WO2008032875A1 - Simulateur de formation de thrombus plaquettaire - Google Patents

Simulateur de formation de thrombus plaquettaire Download PDF

Info

Publication number
WO2008032875A1
WO2008032875A1 PCT/JP2007/068481 JP2007068481W WO2008032875A1 WO 2008032875 A1 WO2008032875 A1 WO 2008032875A1 JP 2007068481 W JP2007068481 W JP 2007068481W WO 2008032875 A1 WO2008032875 A1 WO 2008032875A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
platelet
platelets
blood vessel
grade
display
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/068481
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Suematsu
Hitoshi Kawahara
Original Assignee
Keio University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Keio University filed Critical Keio University
Priority to JP2008534424A priority Critical patent/JP5187665B2/ja
Priority to US12/441,302 priority patent/US20100010787A1/en
Priority to EP07828314A priority patent/EP2075754A1/en
Publication of WO2008032875A1 publication Critical patent/WO2008032875A1/ja

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • GPHYSICS
    • G16INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16HHEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/02Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
    • A61B5/02028Determining haemodynamic parameters not otherwise provided for, e.g. cardiac contractility or left ventricular ejection fraction
    • A61B5/02035Determining blood viscosity

Definitions

  • the present invention relates to a platelet thrombus formation simulator that simulates platelet formation in a living body, and a computer program for simulating platelet thrombus formation.
  • Platelet (Fig. 1 (0)) recognizes von Willebrand factor (“vWF”) expressed on the surface of vascular injury sites and activated vascular endothelial cells, and uses GPIbo; Initiates a reversible adhesion reaction through the body (Fig. L (l)). Since a certain amount of vWF is also present in the blood, multiple platelets can be attached using vWF. As a result, platelets quickly and temporarily adhere to the damaged area even in a fast flow, and the moving speed decreases. This adhesion phenomenon gives platelets contact time with the vessel wall.
  • vWF von Willebrand factor
  • platelets that showed an adhesion reaction entered the cell with an activation signal, resulting in multi-step functional activity involving the expression of GPIIb / IIIa complex and the conformational change of at least three different complexes.
  • adhesion becomes strong (Fig. 1 (2)).
  • the platelet activation reaction that occurs in succession promotes the adhesion of the GPIIb / IIIa complex and completes a locally stable adhesion reaction against the flow (Fig. 1 (3)).
  • a platelet thrombus platelet aggregate
  • the platelet adhesion strength in Fig. 1 (0)-(2) is strongly influenced by the shear rate of plasma flow.
  • platelet thrombus is formed after a plurality of activation stages.
  • the conventional model cannot be calculated in consideration of the biochemical process of platelet thrombus formation, and it is difficult to simulate the platelet plug formation process that actually occurs in vivo.
  • the conventional model does not take into account the change in adhesion force due to the shear rate of plasma flow, and the functions of multiple adhesion molecules held by platelets.
  • the conventional model only the processes (0) and (1) in Fig. 1 are considered. Disclosure of the invention
  • the present invention is capable of solving the above-mentioned problems by mechanically forming platelet formation that actually occurs in vivo.
  • the purpose is to provide a thrombus formation thrombus that can be simulated dynamically, and a program for making the simulation function work.
  • the present inventor has developed a mathematical model of the platelet thrombus formation process, and by using this mathematical model, the platelet clot formation process is almost the same as the actual formation process. I found out that it could be simulated in the same way, and completed this invention.
  • the present invention is as follows.
  • a platelet thrombus formation simulator comprising the following means:
  • (c) means for outputting the platelet aggregation status based on the calculated adhesion of each platelet
  • the simulator comprising:
  • the shear stress applied to the surface of the aggregated platelet aggregate is calculated using the input parameters related to platelet thrombus separation, and the state of platelet separation from the platelet aggregate is calculated based on the shear stress. Can be further included.
  • the calculation formula uses parameters related to thrombus formation.
  • the parameters include: blood concentration of platelets, diameter of platelets, concentration of platelets, distribution ratio of platelets in blood vessels, spring constant, diameter of blood vessels, length of blood vessels, types of arteries and veins And at least one selected from the group consisting of the velocity of blood flow, the size or shape of the damaged site, and the types and ratios of a plurality of adhesion molecules appearing at the damaged site.
  • the output of the platelet aggregation state and / or the separation state is preferably an output to a predetermined display means.
  • the display means includes animation display of the platelet aggregation state and / or separation state image, display of activation levels of individual platelets constituting the platelet aggregate, plasma shear rate At least one selected from the group consisting of an animation display of the distribution, a display of the scattering frequency of the platelet aggregates and the size of the individual aggregates, and a graph display of the activation level of the individual platelets contained in the scattered aggregates Is displayed.
  • the output by the output means is a group consisting of an aggregation state and / or separation state in a perspective view of a blood vessel, an aggregation state and / or separation state in a longitudinal sectional view of the blood vessel, and a shear stress distribution diagram in the longitudinal direction of the blood vessel.
  • the parameters related to platelet thrombosis include platelet density, platelet diameter, platelet concentration, platelet distribution ratio, spring constant, vessel diameter, vessel length, arterial and venous type, blood flow velocity. It is at least one selected from the group consisting of the size or shape of the damaged site, and the type and density of adhesion molecules present at the damaged site.
  • the shear stress applied to the aggregated platelets is calculated, and based on the shear stress, the platelets are detached from the aggregate. It can further include a procedure to output the situation. 'The above formula uses parameters related to thrombus formation.
  • the parameters include: blood concentration of platelets, platelet diameter, platelet concentration, intravascular distribution ratio of platelets, panel constant, vessel diameter, vessel length, type of arteries and veins, blood flow velocity And at least one selected from the group consisting of the size and shape of the damaged site, and the types and proportions of a plurality of adhesion molecules appearing at the damaged site.
  • the output of the platelet aggregation state and / or the separation state is preferably an output to a predetermined display means.
  • the display means includes an animation display of the platelet aggregation state and / or detachment state image, an activation level display of each platelet constituting the platelet aggregate, an animation display of plasma shear rate distribution, the platelet It displays at least one selected from the group consisting of a display of the frequency of aggregate scattering and the size of each aggregate, and a graphical display of the activation level of individual platelets contained in the scattered aggregate.
  • the output by the output means includes an aggregation state and / or separation state in the perspective view of the blood vessel, an aggregation state and / or separation state in the longitudinal sectional view of the blood vessel, and a shear stress distribution diagram in the longitudinal direction of the blood vessel. At least one display output selected from the group.
  • the parameters related to platelet thrombosis include platelet density, platelet diameter, platelet concentration, platelet distribution ratio, spring constant, vessel diameter, vessel length, arterial and venous type, blood flow velocity. And at least one selected from the group consisting of the size or shape of the damaged site, and the type and density of adhesion molecules present at the damaged site.
  • a computer-readable recording medium on which the program according to (2) is recorded According to the present invention, a platelet thrombus formation simulator, a thrombus formation simulation program, and a recording medium recording the program are provided.
  • the simulator of the present invention it has become possible to reproduce the platelet thrombus formation process in accordance with the actual platelet aggregation reaction in vivo.
  • GPIb a changes its adhesion force due to local shear stress.
  • the present invention is provided with means for calculating the shear stress in real time and means for displaying the calculation result, and these means are indispensable in the conventional simulation. It is an element and is one of the major features of the present invention.
  • the simulation of the present invention uses a GUI (Graphical User) to set the calculation conditions.
  • GUI Graphic User
  • Interface it is possible to easily set calculation conditions according to the user's wishes. In other words, since it is possible to carry out from calculation condition input to result output on the same screen, even those who are not familiar with calculation can easily use it.
  • the calculation conditions and calculation results can be saved in the database, a parameter overnight survey with some changes to the conditions can be set easily and quickly.
  • the simulator of the present invention it is possible to set a disordered site of any collagen or vWF expression level in any shape in a virtual vascular endothelial cell. Therefore, it is possible to simulate a hemorrhagic disorder that penetrates the blood vessel wall, or a disorder model in which only vascular endothelial cells are damaged due to humoral factors, toxins, or obstacle factors in the blood and collagen is not exposed. is there.
  • the simulation of the present invention can calculate the effect of multiple adhesion molecule functions of platelets, it can be applied to the development of antiplatelet drugs taking into account the influence of each molecule.
  • blood is collected from a patient before and after taking an antiplatelet drug, and from the platelet function test data obtained there, the “spring constant” of each adhesion molecule is assumed, and this is entered to enter the drug. It is possible to predict the thrombolysis and disintegration process before and after.
  • the characteristics described in (4) can also be applied to differentiate existing antiplatelet drugs. For example, it is possible to compare and contrast the difference in the effect of thrombus prevention when aspirin and other platelet drugs are administered. Specifically, aspirin, which is a cyclooxygenase inhibitor, appears to inhibit Grade 3-5 (the explanation of Grade will be described later) by inhibiting thromboxane A2 in the platelet activation process. On the other hand, phosphodiesterase inhibitor Syrosuzole increases cyclic AMP in platelet cells and inhibits Grade 1-2 processes related to shear stress-dependent platelet aggregation among platelet activation processes. In the present invention, these drugs It is possible to compare the differences in the effects. Therefore, it is possible to clarify the difference between these two types of inhibition of platelet adhesion and thrombus collapse.
  • a blood vessel network is constructed based on a blood vessel cage specimen of an animal brain, or a human blood vessel shape extracted from CT or MRI, and a platelet mass based on the constructed blood vessel network or blood vessel shape is used.
  • Figure 3 shows an example in which a platelet mass is transported to a thin blood vessel, and shows the result of simulation by the simulator of the present invention.
  • the stent shape can be optimized by reproducing the process of thrombus formation by a stent mounted in a blood vessel (Fig. 4).
  • a stent mounted in a blood vessel Fig. 4
  • the present invention will be described in detail.
  • the following embodiments are exemplifications for explaining the present invention, and are not intended to limit the present invention only to this embodiment.
  • the present invention can be implemented in various forms without departing from the gist thereof.
  • FIG. 1 is a diagram showing the platelet thrombus formation mechanism.
  • Fig. 2 is a diagram showing an interplatelet adhesion model using normal and tangential springs.
  • Fig. 3 is a diagram showing the platelet scattering status of the intracerebral artery (trajectory of platelet mass moving through the intracerebral artery)
  • FIG. 4 is a diagram showing a calculation example of the thrombus formation process depending on the stent shape (calculation example when the size of the stent mesh is changed).
  • FIG. 5 is a schematic diagram of platelets in an inactivated state and in an activated state.
  • Figure 6 is a schematic diagram of the thrombus formation process.
  • FIG. 7 is a schematic diagram showing the activated state of platelets. .
  • Fig. 8 is a schematic diagram of a panel having different panel constants.
  • FIG. 9 is a block diagram of the simulator of the present invention.
  • FIG. 10 is a diagram showing an input screen in the calculation condition setting unit.
  • FIG. 11 is a detailed block diagram of a system for executing the program of the present invention.
  • FIG. 12 is a flowchart illustrating the operation of the program of the present invention.
  • Figure 13 shows the calculation results.
  • the present invention is based on a Vogt model using a spring and a dashpot based on the interaction between platelets and platelets, or between platelets and vWF and / or collagen.
  • the platelet thrombus formation was completed by modeling the individual platelets.
  • the simulator according to the present invention is based on the measurement experimental data by the single platelet behavior analysis method using an ultra high-speed biofluorescence microscope, and the platelets that change as the blood flow velocity increases and the red blood cells occupy the central flow. Simulate uneven distribution of intravascular distribution It is reproduced on the Chillon, and the actual in vivo event in which the probability of contact between the platelet and the blood vessel wall fluctuates due to local hemodynamics is reproduced. Then, the impact of platelets and adhesion are described by nonlinear panel constants and damping coefficients, that is, by changing the panel constants in the vertical and horizontal directions due to shear stress, the platelet adhesion is changed. Can be animated.
  • the simulator of the present invention changes the adhesive force of platelets by sensing the shear stress generated by the shear rate of plasma flow in microvessels by considering a plurality of adhesion molecular functions actually retained by platelets in the living body. It is based on the interaction between adhesion molecules. Based on shear stress information and platelet adhesion information, it is possible to animate the hemostasis process in 3D. .
  • the simulation of the present invention quantitatively evaluates the appearance frequency of the platelet mass due to the shear stress due to the plasma flow and the activation state of the platelet, or the frequency of the scattering (the frequency at which the platelet thrombus mass is detached from the hemostatic site).
  • the present invention is a program for simulating platelet thrombus formation, and can simulate thrombus formation for an arbitrary channel and fluid.
