WO2008089852A1 - Novel process for preparing tiotropium salts - Google Patents
Novel process for preparing tiotropium salts Download PDFInfo
- Publication number
- WO2008089852A1 WO2008089852A1 PCT/EP2007/050808 EP2007050808W WO2008089852A1 WO 2008089852 A1 WO2008089852 A1 WO 2008089852A1 EP 2007050808 W EP2007050808 W EP 2007050808W WO 2008089852 A1 WO2008089852 A1 WO 2008089852A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- compounds
- Prior art date
Links
- NUKVXVJLFCDTGJ-MSQPFEAWSA-N C[N]1(C)C(C2)C3O[C@@H]3C1C[C@H]2O Chemical compound C[N]1(C)C(C2)C3O[C@@H]3C1C[C@H]2O NUKVXVJLFCDTGJ-MSQPFEAWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Definitions
- the invention relates to a novel process for the preparation of tiotropium salts of general formula 1
- Anticholinergics can be therapeutically useful in a variety of diseases. Special mention should be made, for example, of the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease).
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- WO 02/03289 proposes anticholinergics which have a scopin, tropenol or tropine skeleton.
- the tiotropium bromide is disclosed in particular in the prior art as a highly potent anticholinergic. Tiotropium bromide is known, for example, from EP 418 716 A1.
- the present invention relates to a process for the preparation of tiotropium salts of
- X - a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate, p-toluenesulfonate and trifluoromethanesulfonate, may mean
- Y is a simply negatively charged lipophilic anion, preferably an anion selected from the group consisting of hexfluorophosphate, tetrafiuoroborate,
- Tetraphenylborate and saccharinate more preferably hexfluorophosphate or tetraphenylborate
- R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy,
- group Y " may have the meanings given above, and the compound of formula 4 without isolation by reaction with a salt Kat + X " , where Kat + is a cation selected from the group consisting of Li + , Na + , K +, Mg2 +, Ca2 + is, organic cations with quaternary N (eg, N, N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) and X "may have the meanings given above, in the compound of formula 1 is überbowt.
- Kat + is a cation selected from the group consisting of Li + , Na + , K +, Mg2 +, Ca2 + is, organic cations with quaternary N (eg, N, N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) and X "may have the meanings given above, in the compound of formula 1 is überbowt.
- the present invention relates to a process for the preparation of
- X is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of
- Chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and trifluoromethanesulfonate preferably chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or
- Trifluoromethanesulfonate particularly preferably chloride, bromide or methanesulfonate, more preferably bromide, may mean.
- An inventively particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 3, in the
- R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy,
- An inventively particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 3, in which R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, ON-succinimide, ON-Phtalimid , Vinyloxy and 2-allyloxy, preferably selected from methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy, more preferably methoxy or ethoxy.
- R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, ON-succinimide, ON-Phtalimid , Vinyloxy and 2-allyloxy, preferably selected from methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy, more preferably methoxy or ethoxy.
- An inventively particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 2, in the
- Y is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of
- a particularly preferred method according to the invention is characterized in that the final reaction of the compound of formula 4 to the compound of formula 1 is carried out with the aid of a salt KatX, in which Kat + is selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 +, organic cations with quaternary N (eg, N, N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) and in which X " may have the meanings given above.
- Kat + is selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 +, organic cations with quaternary N (eg, N, N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) and in which X " may have the meanings given above.
- Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl. Unless otherwise stated, of the above designations, propyl, butyl includes all of the possible isomeric forms. For example, the term propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert. Butyl.
- Alkoxy or alkyloxy groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. For example: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. Unless otherwise specified, all of the possible isomeric forms are included in the abovementioned designations.
- nitro-phenyl and fluorophenyl stand for phenyl rings which are mono- or polysubstituted, preferably monosubstituted by F or NO 2 . All possible isomers (ortho, meta or para) are included, para- or meta-substitution being of particular importance.
- lipophilic anions are understood as meaning those anions whose sodium or potassium salts have a solubility in polar organic solvents such as methanol or acetone of> 1% by weight.
- the inventive method is characterized in particular by the fact that it can be performed in relatively nonpolar solvents due to the solubility of the starting compounds of formula 2 and the intermediates of formula 4. This allows a reaction under very mild conditions, which compared to reactions in highly polar apro tables solvents in the sensitive tiotropium salts have fewer side reactions and, consequently, a higher yield result.
- the reaction of the compounds of the formula 2 with the compounds of the formula 3 is preferably carried out in an aprotic organic solvent, preferably in a weakly polar organic solvent.
- Suitable solvents according to the invention are particularly preferably acetone, pyridine, acetonitrile and methyl ethyl ketone, with acetone, acetonitrile and pyridine preferably being used.
- the reaction is carried out in a solvent selected from the group consisting of acetone and acetonitrile, wherein the use of acetone is particularly preferred according to the invention.
- catalysts which are selected from the group consisting of zeolites, lipases, tert.
- Amines for example N, N-dialkylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) and diisopropylethylamine and alcoholates, such as, for example, sodium or potassium tert-butoxide, sodium or potassium isopropylate or sodium or potassium ethoxide, wherein the use of zeolites and in particular zeolites and potassium tert-butoxide, according to the invention is particularly preferred.
- zeolites are molecular sieves which are selected from the group of molecular sieves having basic character consisting of sodium or potassium-containing aluminosilicates, preferably molecular sieves with the Molar formula Nai 2 [(A10 2 ) i 2 (Si0 2 ) i 2 ] x H 2 O, wherein the use of molecular sieve type 4A (stands for pore size of 4 Angstrom) according to the invention is particularly preferred.
- the reaction of 2 with 3 to the compound of formula 4 can be carried out at elevated temperature, depending on the type of catalyst.
- the reaction preferably takes place at a temperature of 30 ° C., more preferably in a range from 0 to 30 ° C.
- the compounds of formula 3 can be obtained by methods known in the art. Reference is made, for example, to WO03 / 057694, to which reference is made at this point in full.
