WO2008072703A1 - ビフェニルアミド誘導体 - Google Patents

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WO2008072703A1
WO2008072703A1 PCT/JP2007/074048 JP2007074048W WO2008072703A1 WO 2008072703 A1 WO2008072703 A1 WO 2008072703A1 JP 2007074048 W JP2007074048 W JP 2007074048W WO 2008072703 A1 WO2008072703 A1 WO 2008072703A1
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alkyl
biphenyl
oxy
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PCT/JP2007/074048
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Inventor
Toshio Nakamura
Dai Nozawa
Makoto Tatsuzuki
Hiroshi Ohta
Takeshi Kuwada
Tomoko Ishizaka
Tomoko Tamita
Seiji Masuda
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to biphenylamide derivatives having histamine H3 receptor antagonistic activity and pharmaceuticals containing these derivatives as active ingredients, particularly dementia, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia , Epilepsy, central convulsions, eating disorders, obesity, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorders, depression, or allergic rhinitis preventive or therapeutic agent About.
  • Histamine is normally stored in intracellular granules in mast cells, lungs, liver, and gastric mucosa, and released to the outside by external stimuli such as antigen binding to antibody on the cell surface. Is issued. For example, when mast cells are stimulated by an antigen that has entered from the outside, histamine is released from moonlit cells and causes allergic reactions by stimulating histamine HI (HI) receptors present on blood vessels and smooth muscle. . In addition, histamine released from ECL cells (enterochromaffin-like cells) on the gastric mucosa stimulates histamine H2 (H2) receptors on mural cells and promotes gastric acid secretion. Based on these facts, HI receptor antagonists or H2 receptor antagonists have been developed as therapeutic agents for allergic diseases or gastric ulcers, and are now widely used as pharmaceuticals.
  • HI receptor antagonists or H2 receptor antagonists have been developed as therapeutic agents for allergic diseases or gastric ulcers, and are now widely used as pharmaceuticals.
  • histamine acts as a neurotransmitter on the histamine H3 (H3) receptor present in the central nerve and peripheral nerve, and exhibits various physiological functions.
  • H3 histamine H3
  • This receptor was clawed in 1999 and its gene sequence and amino acid sequence were clarified, but the amino acid sequence homology with the HI and H2 receptors was as low as 22% and 21.4%, respectively.
  • the H3 receptor is present in the presynaptic membrane and has been shown to function as an autoreceptor that controls histamine synthesis and release (see Non-Patent Document 2).
  • H3 receptor controls the release of histamine and the release of other neurotransmitters such as acetylcholine, serotonin, donomin, and noradrenaline (see Non-Patent Document 3).
  • H3 receptor antagonists are dementia, Alzheimer's disease (see Non-Patent Documents 4 and 5), attention deficit / hyperactivity disorder (Non-Patent Document 6). ), Schizophrenia (see Non-Patent Document 7), epilepsy, central convulsions and other therapeutic agents.
  • H3 receptor has been shown to be involved in eating behavior (see Non-Patent Document 8), and as an indication for H3 receptor antagonist or inverse agonist, eating disorders, obesity, diabetes Metabolic diseases such as hyperlipidemia are also envisaged.
  • histamine has been shown to play a role in regulating the diurnal rhythm in the brain and maintaining a balance between arousal and sleep (see Non-Patent Documents 9 and 10), or an H3 receptor antagonist, Diseases associated with sleep disorders such as sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorders, and depression are also envisaged as indications for inverse agonists.
  • H3 receptors are present in sympathetic nerves of the nasal mucosa, and it has been reported that combined use of H3 receptor antagonists and HI receptor antagonists significantly improves nasal congestion. (See Non-Patent Document 11). This indicates that the H3 receptor antagonist or inverse agonist may be useful for the treatment of allergic rhinitis or the like alone or in combination with the HI receptor antagonist.
  • H3 receptor antagonists or inverse agonists are summarized in multiple reviews (see Non-Patent Documents 12 to 15), and these can be referred to. Initially, many imidazole compounds with histamine itself as the lead compound were reported, but concerns about the inhibitory action of the drug metabolizing enzyme cytochrome P450 (CYP) have been shown, and it has not been developed as a pharmaceutical product.
  • CYP drug metabolizing enzyme
  • Patent Document 10 reports a H3 receptor antagonist having a biphenyl structure represented by the following formula (A).
  • Patent Document 12 reports an H3 receptor antagonist having a structure in which a pyrimi: ring represented by the following formula (C): a ring and a benzene ring are bonded.
  • Patent Document 1 WO2005 / 097751 International Publication
  • Patent Document 2 WO2005 / 097778 International Publication
  • Patent Document 3 WO2005 / 118547 International Publication
  • Patent Document 4 WO2006 / 014136 International Publication
  • Patent Document 5 WO2006 / 045416 International Publication
  • Patent Document 6 WO2006 / 046131
  • Patent Document 7 WO2006 / 059778 International Publication
  • Patent Document 8 ⁇ 02006/061193 International Publication
  • Patent Document 9 WO2006 / 107661 International Publication
  • Patent Document 10 WO2002 / 012190 International Publication
  • Patent Document 11 WO2002 / 040461 International Publication
  • Patent Document 12 WO2005 / 007644 International Publication
  • Non-patent literature l Lovenberg T.W. et al., Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999
  • Non-patent literature 2 Arrang J-M. Et al., Nature, 302, 832-837, 1983
  • Non-patent literature 3 Brown RE et al., Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001
  • Non-patent literature 4 Huang YW. Et al., Behavioral Brain Research, 151, 287-293, 2004
  • Non-patent literature 5 Komater ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005
  • Non-Patent Document 6 Passani ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ et al., Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107—11
  • Non-patent literature 7 Fox GB et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005
  • Non-patent literature 8 Hancock ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ et al., Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197
  • Non-Patent Document 9 Huang Z_Shira, Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006
  • Non-Patent Document 10 Babier AJ et al., Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004
  • Non-Patent Document ll McLeod R ⁇ . Et al., Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999
  • Non-patent document 12 Schwartz JC et al., Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986
  • Non-patent document 13 Passani ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ et al., Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004
  • Patent Document 14 Leurs R. et al., Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005
  • Non-Patent Document 15 Leurs R. et al., Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005 Disclosure of the Invention
  • the object of the present invention is a novel biphenyl amide derivative, more specifically, a strong binding inhibitory action on the H3 receptor, and disorders caused by the H3 receptor, such as dementia, Alzheimer's disease, attention deficit Hyperactivity, schizophrenia, epilepsy, central convulsions, eating disorders, fatness, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm It is an object of the present invention to provide a novel biphenylamide derivative useful for the prevention and treatment of murine disorders, depression, allergic rhinitis and the like.
  • the present invention was completed by finding that it has potent inhibitory activity against the H3 receptor.
  • R 1 is C-C alkyl (the C-C alkyl is C-C cyclic alkyl or hydroxy
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom; C to C alkyl (the C to C alkyl
  • C-c cyclic alkyl (which may be substituted with carboxy) Halogen; may be substituted with C to C alkyl or hydroxyl) or — (CH 2) ⁇
  • R 2 and R 3 may be bonded together with adjacent nitrogen atoms, and may contain one or more nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in addition to the nitrogen atoms in the ring.
  • Member saturated heterocycles are halogen; C to C alkyl; C to C alkoxy or hydro
  • Ar is aryl (the aryl is halogen; C to C alkyl; C to C alkoxy or hydrogen)
  • heteroaryl wherein the heteroaryl may be substituted with halogen; c-c alkyl; c-c alkoxy or hydroxyl
  • n an integer of 0 to 2
  • R 4 represents a hydrogen atom or C to C alkyl
  • R 5 is C-C alkyl (wherein the C-C alkyl is halogen; C-C cyclic alkyl; C
  • C-C may be substituted with alkoxy or hydroxyl); C-C cyclic alkyl (the C
  • -C cyclic alkyl is halogen; c-c alkyl; c-c alkoxy or hydroxy
  • Aryl (wherein the aryl is halogen; alkyl; c to c alcohol)
  • 1 6 may be substituted with xoxy or hydroxyl) or heteroaryl (wherein the heteroaryl is halogen; alkyl; may be substituted with C to C alkoxy or hydroxyl);
  • R 4 and R 5 may be bonded together with an adjacent nitrogen atom and carbonyl carbon, and may contain one or more nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in addition to the nitrogen atom in the ring.
  • 5- to 7-membered saturated heterocycle (the saturated heterocycle is halogen; C-C alkyl; C-C
  • R 1 is C to C
  • the C to C anolenoquinole may be substituted with a C to C cyclic alkyl) or C to C cyclic alkyl (the C to C cyclic alkyl is C to C
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C-C alkyl
  • R 2 and R 3 may be bonded together with adjacent nitrogen atoms, and may contain one or more nitrogen, oxygen, or sulfur atoms in addition to the nitrogen atoms in the ring.
  • Member saturated heterocycles which may be substituted with C to C alkyl or hydroxyl
  • a medicament comprising as an active ingredient the biphenylamide derivative according to any one of (1) to (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Dementia Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity characterized by containing the compound according to any one of (1) to (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • Disease schizophrenia, epilepsy, central convulsions, eating disorders, obesity, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders
  • Narcolepsy sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorder, depression, or allergic rhinitis.
  • the compound of the present invention has an excellent histamine H3 receptor antagonistic action.
  • the halogen is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C to C alkyl refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butinole, tert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole or n-hexyl.
  • C to C cyclic alkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo
  • C-C alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 6 to 6 carbon atoms
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy or n-hexyloxy, etc. Indicates a group.
  • C-C alkoxycarbonyl refers to a straight-chain or branched alkyl group having 6 to 6 carbon atoms
  • a cyclic group for example, a group such as 1-azetidyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-azepanyl, 1-imidazolidinyl, 1-virazolidinyl, 1-piperadil, 3-oxazolidinyl, morpholino or 1-thiomorpholinyl.
  • the “ ⁇ 7-membered saturated heterocyclic ring” includes one nitrogen atom and one carbonyl group, and further includes one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a saturated 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group such as 2-oxo-pyrrolidine 1-yl, 2-oxo-piperidine 1-yl, 2-oxo ase Bread 1-yl, 2-oxo-oxazolidin 3-yl, 2-oxo-imidazolidine 1-yl, 2-oxo-thiazolidine 3-yl or 3-oxo-morpholine 4-yl Etc. are shown.
  • Aryl refers to a phenyl group or a naphthyl group.
  • Heteroaryl refers to a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group such as pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, Groups such as imidazole, tale zonazore, iso tale zonazore, thiazo monole, isothia zonole, triazonole, indanole, benzofuran, benzothiophene, benzoimidazole, indazonore, benzoxazonole, benzothiazonole or benzotriazole Is mentioned.
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid.
  • inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid.
  • Acid male Acid, citrate, benzene sulfonic acid, methane sulfonic acid, p toluene sulfonic acid, benzoic acid, camphor sulfonic acid, ethane sulfonic acid, darcoheptonic acid, darconic acid, glutamic acid, glycolic acid, malic acid, malonic acid, mandel Acid, galactaric acid, naphthalene
  • 2-salt with organic acid such as sulfonic acid, salt with one or more metal ions such as lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion, ammonia, arginine, lysine And salts with amines such as piperazine, choline, jetylamine, 4-phenylcyclohexylamine, 2-aminoethanol, and benzathine.
  • metal ions such as lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion, ammonia, arginine, lysine
  • salts with amines such as piperazine, choline, jetylamine, 4-phenylcyclohexylamine, 2-aminoethanol, and benzathine.
  • the compounds of the present invention may also exist as various solvates. It may also be a hydrate from the viewpoint of applicability as a medicine.
  • the compounds of the present invention include all enantiomers, diastereomers, equilibrium compounds, mixtures of these in arbitrary proportions, racemates and the like.
  • the compounds of the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful in, for example, metabolic and pharmacokinetic studies, biological analysis as receptor ligands, and the like.