  • the space in the blood vessel is divided into grid sections, and for each of the divided sections, a discrete continuous equation and a discrete Navier-Stokes equation are used.
  • the value of the movement element is calculated by calculating every minute time.
  • the change in platelets can be analyzed by simulating the plasma flow over the entire blood vessel by combining the calculation results for each lattice section.
  • analyze the change in plasma flow in the required time zones by calculating the formula by advancing the time every minute time. It is possible.
  • the pressure distribution applied to the plasma flow is expressed by the isobaric value obtained from the above calculation result. Or it is visualized by converting it to a color.
  • the present invention comprises the following two points.
  • Platelets use three basic adhesion molecules: GPIb, GPIalla, and GPIIb / IIIa.
  • platelets In normal blood flow without vascular damage, platelets are inactive (Quiescent platelets), expressing GPIb and GPIalla on the membrane surface, and collagen receptors on the cell membrane called GPVI. (Fig. 5 A). When a blood vessel is damaged, platelets in this state become activated to form a thrombus ( Figure 5B).
  • the inactive state of the platelet is defined as “Grade 0”.
  • the activation state of a platelet is expressed using the term “Grade” according to the type of molecules present in the platelet membrane and the degree of adhesion.
  • the “state” includes a momentary state and a state within a certain time range.
  • Grade 0 is unactivated platelets. When a blood vessel is damaged, vWF appears at the site of injury, and Grade 0 platelets ( Figure 6) bind to vWF via the GPIba complex to form a connected state of two platelets called tethering. Grade 1 ( Figure 6). In other words, GPIb ⁇ and vWF started to adhere to Grade 1 It is the stage to do. Grade 1 platelets become Grade 2 by binding multiple GPIb molecules through other platelets ( Figure 6). In other words, Grade 2 is a state in which adhesion occurs in a plurality of molecular sets mediated by GPIb, and intracellular siderogenesis occurs.
  • the reaction between these grades is reversible and deviates due to physical stress such as local flow, leaving room for the platelet activation process to return. It is also known that the adhesion between vWF and GPIb is enhanced by local shear stress.
  • the pro- gram is designed so that a simulation reflecting the actual measurement data can be constructed according to the user's needs based on the actual measurement data using a rotating disk type platelet aggregation analyzer.
  • GPIIb / IIIa activation occurs after a certain period of time. It is known that GPIIb / IIIa has three different three-dimensional structures with different adhesive properties in the activated state. The activation state corresponding to the structure with the lowest adhesive strength is defined as Grade 3, and the states that maintain moderate and high adhesive strength are defined as Grade 4 and Grade 5, respectively. On the other hand, an adhesion molecule called GPVI exists in the platelet membrane (Fig. 5). When collagen, which is one of the extracellular matrixes, comes into contact with this molecule, intracellular signal transduction via IP3 is activated. A process that directly causes a conformational change in Grade 3 GPIIb / IIIa is known. In the present invention, a program was introduced when a Grade 4 activation process occurs by this process.
  • Figure 7 shows a conceptual diagram that models how platelets with different activated states (Grades) form aggregates when multiple platelets interact according to the activation process shown in Fig. 6. Indicated.
  • Grade 0 platelets bind to vWF present in the blood or on the damaged surface, this reaction triggers the formation of small aggregates of multiple platelets ( Figures 7a, b, and c).
  • FIG. 7d shows the platelets in contact.
  • the activation level is Grade 5 for Grade 4 and Grade 2 for Grade 1 Rises (Fig. 7e, f).
  • the activation state of virtual platelets is determined for the platelet thrombus formation process shown in FIG.
  • Fig. 6 and Fig. 7 we defined six stages and developed a mathematical model that changes the virtual platelet adhesion strength at each stage. And, it was assumed that the adhesion strength of platelets by this mathematical model can be changed by the shear rate of plasma.
  • Figure 1 Each step in Figure 1 can correspond to Figures 6 and 7 as follows.
  • Figure 1 (0) Grades 0 and 1 in Figures 6 and 7
  • Figure 1 Grades 1 and 2 in Figures 6 and 7
  • Fig. 1 (4) Grade 5 in Figs. 6 and 7
  • this platelet is Through the activated state (Grade), it leads to the formation of a thrombus, and it has multiple adhesive forces that differ depending on each Grade. Therefore, in the present invention, in order to express the adhesive force, different springs are used for virtual single platelets. We decided to set several “springs” with constants (Fig. 8). This spring expresses the adhesion force of adhesion molecules involved in the adhesion of blood platelets.
  • Figure 8 shows the rheology — model of the object, and the panel constants of the forked part Kn0, Knl, ⁇ (vertical direction) and Kt0, Ktl, ⁇ (horizontal direction) in each grade, and the viscosity coefficient of the damper part 7i n0, 7? nl, ... (vertical direction) and 7? t0, 7? tl, ... (horizontal direction).
  • each spring constant is changed for each platelet grade, and an adhesion mode that matches actual platelet adhesion is reproduced on a computer.
  • the blood vessel diameter was designed so that the number of platelets flowing into the blood vessel or the shape of the blood vessel channel could be changed.
  • the simulator of the present invention can change the plasma flow shear rate and platelet adhesion strength by platelet activation using a GUI, and displays the platelet adhesion process over time and in a three-dimensional space. At the same time, it is possible to display an animation of the change in the shear rate of the plasma flow around the platelet thrombus in real time.
  • the spring constant and viscosity coefficient for the vertical and horizontal directions in the Forked model can be defined as follows. Grade 0 viscosity coefficient is displayed as ⁇ , and Grade 0 spring constant is displayed as J3 ⁇ 4. The same applies to the other Grades.
  • Grade 0 is not attached to vWF or other activated platelets, and the spring constant for defining adhesion is 0.
  • Grade 1 :
  • the viscosity coefficient ⁇ is given by the following formula to suppress the rebound when platelets come into contact with other platelets.
  • Is a positive constant, preferably about 10.
  • Grade 2 adheres to multiple sets of molecules mediated by GPIb ⁇ , causing intracellular signaling.
  • adhesion by multiple molecular sets is simulated by multiplying the adhesive force calculated in Grade 1 by a constant.
  • the formula for platelet detachment can be described as follows.
  • ⁇ Is a positive constant, preferably about 500.
  • a linear spring is applied in addition to Grade 2 adhesion force.
  • Grade 5 assumes that platelets do not peel from the adhesive surface under any flow conditions, so that a very large adhesive force can be applied.
  • the time setting for moving from each Grade to the next step can be freely changed, and this time parameter can be input in advance by referring to the data of the biochemical measurement experiment.
  • the change in adhesive strength between grades that is, the adhesive strength when changing from a given grade to another grade can be expressed by changing the spring constant by dulling.
  • the input value is a value that is used as a reference when activating the next grade when the number of platelet collisions exceeds this value. This value is the result of an experiment, etc.
  • the user inputs the information using the calculation condition setting means 911 (described later) based on the knowledge obtained.
  • ⁇ 2 is, for example, a 0.1-1 seconds.
  • Adhesion time of the activated platelets make changes when it becomes the following relation.
  • T 3 , cl It is an input value, and when the adhesion time in the Grade 2 state exceeds this value, it is activated to the next Grade.
  • This value is input by the user using the calculation condition setting means 911 based on knowledge obtained from experimental results and the like. For example, 0.1-10 seconds.
  • T 4 and cril are input values, and when the adhesion time in the Grade 3 state exceeds this value, it is activated to the next Grade. This value is calculated by the user based on the knowledge obtained from experimental results.
  • J 4 and OTY are, for example, 0.1-10 seconds.
  • m is an input value, and when the adhesion time in the Grade 4 state exceeds this value, it is activated to the next Grade.
  • This value is input by the user using the calculation condition setting means 911 based on knowledge obtained from experimental results.
  • r 5 , e and 3 ⁇ 4 are, for example, 0.1-10 seconds.
  • the simulator of the present invention can calculate the adhesive force of platelets when changing from a predetermined grade to another grade, and can simulate the actual platelets under various conditions. it can. Therefore, by using the simulation overnight of the present invention, it is possible to customize a thrombus simulation that reflects the platelet performance of a specific animal (including a human). (3) Platelet thrombus simulator using the above mathematical model
  • the simulator of the present invention includes the following means:
  • (c) means for outputting the platelet aggregation status based on the calculated adhesion of each platelet
  • FIG. 9 is a block diagram of the simulator of the present invention.
  • Calculation means 910 includes (i) calculation condition setting means 911, (ii) platelet aggregation / melting calculation means 912, (iii) plasma flow calculation means 913, and (iv) Calculation result display means 914 is provided.
  • the calculation condition setting means 911 is a means for inputting conditions necessary for calculation from a mouse or a keyboard by a GUI (Graphical User Interface), and the input information can be confirmed by a graph.
  • GUI Graphic User Interface
  • the calculation formula corresponding to the platelet grade can be stored in advance in the simulator of the present invention.
  • the calculation formula uses parameters related to thrombus formation. For example, the density of platelets, the concentration of blood in platelets, the diameter of platelets, the concentration of platelets, and the distribution ratio of platelets in blood vessels. , Spring constant, vessel diameter, vessel length, type of artery and vein, blood flow rate, size or shape of the damaged site, and adhesion molecules that appear on the damaged site (for example, multiple different adhesion forces) Types and proportions of adhesion molecules).
  • the parameters are not limited to these, and can be appropriately set according to the purpose of the simulation.
  • the distribution ratio in the blood vessel means the ratio of the density of platelets flowing around the blood vessel wall and the density of platelets flowing in the center of the long axis of the blood vessel.
  • the types of arteries and veins can be distinguished by the presence or absence of blood flow pulse waves.
  • parameters related to thrombosis can also be used.
  • Parameters related to thrombosis include, for example, platelet density, platelet diameter, platelet concentration, platelet distribution ratio, panel constant, vessel diameter, vessel length, arterial and vein types, blood flow velocity, Examples include the size or shape of the damaged site, and the type and density of adhesion molecules present at the damaged site. Parameters related to thrombosis are not limited to those described above.
  • Figure 10 shows an example of the input screen.
  • the entered conditions (parameters, formulas, etc.) are stored in the data base 920 and can be re-referenced and reused.
  • Platelet aggregation / melting calculation unit 912 includes calculation condition setting means 911 or database 920.
  • the calculation formula for calculating the adhesive strength corresponding to the platelet activation grade is selected from the formula, and the platelet adhesive strength is calculated based on the calculation formula corresponding to each grade of platelet. With this measure, platelet movement, adhesion, detachment, and scattering can be calculated.
  • a spring for GPIbo !, a spring for GPIIb / IIIa, a spring for GPVI, or a spring for vWF can be set as a spring representing the adhesive force.
  • the shear stress increases linearly as the plasma flow rate increases.
  • the calculation of the shear stress can be performed as follows using the following parameters based on the fluid force received by one platelet.
  • Parameters Platelet density, Platelet diameter, Platelet concentration, Platelet distribution ratio, Panel constant, Blood vessel diameter, Blood vessel length, Arterial and venous type, Blood flow velocity, Damage site size or The shape and the type and density of adhesion molecules present at the damaged site. These parameters are quantified as follows to calculate the shear stress. However, it is not limited to these numerical values.
  • Platelet density about 1000kg / m 3
  • Platelet diameter about 1-2 ⁇ ⁇
  • Platelet distribution ratio Uniform distribution within the blood vessel Z Select from concentration on the blood vessel wall
  • Panel constant The value obtained from the spring constant calculation formula described above. When the blood shear rate is about 1000 / s, it is about 200 N / mm.
  • Blood vessel diameter 40 m to several mm
  • Types of arteries and veins In the case of arteries, platelets are concentrated in the vicinity of the blood vessel wall, and in the case of veins, platelets are placed uniformly in the blood vessel.
  • Size or shape of the damaged part a rectangular shape with one side approximately the diameter of the blood vessel
  • vWF and collagen are spaced apart
  • the shear stress Is calculated.
  • the calculation is performed as follows.
  • Shear stress is obtained by multiplying the shear rate of blood by the viscosity coefficient of plasma, but the shear rate of blood changes due to platelet aggregation in the blood vessels.
  • the platelet aggregation status is calculated, and the fluid distribution received by one platelet from the plasma flow is recalculated as the reaction force acting on the plasma flow, so that the flow distribution due to platelet aggregation is calculated.
  • Change is calculated and blood shear rate is calculated sequentially.
  • Individual platelet movements can be expressed as follows.
  • Platelet mass M is set by the following equation assuming that the platelet is spherical:
  • each parameter is used for calculation as follows. Platelet density and platelet diameter are applied to the equation for determining the mass M of the platelet, and the panel constant is applied to the equation for determining the force received from the plasma flow.
  • the types of arteries and veins can be expressed using coordinate values in the three-dimensional space of platelets.
  • coordinate values are assigned so that platelets are concentrated in the vicinity of the blood vessel wall.
  • coordinate values are assigned so that platelets are distributed uniformly (evenly) in the blood vessel.
  • the platelet concentration is used to determine the number of platelets generated in the blood vessel. That is, the number of platelets present in the blood vessel is determined by multiplying the platelet concentration by the volume of the target blood vessel.
  • Platelet distribution ratio is used to set the type of vein and artery.
  • the spring constant is applied to the equations (1) to (3) for calculating platelet motion.
  • the diameter of the blood vessel and the length of the blood vessel are reflected as a space for determining the coordinates indicating the location of each platelet.