- Y is a simply negatively charged lipophilic anion, preferably an anion selected from the group consisting of hexafluorophosphate, tetrafluoroborate, tetraphenylborate and saccharinate, particularly preferably hexafluorophosphate or tetraphenylborate.
- Z " is a single negatively charged anion other than Y " , in a suitable solvent, preferably in a polar solvent, more preferably in a solvent selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, propanol or isopropanol.
- a suitable solvent preferably in a polar solvent, more preferably in a solvent selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, propanol or isopropanol.
- the preferred solvents are water and methanol, water being of outstanding importance in accordance with the invention.
- Particularly preferred starting compounds for the preparation of the compound of the formula 2 are those compounds of the formula 5 in which Z "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, Nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate.
- Z "is a singly negatively charged anion preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, Nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate.
- starting compounds for the preparation of the compound of the formula 2 are those compounds of the formula 5 in which Z "is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide.
- Y is one of the abovementioned anions
- Kat ' is a cation which is preferably selected from the group consisting of protons (H + ), alkali or
- Alkaline earth metal cations ammonium, preferably protons or alkali metal cations, more preferably Li + , Na + and K + ions.
- Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of formula 2 as starting compounds for the preparation of compounds of formula L.
- Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of formula 2 as starting compounds for the preparation of compounds of formula 4.
- Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of the formula 5 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula 2.
- Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of the formula 5 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula 4.
- a further aspect of the present invention relates to a process for preparing compounds of the formula I 1 , which comprises using a compound of the formula 2 as starting compound for the preparation of compounds of the formula I.
- Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 4, characterized in that a compound of formula 2 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 4.
- Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 2, characterized in that a compound of formula 5 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 2.
- Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 4, characterized in that a compound of formula 5 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 4.
- a further aspect of the present invention relates to the use of compounds of the formula 4 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula L.
- a further aspect of the present invention relates to a process for preparing compounds of the formula I 1 , which comprises reacting a compound of the formula 4 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula.
- the compounds of the formula 4 are obtained as described above in the context of the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula 1 as intermediates. In the context of the process according to the invention for the preparation of compounds of formula 1, in a preferred embodiment of the invention, the compound of formula 4 need not be isolated.
- N-Methylscopiniumbromid is dissolved in water and with an equimolar or molar excess amount of a water-soluble hexafluorophosphate (sodium or
- reaction mixture is filtered, the filtrate is treated with a solution of 0.3 g of LiBr in 10 ml of acetone.
- the crystallized unreacted N-Methylscopiniumbromid is separated by filtration.
- tiotropium bromide precipitates in an isolated yield of 30% (based on the compound used in Example 1).
- Tiotropium hexafluorophosphate is not isolated in the context of the implementation of Example 2 but further reacted directly to the tiotropium bromide.
- tiotropium hexafluorophosphate it was specifically prepared and isolated. Hereby, the following characterizing data were obtained. Mp: 233-236 ° C (melting under discoloration)
- 2,2 "-Dithienylglycolkladester are dissolved in 400 ml of acetone and in the presence of 90g type 4A zeolite (NaI 2 AIi 2 SiI 2 O 4 S xn H 2 O) and 0.2 g (lmmol) of potassium tert-butoxide over a Period of 20-24 hours at 0 0 C stirred.
- 90g type 4A zeolite NaI 2 AIi 2 SiI 2 O 4 S xn H 2 O
- potassium tert-butoxide potassium tert-butoxide
- 0.245 g (0.5 mmol) of methylscopinium tetraphenylborate (Example 7) and 0.154 g (0.6 mmol) of methyl 2,2-dithienylglycolate are dissolved in 25 ml of acetone and dissolved in the presence of 1.0 g type 4A zeolite (NaI 2 Ali 2 SiI 2 O 4 S xn H 2 O) and 5 mg of potassium tert-butoxide over a period of 20-30 hours at 0 0 C stirred.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
The invention relates to a novel process for preparing tiotropium salts of the general formula (1), where X- can have the meanings given in the claims and in the description.
Description
NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON TIOTROPIUMSALZEN NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF TIOTROPIUM SALTS
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der allgemeinen Formel 1The invention relates to a novel process for the preparation of tiotropium salts of general formula 1
worin X " die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben kann. wherein X " may have the meanings given in the claims and in the description.
Hintergrund der Erfindung Anticholinergika können bei einer Vielzahl von Erkrankungen therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden. Hervorzuheben sind hier beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Zur Therapie dieser Erkrankungen werden beispielsweise durch die WO 02/03289 Anticholinergika vorgeschlagen, die ein Scopin-, Tropenol- oder auch Tropin-Grundgerüst aufweisen. Darüberhinaus wird im Stand der Technik insbesondere das Tiotropiumbromid als hoch potentes Anticholinergikum offenbart. Tiotropiumbromid ist beispielsweise aus der EP 418 716 Al bekannt.Background of the Invention Anticholinergics can be therapeutically useful in a variety of diseases. Special mention should be made, for example, of the treatment of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease). For the treatment of these diseases, for example, WO 02/03289 proposes anticholinergics which have a scopin, tropenol or tropine skeleton. In addition, the tiotropium bromide is disclosed in particular in the prior art as a highly potent anticholinergic. Tiotropium bromide is known, for example, from EP 418 716 A1.
Neben den im vorstehend genannten Stand der Technik offenbarten Syntheseverfahren zur Herstellung von Scopinestern wird insbesondere in der WO03/057694 ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Scopins offenbart.In addition to the synthesis processes disclosed in the abovementioned prior art for the preparation of scopin esters, a process for the preparation of esters of scopine is disclosed in particular in WO03 / 057694.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes technisches Syntheseverfahren bereitzustellen, welches einen einfacheren synthetischen Zugang zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in einer gegenüber dem Stand der Technik verbesserten Art und Weise ermöglicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen derIt is an object of the present invention to provide an improved synthetic synthetic method which allows easier synthetic access to the compounds of general formula 1 in a manner improved over the prior art. Detailed Description of the Invention The present invention relates to a process for the preparation of tiotropium salts of
Formel 1.Formula 1.
X - ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, p- Toluolsulfonat und Trifiuormethansulfonat, bedeuten kann,X - a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate, p-toluenesulfonate and trifluoromethanesulfonate, may mean
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2characterized in that a compound of formula 2
Y " ein einfach negativ geladenes lipophiles Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafiuoroborat,Y "is a simply negatively charged lipophilic anion, preferably an anion selected from the group consisting of hexfluorophosphate, tetrafiuoroborate,
Tetraphenylborat und Saccharinat, besonders bevorzugt Hexfluorophosphat oder TetraphenylboratTetraphenylborate and saccharinate, more preferably hexfluorophosphate or tetraphenylborate
bedeuten kann, in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3in one step with a compound of formula 3
worin
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, wherein R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy,
Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S- Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet,Isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, O-N-succinimide, O-N-phthalimide, phenyloxy, nitrophenyloxy, fluorophenyloxy, pentafluorophenyloxy, vinyloxy, 2-allyloxy, -S-methyl, -S-ethyl and -S-phenyl,
in einem geeigneten Lösemittel zu einer Verbindung der Formel 4in a suitable solvent to give a compound of formula 4
umgesetzt werden, wobei die Gruppe Y" die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, und die Verbindung der Formel 4 ohne Isolierung durch Umsetzung mit einem Salz Kat+X", wobei Kat+ für ein Kation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, organische Kationen mit quartärem N (z.B. N,N-Dialkylimidazolium, Tetraalkylammonium ) steht und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, in die Verbindung der Formel 1. überfuhrt wird.wherein the group Y " may have the meanings given above, and the compound of formula 4 without isolation by reaction with a salt Kat + X " , where Kat + is a cation selected from the group consisting of Li + , Na + , K +, Mg2 +, Ca2 + is, organic cations with quaternary N (eg, N, N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) and X "may have the meanings given above, in the compound of formula 1 is überfuhrt.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung vonPreferably, the present invention relates to a process for the preparation of
Tiotropiumsalzen der Formel 1. , worinTiotropium salts of the formula 1, in which
X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausX "is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of
Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und Trifluormethansulfonat, bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oderChloride, bromide, iodide, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and trifluoromethanesulfonate, preferably chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or
Trifluormethansulfonat, besonders bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, besonders bevorzugt Bromid, bedeuten kann.Trifluoromethanesulfonate, particularly preferably chloride, bromide or methanesulfonate, more preferably bromide, may mean.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 3 erfolgt, in derAn inventively particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 3, in the
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy,R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy,
Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy und 2-Allyloxy bedeutet.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Vinyloxy und 2- Allyloxy, bevorzugt ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, und Butoxy, besonders bevorzugt Methoxy oder Ethoxy bedeutet.Isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, ON-succinimide, ON-phthalimide, phenyloxy, nitrophenyloxy, fluorophenyloxy, pentafluorophenyloxy, vinyloxy and 2-allyloxy. An inventively particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 3, in which R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, ON-succinimide, ON-Phtalimid , Vinyloxy and 2-allyloxy, preferably selected from methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy, more preferably methoxy or ethoxy.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 2 erfolgt, in derAn inventively particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 2, in the
Y " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausY "is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of
Hexfluorophosphat, Tetrafiuoroborat und Tetraphenylborat, bevorzugtHexfluorophosphat, Tetrafiuoroborat and tetraphenylborate, preferred
Hexafluorophosphat bedeutet.Hexafluorophosphate means.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die abschließende Umsetzung der Verbindung der Formel 4 zur Verbindung der Formel 1. mit Hilfe eines Salzes KatX erfolgt, in dem Kat+ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, organische Kationen mit quartärem N (z.B. N,N- Dialkylimidazolium, Tetraalkylammonium ) und in der X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.A particularly preferred method according to the invention is characterized in that the final reaction of the compound of formula 4 to the compound of formula 1 is carried out with the aid of a salt KatX, in which Kat + is selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 +, organic cations with quaternary N (eg, N, N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) and in which X " may have the meanings given above.
Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl.Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl. Unless otherwise stated, of the above designations, propyl, butyl includes all of the possible isomeric forms. For example, the term propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert. Butyl.
Als Alkoxy- oder Alkyloxygruppen, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt.
Die Bezeichnungen NitroPhenyl und Fluorophenyl stehen für Phenylringe, die ein- oder mehrfach, bevorzugt einfach durch F oder NO2 substituiert sind. Hierbei sind alle möglichen Isomeren (ortho, meta oder para) umfasst, wobei der para- oder metaSubstitution besondere Bedeutung zukommt.Alkoxy or alkyloxy groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. For example: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. Unless otherwise specified, all of the possible isomeric forms are included in the abovementioned designations. The terms nitro-phenyl and fluorophenyl stand for phenyl rings which are mono- or polysubstituted, preferably monosubstituted by F or NO 2 . All possible isomers (ortho, meta or para) are included, para- or meta-substitution being of particular importance.