  • the compound of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical preparation.
  • the carriers, excipients and diluents include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol mononole, polyethylene glycolenolate, propylene glycolenolate, starch, gum, gelatin, anoreginate, calcium silicate, Included are various oils such as calcium phosphate, cellulose, water syrup, methyl cellulose, polybulurpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil, etc. .
  • additives such as extenders, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers that are generally used as necessary are mixed with the above-mentioned carriers, excipients, or diluents, so that usual preparations are mixed.
  • it can be prepared as an oral or parenteral pharmaceutical such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, skin patches, etc.
  • Compound of the present invention The product can be administered orally or parenterally to adult patients as a single dose of 0.00;! To 500 mg once or several times a day. The dose can be increased or decreased as appropriate depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • Desirable profiles of the compound of the present invention include excellent drug efficacy, excellent pharmacokinetics, excellent physical properties, low toxicity, and the like.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • the compound of the present invention can be produced by a known organic chemical method, for example, according to the method according to the following reaction formula.
  • X, Y and Z may be the same or different, and may be a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy.
  • W represents a substituent generally used in a coupling reaction (for example, a group containing an element such as boron, tin, zinc or silicon). More preferably, boric acid group, jetylpolyl group, 4, 4, 5, 5-tetramethyl- [1,3,2] dioxabolananyl group, tri-n-butylstannyl group, etc.), R 6 and R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group. R 6 and R 7 together with the adjacent carbon atom may form an unsubstituted force, or a cycloalkyl ring substituted with a ⁇ C alkyl group.
  • Step la is a step for obtaining compound (4) by a coupling reaction between compound (2) and compound (3).
  • Compound (2) and Compound (3) are compounds that are known compounds and can be easily synthesized from known compounds.
  • the coupling reaction for example, the compound (2) and the compound (3) are combined with an organophosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, ditertbutyl azodicarboxylate or the like.
  • an organophosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, ditertbutyl azodicarboxylate or the like.
  • a reaction carried out in a solvent with a phosphorus ylide reagent such as tributylphosphorane.
  • the solvent examples include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; And halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; amides such as N, N dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone; dimethyl sulfoxide; acetonitrile and mixed solvents thereof.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • amides such as N, N dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyr
  • Step 2a is a step for obtaining the compound (5) by converting the nitrile group of the compound (4) into a carboxylic acid by hydrolysis.
  • the hydrolysis method in step 2a is a general nitrile. For example, hydrolysis reaction under acidic conditions, hydrolysis reaction under basic conditions, and oxidative hydrolysis reaction. These reactions can all be carried out without solvent or in a solvent.
  • Examples of the solvent used in Step 2a include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene. Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; amides such as N 1, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methyl 2-pyrrolidone Dimethyl sulfoxide; acetonitrile; water or a mixed solvent thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hex
  • Step 3a is a step for condensing compound (5) and compound (6) under the conditions of the amidation reaction to obtain compound (lb) of the present invention.
  • the conditions for amidation reaction indicate the general conditions for amidation of carboxylic acid.
  • carboxylic acid chloride such as carboxylic acid chloride or carboxylic acid bromide
  • amine a method in which a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate, etc. is reacted with ammine, and after introducing carboxylic acid to an active ester such as benzotriazolyl ester or succinimidyl ester.
  • an active ester such as benzotriazolyl ester or succinimidyl ester.
  • a method of reacting carboxylic acid with amin in the presence of a dehydrating condensing agent All of these reactions can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • Examples of the dehydrating condensing agent used in Step 3a include 3- (3 dimethylaminopropyl) 1 ethyl carpositimide hydrochloride, dicyclohexyl carpositimide, diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole, O (7 Zabenzotriazole-1-1) 1, 1, 3, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, etc. 1-hydroxybenzotriazole, hydroxy An activator such as succinimide can be used.
  • Examples of the base used in Step 3a include organic amines such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide. And inorganic bases such as
  • Examples of the solvent used in Step 3a include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene. Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; amides such as N 1, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methyl 2-pyrrolidone Dimethyl sulfoxide; acetonitrile; water or a mixed solvent thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hex
  • Compound (4) can be obtained by a coupling reaction of compound (2) and compound (7).
  • the coupling reaction include a method of reacting the compound (2) and the compound (7) in a solvent in the presence or absence of a base. If necessary, it is possible to add, for example, sodium bromide or potassium iodide.
  • a base when a base is used in Step 4a, examples of the base include organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium hydroxide. Can be mentioned.
  • organic amines such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium hydroxide. Can be mentioned.
  • Examples of the solvent used in Step 4a include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene. Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; amides such as N 1, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methyl 2-pyrrolidone Dimethyl sulfoxide; acetonitrile; water or a mixed solvent thereof. I can get lost.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Aliphatic hydrocarbons
  • the compound (lc) of the present invention can be synthesized by converting the compound (4) into force ruberamoyl by hydrolysis.
  • the hydrolysis method in step 5 indicates general nitrile hydrolysis conditions, such as hydrolysis under acidic conditions, hydrolysis under basic conditions, and oxidative hydrolysis. Is mentioned. All of these reactions can be carried out without solvent or in a solvent.
  • Examples of the solvent used in Step 5 include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; amides such as N 1, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methyl 2-pyrrolidone Dimethyl sulfoxide; acetonitrile; water or a mixed solvent thereof.
  • This production process is a process for producing the compound (lb) of the present invention from the compound (8) and the compound (9).
  • Step 6a is a step for condensing compound (8) and compound (9) by a coupling reaction to obtain compound (10).
  • Compound (8) and Compound (9) are compounds that are known compounds and can be easily synthesized from known compounds.
  • Examples of the coupling reaction include general coupling reaction conditions such as Suzuki Miyaura coupling reaction and Stille coupling reaction. For example, (Danishefsky et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40, 4544). — 4 568, 2001).
  • Step lb is a step for obtaining the compound (lb) of the present invention by condensing the compound (10) and the compound (3) by a coupling reaction.
  • the coupling reaction include the same reaction as in step la.
  • compound (10) is obtained by combining known compound (11) and compound (6) under the conditions for the amidation reaction. Can be obtained by condensation.
  • the amidation reaction includes the same reaction as in step 3a.
  • the compound (lb) of the present invention can be obtained by a coupling reaction between the compound (10) and the compound (7).
  • examples of the coupling reaction include the same reaction as in step 4a.
  • This production process is a process for producing the compound (lb) of the present invention from the compound (10) and the compound (12).
  • Step 4c is a step for obtaining compound (13) by a coupling reaction of compound (10) and compound (12).
  • the compound (12) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound.
  • examples of the coupling reaction include the same reaction as in step 4a.
  • Step 7 is a step for obtaining compound (14) by reacting compound (13) under the conditions for deprotection of the tert-butoxycarbonyl group.
  • the deprotection conditions for the tert-butoxycarbonyl group indicate general deprotection conditions for the tert-butoxycarbonyl group, for example, according to the method described in (TW Greene and PGM Wuts Protective Groups in Organic Synthesis). Can be implemented. All of these reactions can be carried out without solvent or in a solvent.
  • Examples of the solvent used in Step 7 include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; amides such as N 1, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methyl 2-pyrrolidone Dimethyl sulfoxide; acetonitrile; water or a mixed solvent thereof.
  • Step 8 is a step for obtaining the compound (lb) of the present invention by reacting the compound (14) and the compound (15) under the conditions of the reductive amination reaction.
  • Compound (15) is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound.
  • the conditions for the reductive amination reaction indicate the general conditions for the reductive amination reaction in which the amine and the carbonyl compound are condensed in a solvent by adding a reducing agent in the presence or absence of an acid. Examples include conditions using sodium borohydride as a reducing agent, conditions using sodium triacetoxyborohydride, conditions using sodium cyanoborohydride, and the like.
  • an acid when used in Step 8, examples of the acid include organic acids such as acetic acid and formic acid; hydrochloric acid, sulfur Examples thereof include mineral acids such as acid and nitric acid.
  • Examples of the solvent used in Step 8 include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; amides such as N 1, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, and N methyl 2-pyrrolidone Dimethyl sulfoxide; acetonitrile; water or a mixed solvent thereof.
  • the compound (lb) of the present invention can be obtained by a coupling reaction between the compound (14) and the compound (16).
  • Compound (16) is a compound that can be easily synthesized from a known compound and a known compound.
  • examples of the coupling reaction include a method of reacting compound (14) and compound (16) in a solvent in the presence or absence of a base.
  • a base When a base is used in Step 9, examples of the base include organic amines such as pyridine, triethylamine, disopropylethylamine; potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases can be mentioned.
  • Examples of the solvent used in Step 9 include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane; and aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N 2, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, N methyl 2-pyrrolidone And amides such as dimethyl sulfoxide; acetonitrile; water or a mixed solvent thereof.
  • This production process is a process for producing the compound (lb) of the present invention from the compound (3) and the compound (8).
  • Step lc is a step for obtaining compound (15) by condensing compound (8) and compound (3) by a coupling reaction.
  • examples of the coupling reaction include the same reaction as in step la.
  • Step 6b is a step for condensing compound (15) and compound (9) by a coupling reaction to obtain compound (lb) of the present invention.
  • examples of the coupling reaction include the same reaction as in step 6a.
  • Step 6c is a step for obtaining the compound (Id) of the present invention by condensing the compound (15) and the compound (16) by a coupling reaction.
  • the coupling reaction include the same reaction as in step 6a.
  • Triphenylphosphine (15.7 g) was added to tetrahydrofuran (100 ml) to form a solution. Under ice-cooling, 40% toluene solution of ditertbutyl azodicarboxylate (26. lg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture, 1-cyclobutylpiperidin-4-ol (7.76 g) and 4′-hydroxybiphenyl 4-carbonitryl (19.5 g) were added, and the mixture was stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 In the same manner as in (3), 4 ′ [(1-cyclobutylpiperidine-4-yl) oxy] biphenyl 4 carboxylic acid hydrochloride (0 ⁇ 500 g) and 1-methylbiperazine (0 2 61 g) was used as a starting material to give the title compound (0.020 g) as a colorless solid.
  • Example 6 In the same manner as in (3), 4 ′ [(1-cyclobutylpiperidine-4-yl) oxy] biphenyl mono 4 carboxylic acid hydrochloride (0 ⁇ 500 g) and monoreforin (0.247 g) As a starting material, the title compound (0.035 g) was obtained as a colorless solid.
  • the organic / organic layer is washed and washed with saturated Japanese saline solution, dried and dried with anhydrous magnesium sulfate sulfate, and concentrated under reduced pressure under reduced pressure. I did. .
  • the resulting residue residue is refined and refined on a shirari-kagegerulkakararamuku chloromamatogurafurafi ((development and development solvent medium: ethytille acetate acetate))
  • the title compound ((00 .. 221100gg)) was obtained as a colorless solid solid product. .
  • Example 6 In the same manner as in (1), 1-cyclobutylpiperidine-4-ol (0.139 g) and 4,-(pyrrolidine-1-ylcarbonyl) biphenyl 4-ol (0.200 g) ) As a starting material to give the title compound (0.080 g) as a colorless solid.
  • Example 11 In the same manner as in (3), 1-cyclobutyl-4 (4-iodophenoxy) piperidine (0 ⁇ 200 g) and (3 pyrrolidylcarboxylphenyl) borate (0 ⁇ 151 g) As a starting material, the title compound (0.074 g) was obtained as a colorless solid.
  • Example 11 In the same manner as in (3), instead of 1-cyclobutyl-4- (4-iodophenoxy) piperidine, 1-cyclopropyl-4-one (4-iodophenoxy) piperidine was The title compound was obtained by using 4 (morpholine-4-carbonyl) phenyl boric acid instead of 3 pyrrolidylcarboylphenyl) boric acid, respectively.
