WO2008022725A1 - Biphenyl substituierte spirotetronsäuren und ihre verwendung zur behandlung retroviraler erkrankungen - Google Patents

Biphenyl substituierte spirotetronsäuren und ihre verwendung zur behandlung retroviraler erkrankungen Download PDF

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WO2008022725A1
WO2008022725A1 PCT/EP2007/007130 EP2007007130W WO2008022725A1 WO 2008022725 A1 WO2008022725 A1 WO 2008022725A1 EP 2007007130 W EP2007007130 W EP 2007007130W WO 2008022725 A1 WO2008022725 A1 WO 2008022725A1
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alkyl
phenyl
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alkoxy
halogen
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PCT/EP2007/007130
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Dirk Heimbach
Adrian Tersteegen
Kai Thede
Reinhold Welker
Beate Fast
Arnold Paessens
Frank Dittmer
Rudolf Schohe-Loop
Axel Harrenga
Alexander Hillisch
Kerstin Henninger
Walter Hübsch
Marcus Bauser
Daniela Paulsen
Alexander Birkmann
Thomas Bretschneider
Reiner Fischer
Susanne Greschat
Andreas Urban
Steffen Wildum
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Aicuris Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to novel substituted spirotetronic acids, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of retroviral diseases, in humans and / or animals.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • ABDS Advanced Immunodeficiency Syndrome
  • RT inhibitors There are two classes of RT inhibitors: Nucleosidic RT inhibitors (NRTIs) act by competitive inhibition or chain termination in DNA polymerization.
  • NRTIs Nucleosidic RT inhibitors
  • NRTI Non-nucleoside RT inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • WO 99/55673, DE 4014420 and WO 2006/000355 describe, inter alia, spirotetronic acids as pesticides and herbicides.
  • WO 96/29333 and WO 95/07901 describe tetronic acids for the treatment of HTV.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 , - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 , - (CH 2 ) q is NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, QC 4 - alkoxy, Ci-C 4 -alkoxycarbonyl , Ci-C4 -AIlCy laminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl, and -
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C] -C 4 - Alkyl, dC 4 alkoxy, -C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • alkoxy may be substituted with a substituent
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
  • 25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • o is a number 0, 1, 2 or 3
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • q is a number 2 or 3
  • v is a number 2 or 3
  • R 16 is Ci-Q-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r Q-alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C r C 4 - 20 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano,
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 24 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 25 is Ci-Ce-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Cp C4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylamino, QC 4 - 20 alkylsulfonyl and Ci-C4-alkoxycarbonyl,
  • R 26 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 27 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • R 15 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, -
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C] -C 4 -
  • alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • substituents 5 may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy-carbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 - Alkoxy, C 1 -C 4 -
  • R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy-carbonyl,
  • 25 r stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • t is a number 2 or 3
  • R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-
  • R 20 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected
  • 25 are selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • R 21 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 29 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -
  • R 30 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 31 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • Substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl , 5-
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 11 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 - alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, QC 4 -
  • Ci-C 4 alkylsulfonyl Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered or 5 Heteroarylsulfonylamino - to 7-membered heterocyclyl,
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, the substituent being selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, Pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 is hydrogen, halogen, C, -C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the present invention also include salts of conventional bases such as, by way of example and by way of example, alkali metal salts (e.g., sodium and potassium salts), alkaline earth salts (e.g., calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from alkali metal salts (e.g., sodium and potassium salts), alkaline earth salts (e.g., calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from any suitable bases.
  • Ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms as exemplified and preferably Ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkyl and the alkyl moieties in alkoxy Alkylamino, alkylthio.
  • Alkylcarbonyl Alkylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyh Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl.
  • Alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino and alkylsulfone vKQ-Gi-alkyDamino represents straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, comprises C 1 -C 6 -alkyl, in particular C 1 -C 4 -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl.
  • Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms. Preferred is a straight-chain alkenyl radical having 2 to 3 carbon atoms.
  • vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino in the context of the invention represents an amino group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an aminocarbonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents, which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an aminosulfonyl group having one or two (independently selected) straight-chain or branched alkyl substituents which preferably have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonylamino is exemplified and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Alkylsulfonylamino is by way of example and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Alkenylsulfonylamino is, by way of example and by way of preference, vinylsulfonylamino, amylsulfonylamino, n-prop-1-en-1-ylsulfonylamino and n-but-2-en-1-ylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl is by way of example and preferably cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl and cycloheptylaminocarbonyl.
  • Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or
  • hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from
  • Heteroaryl represents a 5- to 10-membered aromatic mono- or bicyclic heterocycle, preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N, wherein the heterocycle also in Form of the N-oxide, for example indolyl, 1H-indazolyl, 1H-1,2,3-benzotriazolyl, 1H-benzimidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, N-triazolyl, Isoxazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Preference is given to pyridyl, thienyl, furyl and thiazolyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred unless otherwise specified.
  • the abovementioned general or preferred radical definitions apply both to the end products of the formula (I) and correspondingly to the starting materials or intermediates required in each case for the preparation.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 2
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16 or - (CH 2) P CONR 17 R 18,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with "1 to 3 substituents wherein the substituents C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C alkyl, 4 alkylamino, C, -C 4 - are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 Alkylsulfonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
  • o is a number 0, 1, 2 or 3,
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • R 16 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • substituents 20 can be substituted with 1 to 3 substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - Q alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl and QQ-alkoxycarbonyl,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 -Cycolalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl, in which phenyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Q-Gralkyl,
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 8 represents hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy or C r C 4 alkylthio,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or QC 4 -alkoxy
  • R 10 is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C t -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 is C 4 alkyl or C, -C 4 alkoxy, hydrogen, halogen, C r,
  • R 7 is hydrogen
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • X stands for NR 14 .
  • R 14 is C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O COR 16 or
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkoxycarbonyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 - alkyl, -C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
  • o is a number 1 or 2
  • p is a number 1 or 2
  • R 16 is C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Q-Q-alkyl,
  • R 18 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen, Ci-Q-alkyl or C r Q-alkoxy
  • R 9 is hydrogen or C r C 4 -Alky 1
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 represents hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy
  • R 4 is hydrogen, halogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl,
  • R 6 is hydrogen, halogen, Ci-C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 1, 2 or 3, represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 , - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 , - (CH 2 ) q NR 24 COR 25 or - (CH 2 ) V NR 26 SO 2 R 27 ,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl, C r C 4 -
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 - alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and Ci-Q-alkoxycarbonyl,
  • alkoxy may be substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-carbonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, CpQ-alkoxycarbonyl, CpC 4 -
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, Oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl,
  • R 22 is C 3 -C r cycloalkyl, phenyl, 5-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
  • the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, QQ-AIkyl, C r C 4 alkoxy, CpC 4 - alkylamino, Ci-C 4 -Alskylsulfonyl and C 1 -C 4 -
  • o is a number 0, 1, 2 or 3,
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • v is a number 2 or 3
  • R 16 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 24 C 4 -alkyl, hydrogen or C r
  • R 25 is C 1 -C 6 -alkyl-CyI, C 2 -C 4 alkenyl, C, -C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • Cycloalkyl phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 26 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 27 is C r C 6 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl,
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Q-C 4 alkyl, C r C 4 Alkoxy, QG t -alkylamino, C r C 4 -
  • R15 is d-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 XCOR 19, - (CH 2) S CONR 20 R 21, - (CH 2) t NR 28 COR 29 or
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted by 1 to 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 -
  • substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and 15 C] -C 4 alkoxycarbonyl,
  • alkoxy may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-carbonyl, aminocarbonyl,
  • substituents 25 may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 -
  • R 23 is C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • PhenyJ, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
  • the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, dC 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C 4 Alkylsulfonyl and Ci-C 4 - 10 alkoxycarbonyl,
  • r is a number 0, 1, 2 or 3,
  • s stands for a number 0, 1, 2 or 3,
  • w is a number 2 or 3
  • R 19 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C 1 - C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 - alkylsulfonyl, and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • R 20 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein
  • the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, C, -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 - alkylamino, C r C 4 Alkylsulfonyl and Ci-C 4 -
  • R 21 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 28 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 29 4 alkenyl, C stands for C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a
  • Substituents where the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, QQ-alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5-
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 30 is hydrogen or Ci-Q-alkyl
  • R 31 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, phenyl or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl , Phenoxy, 5- to 10-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl and 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • phenyl, phenoxy and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 8 is C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio stands for hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 10 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 1 ' is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 13 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy
  • R 5 is hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C4-alkylamino, morpholinyl, piperidinyl,
  • R 6 is C 4 alkyl or C, -C 4 alkoxy, hydrogen, halogen, C r,
  • R 7 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • n is the number 2, represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 14 ,
  • R 14 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 4 alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, - (CH 2) O COR 16 or - (CH 2) P CONR 17 R 18,
  • alkyl, alkenyl and alkylsulfonyl may be substituted with 1 to
  • substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, hydroxycarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 - alkoxy, C r C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl , 5- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulfonyl, Ci-C 4 -
  • o is a number 0, 1, 2 or 3,
  • p is a number 0, 1, 2 or 3,
  • R 16 is Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C r C 6 alkoxy, phenyl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • phenyl and heteroaryl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
  • R 18 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 8 is C 4 alkoxy or C r C 4 alkylthio stands for hydrogen, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r,
  • R 9 is hydrogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 10 is hydrogen
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or phenoxy,
  • R 4 is hydrogen, halogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 5 is hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, CpC 4 - alkylaminocarbonyl, C3-C6 cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C 4 - alkoxycarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -C 4 -Alkenylsulfonylamino, Ci-C 4 - Alkylsulfonyl (Ci-Gralkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, Mo ⁇ holinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino,
  • R 6 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • R 5 and R 6 are attached to adjacent carbon atoms and together with the carbon atoms to which they are attached form a 1,3-dioxolane,
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are a group of the formula
  • R 14 is C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, benzylsulfonyl, - (CH 2 ) O, COR 16 or - (CH 2 ) p CONR 17 R 18 ,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents independently
  • 10 may be selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, hydroxysulphonyl, Cj-C 4 with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from - alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylsulfonyl and 15 Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
  • o is a number 1 or 2
  • p is a number 1 or 2
  • R 16 is C, -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, phenyl or benzyloxy,
  • R 17 is hydrogen, C r C 4 alkyl or phenyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl may in turn be substituted with 1 to 3
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • R 9 is hydrogen or C r C 4 alkyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 11 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen, methyl, ethoxy or phenoxy
  • R 4 is hydrogen, halogen or methyl
  • R 5 is hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl,
  • Ci-C 4 alkylaminocarbonyl C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-Q-alkoxycarbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q-
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted by a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 6 is hydrogen, halogen, C r C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy
  • R 7 is hydrogen
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, hydroxymethyl, aminomethyl, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylaminocarbonyl, C r C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonylamino, C r C 4 alkylsulfonylamino, C 2 -Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-alkylsulfonyl (Ci-C 4 alkyl) amino, benzylsulfonylamino, 5- or 6-membered heteroarylsulfonylamino or 5-7-membered heterocyclyl,
  • alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, and benzylamino.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylcarbonylamino or C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino,
  • alkylcarbonylamino and alkylsulfonylamino may be substituted with one
  • Substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
  • the invention also provides compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonylamino,
  • alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyano, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, CpC 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and benzylamino.