Unter lipophilen Anionen werden in diesem Fall erfindungsgemäß solche Anionen verstanden, deren Natrium- oder Kaliumsalze eine Löslichkeit in polaren organischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Aceton von > 1 Gew.-% aufweisen.According to the invention, lipophilic anions are understood as meaning those anions whose sodium or potassium salts have a solubility in polar organic solvents such as methanol or acetone of> 1% by weight.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass es aufgrund der Löslichkeit der Ausgangsverbindungen der Formel 2 und der Intermediate der Formel 4 in relativ unpolaren Lösemitteln geführt werden kann. Dies erlaubt eine Umsetzung unter recht schonenden Bedingungen , die im Vergleich zu Reaktionen in hochpolaren apro tischen Lösungsmitteln bei den empfindlichen Tiotropiumsalzen weniger Nebenreaktionen und damit zusammenhängend eine höhere Ausbeute zur Folge haben. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel 2 mit den Verbindungen der Formel 3 wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösemittel, bevorzugt in einem schwach polaren organischen Lösemittel durchgeführt. Als Lösemittel kommen erfindungsgemäß besonderes bevorzugt in Betracht Aceton, Pyridin, Acetonitril und Methylethylketon, wobei Aceton, Acetonitril und Pyridin bevorzugt zum Einsatz gelangen. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung in einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton und Acetonitril wobei die Verwendung von Aceton erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.The inventive method is characterized in particular by the fact that it can be performed in relatively nonpolar solvents due to the solubility of the starting compounds of formula 2 and the intermediates of formula 4. This allows a reaction under very mild conditions, which compared to reactions in highly polar apro tables solvents in the sensitive tiotropium salts have fewer side reactions and, consequently, a higher yield result. The reaction of the compounds of the formula 2 with the compounds of the formula 3 is preferably carried out in an aprotic organic solvent, preferably in a weakly polar organic solvent. Suitable solvents according to the invention are particularly preferably acetone, pyridine, acetonitrile and methyl ethyl ketone, with acetone, acetonitrile and pyridine preferably being used. Particularly preferably, the reaction is carried out in a solvent selected from the group consisting of acetone and acetonitrile, wherein the use of acetone is particularly preferred according to the invention.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 mit 3 durch Zusatz eines Katalysators zu aktivieren. Besonders schonende Aktivierung ist erfindungsgemäß möglich durch Katalysatoren, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Zeolithe , Lipasen, tert. Amine, wie beispielsweise N,N-Dialkylamino- pyridin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und Diisopropylethylamin und Alkoholaten, wie beispielsweise, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Natrium- oder Kalium- isopropylat oder Natrium- oder Kalium-ethylat, wobei die Verwendung von Zeolithen und insbesondere Zeolithen und Kalium-tert.-butylat, erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Besonders bevorzugte Zeolithe sind Molekularsiebe die ausgewählt sind aus der Gruppe der Molekularsieben mit basischem Charakter bestehend aus Natrium-oder Kalium-haltigen Alumosilikaten, bevorzugt Molsiebe mit der
Summenformel Nai2[(A102)i2(Si02)i2] x H2O, wobei die Verwendung von Molsieb Typ 4A (steht für Porengröße von 4 Angström) erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.Optionally, it may be useful to activate the reaction of the compound of formula 2 with 3 by addition of a catalyst. Particularly gentle activation is possible according to the invention by catalysts which are selected from the group consisting of zeolites, lipases, tert. Amines, for example N, N-dialkylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) and diisopropylethylamine and alcoholates, such as, for example, sodium or potassium tert-butoxide, sodium or potassium isopropylate or sodium or potassium ethoxide, wherein the use of zeolites and in particular zeolites and potassium tert-butoxide, according to the invention is particularly preferred. Particularly preferred zeolites are molecular sieves which are selected from the group of molecular sieves having basic character consisting of sodium or potassium-containing aluminosilicates, preferably molecular sieves with the Molar formula Nai 2 [(A10 2 ) i 2 (Si0 2 ) i 2 ] x H 2 O, wherein the use of molecular sieve type 4A (stands for pore size of 4 Angstrom) according to the invention is particularly preferred.
Die Umsetzung von 2 mit 3 zur Verbindung der Formel 4 kann , abhängig vom Katalysator- Typ bei erhöhter Temperatur erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von 300C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0 bis 300C.The reaction of 2 with 3 to the compound of formula 4 can be carried out at elevated temperature, depending on the type of catalyst. The reaction preferably takes place at a temperature of 30 ° C., more preferably in a range from 0 to 30 ° C.
Die Verbindungen der Formel 3 können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten werden. Hierbei sei beispielsweise auf die WO03/057694 verwiesen, auf die an dieser Stelle diesbezüglich vollinhaltlich Bezug genommen wird.The compounds of formula 3 can be obtained by methods known in the art. Reference is made, for example, to WO03 / 057694, to which reference is made at this point in full.
Die Verbindungen der Formel 2 sind für das erfindungsgemäße Verfahren von zentraler Bedeutung. Dementsprechend betrifft ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 2The compounds of the formula 2 are of central importance for the process according to the invention. Accordingly, another aspect of the present invention relates to compounds of formula 2
Y " ein einfach negativ geladenes lipophiles Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfiuorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Saccharinat, besonders bevorzugt Hexfiuorophosphat oder Tetraphenylborat bedeutet.Y "is a simply negatively charged lipophilic anion, preferably an anion selected from the group consisting of hexafluorophosphate, tetrafluoroborate, tetraphenylborate and saccharinate, particularly preferably hexafluorophosphate or tetraphenylborate.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 2 kann wie folgt vorgegangen werden. Bevorzugt wird hierzu ein Scopinsalz der Formel 5,For the preparation of the compounds of formula 2, the procedure can be as follows. For this purpose, a scopine salt of the formula 5 is preferred,
worin Z " ein von Y" verschiedenes einfach negativ geladenes Anion bedeutet, in einem geeigneten Lösemittel, bevorzugt in einem polaren Lösemittel, besonders bevorzugt in
einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol gelöst. Erfϊndungsgemäß bevorzugt sind als Lösemittel Wasser und Methanol, wobei Wasser erfindungsgemäß herausragende Bedeutung zukommt. wherein Z "is a single negatively charged anion other than Y " , in a suitable solvent, preferably in a polar solvent, more preferably in a solvent selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, propanol or isopropanol. According to the invention, the preferred solvents are water and methanol, water being of outstanding importance in accordance with the invention.
Besonders bevorzugt werden als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung der Formel 2 solche Verbindungen der Formel 5 verwendet, bei denen Z" ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat bedeutet.Particularly preferred starting compounds for the preparation of the compound of the formula 2 are those compounds of the formula 5 in which Z "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, Nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate.
Ferner bevorzugt werden als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung der Formel 2 solche Verbindungen der Formel 5 verwendet, bei denen Z" ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid bedeutet.Further preferred starting compounds for the preparation of the compound of the formula 2 are those compounds of the formula 5 in which Z "is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide.
