diminuant la quantité d'artésunate nécessaire pour réaliser une formulation efficace, l'invention permet de faire fortement baisser le prix de revient du médicament. L'invention apporte ainsi une réponse adaptée à ce problème humanitaire et fournit un espoir pour toutes les populations concernées.
Par ailleurs, le montage des principes actifs sous la forme de couches successives d'un même sphéroïde garantit une certaine indépendance des molécules entre elles, assurant leur intégrité et leur efficacité, et ce même après un stockage prolongé. Le problème d'incompatibilité précédemment exposé est ainsi résolu. Chaque sphéroïde contient néanmoins une quantité appropriée d'artésunate et de l'autre ou des autres principe(s) actif (s) associé(s).
Pour plus de sécurité, il est également possible de prévoir des sphéroïdes dans lesquels au moins une couche contenant un principe actif est séparée de la couche adjacente contenant un autre principe actif par une couche ou un film de séparation hydrosoluble .
De préférence, les sphéroïdes selon l'invention sont regroupés en doses unitaires, par exemple sous la forme de capsules, de gélules, de sachets, de comprimés ou autre, correspondant à une quantité déterminée des principes actifs, préférentiellement en fonction de la posologie de la composition à respecter et permettant une prise plus facile par les patients. Grâce à l'invention, il est possible de réaliser une formulation unique, stable et efficace, de la composition antipaludique, qui regroupe en une seule prise unitaire de l'artésunate et un ou plusieurs autres principes actifs éventuellement incompatibles avec celui-ci. Le traitement est ainsi grandement simplifié pour les patients.
Un autre avantage de la présente invention est de fournir une composition efficace sous une forme galénique plus pratique et beaucoup plus stable dans le temps même dans des conditions de stockage défavorables .
En effet, dans les pays concernés les médicaments doivent supporter des conditions climatiques difficiles et des conditions de stockage extrêmement défavorables. Pour ces raisons, la plupart des médicaments classiques ont une durée de conservation nettement réduite dans ces conditions.
Avantageusement, les sphéroïdes selon l'invention constituent une forme galénique très stable, ne requérant pas de soin particulier pour le stockage et supportant très bien les conditions climatiques difficiles.
De surcroît, cette forme galénique est extrêmement pratique pour les patients et ne nécessite pas les compétences d'un personnel formé pour son administration, contrairement aux médicaments injectables classiques.
L'invention enseigne également, à titre d'exemple, deux procédés permettant de fabriquer de tels sphéroïdes multicouches .
Le premier consiste à former successivement autour d'un noyau neutre, au moins deux couches contenant un principe actif, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif. Le deuxième procédé comprend les étapes suivantes :
. mélange d'un premier principe actif avec une substance absorbante et adsorbante et éventuellement avec un liquide d'humidification ; . extrusion du mélange ;
. sphéronisation des extrudats pour former des noyaux sphéronisés destinés à former la couche intérieure des sphéroïdes ;
. formation autour des noyaux sphéronisés d'au moins une couche contenant un autre principe actif ; l'un de ces principes actifs étant l'artésunate.
Au cours de ces procédés, une ou plusieurs étapes de formation d'une couche contenant un principe actif peu(ven)t avantageusement se faire par enrobage, imprégnation, pulvérisation ou projection, le principe actif étant pour cela préférentiellement mélangé à un agent de montage ou à un liant .
Ces deux procédés peuvent comprendre en outre au moins une étape de séchage et/ou une étape de calibrage.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, description faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels :
. la figure 1 est une vue en coupe schématique d'une première variante de sphéroïde selon l'invention ; . la figure 2 est une vue en coupe schématique d'une deuxième variante de sphéroïde selon l'invention ; . la figure 3 est une vue en coupe schématique d'une troisième variante de sphéroïde selon l ' invention ;
. la figure 4 est une vue en coupe schématique d'une quatrième variante de sphéroïde selon l'invention. L'idée générale inventive consiste à réaliser des sphéroïdes antipaludiques comprenant au moins deux couches, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif, de préférence également antipaludique.
Dans cette demande, on entend par principe actif tout composé ayant un effet thérapeutique qui aboutit, participe ou favorise le résultat d'ensemble visé par la composition, ou qui contribue à l'amélioration de l'état de santé d'un patient atteint de paludisme, en luttant directement contre cette maladie ou en visant ou prévenant d'autres problèmes de santé liés à cette maladie ou pouvant accompagner celle-ci.
Le premier principe actif des sphéroïdes selon l'invention est la molécule d'artésunate, par exemple sous forme de sel de sodium. Ce principe actif est issu de la plante Artemisia Annuae dans lequel il se trouve sous la forme d'un précurseur. Pour améliorer sa stabilité et sa solubilité, ce précurseur est ensuite transformé chimiquement en dihydroartémisinine puis en artésunate.
Pour fabriquer les sphéroïdes de l'invention, l'artésunate peut être obtenu à partir de la plante Artemisia Annuae ou directement acheté dans le commerce. Le deuxième principe actif utilisé est préférentiellement un autre composé antipaludique de façon à renforcer l'effet et à compléter l'action de l'artésunate, tout en limitant l'apparition de phénomènes de résistance du parasite. On peut citer par exemple et de manière non limitative la luméfantrine, l'amodiaquine, l'halofantrine, la piperaquine, la primaquine, la chloroquine, la méfloquine ou tout autre composé antipaludique approprié.
Mais, il peut s'agir également de tout autre principe actif tel que défini précédemment, notamment un composé antibiotique pour contrer les maladies infectieuses associées, par exemple à base de cortisone, un composé anti-tuberculeux ou un composé anti-parasitaire . En plus de ces principes actifs, les sphéroïdes selon l'invention peuvent contenir d'autres substances telles que par exemple des vitamines, des minéraux, des oligoéléments, des composés augmentant l'efficacité des principes actifs, les protégeant ou aidant à leur libération rapide, des arômes, des composés liants, des composés glissants, des composés lubrifiants, des tensioactifs, des sucres simples à faible pouvoir énergétique, du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, des carbonates, des citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone, des dérivés cellulosiques, de la carboxyméthylcellulose sodique réticulée ou tout autre composé approprié.
Les sphéroïdes selon l'invention ne sont pas limités à deux couches et peuvent en comporter plus. La ou les couches supplémentaires peuvent contenir un ou plusieurs principes actifs, identiques ou différents des précédents, ou tout autre substance végétale, organique ou minérale appropriée. Les sphéroïdes multicouches selon
1 ' invention peuvent en outre être revêtus en périphérie d'une pellicule de protection.
Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, l'artésunate est avantageusement contenu dans la couche extérieure des sphéroïdes. L'artésunate est ainsi libéré en premier et très rapidement dans l'organisme du patient, ce qui garantit une efficacité maximale de la composition antipaludique selon 1 'invention.
Néanmoins, il est également possible, sans sortir du cadre, ni de la portée de l'invention, de réaliser des sphéroïdes dans lesquels l'artésunate est contenu dans une couche interne, centrale ou non, des sphéroïdes. Dans ce cas, le deuxième principe actif est libéré avant l'artésunate. Plusieurs procédés de fabrication permettent de réaliser les sphéroïdes selon l'invention. Deux exemples non limitatifs de tels procédés vont maintenant être détaillés. Les figures qui accompagnent la présente description, représentent schématiquement différents exemples de sphéroïdes obtenus par ces deux procédés.
Les sphéroïdes selon l'invention peuvent être obtenus par un procédé consistant à enrober un noyau neutre de plusieurs couches périphériques successives contenant les principes actifs.
Pour cela par exemple, on peut placer le noyau neutre dans une turbine et l'enrober avec le principe actif devant se trouver dans la couche la plus interne mélangé à un agent de montage ou un liant.
Comme agent de montage, on peut citer par exemple les polymères métacryliques, la gomme laque, la polyvinylpyrrolidone ou autre.
La fixation du principe actif sur le noyau neutre peut également être réalisée par imprégnation, pulvérisation ou projection de celui-ci sur le noyau neutre, le principe actif étant éventuellement mélangé à un agent de montage ou un liant par exemple liquide, huileux, cireux ou sous forme d'aérosol. Après séchage, on procède de la même façon pour la deuxième couche du sphéroïde contenant le deuxième principe actif, puis après un nouveau séchage pour les éventuelles couches ultérieures.
Le séchage peut se faire par chauffage léger par exemple à une température comprise entre 30 et 400C ou par une simple exposition à l'air libre pendant une durée suffisante.
Afin de mieux séparer les principes actifs et éviter ainsi tout problème d'incompatibilité, il est possible de séparer les différentes couches du sphéroïde, ou certaines d'entre elles seulement, par une couche de séparation hydrosoluble, réalisée par exemple par enrobage, imprégnation, projection ou pulvérisation .
Cette couche de séparation est préfèrentiellement d'épaisseur fine et formée d'une matière inerte, très facilement soluble quel que soit le pH pour ne pas gêner la libération des principes actifs. Il s'agit notamment d'une membrane hydrosoluble réalisée par exemple à partir d'un composé couramment appelé « pharmacroute » dans le domaine technique concerné, ou d'un composé d'éthylcellulose, de gomme laque, de polyvinylpyrrolidone ou autre.
Enfin, le sphéroïde résultant peut, de manière optionnelle, être revêtu en périphérie d'une pellicule extérieure en vue de le protéger par exemple de l ' humidité extérieure ou des hautes températures .
Cette pellicule est préférentiellement réalisée au moyen d'un polymère à dissolution très rapide, par exemple de type eudragit E30D.
Cette pellicule extérieure peut également être un revêtement résistant permettant de protéger les molécules de principe actif sensibles au pH faible de l'estomac ou dégradées par les enzymes de la lumière intestinale.
Elle peut également permettre de réguler la libération du principe actif dans l'organisme. La libération peut ainsi être retardée afin de délivrer le principe actif de manière sélective à certains niveaux du système digestif, par exemple au niveau gastrique et dans les parties supérieures de l'intestin grêle.
Avec un tel procédé, on obtient des sphéroïdes multicouches 1 similaires à ceux représentés schématiquement sur les figures 1 et 2. Le sphéroïde 1 présente un noyau 2 réalisé en une matière neutre, telle que par exemple un mélange de sucre et d'amidon, un cristal de sucre, de manitol ou de sorbitol.
Le noyau 2 est recouvert d'une première couche 3 contenant le premier principe actif. Une deuxième couche 4 contenant le deuxième principe actif recouvre l'ensemble.
Selon la variante représentée sur la figure
2 , une couche de séparation 5 a été réalisée entre la couche interne 3 et la couche externe 4 du sphéroïde de manière à mieux séparer les principes actifs contenus dans ces deux couches afin d'éviter tout problème d'incompatibilité.
Le sphéroïde 1 résultant est ensuite revêtu en périphérie d'une pellicule extérieure 6 en vue de le protéger de l'humidité et des conditions extérieures .
Les sphéroïdes selon l'invention peuvent également être obtenus par un procédé d'extrusion sphéronisation.
Selon ce procédé, le premier principe actif, c'est-à-dire celui devant se retrouver dans la partie centrale du sphéroïde, est mélangé à une substance absorbante et adsorbante . La substance absorbante et adsorbante est préférentiellement de type polymère naturel ou synthétique et se présente le plus souvent sous la forme d'une poudre. Pour être acceptable, cette substance absorbante doit en outre posséder des propriétés plastiques compatibles avec les étapes d'extrusion et de sphéronisation de la suite du procédé selon l'invention.
En tant que polymères présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes convenables et des caractéristiques plastiques satisfaisantes, on peut par exemple citer les celluloses microcristallines, les celluloses microfines, les polymères cellulosiques hydroxypropylés faiblement substitués, les amidons, les amidons modifiés et les polysaccharides . Cependant, on peut envisager d'utiliser pour réaliser l'invention toute autre substance solide présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes appropriées et des propriétés plastiques compatibles avec le procédé de l'invention. Lors de cette étape de mélange, la masse de substance absorbante, qui est le plus souvent sèche, est également mélangé si nécessaire avec un liquide d'humidification, aqueux ou non aqueux, jusqu'à l'obtention d'une pâte homogène et malléable pouvant subir les étapes suivantes du procédé, c'est-à-dire une extrusion et une sphéronisation.
Le liquide d'humidification sert également de véhicule pour transporter et déposer le premier principe actif jusqu'au coeur de la substance absorbante et adsorbante, dans les microcavités du polymère.
Lorsque le principe actif se trouve sous forme liquide ou en solution, l'ajout d'un liquide d'humidification n'est pas forcément nécessaire. Cet ajout est cependant indispensable, lorsque la quantité de liquide est insuffisante pour assurer au mélange les propriétés souhaitées.
Dans le cas d'un principe actif d'origine végétale, il peut être avantageux d'utiliser comme liquide d'humidification pour le mouillage, une solution d'origine végétale, obtenue à partir du végétal dont est issu le principe actif par tout moyen approprié et notamment par extraction, préférentiellement aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique, par macération, infusion, décoction, digestion, lixiviation ou analogue. Il s'agit le plus souvent d'un extrait végétal liquide et par exemple selon sa concentration d'une teinture mère, d'une teinture officinale ou d'un extrait liquide.
En apportant à la composition les multiples composés qui accompagnaient le principe actif ou son précurseur au sein du végétal, cette solution d'origine végétale renforce l'efficacité du principe actif.
Dans le cas de l'artésunate, on pourra par exemple avantageusement utiliser une teinture mère d'Artemisia Annuae comme liquide d'humidification.
Le procédé de fabrication consiste ensuite à extruder la masse humide à travers une filière à orifices calibrés. Pendant le processus d'extrusion, la masse humidifiée est tassée et transformée par étirement en filaments compacts, de section généralement cylindrique et définie, appelés « extrudats ».
On place ensuite les « extrudats » dans un appareil cylindrique appelé « sphéroniseur » contenant en sa partie inférieure un disque cannelé tournant à une vitesse variable et contrôlée. Sous l'effet de la force centrifuge exercée par la rotation du disque tournant, les « extrudats » se fragmentent régulièrement, puis se transforment en sphères par un effet de roulage-liage. On obtient ainsi les noyaux sphéronisés destinés à constituer la couche intérieure des sphéroïdes multicouches selon l'invention.
De manière optionnelle, les noyaux sphéronisés peuvent être calibrés par exemple au moyen d'un ensemble de tamis, afin d'obtenir des particules sphériques de granulométrie choisie.
Ces noyaux sphéronisés subissent ensuite une étape d'enrobage qui consiste à réaliser autour d'eux une couche supplémentaire, une fois ceux-ci formés par les étapes de mélange, d'extrusion et de sphéronisation décrites ci-dessus.
La couche supplémentaire d'enrobage contient le deuxième principe actif, c'est-à-dire celui destiné à se retrouver en périphérie des sphéroïdes. Cette étape d'enrobage est de préférence réalisée après un séchage des noyaux sphéronisés issus de l'étape de sphéronisation, préférentiellement conduit à une température comprise entre 30 et 400C ou réalisé par une exposition à l'air libre pendant une durée suffisante.
La couche d'enrobage se dépose alors sur les noyaux sphéronisés sensiblement sans mélange avec le premier principe actif présent au coeur des noyaux. On évite ainsi avantageusement les problèmes d'interaction et d'incompatibilité physico-chimique entre les deux principes actifs. Ceux-ci peuvent coexister parallèlement sans interaction néfaste, de la production des sphéroïdes jusqu'à leur administration et même en cas de stockage de longue durée.
L'invention résout ainsi de façon très simple et pratique le problème d'incompatibilité entre l'artésunate et certains principes actifs qui rend leur association impossible au sein des formes galéniques classiques, notamment des comprimés, et qui conduit traditionnellement à des traitements lourds et/ou délicats à mettre en oeuvre à base de prises multiples ou de mélange in situ.
Cette étape d'enrobage peut être répétée plusieurs fois, de manière à réaliser autant de couches successives que désirées, contenant à chaque fois un principe actif différent ou une substance auxiliaire annexe.
Comme dans le premier procédé décrit, cette ou ces étape(s) d'enrobage peuvent être remplacées par une ou plusieurs étapes de fixation du principe actif par imprégnation, pulvérisation ou projection de celui-ci, seul ou en mélange avec un agent de montage ou un liant.
Afin d'éviter les mélanges et les interactions entre les couches successives, il est préférable d'intercaler une étape de séchage entre chaque étape de fixation d'un principe actif par enrobage ou tout autre méthode.
Avec ce deuxième procédé, on obtient des sphéroïdes multicouches 1 similaires à ceux représentés schématiquement sur les figures 3 et 4.
Le sphéroïde 1 représenté comporte un noyau sphéronisé 7 central, réalisé par extrusion sphéronisation et contenant le premier principe actif absorbé et/ou adsorbé sur une matière absorbante telle que par exemple de la cellulose microcristalline.
Ce noyau 7 est entouré d'une couche périphérique 8 contenant le deuxième principe actif.
Comme représenté sur la figure 4, on peut comme précédemment envisager une variante comportant une couche de séparation 9 entre le noyau central 7 contenant le premier principe actif et la couche périphérique 8 contenant le deuxième principe actif de manière à mieux séparer les principes actifs et éviter tout problème d'incompatibilité.
Une telle couche de séparation peut être répétée si nécessaire entre chacune, ou certaines seulement, des couches suivantes du sphéroïde 1.
Le sphéroïde 1 résultant peut également, de manière optionnelle, être revêtu en périphérie d'une pellicule de protection 10, par exemple contre l'humidité, la chaleur, les conditions agressives de l'organisme ou à effet retard.
Pour leur conférer des propriétés supplémentaires, les sphéroïdes selon l'invention peuvent également contenir des substances auxiliaires, telles que par exemple d'autres excipients couramment utilisés avec les techniques actuelles, notamment des liants, des composés glissants, des composés lubrifiants, des tensioactifs ou autres. Ces substances auxiliaires peuvent également être des composés destinés à améliorer les résultats ou la qualité des sphéroïdes selon l'invention ou à leur conférer de nouvelles propriétés. Il peut ainsi s'agir de vitamines, de minéraux et/ou d'autres composants organiques. On peut citer à titre d'exemple des sucres simples à faible pouvoir énergétique, des substances minérales et organiques pouvant correspondre en particulier à du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, carbonates, citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone ou un dérivé cellulosique (éthyl, méthyl ou carboxy) et notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée.
Les sphéroïdes selon l'invention sont stables dans le temps, faciles à contrôler et reproductibles . Ils sont d'utilisation simple et pratique. Ils peuvent être stockés sans précautions, ni soins particuliers et sont facilement transportables car ils sont légers, peu encombrants et peu fragiles. Les sphéroïdes selon la présente invention peuvent être présentés tels quels en vrac ou en distributeur doseur, ou regroupés en gélules, en capsules, en comprimés, en sachets ou toute autre forme appropriée .
De façon préférentielle, ils sont regroupés en capsules ou gélules, correspondant à une quantité de principe actif déterminée en fonction de la posologie spécifique de la composition et permettant une prise unitaire plus facile.
Les sphéroïdes multicouches à base d'artésunate réalisés selon l'invention font preuve d'une efficacité surprenante.
En effet, l'Organisation Mondiale de la Santé préconise pour le traitement du paludisme une dose utile de 200 mg d'artésunate deux fois par jour pendant trois jours. Avec les sphéroïdes selon l'invention, les tests cliniques ont montré qu'avec un tel dosage le parasite disparaît dans le sang en quarante huit heures seulement.
En conservant le schéma de traitement conseillé par l'OMS, soit deux prises par jour pendant trois jours, on peut réaliser avec l'invention une composition médicamenteuse antipaludique se présentant sous la forme de sphéroïdes selon l'invention regroupés en vue de prises unitaires efficaces contenant une dose inférieure ou égale à 150 mg d'artésunate par prise pour un adulte ou inférieure ou égale à 100 mg d'artésunate par prise pour un enfant. Si les essais cliniques le confirment, on espère même réaliser des sphéroïdes présentant une efficacité suffisante lorsqu'ils sont conditionnés en doses contenant environ 120 mg d'artésunate par prise pour un adulte.
Il est ainsi possible de réduire le risque d'apparition de phénomènes de résistance et surtout de faire considérablement baisser le coût d'un traitement antipaludique, ce qui est un aspect crucial pour les pays frappés par cette maladie.
La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants.
Les présents inventeurs ont réalisés des sphéroïdes efficaces cliniquement en mettant en oeuvre successivement chacun des deux procédés précédemment décrits.
Ces sphéroïdes présentent une couche intérieure contenant de la luméfantrine et une couche extérieure contenant de l'artésunate.
Ces sphéroïdes ont été regroupés en gélules correspondant chacune à la quantité de sphéroïdes pour une prise unitaire établie selon les quantités suivantes :
Exemple 1 : Posologie adulte
- artésunate : 150 mg
- luméfantrine : 20 mg
Exemple 2 : Posologie enfant
- artésunate : 100 mg
- luméfantrine : 20 mg
De manière évidente, l'invention ne se limite pas aux exemples préférentiels décrits précédemment et représentés sur les différentes figures, l'homme du métier pouvant y apporter des modifications et envisager d'autres variantes sans sortir de la portée et du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Sphéroïdes multicouches ( 1 ) à action antipaludique caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une couche contenant de l'artésunate et au moins une autre couche contenant un autre principe actif.
2. Sphéroïdes multicouches ( 1 ) selon la revendication précédente caractérisés en ce que l'autre principe actif est un autre composé antipaludique.
3. Sphéroïdes multicouches ( 1 ) selon la revendication précédente caractérisés en ce que l'autre principe actif est la luméfantrine, 1 ' amodiaquine , 1 ' halofantrine, la piperaquine, la primaquine, la chloroquine ou la méfloquine.
4. Sphéroïdes multicouches ( 1 ) selon la revendication 1 caractérisés en ce que l'autre principe actif est un composé antibiotique, un composé anti-tuberculeux ou un composé anti-parasitaire .
5. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que 1 ' artésunate est contenu dans la couche extérieure (4, 8) des sphéroïdes (1) .
6. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils contiennent en outre des vitamines, des minéraux, des oligoéléments, des arômes, des composés liants, des composés glissants, des composés lubrifiants, des tensioactifs, des sucres simples à faible pouvoir énergétique, du lactose, du sorbitol, du mannitol, des maltodextrines, des carbonates, des citrates, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone, des dérivés cellulosiques ou de la carboxyméthylcellulose sodique réticulée. 7. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins une couche ou un film de séparation (5, 9) hydrosoluble, séparant une couche (3,
7) contenant un principe actif d'une autre couche (4, 8) adjacente contenant un autre principe actif.
8. Sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils sont revêtus en périphérie d'une pellicule de protection (6, 10) .
9. Composition médicamenteuse antipaludique caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de sphéroïdes multicouches ( 1 ) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
10. Composition médicamenteuse antipaludique selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de sphéroïdes bicouches ( 1 ) , dont la couche intérieure (3, 7) contient un principe actif antipaludique différent de l'artésunate et dont la couche extérieure (4, 8) contient de l'artésunate.
11. Composition médicamenteuse antipaludique selon la revendication 9 ou 10 caractérisée en ce que les sphéroïdes ( 1 ) sont regroupés en vue de prises unitaires contenant une dose inférieure ou égale à 150 mg d'artésunate par prise pour un adulte ou inférieure ou égale à 100 mg d'artésunate par prise pour un enfant.
12. Composition médicamenteuse antipaludique selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 caractérisée en ce que les sphéroïdes (1) sont regroupés en capsules, en gélules, en sachets ou en comprimés correspondant à une quantité déterminée des principes actifs.
13. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il consiste à former successivement autour d'un noyau neutre (2), au moins deux couches (3, 4) contenant un principe actif, l'une contenant de l'artésunate et l'autre contenant un autre principe actif.
14. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisé en ce que le noyau neutre (2) est un mélange de sucre et d'amidon ou un cristal de sucre, de manitol ou de sorbitol.
15. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
. mélange d'un premier principe actif avec une substance absorbante et adsorbante et éventuellement avec un liquide d'humidification ; . extrusion du mélange ;
. sphéronisation des extrudats pour former des noyaux sphéronisés (7) destinés à former la couche intérieure des sphéroïdes ;
. formation autour des noyaux sphéronisés (7) d'au moins une couche (8) contenant un autre principe actif ; et en ce que l'un de ces principes actifs est 1 ' artésunate .
16. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisé en ce que la substance absorbante et adsorbante est une cellulose microcristalline, une cellulose microfine, un polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué, un amidon, un amidon modifié ou un polysaccharide .
17. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 13 à 16 caractérisé en ce que la formation d'au moins une couche (3, 4, 8) contenant un principe actif se fait par enrobage, imprégnation, pulvérisation ou projection.
18. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon la revendication précédente caractérisé en ce que, pour cette étape de formation, le principe actif est mélangé à un agent de montage ou à un liant.
19. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 13 à 18 caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins une étape de séchage.
20. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches ( 1 ) selon la revendication précédente caractérisé en ce que le séchage est effectué par chauffage à une température comprise entre 30 et 400C ou par exposition à l'air libre pendant une durée suffisante.
21. Procédé de fabrication de sphéroïdes multicouches (1) selon l'une quelconque des revendications 13 à 20 caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de calibrage.
PCT/FR2008/000468 2007-04-12 2008-04-04 Spheroides multicouches a action antipaludique dont l'une des couches contient de l'artésunate WO2008139053A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0702667 2007-04-12
FR0702667A FR2914860B1 (fr) 2007-04-12 2007-04-12 Spheroides multicouches a action antipaludique dont l'une des couches contient de l'artesunate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008139053A1 true WO2008139053A1 (fr) 2008-11-20

Family

ID=38823527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2008/000468 WO2008139053A1 (fr) 2007-04-12 2008-04-04 Spheroides multicouches a action antipaludique dont l'une des couches contient de l'artésunate

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2914860B1 (fr)
WO (1) WO2008139053A1 (fr)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013107776A2 (fr) 2012-01-17 2013-07-25 L'oreal Composition cosmétique comprenant des pigments encapsulés et des particules prédispersées dans une huile
EP2774603A1 (fr) 2013-03-06 2014-09-10 L'Oréal Composition à couleur changeante, sous forme d'émulsion contenant un agent gélifiant émulsifiant hydrophile
EP2774597A1 (fr) 2013-03-06 2014-09-10 L'Oréal Composition changeant de couleur sous forme d'émulsion comprenant un homopolymère ou copolymère acrylique réticulé partiellement neutralisé
EP2823804A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-14 L'Oréal Composition changeant de couleur comprenant des pigments et une grande quantité d'eau
EP2823803A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-14 L'Oréal Composition changeant de couleur en émulsion O/W sous forme d'oléosomes
EP2823805A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-14 L'Oréal Composition changeant de couleur sous forme d'une émulsion H/E comprenant un tensioactif jumelé
WO2015099198A1 (fr) 2013-12-26 2015-07-02 L'oreal Composition transparente contenant de l'huile et des microcapsules
EP2939655A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-04 L'Oréal Composition comprenant des microcapsules contenant des particules réfléchissantes
EP2939653A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-04 L'Oréal Composition comprenant des microcapsules contenant des particules avec un point élevé à l'état humide
EP2939654A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-04 L'Oréal Composition comprenant des microcapsules contenant un élastomère de silicone
US20210121405A1 (en) * 2019-10-29 2021-04-29 Kelsie Biotech, Llc Methods for Formulating an API, Composite Materials, and Solid Unit Dosage Forms
FR3122088A1 (fr) 2021-04-21 2022-10-28 L'oreal Composition changeant de couleur sous forme de gel aqueux

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101756982B (zh) * 2008-12-17 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种改善口感且稳定的青蒿琥酯复方药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235784A1 (en) * 2000-06-29 2004-11-25 Hassan Jomaa Combination preparations of 3-n-formylhydroxylaminopropyl phosphonic acid derivatives or 3-n-acetylhydroxylaminopropyl phosphonic acid derivatives combined with specific pharmaceutical active agents
WO2005023304A2 (fr) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Compositions antipaludeennes et procede associe
WO2007017646A2 (fr) * 2005-08-05 2007-02-15 Cipla Limited Composition antimalarienne
CH696229A5 (fr) * 2006-05-13 2007-02-28 Professeur Dr Achille Benakis Nouvelles formes galéniques de l'Artemisinine et ses dérivés en association avec d'autres antipaludéens pour le traitement de la malaria.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235784A1 (en) * 2000-06-29 2004-11-25 Hassan Jomaa Combination preparations of 3-n-formylhydroxylaminopropyl phosphonic acid derivatives or 3-n-acetylhydroxylaminopropyl phosphonic acid derivatives combined with specific pharmaceutical active agents
WO2005023304A2 (fr) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Compositions antipaludeennes et procede associe
WO2007017646A2 (fr) * 2005-08-05 2007-02-15 Cipla Limited Composition antimalarienne
CH696229A5 (fr) * 2006-05-13 2007-02-28 Professeur Dr Achille Benakis Nouvelles formes galéniques de l'Artemisinine et ses dérivés en association avec d'autres antipaludéens pour le traitement de la malaria.

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013107776A2 (fr) 2012-01-17 2013-07-25 L'oreal Composition cosmétique comprenant des pigments encapsulés et des particules prédispersées dans une huile
EP2774603A1 (fr) 2013-03-06 2014-09-10 L'Oréal Composition à couleur changeante, sous forme d'émulsion contenant un agent gélifiant émulsifiant hydrophile
EP2774597A1 (fr) 2013-03-06 2014-09-10 L'Oréal Composition changeant de couleur sous forme d'émulsion comprenant un homopolymère ou copolymère acrylique réticulé partiellement neutralisé
WO2014136060A1 (fr) 2013-03-06 2014-09-12 L'oreal Composition changeant de couleur sous forme d'émulsion comprenant un agent d'émulsification gélifiant hydrophile
WO2014136061A2 (fr) 2013-03-06 2014-09-12 L'oreal Composition changeant de couleur sous forme d'émulsion comprenant un homopolymère ou copolymère acrylique réticulé partiellement neutralisé
EP2823804A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-14 L'Oréal Composition changeant de couleur comprenant des pigments et une grande quantité d'eau
EP2823803A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-14 L'Oréal Composition changeant de couleur en émulsion O/W sous forme d'oléosomes
EP2823805A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-14 L'Oréal Composition changeant de couleur sous forme d'une émulsion H/E comprenant un tensioactif jumelé
WO2015004629A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-15 L'oreal Composition de changement de couleur comprenant des pigments et une grande quantité d'eau
WO2015004631A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-15 L'oreal Composition à changement de couleur dans une forme d'émulsion huile dans l'eau sous la forme d'oléosomes
WO2015004630A1 (fr) 2013-07-12 2015-01-15 L'oreal Composition qui change la couleur sous la forme d'une émulsion huile dans l'eau comprenant un tensioactif géminé
WO2015099198A1 (fr) 2013-12-26 2015-07-02 L'oreal Composition transparente contenant de l'huile et des microcapsules
EP2939655A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-04 L'Oréal Composition comprenant des microcapsules contenant des particules réfléchissantes
EP2939653A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-04 L'Oréal Composition comprenant des microcapsules contenant des particules avec un point élevé à l'état humide
EP2939654A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-04 L'Oréal Composition comprenant des microcapsules contenant un élastomère de silicone
WO2015166454A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-05 L'oreal Composition comprenant des microcapsules contenant des particules réfléchissantes
WO2015166459A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-05 L'oreal Composition comportant des microcapsules contenant des particules ayant un point élevé à l'état humide
WO2015166448A1 (fr) 2014-04-30 2015-11-05 L'oreal Composition comprenant des microcapsules contenant un élastomère de silicone
US10617609B2 (en) 2014-04-30 2020-04-14 L'oreal Composition comprising microcapsules containing reflective particles
US20210121405A1 (en) * 2019-10-29 2021-04-29 Kelsie Biotech, Llc Methods for Formulating an API, Composite Materials, and Solid Unit Dosage Forms
FR3122088A1 (fr) 2021-04-21 2022-10-28 L'oreal Composition changeant de couleur sous forme de gel aqueux

Also Published As

Publication number Publication date
FR2914860B1 (fr) 2009-05-22
FR2914860A1 (fr) 2008-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008139053A1 (fr) Spheroides multicouches a action antipaludique dont l'une des couches contient de l'artésunate
CA2160762C (fr) Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
EP0624371B1 (fr) Microcapsules pour la libération contrôlée d'acide acétylsalicylique
EP1455596B1 (fr) Capsule a solubilisation et liberation du contenu rapides
CH669728A5 (fr)
LU87208A1 (fr) Composition permettant d'administrer un medicament sous forme de gelules,d'une poudre ou d'un liquide
WO2003084517A2 (fr) Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline
JP2009543791A (ja) 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物
TW200927198A (en) Improved tablet coating
EP2349214B1 (fr) Composition pharmaceutique sous forme de granules et procede de fabrication d'une telle composition pharmaceutique
EP0689833B1 (fr) Procédé de préparation de sphéroides d'actifs naturels, notamment d'origine végétale, et sphéroides ainsi obtenus
EP0117164B1 (fr) Médicament à libération programmée associant l'acide acétylsalicylique à la dihydroergotamine
WO2018122128A1 (fr) Procede et systeme pour conditionner des composes lipidiques pour alicaments ou medicaments
EP3209284B1 (fr) Composition à base d'anthostema senegalense utilisée comme médicament contre le sida
EP1853226A2 (fr) Spheroides prepares a partir d un principe actif isole d origine vegetale et d une solution d origine vegetale contenant le principe actif ou un precurseur de celui-ci
WO2011061725A1 (fr) Composition antidiabetique contenant un extrait vegetal d'englerina lecardii
EP1409002B1 (fr) Spheroides a base d'adsorbats d'extraits vegetaux et procede de preparation
WO2019198001A1 (fr) Procede de fabrication d'un spheroide comprenant du cannabidiol
EP2328599B1 (fr) Composition anti-hypertensive contenant un extrait d'hymenocardia acida
WO2010055252A2 (fr) Granulés à base de plantes
EP0115976B1 (fr) Médicament à libération programmée à base d'acide acétylsalicylique
BE888697A (fr) Comprime de theophylline a liberation prolongee

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08787907

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08787907

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1