  • the invention also provides compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonylamino,
  • alkylsulfonylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, CpC 4 alkylamino, morpholinyl and pyrrolidinyl.
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which R 5 is CpC 4 -alkylsulfonyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
  • R> 1, r R> 2 , D R3, T R> 4 , DR 5 , DR 6 . and & DJJ 7 have the abovementioned meaning
  • R is methyl or ethyl
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning
  • Q is -B (OFT) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 TC + ,
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or benzene, or other solvents such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • bases examples include potassium tert-butoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, sodium, potassium or lithium hexamethyldisilylamide. Particularly preferred is potassium tert-butoxide.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from room temperature to 130 ° C. under normal pressure.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (IT) acetate / triscyclohexylphosphine or bis (diphenylphosphaneferrocenyl) palladium (I [) chloride or palladium (IT) acetate with a Ligands such as dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine.
  • catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate, palladium (IT) acetate /
  • Additional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, preference is given to addition reagents, such as, for example, Potassium acetate and / or aqueous sodium carbonate solution.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is 1,2-dimethoxyethane.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone
  • alcohols such as m
  • the compounds of the formula (III) can be synthesized from the corresponding starting materials by process [A].
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting the compounds of the formula
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning
  • R 1 , R 2 and R 32 have the abovementioned meaning
  • reaction of the compound of the formula (V) with thionyl chloride or oxalic acid dichloride in the first stage is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halohydrocarbons such as dichloromethane or dichloroethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • halohydrocarbons such as dichloromethane or dichloroethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • reaction of the resulting carboxylic acid chloride in the second stage with a compound of formula (VI) is generally carried out in inert solvent, preferably in a temperature range of 50 0 C to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • other solvents such as chlorobenzene, toluene is preferred.
  • the compounds of formulas (V) and (VI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
  • reaction of the compounds of the formula (V) with compounds of the formula (VI) can also be carried out via the thiocarbonic acid esters of the compounds of the formula (V).
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral spectrum of activity.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • Examples of indications in human medicine include: 1.) The treatment and prophylaxis of human retrovirus infections
  • HIV I human immunodeficiency virus, formerly called HTLV m / LAV
  • HTV ⁇ caused infections and diseases
  • AIDS AIDS related complex
  • LAS Lymphadenopathy Syndrome
  • Resistant HIV viruses means e.g. Viruses with resistance to nucleoside inhibitors (RTI), non-nucleoside inhibitors (NNRTI) or protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other principles of action, e.g. T20 (fusion inhibitors).
  • RTI nucleoside inhibitors
  • NRTI non-nucleoside inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • Examples of indications in veterinary medicine include:
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used to advantage, in particular in points 2, 3 and 4 above, as constituents of a combination therapy with one or more other compounds active in these areas of application.
  • these compounds can be used in combination with effective doses of antivirally active substances based on the principles of action listed below:
  • Inhibitors of HTV protease examples include: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, tipranavir;
  • Nucleosic and non-nucleosidic inhibitors of HTV reverse transcriptase examples include: zidovudine, lamivudine, didanosine, citalitabine, stavudine, abacavir, tenofovir, adefovir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, emtricitabine, etravirine, rilpivirine;
  • Inhibitors of HTV integrase by way of example may be mentioned: S 1360, L870810;
  • Inhibitors of HTV fusion may be mentioned by way of example: Pentafuside, T 1249.
  • Inhibitors of cytochrome P450 monooxygenase by way of example: ritonavir.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules to be applied
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odor remedies.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses to give the desired result.
  • the active substance (s) preferably in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters AHiance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -» 3.1 min 10% A - * 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A - »4.5 min 5% A -» 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 1 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 0 C (0.30 min hold), (1.7 min hold) 50 ° C / min ⁇ 120 0 C, 16 ° C / min ⁇ 250 0 C, 30 ° C / min ⁇ 300 0C.
  • the phenylacetic acid is initially charged in toluene, treated with thionyl chloride (3 eq) and stirred at 80 ° C until the evolution of hydrogen chloride. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting acid chloride in toluene heated together with the hydroxycarboxylic acid ester for two days under reflux. It is concentrated and optionally purified or separated diastereomers by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • the phenylacetic acid is initially charged in toluene, admixed with oxalic acid dichloride (5 eq.) And stirred at 80 ° C. until the evolution of hydrogen chloride has ended. After cooling, the mixture is concentrated and the resulting acid chloride is heated in toluene together with the hydroxycarboxylic acid ester overnight at 140 ° C. It is concentrated and, if appropriate, purified or separated by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by preparative HPLC (RP 18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • Example 6A Analogously to Example 6A, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared.
  • the phenylacetic acids are known in some cases from WO 97/01535 or WO 99/55673 or are prepared analogously thereto, the hydroxy carboxylic acid esters are obtainable from the corresponding cyanohydrins according to T. Bretschneider, J. Benet-Buchholz, R. Fischer, R. Nauen , Chimia 2003, 57, 697-701.
  • the purification or diastereomer separation can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • the aqueous solution may alternatively be extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified as described.
  • Example 36A Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared. Some of the products are obtained after chromatographic separation of the diastereomer or the enantiomer mixtures.
  • Example 36A Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared.
  • Example 36A Analogously to Example 36A, the AAV 3 and the general information on the preparation of the following compounds are prepared.
  • the aryl halide (1.0 eq), the boronic acid (1.1 eq), the catalyst palladium (II) acetate (0.03 eq), the ligand dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine (0.07 eq) and the base
  • Cesium carbonate (3 eq) are combined. It is degassed and aerated twice with argon, DME is added, degassed and aerated twice with argon and heated overnight at 50 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 N hydrochloric acid solution, the aqueous phase is extracted with DCM, the dried combined organic phases over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile).
  • the aryl halide (1.0 eq), the boronic acid (1.1 eq) and DME are combined and degassed three times and aerated with argon.
  • the catalyst is added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (0.06 eq) and a degassed 20% aqueous sodium carbonate solution (10 eq) and heated overnight at 80 0 C. After cooling, the reaction mixture is poured into In aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted with DCM, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • the purification can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • toluene and ethanol may also be used as the solvent and heated under reflux.
  • the aryl halide (1.0 eq) and boronic acid (1.1 eq) are combined in DME, water and ethanol (3: 2: 1), degassed three times, and vented with argon.
  • the catalyst is added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.04 eq) and cesium carbonate (3eq.) And heated overnight at 50 0 C. After cooling, the reaction mixture is poured into 1 molar aqueous hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted DCM, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. It is purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile-water gradient, 0.1% formic acid).
  • the purification can be carried out by column chromatography on silica gel 60 (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) or by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient).