  • the velocity of blood flow is used as a boundary condition in solving the Navier-Stokes equation, and the size or shape of the damaged site, and the type and density of adhesion molecules present at the damaged site, are used to calculate platelet adhesion. It is used as the boundary condition of (1) to (3).
  • the adhesion force of platelets can be calculated by converting the parameter parameter into a numerical value and applying the converted parameter parameter to the calculation formula.
  • the parameterization of the parameters can be performed as follows. However, it is not limited to these values.
  • Platelet density about 1000kg / m 3
  • Platelet diameter about 1-2 mm
  • Platelet distribution ratio Select from uniform distribution in blood vessels / concentration on blood vessel walls
  • Spring constant The value obtained from the above-mentioned spring constant calculation formula.
  • the blood shear rate is about 1000 / s, it is about 200 N / mm.
  • Blood vessel diameter 40 m to several mm
  • Types of arteries and veins In the case of arteries, platelets are concentrated in the vicinity of the blood vessel wall, and in the case of veins, platelets are placed uniformly in the blood vessel.
  • Size or shape of the damaged part a rectangular shape with one side approximately the diameter of the blood vessel
  • vWF and collagen are placed at 1 / m intervals
  • the adhesion force is calculated as follows.
  • Platelet adhesion is determined by the spring constant, which varies with the shear rate of blood. Based on the calculation result of platelet aggregation according to the above parameters, the change of plasma flow is calculated sequentially, the change of shear rate with the change of platelet aggregation is calculated, and the change of adhesion strength is calculated. Adhesive strength also varies depending on the setting of a panel between platelets and multiple adhesion molecules. When the density of the adhesion molecules present at the damaged site is high, platelets are bound by a plurality of adhesion molecules by means of a spring, so the adhesion strength increases by the number of set panels.
  • each parameter is used for calculation by applying a predetermined calculation formula in the same manner as described above.
  • the density of platelets and the diameter of platelets are respectively applied to p and D in the formula for calculating the mass M of platelets.
  • the platelet concentration is used to determine the number of platelets generated in the blood vessel. That is, the number of platelets present in the blood vessel is determined by multiplying the platelet concentration by the volume of the target blood vessel.
  • Platelet distribution ratio is used to set the type of vein and artery.
  • the panel constant is applied to the equations (1) to (3) for calculating platelet motion.
  • the types of arteries and veins can be expressed using coordinate values M , v, and w in the three-dimensional space of platelets.
  • coordinate values are assigned so that platelets are concentrated in the vicinity of the blood vessel wall.
  • coordinate values are assigned so that platelets are distributed uniformly (evenly) in the blood vessel.
  • the diameter of the blood vessel and the length of the blood vessel are reflected as a space for determining the coordinates indicating the location of each platelet.
  • the velocity of blood flow is used as a boundary condition in solving the Navier-Stokes equation, and the size or shape of the damaged site, and the type and density of adhesion molecules present at the damaged site, are used to calculate platelet adhesion. It is used as the boundary condition of (1) to (3).
  • the plasma flow calculation unit 913 is a means for calculating the plasma flow based on the platelet distribution.
  • a part of the space in the blood vessel that contacts the aggregated platelets is divided into blocks to form a space.
  • the space formed in this way is divided into grids to form a large number of grid sections.
  • the size of the grid section to be divided can be arbitrarily set, and the dimensions of each section can be partially changed.
  • the shape of the lattice section can be formed into a cube, a rectangular parallelepiped, a hexahedron, a triangular pyramid, a quadrangular pyramid, a triangular prism, or the like, and the space can be partitioned by combining these various shapes. wear.
  • Such a large number of lattice-like sections in the space is appropriately determined in consideration of the platelet aggregation state, plasma flow state, and the like according to the simulation.
  • the simulation program After modeling the space and grid sections as described above, the simulation program causes plasma to flow in from one end of the blood vessel, pass through the blood vessel, and flow out from the other end of the blood vessel.
  • Such motion related to plasma flow should be expressed using the following continuous equation corresponding to the law of conservation of mass in the general motion of objects and Naviestokes equation corresponding to the law of conservation of motion of general objects shown below. Can do. Therefore, in order to simulate thrombus formation in the present invention, the plasma flow can be obtained in the plasma flow calculation section as follows.
  • the calculation formula is as follows.
  • ⁇ b 1, 2, 3
  • the plasma flow is analyzed by calculation for each lattice section provided inside the blood vessel.
  • the above formulas (4) and (5) are used for this calculation, and the above formulas (4) and (5) are discretized corresponding to the fact that the inside of the blood vessel is divided by the lattice section.
  • the calculation formula is a three-dimensional space ( ⁇ 1; ⁇ 2 , ⁇ 3 ) defined by the blood vessel diameter and blood vessel length set by the calculation condition setting, with the plasma flow rate as an unknown, for example, a finite volume It is discretized using the method and solved.
  • the calculation is not limited to the finite volume method.
  • the finite difference method, boundary element method, finite element method, etc. can be selected as appropriate.
  • the density and viscosity coefficient of plasma are set by (i) calculation condition setting, and the force F received from platelets corresponds to the reaction force of the fluid force received by platelets. (Ii) It is obtained from the calculation by the platelet aggregation / melting calculation unit.
  • the simulation in the present invention expresses the relationship between platelet adhesion and plasma flow
  • the plasma flow and platelet thrombus formation are expressed by equations (1) to (3) and equations (4) and (5).
  • the finite volume method can be calculated, for example, by improving FINAS / CFD manufactured by ITOCHU Techno-Solutions Corporation.
  • the shear rate is calculated from the calculated plasma flow, and the calculated shear rate is reflected in (ii) platelet adhesion strength for platelet aggregation / melting calculation.
  • the calculation result output means 914 is a means for outputting the platelet aggregation status based on the calculated adhesion of each platelet, and the platelet movement, aggregation, detachment, and scattering status calculated in (ii) above. Display the animation. At the same time, the plasma flow shear rate calculated by (iii) can be displayed.
  • Each numerical value relating to plasma flow movement or thrombus formation determined as described above is visually displayed as a result of simulation using dedicated or general-purpose visualization software.
  • the pressure distribution is displayed on an isobaric line or isobaric surface connecting the same pressure values of plasma flow, and various elements related to thrombus formation are visually shown.
  • the input calculation conditions and calculation results are associated with each other and stored in the data base 920 as data storage means.
  • the stored calculation conditions and calculation results can be read again from the database 920 or from the calculation condition setting means 911 and the calculation result display means 914.
  • the program of the present invention is a program for simulating platelet thrombus formation.
  • the program for executing is provided.
  • FIG. 11 shows a configuration example showing means for causing a computer to execute in the program of the present invention.
  • FIG. 11 is a detailed configuration diagram of a system 100 for executing the program of the present invention.
  • a system 100 includes a calculation unit 910 and a data base (hereinafter referred to as “DB”) 920 shown in FIG. 9, a control unit 101, a transmission Z reception unit 102, an input unit 103, and an output unit 104.
  • DB data base
  • ROM105, EAM106, hard disk drive (HDD) 107, and CD-ROM drive 108 CD-ROM drive
  • the control unit 101 is a central processing unit such as a CPU or MPU, and controls the operation of the entire system 100. In particular, communication control of the transmission / reception unit 102 is performed, or display data reading processing such as a platelet thrombus formation process and its result display is performed using data stored in the DB 920.
  • the transmission Z receiving unit 102 receives data from the user terminal based on an instruction from the control unit 101. -Perform evening transmission and reception processing. Note that the user terminal may be connected via the Internet line 111.
  • the transmission / reception unit 102 transmits parameters and calculation formulas necessary for platelet thrombus formation processing and the like to the calculation unit 910.
  • the input unit 103 is a keyboard, a mouse, an evening panel, etc., and is operated when inputting parameters or updating the contents of the DB920.
  • the output unit 104 is an LCD (Liquid Crystal Display) or the like, and converts the code data from the control unit 101 into display data each time the DB 920 is updated, and performs display processing.
  • ROM105 stores the processing program of system ⁇ 00.
  • the RAM 106 temporarily stores data necessary for the processing of the system 100.
  • the HDD 107 stores a program and the like, reads out the stored program or data based on an instruction from the control unit 101, and stores it in the RAM 106, for example.
  • the CD-ROM drive 108 Based on an instruction from the control unit 101, the CD-ROM drive 108 reads a program stored in the CD-ROM 120 and writes it in the RAM 106 or the like.
  • a rewritable CD-R, CD-RW, or the like can be used as a recording medium.
  • a CD-R or CD-RW drive is installed instead of the CD-ROM drive 108.
  • a medium such as a DVD, MO, or a flash memory stick may be used, and a corresponding drive may be provided.
  • FIG. 12 is a flowchart for explaining the operation of the program of the present invention.
  • the user inputs calculation conditions using the calculation condition setting means 911.
  • DB920 can refer to and change the conditions registered and stored in the past.
  • the program of the present invention is based on the input conditions.
  • the calculation can be started based on a command from the control unit 101.
  • the calculation is performed in the following order.
  • the platelet aggregation / melting calculation means calculates platelet movement from the three-dimensional flow velocity distribution (S203). At that time, the distance between platelets or platelets, or the distance between platelets and blood vessels is measured (S204). If the platelets are less than the predetermined distance from other platelets or wounds of blood vessels ( S204, Yes), a new panel is set according to the platelet activation state and the shear rate at the location where the platelet is located (S205). This newly set panel is a predetermined value that is incorporated into the calculation formula for calculating the adhesive strength corresponding to the platelet grade. It becomes stronger as the set panel slip speed increases, and weaker as the shear speed decreases. Furthermore, springs are sequentially added according to platelet adhesion time (activation) (S206).
  • the panel set between the platelets is cut when the distance between the platelets is larger than the predetermined distance (S204, No) (S207).
  • the flowchart of FIG. 12 shows calculation means for the adhesion force, aggregation, and the like related to a specific platelet.
  • platelet 2 adheres to this platelet (referred to as platelet 1)
  • the calculation of adhesive strength, aggregation, etc. for platelet 2 is the same as for platelet 1 using the flowchart in Fig. 12. It can be carried out. Therefore, in the present invention, the number of platelets appearing in the simulation is processed according to the flowchart of FIG. Therefore, even when another blood platelet (platelet 3, platelet 4,...)
  • Adheres to both or one of platelets 1 and 2 adhesion and aggregation are the same as for platelets 1 and 2. Will be calculated. The distance between the platelets is also measured for the added spring (S204).
  • the platelet position and velocity calculated by the platelet aggregation / thrombolysis calculation means are transferred to the plasma flow calculation means (S208).
  • the plasma flow calculation means calculates the plasma flow status based on the position and velocity of the platelets (S209). If platelets are aggregating / stopping, the plasma calculates the flow situation that bypasses the agglomerates.
  • the control unit 101 compares the whole or a part of the flow chart shown in FIG. 12 with the plasma flow, and when a predetermined shear stress is generated, the control unit 101 separates the spring of which part of the aggregated platelets. In other words, the size of the lump that should be peeled off and flying is calculated, and the platelet peeling status is output.
  • “Peeling status” means both the state where platelets peel within a certain range of time and the state of peeling at a specific time. Therefore, the mode of separating the spring, that is, the platelet peeling mode (the size of the clot) can be all or part of the platelet aggregate, and only the platelets present on the surface layer of the aggregate are peeled off. In some cases, they may be separated, and some aggregates of the agglomerates may be peeled off.
  • Fig. 13 shows an oblique view of a blood vessel (bird's eye view, panel A), a shear stress distribution diagram (panel: B), and a cross-sectional view of the blood vessel in the longitudinal direction (panel C).
  • panel A bird's eye view, panel A
  • panel B shear stress distribution diagram
  • panel C cross-sectional view of the blood vessel in the longitudinal direction
  • 14 is a mode in which the frequency of platelet scattering is displayed in a graph.
  • the calculation results are (V) sequentially stored in the data storage means database.
  • the program of the present invention can be written in, for example, C language, Java, PerK Fortran, Pascal, etc., and is designed to be compatible with a cross platform. Therefore, this software can be run on Windows (R) 95/98/2000 / XP, Linux, UNIX (R), Mac intosh.
  • the program of the present invention can be stored in a computer-readable recording medium or a storage means that can be connected to a review overnight.
  • a computer recording medium or storage means containing the program of the present invention is also included in the present invention.
  • Recording medium or Storage means include, but are not limited to, magnetic media (flexible disks, hard disks, etc.), optical media (CD, DVD, etc.), magneto-optical media (MO, MD), flash memory, etc. Is not to be done.
  • platelet thrombus formation was simulated under the following condition settings. Platelet diameter 1 (x m)
  • the present invention provides a platelet thrombus formation simulation that simulates the formation of platelets in a living body. According to the present invention, it is possible to accurately reproduce a state in which a thrombus causing cerebral infarction or the like is decomposed and flows in a blood vessel. Therefore, according to the present invention, it is possible to predict what kind of medicine can efficiently and safely remove the thrombus. Therefore, the present invention is extremely useful for selecting a therapeutic drug for a patient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