  • Example 11 According to the same method as in (3), instead of 1-cyclobutyl-4 mono (4-phenoxy) piperidine, l-tert-butyl 4-di (4-phenoxy) piperidine The title compound was obtained using lysine in place of (3-pyrrolidylcarboylphenyl) borate instead of 4 (morpholine-l-4-carbonole) phenylborate.
  • Example 6 In the same manner as in (3), the title compound was obtained using 4-2-4-funole benzoylamine.
  • Example 11 The title compound was obtained in the same manner as in (3), except that 1- (4 laurylphenyl) pyrrolidin-2-one was used instead of (3-pyrrolidylcarboylphenyl) boric acid.
  • 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM- d) ⁇ ppm 1.62-1.75 (m, 2 H), 1.79-1.93 (m, 4 H), 1.97-2.08 (m, 4 H), 2.10-2.22 (m, 4 H ), 2.58-2.67 (m, 4 H), 2.70-2.78 (m, 1 H), 3.89 (t, J 6.9 Hz, 2 H), 4.34 (br. S., 1 H), 6.93- 6.97 (m, 2 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.52-7.56 (m, 2 H), 7.62-7.67 (m, 2 H)
  • Example 11 In the same manner as in (3), instead of (3-pyrrolidylcarboxylphenyl) boric acid, 1 4 boratician pyrrolidin-2-one was added to 1-cyclobutyl-4 4 thiophenoxy) pipette. The title compound was obtained using 1-cyclopentyl-4- (4-phenoloxy) piperidine instead of lysine.
  • Example 11 In the same manner as in (3), instead of (3-pyrrolidylcarboylphenyl) boric acid, instead of 14 The title compound was obtained using 1 isopropyl-4 4 odophenoxy) piperidine.
  • Test Example 3 Social Recognition Test
  • the ratio of the second search action time (second search time / first search action time) was used as an indicator of social recognition.
  • the compound of the present invention was orally administered to adult rats immediately after the first exploratory behavior.
  • the compounds of the present invention were dissolved in 0.03N hydrochloric acid solution and examined at 0.1, 0.3 and lmg / kg.
  • the compound of Example 2 significantly decreased the second search time / first search action time at 0.3 and 1 mg / kg as compared with the solvent group, and showed a social cognitive enhancing action.
  • the present invention has an H3 receptor antagonism and a disorder caused by the H3 receptor, such as dementia, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, epilepsy, central convulsions, feeding
  • a disorder caused by the H3 receptor such as dementia, Alzheimer's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, epilepsy, central convulsions, feeding
  • a novel bihue useful for the prevention and treatment of disorders such as disability, obesity, diabetes, hyperlipidemia, sleep disorders, narcolepsy, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorders, depression, or allergic rhinitis It became possible to provide dill derivatives.

Abstract

式（１a） で示されるヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する新規なビフェニルアミド誘導体若しくはその医薬上許容される塩、又はこれらを有効成分として含有する医薬は、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎等の疾患の予防又は治療に有効である。 　　　　　　　

Description

明 細 書
ビフヱニルアミド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有するビフエ二ルアミド誘導体及びそれ ら誘導体を有効成分として含有する医薬、特に認知症、アルツハイマー病、注意欠 陥 ·多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂 血症、睡眠障害、ナルコレプシ一、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、 又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤に関する。
背景技術
[0002] ヒスタミンは肥満細胞、肺、肝臓、及び胃粘膜などで普段は細胞内の顆粒に貯蔵さ れており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激を受けて細胞外へ放 出される。例えば、肥満細胞が外部から進入した抗原で刺激されると、ヒスタミンは月巴 満細胞から放出され、血管や平滑筋上に存在するヒスタミン HI (HI)受容体を刺激 することによりアレルギー反応を引きおこす。また、胃粘膜上の ECL細胞（enterochr omaffin-like cell)から放出されたヒスタミンは壁細胞上のヒスタミン H2 (H2)受容 体を刺激し、胃酸分泌を促進する。これらの事実に基づき、アレルギー疾患治療薬、 又は胃潰瘍治療薬として HI受容体拮抗物質、又は H2受容体拮抗物質の開発が行 われ、現在は医薬品として広く使用されている。
[0003] さらに、ヒスタミンは神経伝達物質として中枢神経及び末梢神経に存在するヒスタミ ン H3 (H3)受容体に作用し、種々の生理機能を発揮することが明らかになった。この 受容体は 1999年にクローユングされ、その遺伝子配列およびアミノ酸配列が明らか になったが、 HI受容体及び H2受容体とのアミノ酸配列相同性は、それぞれ 22%、 及び 21. 4%と低いものであった（非特許文献 1参照）。 H3受容体はシナプス前膜に 存在し、ヒスタミンの合成と遊離を制御するオートレセプターとして機能することが示さ れた（非特許文献 2参照）。また、 H3受容体は、ヒスタミンの放出を制御するとともに、 アセチルコリン、セロトニン、ドノ ミン、ノルアドレナリンといった他の神経伝達物質の 放出をも制御することが明らかとなった（非特許文献 3参照）。これらの事実は、 H3受 容体拮抗物質が神経における神経伝達物質の放出異常に関連した各種疾患の治 療薬になりうることを示唆して!/、る。
[0004] 合成化合物を用いた動物モデルでの検討結果は、 H3受容体拮抗物質が、認知症 、アルツハイマー病（非特許文献 4及び 5参照）、注意欠陥 ·多動性症 (非特許文献 6 参照）、統合失調症 (非特許文献 7参照）、てんかん、中枢性痙攣などの治療薬として 利用できる可能性を示している。
[0005] また、 H3受容体が摂食行動に関与することが示されており（非特許文献 8参照）、 H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として摂食障害、肥満、糖尿病、 高脂血症などの代謝系疾患も想定される。
[0006] また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを調節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割が あることが示されており（非特許文献 9及び 10参照）、 H3受容体拮抗物質、又は逆 作動物質の適応疾患として睡眠障害、ナルコレプシ一、睡眠時無呼吸症候群、概日 リズム障害、うつ病など睡眠障害に伴う疾患も想定される。
[0007] さらに、 H3受容体は鼻粘膜の交感神経に存在していることが示され、 H3受容体拮 抗物質と HI受容体拮抗物質の併用により鼻閉が顕著に改善されることが報告され ている（非特許文献 11参照)。このことは、 H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質は 単独で、又は HI受容体拮抗物質との併用でアレルギー性鼻炎等の治療に有用で ある可能性を示している。
[0008] H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質については、複数のレビューにまとめられて おり（非特許文献 12〜； 15参照）、これらを参照することができる。初期にはヒスタミン 自身をリード化合物としたイミダゾール系化合物が数多く報告されたが、薬物代謝酵 素チトクロム P450 (CYP)の阻害作用等の懸念が示され、医薬品として開発するに は至っていない。
[0009] 最近になって、非イミダゾール系の H3受容体拮抗物質あるいは逆作動物質の文 献及び特許が数多く報告されて!/、る（特許文献；!〜 9参照）。
[0010] 例えば、特許文献 10において、下記式 (A)で表されるビフエ二ル構造を有した H3 受容体拮抗物質が報告されてレ、る。
[0011] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0012] また、特許文献 11において、下記式 (B)で表されるビフ
容体拮抗物質が報告されて!/、る。
[0013] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0014] また、特許文献 12において、下記式 (C)で表されるピリミ: 環とベンゼン環とが結 合した構造を有した H3受容体拮抗物質が報告されている。
[0015] [化 3]
Figure imgf000005_0003
[0016] しかし、本発明に開示された構造を有する化合物にっレ、ての報告はな!/ '
特許文献 1 :WO2005/097751国際公開公報
特許文献 2： WO2005/097778国際公開公報
特許文献 3 :WO2005/118547国際公開公報
特許文献 4 :WO2006/014136国際公開公報
特許文献 5 :WO2006/045416国際公開公報
特許文献 6 :WO2006/046131国際公開公報 特許文献 7 : WO2006/059778国際公開公報
特許文献8:\¥02006/061193国際公開公報
特許文献 9:WO2006/107661国際公開公報
特許文献 10:WO2002/012190国際公開公報
特許文献 11 :WO2002/040461国際公開公報
特許文献 12： WO2005/007644国際公開公報
非特許文献 l:Lovenberg T.W.ら、 Molecular pharmacology, 55， 1101-1107， 1999 非特許文献 2:Arrang J-M.ら、 Nature, 302， 832-837， 1983
非特許文献 3: Brown R.E.ら、 Progress in Neurobiology, 63， 637-672， 2001 非特許文献 4: Huang Y-W.ら、 Behavioural Brain Research, 151， 287-293， 2004 非特許文献 5:Komater ν·Α·ら、 Behavioural Brain Research, 159， 295-300， 2005 非特許文献 6:Passani Μ·Β·ら、 Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107—11
3， 2000
非特許文献 7:Fox G.B.ら、 J. Pharmacol. Exp. Ther., 313， 176-190， 2005 非特許文献 8: Hancock Α·Α·ら、 Curr. Opin. Investig. Drug, 4， 1190-1197 非特許文献 9: Huang Z_しら、 Prog. Natr. Acad. Sci., 103， 4687-4692， 2006 非特許文献 10:Babier A.J.ら、 Br. J. Pharmacol., 143， 649-661， 2004
非特許文献 ll:McLeod R丄.ら、 Am. J. Rhinol., 13， 391-399， 1999
非特許文献 12: Schwartz J.C.ら、 Trends in Pharmacol. Sci., 7， 24-28， 1986 非特許文献 13:Passani Μ·Β·ら、 Trends in Pharmacol. Sci., 25， 618-625， 2004 非特許文献 14:Leurs R.ら、 Nature Drug Discovery, 4， 107-122， 2005
非特許文献 15:Leurs R.ら、 Drug Discovery Today, 10， 1613-1627， 2005 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の目的は、新規なビフエニルアミド誘導体、更に詳しくは、 H3受容体への強 力な結合阻害作用を有し、 H3受容体に起因する障害、例えば、認知症、ァルツハイ マー病、注意欠陥 ·多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥 満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシ一、睡眠時無呼吸症候群、概日リズ ム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎等の予防並びに治療に有用である新規なビ フエニルアミド誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0018] 本発明者らは上記目的のため鋭意研究を行った結果、ビフエニルアミド誘導体力
H3受容体に対して強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
[0019] すなわち、本発明は、
(1)式 (la)
[0020] [化 4]
Figure imgf000007_0001
R1は、 C〜Cアルキル（該 C〜Cアルキルは、 C〜C環状アルキル又はヒドロキシ
1 6 1 6 3 8
ルで置換されても良い）又は c〜C環状アルキル（該 C〜C環状アルキルは、 C〜
3 8 3 8 1
Cアルキル又はヒドロキシルで置換されても良！/、）を示し、
6
R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子； C〜Cアルキル（該 C〜Cアルキル
1 6 1 6
は、ハロゲン； C〜C環状アルキル；ヒドロキシル； C〜Cアルコキシカルボニル又は
3 8 2 7
カルボキシで置換されても良い）； c〜c環状アルキル（該 c〜c環状アルキルは、 ハロゲン； C〜Cアルキル又はヒドロキシルで置換されても良い）又は—（CH ) -
1 6 2 m
Arで示される基を示すか、
又は、 R2及び R3は、隣接する窒素原子と一緒になつて互いに結合し、環中に前記窒 素原子の他に 1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい 4〜7員の飽和 複素環（該飽和複素環は、ハロゲン； C〜Cアルキル； C〜Cアルコキシ又はヒドロ
1 6 1 6
キシルで置換されても良い）を形成し、
Arは、ァリール（該ァリールは、ハロゲン； C〜Cアルキル； C〜Cアルコキシ又はヒ
1 6 1 6
ドロキシルで置換されても良い）又はへテロアリール（該ヘテロァリールは、ハロゲン； c〜cアルキル； c〜cアルコキシ又はヒドロキシルで置換されても良い）を示し、
1 6 1 6
mは、 0〜2の整数を示し、
R4は、水素原子又は C〜Cアルキルを示し、
1 6
R5は、 C〜Cアルキル（該 C〜Cアルキルは、ハロゲン； C〜C環状アルキル； C
1 6 1 6 3 8 1
〜cアルコキシ又はヒドロキシルで置換されても良い）； C〜C環状アルキル（該 C