  • Example 176 Analogously to Example 176 and the respective AAV 13 and AAV 14, the following compounds are prepared:
  • Example 17 Analogously to Example 17, the respective AAV and the general information on the preparation, the following compounds are prepared: Analogously to Example 176 and AAV 15, the following compounds are prepared:
  • Test substances are resolved to determine their in vitro effect on HIV protease in DMSO and serially diluted. In each case 0.5 .mu.l dilution of substance, 20 .mu.l 0.2 - 1 nM HIV-I protease wild type or mutant protein (eg multi-resistant isolate "35513": LlOI, I15V, L19I, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K, A71V , T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Czech Republic) in buffer 1 (50 mM sodium acetate pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) and 20 ⁇ l of 8 ⁇ M substrate (M1865 of Bachern, Bubendorf, Switzerland; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in buffer 1 are
  • All embodiments have an IC 50 value less than 10,000 nM in this assay for HIV-I protease wild-type protein.
  • the examples of Table 1 have an IC 50 value less than or equal to 10 o nM.
  • the Assembly Assay seizes the late phase of HTV replication.
  • the transfected cells are adjusted to 3 ⁇ 10 5 cells / ml with fresh medium and seeded 40 ⁇ l of the cell suspension per well on a white 384 MTP (Greiner), which is already filled with 10 ⁇ l / well test substance solution (substances to be tested in medium without pen / Strep ) is occupied.
  • HEK293T cells of a logarithmically growing culture are adjusted with medium to a concentration of 3.5 ⁇ 10 5 cells / ml and 40 ⁇ l per well of this cell suspension are spread on a white 384 MTP and incubated overnight in a cell culture incubator.
  • the CC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the treated transfected cells compared to the untreated control cells.
  • the EC 50 value of a test substance results from the luciferase activity of the infected cells compared to uninfected control cells.
  • PBLs Primary human blood lymphocytes
  • RPMI 1640 medium from Gibco, Invitrogen Corporation, Düsseldorf, Germany
  • 20% fetal calf serum with phyto-agglutinin 90 ⁇ g / ml
  • interleukin-2 40 U / ml
  • PBLs are pelleted and the cell pellet is subsequently suspended in 1 ml of a suitably diluted HTV viral adsorption solution and incubated for 1 hour at 37 ° C. (pellet infection). Unabsorbed virus is then removed by centrifugation, and the infected cells are transferred to test plates (e.g., 96-well microtiter plates) containing the test substances in appropriate dilution.
  • test plates e.g., 96-well microtiter plates
  • HTV susceptible, permanent H9 cells instead of normal human blood lymphocytes used to test the antiviral effects of the compounds of the invention.
  • Infected H9 cells are cultured for testing in RPMI 1640 medium, 2% and / or 20% fetal calf serum.
  • the virus adsorption solution is centrifuged and the infected cell pellet is taken up in growth medium so that 1 ⁇ 10 5 cells per ml are set.
  • the cells thus infected are pipetted approximately 1 ⁇ 10 4 cells / well into the wells of 96-well microtiter plates (pellet infection).
  • the HTV is pipetted in separately after preparation of the substance dilutions in the microtiter plates and after addition of the cells (supernatant infection).
  • the first vertical row of the microtiter plate contains only growth medium and cells that are not infected but otherwise treated the same way as described above (cell control).
  • the second vertical row of Mikrotite ⁇ latte receives only HTV-infected cells (virus control) in growth medium.
  • the remaining wells contain the compounds of the invention in different concentrations, starting from the wells of the third vertical row of Mikrotite ⁇ latte, of which the test substances in 2-step 2 are diluted 10 -fold.
  • test mixtures are incubated at 37 ° C. until the syncytia formation typical for HTV occurs in the untreated virus control (between day 3 and 6 after infection), which is then either microscopically or via p24 ELISA detection method (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands). or evaluated by means of Alamar Blue indicator dye photometrically or fluorimetrically.
  • the untreated virus control about 20-100 syncytia result under these test conditions, while the untreated cell control has no syncytia.
  • the ELISA test shows values less than 0.1 for the cell controls and values between 0.1 and 2.9 for the virus controls.
  • the photometric analysis of the Alamar Blue-treated cells shows extinctions of less than 0.1 for the cell controls, while the virus controls have values between 0.1 and 3 at corresponding wavelengths.
  • the IC 50 values are determined as the concentration of the treated and infected cells at which 50% (about 20-100 syncytia) of the virus-induced syncytia are suppressed by the treatment with the compound according to the invention. Accordingly, the cut-off values are set in the ELISA test and in the photometric or fluorometric determination using Alamar Blue. In addition to the determination of antiviral effects, the treated cell cultures are also examined microscopically for cytotoxic, cytostatic or cytological changes as well as for solubility. Active compounds which show cell-altering, cytotoxic findings in the concentration range of action are not evaluated in their antiviral activity.
  • the antiviral activity of a substance ie the ability to reduce the human immunodeficiency virus (HTV) titer, is tested in the murine HIV model.
  • HTV human immunodeficiency virus
  • Human cells are infected with HTV in vitro. After incubation the infected cells are on a collagen sponge (gelfoam ®) transferred and transplanted subcutaneously on the back of immunodeficient mice.
  • In the in vivo assay at least three groups of 5 to 10 animals each are used. One group is the negative contraceptive group (placebo). One group is treated with a known antiviral substance (eg Sustiva) and serves as a positive control group. In other groups, the substance is tested with unknown effect.
  • a group of 5-10 animals each is added. The animals are treated for several days (eg 4 days) in different ways (eg orally twice a day). Subsequently, the animals are killed.
  • Blood or tissue samples for further analyzes can be taken.
  • the collagen sponge is removed and enzymatically digested so that the cells remain. From these cells RNA or DNA is isolated and the viral load z. B. determined by quantitative PCR.
  • the antiviral efficacy of a substance is determined relative to the action in the placebo or in the postive control with the aid of statistical methods.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound according to the invention is used in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (eg isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically tolerated solvent eg isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Spirotetronsäuren, (I), in welcher R<SUP>1</SUP> und R<SUP>2</SUP> zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel (1), (2), (3) oder (4) bilden, wobei * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R<SUP>1</SUP> und R<SUP>2</SUP> gebunden sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

BIPHENYL SUBSTITUIERTE SPIROTETRONSÄUREN UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG
RETROVIRALER ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Spirotetronsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krank- heiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
HIV (Virus der humanen Immundefϊzienz) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild ABDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HTV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es dann in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HTV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860).
Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikation des HI- Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), der Protease oder der HIV-Fusion (Übersicht in Richman, Nature 2001, 410, 995-1001). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische RT-Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetetive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation. Nicht-Nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Protease- inhibitoren (PI) hingegen blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen.
Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HTV und damit verbunden eine Heilung der HTV-Infektion nicht zu erwarten ist: latentes Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85). HlV-infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kommt es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse.
Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HFV-Medikamente hervorgerufen wird.
Somit besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist die Identifizierung neuer chemischer Leitstrukturen bedeutsam und ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HTV, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HTV- Isolate wirksam sind.
WO 99/55673, DE 4014420 und WO 2006/000355 beschreiben unter anderem Spirotetronsäuren als Pestizide und Herbizide. WO 96/29333 und WO 95/07901 beschreiben Tetronsäuren zur Behandlung von HTV.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
bilden,
wobei
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R 14 für CrC6-Alkyl, C2-C4-AIkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16, -(CH2)PCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci -C4-AIlCy laminocarbonyl, Ci-C4- Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -
OR 22
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C]-C4- Alkyl, d-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten
5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
15 Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl,
Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,
und
20 R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem
Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
25 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,
30 und
wobei o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
q für eine Zahl 2 oder 3 steht,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
5 R16 für Ci-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
10 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein
15 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- 20 Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem 25 Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
30 Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Q-Q- Alkylamino, Ci-Gj-Alkylsulfonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
5 R25 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
10 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C^-C1-
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein
15 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cp C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Q-C4- 20 Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R27 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem
25 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem 30 Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl; Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q-
C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,
wobei
R15 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -
(CH2)rCOR19, -(CH2)SCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und - OR23,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C]-C4-
Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, C 1-C4-AIkOXy carbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-Gj-Alkylaminosulfonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits
5 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-
10 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4-
Alkoxycarbonyl,
und
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
15 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl,
20 Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-
Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei
25 r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
s für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht, R19 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
5 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
10 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q-
15 C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
20 Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem
Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
25 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,
30 R21 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht, R29 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
5 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
10 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-
15 C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C1-C4-
Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder Ci -C4-Alkyl steht,
R31 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5-
25 bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem
Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
30 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R13 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Q-C4-
Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von
Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy. Alkylamino, Alkylthio. Alkylcarbonyl. Alkylsulfonyl. Alkoxycarbonyh Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl. Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonyl- amino, Alkylsulfonylamino und AlkylsulfonvKQ-Gi-alkyDamino steht für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, Ci-C6-Alkyl, insbesondere CpC4- Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n- Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-ter/-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise fiir Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n- Hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminocarbonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropyl- aminocarbonyl, /ert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Di- methylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminosulfonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropyl- aminosulfonyl, ter/-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfönyl, n-Hexylaminosulfonyl, NN-Di- methylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n- propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-fcr/-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. Ci-C3-Alkylamino- sulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino. Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonyl- amino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n- Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
Alkenylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Vinylsulfonylamino, AUyI- sulfonylamino, n-Prop-1-en-l-ylsulfonylamino und n-But-2-en-l-ylsulfonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkylaminocarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl und Cycloheptyl- aminocarbonyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder
Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der
Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl,
Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Moφholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, bevorzugt für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, wobei der Heterocyclus auch in Form des N-Oxides vorliegen kann, beispielsweise für Indolyl, lH-Indazolyl, 1H-1,2,3-Benzotriazolyl, 1H-Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, N-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
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bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 2 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R14 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, - (CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4- Alkoxy, Ci -C4-Alkoxy carbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein " können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl und 5 Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
10 R16 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-AIkOXy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
15 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein
20 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- Q-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C1-C4- 25 Alkylsulfonyl und Q-Q-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-CyC loalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem 30 Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Q-GrAlkyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Q-C4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ct-C4-Alkyl, Ci-C4-
Alkoxy, C,-C4-Alkylamino, Q-Q-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-
Alkylaminocarbonyl, Cs-Cβ-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-
Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-
Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
bilden,
wobei
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
für die Zahl 2 steht,
X für NR14 steht,
wobei
R14 für CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder
-(CH2)PCONR17R18 steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
p für eine Zahl loder 2 steht,
R16 für CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Q-Q-Alkyl,
R18 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, Ci-Q-Alkyl oder CrQ-Alkoxy steht,
R9 für Wasserstoff oder CrC4-Alky 1 steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht, R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4-AlkyIcarbonylamino, Q-C4- Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(CrC4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht, für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R14 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, - (CH2)OCOR16, -(CH2)PCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-
Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und - OR22,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-Q-Alkoxycarbonyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, CpQ-Alkoxycarbonyl, CpC4-
Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,
5 und
R22 für C3-CrCycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei
10 die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q-Q-AIkyl, CrC4-Alkoxy, CpC4- Alkylamino, Ci-C4-AIkylsulfonyl und C1-C4-
15 Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
20 q für eine Zahl 2 oder 3 steht,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
R16 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem
25 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten
5 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
10 R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
15 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
20 Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-
Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
25 R25 für C1-C6-Al-CyI, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
30 Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R27 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl,
Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Q- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Q-Gt-Alkylamino, CrC4-
Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,
wobei
R15 für d-Cβ-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2XCOR19, -(CH2)SCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder
-(CH2)wNR30SO2R31 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-
5 Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-
Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und - OR23,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein
10 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und 15 C]-C4-Alkoxycarbonyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl,
20 Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-
Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits
25 substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-
30 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-
Alkoxycarbonyl,
und R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin PhenyJ, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei
5 die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, d-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- 10 Alkoxycarbonyl,
und
wobei
r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
s für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
15 t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht,
R19 für Ci-Ce-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-AIkOXy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem
20 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem 25 Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, 30 Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C1-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei
5 der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei
10 die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C,-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-
15 Alkoxycarbonyl,
R21 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R29 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifiuormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q-Q-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5-
25 bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem
Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
30 Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifiuormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder Ci-Q-Alkyl steht,
R31 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R1 ' für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R13 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonylamino, C]-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges
Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
oder
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 2 steht, für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R14 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, - (CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis
2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-
Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
R16 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7- Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cr
C4-Alkyl, Ci-C4-AIkoxy, CrC4-Alkylamino, C,-C4- Alkylsulfonyl und C[-C4-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C]-C4-Alkyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R1 ' für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CpC4- Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4- Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4- Alkylsulfonyl(Ci-Gralkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Moφholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
oder
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000035_0001
bilden,
wobei
das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
für die Zahl 2 steht,
für NR14 steht,
wobei R14 für Ci-C4-AIlCyI, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
5 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein
10 können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Cj-C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und 15 Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
p für eine Zahl loder 2 steht,
20 R16 für C,-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
25 worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und CrC4-Alkyl, R18 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R9 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,
R5 für Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylamino, Ci-Q-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-Q-
Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Cj-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino,
Morpholinyl und Pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkylamino, Q- C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, CrC4- Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, CrC4-Alkylsulfonylamino, C2-Q- Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6- gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylcarbonylamino oder Ci-C4-Alkylsulfonylamino steht,
wobei Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylsulfonylamino steht,
wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, CpC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylsulfonylamino steht,
wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, CpC4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für CpC4- Alkylsulfonyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000038_0001
in welcher
R > 1 , r R>2 , D R3 , T R>4 , D R5 , D R6 . u.„ndJ D R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R" für Methyl oder Ethyl steht,
mit einer Base umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000039_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000039_0002
in welcher
R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
Q für -B(OFT)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3TC+ steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Entstehen bei der Umsetzung nach Verfahren [A] oder Verfahren [B] Verbindungen mit freien Aminofunktionen, so können diese Aminofunktionen nach dem Fachmann bekannten Reaktions- verfahren mit Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Alkylhalogeniden, Benzylhalogeniden oder Sulfonsäurechloriden umgesetzt und so weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Natium-, Kalium- oder Lithium-hexamethyldisilylamid. Besonders bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1300C bei Normaldruck.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat, Palladium(IT)acetat/Triscyclohexyl- phosphin oder Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(I[)-chlorid oder Palladium(IT)acetat mit einem Liganden wie Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat durchgeführt, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Kaliumacetat und/oder wässrige Natriumcarbonatlösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist 1,2-Dimethoxyethan.
Die Verbindungen der Formel (HI) lassen sich nach Verfahren [A] aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel
Figure imgf000041_0001
in welcher
R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in der ersten Stufe mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000041_0002
in welcher
R1, R2 und R32 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Dichlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol.
Die Umsetzung des entstehenden Carbonsäurechlorids in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (VI) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 500C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol. Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren kann die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) auch über die Thiokohlensäurester der Verbindungen der Formel (V) erfolgen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Svntheseschema:
Figure imgf000043_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: 1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
2.) Für die Behandlung und Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV m/LAV genannt) und HTV π verursachten Infektionen und Erkrankungen
(AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten
Immunschwäche und Enzephalopathie.
3.) Für die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch Einfach-, Mehrfach- oder Multi-resistente HTV Viren.
Resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren (RTI), nicht nukleosidische Inhibitoren (NNRTI) oder Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirksprinzipien z.B. T20 (Fusionsinhibitoren).
4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des ABDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger- Zustand).
5.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit
a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
c) caprine arthirtis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefϊzienz (FIV)
h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punke 2, 3 und 4. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch vorteilhaft, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, eingesetzt werden als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:
Inhibitoren der HTV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Tipranavir;
Nucleosische und nichtnucleosidische Inhibitoren der HTV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalzitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Emtricitabin, Etravirin, Rilpivirin;
Inhibitoren der HTV Integrase, beispielhaft seien genannt: S 1360, L870810;
Inhibitoren der HTV Fusion; beispielhaft seien genannt: Pentafuside, T 1249.
Inhibitoren der Cytochrom P450 Monooxygenase; beispielhaft sei genannt: Ritonavir.
Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen; prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Er- findung zu betrachten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszube- reitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
AAV Allgemeine Arbeits Vorschrift aq. wässrig, wässrige Lösung
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIPEA Diisopropylethylamin
DMA NN-Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-
Hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-
Hexafluorophosphat
R, Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
TBTU 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Tetrafluoroborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TMOF Trimethylorthoformiat LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters AHiance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -*5.5 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -> 4.5 min 5%A ■» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
GC/MS-Methoden:
Methode 1 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).
Enantiomerentrennung:
Methode 1 (HPLC, chiral): Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm x 20 mm, 5 μm; Eluent: 1:1 iso-Hexan : Ethanol/0.2% Eisessig/1% Wasser; Ofen: 5O0C; Fluss: 15ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel IA
t-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester
Figure imgf000051_0001
Eine Lösung aus 10.52 g (48.64 mmol) l-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonitril in 60 ml konz. Salzsäure wird eine Stunde bei 900C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml Methanol aufgenommen, mit 6 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde bei 500C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ges. Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es werden 10.8 g (43.,6 mmol, 90% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.08 min
MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 5.28 (s, IH), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53-2.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO), 2.38-2.2 (m, 2H), 1.9-1.78 (m, 2H), 1.59 (d, 2H).
Beispiel 2A
3 -Hydroxypiperidin-3 -carbonsäuremethy lester
Figure imgf000051_0002
Eine Lösung aus 9 g (33.9 mmol) l-Benzyl-3-hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester in 100 ml Ethanol und 100 ml Essigsäureethylester wird mit 1.08 g (1.02 mmol) Palladium auf Aktivkohle 10%ig und 12.84 g (203.6 mmol) Ammoniumformiat versetzt und 3 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über Kieselgel filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Kieselgel/ Produktgemisch wird mit einer Lösung aus Ethanol/Ammoniak 20:1 ausgerührt, abgesaugt und das Filtrat einrotiert. Es werden 2.19 g (13.8 mmol, 57% d. Th.) Produkt erhalten.