Die so erhaltene Lösung wird mit einem Salz Kat'Y versetzt. Hierbei steht Y für eines der vorstehend genannten Anionen, während Kat' für ein Kation steht, welches bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Protonen (H+), Alkali- oderThe solution thus obtained is treated with a salt Kat'Y. Here, Y is one of the abovementioned anions, while Kat 'is a cation which is preferably selected from the group consisting of protons (H + ), alkali or
Erdalkalimetallkationen, Ammonium, bevorzugt Protonen oder Alkalimetallkationen, besonders bevorzugt Li+-, Na+- und K+-ionen.Alkaline earth metal cations, ammonium, preferably protons or alkali metal cations, more preferably Li + , Na + and K + ions.
Pro Mol eingesetzte Verbindung der Formel 5 werden erfindungsgemäß bevorzugt 1 Mol , bevorzugt 1- 1.5 Mol, gegebenenfalls auch 2-5 Mol des Salzes Kat'Y eingesetzt. Für den Fachmann ist ersichtlich, dass der Einsatz geringerer Mengen an Salz Kat'Y möglich ist, dass dies aber dann nur zu einer partiellen Umsetzung der Verbindung der Formel 5 führen kann.1 mol, preferably 1-1.5 mol, if appropriate also 2-5 mol of the salt Kat'Y are used per mole of compound of formula 5 used according to the invention. It will be apparent to those skilled in the art that the use of lesser amounts of salt Kat'Y is possible, but that this may then only result in partial reaction of the compound of formula 5.
Die erhaltene Lösung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Hierbei kann bei Raumtemperatur (ca 23°C) oder gegebenenfalls auch bei leicht erhöhter Temperatur in einem Bereich von 25-500C gearbeitet werden. Nach vollständiger Zugabe, teilweise auch schon während der Zugabe, kristallisieren die Verbindungen der Formel 2 aus der Lösung aus. Die erhaltenen Produkte können, falls erforderlich, durch Umkristallisation aus einem der vorstehend genannten Lösemittel gereinigt werden. Die erhaltenen Kristalle werden isoliert und im Vakuum getrocknet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 2 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel L Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 2 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 5 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 5 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4.The resulting solution is stirred until complete reaction. This can be carried out at room temperature (about 23 ° C) or optionally at a slightly elevated temperature in a range of 25-50 0 C. After complete addition, sometimes even during the addition, the compounds of formula 2 crystallize out of the solution. The products obtained can, if necessary, be purified by recrystallization from one of the abovementioned solvents. The resulting crystals are isolated and dried in vacuo. Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of formula 2 as starting compounds for the preparation of compounds of formula L. Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of formula 2 as starting compounds for the preparation of compounds of formula 4. Another aspect The present invention relates to the use of compounds of the formula 5 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula 2. Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of the formula 5 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula 4.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. eingesetzt wird. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 eingesetzt wird. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 5 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2 eingesetzt wird. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 5 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 eingesetzt wird.A further aspect of the present invention relates to a process for preparing compounds of the formula I 1 , which comprises using a compound of the formula 2 as starting compound for the preparation of compounds of the formula I. Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 4, characterized in that a compound of formula 2 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 4. Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 2, characterized in that a compound of formula 5 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 2. Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 4, characterized in that a compound of formula 5 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 4.
Die Verbindungen der Formel 4 sind für das erfindungsgemäße Verfahren von zentraler Bedeutung. Dementsprechend betrifft ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 4The compounds of the formula 4 are of central importance for the process according to the invention. Accordingly, another aspect of the present invention relates to compounds of formula 4
als solche, wobei die Gruppe Y" die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 4 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel L Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 4 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel \_ eingesetzt wird. as such, where the group Y " may have the meanings given above. A further aspect of the present invention relates to the use of compounds of the formula 4 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula L. A further aspect of the present invention relates to a process for preparing compounds of the formula I 1 , which comprises reacting a compound of the formula 4 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula.
Die Verbindungen der Formel 4 werden wie vorstehend beschrieben im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. als Intermediate erhalten. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. muss hierbei in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die Verbindung der Formel 4 nicht isoliert werden.The compounds of the formula 4 are obtained as described above in the context of the process according to the invention for the preparation of compounds of the formula 1 as intermediates. In the context of the process according to the invention for the preparation of compounds of formula 1, in a preferred embodiment of the invention, the compound of formula 4 need not be isolated.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration exemplarisch durchgeführter Syntheseverfahren. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.The following examples serve to illustrate examples of synthetic methods carried out. They are to be understood merely as possible, exemplarily illustrated procedures, without restricting the invention to their content.
Beispiel 1: N-Methylscopinium hexafluorophosphatExample 1: N-Methylscopinium hexafluorophosphate
N-Methylscopiniumbromid wird in Wasser gelöst und mit einer equimolaren oder molar überschüssigen Menge eines in Wasser löslichen Hexafluorophosphates (Natrium- oderN-Methylscopiniumbromid is dissolved in water and with an equimolar or molar excess amount of a water-soluble hexafluorophosphate (sodium or
Kaliumsalz) versetzt. Auch wässrige Hexafluorophosphorsäure führt zur Ausfällung. Das N-Methylscopinium-hexafluorophosphat fällt / kristallisiert als weißes, wasserunlösliches Produkt aus, wird isoliert, gegebenenfalls mit Methanol gewaschen und dann bei ca. 400C im Trockenschrank getrocknet.Potassium salt). Also, aqueous hexafluorophosphoric acid leads to precipitation. The N-methylscopinium hexafluorophosphate precipitated / crystallized out as a white, water-insoluble product, is isolated, optionally washed with methanol and then dried at about 40 ° C. in a drying oven.
Schmp.: 265-267°C (Schmelze unter Verfärbung);Mp: 265-267 ° C (melt under discoloration);
H-NMR: in Acetonitril-d3 σ(ppm): 1,9 (dd, 2H) , 2,55( dd, 2H), 2,9 (s,3H), 3,29 (s,3H), 3,95(dd, 4H), 3,85 (s, IH).