6 3 8 3
〜c環状アルキルは、ハロゲン； c〜cアルキル； c〜cアルコキシ又はヒドロキシ
8 1 6 1 6
ルで置換されても良い）；ァリール（該ァリールは、ハロゲン；アルキル； c〜cアルコ
1 6 キシ又はヒドロキシルで置換されても良い）又はへテロアリール（該ヘテロァリールは、 ハロゲン；アルキル； C〜Cアルコキシ又はヒドロキシルで置換されても良い）を示し、
1 6
また、 R4及び R5は、隣接する窒素原子及びカルボニル炭素と一緒になつて互いに結 合し、環中に前記窒素原子の他に 1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでも よい 5〜7員の飽和複素環（該飽和複素環は、ハロゲン； C〜Cアルキル； C〜Cァ
1 6 1 6 ルコキシ；ヒドロキシル又はォキソで置換されても良!/、）を形成しても良!/、。 } で表されるビフエ二ルアミド誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(2)式（lb)
[化 5]
Figure imgf000009_0001
式（lb)中、 R1は、 C 〜C 該 C〜Cァノレキノレは、 C〜C環状アルキル で置換されても良い）又は C 〜C環状アルキル（該 C 〜C環状アルキルは、 C〜C
3 8 3 8 1 アルキルで置換されても良い）を示し、
6
R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C〜Cアルキルを示すか、
1 6
又は、 R2及び R3は、隣接する窒素原子と一緒になつて互いに結合し、環中に前記窒 素原子の他に 1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい 4〜7員の飽和 複素環 (該飽和複素環は、 C〜Cアルキル又はヒドロキシルで置換されても良い）を
1 6
形成する。 }
で表されるビフエ二ルアミド誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(3)以下の群から選ばれる化合物、
1—シクロペンチル一 4— { [4'— (ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエ二ノレ一 4—
-イソプロピル一 4— { [4'— (ピロリジン- ェ二ルー 4ーィ
-ェチノレー 4一 { [4' （ピロリジン- 二ノレ）ビフエ二ノレ 4—ィノレ]ォ { [4'— (ピロリジン- ェ: ^ノレ
Figure imgf000009_0002
1一（2—メチルシクロペンチル） 4 { [4，一（ピロリジン
Figure imgf000009_0003
4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル } カルボ- -4—ォーノレ
1一（{4，一 [ (1 4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル } カルボニル） 4ーメチルピ
4一 （{4， 一 • 4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル } カルボ二ノレ）モルホリン、
1ーシクロブチルー 4 {[4 '—(ピロリジン- ェ二ルー 4ーィ
Figure imgf000010_0001
シクロプチルー 4 {[4' （ジメチルァミノカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]ォ シクロプチルー 4 { [3 '—(ピロリジン- ェ二ルー 4ーィ
4一 （{4， 一 [(1ーシクロペンチルビペリジン一4- ェニノレ 4ーィル }カルボ二ノレ）モルホリン、
4- ({4' -[(1-tert-ブチルビペリジン 4 ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4 - カルボ二ノレ）モルホリン、
4 '一 [ ( 1 シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ] N—（4 フルォ口べ： )ビフエニル一 4—カルボキサミド、
N- (4 フルォロベンジル） 4' {[1一（1ーメチルェチル）ピぺリジンー4ーィノレ] ォキシ }ビフェニル 4 カルボキサミド、
1一 { 4 '一 [ ( 1 シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル }ピ 口リジンー2—オン、
1 { 4 ' [ ( 1—シクロペンチルビペリジン 4—ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4—ィル } ピロリジンー2—オン、
1-(4'-{[1-(1-メチルェチル）ピぺリジン 4—ィル]ォキシ }ビフエ二ノレ 4— ィル）ピロリジン一 2—オン、
1-{4' -[(1-tert-ブチルビペリジン 4 ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4 - ピロリジンー2—オン、
[0022] (4) (1)〜（3)までのいずれか 1つに記載のビフヱニルアミド誘導体、又はその医薬 上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(5)ヒスタミン H3受容体拮抗物質である（4)の医薬、及び
(6) (1)〜（3)いずれか記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分と して含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥 ·多動性症、統 合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害
、ナルコレプシ一、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー 性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
発明の効果
[0023] 本発明の化合物が、優れたヒスタミン H3受容体拮抗作用を有することを見出した。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 本明細書で用いられる用語は、以下に定義される通りである。
[0025] 本発明におレ、て、ハロゲンとは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子 である。
[0026] 「C〜Cアルキル」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し
1 6
、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ーブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ又は n—へキ シル等の基を示す。
[0027] 「C〜C環状アルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
3 8
へキシル、シクロへプチル又はシクロォクチル基である。
[0028] 「C〜Cアルコキシ」とは、炭素数;!〜 6個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を
1 6
示し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソ ブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ又は n—へキシルォキシ等の基を示す。
[0029] 「C〜Cアルコキシカルボニル」とは、炭素数;!〜 6個の直鎖状又は分枝状のアル
2 7
コキシ基が結合したカルボ二ル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカノレ ボニノレ、 n—プロポキシカノレポニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、 n—ブトキシカノレポ二 ノレ、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、 n ペンチルォキシカルボニル、イソペンチルォキシカルボニル、ネオペンチルォキ シカルボニル又は n へキシルォキシカルボニル等の基を示す。
[0030] 「隣接する窒素原子と一緒になつて互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に 1 つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい 4〜7員の飽和複素環」とは、 1 個の窒素原子を含み、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される 1個以上 のへテロ原子を含んでいても良い、飽和された 4〜7員の単環式複素環基を示し、例 えば、 1 ァゼチジル、 1 ピロリジニル、ピペリジノ、 1 ァゼパニル、 1 イミダゾリジ ニル、 1—ビラゾリジニル、 1ーピぺラジュル、 3—ォキサゾリジニル、モルホリノ又は 1 チオモルホリニル等の基を示す。
[0031] 「隣接する窒素原子及びカルボニル炭素原子又はスルホニル硫黄原子と一緒になつ て互いに結合し、環中に前記窒素原子の他に 1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子 を含んでもよい 5〜7員の飽和複素環」とは、 1個の窒素原子及び 1個のカルボニル 基を含み、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される 1個以上のへテロ原 子を含んでいても良い、飽和された 5〜7員の単環式複素環基を示し、例えば、 2— ォキソ一ピロリジン一 1—ィル、 2—ォキソ一ピペリジン一 1—ィル、 2—ォキソ一ァゼ パン一 1—ィル、 2—ォキソ一ォキサゾリジン一 3—ィル、 2—ォキソ一イミダゾリジン一 1 -ィル、 2 -ォキソ一チアゾリジン一 3—ィル又は 3—ォキソ モルホリン一 4—ィル 等の基を示す。
[0032] 「ァリール」とは、フエニル基又はナフチル基を示す。
[0033] 「ヘテロァリール」とは、単環又は双環の芳香族複素環基を示し、ピリジン、ピリダジン 、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピロール、フラ ン、チ才フェン、ピラゾール、イミダゾール、才キサゾーノレ、イソ才キサゾーノレ、チアゾ 一ノレ、イソチアゾーノレ、トリァゾーノレ、インドーノレ、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベ ンゾイミダゾーノレ、インダゾーノレ、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ又はべンゾ トリァゾール等の基が挙げられる。
[0034] 本発明において、医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ ン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン 酸、クェン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、安息 香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、ダルコヘプトン酸、ダルコン酸、グル タミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン一
2—スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン 、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの 1種 又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピぺラジン、コリン、 ジェチルァミン、 4 フエニルシクロへキシルァミン、 2 アミノエタノール、ベンザチン などのァミンとの塩が含まれる。
[0035] 本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性 の面から水和物の場合もある。
[0036] 本発明の化合物は、ェナンチォマー、ジァステレオマー、平衡化合物、これらの任 意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
[0037] 本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫 黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの 標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析 等に有用である。
[0038] 本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は 希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤 として、例えば水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニト 一ノレ、ポリエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、デンプン、ガム、ゼラチン、ァノレ ギネート、ケィ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセル口 ース、ポリビュルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、ォリーブ油、大豆油等の各種油 等が含まれる。
[0039] また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、 結合剤、崩壊剤、 pH調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によつ て錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、 皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製すること力 Sできる。本発明の化合 物は、成人患者に対して 1回の投与量として 0. 00；!〜 500mgを 1日 1回又は数回に 分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象 となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である
〇
[0040] 本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体 内動態が優れていること、物性が優れていること、低毒性であること等が挙げられる。
[0041] 本発明の化合物は、下記の方法により製造することができる。
[0042] (本発明の化合物を製造する方法）
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、 下記の反応式による方法に従って製造できる。
[0043] 下記反応式;!〜 10において、！^〜 は前記と同義である。また、 X、 Y及び Zは、 同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンス ノレホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の有機スルホニルォキシ基等の脱離基を示 し、 Wは、カップリング反応に一般的に用いられる置換基 (例えばホウ素、スズ、亜鉛 、珪素等の元素を含む基が挙げられ、より好ましくは、ホウ酸基、ジェチルポリル基、 4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1 , 3, 2]ジォキサボ口ラニル基、トリー n—ブチルスタン ニル基等が挙げられる）を示し、 R6及び R7は、水素原子、アルキル基又はシクロアル キル基を示す。また、 R6及び R7は、隣接する炭素原子と一緒に、無置換である力、、又 はじ〜Cアルキル基で置換されたシクロアルキル環を形成しても良い。
1 6
[0044] 以下、反応式 1で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製 造工程は、化合物（2)から本発明の化合物（lb)を製造するための工程である。 (反応式 1)
[0045] [化 6]
Figure imgf000015_0001
)
Figure imgf000015_0002
[0046] (工程 la)
工程 laは、化合物（2)と化合物（3)とのカップリング反応により化合物（4)を得るため の工程である。化合物（2)及び化合物（3)は、公知化合物である力、、公知化合物か ら容易に合成できる化合物である。ここでカップリング反応としては、例えば、化合物 ( 2)と化合物（3)とを、トリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物 とァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジ tert ブチル等を組み合わせた試薬、或!/、はトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬 と溶媒中で行う反応等が挙げられる。溶媒とは、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化 水素類；へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタ ン等のハロゲン化炭化水素類； N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N —メチルー 2—ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル又はこれら の混合溶媒等が挙げられる。
[0047] (工程 2a)
工程 2aは、化合物（4)の二トリル基を加水分解によりカルボン酸に変換して化合物（ 5)を得るための工程である。工程 2aにおける加水分解の方法とは、一般的な二トリル の加水分解の条件を示し、例えば、酸性条件下での加水分解反応、塩基性条件下 での加水分解反応及び酸化的加水分解反応等が挙げられる。これらの反応は、全 て無溶媒又は溶媒中で行うこと力 Sできる。
[0048] 工程 2aで用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等の エーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン 等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリドン 等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
[0049] (工程 3a)
工程 3aは、化合物（5)と化合物（6)とをアミド化反応の条件によって縮合させ、本発 明の化合物（lb)を得るための工程である。ここでアミド化反応の条件とは、一般的な カルボン酸のアミド化の条件を示し、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドゃカル ボン酸ブロミド等のカルボン酸ノヽライドに導いた後にァミンと反応させる方法、カルボ ン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をァミンと反応させる方法、 カルボン酸を 1一べンゾトリァゾリルエステルゃスクシンィミジルエステル等の活性ェ ステルに導いた後にァミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下ァミン と反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在 下、溶媒中で行うことができる。
[0050] 工程 3aで用いられる脱水縮合剤としては、例えば、 3- (3 ジメチルァミノプロピル ) 1 ェチルカルポジイミド塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジフエニルホ スホリルアジド、カルボニルジイミダゾール、 O （7 ァザべンゾトリァゾールー 1ーィ ノレ）ー1 , 1 , 3, 3—テトラメチルゥロニゥム へキサフルォロホスフェート等が挙げられ 、必要に応じて 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化 剤を用いることができる。
[0051] 工程 3aで用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン等の有機アミン類;炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ ム等の無機塩基類が挙げられる。
[0052] 工程 3aで用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等の エーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン 等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリドン 等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
(反応式 2)
[0053] [化 7]
Figure imgf000017_0001
[0054] また、化合物（4)は、化合物（2)と化合物（7)とのカップリング反応により得ることがで きる。ここでカップリング反応としては、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で化合 物（2)と化合物（7)との反応を行う方法が挙げられる。また、必要に応じて、例えば、 臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を加えること力 Sできる。
[0055] 工程 4aで塩基を用いる場合、塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン等の有機アミン類;炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸 化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。
[0056] 工程 4aで用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等の エーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン 等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリドン 等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
(反応式 3)
[0057] [化 8]
Figure imgf000018_0001
[0058] また、本発明の化合物（lc)は、化合物（4)を加水分解により力ルバモイルへと変換 することによって合成すること力 Sできる。工程 5における加水分解の方法とは、一般的 な二トリルの加水分解の条件を示し、例えば、酸性条件下での加水分解反応、塩基 性条件下での加水分解反応及び酸化的加水分解反応等が挙げられる。これらの反 応は、全て無溶媒又は溶媒中で行うことができる。
[0059] 工程 5で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等の エーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン 等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリドン 等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
[0060] 以下、反応式 4で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製 造工程は、化合物（8)及び化合物（9)から本発明の化合物（lb)を製造するための 工程である。
(反応式 4)
[0061] [化 9]
Figure imgf000019_0001
[0062] (工程 6)
工程 6aは、化合物（8)と化合物（9)とをカップリング反応により縮合して化合物（10) を得るための工程である。化合物（8)及び化合物（9)は、公知化合物である力、、公知 化合物から容易に合成できる化合物である。ここでカップリング反応としては、鈴木 宮浦カップリング反応、 Stilleカップリング反応等の一般的なカップリング反応の条件 が挙げられ、例えば、（Danishefskyら， Angew. Chem. Int. Ed. , 40, 4544— 4 568, 2001)に記載の方法に従って実施することができる。
[0063] (工程 lb)
工程 lbは、化合物（10)と化合物（3)とをカップリング反応により縮合して本発明の化 合物（lb)を得るための工程である。ここでカップリング反応としては、工程 laと同様 の反応が挙げられる。
[0064] (反応式 5)
[0065] [化 10]
Figure imgf000019_0002
[0066] また、化合物（10)は、公知化合物（11)と化合物（6)とをアミド化反応の条件によつ て縮合させることにより得ること力 Sできる。ここでアミド化反応とは、工程 3aと同様の反 応が挙げられる。
(反応式 6)
[0067] [化 11]
Figure imgf000020_0001
[0068] また、本発明の化合物（lb)は、化合物（10)と化合物（7)とのカップリング反応により 得ること力 Sできる。ここでカップリング反応としては、工程 4aと同様の反応が挙げられ
[0069] 以下、反応式 7で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製 造工程は、化合物（10)及び化合物（12)から本発明の化合物（lb)を製造するため の工程である。
(反応式 7)
[0070] [化 12]
Figure imgf000020_0002
(1 b) [0071] (工程 4c)
工程 4cは、化合物（10)と化合物（12)とのカップリング反応により化合物（13)を得る ための工程である。化合物（12)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合 成できる化合物である。ここでカップリング反応としては、工程 4aと同様の反応が挙げ られる。
[0072] (工程 7)
工程 7は、化合物（13)を、 tert ブトキシカルボニル基の脱保護の条件で反応させ ることにより、化合物（14)を得るための工程である。ここで tert ブトキシカルボニル 基の脱保護の条件とは、一般的な tert ブトキシカルボニル基の脱保護の条件を示 し、例えば、 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts Protective Groups in O rganic Synthesis)に記載の方法に従って実施することができる。これらの反応は、 全て無溶媒又は溶媒中で行うことができる。
[0073] 工程 7で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等の エーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン 等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリドン 等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
[0074] (工程 8)
工程 8は、化合物（14)と化合物（15)とを還元的ァミノ化反応の条件により反応させ て本発明の化合物（lb)を得るための工程である。化合物（15)は、公知化合物であ るか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。ここで還元的ァミノ化反応の 条件とは、ァミンとカルボニル化合物とを、酸の存在下又は非存在下、還元剤を加え て溶媒中で縮合させる一般的な還元的ァミノ化反応の条件を示し、例えば、還元剤 として水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用 いる条件又はシァノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件等が挙げられる。
[0075] 工程 8で酸を用いる場合、酸としては、例えば、酢酸、ギ酸等の有機酸類;塩酸、硫 酸、硝酸等の鉱酸類等が挙げられる。
[0076] 工程 8で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等の エーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン 等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリドン 等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
(反応式 8)
[0077] [化 13]
Figure imgf000022_0001
[0078] また、本発明の化合物（lb)は、化合物（14)と化合物（16)とのカップリング反応によ り得ること力 Sできる。化合物（16)は、公知化合物である力、、公知化合物から容易に合 成できる化合物である。ここでカップリング反応としては、塩基の存在下又は非存在 下、溶媒中で化合物（14)と化合物（16)との反応を行う方法が挙げられる。また、必 要に応じて、例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を加えること力 Sできる。
[0079] 工程 9で塩基を用いる場合、塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン等の有機アミン類；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化 ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。
[0080] 工程 9で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン等の エーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；へキサン、シクロへキサン 等の脂肪族炭化水素類；クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N メチル 2—ピロリドン 等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ァセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒等が挙 げられる。
[0081] 以下、反応式 9で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製 造工程は、化合物（3)及び化合物（8)から本発明の化合物（lb)を製造するための 工程である。
(反応式 9)
[0082] [化 14]
Figure imgf000023_0001
(1 b)
[0083] (工程 lc)
工程 lcは、化合物（8)と化合物（3)とをカップリング反応により縮合して化合物（15) を得るための工程である。ここでカップリング反応としては、工程 laと同様の反応が挙 げられる。
(工程 6b)
工程 6bは、化合物（15)と化合物（9)とをカップリング反応により縮合して本発明の 化合物（lb)を得るための工程である。ここでカップリング反応としては、工程 6aと同 様の反応が挙げられる。
[0084] 以下、反応式 10で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製 造工程は、化合物（15)及び化合物（16)から本発明の化合物（Id)を製造するため の工程である。 (反応式 10)
[0085] [化 15]
,5
Figure imgf000024_0001
[0086] (工程 6c)
工程 6cは、化合物（15)と化合物（16)とをカップリング反応により縮合して本発明の 化合物（Id)を得るための工程である。ここでカップリング反応としては、工程 6aと同 様の反応が挙げられる。
[0087] 以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1
[0088]
[0089] (1) 4， -ィルカルボニル）ビフエ二ノレ 4 オールの製造
[0090] [化 16]
Figure imgf000024_0002
[0091] 4 （4ーヒドロキシフエニル）安息香酸（5· 00g)、 1 - { 3 - } 3 ェチルカルポジイミド塩酸塩（5. 36g)及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（6. 31g)を N, N ジメチルホルムアミド（50ml)に加えて溶液とし、ピロリジ ン（3. 32g)を室温にて加え、一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、析出した結晶を濾取して無色固体の表題化合物（5. 25g)を得た。
[0092] (2) 4— { [4， 一（ピロリジン 1ーィルカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4 - リジン 1一力ルボン酸 tert ブチルの製造
[0093] [化 17]
Figure imgf000025_0001
[0094] 4—L (メチルスルホニル）ォキシ」ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチル（7. 84g )、 4， 一（ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4 オール（2. 50g)及び炭 酸カリウム（3. 88g)を N, N ジメチルホルムアミド（50ml)に加えて懸濁液とし、 85 3Cにて 6時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n へキサ ン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、無色固体の表題化合物（3. l lg)を得た。
[0095] (3) 4— { [4， 一（ピロリジン 1ーィルカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4 -
[0096] [化 18]
Figure imgf000025_0002
[0097] 4 - { [4 ' - (ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエニル一 4 - ン一 1—カルボン酸 tert ブチル（3· 00g)をテトラヒドロフラン（30ml)に加えて溶 液とし、 4M塩酸酢酸ェチル溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減 圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色固体の 表題化合物（2. 45g)を得た。
[0098] (4) 1ーシクロぺンチルー4 { [4，一（ピロリジン 1ーィルカルボ二ノレ）ビフエ二ルー
[0099] [化 19]
Figure imgf000026_0001
[0100] 4 { [4 ' （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ビフエ二ルー 4 ィル]ォキシ }ピペリジ ン（0. 500g)、シクロペンタノン（0. 180g)及び酢酸（0. 257g)をクロ口ホルム（10m 1)に加えて溶液とし、ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド（0· 454g)を加え、室温にて 一時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n へキサン： 酢酸ェチル = 1：1)にて精製し、無色固体の表題化合物（0. 220g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.38 - 1.47 (m， 2 H)， 1.50 - 1.59 ( m， 2 H)， 1.65 - 1.73 (m， 2 H)， 1.83 - 1.92 (m， 6 H)， 1.93 - 2.00 (m， 2 H)， 2.00 - 2. 07 (m， 2 H)， 2.35 (br. s.， 2 H)， 2.48 - 2.56 (m， 1 H)， 2.82 (br. s.， 2 H)， 3.49 (t， J=6. 6 Hz, 2 H)， 3.66 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.36 (br. s.， 1 H)， 6.97 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.51 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 7.56 (s， 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 419(M+H)+
実施例 2
[0101] 1—イソプロピル一 4— { [4' - (ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエニル一 4—ィ [0102] [化 20]
Figure imgf000027_0001
[0103] 4 { [4 ' （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ビフエ二ルー 4 ィル]ォキシ }ピペリジ ン（0· 500g)、イソプロピノレョージド（0. 363g)及びジイソプロピルェチルァミン（0. 277g)を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に加えて溶液とし、 80°Cにて 2時間撹拌 した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、無色 固体の表題化合物 (0. 214g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (d， J=6.4 Hz, 5 H)， 1.59 (br. s ·， 4 H)， 1.81 - 1.92 (m， 3 H)， 1.93 - 2.08 (m， 3 H)， 2.36 - 2.45 (m， 2 H)， 2.70 - 2.8 4 (m， 2 H)， 3.49 (t， J=6.6 Hz, 2 H)， 3.66 (t， J=7.1 Hz, 2 H)， 4.31 - 4.38 (m， 1 H)， 6. 98 (d， 2 H)， 7.51 (d， 2 H)， 7.56 (s， 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 393(M+H)+
実施例 3
[0104] 1ーェチルー 4— { [4，一（ピロリジン 1ーィルカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]ォ キシ }ピペリジンの製造
[0105] [化 21]
Figure imgf000027_0002
[0106] 実施例 2と同様の方法により、 4 { [4' （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ビフエ二 ルー 4 ィル]ォキシ }ピペリジン（0· 500g)及びェチルョージド（0. 333g)を出発原 料として、無色固体の表題化合物を得た。
IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.10 (t， J=7.3 Hz, 3 H)， 1.81 - 1.9 1 (m， 4 H)， 1.92 - 2.00 (m， 2 H)， 2.00 - 2.07 (m， 2 H)， 2.31 (br. s.， 2 H)， 2.44 (q, 2 H)， 2.76 (br. s.， 2 H)， 3.49 (t， J=6.6 Hz, 2 H)， 3.66 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.33 - 4.40 (m， 1 H)， 6.98 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.51 (d， 2 H)， 7.56 (s， 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 379(M+H)+
実施例 4
[0107] 1ーシクロプロピルメチルー 4 { [4' （ピロリジン 1ーィルカルボ二ノレ）ビフエニル [0108] [化 22]
Figure imgf000028_0001
[0109] 実施例 2と同様の方法により、 4- { [4' （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ビフエ . 097g)を出発原料として、無色固体の表題化合物を得た。
IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 0.10 - 0.14 (m， 2 H)， 0.51 - 0.56 ( m， 2 H)， 0.85 - 0.93 (m， 1 H)， 1.84 - 2.10 (m， 8 H)， 2.25 - 2.46 (m， 4 H)， 2.86 (br. s.， 2 H)， 3.50 (t， J=6.6 Hz, 2 H)， 3.67 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.38 (br. s.， 1 H)， 6.99 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.52 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.55 - 7.60 (m， 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 405(M+H)+
実施例 5
[0110] 1— (2—メチルシクロペンチル）ー4 { [4' （ピロリジン 1ーィルカルボ二ノレ）ビフ ェニル 4 ィル]ォキシ }ピペリジンの製造
[0111] [化 23]
Figure imgf000029_0001
[0112] 実施例 1 (4)と同様の方法により、 4 { [4' （ピロリジン 1ーィルカルボニル）ビフ ェニル 4 ィノレ]ォキシ }ピぺリジン（0. 213g)及び 2 メチルシクロペンタノン（0. 092g)を出発原料として、無色固体の表題化合物（0. 041g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 0.84 (d， J=6.9 Hz, 3 H)， 1.37 - 1.5 2 (m， 2 H)， 1.68 - 2.07 (m， 8 H)， 2.13 - 2.34 (m， 4 H)， 2.79 (br. s.， 2 H)， 3.50 (t， J= 6.6 Hz, 2 H)， 3.67 (t， J=7.1 Hz, 2 H)， 4.34 (br. s.， 1 H)， 6.98 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7. 52 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.57 (s， 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 433(M+H)+
実施例 6
[0113] 1 （{4 ' [ (1ーシクロブチルピペリジンー4 ィル）ォキシ]ビフエ二ルー 4ーィル } カルボニル）ピぺリジン 4 オールの製造
[0114] (1) 4 ' - [ (1 -シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフエニル 4 カルボ二 トリルの製造
[0115] [化 24]
Figure imgf000029_0002
[0116] トリフエニルホスフィン（15· 7g)をテトラヒドロフラン（100ml)に加えて溶液とし、氷冷 却下 40%ァゾジカルボン酸ジ tert ブチルのトルエン溶液（26. lg)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に 1—シクロブチルピペリジン— 4 オール（7. 76g)及 び 4'—ヒドロキシビフエ二ルー 4—カルボ二トリル（19. 5g)を加え、 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒: n へキサン:酢酸ェチル =1:1)にて精製し、さらに、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（展開溶媒:クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)にて精製して無色固体の 表題化合物 (6. 13g)を得た。
[0117] (2)4' -[(1-シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフエニル 4一力ルボン 酸塩酸塩の製造
[0118] [化 25]
Figure imgf000030_0001
[0119] 4 '一 [ ( 1 シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフエニル 4 カルボ二トリ ル（6. 10g)及び水酸化カリウム（10· 3g)をエタノール（30ml)及び水（30ml)の混 合溶液に加えて 5時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。 得られた残渣を 6M塩酸にて酸性にした後、析出した固体を濾取して無色固体の表 題化合物（3.50g)を得た。
[0120] (3)1-({4'-[(1-シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフエニル 4ーィ ル }カルボニル）ピぺリジン 4 オールの製造
[0121] [化 26]
Figure imgf000030_0002
[0122] 4'-[(1- -4- ィル）ォキシ]ビフエ二ノレ 4—カルボン酸 塩酸塩（0· 500g)、
Figure imgf000030_0003
_ 3—ェチノレ力ノレポジイミド 塩酸塩（0· 545g)、 一ル水和物（0.383g)及びトリェチ ルァミン（0. 144g)を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に加えて溶液とし、 4 ヒド 口キシピペリジン (0. 287g)を加えて室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NH型シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 無色固体の表題化合物（0. 024g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.51 - 1.75 (m， 8 H)， 1.79 - 2.20 ( m， 8 H)， 2.59 - 2.77 (m， 4 H)， 3.22 - 3.42 (m， 4 H)， 3.95 - 4.02 (m， 1 H)， 4.36 (br. s.， 1 H)， 6.97 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.44 (d， J=8.3 Hz, 2 H)， 7.50 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.56 (d， J=8.3 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 435(M+H)+
実施例 Ί
[0123] 1— ({4，一 [ (1ーシクロブチルピペリジンー4 ィル）ォキシ]ビフエ二ルー 4 イノレ} カルボニル） 4ーメチルビペラジンの製造
[0124] [化 27]
Figure imgf000031_0001
実施例 6 (3)と同様の方法により、 4' [ (1—シクロブチルピペリジン— 4—ィル)ォキ シ]ビフエ二ルー 4 カルボン酸 塩酸塩（0· 500g)及び 1—メチルビペラジン（0. 2 61g)を出発原料として、無色固体の表題化合物（0. 020g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.61 - 1.94 (m， 10 H)， 2.11 - 2.22
(m， 2 H)， 2.32 (s， 3 H)， 2.33 - 2.68 (m， 6 H)， 2.69 - 2.78 (m， 1 H)， 3.50 (br. s.， 2 H)， 3.78 (br. s.， 2 H)， 4.36 (br. s.， 1 H)， 6.97 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.44 (d， J=8.3 Hz,
2 H)， 7.50 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 7.56 (d， J=8.3 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 434(M+H)+ 実施例 8
[0126] 4一（{4，一 [ (1ーシクロブチルピペリジンー4一ィル）ォキシ]ビフエ二ルー 4一イノレ} カルボニル）モルホリンの製造
[0127] [化 28]
Figure imgf000032_0001
実施例 6 (3)と同様の方法により、 4' [ (1—シクロブチルピペリジン— 4—ィル)ォキ シ]ビフエニル一 4 カルボン酸 塩酸塩（0· 500g)及びモノレホリン（0. 247g)を出 発原料として、無色固体の表題化合物（0. 035g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.62 - 2.25 (m， 11 H)， 2.56 - 2.82 (m， 4 H)， 3.41 - 3.88 (m， 8 H)， 4.33 - 4.41 (m， 1 H)， 6.97 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.45 (d， J=8.3 Hz, 2 H)， 7.50 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.57 (d， J=8.3 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 421(M+H)+
実施例 9
[0129] 1—シクロブチル一 4— { [4' - (ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエニル一 4 ィ
Figure imgf000032_0002
[0130] (1) 4， 一（ピロリジン一 1ーィルカルボニル）ビフエ二ルー 4一オールの製造
[0131] [化 29]
Figure imgf000032_0003
[0132] 4 ブロモフエノール（0· 415g)、 （4 ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸（0· 44 Og)、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) (0. 116g)、 2M炭酸ナトリウム 水水溶溶液液（（55mmll))及及びびエエタタノノーールル（（55mmll))ををトトルルエエンン（（55mmll))にに加加ええてて懸懸濁濁液液ととしし、、窒窒素素雰雰囲囲 気気下下 110000°°CCでで 22時時間間撹撹拌拌ししたた。。反反応応混混合合物物をを室室温温ままでで放放冷冷しし、、酢酢酸酸ェェチチルルでで抽抽出出しし たた。。有有機機層層をを飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄しし、、無無水水硫硫酸酸ママググネネシシウウムムでで乾乾燥燥しし、、減減圧圧下下濃濃縮縮しし たた。。得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（展展開開溶溶媒媒::酢酢酸酸ェェチチルル））ににてて 精精製製しし、、無無色色固固体体のの表表題題化化合合物物（（00.. 221100gg))をを得得たた。。
[[00113333]] ((22)) 11——シシククロロブブチチルルーー44 {{ [[44，，一一（（ピピロロリリジジンン 11ーーィィルルカカルルボボ二二ノノレレ））ビビフフエエ二二ルルーー 44
Figure imgf000033_0001
[[00113344]] [[化化 3300]]
Figure imgf000033_0002
[0135] 実施例 6 (1)と同様の方法により、 1ーシクロブチルピペリジンー4 オール（0. 139g )及び 4， - (ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4 オール（0. 200g)を 出発原料として、無色固体の表題化合物（0. 080g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 - 2.25 (m， 14 H)， 2.57 - 2.82 (m， 4 H)， 3.50 (t， J=6.7 Hz, 2 H)， 3.66 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.35 - 4.41 (m， 1 H)， 6.9 9 (d， J=8.5 Hz, 2 H)， 7.51 (d， J=8.5 Hz, 2 H)， 7.57 (s， 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 405(M+H)+
実施例 10
[0136] 4' [ (1ーシクロブチルピペリジンー4 ィル）ォキシ]ビフエ二ルー 4 カルボキサミ ドの製造
[0137] [化 31]
Figure imgf000033_0003
[0138] 4，一 [ (1ーシクロブチルピペリジンー4 ィル）ォキシ]ビフエ二ルー 4 カルボ二トリ ノレ（0· 125g)及び水酸ィ匕カリウム（0· 100g)を tert ブチノレアノレコーノレ（2ml)にカロ えて懸濁液とし、 100°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。得られた残渣を NH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒： 酢酸ェチル）にて精製し、無色固体の表題化合物（0. 064g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 2.30 (m， 10 H)， 2.55 - 2.85 (m， 4 H)， 4.35 - 4.45 (m， 1 H)， 5.45 5.65 (m， 1 H)， 6.05 6.15 (m， 1 H)， 6.99 (d， J =8.7 Hz, 2 H)， 7.54 (d， J=8.3 Hz, 2 H)， 7.63 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.86 (d， J=8.3 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 351(M+H)+
実施例 11
[0139] 1ーシクロブチルー 4 { [4' （ジメチルァミノカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]ォ キシ }ピペリジンの製造
[0140] (1) 1ーシクロブチルピペリジンー4 オールの製造
[0141] [化 32]
Figure imgf000034_0001
[0142] 4ーヒドロキシピペリジン（13· 12g)、シクロブタノン（10g)及び酢酸（9· 35g)をクロ口 ホルム（300ml)に加えて懸濁液とし、室温で 30分撹拌した。反応混合物にナトリウム トリァセトキシポロヒドリド（32. 99g)を加え、室温で 16時間撹拌した。反応混合物に 水（10ml)を加え、減圧下濃縮して得られた残渣を NH型シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（展開溶媒: n へキサン:酢酸ェチル = 4 : 1)にて精製した。得られた無色 油状物をクロ口ホルムで希釈し、 2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色油状の表題化合物（10. 75g)を 得た。 [0143] (2) 1 - -4一（4ーョードフエノ
[0144] [化 33]
[0145]
Figure imgf000035_0001
25g)、 4 ョードフエノーノレ（7. 09g)及 びトリフエニルホスフィン（8. 87g)をテトラヒドロフラン（60ml)に加えて溶液とし、ァゾ ジカルボン酸ジ tert ブチル（5. 25g)を加え、室温で 16時間撹拌した。反応混合 物に 2M塩酸酢酸溶液（2ml)を加え、室温で 1時間撹拌した後、水を加え、酢酸ェ チルで洗浄した。水層を 6M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を NH 型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒: n へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)に て精製し、得られた淡黄色油状物を再結晶（酢酸ェチルー n へキサン）して無色固 体の表題化合物（1. 66g)を得た。
[0146] (3) 1—シクロブチルー4 { [4 ' （ジメチルァミノカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4 ィル]
[0147] [化 34]
Figure imgf000035_0002
[0148] -4— (4 ョードフエノキシ）ピぺリジン（0. 100g)、酢酸
(0. Ol lg)及びトリ（2 メチノレフエ二ノレ）ホスフィン（0. 030g)をトノレェン（5. 7ml) H 加えて懸濁液とし、窒素雰囲気下室温で撹拌しながら {4 [ (ジメチルァ
ニル]フエ二ル}ほう酸（0· 045g)のメタノーノレ（3. 8ml)溶液及び 2M炭酸- 水溶液（2ml)を加え、 70°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、 8Mァ ンモユア水/飽和炭酸ナトリウム水溶液（1. 9ml/19ml)の混合液を加え、 5分撹拌 し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮 した。
Figure imgf000036_0001
: n へキ サン:酢酸ェチル = 1：1)にて精製して無色固体の表題化合物（0. 016g)を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 2.26 (m， 12 H)， 2.58 - 2.80 (m， 3 H)， 3.01 - 3.16 (m， 6 H)， 4.38 (br. s.， 1 H)， 6.98 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.47 (d， J=8.3 Hz, 2 H)， 7.51 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 7.57 (d， J=8.7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 379(M+H)+
実施例 12
[0149] 1ーシクロブチルー 4 { [4' （メチルァミノカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]ォキ シ}ピペリジンの製造
[0150] [化 35]
Figure imgf000036_0002
[0151] 実施例 11 (3)と同様の方法により、 1—シクロブチル— 4— (4—ョードフエノキシ）ピ ペリジン（0· 100g)及び {4 [ (メチルァミノ）カルボニル]フエ二ル}ほう酸（0· 30g) を出発原料として、無色固体の表題化合物（0. 059g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 - 2.25 (m， 12 H)， 2.57 - 2.81
(m， 3 H)， 3.04 (d， J=5.0 Hz, 3 H)， 4.38 (br. s.， 1 H), 6.11 - 6.16 (m， 1 H)， 6.99 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 7.53 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.61 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.80 (d， J=8.3 Hz,
2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 365(M+H)+
実施例 13
[0152] 1—シクロブチル一 4— { [3，一（ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエ二ノレ一 4—ィ [0153] [化 36]
Figure imgf000037_0001
[0154] 実施例 11 (3)と同様の方法により、 1ーシクロブチルー 4一（4ーョードフエノキシ）ピ ペリジン（0· 200g)及び（3 ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸（0· 151g)を出 発原料として、無色固体の表題化合物（0. 074g)を得た。
IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 - 2.23 (m， 16 H)， 2.57 - 2.79 (m， 3 H)， 3.45 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 3.66 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.28 - 4.39 (m， 1 H)， 6.9 6 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.40 - 7.43 (m， 2 H)， 7.50 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 7.55 - 7.61 (m， 1 H)， 7.68 (s， 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 405(M+H)+
実施例 14
[0155] 4一（{4 ' [ (1ーシクロペンチルビペリジンー4ーィノレ）ォキシ]ビフエ二ルー 4ーィル
}カルボニル）モルホリンの製造
[0156] [化 37]
Figure imgf000037_0002
実施例 11 (3)と同様の方法により、 1—シクロブチル— 4— (4—ョードフエノキシ）ピ ペリジンの代わりに 1ーシクロプロピルー4一（4ーョードフエノキシ）ピぺリジンを、 （3 ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸の代わりに 4 （モルホリン— 4 カルボニル )フエニルほう酸をそれぞれ用いて表題化合物を得た。
IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.39-0.49 (m， 4 H)， 1.59 - 1.65 (m ， 1 H)， 1.75 - 1.84 (m， 2 H)， 1.94 - 2.02 (m， 2 H)， 2.49 (br.s, 2 H)， 2.91 (br.s, 2 H) ， 3.42 - 3.90 (m， 8 H)， 4.37 (br.s, 1 H)， 6.98 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 7.45 (d， J=8.3 Hz, 2 H)， 7.50 (d， J=9.2 Hz, 2 H)， 7.58 (d， J=8.3 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 407(M+H)+
実施例 15
[0158] 4一（{4 '— [ (l—tert ブチルビペリジンー4ーィノレ）ォキシ]ビフエ二ルー 4ーィル } カルボニル）モルホリンの製造
[0159] [化 38]
Figure imgf000038_0001
[0160] 実施例 11 (3)と同様の方法により、 1ーシクロブチルー 4一（4ーョードフエノキシ）ピ ペリジンの代わりに l—tert ブチルー 4一（4ーョードフエノキシ）ピぺリジンを、 （3— ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸の代わりに 4 （モルホリン一 4 カルボ二ノレ）フ ェニルほう酸をそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (s， 9 H)， 1.79 - 1.88 (m， 2 H) ， 1.99 - 2.07 (m， 2 H)， 2.44 (t， J=8.7 Hz, 2 H)， 2.84 - 2.93 (m， 2 H)， 3.73 (br. s.， 8 H)， 4.33 (br.s, 1 H)， 6.99 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.46 (d， J=8.3 Hz, 2 H)， 7.51 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.59 (d， J=8.3 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 423(M+H)+
実施例 16
[0161] 4' [ (1ーシクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ] N—（4 フルォロベンジル
)ビフエ二ルー 4 カルボキサミドの製造
[0162] [化 39]
Figure imgf000039_0001
[0163] 実施例 6 (3)と同様の方法により、 4 - 二 4ーフノレ才口べ ンジルァミンを用いて表題化合物を得た。
IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.63 - 1.76 (m， 2 H)， 1.80 - 1.94 ( m， 4 H)， 1.97 - 2.08 (m， 4 H)， 2.16 (br. s.， 2 H)， 2.63 (br. s.， 2 H)， 2.70 - 2.77 (m， 1 H)， 4.37 (br. s.， 1 H)， 4.63 (d， J=6.0 Hz, 2 H)， 6.36 - 6.44 (m， 1 H)， 6.95 - 7.00 ( m， 2 H)， 7.01 - 7.07 (m， 2 H)， 7.31 - 7.36 (m， 2 H)， 7.50 - 7.54 (m， 2 H)， 7.58 - 7. 63 (m， 2 H)， 7.80 - 7.85 (m， 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 459(M+H)+
実施例 17
[0164] N- (4 フルォロベンジル）ー4， { [1 （1ーメチルェ -4ーィル I ォキシ }ビフエ二ルー 4 カルボキサミドの製造
[0165] [化 40]
Figure imgf000039_0002
[0166] 実施例 6 (3)と同様の方法により、 4 - 二 4ーフノレ才口べ ンジルァミンを、 4 ' [ (1 - - 4 ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4一力ルボン酸 塩酸塩の代わりに 4 -4 ィル）ォ キシ]ビフエニル 4一力ルボン酸 塩酸塩をそれぞれ用レ、て表題化合物を得た。 IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.06 (d， J=6.4 Hz, 6 H)， 1.79 - 1.8 9 (m， 2 H)， 1.99 - 2.08 (m， 2 H)， 2.36 - 2.46 (m， 2 H)， 2.70 - 2.84 (m， 3 H)， 4.30 - 4.39 (m， 1 H)， 4.63 (d， J=5.5 Hz, 2 H)， 6.37 - 6.43 (m， 1 H)， 6.96 - 7.01 (m， 2 H)， 7.01 - 7.07 (m， 2 H)， 7.31 - 7.38 (m， 2 H)， 7.48 - 7.56 (m， 2 H)， 7.58 - 7.66 (m， 2 H)， 7.79 - 7.87 (m， 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 447(M+H)+
実施例 18
[0167] 1 - {4 ' - [ (1 -シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル }ピ 口リジンー2—オンの製造
[0168] [化 41]
Figure imgf000040_0001
[0169] 実施例 11 (3)と同様の方法により、（3—ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸の代 わりに 1一（4 ボラユルフェニル）ピロリジンー2—オンを用いて表題化合物を得た。 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.62 - 1.75 (m， 2 H)， 1.79 - 1.93 ( m， 4 H)， 1.97 - 2.08 (m， 4 H)， 2.10 - 2.22 (m， 4 H)， 2.58 - 2.67 (m， 4 H)， 2.70 - 2. 78 (m， 1 H)， 3.89 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.34 (br. s.， 1 H)， 6.93 - 6.97 (m， 2 H)， 7.45 - 7.50 (m， 2 H)， 7.52 - 7.56 (m， 2 H)， 7.62 - 7.67 (m， 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 391(M+H)+
実施例 19
[0170] 1 - {4 ' - [ (1 -シクロペンチルビペリジン 4—ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4—ィル } ピロリジン 2—才ンの製造
[0171] [化 42]
Figure imgf000041_0001
[0172] 実施例 11 (3)と同様の方法により、（3—ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸の代 わりに 1 4 ボラユルフェ二 ピロリジンー2 オンを、 1ーシクロブチルー 4 4 ーョードフエノキシ）ピぺリジンの代わりに 1ーシクロペンチルー 4一（4ーョードフエノ キシ)ピぺリジンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.37 - 1.46 (m， 2 H)， 1.50 - 1.60 ( m， 2 H)， 1.64 - 1.74 (m， 2 H)， 1.82 - 1.91 (m， 4 H)， 1.99 - 2.07 (m， 2 H)， 2.14 - 2. 21 (m， 2 H)， 2.34 (br. s.， 2 H)， 2.48 - 2.55 (m， 1 H)， 2.63 (t， J=8.0 Hz, 2 H)， 2.81 ( br. s.， 2 H)， 3.89 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.34 (br. s.， 1 H)， 6.94 - 6.98 (m， 2 H)， 7.45 - 7.50 (m， 2 H)， 7.51 - 7.56 (m， 2 H)， 7.62 - 7.67 (m， 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 405(M+H)+
実施例 20
[0173] 1 - (4 ' - { [1 - (1 -メチルェチル）ピぺリジン 4—ィル]ォキシ }ビフエ二 4— ィル）ピロリジン— 2—オンの製造
[0174] [化 43]
Figure imgf000041_0002
実施例 11 (3)と同様の方法により、（3—ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸の代 わりに 1 4 ボラユルフェ二 ピロリジンー2 オンを、 1ーシクロブチルー 4 4 ーョードフエノキシ）ピぺリジンの代わりに 1 イソプロピルー4 4 ョードフエノキシ )ピペリジンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。 IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.06 (d， J=6.4 Hz, 6 H)， 1.78 - 1.8 8 (m， 2 H)， 1.99 - 2.07 (m， 2 H)， 2.14 - 2.21 (m， 2 H)， 2.39 (t， J=8.7 Hz, 2 H)， 2.63 (t， J=8.0 Hz, 2 H)， 2.71 - 2.83 (m， 3 H)， 3.89 (t， J=7.1 Hz, 2 H)， 4.28 - 4.36 (m， 1 H)， 6.94 - 6.98 (m， 2 H)， 7.46 - 7.50 (m， 2 H)， 7.52 - 7.56 (m， 2 H)， 7.63 - 7.67 (m ， 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 379(M+H)+
実施例 21
[0176] 1 - {4 ' - [ (1 -tert-ブチルビペリジン 4 ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4 ィル } ピロリジン 2—才ンの製造
[0177] [化 44]
Figure imgf000042_0001
[0178] 実施例 11 (3)と同様の方法により、（3 ピロリジルカルボユルフェニル）ほう酸の代 わりに 1一（4一ボラユルフェ二ノレ）ピロリジンー2 オンを、 1ーシクロブチルー 4一（4 —ョードフエノキシ）ピぺリジンの代わりに 1— tert ブチル 4— (4—ョードフエノキ シ)ピぺリジンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。
IH NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (s， 9 H)， 1.79 - 1.88 (m， 2 H) ， 1.99 - 2.07 (m， 2 H)， 2.14 - 2.23 (m， 2 H)， 2.39 - 2.48 (m， 2 H)， 2.63 (t， J=8.3 Hz ， 2 H)， 2.84 - 2.93 (m， 2 H)， 3.90 (t， J=6.9 Hz, 2 H)， 4.29 - 4.36 (m， 1 H)， 6.97 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.49 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.55 (d， J=8.7 Hz, 2 H)， 7.65 (d， J=8.7 Hz,
2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 393(M+H)+
試験例 1 : H3受容体結合試験
[0179] ヒト型 H3受容体発現 CHO— K1細胞の膜標品（ユーロスクリーン社、 ES— 392— M、タンノ ク質 15〃8/200〃 1)、 R (―)— α—メチル [3H]ヒスタミン（アマシャム社 、 TRK— 1017、比活性 1. 74TBq/mmol、 2nM)、及び試験薬物を、室温で 1時 間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、 0. 3%ポリエチレンィミンで処理した ガラスフィルター（GF/C)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、 0· 1 %BSAと 5 mM 塩化マグネシウムを含んだ 50mM Tris— HC1洗浄液（pH7. 4)で 5回洗浄し た。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放 射活性を液体シンチレ一ションカウンターで測定した。
[0180] ΙΟ ^ Μ R ( ）一 a メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときの R (—）一 a メチル [3H]ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全 R ( ）一 a メチル [3H ]ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的 R (―) - a—メチル [3H]ヒスタ ミン結合度とした。一定濃度（2nM)の R ( ）一 a メチル [3H]ヒスタミンを上述の条 件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲 線から R (—） - a—メチル [3H]ヒスタミンの結合が 50%阻害される試験薬物濃度（I C )を求めた。その結果を表 1に示した。
50
[0181] [表 1]
H3受容体
実施例 钻会≡ ¾!¾
IC50 (n!VI)
1 2.3
2 3.2
8 1.7
9 2.2
10 3.4
12 2.0
13 3.0 試験例 2： [35S]GTP— γ S結合試験
ヒト型 H3受容体膜標品（タンパク質 7. 5 H g/100 1)、 30 M GDP、 100 M R (-) a メチルヒスタミン、及び試験化合物を、室温で 30分間反応させた。反 応終了後、さらに [3¾]GTP— γ— S (0. 2nM)を添加し、引き続き 30分間反応を続 けた。反応終了後に、反応混合物をガラスフィルター（GF/C)を通して吸引濾過し、 ガラスフィルターを lOOmM 塩化ナトリウム、 ImM 塩化マグネシウムを含んだ 20m M HEPES洗浄液（pH7. 4)で 3回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し 、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーシヨンカウンター で測定した。
[0183] R (―)― α—メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの [3 ]GTP— γ— S 結合量を非特異的結合とし、 R (—）一 α—メチルヒスタミン存在下得られた全結合と の差を特異的 [3 ]GTP— γ— S結合度とした。一定濃度の [3 ]GTP— γ― S (0 . 2nM)と R (—）一 α—メチルヒスタミン（ 100 Μ)を上述の条件下で様々な濃度の 各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、 [35S]GTP— γ— S結合が 50%阻害される試験薬物濃度（IC )を求めた。 その結果を表 2に示
50
した。
[0184] [表 2]
[35S]GTP S
実施例
匿 G50 (nM)
1 1.5
2 0.9
9 2.2
10 0.8
[0185] 試験例 3 : Social Recognition試験
試験には SD系雄性ラットを用いた。成熟ラットを Perspex 製試験箱に入れ、 30分 間馴化させた。その後、幼若ラットを同じ試験箱に入れ、 5分間に成熟ラットが幼若ラ ットに対して示す探索行動時間を測定した（1回目探索行動時間）。探索行動として s niffing, groomingおよび closely followingを測定した。 5分間の探索の後、成熟 ラットおよび幼若ラットを試験箱から取り出し、それぞれホームケージに戻した。 90分 後、成熟ラットを 1回目探索行動と同じ試験箱に入れ、 30分間馴化させた。その後、 1回目と同じ幼若ラットを試験箱に入れ、 5分間に成熟ラットが幼若ラットに対して示 す探索行動時間を測定した（2回目探索行動時間）。 1回目探索行動時間に対する 2 回目探索行動時間の割合（2回目探索時間 /1回目探索行動時間）を社会性認知 の指標とした。本発明の化合物を 1回目探索行動直後に、成熟ラットに経口投与した 。本発明の化合物は 0. 03N塩酸溶液に溶解し、 0. 1 , 0. 3および lmg/kgにおい て検討した。その結果、実施例 2の化合物は、 0. 3および lmg/kgにおいて、溶媒 群と比較して 2回目探索時間 /1回目探索行動時間を有意に低下させ、社会認知増 強作用を示した。
産業上の利用可能性
本発明により、 H3受容体拮抗作用を有し、 H3受容体に起因する障害、例えば、認 知症、アルツハイマー病、注意欠陥 ·多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣 、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシ一、睡眠時無呼吸 症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎等の疾患の予防並びに治 療に有用である新規なビフエ二ル誘導体を提供することが可能となった。

Claims

請求の範囲 式（la)
[化 1]
Figure imgf000046_0001
{式（la)中、
R1は、 C〜Cアルキル（該 C〜Cアルキルは、 C〜C環状アルキル又はヒドロキシ
1 6 1 6 3 8
ルで置換されても良い）又は c〜C環状アルキル（該 C〜C環状アルキルは、 C〜
3 8 3 8 1
Cアルキル又はヒドロキシルで置換されても良！/、）を示し、
6
Rは、下記構造式 (I)又は（Π)で表される基を示し、 R4 R5
、
Figure imgf000046_0002
N
、 1 h
(I) (I ")
R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子； C〜Cアルキル（該 C〜Cアルキル
1 6 1 6
は、ハロゲン； C〜C環状アルキル；ヒドロキシル； C〜Cアルコキシカルボニル又は
3 8 2 7
カルボキシで置換されても良い）； c〜c環状アルキル（該 c〜c環状アルキルは、
3 8 3 8
ハロゲン； C〜Cアルキル又はヒドロキシルで置換されても良い）又は一（CH ) -
1 6 2 m
Arで示される基を示すか、
又は、 R2及び R3は、隣接する窒素原子と一緒になつて互いに結合し、環中に前記窒 素原子の他に 1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい 4〜7員の飽和 複素環（該飽和複素環は、ハロゲン； C〜Cアルキル； C〜Cアルコキシ又はヒドロ
1 6 1 6
キシルで置換されても良い）を形成し、 Arは、ァリール（該ァリールは、ハロゲン； C〜Cアルキル； C〜Cアルコキシ又はヒ
1 6 1 6
ドロキシルで置換されても良い）又はへテロアリール（該ヘテロァリールは、ハロゲン； c〜cアルキル； c〜cアルコキシ又はヒドロキシルで置換されても良い）を示し、
1 6 1 6
mは、 0〜2の整数を示し、
R4は、水素原子又は C〜Cアルキルを示し、
1 6
R5は、 C〜Cアルキル（該 C〜Cアルキルは、ハロゲン； C〜C環状アルキル； C
1 6 1 6 3 8 1
〜cアルコキシ又はヒドロキシルで置換されても良い）； C〜C環状アルキル（該 C
6 3 8 3
〜c環状アルキルは、ハロゲン； c〜cアルキル； c〜cアルコキシ又はヒドロキシ
8 1 6 1 6
ルで置換されても良い）；ァリール（該ァリールは、ハロゲン；アルキル； c〜cアルコ
1 6 キシ又はヒドロキシルで置換されても良い）又はへテロアリール（該ヘテロァリールは、 ハロゲン；アルキル； C〜Cアルコキシ又はヒドロキシルで置換されても良い）を示し、
1 6
また、 R4及び R5は、隣接する窒素原子及びカルボニル炭素と一緒になつて互いに結 合し、環中に前記窒素原子の他に 1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでも よい 5〜7員の飽和複素環（該飽和複素環は、ハロゲン； C〜Cアルキル； C〜Cァ
1 6 1 6 ルコキシ；ヒドロキシル又はォキソで置換されても良!/、）を形成しても良!/、。 } で表されるビフエ二ルアミド誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[2] 式（lb)
[化 2]
Figure imgf000047_0001
式（lb)中、 R1は、 C〜C 該 C〜Cァノレキノレは、 C〜C環状アルキル で置換されても良い）又は C〜C環状アルキル（該 C〜C環状アルキルは、 C〜C
3 8 3 8 1 アルキルで置換されても良い）を示し、
6
R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子又は C〜Cアルキルを示すか、
1 6
又は、 R2及び R3は、隣接する窒素原子と一緒になつて互いに結合し、環中に前記窒 素原子の他に 1つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を含んでもよい 4 7員の飽和 複素環 (該飽和複素環は、 C Cアルキル又はヒドロキシルで置換されても良い）を
1 6
形成する。 }
で表されるビフエ二ルアミド誘導体、又はその医薬上許容される塩。
[3] 以下の群から選ばれる請求項 1記載の化合物。
1—シクロペンチルー 4— { [4' - (ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエ二ノレ一 4—
-イソプロピル一 4— { [4'— (ピロリジン- ェ二ルー 4ーィ
-ェチノレー 4一 { [4' （ピロリジン- 二ノレ）ビフエ二ノレ 4—ィノレ]ォ { [4'— (ピロリジン- ェ: ^ノレ
Figure imgf000048_0001
1— (2 メチルシクロペンチル） 4— { [4' - (ピロリジン一 l - l一（ { 4 '一 [ ( 1一シクロブチルピペリジン一 4一ィル）ォキシ]ビフェニル一 4一ィル } カルボニル）ピぺリジンー4 オール、
1一（ { 4 '一 [ ( 1 シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル } カルボニル） 4ーメチルピペラジン、
4一（ { 4 '一 [ ( 1 シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル } カルボ二ノレ）モルホリン、
1—シクロブチル一 4— { [4' - (ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエ二ノレ一 4—ィ
4' - [ (1 - 4ーィノレ）ォキシ]ビフエニノレー 4一力ノレボキサ ド、
1 シクロブチル 4一 { [4 （メチルアミ ェニノレ 4-
-シクロブチルー 4 { [4' （ジメチルァミノカルボ二ノレ）ビフエ二ルー 4ーィノレ]ォ キシ }ピペリジン、
1—シクロブチル一 4— { [3， 一（ピロリジン一 1—ィルカルボ二ノレ）ビフエ二ノレ一 4—ィ
4— ( { 4 ' [ ( 1—シクロペンチルビペリジン 4—ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4—ィル }カルボ二ノレ）モルホリン、
4- ({4' -[(1-tert-ブチルビペリジン 4 ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4 ィル } カルボ二ノレ）モルホリン、
4' [(1ーシクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ] N—（4 フルォロベンジル )ビフエニル一 4—カルボキサミド、
N- (4一フルォロベンジル）一4'一 {[1一 （1ーメチルェチル）ピぺリジンー4一ィル] ォキシ }ビフェニル 4 カルボキサミド、
1一 { 4 '一 [ ( 1 シクロブチルピペリジン 4 ィル）ォキシ]ビフェニル 4 ィル }ピ 口リジンー2—オン、
1 { 4 ' [ ( 1—シクロペンチルビペリジン 4—ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4—ィル } ピロリジンー2—オン、
1-(4'-{[1-(1-メチルェチル）ピぺリジン 4—ィル]ォキシ }ビフエ二ノレ 4— ィル）ピロリジン一 2—オン、
1-{4' -[(1-tert-ブチルビペリジン 4 ィノレ）ォキシ]ビフエ二ノレ 4 ィル } ピロリジン一 2—オン。
[4] 請求項;!〜 3までのいずれか 1項記載のビフエニルアミド誘導体、又はその医薬上許 容される塩を有効成分として含有する医薬。
[5] ヒスタミン H3受容体拮抗物質である請求項 4の医薬。
[6] 請求項 1、 2又は 3記載のビフヱニルアミド誘導体、又はその医薬上許容される塩を有 効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥 '多動 性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、 睡眠障害、ナルコレプシ一、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はァ レルギ一性鼻炎の予防剤又は治療剤。
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