WO2008099081A2 - NOUVEAUX DÉRIVÉS TRIAZABENZO[α]NAPHTHO[2,L,8-CDE]AZULÈNE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT - Google Patents

NOUVEAUX DÉRIVÉS TRIAZABENZO[α]NAPHTHO[2,L,8-CDE]AZULÈNE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT Download PDF

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Jean-Daniel Brion
Maud Herve
Anne Moreau
Zafiarisoa Dolor Renko
Alain Le Ridant
Catherine Harpey
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Les Laboratoires Servier
Centre National De La Recherche Scientifique
Université Paris Sud
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Definitions

  • the present invention relates to novel triazabenzo [ ⁇ ] naphtho [2,1,8- ⁇ fe] azulene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the patent application EP 0 658 557 discloses eburnane derivatives modified at position 14 and 15 of the skeleton of the skull.
  • the patent application EP 0 563 916 describes 1H-indole-cyclohexanecarboxamide derivatives.
  • the compounds of the present invention besides being new, have very interesting pharmacological properties. They prove to be particularly powerful tyrosine hydroxylase inducers, selectively or not.
  • - Ri represents a hydrogen atom or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched aminoalkyl (CpC 6) linear or branched, or hydroxy (Ci-C 6) linear or branched,
  • R 2 represents a hydrogen atom, or R 1 and R 2 together with the carbon atoms that carry them form a carbon-carbon bond,
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl or alkyl group (C 3 -C 6) linear or branched, amino (C 1 -C 6) linear or branched, hydroxy (Ci-C 6) linear or branched aryl- ( Ci-C 6 ) linear or branched, heterocycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl linear or branched, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms that carry them form a carbon-carbon bond,
  • R 5, R 6, R 7, R 8, identical or different, independently of one another represent a hydrogen atom, or two geminal substituents (R 5 and R 6 and / or R 7 and R 8 ) form an oxo, thioxo or imino group,
  • R 9 represents a hydrogen or halogen atom or an optionally substituted linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, cyano, nitro or polyhaloalkyl (C 1 -C 6 ) group; C 6) linear or branched, amino (optionally substituted by one or two alkyl (Ci-C 6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched alkyl and alkenyl may be the same or different),
  • Rn identical or different, independently of one another, represent a hydrogen or halogen atom or a linear (Ci-C 6 ) alkyl group or branched, straight or branched chain alkoxy (C 1 -C 6 ), linear or branched hydroxy, cyano, nitro, polyhaloalkyl (C 1 -C 6 ), amino (optionally substituted by one or two straight or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkenyl (C) 2 -C 6 ) linear or branched, alkyl and alkenyl may be the same or different),
  • n an integer between 0 and 4 (0, 1, 2, 3, 4),
  • n an integer between 0 and 2 (0, 1, 2)
  • p represents an integer between 0 and 3 (0, 1, 2,3)
  • X represents a group NR 12 ,
  • Ri 2 represents a hydrogen atom or an alkyl (Ci-C 6) linear or branched, optionally substituted alkenyl (C 2 -C 6) linear or branched, optionally substituted aryl (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6 ) linear or branched,
  • arylalkyl means the aryl-alkyl group in which the alkyl group denotes a linear or branched chain of 1 to 6 carbon atoms and the aryl group denotes an optionally substituted phenyl or naphthyl group,
  • alkyl (C 1 - C 6) linear, branched alkenyl or (C 2 -C 6) -straight or branched alkyl or arylalkyl group means that these groups may be substituted by one or more atoms of halogen, one or more hydroxyl groups, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy or amino optionally substituted with one or two groups, identical or different, alkyl (C 1 -C 6 ), C 6 ) linear or branched,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, lysine, etc.
  • An advantageous variant relates to the compounds of formula (I) for which X represents a group NR 12 in which R 12 represents a hydrogen atom.
  • Another advantageous variant relates to the compounds of formula (I) for which R 1, R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom.
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1 and R 2 together with the carbon atoms which carry them form a carbon-carbon bond.
  • Rg advantageously represents a hydrogen or halogen atom.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which the two geminal substituents (R 5 and R 6 and R 7 and R 8 ) form an oxo group each.
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for wherein R 5 and R 0 each represent a hydrogen atom and the two geminal substituents (R 7 and R 8 ) form an oxo group.
  • Enantiomers, diastereoisomers, N-oxides, as well as pharmaceutically acceptable acid or base addition salts of preferred compounds form an integral part of the invention.
  • ⁇ -enantiomer and ⁇ -enantiomer are understood to mean the optically pure enantiomers of the corresponding racemic mixture.
  • ⁇ -enantiomer and ⁇ -enantiomer are understood to mean the optically pure enantiomers of the corresponding racemic mixture.
  • enantiomer ⁇ means that if the enantiomer ⁇ represents the (5a 123, 12bS, 12C5) -7-chloro-2,3,4,5,5a, 10,11,12a, 12b, 12c-decahydro-1H, 12H-3a, 9b, 11-triazabenzo [ ⁇ ] naphtho [2,1, 5-cde] azu-en-12-one (enantiomer ⁇ ) means that if the enantiomer ⁇ represents the (5a 123, 12bS, 12C5) -7-chloro-2,3,4,5,5a, 10,11,12a, 12b, 12c-decahydro-1H, 12H-3a, 9b, 11-triazabenzo [ ⁇ ] naphtho [2,1,8-c] azulen-12-one, then the ⁇ -enantiomer represents (5aS ', 12a / 12b / 12cc) - 7-chloro-2,3 4,5,5a, 10,11,12
  • the present invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) (the route of synthesis of which is described by RN Schut and Stuttgart, J. and Chem., 3 (1966), 101-102):
  • R 1 represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group and HaI represents a halogen atom, to yield the compound of formula (IV):
  • R ', R 1, R 2, R n, n, m and p are as defined above, which are subjected to a hydrogenation reaction in the presence of sodium cyanoborohydride and acetic acid in anhydrous medium, to conduct to a mixture of cis enantiomers of formula (Vcis):
  • R ', R 9 , Rio, Rn, n, m and p are as defined above, which are subject:
  • R ' 5 and R' 6 each represent a hydrogen atom or together form an oxo group and R 9 , R 10 , R 11 , n, m and p are as defined above, which are reduced in the presence of an alkaline hydride to give the compound of formula (I / d), in particular the compounds of formula (I):
  • R'5, R ' 6 , R 9 , R 1 Q, Rn, n, m and p are as defined above,
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties and in particular that of being powerful inducers of tyrosine hydroxylase (TH).