Beispiel 2: TiotropiumbromidH-NMR: in acetonitrile-d3 σ (ppm): 1.9 (dd, 2H), 2.55 (dd, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3 , 95 (dd, 4H), 3.85 (s, IH). Example 2: tiotropium bromide
1,6 g (5mmol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 2,0 g (7,8 mmol) Dithienylglycolsäuremethylester werden in 50 ml Aceton und in Gegenwart von 10g Molsieb 4 A 50-70 Stunden unter Rückfluß gekocht.1.6 g (5 mmol) of methylscopinium hexafluorophosphate (Example 1) and 2.0 g (7.8 mmol) of methyl dithienylglycolate are refluxed in 50 ml of acetone and in the presence of 10 g of molecular sieve 4A for 50-70 hours.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit einer Lösung aus 0,3 g LiBr in 10 ml Aceton versetzt. Das auskristallisierte noch nicht umgesetzte N-Methylscopiniumbromid wird durch Filtration abgetrennt. Nach Zugabe von weiteren 0,6 g LiBr (gelöst in Aceton) fällt Tiotropiumbromid in einer isolierten Ausbeute von 30% (bezogen auf eingesetzte Verbindung nach Beispiel 1) aus.The reaction mixture is filtered, the filtrate is treated with a solution of 0.3 g of LiBr in 10 ml of acetone. The crystallized unreacted N-Methylscopiniumbromid is separated by filtration. After addition of a further 0.6 g of LiBr (dissolved in acetone), tiotropium bromide precipitates in an isolated yield of 30% (based on the compound used in Example 1).
Beispiel 3: TiotropiumhexafluorophosphatExample 3: Tiotropium hexafluorophosphate
Tiotropiumhexafluorophosphat wird im Rahmen der Umsetzung nach Beispiel 2 nicht isoliert sondern direkt weiter zum Tiotropiumbromid umgesetzt. Für die Zwecke der Charakterisierung des Tiotropiumhexafluorophosphat wurde dieses spezifisch hergestellt und isoliert. Hierbei wurden die folgenden charakterisierenden Daten erhalten. Schmp.: 233-236°C (Schmelzen unter Verfärbung)Tiotropium hexafluorophosphate is not isolated in the context of the implementation of Example 2 but further reacted directly to the tiotropium bromide. For the purpose of characterizing tiotropium hexafluorophosphate, it was specifically prepared and isolated. Hereby, the following characterizing data were obtained. Mp: 233-236 ° C (melting under discoloration)
H-NMR: in aceton-d6 : σ(ppm): 2,08 (dd, 2H) , 2,23( dd, 2H), 3,32 (s,3H), 3,50 (s,3H), 3,62(s,2H), 4,28(m, 2H), 5,39(m, IH) ,6,25 (s), 7,02(m,2H), 7,027,22(m,2H), 7,46(m,2H), P-NMR: in aceton-d6 : σ(ppm): -143,04, Heptett, J =4,37.H-NMR: in acetone-d6: σ (ppm): 2.08 (dd, 2H), 2.23 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.39 (m, IH), 6.25 (s), 7.02 (m, 2H), 7.027.22 (m, 2H ), 7.46 (m, 2H), P-NMR: in acetone-d6: σ (ppm): -143.04, heptetane, J = 4.37.
Beispiel 4: TiotropiumbromidExample 4: Tiotropium bromide
31,5 g (lOOmmol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 25,4 g (100 mmol) Dithienylglycolsäuremethylester werden in 400 ml Aceton und in Gegenwart von 40g Molsieb 4A, Pulver (Fluka) und DMAP (4,4-Dimethylaminopyridin) 24h unter Rückfluß gekocht. (Molsieb wurde nach 3h in gleicher Menge ausgetauscht.) Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit 200ml Aceton nachgewaschen, das Filtrat schrittweise mit einer Lösung aus 9,6 g LiBr (1 lOmmol) in 110 ml Aceton versetzt. Das auskristallisierte noch nicht umgesetzte N-Methylscopiniumbromid wird durch Filtration abgetrennt. (Fraktionierte Fällung). Die Kristallfraktionen wurden abfiltriert und getrocknet. Die Zusammensetzung der Fraktionen wurde dünnschichtchromatographisch bestimmt. Tiotropiumbromid in einer isolierten Ausbeute von 16,6g (35%) (bezogen auf eingesetzte Verbindung nach Beispiel 1) aus. Reinheit HPLC> 99%. Reinheit DC: keine Verunreinigungen erkennbar.
Beispiel 5: Tiotropiumbromid31.5 g (100 mmol) of methylscopinium hexafluorophosphate (Example 1) and 25.4 g (100 mmol) of methyl dithienylglycolate are dissolved in 400 ml of acetone and in the presence of 40 g of molecular sieve 4A, powder (Fluka) and DMAP (4,4-dimethylaminopyridine) for 24 h cooked under reflux. (Molsieb was replaced after 3 h in the same amount.) The reaction mixture is filtered, washed with 200 ml of acetone, the filtrate gradually treated with a solution of 9.6 g of LiBr (1 lOmmol) in 110 ml of acetone. The crystallized unreacted N-Methylscopiniumbromid is separated by filtration. (Fractionated precipitation). The crystal fractions were filtered off and dried. The composition of the fractions was determined by thin-layer chromatography. Tiotropium bromide in an isolated yield of 16.6 g (35%) (based on the compound used in Example 1). Purity HPLC> 99%. Purity DC: no impurities detectable. Example 5: Tiotropium bromide