GC-MS (Methode 1): R, = 5.43 min
MS (ESIpos): m/z = 159 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.6 (s, 3H), 2.7-2.45 (m, 4H, teilweise verdeckt durch DMSO), 1.95-1.8 (m, IH), 1.65-1.5 (m, 2H), 1.4-1.27 (m, IH).
Beispiel 3A
4-Hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester
Figure imgf000052_0001
Ausgehend von 15.5 g (62.2 mmol) l-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester aus Beispiel IA, 0.662 g (0.62 mmol) Palladium auf Aktivkohle und 11.76 g (186.5 mmol) Ammoniumformiat werden nach dem in Beispiel 2A beschriebenen Verfahren 9.68 g (60.8 mmol, 98% d. Th.) Produkt erhalten.
GC-MS (Methode 1): R, = 5.59 min
MS (ESIpos): m/z = 160
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.67 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.73-2.6 (m,2H), 1.85-1.7 (m, 2H), 1.5 (d, 2H).
Beispiel 4A
1-Benzyl -3-methyl 3-hydroxypiperidin-l,3-dicarboxylat
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung aus 5.27 g (29.8 mmol) 3-Hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester aus Beispiel 2A in 100 ml DMF wird mit 15.57 ml (89.4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung aus 6.1 g (35.75 mmol) Chlorameisensäurebenzylester in 50 ml DMF zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Salzsäure und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Das erhaltene Produktgemisch wird in 200 ml Methanol gelöst, mit konz. Schwefelsäure versetzt und über Nacht am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Es werden 4.9 g (16.7 mmol, 54% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.98 min
MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.27 (m, 5H), 5.68-5.53 (m, IH), 5.13-4.95 (m, 2H), 3.72- 3.48 (m, 4H), 3.4-3.25 (m, 2H, teilweise verdeckt durch Wasser), 3.2-3.05 (m, IH), 1.92-1.75 (m, IH), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.5-1.48 (m, IH).
Beispiel 5A
1-Benzyl -4-methyl 4-hydroxypiperidin-l,4-dicarboxylat
Figure imgf000053_0002
Ausgehend von 9.7 g (60.75 mmol) 4-Hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester aus Beispiel 3A und 1 1.4 g (66.82 mmol) Chlorameisensäurebenzylester werden nach dem in Beispiel 4A beschriebenen Verfahren und nach Reinigung über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 1 :1) 8.27 g (28.2 mmol, 45% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.7 min
MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.4-7.28 (m, 5H), 5.6 (s, IH), 5.08 (s, 2H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.6 (d, 2H).
Beispiel 6A
4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure-(l-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)-ester
Figure imgf000054_0001
3.00 g (11.4 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure (Beispiel XXIII-8 aus WO 97/01535) werden in 30 ml Toluol vorgelegt, mit 2.5 ml (34.3 mmol) Thionylchlorid versetzt und 7 Stunden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in 30 ml Toluol zusammen mit 1.96 g (11.4 mmol) 1-Hydroxy-cyclohexancarbonsäureethylester zwei Tage unter Rückfluss. Es wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 95:5) gereinigt. Man erhält 4.20 g (88% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.26 min
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(J6): δ = 7.63 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.75-1.63 (m, 2 H), 1.59-1.49 (m, 3 H), 1.45-1.20 (m, 3 H), 1.10 (t, 3 H). AAV 1: Veresterung
Die Phenylessigsäure wird in Toluol vorgelegt, mit Thionylchlorid (3 eq) versetzt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in Toluol zusammen mit dem Hydroxycarbonsäureester zwei Tage unter Rückfluss. Man engt ein und reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erfolgen.
AAV 2:
Die Phenylessigsäure wird in Toluol vorgelegt, mit Oxalsäuredichlorid (5 eq.) versetzt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in Toluol zusammen mit dem Hydroxycarbonsäureester über Nacht bei 1400C. Man engt ein und reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erfolgen.
Beispiel 7A
(4-Brom-2-ethoxy-5-methyl-phenyl)essigsäure
Figure imgf000055_0001
1 g (4.05 mmol) (4-Brom-2-fluor-phenyl)essigsäure werden in 12 ml einer 21%igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol in der Mikrowelle 3 h auf 180° erhitzt, wobei ein Druck von ca. 14 bar entsteht. Nach dem Abkühlen wird mit ges. Kochsalzlösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 565 mg (49% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.10 min
MS (ESIneg): m/z = 271 (M-H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.2 (b, IH), 7.04 (s, IH), 7.02 (s, IH), 4.0 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
Analog zu Beispiel 6A, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Phenylessigsäuren sind teilweise bekannt aus WO 97/01535 oder WO 99/55673 bzw. werden hierzu analog hergestellt, die Hydroxy- carbonsäureester sind erhältlich aus den entsprechenden Cyanhydrinen gemäß T. Bretschneider, J. Benet-Buchholz, R. Fischer, R. Nauen, Chimia 2003, 57, 697-701.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000062_0001
Beispiel 35A
1-Benzyl 3-methyl 3-{[(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetyl]oxy}piperidin-l ,3-dicarboxylat
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung aus 14.8 g (56.23 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)essigsäure in 250 ml Toluol wird mit 13.1 g (56.23 mmol) Thiokohlensäure-O,O-di-(2-pyridylester), 0.624 g (5.11 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 15.3 g (51.12 mmol) l-Benzyl-3-methyl-3-hydroxypiperidin-l,3- dicarboxylat aus Beispiel 4A versetzt und 12 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen wird einrotiert und der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Man erhält 5.8 g (20% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.96 min
MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.34 (d, 7H), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, IH), 3.94 (d, IH), 3.69-3.51 (m, 5H), 3.45-3.23 (m, IH, verdeckt durch Wasser), 3.07-2.85 (m, IH), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.78 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H).
Beispiel 36A
3-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000063_0002
Unter Argon legt man bei 0 0C 1.29 g (11.5 mmol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml DMF vor, tropft eine Lösung aus 3.20 g (7.66 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure-(l-ethoxy- carbonyl-cyclohexyl)-ester (Beispiel 6A) in 30 ml DMF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eiskalte IN wässrige Hydrochlorid-Lösung gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2.73 g (96% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.53 min
MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.4 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.89 (dt, 2 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.66-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.16 (m, 1 H).
AAV 3: Dieckmann-Kondensation
Unter Argon legt man bei 00C Kalium-tert.-butylat (1.5 eq) in DMF vor, tropft eine Lösung aus Phenylessigsäureester in DMF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eiskalte IN wässrige Hydrochlorid-Lösung gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels präparativer FIPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
Falls bei der Gabe auf eiskalte IN wässrige Hydrochlorid-Lösung kein Niederschlag ausfallt, kann alternativ die wässrige Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert werden. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt wie beschrieben auf.
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Ein Teil der Produkte wird nach chromatographischer Trennung der Diastereomeren- bzw. der Enantiomerengemische erhalten.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Analog zu Beispiel 6A, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wird die folgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000068_0002
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wird die folgende Verbindung hergestellt.
Figure imgf000069_0002
Beispiel 55A
l-[2-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetoxy]cycloheptancarbonsäure-ethylester
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 1.326 g (4.88 mmol) (4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenyl)-essigsäure in 25 ml MTBE wird mit 1.388 g (5.86 mmol) Thiokohlensäure-O,O-di-(2-pyridylester), 1.0 g (5.37 mmol) 1-Hydroxy-cycloheptancarbonsäure-ethylester und 60 mg ( 0.49 mmol) DMAP versetzt und über Nacht am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Niederschlag abfϊltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft (2.5 g). Nach Kieselgelchromatographie mit iso-Hexan/Ethylacetat 20:1 erhält man 1.29 g (45% d.Th.) eines Öls.
LC-MS (Methode 5): R1 = 4.80 min MS (ESIpos): m/z = 507 (M+77)+
Analog der Vorschrift für Beispiel 55A wird hergestellt:
Figure imgf000070_0001
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Ausführungsbeispiele
Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Beispiel 17
3 -(2-Chlor-5-methy 1-bipheny 1-4-y l)-4-hydroxy- 1 -oxasp iro [4.5 ] dec-3 -en-2-on
Figure imgf000075_0001
Es werden 100 mg (0.27 mmol) 3-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l- oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 36A), 36.1 mg (0.30 mmol) Phenylboronsäure, 1.8 mg (0.01 mmol) Palladium(II)acetat, 9.0 mg (0.02 mmol) Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)- phosphin und 263 mg (0.81 mmol) Cäsiumcarbonat zusammengegeben. Man entgast und belüftet zweimal mit Argon, setzt 1 ml DME hinzu, entgast und belüftet zweimal mit Argon und erwärmt über Nacht auf 500C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in IN wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Nach präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erhält man 62 mg (63% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R4 = 2.49 min
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.4 (s, 1 H), 7.52-7.38 (m, 5 H), 7.31 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 (dt, 2 H), 1.79-1.68 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.19 (m, 1 H).
AAV 4: Suzuki-Kupplung (1)
Das Arylhalogenid (1.0 eq), die Boronsäure (1.1 eq), der Katalysator Palladium (II)acetat (0.03 eq), der Ligand Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin (0.07 eq) und die Base
Cäsiumcarbonat (3 eq) werden zusammengegeben. Man entgast und belüftet zweimal mit Argon, setzt DME hinzu, entgast und belüftet zweimal mit Argon und erwärmt über Nacht auf 500C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in IN wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-
Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
AAV 5: Suzuki-Kupplung (2)
Das Arylhalogenid (1.0 eq), die Boronsäure (1.1 eq) und DME werden zusammengegeben und dreimal entgast und mit Argon belüftet. Man gibt den Katalysator Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) (0.06 eq) und eine entgaste 20%ige wässrige Natriumcarbonat-Lösung (10 eq) hinzu und erwärmt über Nacht auf 800C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in IN wässrige Salzsäure, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
Alternativ kann auch eine Mischung aus Toluol und Ethanol als Lösungsmittel verwendet und unter Rückfiuss erhitzt werden.
AAV 6: Suzuki-Kupplung (3)
Das Arylhalogenid (1.0 eq) und die Boronsäure (1.1 eq) werden in DME, Wasser und Ethanol (3:2:1) zusammengegeben, dreimal entgast und mit Argon belüftet. Man gibt den Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.04 eq) und Cäsiumcarbonat (3eq.) hinzu und erwärmt über Nacht auf 500C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 1 molare wässrige Salzsäure, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
Analog zu Beispiel 17, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
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Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Beispiel 94
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3- y 1] methansulfonamid-trifluoracetat
Figure imgf000091_0002
Eine Lösung aus 44 mg (0.07 mmol) Benzyl-3-{2-chlor-5-methyl-3'-[(methylsulfonyl)amino]- biphenyl-4-yl}-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-carboxylat aus Beispiel 73 in 3 ml Trifluoressigsäure wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Es werden 50 mg (0.09 mmol, 83% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.50 min
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+ Beispiel 95
3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-one-hydrochlorid
Figure imgf000092_0001
Xl
H'
Eine Lösung von 1.4 g (2.41 mmol) Benzyl-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl- 4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-carboxylat aus Beispiel 74 in 15 ml Trifluoressigsäure wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und der erhaltene Rückstand über präparative HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/ Wasser + 1 Vol% IN Salzsäure). Es werden 938 mg (1.9 mmol, 80% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.93 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.84-9.67 (m, IH), 9.0-8.78 (m, IH), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.9- 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.66-3.53 (m, IH), 3.42 (d, IH), 3.26-3.2 (m, IH, verdeckt durch Wasser), 3.0-2.86 (m, IH), 2.5 (s, 3H), 2.4-2.27 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 2.0-1.77 (m, 3H).
Beispiel 96
3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-l-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en- 2-one-hydrochlorid
Figure imgf000092_0002
,Cl
H' Eine Lösung aus 1.15 g (1.97 mmol) Benzyl-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl- 4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-8-carboxylat aus Beispiel 72 in 10 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden bei 400C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und der erhaltene Rückstand über präparative HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser + 1 Vol% IN Salzsäure). Es werden 700 mg (1.4 mmol, 68% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methodel): R1 = 1.49 min.
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.9-8.67 (m, IH), 8.67-8.47 (m, IH), 7.99-7.9 (m, 2H), 7.86- 7.7 (m, 2H), 7.4 (s, IH), 7.29 (s, IH), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.0 (m, 3H), 2.3-2.07 (m, 6H), 1.72 (d, 2H).
AW7:
Das Piperidin-Derivat (1 eq.), Kaliumcarbonat (3 eq.) und das Bromderivat (1.1 eq.) werden in DMF 12 Stunden bei 500C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine präparative HPLC getrennt.
AAV 8:
Die entsprechende Säure (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) und N,N-Diisopropylethylamin werden in DMF vorgelegt und mit dem Amin (1 eq.) versetzt. Diese Lösung rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 1 molarer Salzsäure gequenscht und über eine präparative HPLC getrennt.
AAV 9:
Das Piperidin-Derivat (1 eq.) wird in Pyridin gelöst, das entsprechende Säurechlorid (1.5 eq.) wird zugegeben und 2 Stunden bei 800C gerührt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC getrennt.
AAV lO:
Das Piperidin-Derivat (1 eq.) wird in DMF gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (3 eq.) versetzt. Es wird das entsprechende Säurechlorid (1.3 eq.) zugetropft und 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC getrennt.
Aus Beispiel 94 bis 96, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
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Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0002
Beispiel 161
2-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7- azaspiro[4.5]dec-3-en-7-yl}-N-(pyridin-4-ylmethyl)acetamid
Figure imgf000110_0001
Eine Lösung aus 47 mg (0.087 mmol) {3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]- 4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-yl}essigsäure aus Beispiel 160 in 5 ml DMF wird mit 49.8 mg (0.313 mmol) HATU, 0.061 mml (0.349 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 14.2 mg (0.313 mmol) 4-(Aminomethyl)pyridin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 ml 1 molarer Salzsäure gequenscht und über eine präparative HPLC getrennt. Es werden 15 mg (0.025 mmol, 28% d. Th.) Produkt erhalten. LC-MS (Methode 1): R4 = 1.32 min
MS (ESIpos): m/z = 596 (M+H)+
AAV Il:
Eine Lösung aus der Säure (1 eq.) in DMF wird mit HATU (1.5 eq), N,N-Diisopropylethylamin (4 eq.) und dem entsprechenden Amin (1.5 eq.) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 molarer Salzsäure gequenscht und über präparative HPLC getrennt.
Ananlog zu Beispiel 161 und der AAV 11 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0002
Beispiel 171
3-(4'-Amino-2-chlor-5-methylbiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000114_0001
Eine Lösung aus 145 mg (0.35 mmol) 3-(2-Chlor-5-methyl-4'-nitrobiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l- oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on aus Beispiel 47 wird in 15 ml Essigsäure vorgelegt und mit 136.9 mg (2.45 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 5O0C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert, mit DMSO gewaschen und das Filtrat einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 130 mg (0.34 mmol, 97% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.05 min
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+ 1H-KfMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 8d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05- 1.87 (m, 2H), 1.8-1.43 (m, 7H), 1.37-1.16 (m, IH).
AAV 12:
Die Nitroverbindung (1 eq.) wird in Essigsäure vorgelegt und mit Eisenpulver (7 eq.) versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 500C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt.
Analog Beispiel 171 und AAV 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0002
Beispiel 176
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]methan- Sulfonamid
Figure imgf000116_0001
Eine Lösung aus 445 mg (1.16 mmol) 3-(3'-Amino-2-chlor-5-methylbiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l- oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on aus Beispiel 172 in 15 ml Pyridin wird mit 0.1 ml (1.27 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und 12 Stunden bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 386 mg (0.84 mmol, 72% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 2):R, = 2.19 min
MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, IH), 9.91 (s, IH), 7.49-7.38 (m, IH), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.16 (d, IH), 3.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.48 (m, 6H), 1.35-1.17 (m, IH).
AAV 13:
Das Amin (1 eq.) wird in Pyridin gelöst und mit dem entsprechenden Säurechlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 400C gerührt und nach dem Abkühlen über präparative HPLC getrennt.
AAV 14:
Die entsprechende Säure (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) und DMAP (4 eq.) werden in DMF vorgelegt und mit dem Amin (1 eq.) versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und reinigt anschließend über präparative HPLC.
AAV 15:
Das Amin (0.164 mmol, 1 eq.) wird in Pyridin gelöst und mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid (3 eq.) versetzt und 18 Stunden bei 4O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird extrahiert und über präparative HPLC getrennt.
Analog zu Beispiel 176 und der jeweiligen AAV 13 und AAV 14 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0002
Beispiel 184
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-4,5'-dimethylbiphenyl-3- yljacetamid
Figure imgf000119_0001
155 mg (0.308 mmol) 3-(2-Chlor-4',5-dimethyl-3'-nitrobiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-l-oxaspiro[4.5]- dec-3-en-2-on aus Beispiel 83 wird in Essigsäure vorgelegt und mit 120.4 mg (2.2 mmol) Eisenpulver versetzt. Es wird 3 Stunden bei 500C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und das entstandene Zwischenprodukt wird in 4 ml Pyridin aufgenommen. Es wird 42 mg (0.369 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und 3 Stunden bei 500C gerührt. Es werden 69 mg (0.16 mmol, 48% d. Th.) Produkt erhalten
LC-MS (Methode 2): R, = 2.18 min
MS (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.35 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.15 (d, IH), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 7H), 1.34-1.19 (m, IH).
Beispiel 185
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]-N-methyl- methansulfonamid
Figure imgf000120_0001
Eine Lösung von 30 mg (0.065 mmol) N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en- 3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]methansulfonamid aus Beispiel 176 in 2 ml DMF wird unter Sauerstoffausschluss mit 5.7 mg (0.143 mmol) Natriumhydrid und 9.2 mg (0.065 mmol) Iodmethan versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 14 mg (0.03 mmol, 45% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 3):R, = 2.62 min
MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.39 (s, IH), 7.56-7.29 (m, 5H), 3.4-3.22 (m, 3H, teilweise verdeckt durch Wasser), 2.97 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.8-1.66 (m, 3H), 1.66-1.5 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, IH). Beispiel 186
5-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-l-oxa-8-azaspiro[4.5]- dec-3-en-8-yl}-5-oxopentansäure
Figure imgf000121_0001
Eine Lösung aus 60 mg (0.104 mmol) 5-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methyIsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4- hydroxy-2-oxo-l-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-8-yl}-5-oxopentansäuremethylester aus Beispiel 138 in 2 ml Ethanol und 5 ml THF wird mit 0.4 ml 50%iger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 1 molarer Salzsäure sauer gestellt und das Gemisch einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 27 mg (0.05 mmol, 46% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 2): R4 = 1.60 min
MS (ESIpos): m/z = 562 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 12.06 (s, IH), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.51 (d, IH), 3.98 (d, IH), 3.3-3.27 (s, 3H, teilweise verdeckt durch Wasser), 2.84 (t, IH), 2.41 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, IH), 1.8-1.62 (m, 4H).
Analog zu Beispiel 17, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000122_0001
Analog zu Beispiel 176 und der AAV 15 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000123_0001
Beispiel 193
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5l-methylbiphenyl-3-yl]ethen- Sulfonamid
Figure imgf000124_0001
300 mg (0.657 mmol) der Verbindung aus Beispiel 172 werden in 10 ml THF zusammen mit 60 mg (0.657 mmol) DMAP, 0.45 ml (2.63 mmol) DIPEA und 0.148 ml (1.41 mmol) 2-Chlorethyl- sulfonylchlorid 4 h bei 400C gerührt. Danach werden weitere 0.45 ml (2.63 mmol) DIPEA und 0.148 ml (1.41 mmol) 2-Chlorethyl-sulfonylchlorid zugegeben und 6 h bei 600C gerührt. Der Ansatz wird mit 6.5 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet eingedampft und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 101 mg (30% d. Th.) eines Feststoffs.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.28 min
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(J6): δ = 12.4 (b, IH), 10.18 (s, IH), 7.45-7.38 (m, IH), 7.33-7.10 (m, 5H), 6.87-6.78 (d, IH), 6.18-6.06 (dd, IH), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.35-1.17 (m, IH).
Beispiel 194
2-Amino-N-[2'-chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3- yl]ethansulfonamid
Figure imgf000124_0002
30 mg (0.056 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 werden 3 Wochen in 4 ml 7 N methanolischem Ammoniak bei RT stehen gelassen. Es wird zur Trockne eingeengt und über präparative HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser (10:90 bis 90:10)) ohne Säurezusatz gereinigt. Man erhält 12.5 mg (41% d. Th.) eines Feststoffs.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.75 min
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+
Beispiel 195
N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-l-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]-2- (dimethylamino)ethansulfonamid
Figure imgf000125_0001
42.6 mg (0.079 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 werden in 0.5 ml Ethanol gelöst mit 0.5 ml einer 40%igen wässrigen Lösung von Dimethylamin (3.95 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt und über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 12 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.85 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.47-7.41 (m, IH), 7.33 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.16-7.22 (m, IH), 7.21-7.16 2 (m, IH), 7.11 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.40 (m, 9H), 1.3-1.167.16-7.22 (m, IH) (m, IH).
Analog der Vorschrift für Beispiel 195 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000126_0001
Analog zu den jeweiligen Beispielen oder AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
In vitro Assavs
Biochemischer Protease Assay
Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an HIV-Protease in DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Jeweils 0.5 μl Substanzverdünnung, 20 μl 0.2 - 1 nM HIV-I Protease Wildtyp- oder Mutanten-Protein (z.B. multiresistentes Isolat „35513": LlOI, I15V, L19I, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K, A71V, T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Tschechische Republik) in Puffer 1 (50 mM Natriumacetat pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) und 20 μl 8 μM Substrat (M1865 von Bachern, Bubendorf, Schweiz; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in Puffer 1 werden nacheinander in eine 384- Loch Mikrotiterplatte (Greiner, Frickenhausen, Deutschland) gegeben, für 60-180 Minuten bei 32°C inkubiert und die Fluoreszens gemessen (z.B. Tecan Safire, 340 nm Extinktion, 520 nm Emission). IC50- Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
Alle Ausführungsbeispiele haben in diesem Assay auf HIV-I Protease Wildtyp-Protein einen IC50- Wert kleiner als 10000 nM. Die Beispiele der Tabelle 1 haben einen ICso-Wert kleiner oder gleich 10O nM.
Tabelle 1
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Assemblv Assav
Der Assembly Assay greift die späte Phase der HTV Replikation ab.
Tag 1: 4 x 10e7 HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden in 40 ml Medium (D-MEM mit 4500 mg/1 Glucose, 10% inaktiviertes FKS, 2 mM Glutamin, 100 μg/ml Penicillin/Streptamycin) in eine 225 cm2 Kulturflasche ausgesät und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.
Tag 2: Die Zellen werden mit je 40 μg pGJ3-RT K103N/Y181C und pcz-VSV-Gwt (zur Verfügung gestellt von Jassoy) co-transfϊziert (laut Lipofectamine 2000 Protokoll von Invitrogen). Der Transfektionsansatz wird 5 h in einem Zellinkubator inkubiert. Danach werden die Zellen trypsiniert und gezählt. Die transfizierten Zellen werden mit frischem Medium auf 3 x 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl der Zellsuspension pro Well auf eine weiße 384 MTP (Greiner) ausgesät, die bereits mit 10 μl/Well Testsubstanzlösung (zu testende Substanzen in Medium ohne Pen/Strep) belegt ist. HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden mit Medium auf eine Konzentration von 3.5 x 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl pro Well dieser Zellsuspension werden auf eine weiße 384 MTP verteilt und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.
Tag 3: 24 h nach Aussaat der transfizierten Zellen auf die Substanzplatte werden von jedem Well 10 μl Überstand abgenommen und damit die am Vortag ausgesäten Zellen infiziert. Die infizierten Zellen werden über Nacht im Zellkulturinkubar inkubiert. Die Luciferaseaktivität der transfizierten Zellen auf der Substanzplatte wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.
Tag 4: Die Luciferaseaktivität der infizierten Zellen wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.
Der CC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der behandelten transfizierten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollzellen.
Der EC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der infizierten Zellen im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollzellen.
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HTV-Test wird mit Modifikationen nach der Methode von Pauswels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 1988, 20, 309-321] durchgeführt.
Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBL's) werden über Ficoll-Hypaque angereichert und im RPMI 1640 Medium (from Gibco, Invitrogen Corporation, Karlsruhe, Germany), 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 μg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV werden PBL's pelletiert und das Zellpellet anschließend in 1 ml einer geeignet verdünnten HTV-V irusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht absobiertes Virus wird anschließend mittels Zentifugation entfernt, und die infizierten Zellen werden in Testplatten überführt (z. B. 96-well Mikrotiterplatten), die die Prüfsubstanzen in geeigneter Verdünnung enthalten.
Alternativ werden z.B. HTV-suszeptible, permanente H9-Zellen (ATCC oder NIAED, USA) anstelle von normalen menschlichen Blutlymphozyten zur Testung der antiviralen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt. Infizierte H9-Zellen werden für Testzwecke im RPMI 1640 Medium, 2% und/oder 20% fötales Kälberserum, gezüchtet.
Die Virusadsorptionslösung wird zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so dass 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt sind. Die derart infizierten Zellen werden ca. 1 x 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert (Pelletinfektion). Alternativ wird das HTV erst nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in den Mikrotiterplatten und nach Zugabe der Zellen separat zupipettiert (Überstandsinfektion).
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthält nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt werden (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiteφlatte erhält nur HTV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiteφlatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 210-fach verdünnt werden.
Alternativ werden Überstandsinfektionen durchgeführt (s.o.), bei denen die Zellen in 96-well Platten ausgesät werden. Das HTV-Virus wird dann in einem Volumen von 50 μl zugesetzt.
Die Testansätze werden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HTV typische Synzytienbildung auftritt (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann entweder mikroskopisch oder über p24 ELISA Nachweisverfahren (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands) oder mittels Alamar Blue Indikator Farbstoff photometrisch oder fluorimetrisch ausgewertet wird. In der unbehandelten Viruskontrolle resultieren unter diesen Testbedingungen etwa 20 - 100 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufweist. Entsprechend zeigt der ELISA Test Werte kleiner 0.1 für die Zellkontrollen und Werte zwischen 0.1 und 2.9 für die Viruskontrollen auf. Die photometrische Auswertung der Alamar Blue behandelten Zellen zeigt für die Zellkontrollen Extinktionen kleiner 0.1 auf, während die Viruskontrollen Werte zwischen 0.1 und 3 bei entsprechenden Wellenlängen aufweisen.
Die IC50- Werte werden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 20 - 100 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt sind. Entsprechend werden die Cut off- Werte beim ELISA Test und bei der photometrischen oder fluorimetrischen Bestimmung mittels Alamar Blue gesetzt. Neben der Bestimmung der antiviralen Effekte werden die behandelten Zellkulturen auch hinsichtlich zytotoxischer, zytostatischer oder zytologischer Veränderungen sowie hinsichtlich Löslichkeit mikroskopisch untersucht. Wirkverbindungen, die im Konzentrationsbereich der Wirkung zellverändernde, zytotoxische Befunde zeigen, werden nicht in ihrer antiviralen Wirksamkeit beurteilt.
Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen HTV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen. In vivo Assay
Die antivirale Aktivität einer Substanz, also die Fähigkeit den Titer des humanen Immundefϊzienzvirus (HTV) zu reduzieren, wird im murinen HIV Modell getestet.
Humane Zellen werden in vitro mit HTV infiziert. Nach Inkubation werden die infizierten Zellen auf einen Collagenschwamm (gelfoam®) transferiert und subkutan auf den Rücken immundefizienter Mäuse transplantiert. Im in vivo Assay werden mindestens drei Gruppen je 5 — 10 Tiere eingesetzt. Eine Gruppe stellt die Negativ-KontroHgruppe (Placebo) dar. Eine Gruppe wird mit einer bekanntermaßen antiviral wirksamen Substanz (z. B. Sustiva) behandelt und dient als Positiv-Kontrollgruppe. In weiteren Gruppen wird die Substanz mit unbekannter Wirkung getestet. Für jeden zusätzlichen Testansatz wird eine Gruppe mit je 5 - 10 Tieren hinzugenommen. Die Tiere werden für einige Tage (z. B. 4 Tage) auf verschiedene Arten (z. B. oral zweimal täglich) behandelt. Anschließend werden die Tiere getötet. Blut bzw. Gewebeproben für weitere Analysen (z. B. Pharmakokinetik) können genommen werden. Der Collageschwamm wird entnommen und enzymatisch verdaut, so dass die Zellen übrig bleiben. Aus diesen Zellen wird RNA bzw. DNA isoliert und die virale Last z. B. mittels quantitativer PCR bestimmt.
Die antivirale Wirksamkeit einer Substanz wird relativ zur Wirkung in der Placebo- bzw. in der Postiv-Kontrolle unter Zuhilfenahme statistischer Methoden bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v. Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isoton. Kochsalzlösung, Glucoselösung 5%, PEG 400 Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000135_0001
in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000135_0002
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R14 für C-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-Q-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16, -(CH2)PCONRI7R18,
-(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
5 Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl, CrQ-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino- sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert
10 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-
15 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-
Alkoxycarbonyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
20 Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-G»-Alkoxy, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CpC4- Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem
25 Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe
30 bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-Q-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-Q-Alkoxycarbonyl, und
R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
5 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,
10 Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
15 wobei
o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
q für eine Zahl 2 oder 3 steht,
v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
20 R16 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl,
Benayloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
25 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
5 Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-AIlCyI, CpC4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-Q-Alkoxycarbonyl,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
10 wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
15 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
20 Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
25 R24 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R25 für d-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-AIkOXy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt
30 wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R27 für Ci-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, CpC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-CyC loalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis
10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,
wobei R15 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C,-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)SCONR20R21,
-(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können
5 mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino-
10 sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem
Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden
15 aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und C]-C4- Alkoxycarbonyl,
20 und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkoxy,
25 Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-
Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl
30 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
5 und
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl
10 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-
15 carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-
Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
20 r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
s für eine Zahl 0, 1,
2 oder 3 steht,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht,
R19 für Ci-Cβ-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, 25 Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
5 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-
10 carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-
Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem
15 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl
20 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxy-
25 sulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-
Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,
R21 für Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl steht,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
30 R29 für Ci-Cβ-Alkyl, C2-Q-Alkenyl, C,-C6-Alkoxy, Phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino-
5 sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl -und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert
10 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-AIlCyI, CpC4-
15 Alkoxy, Q-Q-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder Ci-Gi-Alkyl steht,
R31 für Ci-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht,
20 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,
25 Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis
10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
30 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy oder CrC4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C,-C4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R1 ' für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,
R13 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-
Alkylcarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Q- C4-Alkylcarbonylamino, C]-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4- Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4- alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-DioxoIan,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000145_0001
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 2 steht,
X für NR14 steht,
wobei
R14 für CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Cr
C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Hydroxysulfonyl, C,-C4-AIkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
p für eine Zahl loder 2 steht,
R16 für C1-C4-AUCyI, CrC4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,
R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit
1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-AIlCyI,
R18 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R9 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff steht, R1 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, CrC4-Alkyl, CpC4-AIkOXy, Cr C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-
Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4- Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(Ci-C4- alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
3. Verbindung der Formel (I), in welcher
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
Figure imgf000147_0001
oder
Figure imgf000147_0002
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
wobei
R14 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16, -(CH2)PCONR17R18,
-(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)VNR26SO2R27 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, CrC4-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino- sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,
und
worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Q-Q-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
5 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo,
10 Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, C]-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
15 R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem
Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3
20 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4-
25 Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei
o für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
30 p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
q für eine Zahl 2 oder 3 steht, v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
R16 für C-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit
5 einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis
10 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem
Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt
15 werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
20 R17 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6- 25 gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe
30 bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, d-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,
R18 für Wasserstoff oder C-G,- Alkyl steht,
R24 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
5 R25 für d-Q-Alkyl, CrC4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
10 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
15 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-
20 carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R26 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R27 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- 25 gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino-
30 sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, C!-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl 10 und C i -C4-Alkoxycarbony 1,
Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,
wobei
R15 für C,-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrQ-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)SCONR20R21,
15 -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,
wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl,
20 Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy, CrQ-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylamino- sulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert
25 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,' Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4-
30 Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl und CrC4-
Alkoxycarbonyl,
und worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, CrC4-Alkoxy,
5 Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CrC4-
Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl
10 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-
15 carbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4-
Alkoxy, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,
und
R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem
20 Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig
25 voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy- carbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylsulfonyl
30 und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
und
wobei r für eine Zahl O, 1 , 2 oder 3 steht,
s für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
w für eine Zahl 2 oder 3 steht,
5 R19 für C1-C6-AIlCyI, C2-C4-Alkenyl, CrC6-Alkoxy, Phenyl,
Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges HeterocycIyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
10 Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges HeterocycIyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
15 worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-
20 carbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, CrQ-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R20 für Wasserstoff, C1-C4-AIlCyI oder Phenyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem
25 Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem HeterocycIyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl, HeterocycIyl und Heteroaryl
30 ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxy- sulfonyl, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C,-C4-
5 Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und CrC4-
Alkoxycarbonyl,
R21 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R28 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R29 für CpCe-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C6-Alkoxy, Phenyl, 10 Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino-
15 sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert
20 sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Ci-C4-Alkyl, CpC4-
25 Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R30 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R31 für CrC6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht,
30 wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino- sulfonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem
Heteroarylcarbonyl,
worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, Ci-Q-Alkylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy oder Ci-C4-Alkylthio steht,
R9 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R11 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht,
R12 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R13 für Wasserstoff oder C,-C4-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Q- C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, CrC4-Alkylsulfonyl(Ci-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino,
Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Moφholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
oder
R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der
Formel
Figure imgf000157_0001
bilden,
wobei
* das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
n für die Zahl 2 steht,
X für NR14 steht,
wobei R14 für Q-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)OCOR16 oder -(CH2)PCONR17R18 steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
5 ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,
Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, Q- C4-Alkoxy, C,-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
10 worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
15 Hydroxysulfonyl, CrC4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, C1-C4-
Alkylamino, Q-Q-Alkylsulfönyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,
und
wobei
20 o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
p für eine Zahl loder 2 steht,
R16 für Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,
R17 für Wasserstoff, Q-Q-Alkyl oder Phenyl steht,
25 wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem
Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6- gliedrigem Heteroaryl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 30 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Ci-Q-Alkyl,
R18 für Wasserstoff steht,
R8 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht,
R9 für Wasserstoff oder d-C4-Alkyl steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R11 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,
R5 für Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Hydroxymethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, Q-
C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino,
C2-C4-Alkenylsulfonylamino, Ci-C4-Alkylsulfonyl(CrC4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,
wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, CrC4-Alkylamino, Moφholinyl und Pyrrolidinyl,
R6 für Wasserstoff, Halogen, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000160_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und
R" für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt wird, oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000160_0002
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000160_0003
in welcher
R >5 , T R>6 . u.„ndJ D R? die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder - BF3-K+ steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von HIV Infektionen.
11. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 7 oder 9 oder eines nach Anspruch 8 erhaltenen Arzneimittels.
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