  • Tyrosine hydroxylase is known to be a limiting enzyme that particularly controls the synthesis of neurotransmitters in central catecholaminergic and dopaminergic neurons.
  • the speed of synthesis of these neurotransmitters is particularly related to the appearance of tonic brain dysfunctions that are many behavioral pathologies in humans, such as anxiety, psychosis, depression, stress, etc.
  • the compounds of the invention therefore find their therapeutic use in the treatment of depressions, anxiety, memory disorders during senescence and / or neurodegenerative diseases, and in the palliative treatment of Parkinson's disease and for adaptation to stress.
  • the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one compound of formula (I), its enantiomers, diastereoisomers, N-oxides or one of its addition salts with a base or a pharmaceutically acceptable acid, alone. or in combination with one or more inert, pharmaceutically acceptable, non-toxic excipients or carriers.
  • compositions thus obtained are generally in metered form. They may for example take the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, injectable or oral solutions and be administered orally, rectally, intramuscular or parenteral.
  • compositions according to the invention mention will be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular, or subcutaneous), per-or trans-cutaneous, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, oral administration. , ocular or respiratory.
  • compositions according to the invention for parenteral injections comprise, in particular, aqueous and non-aqueous sterile solutions, dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders for reconstituting injectable solutions or dispersions.
  • compositions according to the invention for solid oral administrations, comprise, in particular, single or coated tablets, sublingual tablets, sachets, capsules, granules, and for oral, nasal, oral or ocular liquid administrations, especially comprising emulsions, solutions, suspensions, drops, syrups and aerosols.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories or ovules, and those for percutaneous or transdermal administration include, in particular, powders, aerosols, creams, ointments, gels and patches.
  • compositions cited above illustrate the invention but do not limit it in any way.
  • inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles mention may be made, by way of indication and not limitation, of diluents, solvents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, binders, blowing agents, disintegrating agents, retardants, lubricants, absorbents, suspending agents, dyes, flavoring agents, etc.
  • the dosage varies depending on the age and weight of the patient, the route of administration, the pharmaceutical composition used, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments.
  • the dosage ranges from 0.1 mg to 100 mg in one or more doses per day.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • the different preparations lead to synthetic intermediates useful for the preparation of the compounds of the invention.
  • PREPARATION 1 (1SR, 7aRS, 12aSR, 12bSR) -9-Chloro-1,2,3,4,6,7,7a, 12,12a, 2b-decahydroindolo [2,3-lquinolizine-1-carboxylic acid ethyl ester
  • Step A 1- [2- (5-Chloro-1-indol-3-vinyl-2-piperidin)
  • Stage B 9-chloro-2.3.4,6,7,12-hexahydro-1H-indolo- [2,3-alquinolizin-5-ylium tetrafluoroborate
  • 16 ml of acetic acid are added to a solution of 16 g of the product of Step D above in 300 ml of distilled THF.
  • 4.4 g NaBH 3 CN are added in small portions under a nitrogen atmosphere and at 0 0 C, then the reaction mixture is stirred vigorously at room temperature for 12 h.
  • a saturated solution of Na 2 CO 3 is then added at 0 ° C., and the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • 200 ml of CH 2 Cl 2 and 80 ml of water are added to the residue. After extraction with CH 2 Cl 2 , the organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure.
  • Stage G ⁇ SRJaRS ⁇ 2aSRq2bSR) -9-Chloro-1.23A6JJa, 12.12a, 12b-decahydroindolo [2,3-fl-quinolizine-1-ethyl carboxylate (trans-diastereoisomer)
  • EXAMPLE 1 (5aRSJ2aSRa2bSR.12cSR) -7-Chloro-2,3,4,5,5a.l0.11.12aa2ba2c-decahydro-yl2H-3a, 9b, 11-triazabenzoflnaphthyl2, 1,8-crfglazulen-12-one
  • Step A ⁇ SRJaRS, 12aSRa2bSR) -9-Chloro-1,2,3,4,6,7,7a, 12,12a, 12b-decahydroindolo [2,3- ⁇ -quinolizine-1-carboxamide
  • the aqueous phase is basified with saturated Na 2 CO 3 solution to pH 10 and extracted with dichloromethane (3 x 100 ml).
  • the organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the amide is purified by washing with diethyl ether (100 ml) to give 2.37 g of the expected product.
  • Step B (5aRSa2aSRa2bS / ?, 12cSR) -7-Chloro-2,3,4,5.5a, 10,11,12a2b2c-decahydro-1H, 12H-3a, 9bai-triazabenzo [ ⁇ 1-naphtho [2a8-crfglazulen-12- one
  • EXAMPLE 2 (5aRSa2aSRa2bSRa2cSR) -7-Chloro-2,3,5aa2aa2ba2c-hexahydro-1H, 4H-3a, 9bai-triazabenzoranaphtho [2a, 8-c] ociperene-10a2r5HaiH) -dione
  • Step A (1SR, 7aRSa 2aSRa 2bSi 2) - 12-aminocarbonyl-9-chloro
  • Step B (5aRSa2aSR, 12bSRa2cSR) -7-Chloro-2,3,5a, 12aa2ba2c-hexahydro-l J y, 4H-3a, 9, l l-triazahenzo
  • EXAMPLE 5 (5aS, 12aRq2bR, 12cR) or (5aRa2aS, 12bSa2c5) -2,3,5aJ2aa2b, 12c-hexahydro-1,4H-3a, 9bai-triazabenzo [1H] naphtho [2a, 8-c] / oleolene-10a2 ( 5HaiH) - dione (enantiomer ⁇ )
  • EXAMPLE 6 (5aSi2a / U2biU2cR) or f5aR.12aS, 12bSJ2cS) -2.3.5a.l2a, 12ba2c-Hexahydro-1 / r, 4H-3a, 9b, 11-triazabenzofanaphthor2.1.8-c ⁇ / glazulene 10.12 (5 / ⁇ ll / ⁇ -dione ( ⁇ -enantiomer)
  • the compound of Example 4 is split by fractional crystallization of the diastereomeric salts prepared by adding to a methanolic solution of the compound of Example 4, or a solution of (-) - di-O, O '- / ⁇ -toluyl-L-tartaric acid, a solution of (+) - di-O, O'-p ⁇ ra-toluyl-D-tartaric acid. After separation of the diastereoisomeric salt, the base is isolated according to conventional treatment. Jusion PpM ⁇ 250 ° C
  • TH protein tyrosine hydroxylase
  • mice used are male mice of the Balb / C pure line (Charles River Laboratories), aged from 7 to 8 weeks at the time of treatment.
  • mice receive a single intraperitoneal injection of the test compound, dissolved in a solution of 0.04 M HCl (corresponding control: 0.004 M HCl) if the compound is sufficiently soluble, or in 90% olive oil / DMSO 10% (corresponding control: olive oil 90% / DMSO 10%) for the insoluble compounds in aqueous medium.
  • Coronal slices 8 microns thick are made along the postero-anterior axis of the LC and fixed. The sections are transferred to Immobilon-P membranes. TH is measured by immunodetection and image analysis. Results:
  • the affinity for the receptors is determined according to the usual methods of relationship between the specific ligand and the receptor, which may be of animal origin or a human recombinant. It was determined by the method of displacement of the specific ligand labeled by the test compound, and expressed by the dissociation constant K 1.
  • the receptor affinity for 28 standard receptors has thus been studied.
  • the study shows that the induction of TH observed does not go through an affinity towards the receptors usually affected by psychotropic products, such as alpha ( ⁇ 2 type), 5HT (type 5HT2A) adrenergic receptors, dopaminergic (type D 1 and D 2 ).
  • the prediction of metabolic stability is tested by incubation of the derivatives at a concentration of 10 -7 M in the presence of mouse, rat or human liver microsomes (0.33 mg prot / ml) After addition of NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide) phosphate, reduced form), samples are taken at 0, 5, 15, 30 and 60 minutes. The enzymatic reaction is stopped with methanol (VfV) - The protein is precipitated by centrifugation and the supernatant analyzed by LC-MS-MS The good metabolic stability of these derivatives makes it possible to envisage an oral treatment.
  • NADPH nicotinamide adenine dinucleotide

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Abstract

Composés de formule (I), leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de la présente invention se révèlent être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase.

Description

Nouveaux dérivés triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-crfe]azulène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
La présente invention concerne de nouveaux dérivés triazabenzo[α]naphtho[2,l,8- αfe]azulène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La littérature fournit de nombreux exemples de composés possédant une structure éburnane. C'est le cas notamment du brevet US 3 454 583 traitant de la vincamine ((3α,14β,16α)-(14,15-dihydro-14-hydroxy-éburnaménine-14-carboxylate de méthyle) et de ses dérivés pour leurs propriétés vasodilatatrices. Les demandes de brevets FR 2 433 528 et FR 2 381 048 présentent de nouveaux dérivés de 20,21-dinoré- burnaménine et la demande EP 0 287 468, de nouveaux dérivés des 17-aza-20,21-dinoré- burnaménine. La demande de brevet EP 0 658 557 décrit des dérivés de l'éburnane modifiés en position 14 et 15 du squelette éburnane. La demande de brevet EP 0 563 916 décrit des dérivés de lH-indole-cyclohexanecarboxamide.
Les composés de la présente invention outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils se révèlent notamment être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase, de manière sélective ou non.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (CpC6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
R3 représente un atome d'hydrogène,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
- R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino,
- R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- Rio, Rn, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- n représente un entier compris entre 0 et 4 (0, 1, 2, 3, 4),
m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1, 2),
- p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3),
- X représente un groupement NR12,
Ri2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que :
par arylalkyle, on entend le groupement aryle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements alkyle (C1- C6) linéaire, ramifié ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C 1-C6) linéaire ou ramifié ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié,
par a, b, c et d on entend les centres chiraux éventuellement présents sur les composés de formule (I).
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, la lysine, etc..
Une variante avantageuse concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement NR12 dans lequel R12 représente un atome d'hydrogène.
Une autre variante avantageuse concerne les composés de formule (I) pour lesquels R], R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone.
Rg représente avantageusement un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Rio et Rπ représentent chacun avantageusement un atome d'hydrogène.
Les composés préférés de l'invention sont les composé de formule (I) pour lesquels les deux substituants géminaux (R5 et R6 et R7 et R8) forment un groupement oxo chacun.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R5 et RO représentent chacun un atome d'hydrogène et, les deux substituants géminaux (R7 et R8) forment un groupement oxo.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
• (5aΛ5,12a5iî,12b5iî,12c^)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro- li/,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-cJe]azulén-12-one,
• (5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cS#)-7-chloro-2,3,5a, 12a, 12b, 12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b, 11 - triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-cJe]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione,
• (12a/?,S,12biî5)-7-chloro-2,3,12a,12b-tétrahydro-lH,4H-3a,9b,l 1- triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-«/e]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione, • (5aRS,\2aSR,12bSR,\2cSR)-2,3,5a,l2a,l2b,l2c-hexahydτo-lH,4H-3a,9b,n- triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-ccfe]azulène-10,12(5H,llH)-dione,
• (5aS,\2aR,\2bR,\2cR) ou (5a/î,12a5,12b5,12c5)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-cJe]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione (énantiomère α), • (5a/?,12aS,12b£12αS) ou (5a5I,12ai?,12bΛ,12ciî)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-ccfe]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione (énantiomère β),
• ( 12aRS, 12bRS)-2,3, 12a, 12b-tétrahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8- cJe]azulène-10,12(5H,l lH)-dione.
Les énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables, des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La notation (5a/?iS,12aiSiî,12biS7?,12c57?) suivi du nom du composé signifie que le produit obtenu est un mélange racémique et donc, que les deux configurations sont possibles. A titre d'exemple :
(5aΛ5,12a5i?,12b5Λ,12c1SΛ)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro-lH,12H- 3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-cc?e]azulén-12-one signifie que le produit obtenu, le mélange racémique, contient le (5a/î,12a5',12b5,12c5)-7-chloro- 2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8- α/e]azulén-12-one et le (5a5,12aiî,12bi?,12ciî)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c- décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,S-cde]azulén- 12-one.
La notation (5a/?,12aSl,12b5,12c.S) ou (5 aS, 12a/?, 12b/?, 12c/?) suivi du nom du composé signifie que le produit obtenu est un énantiomère optiquement pur. A titre d'exemple :
(5aS,12a/?,12b/?,12c/?) ou (5ai?,12a5,12b5,12c5)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c- décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-αfe]azulén-12-one signifie que le produit obtenu, l'énantiomère optiquement pur, est le (5aS, 12a/?, 12b/?, 12c/?)-7-chloro- 2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8- αfe]azulén-12-one ou le (5a/?,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,ll,12a,12b,12c- décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-ccfe]azulén- 12-one.
Par énantiomère α et énantiomère β, on entend les énantiomères optiquement purs du mélange racémique correspondant. A titre d'exemple :
(5a/?,12aS,12b£12cS) ou (5aS,12a/?,12b/?,12c/?)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c- décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,S-cde]azu\én- 12-one (énantiomère α) signifie que si l'énantiomère α représente le (5a/?, 123^,12bS,l 2c5)-7-chloro- 2,3,4,5,5a,10,ll,12a,12b,12c-décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8- cJe]azulén-12-one, alors l'énantiomère β réprésente le (5aiS',12a/?,12b/?,12c/?)-7-chloro- 2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8- cde] azulén- 12-one.
La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) (dont la voie de synthèse est décrite par R.N. Schut et TJ. Leipzig, J. Ηet. Chem. 3, (1966), 101-102) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Rg, RiOjR11, n, m et p sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis à l'action d'un composé de formule (III) :
R'O— C-HaI (m)
O dans laquelle R1 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R', Rg, Rio, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide acétique en milieu anhydre, pour conduire à un mélange d'énantiomères cis de formule (Vcis) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle R', Rg, R10, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'épimérisation en présence d'un hydrure alcalin dans un solvant anhydre à 0°C pour conduire au mélange d'énantiomères trans de formule (Vtrans) : I K)p (Vtrans)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R', R9, Rio, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Vcis) et (Vtrans) forment l'ensemble des composés de formule (V) :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R', R9, Rio, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide trifiuoroacétique pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle R', R9, Rio, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet :
• soit à l'action de chlorure d'ammonium en présence de triméthylaluminium dans un solvant anhydre à 0°C pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R9, Rio, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise en présence de paraformaldéhyde et d'acide acétique pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R9, R10, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment,
• soit à l'action de cyanate de potassium en présence d'acide trifiuoroacétique dans un solvant anhydre pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle R', R9, R10, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action de carbonate de potassium pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
(I/b)
Figure imgf000011_0004
dans laquelle R9, R10, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I/c)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R'5 et R'6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R9, R10, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en présence d'un hydrure alcalin pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R'5, R'6, R9, R1Q, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment,
composés de formules (I/c) et (I/d) qui sont soumis à l'action d'un composé de formule (IX) :
R1 I2 - HaI (IX) dans laquelle R'i2 prend les mêmes définitions que R12 sauf l'hydrogène et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R'7 et R'8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R5, R'6, Rç>, Rio, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, qui est soumis, lorsque R'5 et R6 et/ou R7 et R8 forment ensemble un groupement oxo, à l'action du réactif de Lawesson pour conduire au composé de formules (I/fi), (I/f2) et (I/f3), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000013_0002
(IZf1)
(VQ
Figure imgf000013_0003
OZf3) dans lesquelles R'5, R6, R'7, R8, R9, Ri0, Ri2, n, m et p sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (I/a) à (I/f3) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on Ie souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formules (II), (III) et (IX) sont soit des produits commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment celle d'être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que la tyrosine hydroxylase est une enzyme limitante qui contrôle particulièrement la synthèse des neurotransmetteurs dans les neurones catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. La vitesse de synthèse de ces neurotransmetteurs est notamment reliée à l'apparition de dysfonctions toniques du cerveau que sont de nombreuses pathologies comportementales chez l'homme, telles que l'anxiété, les psychoses, les dépressions, le stress, etc..
Grâce à leur capacité d'induction de tyrosine hydroxylase, les composés de l'invention trouvent donc leur utilisation thérapeutique dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson et pour l'adaptation au stress.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou parentérale.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour l'administration per ou transcutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 100 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Les points de fusion ont été déterminés sur appareil TOTTOLI (sans correction de colonne émergente). Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion correspond à celui du produit salifié.
PREPARATION 1 : (lSR,7aRS,12aSR,12bSR)-9-Chloro-l,2,3,4,6,7,7a,12,12aJ2b- décahvdroindolo[2,3-«lquinolizine-l-carboxylate d'éthyle
Stade A : l-[2-(5-Chloro-l#-indol-3-vnéthyllpipéridin-2-one
A une solution de 100 g chlorhydrate de 5-chlorotryptamine dans 1,4 1 de 2- méthoxyéthanol sont ajoutés 60 g de Na2CO3. Le mélange réactionnel est agité au reflux sous azote. Une solution de 111,2 g de 5-bromovalérianate dans 200 ml de 2- méthoxyéthanol est ajoutée goutte à goutte sur une période de 5-6 heures et le mélange est chauffé sous reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré sur Célite et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. L'huile est extraite avec 500 ml de CH2Cl2 et 300 ml d'eau. La phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur Na2SO4 and concentrées sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans un mélange acétone/pentane :9/l pour donner 107 g du produit attendu.. Point de Jusionj. 155 °C Spβctroméirie de_masse_(JE, m/z) : 276,8 (M+).
Stade B : Tétrafluoroborate de 9-chloro-2.3.4,6,7,12-hexahydro-l/y-indolo-[2,3-al quinolizin-5-ylium
A une solution du composé du stade A précédent dans 1,2 1 de toluène sont ajoutés 83 ml de POCl3. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C pendant 5 heures sous azote. Après refroidissement tout en agitant le mélange, 3 à 4 1 d'eau sont ajoutés puis laisser décanter. 436 ml d'une solution de HBF4 sont ajoutés goutte à goutte à la phase aqueuse. 98 g du produit attendu sont obtenus après filtration, lavage à l'eau puis séchage sur P2O5 sous. Point dejùsionj > 280 °C Sj)βcp^ométrie de_masse_{YE, m/z) : 346,5 (M+).
Stade C : 9-Chloro-2,3.,4,6,7.,12-hexahvdroindolo[2,3-fllquiπolizine
61 g du produit du stade B précédent est solubilisé dans 510 ml de méthanol et 115 ml d'eau permutée. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement et chauffé sous reflux pendant 2,5 heures jusqu'à solubilisation. Le reflux est arrêté et 115 ml d'une solution 4M de NaOH sont ajoutés goutte à goutte. Après addition complète, le milieu réactionnel est refroidi à 0 - 5 °C et 35 ml d'une solution 4M de NaOH est ajouté sous agitation vigoureuse pendant 0,5 heure. Le résidu solide est filtré, lavé avec de l'eau, séché sur P2O5 sous vide pour donner 42 g du produit attendu. Point de Jusions 114 °C Speçtr_ométrie de_masse {^E, m/z) : 257,78 (M+). Stade D : (lRS)-9-Chloro-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolor2.3-alquinolizine-l- carboxylate d'éthyle
A une solution de 25 g du composé du stade C précédent dans 500 ml de CH2Cl2 distillé, sont ajoutés 1,75 g de 4-(diméthylamino)pyridine et 25 ml de DIEA sous atmosphère d'argon. L'ensemble est agité à température ambiante jusqu'à solubilisation. Une solution de 19 ml de ClCO2Et (97 %) dans du dichlorométhane distillé est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, la réaction est filtrée, l'insoluble est rincé avec 120 ml de CH2Cl2 et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2) suivie d'une recristallisation dans un mélange acétone/pentane : 9/1 permet d'obtenir 22 g du produit attendu. PpM de jusioni 128 - 130 °C Spβctr_oméirie de_masse {JE, m/z) : 330,82 (M+).
Stade E : (ISR, 12bRS)-9-Chloro-l,2.3.4,6.7,12J2b-octahvdroindoIo[2,3-a1quinolizine -1-carboxylate d'éthyle (diastéréoisomère cis)
16 ml d'acide acétique sont ajoutés à une solution de 16 g du produit du stade D précédent dans 300 ml de THF distillé. 4,4 g NaBH3CN sont ajoutés par petites portions sous atmosphère d'azote et à 0 0C, puis le milieu réactionnel est agité vigoureusement à température ambiante pendant 12 h. Une solution saturée de Na2CO3 est ensuite ajoutée à 0 0C, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. 200 ml de CH2Cl2 et 80 ml d 'eau sont ajoutés au résidu. Après extraction avec CH2Cl2, les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. 20 ml d'une solution HCl 2M sont ajoutés au brut réactionnel dans 350 ml d'éthanol et le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le solide est solubilisé dans 270 ml de CH2Cl2. Cette solution organique est ajoutée à 130 ml d'eau. La solution est rendue alcaline (pH = 8 - 9) par addition d'une solution saturée de Na2CO3 et extraite avec CH2Cl2. Les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite. Une recristallisation dans un mélange acétone/pentane : 9/1 permet d'obtenir 15 g du produit attendu. Point dejusion : 184 0C
Analyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 64,95 6,36 8,41
Trouvé : 65,01 6,39 8,36
Stade F : (\SRΛ2bSRy9-C\k\oroΛq3A^JΛ2Λ2b-octύ)^άτo\nάo\o\23-a\Qnmo\\zint- 1-carboxylate d'éthyle (diastéréoisomère trans)
Sous un flux d'argon et à 0 0C, 2,5 g de NaH sont ajoutés par petites portions à une solution de 9 g du composé du stade E précédent dans 300 ml de DME. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, le milieu réactionnel est précautionneusement versé dans de la glace et agité pendant 1 heure. Le solvant organique est évaporé et la phase aqueuse est refroidie à 0 - 5 0C, température à laquelle une solution HCl 4M est ajoutée jusqu'à pH = 2-4. Après agitation, une solution saturée de Na2CO3 est ajoutée jusqu'à pH = 9. Le milieu réactionnel est extrait avec AcOEt et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est recristallisé dans le minimum d'AcOEt, le solide est séché sous vide pour donner 8,3 g du produit attendu. Point dejusion j 88 - 90 °C Infr_arouge_tvcmjj 3442 ; 2933 ; 1709
Stade G : αSRJaRSα2aSRq2bSR)-9-Chloro-1.23A6JJa,12.12a,12b-décahvdro indolo[2,3-fllquinolizine-l-carboxylate d'éthyle (diastéréoisomère trans)
A une solution de 350 ml de TFA à 0 °C sous un large flux d'argon sont additionnés alternativement et par petites portions 10,3 g du produit du stade F précédent et 15 g de NaBH3CN. La réaction est agitée pendant 10 minutes à température ambiante entre chaque addition. Après 8 heures, 3 g de NaBH3CN sont à nouveau additionnés puis agité pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante. 20 ml d'eau sont additionnés goutte à goutte au milieu réactionnel à 0 °C puis CH2Cl2 jusqu'à solubilisation. Après agitation à température ambiante, le solvants (TFA, CH2Cl2) sont évaporés. La phase aqueuse est refroidie à 0 °C et une solution de NaOH 4M est ajoutée. Après extraction avec Et2O, les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Une recristallisation dans Et2O, suivie d'une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/Me0H : 100/5) permet d'obtenir 8 g du produit attendu. Point dejusiqns 126 - 129 °C
Speçtrjmiétrie dejnasseÇBL, mJz) : 335,2 [M+H]+
Figure imgf000020_0001
EXEMPLE 1 : (5aRSJ2aSRa2bSR.12cSR)-7-Chloro-2,3,4,5,5a.l0.11.12aa2ba2c- décahydro-liyj2H-3a,9b,ll-triazabenzofglnaphthof2,l,8-crfglazulén-12-one
Stade A : πSRJaRS,12aSRa2bSR)-9-Chloro-l,2,3,4.6.7.7a,12,12a,12b- décahvdroindolo[2,3-αlquinolizine-l-carboxamide
À une suspension de 2,77 g de chlorure d'ammonium dans 55 ml de toluène anhydre préalablement refroidie à 0°C, est ajoutée une solution de 26 ml de AlMe3 (solution 2M). Le mélange réactionnel est agité sous azote pendant 1 h 30 en laissant la température remonter lentement à l'ambiante. Une solution de 2,89 g du composé de la préparation 1 dans 20 ml de toluène anhydre est alors ajoutée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Après refroidissement à 0 °C, sont ajoutés une solution 100 ml de HCl IM (addition lente au début), puis 250 ml d'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 100 ml). La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution saturée de Na2CO3 jusqu'à pH 10 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'amide est purifié par lavage avec de l'éther diéthylique (100 ml) pour donner 2,37 g du produit attendu.
Point dejusion : 270 °C
Analyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 62,84 6,59 13, 74
Trouvé : 62,59 6,66 13, 71 Stade B : (5aRSa2aSRa2bS/?,12cSR)-7-Chloro-2,3,4,5.5a,10,ll,12aa2ba2c- décahvdro-lH,12H-3a,9bai-triazabenzo[αlnaphtho[2ai8-crfglazulén-12-one
À une solution de 358 mg du composé du stade A précédent dans 30 ml de méthanol, sont ajoutés 536 μl d'acide acétique et 6,5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est chauffé à reflux sous azote pendant 48 h. Après élimination du solvant par évaporation sous vide, une solution de HCl (IM, 10 ml) est ajoutée au résidu et la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase aqueuse est alcalinisée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour livrer 406 mg d'un résidu solide qui est repris par du dichlorométhane (30 ml) et une solution de NaOH (IM, 10 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 h. Après traitement habituel, 324 mg du produit attendu sont obtenus par recristallisation dans 35 ml d'éthanol. PQint dejusionj > 250 °C Speçtrométrïe de_masse {\&, m/z) : 317 et 319. Analyse élémentaire _:
C % H % N %
Calculé : 64,25 6,34 13,22
Trouvé : 64,01 6,42 13,13
EXEMPLE 2 : (5aRSa2aSRa2bSRa2cSR)-7-Chloro-2,3.5aa2aa2ba2c-hexahvdro- l^r,4H-3a,9bai-triazabenzorαlnaphtho[2a,8-c</glazulène-10a2r5HaiH)-dione
Stade A : (lSR,7aRSa2aSRa2bSi?)-12-fAminocarbonvn-9-chloro-
I,2,3,4,6,7,7aa2a2a,-12b-décahvdroindolof2,3-αlquinolizine-l-carboxylate d>éthyle
Une solution de 385 mg du composé de la préparation 1 dans 6 ml de THF anhydre est ajoutée, en une seule fois à l'aide d'une seringue, à une solution de 2,33 g de KOCN et 4,43 ml d'acide trifluoroacétique dans 12 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous azote pendant 2 h. Après élimination du solvant sous vide, du dichlorométhane (30 ml) est ajouté au résidu. La phase organique est extraite par une solution de HCl (IM, 6 x 10 ml). La phase aqueuse est ajustée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 500 mg du produit attendu. Le produit est engagé aussitôt dans l'étape suivante.
Stade B : (5aRSa2aSR,12bSRa2cSR)-7-Chloro-2,3,5a,12aa2ba2c-hexahvdro-lJy,4H- 3a,9h,l l-triazahenzo|α|nar)htho|2,1,8-cv/t'|a/ulène-10.12(5HJ l//)-dionc
Une solution de 500 mg du produit du stade A précédent dans 25 ml d'éthanol est traitée par 6,36 mg de K2CO3. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h. Après élimination du solvant sous vide, de l'eau (50 ml) est ajoutée et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une cristallisation dans de l'éthanol (50 ml) permet d'obtenir 220 mg du produit attendu.
Point de Jusiqnj. 243 °C Sj>βctromètrie de_masse {ÏE, m/z) : 331. Analyse élémentaire _: C % H % N%
Calculé : 61,54 5,47 12,66
Trouvé : 61,39 5,54 12,58
EXEMPLE 3 : (12a/?Sa2bRS)-7-Chloro-2,3a2aa2b-tétrahvdro-lH.4H-3a,9bai- triazabenzof al naphtho [2a S-cde\ azulène-1 (M 2(5Ha 1/Q-dione
A une solution de 201 mg du composé de l'exemple 2 dans 5 ml de DMF (5 ml), 526 mg de MnO2 sont rajoutés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 52 h puis, filtré sur célite. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide et une cristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir 80 mg du produit attendu. Point dejusiqnj. 214 °C SpβcttQmétrie de_masse_(lE, m/z) : 329. Analyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 61,91 4,89 12, 74
Trouvé : 61,59 4,81 12, 71 EXEMPLE 4 : (5aigSa2aSRJ2bSR,12cSRV2,3,5aa2a.l2b.l2c-Hexahvdro-lH,4H- 3a,9bai-triazabenzorαlnaphthor2,l,8-c</g1azulène-10,12(5HJl/n-dione
À une solution de 109 mg du composé de l'exemple 2 dans 10 ml de THF anhydre additionnée de 140 μl de triéthylamine, une « pointe » de spatule de Pd/C 10 % est ajoutée. Le réacteur est purgé en effectuant plusieurs cycles vide-azote puis, le milieu réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène et agité à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est filtré sur célite et le solvant est éliminé par évaporation sous vide. Au résidu, est rajoutée une solution de HCl (IM, 30 ml) ; le milieu est ensuite extrait par du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase aqueuse est amenée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite par dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une cristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir 65 mg du produit attendu. Point de Jusiqnj 255 0C Speçtrométrie de masse i^Α, m/z) : 298. Analyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 68,67 6,44 14,13
Trouvé : 68,56 6,53 14,10
EXEMPLE 5 : (5aS,12aRq2bR,12cR) ou (5aRa2aS,12bSa2c5)-2,3,5aJ2aa2b,12c- Hexahvdro-1^4H-3a,9bai-triazabenzo[fllnaphtho[2a,8-c</glazulène-10a2(5HaiH)- dione (énantiomère α)
Le composé de l'exemple 4 est dédoublé par cristallisation fractionnée des sels diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique de composé de l'exemple 4 soit, d'une solution d'acide (-)-di-O,O'-para-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-di-O,0'-pαra-toluyl-D-tartrique. Après séparation du sel diastéréoisomère, la base est isolée selon un traitement classique. Point dejusiqnj 250 °C Pouvoir rotqtoire O0 = + 95° (c = 1 dans CHCl3). Anqlyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 68,15 6,48 14,03
Trouvé : 68,12 6,62 14,01
EXEMPLE 6 : (5aSJ2a/U2biU2cR) ou f5aR.12aS,12bSJ2cS)-2.3.5a.l2a,12ba2c- Hexahvdro-l/r,4//-3a,9b,ll-triazabenzofαlnaphthor2.1.8-c</glazulène-10.12(5/Λll/π- dione (énantiomère β)
Le composé de l'exemple 4 est dédoublé par cristallisation fractionnée des sels diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique de composé de l'exemple 4 soit, d'une solution d'acide (-)-di-0,O'-/?αra-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-di-O,0'-pαra-toluyl-D-tartrique. Après séparation du sel diastéréoisomère, la base est isolée selon un traitement classique. PpM de Jusion± 250 °C
EQuvoi∑J'Pjqtoire (XD = - 95° (c ≈ 1 dans CHCl3). Afialyse élémentaire j
C % H % N %
Calculé : 68,15 6,48 14,03
Trouvé : 68,12 6,57 13,98
EXEMPLE 7 : (12aRSa2bRS)-2,3,12a.l2b-Tétrahvdro-lH.4H-3a,9b,ll- triazahcnzo|α|naphtho|2J,8-α/('|azulène-10.I2(5H,l l//)-dioιie
À une solution de 1,047 g du composé de l'exemple 4 dans 10 ml de DMF, 4,3 g de MnO2 sont rajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures puis est filtré sur célite. Après évaporation du solvant sous vide le résidu est repris avec une solution saturée de Na2CO3 (50 ml), puis de l'eau est ajoutée (300 ml). La phase aqueuse est extraite ensuite avec du dichlorméthane (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/cyclohexane : 25:75) suivie d'une recristallisation dans l'éthanol (75 ml) permet d'obtenir 154 mg du produit attendu. Point dejusion : 235 °C Spectrométrie de masse (IE, m/z) : 295.
Analyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 69,14 5,80 14,23
Trouvé : 69,09 5, 77 14,21.
ETUDE PHARMA COLOGlOUE DES DERIVES DE L 'INVENTION
EXEMPLE A : Induction de tyrosine hydroxylase
II est recherché, parmi les dérivés, ceux qui sont capables d'induire une augmentation de la protéine tyrosine hydroxylase (TH) dans le cerveau de la souris Balb/C, au niveau du locus coeruleus (LC).
Les animaux utilisés sont des souris mâles de la lignée pure Balb/C (Charles River Laboratories), âgées de 7 à 8 semaines au moment du traitement.
Les souris reçoivent une injection unique par voie intrapéritonéale du composé à tester, dissous dans une solution d'HCl 0.04 M (contrôle correspondant : HCl 0.004 M) si le composé est suffisamment soluble, ou dans l'huile d'olive 90 % / DMSO 10 % (contrôle correspondant : huile d'olive 90 % / DMSO 10 %) pour les composés insolubles en milieu aqueux.
Trois jours après l'injection de chaque molécule, tous les animaux sont sacrifiés par décapitation. Les cerveaux extraits sont ensuite congelés dans de l'azote liquide et conservés à -80 °C.
Des coupes coronales de 8 microns d'épaisseur sont pratiquées le long de l'axe postéro- antérieur du LC et fixées. Les coupes sont transférées sur membranes Immobilon-P. La TH est mesurée par immunodétection et analyse d'image. Résultats :
Les résultats d'induction de la TH au niveau du LC sont présentés dans le tableau I suivant.
TABLEAU I
Mesure de la quantité de TH au niveau des différentes coupes du LC numérotées de 1 à 8 dans le sens antérieur vers postérieur, après administration i.p. (20 mg/kg)
Les résultats sont exprimés en %par rapport à la valeur moyenne du groupe témoin1
Figure imgf000026_0001
'animaux traités par le même véhicule
EXEMPLE B : Affinité pour les récepteurs
L'affinité pour les récepteurs est déterminée selon les méthodes habituelles de relation entre le ligand spécifique et le récepteur, qui peut être d'origine animale ou un recombinant humain. Elle a été déterminée par la méthode du déplacement du ligand spécifique marqué par le composé étudié, et exprimée par la constante de dissociation K,.