1,6 g (5 mmol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 1,25 g (5 mmol) Dithienylglycolsäuremethylester werden in 50 ml Aceton und in Gegenwart von 2g Molsieb 4A, Pulver (Fluka) und 6mg Kalium-tert.-butylat bei 00C 4 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit 20ml Aceton nachgewaschen, das Filtrat schrittweise mit einer Lösung aus 0,7 g LiBr (13mmol) in 11 ml Aceton versetzt. Das auskristallisierte noch nicht umgesetzte wird durch Filtration abgetrennt. (Fraktionierte Fällung). Die Kristallfraktionen wurden abfiltriert und getrocknet. Die Zusammensetzung der Fraktionen wurde dünnschichtchromatographisch bestimmt. Die Tiotropiumbromid- Fraktionen wurden abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen, aus Wasser umkristallisiert, mit Aceton nachgewaschen und getrocknet. 1,2g (48% Ausbeute bezogen auf eingesetzte Verbindung nach Beispiel 1) Tiotropiumbromid wurden auf diese Weise isoliert. Reinheit HPLC: 99,8% , DC: keine Verunreinigung sichtbar;1.6 g (5 mmol) of methylscopinium hexafluorophosphate (Example 1) and 1.25 g (5 mmol) of methyl dithienylglycolate are added in 50 ml of acetone and in the presence of 2 g of molecular sieve 4A, powder (Fluka) and 6 mg of potassium tert-butoxide 0 0 C stirred for 4 h. The reaction mixture is filtered, washed with 20 ml of acetone, the filtrate is gradually added to a solution of 0.7 g of LiBr (13 mmol) in 11 ml of acetone. The crystallized unreacted is separated by filtration. (Fractionated precipitation). The crystal fractions were filtered off and dried. The composition of the fractions was determined by thin-layer chromatography. The Tiotropiumbromid- fractions were filtered off, washed with acetone, recrystallized from water, washed with acetone and dried. 1.2 g (48% yield based on the compound used in Example 1) tiotropium bromide were isolated in this way. Purity HPLC: 99.8%, TLC: no contamination visible;
Beispiel 6: TiotropiumbromidExample 6: Tiotropium bromide
31,5g (0,1 mol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 30,5g (0,10mol)31.5 g (0.1 mol) methylscopinium hexafluorophosphate (Example 1) and 30.5 g (0.10 mol)
2,2"-Dithienylglycolsäuremethylester werden in 400 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von 90g Zeolith vom Typ 4A (NaI2AIi2SiI2O4S x n H2O) und 0,2g (lmmol) Kalium-tert- butylat über einen Zeitraum von 20-24 Stunden bei 00C gerührt.2,2 "-Dithienylglycolsäuremethylester are dissolved in 400 ml of acetone and in the presence of 90g type 4A zeolite (NaI 2 AIi 2 SiI 2 O 4 S xn H 2 O) and 0.2 g (lmmol) of potassium tert-butoxide over a Period of 20-24 hours at 0 0 C stirred.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit einer Lösung aus 8,7 g LiBr (8,7 gThe reaction mixture is filtered, the filtrate is treated with a solution of 8.7 g LiBr (8.7 g
0,10mol in 100 ml Aceton) versetzt.0.10 mol in 100 ml of acetone).
Das dabei auskristallisierte Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 41,4 g (87,7%) Ausbeute, bei 90% Umsetzungsgrad.The crystallized product is separated by filtration, washed with acetone and then dried. This gives 41.4 g (87.7%) yield, at 90% degree of conversion.
Beispiel 7: N-Methylscopinium TetraphenylboratExample 7: N-methylscopinium tetraphenylborate
20g (80 mmol) Methylscopinium Bromid werden in 500 ml Methanol gelöst. 27,38 (80mmol) Natriumtetraphenylborat, gelöst in 150 ml Methanol werden zudosiert. Die enstandene Suspension wird 10 min bei Raumtemperatur nachgerührt und filtriert. Die abgetrennten Kristalle werden mit 50 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 39,1g (91,73% Ausbeute); Schmp.: 261°C.
Beispiel 8: Tiotropium Tetraphenylborat20 g (80 mmol) of methylscopinium bromide are dissolved in 500 ml of methanol. 27.38 (80 mmol) of sodium tetraphenylborate dissolved in 150 ml of methanol are added. The resulting suspension is stirred for 10 min at room temperature and filtered. The separated crystals are washed with 50 ml of methanol and dried. Yield: 39.1 g (91.73% yield); M .: 261 ° C. Example 8: Tiotropium tetraphenylborate
0,245 g ( 0,5 mmol ) Methylscopinium Tetraphenylborat (Beispiel 7), und 0,154 g ( 0,6 mmol ) 2,2- Dithienylglycolsäuremethylester werden in 25 ml Aceton gelöst und in Gegenwart von 1,0 g Zeolith vom Typ 4A (NaI2AIi2SiI2O4S x n H2O) und 5 mg Kalium- tert.-butylat über einen Zeitraum von 20-30 Stunden bei 00C gerührt.0.245 g (0.5 mmol) of methylscopinium tetraphenylborate (Example 7) and 0.154 g (0.6 mmol) of methyl 2,2-dithienylglycolate are dissolved in 25 ml of acetone and dissolved in the presence of 1.0 g type 4A zeolite (NaI 2 Ali 2 SiI 2 O 4 S xn H 2 O) and 5 mg of potassium tert-butoxide over a period of 20-30 hours at 0 0 C stirred.
Laut HPLC sind 79% des umgesetzten 2,2- Dithienylglycolsäuremethylesters nach 26 h in Tiotropiumtetraphenylborat verwandelt, (nicht isolierte Ausbeute: 43%).According to HPLC, 79% of the converted methyl 2,2-dithienylglycolate is transformed into tiotropium tetraphenylborate after 26 h (unisolated yield: 43%).
Die beispielhaft aufgeführten Reaktionen erfolgen praktisch ohne Bildung von Nebenprodukten.. Sollten die Reaktionen gegebenenfalls ohne vollständige Umsetzung der Ausgangsmaterialien erfolgen, kann das im ersten Schritt der Aufarbeitung isolierte N- Methylscopiniumbromid daher mit der Reaktion nach Beispiel 1 zurückgeführt und damit die Gesamtausbeute im Rahmen eines Herstellverfahrens signifikant erhöht werden.
The reactions listed by way of example take place virtually without formation of by-products. If the reactions take place optionally without complete reaction of the starting materials, the N-methylscopinium bromide isolated in the first step of the workup can therefore be recycled with the reaction according to Example 1 and thus the overall yield in the context of a production process be significantly increased.
Claims
Patentansprücheclaims
1) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1.1) Process for the preparation of tiotropium salts of the formula 1.