明 細書 血小板血栓形成シミュレー夕 技術分野
本発明は、 生体の血小板形成を模擬する血小板血栓形成シミュレータ、 及び 血小板血栓形成をシミュレーションするためのコンピュータプログラムに関す るものである。 背景技術
最近の生化学的研究成果から、 血管中の血小板血栓の形成過程は図 1のよう なメカニズムによるものとされている。
血小板 (図 1 (0))は血管障害部位や活性化された血管内皮細胞の表面に表出 したフォン ·ヴィルブランド因子 (von Willebrand factor 、 「vWF」 という) を認識して、 GPIb o;複合体を介した可逆的接着反応を開始する(図 l (l))。vWF は血液中にも一定量存在するため、 複数の血小板は vWFを使って複数が接着 することも可能である。 これにより、 血小板は速い流れの中でも素早く障害局 所に一過性の接着を行い移動速度が減少する。 この接着現象により血小板は血 管壁との接触時間を与えられる。 この間、 接着反応を示した血小板は活性化シ グナルが細胞内に入ることにより、 GPIIb/IIIa複合体の表出および少なくとも 3つの異なる複合体のコンフオメ一ション変化を伴う多段階的な機能的活性化 が起こり、 接着は強固なものとなる (図 1 (2))。 そして、 相前後して起こる血 小板活性化反応により GPIIb/IIIa複合体の接着性が促進され、流れに対抗して 局所で安定した接着反応が完成する (図 1 (3))。 安定化した接着血小板に表出 された vWFを標的として、 前記と同様のメカニズムにより次々と血小板が補 充され、 血小板血栓 (血小板凝集隗) が形成される (図 1 (4))。 ここで、 図 1 (0)-(2)における血小板の接着強度は血漿流のずり速度の影響を強く受ける。 こ のように、 血小板血栓は複数活性化の段階 ¾経て形成される。
上記血小板血栓の形成過程のモデルとして、 従来は、 図 2のように血小板を 球で仮定し、 球同士がある所定の距離以下となった場合に血小板間に一定の法 線方向パネ (図 2 (A) ) と接線方向パネ (図 2 (B ) ) を設けて接着する、 と レ つ ものでめつ 7こ ( Miyazaki H, and Yamaguchi T. Formation and destruction of primary thrombi under the . influence of blood flow and von Willebrand factor analyzed by a discrete element method. Biorheology 2003, vol 40, 265-272.)。
しかしながら、 従来のモデルは、 血小板間の接着状態が活性化のレベルや流 れに影響されず一定であることを前提として計算する方法であった。このため、
(i) 血漿流のせん断応力による接着力の変化を考慮することができない、
(ii) 血小板の活性化に伴う複数の接着分子の効果を考慮することができない、
(iii) 異なる活性化レベルにある複数の血小板の相互作用を考慮することが できない、
という問題があった。 従って、 従来のモデルでは血小板血栓形成過程の生化学 的プロセスを勘案して計算することができず、 生体内で現実に起こる血小板血 栓形成過程を模擬することが困難であった。
また、 血小板間の接着力を変化させた場合の計算を実施するときは、 計算プ ログラム自体を直接変更する必要があるために、 プログラムに精通している者 でなければ計算や仮想実験ができないという難点があつた。
さらに、 計算結果の表示に関しては、 血小板の接着過程の状況と血漿のずり 速度の変化を別々に表示させる必要があり、 同一画面にて評価することができ ない。 このため、 結果を表示するための操作が煩雑である。 また、 血小板の複 数の接着分子機能を考慮していないため、 血小板接着過程と飛散頻度の時系列 変化を把握することができない。
このように、 従来のモデルでは、 血漿流のずり速度による接着力の変化、 及 び血小板が保持する複数の接着分子機能が考慮されていない。 すなわち、 従来 のモデルでは、 図 1の (0)及び (1)の過程しか考慮されていないことになる。 発明の開示
本発明は、 上記問題を解決し得る、 生体内で実際に起こる血小板形成を機械 的に模擬する血小板血栓形成シミユレ一夕、 及び当該シミュレー夕を機能させ るためのプログラムを提供することを目的とする。
本発明者は、 上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、 血小板血栓形 成過程の数学モデルを開発し、 この数学モデルを用いることにより、 血小板血 栓形成過程を実測の形成過程とほぼそっくりに模擬し得ることを見出し、 本発 明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 以下の通りである。
( 1 ) 血小板の血栓形成シミュレータであって、 以下の手段:
(a) 予め記憶された計算式から、 血小板の活性化グレードに対応した接着力 を計算する計算式を選択する手段、
(b) それぞれの活性化グレードの血小板に対応する前記計算式に基づいて、 前記血小板の接着力を計算する手段、 及び
(c) 計算された前記各血小板の接着力に基づいて血小板の凝集状況を出力す る手段、
を備えた前記シミュレータ。
本発明においては、 入力された血小板の血栓剥離に関するパラメータを用い て凝集している血小板凝集塊の表面に加わるせん断応力を計算し、 前記せん断 応力に基づいて前記血小板凝集塊からの血小板の剥離状況を出力する手順をさ らに含めることができる。
また、 前記計算式は、 血栓形成に関するパラメ一夕を利用するものである。 さらに、 前記パラメ一夕としては、 血小板の血中濃度、 血小板の直径、 血小 板の濃度、 血小板の血管内分布比率、 バネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動 脈と静脈の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に表 出する複数の接着分子の種類と割合からなる群から選択される少なくとも 1つ が挙げられる。
本発明のシミュレータにおいて、前記血小板の凝集状況及び/又は剥離状況の 出力は、 所定の表示手段への出力であることが好ましい。 この場合の表示手段 は、 前記血小板の凝集状況及び/又は剥離状況の画像のアニメーション表示、 前 記血小板凝集塊を構成する個々の血小板の活性化レベルの表示、 血漿ずり速度 分布のアニメーション表示、 前記血小板凝集塊の飛散頻度と個々の塊の大きさ の表示、 並びに飛散凝集塊に含まれる個々の血小板の活性化レベルのグラフ表 示からなる群から選択される少なくとも 1つを表示するものである。
また、 前記出力手段による出力は、 血管の斜視図における凝集状況及び/又は 剥離状況、 血管の長手方向断面図における凝集状況及び/又は剥離状況、 並びに 血管の長手方向のせん断応力分布図からなる群から選ばれる少なくとも 1つの 表示出力である。
前記血小板の血栓剥離に関するパラメ一夕は、血小板の密度、血小板の直径、 血小板の濃度、 血小板の分布比率、 バネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動脈 と静脈の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に存在 する接着分子の種類と密度からなる群から選択される少なくとも 1つである。
( 2 )血小板の血栓形成をシミュレーションするためのプログラムであって、 コンピュータに、 以下の手順:
(a) 予め記憶された計算式から、 血小板の活性化グレードに対応した接着力 を計算する計算式を選択し、
(b) それぞれの活性化グレードの血小板に対応する前記計算式に基づいて、 前記血小板の接着力を計算し、
(c) 計算された前記各血小板の接着力に基づいて血小板の凝集状況を出力す る手順、
を実行させるための前記プログラム。
本発明のプログラムにおいては、 入力された血小板の血栓剥離に関するパラ メータを用いて、 凝集している血小板に加わるせん断応力を計算し、 前記せん 断応力に基づいて、 前記血小板の凝集塊からの剥離状況を出力する手順をさら に含めることができる。 ' 前記計算式は、 血栓形成に関するパラメ一夕を利用するものである。
前記パラメ一夕としては、血小板の血中濃度、血小板の直径、血小板の濃度、 血小板の血管内分布比率、 パネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動脈と静脈の 種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に表出する複数 の接着分子の種類と割合からなる群から選択される少なくとも 1つが挙げられ る。
また、 前記血小板の凝集状況及び/又は剥離状況の出力は、 所定の表示手段へ の出力であることが好ましい。 この場合の表示手段は、 前記血小板の凝集状況 及び/又は剥離状況の画像のアニメーション表示、 前記血小板凝集塊を構成する 個々の血小板の活性化レベルの表示、血漿ずり速度分布のアニメーション表示、 前記血小板凝集塊の飛散頻度と個々の塊の大きさの表示、 並びに飛散凝集塊に 含まれる個々の血小板の活性化レベルのグラフ表示からなる群から選択される 少なくとも 1つを表示するものである。
さらに、 前記出力手段による出力は、 血管の斜視図における凝集状況及び/ 又は剥離状況、 血管の長手方向断面図における凝集状況及び/又は剥離状況、 並 びに血管の長手方向のせん断応力分布図からなる群から選ばれる少なくとも 1 つの表示出力である。
前記血小板の血栓剥離に関するパラメ一夕は、血小板の密度、血小板の直径、 血小板の濃度、 血小板の分布比率、 バネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動脈 と静脈の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に存在 する接着分子の種類と密度からなる群から選択される少なくとも 1つを挙げる ことができる。
( 3 ) 前記 (2 ) に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な 記録媒体。 本発明により、 血小板の血栓形成シミュレータ、 並びに血栓形成シミュレ一 シヨン用プログラム及び該プログラムを記録した記録媒体が提供される。
( 1 ) 本発明のシミュレータにより、 生体内における現実の血小板凝集反応に 則した血小板血栓形成過程を再現することが可能となった。 特に、 接着分子の うち GPIb aは局所のずり応力によって接着力が変化する。 この情報を反映さ せるために、 本発明においては、 リアルタイムにずり応力を計算する手段とそ の計算結果を表示する手段を備えており、 これらの手段がこれまでのシミュレ —シヨンにない不可欠な要素であり、本発明の大きな特徴の 1つとなっている。
( 2 ) 本発明のシミュレ一夕は、 計算条件の設定に GUI (Graphical User Interface) を用いることでユーザの希望に沿った計算条件設定を容易に行なう ことができる。 すなわち、 計算条件入力から結果の出力までを同一画面で実施 することができるため、 計算に精通していない者であっても容易に利用するこ とが可能である。また、データベースに計算条件と計算結果を保存できるため、 条件を一部変更したパラメ一夕サーベイを容易に、 かつ短時間で設定できる。
( 3 ) 本発明のシミュレータでは、 仮想血管内皮細胞に、 任意の形状で任意の コラーゲンや vWFの発現量の障害部位を設定することが可能である。 したが つて、 血管壁を貫通した出血性障害や、 血液中の液性因子や毒素、 障害因子な どにより血管内皮細胞のみが障害され、 コラーゲンが露出しないような障害モ デルのシミュレーションも可能である。
( 4 ) 本発明のシミュレ一夕は、 血小板が有する複数の接着分子機能の効果を 計算することが可能であるため、 各分子の影響を勘案した抗血小板薬の開発へ の適用が可能である。例えば、患者から、抗血小板薬を服用する前後で採血し、 そこから得た血小板機能検査のデータから、 各接着分子の 「ばね定数」 を想定 し、 これを入力することにより、 当該薬を服用する前と後での血栓溶解や崩壊 プロセスを予測することが可能である。
( 5 ) ( 4 ) に記載した特質は、 実用化前の抗血小板薬の GPIb o!、 GPIIb/IIIa などの接着分子阻害効果をあらかじめ in vitroの機能検査で計測し、 その情報 を接着分子のばね定数に入力することで、 ヒ卜の体内の様々な部位の血管形状 や血流速度条件下で、 特定の抗血小板薬がどのような血栓阻止効果や飛翔血栓 抑制効果を示すかを予測できるシミュレーションを構築することができる。
( 6 ) ( 4 ) に記載した特質は、 既存の抗血小板薬の区別化にも応用が可能であ る。 たとえばァスピリンと他の血小板薬を投与した際の血栓阻止効果の違いを 比較対照することが可能である。 具体的には、 cyclooxygenase阻害剤であるァ スピリンは血小板活性化プロセスのうち thromboxane A2を阻害することによ り Grade 3〜5 (Gradeの説明は後述する)のプロセスを阻害すると思われる。 一方 phosphodiesterase阻害剤であるシロス夕ゾールは血小板細胞内の cyclic AMP を増加させ血小板活性化プロセスのうち、 ずり応力依存性の血小板凝集 に関わる Gradel〜2のプロセスを阻害する。本発明においては、 これらの薬物 の効果の相違を比較することが可能である。 したがってこのような 2者による 血小板接着の阻害様式や血栓の崩壊の違いを明確にすることが可能である。
( 7 )本発明のシミュレータは複雑形状に対しても適用することができるため、 複雑な血管網における血小板塊の飛散状況をも把握することができる。 たとえ ば動物の脳の血管铸型標本をもとに血管網を構築し、あるいは CTや MRIから 抽出したヒト血管形状を構築し、 これらの構築された血管網又は血管形状を元 にした血小板塊による閉塞予測を行うことができる (図 3 )。 図 3は、細い血管 にも血小板塊が搬送される例を示しており、 本発明のシミュレータによりシミ ユレーシヨンされた結果を示すものである。
( 8 ) また、 血管内に装着されるステントによる血栓形成の過程を再現するこ とでステント形状の最適化も行うことができる (図 4 )。 以下、 本発明を詳細に説明する。 以下の実施形態は、 本発明を説明するため の例示であって、 本発明をこの実施形態にのみ限定することは意図されない。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 様々な形態で実施することが可能であ る。
なお、 本明細書において引用した全ての刊行物、 例えば、 先行技術文献およ び公開公報、 特許公報その他の特許文献は、 その全体が本明細書において参照 として組み込まれる。 本明細書は、 本願優先権主張の基礎となる日本国特許出 願である特願 2006-250798号明細書の内容を包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 血小板血栓形成メカニズムを示す図である。
図 2は、 法線及び接線方向のバネを用いた血小板間接着モデルを示す図であ る。
図 3は、 脳内動脈の血小板飛散状況 (脳内動脈を移動する血小板塊の軌跡) を示す図である
図 4は、 ステント形状による血栓形成過程計算例 (ステントの網目の大きさ を変えた場合の計算例) を示す図である。 図 5は、 非活性化状態及び活性化状態の血小板の模式図である。 図 6は、 血栓形成過程の模式図である。
図 7は、 血小板の活性化状態を示す模式図である。 .
図 8は、 異なるパネ定数を有するパネの模式図である。
図 9は、 本発明のシミュレータの構成図である。
図 1 0は、 計算条件設定部における入力画面を示す図である。
図 1 1は、 本発明のプログラムを実行させるためのシステムの詳細構成図で ある。
図 1 2は、本発明のプログラムの動作を説明するフローチャートの図である。 図 1 3は、 計算結果を表示した図である。
図 1 4は、 計算結果を表示した図である。
図 1 5は、 計算結果を表示した図である。 符号の説明
100 :システム、 910 :計算部、 920 :データベース、 101 :制御部、 102 : 送信 Z受信部、 103 :入力部、 104 :出力部、 105 : ROM、 106: RAM, 107:ハードディスクドライブ、 108: CD-ROMドライブ、 111 :インター ネット回線、 120: CD-ROM
発明を実施するための最良の形態
1 . 概要
本発明は、 血小板と血小板との間、 あるいは血小板と vWF及び/又はコラー ゲンとの間の相互作用を、 バネ及びダッシュポットを用いたフォークトモデル (Voigt model) に基づき、 複数の接着分子の機能を個々の血小板でモデル化す ることにより完成された血小板血栓形成シミユレ一夕である。
本発明のシミュレータは、 超高速度生体蛍光顕微鏡による単一血小板挙動解 析法による実測実験データに基づき、 血流速度が増加するのに応じて赤血球が 中心流を占拠することにより変化する血小板の血管内分布の偏在をシミュレー シヨン上に再現し、 血小板と血管壁の接触確率が局所の血行動態により変動す る実際の生体内での事象を再現している。 そして、 血小板の衝突や接着の影響 を非線形パネ定数と減衰係数により記述すること、 すなわち、 せん断応力によ り縦、横方向のパネ定数を変化させることにより、血小板の接着力を変化させ、 これをアニメーション表示することを可能とするものである。
本発明のシミュレータは、 生体において実際に血小板が保持する複数の接着 分子機能を考慮することで、 微小血管における血漿流動のずり速度によって生 じるせん断応力を感知して血小板の接着力を変化させる接着分子間相互作用を 利用したものであり、 せん断応力情報と血小板の接着力情報に基づいて、 3 次 元で止血の過程をアニメーション表示することが可能となった血小板血栓形成 シミュレ一夕である。
本発明のシミュレー夕は、 血漿流によるせん断応力と血小板の活性化状態に よる血小板塊の出現頻度、 あるいはその飛散頻度 (血小板血栓の塊が止血部位 から剥離する頻度) を定量的に評価することを可能としており、 本発明のシミ ユレ一夕によって計算された血小板接着過程と、 実験による血小板接着過程と を対応させた上で、 せん断応力や活性化状態を変化させた計算を実施すること により、 血管中の障害部位に対する血小板凝集状況の評価が可能となる。 また本発明は、 血小板の血栓形成をシミュレーションするためのプログラム であり、 任意の流路及び流体について血栓形成をシミュレーションすることが できる。
具体的なシミュレーション方法としては、 血管内の空間部を格子区画状に分 割し、 その分割した区画毎に、 離散化した連続の式および離散化したナビエス トークス (Navier-Stokes) の方程式を用いて微小時間毎に演算して運動要素 の数値を算出する。 そして、 これら各格子区画毎の演算結果を組み合わせて血 管内全体にかかる血漿流をシミュレーションすることで血小板の変化を解析す ることができる。 また、 時間の経過に伴う血小板の変化、 あるいは異なる時間 帯における血漿流を解析する場合は、 微小時間毎に時間を進行させて式を演算 することで所要時間帯の血漿流の変化を解析することが可能である。
また、 血漿流にかかる圧力分布は、 上記演算結果から得られる数値を等圧線 または色に変換することにより可視化される。
2 . 数学モデルと血小板血栓シミュレータ
本発明は以下の 2点から構成される。
·血小板血栓形成過程の数学モデル
•上記数学モデルを用いた血小板血栓シミュレー夕
以下、 それぞれについて説明する。
( 1 ) 血小板血栓形成過程のメカニズム
血小板血栓形成過程の数学モデルを説明するに際し、 まず、 血小板血栓形成 のメカニズムについて説明する。
血小板は、 GPIb 、 GPIalla及び GPIIb/IIIaの 3つの基本接着分子を使つ て、 (i) :血流中で tethering と呼ばれる 「ころがり反応」、 (ii) : adhesionと 呼ばれる固着反応、 (iii)〜(iv):形態変化と放出反応を惹起して非可逆的に接着 し、 他の血小板が接着して凝集反応にいたるプロセスといった多段階プロセス を経て接着する。 このプロセスを、 さらに詳細に説明する。
血管に損傷のない通常の血流状態では、 血小板は非活性状態であり (Quiescent platelet), その膜表面に GPIb 及び GPIallaと呼ばれる糖タン パク質、 並びに GPVIと呼ばれる細胞膜上のコラーゲン受容体を発現している (図 5 A)。 血管に損傷が生じると、 この状態の血小板は血栓を形成するための 活性化状態となる (図 5 B)。
上記血小板の非活性状態を 「Grade 0」 とする。 本明細書においては、 血小 板の活性化状態を、 血小板の膜に存在する分子の種類と接着力の程度に応じて 「Grade」 (グレード) という用語を使用して表現することとする。 「状態」 に は、 一瞬の時、 および一定時間の範囲内の様子を含む。
以下に、 個々の血小板の活性化プロセスを詳細に説明する (図 6 )。
Grade 0は活性化を受けていない血小板である。 血管に損傷が生じると、 障 害部位に vWFが出現し、 Grade 0の血小板 (図 6 )は GPIb a複合体を介して vWF に結合して、 tethering と呼ばれる 2つの血小板の連結状態を形成し、 Grade 1となる (図 6 )。 すなわち Grade 1は GPIb αと vWFとの接着が開始 する段階である。 Grade 1の血小板は、 他の血小板を介して複数の GPIbひと 結合することにより Grade 2となる (図 6 )。 すなわち Grade 2は、 GPIb に より媒介される複数の分子セットで接着が起こり、 細胞内シダナリングが生じ る状態である。 これらの Grade間の反応は可逆的であり、 局所の流れなどの物 理的ストレスにより乖離し、 血小板の活性化プロセスが元に戻る余地を残して いる。 また vWFと GPIb の接着力は局所のせん断応力 (wall shear stress) により増強することが知られている。 本発明においては、 回転円盤型血小板凝 集解析装置などを用いた実測実験データによりユーザーのニーズに合わせて実 測データを反映したシミュレーションを構築することができるようにプロダラ ムを設計した。
Grade 2の状態の血小板は細胞内シグナルが入力されるため、 一定時間経過 後には GPIIb/IIIaの活性化が起こる。 GPIIb/IIIaの活性化状態には接着性の異 なる 3つの異なる立体構造が存在することが知られている。 もっとも接着力の 小さい構造に対応した活性化状態を Grade 3と定義し、 中等度、 高度の接着力 を保持した状態をそれぞれ、 Grade 4、 Grade 5と定義する。 一方、 血小板の 膜には GPVI と呼ばれる接着分子が存在するが (図 5 )、 この分子に細胞外マ トリックスの 1つであるコラーゲンが接触すると、 IP3を介した細胞内シグナ ル伝達が活性化し、 直接 Grade 3の GPIIb/IIIaのコンフオメーシヨン変化を 起こすプロセスが知られている。本発明においては、このプロセスにより Grade 4の活性化プロセスが起こるときのプログラムを導入した。
図 6に示した活性化プロセスにしたがって複数の血小板が相互作用をした際 に活性化状態 (Grade) の異なる血小板がどのように集塊を形成するかをモデ ル化した概念図を図 7に示した。 Grade 0の血小板が血液中や障害面に存在す る vWF と結合すると、 この反応を契機として複数の血小板による小凝集塊が 形成される(図 7 a、 b、 c)。また障害面に collagenが露出している場合は GPVI を介した活性化が起こるため、 接触した血小板は Grade 4となる (図 7d)。 こ こに別の血小板が流れて接触し、 Grade の血小板に複数の GPIb aを介した 接着によりシグナルが入ると、 Grade 4のものは Grade 5に、 Grade 1のもの は Grade 2に活性化レベルが上昇する (図 7e, f)。 流れの効果により血小板が 偶然に collagenに接触すると活性化レベルは 4まで達するため、次第に活性化 レベルの高い (Grade 5) 血小板が集合する (図 7f, g)。 その一方では、 表層に は新しい Grade 0の血小板がさらに接着し、 集塊を形成するようになる。 本発明では他の血液凝固因子の効果は勘案されていないが、 Grade 5となつ た血小板(図 7 g)はいかなる流れの条件でも接着面から剥離しないと仮定とし た。 この反応は生体内では血小板が不可逆的な分泌反応を示し、 局所にフイブ リン形成を伴う強固な止血プロセスを反映したものとして位置づけた。 また、 本発明のシミュレ一夕においては、 P-selectin等の他の接着分子の影響につい ては考慮されていないが、 そのような他の接着分子の影響を見る目的で P-selectin等を加えることも可能である。
( 2 ) 血小板血栓形成過程の数学モデル
上記のとおり、 生体内では血小板の凝集反応の際に多段階プロセスを経てい る点に鑑み、 本発明においては、 図 1に示される血小板血栓の形成過程につい て、 仮想血小板の活性化状態を図 6及び図 7のように 6段階に定義し、 各々の 段階における仮想血小板の接着強度を変化させる数学モデルを開発した。 そし て、 この数学モデルによる血小板の接着強度は、 血漿のずり速度によっても変 化し得るものとした。
図 1の各々の段階は、 図 6及び 7と以下のように対応させることができる。 図 1 (0):図 6及び 7の Grade 0、 1
図 1 (1):図 6及び 7の Grade 1、 2
図 1 (2):図 6の Grade 3
図 1 (3):図 6及び 7の Grade 4
図 1 (4):図 6及び 7の Grade 5 ここで、 図 7において 1個の血小板 (図 7の破線の円で囲った血小板) に注 目すると、 この血小板は、 上記の通り、 複数の活性化状態 (Grade)を経て血栓 の形成に至り、 各 Gradeによって異なる複数の接着力を有することとなる。そ こで本発明においては、 接着力を表現するため、 仮想単一血小板に異なるバネ 定数を有する複数の 「ばね」 を設定することとした (図 8 )。 このバネは、 血小 板の接着に関与する接着分子の接着力を表現するものである。 図 8はレオロジ —物体のモデルであり、 各 Grade におけるフォークト部のパネ定数 Kn0、 Knl、 · · · (垂直方向) 及び Kt0、 Ktl、 · · · (水平方向)、 並びにダンパー部の 粘性係数 7i n0、 7? nl、 ·■· (垂直方向) 及び 7? t0、 7? tl、 · · · (水平方向) を示 している。 そして、 本発明においては、 血小板の Gradeごとに各々のばね定数 を変化させて、 実際の血小板接着に合致した接着様式をコンピュータ上に再現 する。 この際、 血管径ゃ血管内に流れる血小板数、 あるいは血管流路の形状を 変更できるように設計した。 また、 本発明のシミュレータでは、 血漿流動のず り速度と血小板の活性化による血小板の接着強さを GUI により変更すること が可能であり、 血小板の接着過程を経時的且つ 3次元空間的に表示することが でき、 これと同時にリアルタイムに血小板血栓周辺の血漿流動のずり速度の変 化のアニメーションを表示することも可能である。 血小板の各グレードにおいて、 フォークトモデルにおける垂直方向と水平方 向の各々のばね定数 と粘性係数 は、 以下の通り定義することができる。 なお、 Grade 0の粘性係数を ^と表示し、 Grade 0のバネ定数を J¾と表示 する。 他の Gradeも同様である。
Grade 0:
。 = 0
0 = 0
Grade 0では vWF又は他の活性化した血小板と接着していない状態であり、 接着力を定義するためのバネ定数は 0である。 Grade 1:
Grade 1ではせん断応力によってバネ定数を以下の式で変化させる。 =丄 τν2 + C . tanh ( 'め 2 } し し し、 p :血液の密度
A,B, C,D :それぞれ、 血小板単体が血漿流動より受ける流体力とせん 断応力による接着力の関係を実験デー夕にフィッティング するための正の定数である。 具体的には 4=2.4 X 104 ^=0.025, C=I.Q, D=omn程度である。 但し、 この数 値は変動し得るものであり、 上記数値に限定されるもので はない。
S:血液のずり速度
V:血漿の流速
である。 血漿の流速が増加するとせん断応力は線形に増加する。 そのため、 流速が低 い場合と流速が速い場合で、 同じ様相で血小板が凝集するためにはせん断応力 の増加に従って血小板接着力が増加する必要がある。 さらに、 流速が早くなつ た (せん断応力が高い) 場合には、 血小板凝集がより促進されるためには、 流 速が遅い (せん断応力が低い) 場合に比較して、 流速が増加することによるせ ん断応力の増加よりも接着力の増加が大きくなければならない。 上記の式は血 小板 1個が受ける流体力を基本に、 せん断応力による接着力の増加を付与した ものである。 -pv2A 血小板 1個が血漿流動より受ける流体力である。
粘性係数^は、 血小板が他の血小板に接触した際の撥ね返りを抑止するため に、 以下の式で与える。
μλ = 2^mKx
ここで、
m:血小板の質量
Kx :ばね定数
である。 ところで、 凝集している血小板凝集塊の表面に加わるせん断応力を計算した ときに所定の値を超えた場合、 すなわち血小板間の距離が設定した値以上にな つた場合は、 血小板の接着力よりも前記せん断応力が強くなるため、 血小板凝 集塊から、 血小板又は凝集塊の一部の塊が剥離する。 この Grade 1では血小板 の剥離状況の数式は、 以下の通り記載することができる。
δ > a
ここで、 δ :計算にて得られる血小板間の距離
a :剥離と判断するための値 (設定値) (好ましくは 0.2 /i m 程度)
Grade 2:
Κ2 = α · Κλ
は正の定数であり、 好ましくは =10程度である。
Figure imgf000017_0001
Grade 2は GPIb αにより媒介される複数の分子セットで接着が起こり、 細 胞内シグナリングが生じる。 Grade 2では、 Grade 1で計算される接着力に定 数を乗じて複数の分子セットによる接着を模擬する。 Grade 2では血小板の剥 離状況の数式は、 以下の通り記載することができる。
ό > a
ここで、 計算にて得られる血小板間の距離
:剥離と判断するための値 (設定値) (好ましくは 0.2 m 程度)
Grade 3:
Κ, = β + Κ2
^は正の定数であり、 好ましくは =500程度である。
μ = 2、[mK3 GPIIb/IIIaの活性化状態のもつとも接着力の小さい立体構造を模擬するため に、 Grade 2の接着力に加えて線形のパネを付与する。 Grade 3では血小板の 剥離状況の数式は、 以下の通り記載することができる。
o > a
ここで、 ί?:計算にて得られる血小板間の距離
:剥離と判断するための値 (設定値) (好ましくは 0.2 m 程度) Grade 4:
Κ4 = γ + Κ2
は正の定数であり、 好ましくは =4000程度である。
Figure imgf000018_0001
GPIIb/IIIa の活性化状態の中程度の接着力の立体構造を模擬するために、 Grade 2の接着力に加えて線形のバネを付与する。
ここで、 3とァとは、 ぐ の関係を有する。
Grade 4では血小板の剥離状況の数式は、以下の通り記載することができる。
δ > a
ここで、 :計算にて得られる血小板間の距離
:剥離と判断するための値 (設定値) (好ましくは 0.2 i m 程度)
Grade 5:
K5
5 二 2 ηΚ5
Grade 5ではいかなる流れの条件でも血小板は接着面から剥離しないものと 仮定するために、 非常に大きな接着力を付与できるようにした。
また、 コラーゲンとの接触によるパネ定数 ( ) と粘性係数 ( J を以下 のように定義した。
Figure imgf000019_0001
μ0 = 2 jmKc
ここで、 )は定数である。 ある Gradeからある Gradeへの活性化は不可逆反応のところと可逆反応の ところがあることが知られており、 それもァルゴリズム内に再現することがで きる。 この場合の処理は、 以下の通りである。
1 ) Grade 1又は Grade 2の血小板と vWFとの距離が所定の値を超えた場 合、 あるいは、
2 ) Grade 1又は Grade 2の血小板と活性化した血小板との距離が所定の値 を超えた場合
に、 Grade 1から Grade 0または Grade 2から Grade 1へ可逆反応すると判断 し、 活性化状態とパネ定数を低い Gradeの設定に戻す。
また、各 Gradeから次のステツプに移る時間設定も自由に変更が可能であり、 この時間パラメ一夕を生化学的実測実験のデ一夕を参照にしてあらかじめ入力 することが可能である。 接着力に関するグレード間における変化、 すなわち、 所定のグレードから他のグレードに変化したときの接着力は、 バネ定数をダレ 一ドにより変化させることで表現することができる。
具体的には、 以下のとおりである。
Grade 0→Grade 1:
vWF又は活性化した血小板との衝突回数 ( T が以下の関係となった 場合に変化させる。
Τ^ Τ^
ここで、 „7は入力値であり、 例えば 0.1-10である。 入力値とは、 血小板同士の衝突回数がこの値以上になった場合に次の Gradeに活性化させるときの基準となる値である。 この値は、 実験結果等か ら得られる知見を基にユーザが計算条件設定手段 911 (後述) を用いて入力 する。
Grade l→Gra e 2:
活性化した血小板との接着時間(Γ2 )が以下の関係となった場合に変化 させる。
τ2 > T2,crit
ここで、 は入力値であり、 Grade 1 の状態での接着時間がこの値以上 になった場合に次の Gradeに活性化させる。 この値は、 実験結果等から得られる知見を基にユーザが計算条件設定手段 911を用いて入力する。 Γ2,„.,γは、 例えば、 0.1-1秒である。
Grade 2→Grade 3:
活性化した血小板との接着時間(ァ3 )が以下の関係となった場合に変化 させる。 ここで、 T3,cl.itは入力値であり、 Grade 2の状態での接着時間がこの値以上 になった場合に次の Gradeに活性化させる。 この値は、実験結果等から得られる知見を基にユーザが計算条件設定手段 911を用いて入力する。 は、 例えば 0.1-10秒である。
Grade 3→Grade 4:
活性化した血小板との接着時間( 4)が以下の関係となった場合に変化 させる。
1 1
ここで、 T4,crilは入力値であり、 Grade 3の状態での接着時間がこの値以上 になった場合に次の Gradeに活性化させる。 この値は、実験結果等から得られる知見を基にユーザが計算条件設定手段
911を用いて入力する。 J4OTYは、 例えば 0.1-10秒である。
Grade 4→Grade o:
活性化した血小板との接着時間(Γ5 )が以下の関係となった場合に変化 させる。
ュ 5 , 5,c/'/i
ここで、 mは入力値であり、 Grade 4の状態での接着時間がこの値以上に なった場合に次の Gradeに活性化させる。 この値は、 実験結果等から得られる知見を基にユーザが計算条件設定手段 911を用いて入力する。 r5,e,¾は、 例えば 0.1-10秒である。 上記の通り、 本発明のシミュレータにおいては、 所定のグレードから他のグ レードに変化したときの血小板の接着力を計算することができ、 種々の条件下 における実物の血小板を模擬的に表すことができる。 したがって、 本発明のシ ミュレ一夕を用いると、 特定の動物 (ヒトを含む) の血小板の性能を反映させ た、 血栓シミュレーションをオーダーメイドすることが可能になる。 ( 3 ) 上記数学モデルを用いた血小板血栓シミュレータ
本発明のシミュレ一夕は、 以下の手段:
(a) 予め記憶された計算式から、 血小板の活性化グレードに対応した接着力 を計算する計算式を選択する手段、
(b) それぞれの活性化ダレ一ドの血小板に対応する前記計算式に基づいて、 前記血小板の接着力を計算する手段、 及び
(c) 計算された前記各血小板の接着力に基づいて血小板の凝集状況を出力す る手段、
を備える。
図 9は、 本発明のシミュレータの構成図である。 図 9において、 本発明のシ ミュレ一夕は計算手段 910 とデータベース 920から構成され、 計算手段 910 は、 (i) 計算条件設定手段 911、 (ii) 血小板凝集/融解計算手段 912、 (iii) 血漿流 動計算手段 913、 及び (iv)計算結果表示手段 914を備える。
(i) 計算条件設定手段 911 .
計算条件設定手段 911は、 GUI (Graphical User Interface) により、 計算 に必要な条件を、 マウスやキーボードから入力するための手段であり、 入力さ れた情報は、 グラフにより確認することができる。
計算条件設定手段により、 本発明のシミュレータに、 血小板のグレードに対 応させた前記計算式を予め記憶させておくことができる。 計算式は、 血栓形成 に関するパラメ一夕を利用するものであり、 パラメ一夕として、 例えば、 血小 板の密度、 血小板の血中濃度、 血小板の直径、 血小板の濃度、 血小板の血管内 分布比率、 バネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動脈と静脈の種別、 血流の速 度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に表出する接着分子 (例えば接 着力の異なる複数の接着分子) の種類と割合などがある。 但し、 パラメ一夕は これらに限定されるものではなく、 シミュレーションの目的に応じて適宜設定 することができる。 ここで、 血管内分布比率とは、 血管壁周辺を流れる血小板 密度と血管長軸中心を流れる血小板密度の割合を意味する。 また、 動脈と静脈 の種別は、 血流脈波の有無により区別することができる。
また、本発明においては血栓剥離に関するパラメータも利用することができる。 血栓剥離に関するパラメ一夕としては、 例えば血小板の密度、 血小板の直径、 血小板の濃度、 血小板の分布比率、 パネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動脈 と静脈の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に存在 する接着分子の種類と密度などが挙げられる。血栓剥離に関するパラメータも、 上記のものに限定されるものではない。
入力画面の一例を図 10に示す。 また、 入力された条件 (パラメ一夕、 計算式 など) はデ一夕ベース 920に保存され、 再参照、 再利用することができる。
(ii)血小板凝集/融解計算部 912
血小板凝集/融解計算部 912は、計算条件設定手段 911又はデータベース 920 から血小板の活性化グレードに対応した接着力を計算する計算式を選択すると ともに、 それぞれのグレードの血小板に対応する計算式に基づいて、 血小板の 接着力を計算する手段である。 この手段では、 血小板の移動や接着、 剥離、 飛 散を計算することができる。接着力を表すバネとして、例えば GPIb o!用バネ、 GPIIb/IIIa用バネ、 GPVI用バネ、 vWF用バネなどを設定することができる。 前記の通り、 血漿の流速が増加するとせん断応力は線形に増加する。 本計算 部においては、せん断応力の計算は、血小板 1個が受ける流体力を基本として、 以下のパラメータを用いて次のように行うことができる。
パラメ一夕:血小板の密度、 血小板の直径、 血小板の濃度、 血小板の分布 比率、パネ定数、血管の直径、血管の長さ、 動脈と静脈の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に存在する接着分子の種類と密度 これらのパラメ一夕は、 せん断応力を計算するために次のように数値化さ れる。 但し、 これらの数値に限定されるものではない。
血小板の密度: 1000kg/m3程度
血小板の直径: 1〜2 ^ πι程度
血小板の濃度: 0〜200万個/ L
血小板の分布比率:血管内に一様に分布 Z血管壁に集中から選択
パネ定数:前述のばね定数算出式より求められる値であり、 血液のずり速度 が 1000/s程度の場合には約 200N/mm程度である。
血管の直径: 40 m〜数 mm程度
血管の長さ:直径の 10倍程度
動脈と静脈の種別:動脈の場合には血管壁近傍に血小板を集中して配置し、 静脈の場合には血管内に一様に血小板を配置
血流の速度: lmm/s〜数百 mm/s程度
損傷部位の大きさ又は形状:一辺が血管径程度の矩形形状
損傷部位に存在する接着分子の種類と密度: vWFとコラーゲンを 間隔 で配置
上記数値化されたパラメ一夕を計算式に当てはめることによりせん断応力 が計算される。 例えば、 計算は次のように行われる。
せん断応力は血液のずり速度に血漿の粘性係数を乗ずることによって得られ るが、 血液のずり速度は血管内の血小板凝集によって変化する。 上記パラメ一 夕を入力して血小板の凝集状況を計算し、 血小板 1個が血漿流動より受ける流 体力を血漿流動に作用する反力として流動分布を再計算することで、 血小板凝 集による流れの変化を求め、 血液のずり速度を逐次計算する。 個々の血小板の運動は次の通り現すことができる。
, r d2u du τ,
M ~ + C— + Ku = f .. ( 1 )
dr dt , d2v dv r, . . ^ ,
— r + C— + Kv = f …… ( 2 )
dr dt y
, , d2w ^ dw . . ,
M ~ r + — + Kw = fz …… ( 3 )
dt dt
ここで、
u,v,w:それぞれ、 血小板の 3次元空間における座標値
M :血小板の質量
C :減衰係数 (ばねのダンパー部における粘性係数) (図 8の )
K:接着力を現すパネ定数
fx,fy,fz:それぞれ、 Euler座標系での X軸方向、 y軸方向、 z軸方向の血漿 流動から受ける力である。 血小板の質量 Mは、 血小板を球形と仮定して以下の式より設定する,
λΛ 4
M = ρ—π「—、
3 ノ
ζ
Ρ :血小板の密度、
D:血小板の直径
である。 ここで、 各パラメ一夕は、 具体的には次のように計算に用いる。 血小板の密度及び血小板の直径は、血小板の質量 Mを求める式に当てはめら れ、 パネ定数は上記血漿流動から受ける力を求める式に当てはめられる。
動脈と静脈の種別は、 血小板の 3次元空間における座標値 を用いて表 すことができる。 動脈の場合は、 血管壁近傍に血小板を集中して配置するよう に座標値を割り当てる。 静脈の場合は、 血管内に一様に (均一に) 血小板が分 布するように座標値を割り当てる。
血小板の濃度は、血管内に発生させる血小板の数を求めるために用いられる。 すなわち、 血小板の濃度に対象とする血管の体積を乗ずることで、 血管内に存 在する血小板の数が決定される。
血小板の分布比率は、 静脈と動脈の種別を設定するために用いられる。
バネ定数は、 血小板の運動を求める式 (1 ) 〜 (3 ) の に当てはめる。 血管の直径及び血管の長さは、 個々の血小板の存在位置を示す座標を定める 際の空間として反映される。
血流の速度は Navier-Stokes方程式を解く際の境界条件として用いられ、 損 傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に存在する接着分子の種類と密度は、 血小板接着を計算するために式 (1 ) 〜 (3 ) の境界条件として用いられる。 また本発明において、 血小板の接着力は、 パラメ一夕を数値化し、 数値化 されたパラメ一夕を計算式に当てはめることにより計算することができる。 パラメ一夕の数値化は、 例えば次の通り行うことができる。 但し、 これらの 数値に限定されるものではない。
血小板の密度: 1000kg/m3程度
血小板の直径: 1〜2 ΠΙ程度
血小板の濃度: 0〜200万個// x L
血小板の分布比率:血管内に一様に分布/血管壁に集中から選択
バネ定数:前述のばね定数算出式より求められる値であり、 血液のずり速度 が 1000/s程度の場合には約 200N/mm程度である。 血管の直径: 40 m〜数 mm程度
血管の長さ:直径の 10倍程度
動脈と静脈の種別:動脈の場合には血管壁近傍に血小板を集中して配置し、 静脈の場合には血管内に一様に血小板を配置
血流の速度: lmm/s〜数百 mm/s程度
損傷部位の大きさ又は形状:一辺が血管径程度の矩形形状
損傷部位に存在する接着分子の種類と密度: vWFとコラーゲンを 1 / m間隔 で配置
例えば、 接着力の計算は次のように行われる。
血小板の接着力はばね定数により決定されるが、 ばね定数は血液のずり速度 により変化する。 上記パラメ一夕による血小板の凝集状況の計算結果をもとに 血漿流動状況の変化を逐次計算し、 血小板凝集の変化に伴うずり速度の変化を 算出して接着強度の変化が算出される。 また、 接着力は血小板と複数の接着分 子間にパネが設定されることによつても変化する。 損傷部位に存在する接着分 子の密度が高い場合には、 血小板は複数の接着分子とバネによって結合される ために、 設定されたパネの数分接着強度が増加する。
ここで、 各パラメ一夕は、 前記と同様にして所定の計算式にあてはめて計算 に用いる。
血小板の密度および血小板の直径は、血小板の質量 Mを求める計算式の pと Dにそれぞれ当てはめる。
血小板の濃度は、血管内に発生させる血小板の数を求めるために用いられる。 すなわち、 血小板の濃度に対象とする血管の体積を乗ずることで、 血管内に存 在する血小板の数が決定される。
血小板の分布比率は、 静脈と動脈の種別を設定するために用いられる。
パネ定数は、 血小板の運動を求める式 (1 ) 〜 (3 ) の に当てはめる。 動脈と静脈の種別は、 血小板の 3次元空間における座標値 M,v, wを用いて表 すことができる。 動脈の場合は、 血管壁近傍に血小板を集中して配置するよう に座標値を割り当てる。 静脈の場合は、 血管内に一様に (均一に) 血小板が分 布するように座標値を割り当てる。 血管の直径及び血管の長さは、 個々の血小板の存在位置を示す座標を定める 際の空間として反映される。
血流の速度は Navier-Stokes方程式を解く際の境界条件として用いられ、 損 傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に存在する接着分子の種類と密度は、 血小板接着を計算するために式 (1 ) 〜 (3 ) の境界条件として用いられる。
(iii) 血漿流動計算部 913
血漿流動計算部 913は、 血小板分布をもとに血漿の流動を計算する手段であ る。
血漿流のシミュレーション対象となる空間をモデル化するために、 血管内の 空間において、 凝集した血小板と接する一部をブロック状に区切って空間部を 形成する。 このように形成した空間部を格子状に分割し、 多数の格子区画を形 成する。 分割する格子区画の大きさは任意に設定することが可能であり、 部分 的に各区画の寸法を変化させることも可能である。格子区画の形状は、立方体、 直方体、 六面体、 三角錐、 四角錐、 三角柱等の形状に形成することが可能であ り、 さらに、 これら種々の形状を組み合わせて空間部を区画分割することもで きる。 このような多種類におよぶ空間部の格子状の区画はシミュレーションに かかる血小板の凝集状態や血漿流の状態等を考慮して適宜決定される。
上記のように空間部および格子区画をモデル化した後、 シミュレーション用 プログラムは、 血漿を血管の一端から流入させ、 血管内部を通過させて血管の 他端より流出させる。 このような血漿流れに関する運動は、 下記に示す一般的 な物体の運動における質量保存則に相当する連続の式および一般的な物体の運 動量保存則に相当するナビエストークスの方程式を用いて表すことができる。 したがって、 本発明において血栓形成をシミュレートするには、 上記血漿の 流動は、 血漿流動計算部において以下のように求めることができる。
計算式は、 以下の通りである。
dut dputu day
p ~~ - Λ J—二—— - + F. ( 4 )
Figure imgf000028_0001
+ ^L = 0 (5)
dt dxt
; 7 =U3)
ここで、 上記式 (4) 及び (5) はテンソル形式で表記されており、
u :血漿の流速
p :血漿の密度
μ :血漿の粘性係数
Sy :クロネッカーの δ記号
ρ 血漿の圧力
F :血小板から受ける力
t :時間
である。
また、 σ ブ =1, 2, 3) は、 三次元空間座標系における 9個の数により下 記の 3行 3列の行列である数式で表記できる。 σ 11 σ 11 σ 13
σ 21 ひ 22 σ 23
σ 31 ひ 32 σ 33 本発明におけるシミュレーションでは、血管内部に設けられた各格子区画毎に 血漿の流れを演算により解析している。 この演算には上記式 (4) 及び (5) が用いられ、 血管内部を格子区画で区切ったことに対応して上記式 (4) 及び (5) を離散化して演算を行っている。
すなわち、計算式は、血漿の流速を未知数として (i) 計算条件設定により設定 される血管径と血管長さで定義される 3次元空間 (χ1;χ23) で、 例えば有限 体積法を用いて離散化して解かれる。
但し、演算は有限体積法に限定されるものではなく、 シミュレーションの条件 等を考慮して有限差分法、 境界要素法、 有限要素法等を適宜選択して行うこと ができる。
血漿の密度と粘性係数は (i) 計算条件設定により設定され、血小板から受ける 力 Fは血小板が受ける流体力の反力に相当し (ii)血小板凝集/融解計算部による 計算から求められる。
本発明におけるシミュレーションは、 血小板の接着力と血漿流との関係を表 すものであるから、 血漿流と血小板の血栓形成とは、 式 (1 ) 〜 (3 ) 並びに 式 (4 ) 及び (5 ) を同時に解くことでのシミュレートすることができる。 例 えば、各格子区画の各交点で微小時間 dt毎に逐次演算を行い、特定時間におけ る血漿流に関する運動要素である血漿流速度、 流れ方向、 血漿流動から受ける 力をそれぞれ求め、 これら各交点の演算結果を組み合わせることで空間部全体 の気体の流れにかかる運動を数値化できる。
なお、 有限体積法は、 例えば、 伊藤忠テクノソリューションズ株式会社製 FINAS/CFD等を改良することによって計算することができる。
計算された血漿流動からずり速度が算出され、 算出されたずり速度は、 (ii) 血小板凝集/融解計算のための血小板接着強度に反映される。
(iv) 計算結果出力手段 914
計算結果出力手段 914は、 計算された前記各血小板の接着力に基づいて血小 板の凝集状況を出力する手段であり、 上記 (ii)により計算された血小板の移動、 凝集、 剥離、 飛散状況のアニメーションを表示する。 また、 これと同時に (iii) により計算された血漿流のずり速度を表示することができる。
上記のようにして求められた血漿流の運動又は血栓形成に関する各数値は、 専用又は汎用の可視化ソフトを用いて、 シミュレーションの結果として視覚的 に表示される。 例えば、 血漿流の同じ圧力値を結んだ等圧線や等圧面で圧力分 布を表示して、 血栓形成に関する種々の要素を視覚的に示している。
さらに、 活性化レベルに応じた飛散頻度の時系列グラフを出力することがで さる。 (V) データ蓄積手段
入力された計算条件と計算結果は関連付けられてデータ蓄積手段としてデ一 夕ベース 920に保存される。
保存された計算条件と計算結果は再度データベース 920から、 あるいは計算 条件設定手段 911と計算結果表示手段 914から読み込むことができる。
3 . 血小板の血栓形成をシミュレートするためのプログラム
本発明のプログラムは、血小板の血栓形成をシミュレーションするためのプロ グラムであって、 コンピュータに、 以下の手順:
(a) 予め記憶された計算式から、 血小板の活性化グレードに対応した接着力 を計算する計算式を選択し、
(b) それぞれの活性化グレードの血小板に対応する前記計算式に基づいて、 前記血小板の接着力を計算し、
(c) 計算された前記各血小板の接着力に基づいて血小板の凝集状況を出力す る手順、
を実行させるための前記プログラムを提供する。
( 1 ) 構成例
本発明のプログラムにおいて、コンピュータを実行させるための手段を示す構 成例を図 11に示す。
図 11は、 本発明のプログラムを実行させるためのシステム 100の詳細構成 図である。 図 11において、 システム 100は、 図 9に示す計算部 910及びデ一 夕ベース (以下 「DB」 という) 920を備え、 さらに、 制御部 101、 送信 Z受信 部 102、 入力部 103、 出力部 104、 ROM105, EAM106, ハードディスクドラ イブ (HDD)107、 CD-ROMドライブ 108により構成される。
制御部 101は CPUや MPU等の中央演算処理部であり、 システム 100全体 の動作を制御する。特に、送信/受信部 102の通信制御を行い、あるいは DB920 に記憶されているデータを利用して、 血小板血栓形成過程及びその結果表示等 の表示データ読出し処理等を行う。
送信 Z受信部 102は、 制御部 101の指示に基づいて、 ユーザ端末との間でデ —夕の送信及び受信処理を行う。なお、ユーザ端末は、インターネット回線 111 を介して接続されていてもよい。 送信/受信部 102は、 血小板血栓形成処理等 に必要とするパラメ一夕や計算式を計算部 910に対して送信する。
入力部 103は、 キーボード、 マウス、 夕ツチパネル等であり、 パラメ一夕の 入力や DB920の内容更新時等に操作される。 出力部 104は LCD (液晶デイス プレイ) 等であり、 DB920の更新時等に制御部 101からのコードデータをそ の都度表示用データに変換して表示処理を行う。 ROM105 は、 システム Ϊ00 の処理プログラムを格納する。 RAM106は、 システム 100の処理に必要なデ一 夕を一時的に格納する。 HDD107は、 プログラム等を格納し、 制御部 101の指 示に基づいて、 格納しているプログラム又はデータ等を読み出し、 例えば RAM106に格納する。 CD-ROMドライブ 108は、 制御部 101からの指示に基 づいて、 CD-ROM120 に格納されているプログラム等を読み出して RAM106 等に書き込む。 CD-ROM120の代わりに記録媒体として書き換え可能な CD-R、 CD-RW等を用いることもできる。その場合には、 CD-ROMドライブ 108の代 わりに CD-R又は CD-RW用ドライブを設ける。また、上記媒体の他に、 DVD、 MO、 フラッシュメモリ一スティック等の媒体を用い、 それに対応するドライ ブを備える構成としても良い。
( 2 ) 実行手順
図 1 2は、 本発明のプログラムの動作を説明するフローチャートである。 ユーザは、 計算条件設定手段 911 を用いて計算条件を入力する。 入力に際し ては、 DB920から、 過去に登録して記憶させた条件を参照 ·変更して利用する ことができる。
本発明のプログラムは、 入力された条件をもとに、
(i)血小板凝集/融解計算手段による計算、 及び
(ii)血漿流動計算手段による計算を行う。
計算の起動は制御部 101からの指令に基づいて行うことができる。
計算は以下の順に実施される。
(a)最初に血管中の血漿流動状況を計算し(S201)、血漿流動状況を血小板凝 集/融解計算手段に 3次元の流速分布を引き渡す (S202)。
(b) 血小板凝集/融解計算手段では、 3次元の流速分布から血小板の移動を計 算する (S203)。 その際、 血小板と血小板との間の距離、 あるいは血小板と血管 との距離を測定し (S204)、 血小板が他の血小板や血管の傷部に対し、 所定の 距離以下となった場合には (S204,Yes)、 血小板の活性化状態と血小板が位置 する箇所でのずり速度に応じたパネを新規に設定する (S205)。 この新規に設定 されたパネは、 血小板のグレードに対応した接着力を計算するための計算式に 組み込まれる所定の値である。 設定されたパネはずり速度が大きくなれば強く なり、ずり速度が小さくなれば弱くなる。さらに、バネは血小板の接着時間(活 性化) によって逐次追加される (S206)。
また、 血小板間に設定されたパネは、 血小板間の距離が所定の距離よりも離 れた場合 (S204, No) には、 切断される (S207)。
ここで、 図 12 のフローチャートは、 特定の血小板を基準としたときの、 そ の血小板に関する接着力や凝集等の計算手段を示したものである。 この血小板 (血小板 1とする)に他の血小板(血小板 2とする)が接着した場合における、 血小板 2に関する接着力や凝集等の計算は、 図 12 のフローチャートを用いて 血小板 1のときと同様に行うことができる。 従って、 本発明においては、 シミ ユレーシヨンに登場する血小板の数だけ図 12 のフローチャートにより処理さ れることとなる。 従って、 血小板 1及び 2の両者又は一方に、 さらに別の血小 板 (血小板 3、 血小板 4、 · · ·) が接着した場合も、 血小板 1及び 2のときと同 様に接着力や凝集等の計算を行うことになる。 追加されたバネについても、 血 小板間の距離の測定が行なわれる (S204)。
(c) 血小板凝集/血栓崩壊計算手段で計算された血小板の位置と速度は、 血漿 流動計算手段に引き渡される (S208)。 血漿流動計算手段では、 血小板の位置 と速度をもとに血漿の流動状況を計算する (S209)。 血小板が凝集/停止してい る場合には血漿は凝集塊を迂回する流動状況を計算する。
(d) 上記 (a)〜(c)の計算を交互に所定の時間となるまで繰り返す。 これにより、 制御部 101 は血小板の凝集状況を出力する。 「凝集状況」 とは、 一定範囲の時 間内において血小板が凝集する様子、 及び特定時刻における凝集状態のいずれ をも意味するものである。
(e) 上記 (d)によって計算が繰り返されて血小板が凝集すると、 凝集塊は血漿 の流動によってせん断応力を受ける。 このせん断応力に基づいて、 本発明のプ ログラムは血小板の剥離状況を出力する。 血小板が凝集するということは、 時 間の経過とともに個々の血小板について図 12 に示す計算がそれぞれなされて いる。 従って、 制御部 101は、 図 12に示すフローチヤ一ト全体又はその一部 と、 血漿の流動とを対比させて、 所定のせん断応力が生じたときに、 凝集した 血小板のどの部分のバネを切り離すのか、 すなわちどの程度の大きさの塊を剥 離、 飛翔させればよいのかを計算して、血小板の剥離状況を出力する。 「剥離状 況」 とは、 一定範囲の時間内において血小板が剥離する様子、 及び特定時刻に おける剥離状態のいずれをも意味するものである。 したがって、 上記バネを切 り離す態様、 すなわち血小板の剥離態様 (塊の大きさ) は、 血小板凝集塊の全 部又は一部となり得るものであり、 凝集塊の表層部に存在する血小板のみが剥 離する場合もあれば、 凝集塊の一部のまとまりが剥がれる態様もある。
そして、 計算された結果を計算結果表示手段 914を用いて表示させる。 表示 結果の一例を図 3、 図 4、 図 1 3及び図 1 4に示す。 図 1 3は、 血管の斜見図 (鳥瞰図、 パネル A)、 せん断応力分布図 (パネル: B)、 及び血管の長手方向の 断面図 (パネル C)を 1画面に表示した態様であり、 図 1 4は、 血小板の飛散頻 度をグラフ化して表示した態様である。
計算結果は、 (V)データ蓄積手段のデータベースに逐次保存される。
4. コンピュータ読み取り可能な記録媒体
本発明のプログラムは、 例えば C言語、 Java、 PerK For t ran, Pascal等で 書くことができ、 そしてクロスプラットフオームに対応できるように設計され ている。従って、このソフトウェアは Windows (登録商標) 95/98/2000/XP、 L inux、 UNIX (登録商標)、 Mac intoshで作動させることが可能である。
本発明のプログラムは、 コンピュータ読み取り可能な記録媒体又はコンビュ 一夕に接続しうる記憶手段に保存することができる。 本発明のプログラムを含 有するコンピュータ用記録媒体又は記憶手段も本発明に含まれる。 記録媒体又 は記憶手段としては、 磁気的媒体 (フレキシブルディスク、 ハードディスクな ど)、 光学的媒体 (CD、 DVDなど)、 磁気光学的媒体 (MO、 MD)、 フラッシ ュメモリ一 どが挙げられるが、 これらに限定されるものではない。
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明する。 但し、 本発明はこれ ら実施例に限定されるものではない。
〔実施例 1〕
In vitro平行平板型マイクロ流路におけるヒト血小板と vWF固相化表面の接 着動態解析
本実施例では、 以下の条件設定により、 血小板血栓形成をシミュレートした。 血小板径 1 ( x m)
せん断応力 100〜3,000 (1/s)
血管径 40 ( u rn)
血管長さ 400 ( rn)
現象時間 3 (分)
結果を図 1 5に示す。
図 1 5より、 本発明のシミュレータを用いてシミュレートすると、 実測値と よく相関していることがわかり、 実際の血小板血栓形成を模擬できることが示 された。 産業上の利用可能性
本発明により、 生体の血小板形成を模擬する血小板血栓形成シミュレー夕が 提供される。 本発明によれば、 脳梗塞などの原因となる血栓が、 血管の中で分 解されて流れる様子を正確に再現することができる。 したがって、 本発明によ れば、 どのような薬で効率よく安全に血栓を取り除かれるかを予測することが 可能となるため、 本発明は患者の治療薬を選択するために極めて有用である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 血小板の血栓形成シミュレータであって、 以下の手段:
(a)予め記憶された計算式から、血小板の活性化グレードに対応した接着力 を計算する計算式を選択する手段、
(b) それぞれの活性化グレードの血小板に対応する前記計算式に基づいて、 前記血小板の接着力を計算する手段、 及び
(c) 計算された前記各血小板の接着力に基づいて血小板の凝集状況を出力 する手段、
を備えた前記シミュレ一夕。
2 . 入力された血小板の血栓剥離に関するパラメータを用レゝて凝集している血 小板凝集塊の表面に加わるせん断応力を計算し、前記せん断応力に基づいて 前記血小板凝集塊からの血小板の剥離状況を出力する手順をさらに含む、請 求項 1に記載のシミュレ一夕。
3 . 前記計算式は、 血栓形成に関するパラメ一夕を利用するものである請求項 1に記載のシミュレータ。
4 . 前記パラメ一夕は、 血小板の血中濃度、 血小板の直径、 血小板の濃度、 血 小板の血管内分布比率、 パネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動脈と静脈の 種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に表出する複 数の接着分子の種類と割合からなる群から選択される少なくとも 1つであ る請求項 3に記載のシミユレ一夕。
5 . 前記血小板の凝集状況及び/又は剥離状況の出力は、 所定の表示手段への出 力である請求項 1又は 2に記載のシミュレ一夕。
6 . 前記表示手段は、 前記血小板の凝集状況及び/又は剥離状況の画像のアニメ ーシヨン表示、前記血小板凝集塊を構成する個々の血小板の活性化レベルの 表示、血漿ずり速度分布のアニメーション表示、前記血小板凝集塊の飛散頻 度と個々の塊の大きさの表示、並びに飛散凝集塊に含まれる個々の血小板の 活性化レベルのグラフ表示からなる群から選択される少なくとも 1つを表 示する、 請求項 5に記載のシミュレータ。 前記出力手段による出力は、 血管の斜視図における凝集状況及び/又は剥離 状況、 血管の長手方向断面図における凝集状況及び/又は剥離状況、 並びに 血管の長手方向のせん断応力分布図からなる群から選ばれる少なくとも 1 つの表示出力である請求項 1又は 2に記載のシミュレー夕。 前記血小板の血栓剥離に関するパラメ一夕は、 血小板の密度、 血小板の直 径、血小板の濃度、血小板の分布比率、バネ定数、血管の直径、血管の長さ、 動脈と静脈の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位 に存在する接着分子の種類と密度からなる群から選択される少なくとも 1 つである請求項 2に記載のシミュレータ。 血小板の血栓形成をシミュレーションするためのプログラムであって、 コ ンピュー夕に、 以下の手順:
(a)予め記憶された計算式から、 血小板の活性化グレードに対応した接着力 を計算する計算式を選択し、
(b) それぞれの活性化グレードの血小板に対応する前記計算式に基づいて、 前記血小板の接着力を計算し、
(c) 計算された前記各血小板の接着力に基づいて血小板の凝集状況を出力 する手順、
を実行させるための前記プログラム。 . 入力された血小板の血栓剥離に関するパラメ一夕を用いて、 凝集してい る血小板に加わるせん断応力を計算し、前記せん断応力に基づいて、前記血 小板の凝集塊からの剥離状況を出力する手順をさらに含む、請求項 9に記載 のプログラム。 . 前記計算式は、 血栓形成に関するパラメ一夕を利用するものである請求 項 9に記載のプログラム。 . 前記パラメ一夕は、 血小板の血中濃度、 血小板の直径、 血小板の濃度、 血小板の血管内分布比率、 パネ定数、 血管の直径、 血管の長さ、 動脈と静脈 の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷部位に表出する 複数の接着分子の種類と割合からなる群から選択される少なくとも 1つで ある請求項 1 1に記載のプログラム。 . 前記血小板の凝集状況及び/又は剥離状況の出力は、 所定の表示手段への 出力である請求項 9又は 1 0に記載のプログラム。 . 前記表示手段は、 前記血小板の凝集状況及び/又は剥離状況の画像のァニ メーシヨン表示、前記血小板凝集塊を構成する個々の血小板の活性化レベル の表示、血漿ずり速度分布のアニメーション表示、前記血小板凝集塊の飛散 頻度と個々の塊の大きさの表示、並びに飛散凝集塊に含まれる個々の血小板 の活性化レベルのグラフ表示からなる群から選択される少なくとも 1つを 表示する、 請求項 1 3に記載のプログラム。 . 前記出力手段による出力は、 血管の斜視図における凝集状況及び/又は剥 離状況、 血管の長手方向断面図における凝集状況及び/又は剥離状況、 並び に血管の長手方向のせん断応力分布図からなる群から選ばれる少なくとも 1つの表示出力である請求項 9又は 1 0に記載のプログラム。 . 前記血小板の血栓剥離に関するパラメ一夕は、 血小板の密度、 血小板の 直径、 血小板の濃度、 血小板の分布比率、 パネ定数、 血管の直径、 血管の長 さ、 動脈と静脈の種別、 血流の速度、 損傷部位の大きさ又は形状、 及び損傷 部位に存在する接着分子の種類と密度からなる群から選択される少なくと も 1つである請求項 1 0に記載のプログラム。 . 請求項 9〜 1 6のいずれか 1項に記載のプログラムを記録したコンビュ 一夕読み取り可能な記録媒体。
PCT/JP2007/068481 2006-09-15 2007-09-14 Simulateur de formation de thrombus plaquettaire WO2008032875A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008534424A JP5187665B2 (ja) 2006-09-15 2007-09-14 血小板血栓形成シミュレータ
US12/441,302 US20100010787A1 (en) 2006-09-15 2007-09-14 Platelet thrombus formation simulator
EP07828314A EP2075754A1 (en) 2006-09-15 2007-09-14 Platelet thrombus formation simulator

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-250798 2006-09-15
JP2006250798 2006-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008032875A1 true WO2008032875A1 (fr) 2008-03-20

Family

ID=39183913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/068481 WO2008032875A1 (fr) 2006-09-15 2007-09-14 Simulateur de formation de thrombus plaquettaire

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100010787A1 (ja)
EP (1) EP2075754A1 (ja)
JP (1) JP5187665B2 (ja)
WO (1) WO2008032875A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010279631A (ja) * 2009-06-08 2010-12-16 Mitsubishi Precision Co Ltd 手術シミュレーション用モデルの生成方法、手術シミュレーション方法、及び手術シミュレータ
JP2015127965A (ja) * 2015-01-06 2015-07-09 三菱プレシジョン株式会社 手術シミュレーション用モデルの生成方法、手術シミュレーション方法、及び手術シミュレータ

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8200466B2 (en) 2008-07-21 2012-06-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for tuning patient-specific cardiovascular simulations
JP5513040B2 (ja) * 2009-08-28 2014-06-04 シスメックス株式会社 自動分析装置
US8315812B2 (en) 2010-08-12 2012-11-20 Heartflow, Inc. Method and system for patient-specific modeling of blood flow
EP2876312A1 (de) * 2013-11-25 2015-05-27 HILTI Aktiengesellschaft Spreizanker mit anisotropem Reibungskoeffizienten

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006166974A (ja) * 2004-12-13 2006-06-29 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 血液力学特性測定装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006166974A (ja) * 2004-12-13 2006-06-29 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 血液力学特性測定装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAMADA H. ET AL.: "Kesshoban no Gyoshu ni yoru Ichiji Kessen no Keisei.Hokai no Ryushiho Simulation", TRANSACTIONS OF THE JAPAN SOCIETY OF MECHANICAL ENGINEERS (SERIES B), vol. 72, no. 717, 25 May 2006 (2006-05-25), pages 1109 - 1115, XP003021711 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010279631A (ja) * 2009-06-08 2010-12-16 Mitsubishi Precision Co Ltd 手術シミュレーション用モデルの生成方法、手術シミュレーション方法、及び手術シミュレータ
JP2015127965A (ja) * 2015-01-06 2015-07-09 三菱プレシジョン株式会社 手術シミュレーション用モデルの生成方法、手術シミュレーション方法、及び手術シミュレータ

Also Published As

Publication number Publication date
US20100010787A1 (en) 2010-01-14
JPWO2008032875A1 (ja) 2010-01-28
EP2075754A1 (en) 2009-07-01
JP5187665B2 (ja) 2013-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Menichini et al. Mathematical modeling of thrombus formation in idealized models of aortic dissection: initial findings and potential applications
Ngoepe et al. Thrombosis in cerebral aneurysms and the computational modeling thereof: a review
Taylor et al. Development of a computational model for macroscopic predictions of device-induced thrombosis
Wu et al. Three-dimensional multi-scale model of deformable platelets adhesion to vessel wall in blood flow
JP5187665B2 (ja) 血小板血栓形成シミュレータ
Bodnár et al. Numerical simulation of the coagulation dynamics of blood
Xu et al. A multiscale model of thrombus development
Valencia et al. Fluid structural analysis of human cerebral aneurysm using their own wall mechanical properties
Cito et al. A review of macroscopic thrombus modeling methods
Zun et al. A comparison of fully-coupled 3D in-stent restenosis simulations to in-vivo data
Damiano et al. Aneurysm characteristics, coil packing, and post-coiling hemodynamics affect long-term treatment outcome
Malaspinas et al. A spatio-temporal model for spontaneous thrombus formation in cerebral aneurysms
Yazdani et al. Data-driven modeling of hemodynamics and its role on thrombus size and shape in aortic dissections
Xu et al. Multiscale models of thrombogenesis
JP5358841B2 (ja) ステント形状最適化シミュレータ
Al-Saad et al. Application of smooth particle hydrodynamics method for modelling blood flow with thrombus formation
Sequeira et al. Blood coagulation simulations using a viscoelastic model
Han et al. Models of shear-induced platelet activation and numerical implementation with computational fluid dynamics approaches
Kaneva et al. Modeling thrombus shell: linking adhesion receptor properties and macroscopic dynamics
Yang et al. Refining a numerical model for device-induced thrombosis and investigating the effects of non-Newtonian blood models
Piebalgs et al. Towards a multi-physics modelling framework for thrombolysis under the influence of blood flow
Rezaeimoghaddam et al. Continuum modeling of thrombus formation and growth under different shear rates
Wang et al. An integrated fluid-chemical model toward modeling the thrombus formation in an idealized model of aortic dissection
Bedekar et al. A computational model combining vascular biology and haemodynamics for thrombosis prediction in anatomically accurate cerebral aneurysms
Harrison et al. A lattice Boltzmann framework for simulation of thrombogenesis

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07828314

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008534424

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12441302

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007828314

Country of ref document: EP