L'affinité réceptorielle pour 28 récepteurs classiques a ainsi été étudiée. L'étude montre que l'induction de TH observée ne passe pas par une affinité vis-à-vis des récepteurs habituellement touchés par les produits psychotropes, comme les récepteurs adrénergiques alpha (de type α2), 5HT (de type 5HT2A), dopaminergiques (de type D1 et D2).
Quelques dérivés montrent une affinité non négligeable pour les récepteurs sigma (σ)
(ligand halopéridol) ou muscarinique (M). TABLEAUII
Figure imgf000027_0001
EXEMPLE C ; Prédiction de stabilité métabolique
La prédiction de stabilité métabolique est testée par incubation des dérivés à la concentration de 10"7 M en présence de microsomes hépatiques de souris, rat ou d'homme (0,33 mg prot/ml). Après addition de NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate, forme réduite), des prélèvements sont réalisés à 0, 5, 15, 30 et 60 minutes. La réaction enzymatique est arrêtée avec le méthanol (VfV)- La protéine est précipitée par centrifugation et le surnageant analysé par LC-MS-MS. La bonne stabilité métabolique de ces dérivés permet d'envisager un traitement per os.
TABLEAU III % de prédiction de stabilité métabolique sur microsomes hépatiques
Figure imgf000027_0002
EXEMPLE E : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 7 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3g

Claims

REVENDICATIONS
1_. Composé de formule (I) :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
R3 représente un atome d'hydrogène,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone, - R5, Ré, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino,
- Rg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-
C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- Ri0, R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
n représente un entier compris entre 0 et 4 (0, 1, 2, 3, 4),
m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1, 2),
p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3),
- X représente un groupement NRi2,
Ri2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que :
par arylalkyle, on entend le groupement aryle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements alkyle (C1- C6) linéaire, ramifié ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié,
par a, b, c et d on entend les centres chiraux éventuellement présents sur les composés de formule (I).
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels X représente un groupement NRi2 dans lequel Ri2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formules (I) selon la revendication 1, pour lesquels Ri, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels Ri et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels R10 et R11 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels les deux substituants géminaux (R5 et R6 et R7 et R8) forment un groupement oxo chacun, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et, les deux substituants géminaux (R7 et R8) forment un groupement oxo, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I) qui sont :
• (5a/?5,12a5i?,12b5Λ,12c5/î)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-ccfe]azulén- 12-one,
• (5aRS, 12aSR, 12bSR, UcSR)-I -chloτo-2,3, 5a, 12a, 12b, 12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b, 11 - triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-cJe]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione, • (12ai?5,12bi?,S)-7-chloro-2,3,12a,12b-tétrahydro-lH,4H-3a,9b,l l- triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-ccfe]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione,
• (5aRS,l2aSR,l2bSR,l2cSR)-2,3,5a,l2a,l2b,l2c-hexahydτo-lH,4H-3a,9b,U- triazabenzo[û]naphtho[2, 1 ,8-ccfe]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione,
• (5aS,\2aR,\2bR,\2cR) ou (5aΛ,12aS,12b5,12c5)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-cc?e]azulène-10,12(5H,l lH)-dione
(énantiomère α),
• (5a#,12aS,12bS,12cS) ou (5a5,12ai?,12b/î,12ciî)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,S-cde]azu\ène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione
(énantiomère β), • (UaRS, 12bRS)-2,3, 12a, 12b-tétrahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8- αfe]azulène-10,12(5H,l lH)-dione, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle R9, R105R11, n, m et p sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis à l'action d'un composé de formule (III) :
R'O— C— Ηal (m)
O dans laquelle R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et Ηal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000032_0002
dans laquelle R', R9, R10, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide acétique en milieu anhydre, pour conduire à un mélange d'énantiomères cis de formule (Vcis) :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R', R9, R10, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'épimérisation en présence d'un hydrure alcalin dans un solvant anhydre à 0°C pour conduire au mélange d'énantiomères trans de formule (Vtrans) :
(Vtrans)
Figure imgf000033_0002
dans laquelle R', R9, R10, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Vcis) et (Vtrans) forment l'ensemble des composés de formule (V) :
Figure imgf000033_0003
dans laquelle R', R9, R1O, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide trifluoroacétique pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R', R9, R10, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet :
• soit à l'action de chlorure d'ammonium en présence de triméthylaluminium dans un solvant anhydre à O0C pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle R9, R10, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise en présence de paraformaldéhyde et d'acide acétique pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000034_0003
dans laquelle R9, Rio, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment,
• soit à l'action de cyanate de potassium en présence d'acide trifluoroacétique dans un solvant anhydre pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle R', R9, R10, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action de carbonate de potassium pour conduire au composé de formule
(Vb), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000035_0002
dans laquelle R9, R10, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (Va) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I/c) :
Figure imgf000035_0003
dans laquelle R'5 et R'6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R9, Ri0, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en présence d'un hydrure alcalin pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R'5, R'6, R9, R10, Ri 1, n, m et p sont tels que définis précédemment,
composés de formules (I/c) et (I/d) qui sont soumis à l'action d'un composé de formule (IX) :
R1I2 - HaI (IX) dans laquelle R'i2 prend les mêmes définitions que Ri2 sauf l'hydrogène et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle R'7 et R'8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R'5, R'6, R9, Ri0, Rn, n, m et p sont tels que définis précédemment, qui est soumis, lorsque R'5 et R'6 et/ou R'7 et R'8 forment ensemble un groupement oxo, à l'action du réactif de Lawesson pour conduire au composé de formules (I/fi), (I/f2) et (I/f3), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000037_0001
(IZf1)
(i/f7)
Figure imgf000037_0002
(IZf3) dans lesquelles R'5, R'6, R'7, R'8, R9, Rio, R'i2, n, m et p sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (I/a) à (I/f3) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
11- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif, inducteur de tyrosine hydroxylases, selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et utiles dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson et pour l'adaptation au stress.
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