X " ein einfach negativ geladenes Anion bedeuten kann,X " can mean a simply negatively charged anion,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2characterized in that a compound of formula 2
Y " ein von X" verschiedenes einfach negativ geladenes lipophiles Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Saccharinat, besonders bevorzugt Hexfluorophosphat oder TetraphenylboratY "X" different single negative charge lipophilic anion, preferably an anion selected from the group consisting of Hexfluorophosphat, tetrafluoroborate, tetraphenylborate and saccharinate, particularly preferably Hexfluorophosphat or tetraphenylborate
bedeuten kann, in einem Schritt mit einer Verbindung der Formel 3in one step with a compound of formula 3
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy,
Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S- Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet,R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, ON-succinimide, ON-phthalimide, phenyloxy, Nitrophenyloxy, fluorophenyloxy, pentafluorophenyloxy, vinyloxy, 2-allyloxy, -S-methyl, -S-ethyl and -S-phenyl,
in einem geeigneten Lösemittel zu einer Verbindung der Formel 4in a suitable solvent to give a compound of formula 4
umgesetzt wird, wobei die Gruppe Y" die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, und die Verbindung der Formel 4 ohne Isolierung durch Umsetzung mit einem Salz Kat+X", wobei Kat+ für ein Kation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ und organische Kationen mit quartärem N steht und X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, in die Verbindung der Formel 1. überfuhrt wird.wherein the group Y " may have the meanings given above, and the compound of formula 4 without isolation by reaction with a salt Kat + X " , where Kat + is a cation selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 + and organic cations with quaternary N and X "may have the abovementioned meanings, is converted into the compound of formula 1.
2) Verfahren nach Anspruch 1 , worin2) The method of claim 1, wherein
X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat undX "is a single negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and
Trifluormethansulfonat, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, besonders bevorzugt Bromid, bedeuten kann.Trifluoromethanesulfonate, preferably chloride, bromide or methanesulfonate, particularly preferably bromide, may mean.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der3) Method according to claim 1 or 2, wherein the reaction is carried out with a compound of formula 3, in which
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy,R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy,
Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy und 2-Allyloxy sein kann.May be isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, O-N-succinimide, O-N-phthalimide, phenyloxy, nitrophenyloxy, fluorophenyloxy, pentafluorophenyloxy, vinyloxy and 2-allyloxy.
4) Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 2 erfolgt, in der4) The method of claim 1, 2 or 3, wherein the reaction is carried out with a compound of formula 2, in the
Y " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausY "is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of
Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Saccharinat sein kann.
5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, dass die abschließende Umsetzung der Verbindung der Formel 4 zur Verbindung der Formel 1. mit Hilfe eines Salzes KatX erfolgt, in dem Kat+ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, organische Kationen mit quartärem N und in der X" die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.Hexfluorophosphat, tetrafluoroborate, tetraphenylborate and saccharinate can be. 5) Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that the final reaction of the compound of formula 4 to the compound of formula 1 is carried out using a salt KatX, in which Kat + is selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 +, quaternary N organic cations and in which X " may have the meanings given above.
6) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 mit 3_durch Zusatz eines Katalysators aktiviert wird.6) Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that the reaction of the compound of formula 2 with 3_ is activated by addition of a catalyst.
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zeolithe , Alkoholate, Lipasen, und tertiäre Amine.
7) Method according to claim 6, characterized in that the catalyst is selected from the group consisting of zeolites, alcoholates, lipases, and tertiary amines.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2007/050808 WO2008089852A1 (en) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Novel process for preparing tiotropium salts |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2007/050808 WO2008089852A1 (en) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Novel process for preparing tiotropium salts |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2008089852A1 true WO2008089852A1 (en) | 2008-07-31 |
Family
ID=38537711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/EP2007/050808 WO2008089852A1 (en) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Novel process for preparing tiotropium salts |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2008089852A1 (en) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009087419A1 (en) * | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
WO2011015883A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
WO2011123077A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bilgic Mahmut | Tiotropium bromide preparation process |
WO2011123079A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Mahmut Bilgic | Synthesis method for producing tiotropium bromide |
WO2011123080A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Mahmut Bilgic | Method for synthesis of tiotropium bromide |
US8697719B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-04-15 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003057694A1 (en) * | 2002-01-12 | 2003-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for producing scopine esters |
WO2005042528A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
WO2007012626A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel method for producing tiotropium salts |
-
2007
- 2007-01-26 WO PCT/EP2007/050808 patent/WO2008089852A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003057694A1 (en) * | 2002-01-12 | 2003-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for producing scopine esters |
WO2005042528A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
WO2007012626A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel method for producing tiotropium salts |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009087419A1 (en) * | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
JP2011509284A (en) * | 2008-01-10 | 2011-03-24 | ジェネリクス・(ユーケー)・リミテッド | A new process for preparing scopine esters |
WO2011015883A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
US8697719B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-04-15 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
US9181268B2 (en) | 2009-08-07 | 2015-11-10 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
WO2011123077A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bilgic Mahmut | Tiotropium bromide preparation process |
WO2011123079A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Mahmut Bilgic | Synthesis method for producing tiotropium bromide |
WO2011123080A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Mahmut Bilgic | Method for synthesis of tiotropium bromide |
US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
US9242979B2 (en) | 2010-04-01 | 2016-01-26 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1910354B1 (en) | Novel method for producing tiotropium salts | |
EP0418716B1 (en) | Thienylcarboxylic acid ester of aminoalcohols, their quaternary products, their preparation and use of the compounds | |
EP0579615B1 (en) | New bi- and tricyclic aminoalcohol esters, their preparation and their use in medicaments | |
WO2008089852A1 (en) | Novel process for preparing tiotropium salts | |
WO2006007734A1 (en) | Method for obtaining pure tetrahydrocannabinol | |
EP2114938B1 (en) | Method for producing scopinium salts | |
EP1808435B1 (en) | Technical synthesis method for producing tiotropium bromide | |
EP2190831B1 (en) | Process for the production of 1,3-dioxolane-2-ones and carboxylic acid esters by means of transacylation under basic reaction conditions | |
WO2008092832A1 (en) | Method for producing ammonium hexafluorophosphates | |
EP1513838B1 (en) | Technical method for producing tropenol | |
CH535235A (en) | 6-nor-6-cyano-lysergic acid derivs - withpharmacological activity | |
DE925467C (en) | Process for the preparation of secondary 3-azapentylene- (1, 5) -bis-trialkyl-ammonium compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 07712124 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 07712124 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |