WO2007128899A2 - Mimes stables de sucres de type c-glycosides et c- glycoconjugues, leur procede de preparation et leurs applications notamment dans le domaine de la cosmetique et du medicament - Google Patents
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- WO2007128899A2 WO2007128899A2 PCT/FR2007/000683 FR2007000683W WO2007128899A2 WO 2007128899 A2 WO2007128899 A2 WO 2007128899A2 FR 2007000683 W FR2007000683 W FR 2007000683W WO 2007128899 A2 WO2007128899 A2 WO 2007128899A2
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- YVTPXFHNOPKALP-MANRWTMFSA-N O[C@](CCC=O)([C@@H]([C@H]1OCc2ccccc2)OCc2ccccc2)O[C@H](COCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 Chemical compound O[C@](CCC=O)([C@@H]([C@H]1OCc2ccccc2)OCc2ccccc2)O[C@H](COCc2ccccc2)[C@H]1OCc1ccccc1 YVTPXFHNOPKALP-MANRWTMFSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Definitions
- the present invention relates to a new family of mimics of sugars of the C-glycoside and C-glycoconjugate type that can be used in many fields such as cosmetology, medical imaging, or even in pharmaceutical applications, for example as an antifungal agent. antiparasitic, anti-thrombotic, antibiotic, antiviral, anti-infectious, anti-inflammatory, antipsychotic, antidepressant or even antineoplastic.
- sugars are a fundamental class of biomolecules, involved in a wide variety of functions: They are not only forms of reserve of energy, but they participate in cellular communications, in the functioning of the system immune, help the body fight against pathogenic microorganisms, and intervene in the processes of cancerization. It is this ability to communicate with other cells, proteins, hormones, viruses, toxins or bacteria that make sugars a real arsenal for the development of new treatments, particularly in the area of cancers, viruses , inflammation and many more.
- medicaments such as cardiovascular system drugs with cardiac glycosides, anticoagulants with heparin, aminoglycoside or glycopeptide antibiotics, antineoplastic cytotoxic antibiotics and others.
- water-soluble sugars to active medicinal principles improves its solubility in biological media and modifies the pharmacokinetic properties (circulation, elimination and concentration in the cells). biological environments).
- Glycosylation can also delay degradation processes (this is particularly the case with peptides such as opioid peptides: enkephalins), influence the transport through many barriers such as the blood-brain barrier, and thus block entry into the blood-brain barrier. the brain or, on the contrary, facilitate its transport by targeting active glucose transport systems.
- glycosylation can also enhance interactions with receptors or lectins present on the cell surface and thus induce greater vectorization and selectivity in the form of glycoconjugates.
- CH 2 and CF 2 -Glycosides in which the anomeric oxygen is replaced by a CH 2 or CF 2 group in order to remove the problems of stability of the sugars.
- CH 2 has a strong interest in terms of stability
- the replacement of anomeric oxygen by this group induces significant changes in terms of electronegativity, polarity and therefore behavior of the new sugar in biological phenomena.
- the replacement of anomeric oxygen by a CF 2 induces a good stability, but above all an excellent substitution in term electronegativity.
- the presence of CF 2 because of the attracting inductive effect of the two atonies of fluorine, can sensitize neighboring functions, such as carbonyls, which can thus be attacked by nucleophilic functions such as amines.
- the object of the invention is more particularly to eliminate these disadvantages by means of a new family of sugar mimes: C-glycosides and C-glycoconjugates in which the oxygen of the anomeric function is replaced by a group comprising a carbon atom carrying a fluorine atom, stable against enzymatic degradation and acid-base hydrolysis, and having reduced sensitivity to nucleophilic attacks.
- this C-glycoside compound has the following formula I:
- n is an integer equal to 1 or 2
- Y represents a hydrogen atom or a bromine or chlorine atom
- X is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl chain having at least one amine, amide, acid, ester, carbonyl, alcohol, aryl or a carbonyl, ester, amide, amine, free or protected alcohol,
- R which are identical or different, represent an OH or OR 'group where R 'is a linear or branched alkyl group, benzyl, benzoyl, acetyl, pivaloyl, trialkylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or one or more sugars,
- R 1 represents OR ', NR “R” ⁇ N 3 , or a phthalimide R “and R'", which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl, aryl, benzyl, benzoyl, acetyl group, alkyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl,
- R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, preferably a halogen selected from F, Cl, Br, I, or an OH, OR, NR "R '" group or
- N 3 as well as its derivatives in the form of a base, an addition salt with a mineral or organic acid, a hydrate or a solvate that is physiologically or pharmaceutically acceptable.
- the linear or branched alkyl groups may be groups having from 1 to 15 carbon atoms.
- a stabilization of gly coconut judged analog preparations modified by this technology of glycosides and glycoconjugates, may thus have a better stability, bioavailability and therefore efficacy than the parent compounds. In addition, they can more easily be administered orally. This will improve their use as a medicine.
- Neo-glycosylation the preparation of glycosylated versions of medicinal active principles.
- the addition of water-soluble sugars to active medicinal principles improves its solubility in biological media and modifies its pharmacokinetic properties (circulation, elimination and concentration in biological media).
- Glycosylation can also delay degradation processes (this is particularly the case with peptides such as opioid peptides: enkephalins), influence the transport through many barriers such as the blood-brain barrier, and thus block entry into the blood-brain barrier. the brain or, on the contrary, facilitate its transport by targeting active glucose transport systems.
- Glycosylation is important also for barriers such as the placental barrier and can thus prevent fetal intoxication.
- glycosylation can also enhance interactions with receptors or lectins present on the surface of the cells and thus induce greater vectorization and selectivity in the form of glycoconjugates.
- these compounds will benefit from greater stability and the effect of introducing the fluorine atom.
- the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula I.
- said compounds of formula I in which Y represents a molecule of hydrogen may be obtained by a process comprising a reaction of an alkyl dibromofluoroactete in the presence of diethylzinc and triphenylphosphine on the lactones of formula II:
- said compounds of formula I in which Y represents a hydrogen molecule may be obtained by a process comprising a Reformatsky addition reaction of an alkyl bromofluoroacetate in the presence of zinc on the lactones of formula II.
- the choice of one or the other of these two variants makes it possible to favor one or the other of the configurations of the asymmetric center carrying the fluorine atom.
- said compounds of formula I in which Y represents a halogen atom such as chlorine and bromine may be obtained by a process involving a reaction of the dihalogenofluoroacetate of alkyl in the presence of diethylzinc on the lactones of formula IL
- Said lactones may be obtained by conventional steps of protection by benzylation of sugar, followed by the acid hydrolysis of the anomeric position, and then its oxidation.
- the compounds of formula III also obtained with the process of preparation using diethylzinc, dibromofluoroacetate and triphenylphosphine may constitute active compounds.
- n is an integer equal to 2
- Y represents a hydrogen atom
- n is an integer equal to 2
- Y represents a hydrogen atom
- R 2 represents a hydrogen atom or an OH, OR group
- n is an integer equal to 2
- Y represents a hydrogen atom
- R 2 represents a hydrogen atom or an OH group
- Z 1 represents an H or NR "R '” with R “and R'", which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, aryl, benzyl, benzoyl, acetyl, alkyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl , R “" represents OR “or NR” R '”or an amino acid obtained by Wittig-Wadsworth-Horner-Emmonth type reaction of a phosphonate on the aldehyde of formula IV
- n is an integer equal to 2
- Y represents a hydrogen atom
- R 2 represents a hydrogen atom or an OH, OR group
- Z 1 represents an H or NR "R '" with R “and R'", which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, aryl, benzyl, benzoyl, acetyl, alkyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl ,
- R "" represents OR “or NR" R '"or an amino acid obtained by reduction of the double bond of formula VI
- n is an integer equal to 2
- Y represents a hydrogen atom
- n is an integer equal to 2
- Y represents a hydrogen atom
- R 2 represents a hydrogen atom or an OH, OR group
- HOBT HOBT
- a tertiary amine such as NMM, DIEA, Et3N.
- the invention also relates to a C-glycoside compound of formula I in which the radical R 2 consists of an OH group which, when in solution in polar and protic solvents, in the various conventional forms of sugars in solution, namely: open forms, furanose and pyranosis.
- the compound may have the following formula X:
- pKa changes have a very strong effect on the phanacokinetic properties and interactions of a molecule.
- Figure 1 is a reaction equation for obtaining compound 2a1 / 2a2;
- Figure 2 is a reaction equation for obtaining the compound
- Figure 3 is a reaction equation for obtaining compound 4a1 / 4a2; ;
- Figure 4 is a reaction equation for obtaining 5a1 / 5a2; 5BI.
- Figure 5 is a reaction equation for obtaining compound 6ag; ⁇ b ⁇ ;
- Figure 6 is a reaction equation for obtaining compound J ⁇ i; 7bi / 7b2;
- Figure 7 is a reaction equation for obtaining compound 8bi / 8b2
- Figure 8 is a reaction equation for obtaining 9bi / 9b2;
- Figure 9 is a reaction equation for obtaining compound IQb
- Figure 10 is a reaction equation for obtaining compound IIa
- Figure 11 is a reaction equation for obtaining compound IQa ⁇
- Fig. 12 is a reaction equation for obtaining compound 12a ⁇ .
- Figure 13 is a reaction equation for obtaining compound 13ag
- Figure 14 is a reaction equation for obtaining compound IQa ⁇
- Figure 15 is a reaction equation for obtaining 14a1 / 14a2;
- Fig. 16 is a reaction equation for obtaining compound 15a;
- Fig. 17 is a reaction equation for obtaining compound 16a
- Fig. 18 is a reaction equation for obtaining compound 17a1;
- Figure 19 is a reaction equation for obtaining compound 18b.
- Figure 20 is a reaction equation for obtaining 19bi / 19b2;
- Figure 21 is a reaction equation for obtaining 20bi / 20b2;
- Fig. 22 is a reaction equation for obtaining compound 2Ib 2 ;
- Fig. 23 is a reaction equation for obtaining the compound 22a1 / 22ag
- Figure 24 is a reaction equation for obtaining the
- Figure 25 is an example of enzymatic degradation of O-glycopeptides by glycosidases
- Figure 26 is an example of resistance of CHF-glycopeptides to glycosidases
- the monitoring is provided by thin layer chromatography (TLC) with Kieselgel 60F-254-0.25mm plates.
- TLC thin layer chromatography
- Kieselgel 60F-254-0.25mm plates The ratio of the migration distance of a compound on a given support to the migration distance of an eluent is called the frontal ratio (Rf).
- the mixture is then purified on a silica column with a cyclohexane / ethyl acetate mixture in proportions of 8 to 2 as eluent to obtain a colorless oil for the minor diastereoisomer 2Ji 1 and a light yellow oil for the majority diastereoisomer 2 & g with an overall weight yield of 70%.
- ed 38 (69-31) determined in RJVIN 19 F on the reaction crude Characterization of compounds IaJIn 1
- the compounds 2a ⁇ / 2a 2 can also be obtained according to another synthesis route which this time leads to the majority 2a ⁇ and 2a 2 diastereoisomer.
- the 2b ⁇ / 2b compounds can also be obtained according to another synthetic route which this time leads to the majority 2bi and 2b2 minority diastereoisomer.
- the medium is stirred at ambient temperature for three hours, before being hydrolysed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl, the salts are then filtered on celite and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
- the products 2a1 / 2a2 are purified on silica gel with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate in an amount of eight to two parts, in order to obtain a weight yield of 56%.
- the products 2a1 / 2a2 have already been characterized previously.
- the products 3a1 / 3a2 are purified on silica gel using as eluent a mixture of cyclohexane / ethyl acetate in proportions of nine to and obtained in the form of a mixture of two diastereoisomers with a weight yield of 20%. Characterization of compounds 3ai / 3a j
- the medium is stirred at ambient temperature for three hours, before being hydrolysed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl, the salts are then filtered on celite and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
- the crude medium reveals the presence of two products: 90% of the product 2bi / 2bi in the form of two diastereoisomers (ed: 91/9) and 10% of the product 3b ⁇ in the form of a single isomer.
- the 2bi / 2b2 products are purified on silica gel using a cyclohexane / ethyl acetate mixture in proportions of 8.5 to 1.5 as eluent in order to obtain the compound in the form of a mixture of two 2bi / 2bi diastereoisomers. with a weight yield of 58%. Under these reaction conditions the compound 2b-1 is the major diastereoisomer and the 2bg the minor diastereoisomer.
- the 2bi / 2b2 products have already been characterized previously.
- the product 3b ⁇ is purified on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate as eluent in proportions of 9.8 to 0.2 in order to obtain the compound as a single isomer with a weight yield of 20%. %.
- the medium is stirred at ambient temperature for three hours, before being hydrolysed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl, the salts are then filtered on celite and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
- the crude medium reveals the presence of two products: 88% of the products 2ci / 2c2 in the form of two diastereoisomers (ed: 75/25) and 12% of the product form of two isomers (78/22).
- the 2cI / 2c2 products are purified on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate mixture in proportions of 8.5 to 1.5 in order to obtain the compounds 2cI / 2c2 in the form of two diastereoisomers with a yield of 66%. This time, the process leads to the same majority 2C 1 and minority 2cg dimerereomer as in the previous method.
- the 2ci / 2c2 products have already been characterized previously.
- Diastereoisomer 4cg -124.9 ppm
- the 2 diateriomers 2bi / 2t> 2 are isolated in the form of a colorless oil with a yield of 78%.
- the chlorinated product 7b / 7b2 (240 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq) is placed with tributyl tin (422 mg, 1.50 mmol, 4.0 eq) in dry toluene (20 mL) and the solution is refluxed for four hours. After returning to ambient temperature, the medium is concentrated and purified by chromatography column on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate (80:20) eluent. The product is isolated with 63% yield.
- reaction can be carried out under the same conditions from the ⁇ bi / ⁇ bg brominated derivatives to give the same compounds 8bi / 8b2
- the solution is raised to -20 ° C for 10 minutes, and a solution of Rochelles salts at 20% (40mL) is added. The mixture is left under strong stirring for several hours.
- the ethyl acetate is added (20 ml), then after decantation, the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate (2 ⁇ 15 ml).
- the organic phases are then combined and washed twice with an aqueous solution. saturated with NaCl (2 * 15mL), dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated.
- the temperature is allowed to rise to room temperature in two hours, and a saturated solution of NaCl is added.
- the medium is extracted three times with dichloromethane, then the organic phases are combined and washed with an aqueous solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
- the product is then purified by chromatography column on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate (80:20) eluent. The product is isolated with 31% yield as a colorless oil.
- the reaction is hydrolysed with 1M HCl solution, filtered through celite, dried over magnesium sulfate and concentrated.
- the product is then purified by chromatography column on silica gel with a cyclohexane / ethyl acetate eluent (50:50). The product is isolated with 75% yield as a yellow oil.
- compound 14a ⁇ (0.100 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) with water (5 mL) and palladium on charcoal and placed under a hydrogen atmosphere. The mixture is stirred for 2 days at room temperature. The reaction mixture is filtered and concentrated. The crude is taken up with dichloromethane (20 mL) which is removed and then with water (10 mL) which is filtered. The aqueous phase is then concentrated to thereby leave the desired product as a pale yellow solid with 98% yield.
- Rf eluent: cyclohexane / ethyl acetate Q.
- compound 16a1 (0.028mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (5mL) with 1N hydrochloric acid solution (1.2eq) and palladium on charcoal and placed under a hydrogen atmosphere. The mixture is stirred for 2 days at room temperature. The reaction mixture is filtered and concentrated. The crude is taken up with dichloromethane (20 mL) which is removed and then with water (10 mL) which is filtered. The aqueous phase is then concentrated to thereby leave the desired product as a white solid in quantitative yield.
- compound 19b- (30mg, 0.028mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (5mL) with 1N hydrochloric acid solution (1.2eq) and palladium on charcoal and placed under a brine atmosphere. hydrogen. The mixture is stirred for 2 days at room temperature. The reaction mixture is filtered and concentrated. The crude is taken up with dichloromethane (20 mL) which is removed and then with water (10 mL) which is filtered. The aqueous phase is then concentrated to thereby leave the desired product as a white solid with a yield of 77%.
- compound 19bg 35 mg, 0.032 mmol is dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) with 1N hydrochloric acid solution (1.2 eq) and palladium on charcoal and placed under a hydrogen atmosphere. The mixture is stirred for 2 days at room temperature. The reaction mixture is filtered and concentrated. The crude is taken up with dichloromethane (20 mL) which is removed and then with water (10 mL) which is filtered. The aqueous phase is then concentrated to thereby leave the desired product as a white solid with a yield of 75%.
- a solution of the compound 17a (17.72mg) in water (500 ⁇ L) is added to a solution of phosphate buffer (0.07M, pH7.4mL) containing ⁇ -galactosidase (5 units) and ⁇ -galactosidase (6 ⁇ l). 25 units) at 37 ° C.
- the reaction is monitored by 19R NMR NMR. Samples are taken at 24 hours, followed by 48, 72, 96 and 120 hours. No change is observed and we find the starting product.
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Abstract
L'invention concerne un composé C-glycoside de formule I : où n est égal à 1 ou 2, Y représente H ou un halogène, X est une chaîne alkyle possédant au moins une fonction aminé, amide, acide, ester, carbonyle, alcool, aryle ou un groupe carbonyle, ester amide, aminé, alcool, R identiques ou différents, représentent un groupement OH ou OR' où R' est un groupement alkyle, benzyle, benzoyle, acétyle, pivaloyle, trialkylsilyle, tertiobutyldiphénylsilyle ou un ou plusieurs sucres, R1 représente OR', NR"R'", N3, ou un phtalimide avec R"et R'", identiques ou différents, représentent H ou un groupe alkyle, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, R2 représente H ou un halogène ou un groupement OH, OR, NR"R"'ou N3, ainsi que ses dérivés à l'état de base, de sel d'addition à un acide minéral ou organique, d'hydrate ou de solvat physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Elle s'applique à la préparation de composés C-glycosides ou C-glycoconjugués possédant des applications notamment en cosmétologie, imagerie médicale, immunologie, pour le traitement du cancer, du diabète, de l'hypertension.
Description
MIMES STABLES DE SUCRES DE TYPE C-GLYCOSIDES ET C- GLYCOCONJUGUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS NOTAMMENT DANS LE DOMAINE DE LA COSMETIQUE ET DU MEDICAMENT.
La présente invention concerne une nouvelle famille de mimes de sucres de type C- glycosides et C-glycoconjugués utilisables dans de nombreux domaines tels que la cosmétologie, l'imagerie médicale, ou même dans des applications pharmaceutiques par exemple en tant qu'agent antifongique, antiparasitaire, anti-thrombotique, antibiotiques, antiviral, anti-infectieux, anti-inflammatoire, antipsychotique, antidépresseur ou même antinéoplasique.
D'une manière générale, on sait que les sucres constituent une classe fondamentale de biomolécules, impliqués dans des fonctions très variées : Ils ne constituent pas seulement des formes de réserve de l'énergie, mais ils participent aux communications cellulaires, au fonctionnement du système immunitaire, aident l'organisme à lutter contre des microorganismes pathogènes, et interviennent dans les processus de cancérisation. C'est donc cette habilité à communiquer avec d'autres cellules, des protéines, des hormones, des virus, des toxines ou des bactéries qui font des sucres un véritable arsenal pour le développement de nouveaux traitements notamment dans le domaine des cancers, des virus, de l'inflammation et de nombreux autres encore.
Ils sont présents dans des médicaments connus tels que des médicaments du système cardiovasculaire avec les glucosides cardiotoniques, des anticoagulants avec l'héparine, des antibiotiques de type aminoglycosides ou glycopeptides, des antinéoplasiques de type antibiotiques cytotoxiques et d'autres encore. De plus, l'ajout de sucres solubles dans l'eau sur des principes actifs médicamenteux permet d'en améliorer la solubilité dans des milieux biologiques et d'en modifier les propriétés pharmacocinétiques (circulation, élimination et concentration dans les
milieux biologiques). La glycosylation peut également retarder des processus de dégradation (c'est le cas notamment avec des peptides tels que les peptides opioides: les enképhalines), influencer le transport au travers de nombreuses barrières telles que la barrière hématoencéphalique, et bloquer ainsi l'entrée dans le cerveau ou au contraire en faciliter le transport en ciblant des systèmes de transport actif du glucose. De plus la glycosylation peut également renforcer des interactions avec des récepteurs ou des lectines présentes à la surface des cellules et ainsi induire une vectorisation et une sélectivité plus importante sous la forme de glycoconjugués.
II n'en demeure pas moins que, malgré le potentiel thérapeutique des glycosides et de leurs dérivés, leur exploitation commerciale pour le développement de nouveaux médicaments est bien souvent occultée par des inconvénients majeurs :
- coûts importants et difficultés de synthèse, de purification et d'analyse, - forte instabilité face à des processus d'hydrolyse chimique et enzymatique et donc dégradation rapide dans l'organisme notamment par les glycosidases présentes en grand nombre dans ce milieu.
La connaissance du potentiel thérapeutique des sucres et de leurs limitations, a renforcé la recherche de mimétiques de ces structures, comme nouvelle voie d'accès à des agents thérapeutiques plus efficaces. Et si certains d'entre eux ont trouvé des applications, c'est toujours de manière ponctuelle. Il existe ainsi une importante variété de structures hybrides de sucres qui ont été développées : parmi elles, les C- glycosides constituent une avancée majeure dans la résolution des problèmes de stabilité des sucres et de leurs dérivés.
Dans ce domaine, deux familles ont émergé les CH2 et les CF2-Glycosides, dans lesquels l'oxygène anomérique est remplacé par un groupement CH2 ou CF2 afin de lever les problèmes de stabilité des sucres. Cependant si le CH2 présente un fort intérêt en terme de stabilité, le remplacement de l'oxygène anomérique par ce groupement induit des changements importants en terme d' électronégativité, de polarité et donc de comportement du nouveau sucre dans des phénomènes biologiques. Le remplacement de l'oxygène anomérique par un CF2 induit quant à lui une bonne stabilité, mais surtout une excellente substitution en terme
d'électronégativité. Cependant la présence du CF2, de part l'effet inductif attracteur des 2 atonies de fluor peut sensibiliser des fonctions voisines, tels que des carbonyles qui peuvent ainsi subir des attaques par des fonctions nucléophiles telles que des aminés.
L'invention a plus particulièrement pour but de supprimer ces inconvénients grâce à une nouvelle famille de mimes de sucres : C-glycosides et C-glycoconjugués dans laquelle l'oxygène de la fonction anomérique est remplacé par un groupement comprenant un atome de carbone portant un atome de fluor, stable face à des dégradations enzymatiques et d'hydrolyse acido-basique, et présentant une sensibilité réduite face à des attaques nucléophiles.
Elle propose plus particulièrement un composé C-glycoside stabilisé qui, utilisé comme analogue ou adduit/véhicule de composés biologiquement actifs, peut en améliorer l'activité.
Selon l'invention, ce composé C-glycoside présente la formule I suivante :
où n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome ou de chlore,
X est un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifié possédant au moins une fonction aminé, amide, acide, ester, carbonyle, alcool, aryle ou un groupe carbonyle, ester, amide, aminé, alcool libre ou protégé,
R identiques ou différents, représentent un groupement OH ou OR'
où R' est un groupement alkyle linéaire ou ramifié, benzyle, benzoyle, acétyle, pivaloyle, trialkylsilyle, tertiobutyldiphénylsilyle ou un ou plusieurs sucres,
R1 représente OR', NR"R"\ N3, ou un phtalimide R" et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, de préférence un halogène choisi parmi F, Cl, Br, I, ou un groupement OH, OR, NR"R'" ou
N3, ainsi que ses dérivés à l'état de base, de sel d'addition à un acide minéral ou organique, d'hydrate ou de solvat physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable.
Les groupes alkyles linéaires ou ramifiés pourront être des groupes possédant de 1 à 15 atomes de carbones.
Cette nouvelle famille de C-glycosides et de C-glycoconjugués monofluorée permet avantageusement d'obtenir soit :
1. Une stabilisation de gly cocon jugu es : les préparations d'analogues modifiés par cette technologie de glycosides et glycoconjugués, pourront ainsi présenter une meilleure stabilité, biodisponibilité et donc efficacité que les composés parents. De plus, elles pourront plus aisément être administré par voie orale. Ceci améliorera leur utilisation en tant que médicament.
2. Une néo-glycosylation : la préparation de versions glycosylés de principes actifs médicamenteux. L'ajout de sucres solubles dans l'eau sur des principes actifs médicamenteux permet d'en améliorer la solubilité dans des milieux biologiques et d'en modifier les propriétés pharmacocinétiques (circulation, élimination et concentration dans les milieux biologiques). La glycosylation peut également retarder des processus de dégradation (c'est le cas notamment avec des peptides tels que les peptides opioides: les enképhalines), influencer le transport au travers de nombreuses barrières telles que la barrière hématoencéphalique, et bloquer ainsi l'entrée dans le cerveau ou au contraire en faciliter le transport en ciblant des
systèmes de transport actif du glucose. La glycosylation est importante également pour des barrières tels que la barrière placentaire et peut ainsi empêcher l'intoxication du fœtus. De plus la glycosylation peut également renforcer des interactions avec des récepteurs ou des lectines présentes à la surface des cellules et ainsi induire une vectorisation et une sélectivité plus importante sous la forme de glycocoηjugués. De plus, ces composés bénéficieront d'une plus grande stabilité et de l'effet de l'introduction de l'atome de fluor.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I.
Selon une première variante, lesdits composés de formule I dans lesquels Y représente une molécule d'hydrogène pourront être obtenus par un procédé comportant une réaction d'un dibromofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc et de triphénylphosphine sur les lactones de formule II :
avec n, R, R1 tels que définis précédemment.
Des composés de formule I dans lesquels X et Y sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un hydroxyle (OH) peuvent être obtenus comme produits secondaires de la réaction d'un composé de formule I dans lequel R2 = OH, Y = H et X = CO2H en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-l(N,N- diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une aminé tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylamine (DIEA).
Selon une deuxième variante, lesdits composés de formule I dans lesquels Y représente une molécule d'hydrogène pourront être obtenus par un procédé
comportant une réaction d'addition de Reformatsky d'un bromofluoroacétate d'alkyle en présence de zinc sur les lactones de formule II.
Avantageusement, le choix de l'une ou l'autre de ces deux variantes permet de privilégier l'une ou l'autre des configurations du centre asymétrique portant l'atome de fluor.
Selon une troisième variante, lesdits composés de formule I dans lesquels Y représente un atome d'halogène tel que chlore et brome pourront être obtenus par un procédé comportant une réaction du dihalogénofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc sur les lactones de formule IL
Lesdites lactones pourront être obtenues par des étapes classiques de protection par benzylation du sucre, suivi de l'hydrolyse acide de la position anomérique, puis de son oxydation.
Les composés de structure générale I avec R2=OH pourront être halogènes pour obtenir des composés de structure générale I avec R2= Cl ou Br puis réduits pour obtenir des composés de structure générale I avec R2=H.
Les composés de formule III, également obtenus avec le procédé de préparation utilisant le diéthylzinc, le dibromofluoroacétate et la triphénylphosphine pourront constituer des composés actifs.
avec n, R, R1, X tels que définis précédemment.
Plus spécifiquement, des composés de formule III dans lesquels X = Br pourront être obtenus par réaction de lactone de formule II en présence de tribromofluorométhane (CFBr3), de triphénylphosphine et de diéthylzinc.
Des composés de formule III dans lesquels X=H pourront être obtenus par réaction d'un composé de formule I dans lequel X = CO2H, R2 = OH et Y = H est mis à réagir en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-l (N5N- diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une aminé tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylamine (DIEA).
Dans les composés de formule générale III, la double liaison pourra être réduite pour donner des composés de formule générale I avec R2=H et Y=H, mais également :
- des composés de formule IV
où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), soit par réduction avec l'Hydrure de diisobutylaluminium (DIBALH), soit par réduction en alcool (formule V) suivi par une oxydation
- des composés de formule V
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR
Z représente un OH, OR3 avec R3= alkyl, benzyl, mesyl, tosyl, triflate ou un halogène tel que Cl, Br, I.
- des composés de formule VI
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR
Z1 représente un H ou NR" R'" avec R" et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, R"" représentent OR" ou NR" R'" ou un acide aminé obtenu par réaction de type Wittig-Wadsworth-Horner-Emmonth d'un phosphonate sur l'aldéhyde de formule IV
- des composés de formule VII
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR
Z1 représente un H ou NR"R'" avec R"et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle,
R"" représentent OR" ou NR" R'" ou un acide aminé obtenu par réduction de la double liaison de la formule VI
- des composés de formule VIII
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), par saponification en acide (X=CO2H dans la formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage peptidique avec AA : un acide aminé ou un peptide c'est-à-dire un enchaînement d'acides aminés en présence d'agents de couplage classique tels que le dicycohexylcarbodiimide (DCC), le 3-éthyl-l(N,N- diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI), le (2-(7-Aza-lH benzotriazole-1-yl)-
1,1,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate) (HATU), (2- IH benzotriazole-1- yl)-l,l,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) avec ou sans Hydroxybenzotriazole (HOBt), et d'une aminé tertiaire telle que la N- méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropyléthylamine (DIEA) ou la triéthylamine (Et3N).
- des composés de formule IX
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR,
R4 représente un hydrogène, halogène, NR"R'", OH ou OR" avec R" et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), par saponification en acide
(X=CO2H dans la formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage avec une aminé aromatique en présence d'agents de couplage classique tels que DCC, EDCI, HATU, HBTU) avec ou sans
HOBT, et d'une aminé tertiaire telle que NMM, DIEA, Et3N.
L'invention concerne également un composé C-glycoside de formule I dans lequel le radical R2 consiste en un groupement OH se présentant, lorsqu'il est en solution dans des solvants polaires et protiques, sous les différentes formes classiques des sucres en solution, à savoir : des formes ouverte, furanose et pyranose.
Ainsi, par exemple, en série galactose, le composé pourra présenter la formule X suivante :
L'intérêt des composés C-glycosides ou C-glycoconjugés selon l'invention par rapport aux technologies antérieures et aux glycosides et glycoconjugués naturels réside dans :
- L'existence d'une électronégativité due à la présence d'un atome de fluor, permet de conserver la polarité de la molécule.
- Son caractère particulièrement résistant aux dégradations enzymatiques et aux conditions d'hydrolyses acido-basique permet donc l'obtention de composés non hydrolysables (chimiquement et enzymatiquement), ce qui aura un effet bénéfique au niveau de la biodisponibilité, du temps de 1A vie de ces composés lors de leur utilisation comme médicaments. Il améliore ainsi la stabilité métabolique, en bloquant un site métabolique par un atome de fluor, atome suffisamment petit pour ne pas défavoriser les interactions avec les récepteurs.
- Un effet inductif du à l'atome de fluor, qui n'a pas d'effet de fragilisation des fonctions voisines face à des nucléophiles. - L'introduction d'un centre asymmétrique sur la position anomérique, pourra induire une meilleure affinité dans des interactions avec les récepteurs, car cette position est
souvent impliquée dans les glycosides naturels dans des interactions avec des récepteurs.
- Les modifications des propriétés physicochimiques, et notamment au niveau de l'acidité et de la basicité des fonctions voisines sont extrêmement proches dans le cas de l'introduction d'un seul atome de fluor, des composés possédant un oxygène.
Souvent, des changements de pKa ont un effet très fort sur les propriétés phaπnacocinétiques et les interactions d'une molécule.
- L'impact dans des interactions avec les protéines, cet effet peut être direct entre le fluor et protéine ou indirect via des fonctions voisines au fluor dont la polarité est ainsi modifiée, étant entendu que des interactions C-F... C=O peuvent jouer un rôle important en augmentant ainsi de manière significative les interactions.
Des exemples de préparation de composés selon l'invention seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, avec référence aux dessins annexés dans lesquels :
La figure 1 est une équation de réaction pour obtenir le composé 2ai/2a2;
La figure 2 est une équation de réaction pour obtenir le composé
2W2b2 ; 2ci/2c2 ; ainsi que 3ai/3a2; 3bi/3b2 ; 3ci/3c2
La figure 3 est une équation de réaction pour obtenir le composé 4ai/4a2;
;
La figure 4 est une équation de réaction pour obtenir le composé 5ai/5a2; 5bi.
La figure 5 est une équation de réaction pour obtenir le composé 6ag; όb^ ;
La figure 6 est une équation de réaction pour obtenir le composé Jϋi; 7bi/7b2;
La figure 7 est une équation de réaction pour obtenir le composé 8bi/8b2 ; La figure 8 est une équation de réaction pour obtenir le composé 9bi/9b2 ;
La figure 9 est une équation de réaction pour obtenir le composé IQb^ ;
La figure 10 est une équation de réaction pour obtenir le composé liai ;
Hb2 ;
La figure 11 est une équation de réaction pour obtenir le composé IQa^; La figure 12 est une équation de réaction pour obtenir le composé 12aχ .
La figure 13 est une équation de réaction pour obtenir le composé 13ag ;
La figure 14 est une équation de réaction pour obtenir le composé IQa^ ;
La figure 15 est une équation de réaction pour obtenir le composé 14ai/14a2;
La figure 16 est une équation de réaction pour obtenir le composé 15a^;
La figure 17 est une équation de réaction pour obtenir le composé 16a^ ;
La figure 18 est une équation de réaction pour obtenir le composé 17ai ;
La figure 19 est une équation de réaction pour obtenir le composé 18b^ . La figure 20 est une équation de réaction pour obtenir le composé 19bi/19b2;
La figure 21 est une équation de réaction pour obtenir le composé 20bi/20b2;
La figure 22 est une équation de réaction pour obtenir le composé 2Ib2;
La figure 23 est une équation de réaction pour obtenir le composé 22ai/22ag;
23 La figure 24 est une équation de réaction pour obtenir le
La figure 25 est un exemple de dégradation enzymatique de O-glycopeptides par des glycosidases
La figure 26 est un exemple de résistance des CHF-glycopeptides aux glycosidases
Les abréviations rencontrées sont définies ainsi :
éq. : équivalent g : gramme Hz : Hertz mg : milligramme MHz : mégaHertz min.: minute mL: millilitre mmol: millimole μmol: micromole nmol : nanomole ed : excès diastéréomérique
Les caractéristiques des appareils utilisés pour effectuer les analyses de tous les composés décrits dans la présente demande sont indiquées ci-dessous :
Les spectres RMN 1H, 13C, 19F ont été enregistrés sur des spectromètres BRUKER DPX 300 et DPX 600. En RMN 1H et 13C, le tétraméthylsilane est utilisé comme référence interne. En RMN 19F, la référence externe est le fluorotrichlorométhane CFCl3. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm), les constantes de couplage J en Hertz (Hz).
Les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, bs pour un large singulet, d pour doublet, t pour triplet, qdt pour quadruplet, m pour multiplet ou massif, dd pour doublet de doublet...
Les spectres de masse ont été obtenus sur un spectrophotomètre de type Micromass TOF- SPEC, E 20 kV, α-cyano. pour l'ionisation Maldi et JEOL AX500, 3 kV, Canon FAB JEOL, Xe, 4 kV, courant limite 10 μA, GIy-NBA 50 :50 pour l'ionisation FAB.
Les séparations par chromatographie sur colonne sont réalisées sous pression légère en suivant les techniques de chromatographie sur silice Kieselgel 60 (230-400 Mesh, Merck).
Le suivi est assuré par chromatographie sur couches minces (CCM) avec des plaques Kieselgel 60F-254-0.25mm. On appelle rapport frontal (Rf) le rapport de la distance de migration d'un composé sur un support donné sur la distance de migration d'un éluant.
Synthèse des composés 2ai/2a2 (Figure 1)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le Zinc (2,55 g ; 38,96 mmol ; 7 éq.) préalablement activé et décapé, on additionne le THF (40 mL). Le milieu est porté au reflux, puis on additionne goutte à goutte un mélange constitué de la lactone la (3 g ; 5,57 mmol ; 1 éq.) et de bromofluoroacétate d'éthyle (1,97 mL ; 16,7 mmol ; 3 éq.) dans le THF (40 mL). La réaction est laissée au reflux pendant 3 heures. Après retour à la température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel une solution de HCl IN (60 mL). On filtre le mélange sur Buchner pour éliminer le zinc en excès. On ajoute à la solution du dichlorométhane (40 mL). On sépare les 2 phases et on extrait à nouveau deux fois la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le mélange est ensuite purifié sur colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle dans des proportions de 8 pour 2 pour obtenir une huile incolore pour le diastéréoisomère minoritaire 2Ji1 et une huile jaune claire pour le diastéréoisomère majoritaire 2&£ avec un rendement pondéral global de 70%. ed= 38 (69-31) déterminé en RJVIN 19F sur le brut réactionnel
Caractérisation des composés IaJIn1
C38H41FO8 M= 644,73 g.mol -i
2ai -Diastéréoisomère minoritaire
Rf : 0,53 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) -200,5 (dd, JF-H=47 et 2 Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
1,2 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,4 (dd, 5,8-9,2 IH, H6) ; 3,6 (dd, 7,7-9,3, IH, H6) ; 3,9 (s, IH, H4) ; 4 (dd , 2,6-10, IH, H3); 4,1 (dd, 6,5, IH, H5) ; 4,2 (m, 2H, CH2) ; 4,3 (d, 11,4, IH, H2) ; 4,3-4,9 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 5 (d, 47Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
14,4 (CH3) ; 62,9 (CH2) ; 69,1 (C6) ; 71,5 (C5) ; 73,1 (OCH2Ph) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 74,8 (C4) ; 74,9 (OCH2Ph) ; 75,1 (C2) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 80,6 (C3) ; 86,9 (d, 203 Hz, CHF) ; 98,5 (d , 21 Hz, ClJ ; 127,9 -128,8 (Car.) ; 138,4 ;138,5 ; 138,8 ; 139,2 (Car. quat.) ; 169,5 (d, 22Hz, CO2Et).
2a2-Diastéréoisomère majoritaire
Rf = 0,61 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) -205,2 (d, JF-H=47 HZ) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
0,9 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,4 (dd, 5,5-9,1 IH, H6) ; 3,5 (dd, 9, IH, H6) ; 3,6 (s, IH, OH) ; 3,9 (qdt, 7,2, 2H, CH2) ; 4 (m , 2H, H4, H3); 4,1 (dd, 6,7 , IH, H5) ; 4,3 (d, 9, IH, H2) ; 4,4-5 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 4,8 (d, 47Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3,75,5MHz)
14,1 (CH3) ; 62,3 (CH2) ; 68,6 (C6) ; 71,3 (CS) ; 72,7 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCH2Ph) ; 74,3 (C4) ; 75 (OCH2Ph) ; 75,2 (C2) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 81,1 (C3) ; 88,7 (d, 193 Hz, CHF) ; 97,8 (d , 20 Hz, Cl) ; 127,9 -128,9 (Car.) ; 138,3 ;138,5 ; 138,6 ; 139,2 (Car. quat.) ; 166,6 (d, 25Hz, CO2Et).
Les composés 2aχ/2a2 peuvent également être obtenu selon une autre voie de synthèse qui conduit cette fois au diastéréoisomère 2aχ majoritaire et 2a2 minoritaire.
Synthèse des composés 2bi/2bî (Figure 1)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le Zinc (2,55 g ; 38,96 mmol ; 7 éq.) préalablement activé et décapé, on additionne le THF (40 mL). Le milieu est porté au reflux, puis on additionne goutte à goutte un mélange constitué de la lactone Ib (3 g ; 5,57 mmol ; 1 éq.) et de bromofluoroacétate d'éthyle (1,97 mL ; 16,7 mmol ; 3 éq.) dans le THF (40 mL). La réaction est laissée au reflux pendant 3 heures. Après retour à la température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel une solution de HCl IN (60 mL). On filtre le mélange sur Buchner pour éliminer le zinc en excès. On ajoute à la solution du dichlorométhane (40 mL). On sépare les deux phases et on extrait à nouveau deux fois la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le mélange est ensuite purifié sur colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,3 pour 0,7, pour obtenir des cristaux blancs pour le diastéréoisomère minoritaire 2b_i et une huile jaune claire pour le diastéréoisomère majoritaire 2bi avec un rendement pondéral de 61%. ed= 46 (73-27) en RMN 19F ed= 54 (77-23) en HPLC (colonne kromasil Cl 8, UV 254nm, 90/10 CH3CN/H2O, 1 mL/mn)
Caractέrisation de 2bi/2b?
C38H41FO8 M= 644,73 g.mol -1
2b| Diastéréoisomère minoritaire
Rf : 0,23 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz) 1,2 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,5 (dd, 1,5-12,3, IH, H6) ; 3,6 (dd, 9,8, IH, H4) ; 3,65 (dd, 4,6-11,4,1H, H6) ; 3,7 (dd ,1,5-9,7, IH, H2); 4,0 (dd, 2,7-10, IH, H5) ; 4,1 (dd, 9,7, IH, H3) ; 4,2 (m, 2H, CH2) ; 4,4-4,9 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 4,9 (d, 44, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 14,5 (CH3) ; 63,0 (CH2) ; 69,0 (C6) ; 72,9 (C5) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,5 (C2) ; 78,7 (C4) ; 83 (C3) ; 86,9 (d, 203 Hz, CHF) ; 98 (d , 21 Hz, Cl) ; 127,9 -128,9 (Car.) ; 138,2 ;138,5 ; 138,8 ; 138,9 (Car. quat.) ; 163,3 (d, 23Hz, CO2Et).
2bg Diastéréoisomère majoritaire
Rf= 0,17 (cyclohexanë/acétate d'éthyle 8/2).
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) -205,5 (dd, JF-H=47 et l lHz) RMN 1H (CDCl3,300MHz)
1,1 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,6 (m, IH, H6) ; 3,7 (m, 2H, H4, H6) ; 3,8 (d , 9,4, IH, H2); 3,9 (m, 3H, H5,2 CH2) ; 4,1 (dd, 9,4, IH, H3) ; 4,4-5 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 4,8 (d, 47Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3,75,5MHz) 14,4 (CH3) ; 62,5 (CH2) ; 68,7 (C6) ; 72,9 (C5) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,3 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,4 (C4) ; 78,7 (C2) ; 83,6 (C3) ; 86,8 (d, 195 Hz, ÇHF) ; 97,5 (d , 20 Hz, Cl) ; 127,9 -129,9 (Car.) ; 138,3 ;138,5 ; 138,7 ; 138,8 (Car. quat.) ; 166,8 (d, 24Hz, CO2Et).
Les composés 2b±/2b£ peuvent également être obtenu selon une autre voie de synthèse qui conduit cette fois au diastéréoisomère 2bi majoritaire et 2b2 minoritaire.
Synthèse des composés 2ci/2c2 (Figure 1)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le Zinc (2,55g ; 38,96 mmol ; 7 éq.) préalablement activé et décape, on additionne le THF (40 mL). Le milieu est porté au reflux, puis on additionne goutte à goutte un mélange constitué de la lactone Ic (3 g ; 5,57 mmol ; 1 éq.) et de bromofluoroacétate d'éthyle (1,97 mL ; 16,7 mmol ; 3 éq.) dans le THF (40 mL). La réaction est laissée au reflux pendant trois heures. Après retour à la température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel une solution de HCl IN (60 mL). On filtre le mélange sur Buchner pour éliminer le zinc en excès. On ajoute à la solution du dichlorométhane (40 mL). On sépare les 2 phases et on extrait à nouveau deux fois la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées.
Le mélange est ensuite purifié sur colonne de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 8,5 pour 1,5, pour obtenir des cristaux blancs pour le diastéréoisomère majoritaire 2ci et une huile jaune claire pour le diastéréoisomère minoritaire 2ç2 avec un rendement pondéral de 67% et un ed= 56 (78-22) en RMN 19F
Caractérisation de 2CI/2CÎ
C38H41FOg M= 644,73 g.mol'1
2çiDiastéréoisomère majoritaire
Rf : 0,53 (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
-200,0 (d, JF-H=47Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz) 1,1 (t, 7,2, 3H, CH3); 3,5 (dd, 1,1-11,5Hz, IH, H6) ; 3,7 (dd, 4,4-11,5Hz, IH, H6) ;
3,9 (bs,lH, H2) ; 4,0 (m, 2H, H5 ,H4) ; 4,1 (dd, 2,4-9,5Hz, IH, H3) ; 4,1 (dqdt, 2,3-
7,2Hz, 2H, CH2) ; 4,3-4,9 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 5,0 (d, 48Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m,
2OH, Har).
RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 14,4 (CH3) ; 62,7 (CH2) ; 69,6 (C6) ; 73,1 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCH2Ph) ; 74,0 (C5) ;
75,1 et 75,2 (C4 et C2) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 81,6 (Q) ; 85,6 (d,
181Hz, CHF) ; 97,9 (d, 26Hz, Cl) ; 128 -128,9 (Car.) ; 138,7 ;138,8 ; 138,9 ;
139,0 (Car. quat.) ; 169,3 (d, 23Hz, CO2Et).
2CJ Diastéréoisomère minoritaire
Rf= 0,44 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) -210,3 (d, JF-H=48Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
1,2 (t, 7Hz, 3H, CH3); 3,7 (d, 2,9Hz, 2H, H6) ; 3,9 (td, 3,2-9,4Hz, IH, H5) ; 4 (t, 9,2Hz, IH, H4) ; 4 (m,2H, H2, H3) ; 4,1 (m, 2H, CH2) ; 4,4-5 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 5,2 (d, 48Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 14,5 (CH3) ; 62,2 (CH2) ; 69,5 (C6) ; 73,2 (OCH2Ph) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 74,2 (C5) ; 74,4 (OCH2Ph) ; 75,2 (C4) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 76 (CT) ; 82 (C3) ; 90 (d, 192Hz, ÇHF) ; 97,9 (d , 19Hz, Cl) ; 127,7 -128,8 (Car.) ; 138,7 ;138,8 ; 138,9 ; 139,3 (Car. quat.) ; 167,1 (d, 24Hz, CO2Et).
Synthèse des composés 2ai/2ai et 3ai/3a2 (Figure 2)
A une solution de triphenylphosphine (0,5 g, 2 mmol, 4 éq.) dans THF anhydre (5 mL) placée sous atmosphère inerte est ajouté la lactone la (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) solubilisée dans 2 mL de THF. Le Et2Zn (C=l,0 M dans hexanes, 2 mmol, 4 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont ensuite additionnés successivement au mélange. Le milieu est agité à température ambiante pendant trois heures, avant d'être hydrolysée par une solution aqueuse saturée en NH4Cl, les sels sont alors filtrés sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel révèle la présence de deux produits : 90% des produits 2a^/2aj sous forme de deux diastéréoisomères : 2ai le diastéréoisomère majoritaire et 2§2 le diastéréoisomère minoritaire (ed : 94/6 déterminé en RMN19F) et 10% des produit 3ai/3a2 sous la forme de deux isomères (e.d = 60 (80-20) en RMN 19F).
Les produit 2ai/2a2 sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de huit pour deux) afin avec un rendement pondéral de 56%. Les produits 2ai/2a2 ont déjà été caractérisés précédemment.
Les produit 3ai/3a2 sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de neuf pour et obtenus sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères avec un rendement pondéral de 20 %.
Caractérisation des composés 3ai/3aj
C38H39FO7 M: 626,73g.mol"
Rf : 0,6 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2), RMN 19F (CDCh, 282,5Mz) : Diastéréoisomère majoritaire 3aχ :
-144,2 ppm Diastéréoisomère minoritaire βjy :
-144,6 ppm
RMN 1H (CDCh, 300Mz) :
1,2 (2t, 0,8H, J=7,2Hz, CH2); 3,8-3,6 (m, 3H, H6 et H4); 3,8 (m, IH, H3); 4,1 (dq, 2H, J=7,3Hz, CH2); 4,3 (m, IH, H5); 4,6-4,4 (m, 8H, 4 OCH2Ph); 7,3 (m, 2OH, Har.).
RMN 13C (CDCU, 75,5Mz) :
14,4 (CH322); 14,6 (CH321); 61,8 (ÇH2ai); 63,1 (ÇH^; 69,2 (C6); 70,8 (C2); 71,2 (CH2-Ph); 72,0 (CH2-Ph); 72,5 (CH2-Ph); 73,8 (CH2-Ph); 70,8 (C4); 72,8 (C5); 78.4 (C3ai); 79,4 (Qa2); 128,8-127,8 (20 Car.); 138,7-138,2 (Car. quat); 147.7 (d, J = 7.92 Hz, Cl); 162.1 (d, J = 26.87 Hz, CO2Et).
Synthèse des composés 2bi/2b2 et 3bi (Figure 2) :
A une solution de triphenylphosphine (0,5 g, 2 mmol, 4 éq) dans THF anhydre (5 mL) placée sous atmosphère inerte est ajouté la lactone Ib (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) solubilisée dans 2 mL de THF. le Et2Zn (C=I5O M dans hexanes, 2 mmol, 4 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont ensuite additionnés successivement au mélange. Le milieu est agité à température ambiante pendant trois heures, avant d'être hydrolysée par une solution aqueuse saturée en NH4Cl, les sels sont alors filtrés sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite.
Le milieu brut révèle la présence de deux produits : 90% des produit 2bi/2bi sous la forme de deux diastéréoisomères (ed : 91/9) et 10% du produit 3bχ sous forme d'un seul isomère.
Les produit 2bi/2b2 sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 8,5 pour 1,5 afin d'obtenir le composé sous forme d'un mélange deux diastéréoisomères 2bi/2bi avec un rendement pondéral de 58%. Dans ces conditions de réaction le composé 2b_i est le diastéréoisomère majoritaire et le 2bg le diastéréoisomère minoritaire. Les produits 2bi/2b2 ont déjà été caractérisés précédemment.
Le produit 3bχ est purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,8 pour 0,2 afin d'obtenir le composé sous forme d'un seul isomère avec un rendement pondéral de 20%.
Caractérisation du composé 3bi
C38H39FO7 M: 626,7Sg-InOr1
Rf : 0.4 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2).
RMN 19F (CDCh, 282,5Mz) :
-149,8 ppm
RMN 1H (CDCh, 300Mz) :
1.2 (t, 0,8H, J=7,2Hz, CH2) ; 3,8-3,6 (m, 3H, H6 et H4); 3,8 (m, IH, H3); 4,1 (dq, 2H, J=7,0-1.9Hz, CH2); 4,3 (m, IH, H5); 4,6-4,4 (m, 8H, 4 OCH2Ph); 5,6 (s, H2);
7.3 (m, 2OH, Har.).
RMN 13C (CDCh, 75,5Mz) :
14,6 (CH3); 61,4 (CH2) ; 68,6 (C6); 70,7 (C2); 71,0 (OCH2Ph); 71,5 (OCH2Ph); 73,0
(OCH2Ph); 73,7 (OCH2Ph); 76,1 (C5); 78,2 (C4) ; 81,4 (C3) ; 128,8-128,1 (Car.);
138,6 ; 138,2 ; 138,1; 137,6 ; 137,3 (Çar.q.); 137,3 (d, J=252Hz , CF); 147,5 ( d, J=8Hz, Cl); 162,5 (d, J=27Hz, CO2Et).
A une solution de triphenylphosphine (0,5 g ; 2 mmol ; 4 éq) dans THF anhydre (5 mL) placée sous atmosphère inerte est ajouté la lactone Ic (269 mg ; 0,5 mmol ; 1 éq.) solubilisée dans 2 mL de THF. Le Et2Zn (C=I5O M dans hexanes, 2 mmol, 4 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL ; 1 mmol ; 2 éq.) sont ensuite additionnés successivement au mélange. Le milieu est agité à température ambiante pendant trois heures, avant d'être hydrolysée par une solution aqueuse saturée en NH4Cl, les sels sont alors filtrés sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le milieu brut révèle la présence de deux produits : 88% des produits 2ci/2c2 sous la forme de deux diastéréoisomères (ed : 75/25) et 12% du produit
forme de deux isomères (78/22).
Les produit 2ci/2c2 sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans les proportions 8,5 pour 1,5 afin d'obtenir les composé 2ci/2c2 sous forme de deux diastéréoisomères avec un rendement de 66%. Cette fois ci le procédé conduit au même daistéréomère majoritaire 2C1 et minoritaire 2çg que par la méthode précédente. Les produits 2ci/2c2 ont déjà été caractérisés précédemment.
Les produits 3ci/3c2 sont purifiés sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de neuf pour un afin d'obtenir le composé sous forme de mélange de deux isomères (e.d =78/22 en RMN 19F) avec un rendement pondéral de 12 %.
Caractérisation des composés 3ci/3c2
C38H39FO7 M: 626,73g.mol -1
Rf: 0,6 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2),
RMN 19F (CDCh, 282.5Mz) ; Diastéréoisomère minoritaire 3_Çi : -143,9 ppm
Diastéréoisomère majoritaire 3ç^ :
-149,5 ppm
RMN 1H (CDCh, 300Mz) :
1,2 (t, IH, J=7,lHz, CH3); 3,8-3,6 (m, 3H, H6 et H4); 3,9 (t, J = 4.2 Hz, H3); 4,1-4,3 (m, 2H, CH2); 4,6-4,4 (m, 8H, 4 OCH2Ph) ; 4.9 (td, IH, J = 6.64, 4.47, 4.47 Hz,
H5); 5.71 (dd, IH, J = 3.31, 2.60 Hz, H2); 7,3 (m, 2OH, Har).
RMN 13C (CDCh, 75,5Mz) :
14,6 (CH3); 61,7 (CH2); 68,2 (CT); 68,8 (C6); 71,0 (CH2-Ph); 71,6 (CH2-Ph); 72,9
(CH2-Ph); 73,9 (CH2-Ph); 78,0 (C4); 78,2 (C5); 79.9 (d, J = 3.6 Hz, C3); 128,8- 128,0 (20 Car.); 138,4; 138,3; 138,2; 137,7 (4 Çar.quat); 136.47 (d, J = 254.24 Hz,
CF); 147.89 (d, J = 7.92 Hz, Cl); 162.43 (d, J = 26.87 Hz, CO2Et).
Synthèse des composés 4aι/4a2 (Figure 3) :
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la lactone la (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) en solution dans le THF (5 mL), le diéthylzinc Et2Zn (C=I5O M dans hexanes, 1 mmol, 2 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont additionnés successivement au mélange. La solution est ensuite agité à température
ambiante pendant trois heures avant d'être hydrolysée par de l'Ethanol, et évaporé sous pression réduite.
Le mélange est ensuite purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,5 pour 0,5 afin d'obtenir les composés 4ai/4a2 sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères (ed = 50 (75- 25) en RMN 19F) avec un rendement de 62 %.
Rf : 0,4 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2),
RMN 19F (CDCh, 282,5Mz) :
Diastérέoisomère majoritaire 4aχ :
-126,5 ppm Diastéréoisomère minoritaire 4&g :
-126,7 ppm
RMN 1H (CDCh, 300Mz) :
1,1 (t, 0,8H, J=7,2Hz, CHBa2); 2,2 (t, 1,2H, J=7,2Hz, CIKa1); 3,6-3,5 (dd, IH, J=7-
12Hz, H6); 3,9-3,7 (dd, IH, J=7,3Hz, H6); 4,0 (s, IH, H4); 4,0 (m, IH, H3J; 4,0 (m, IH, H5J; 4,1 (q, 2H, J=7,3Hz, CH^); 4,2 (m, IH, H2); 4,3-4,8 (m, 8H, 4 OCH2Ph);
7,3 (m, 2OH, Har.).
RMN 13C (CDCh, 75,5Mz) ;
Diastéréoisomère majoritaire 4aχ :
14,2 (CH3); 64,0 (CH2) ; 68,9 (C6); 72,4 (C5); 73,5 (OCH2Ph); 73,8 (OCH2Ph); 74,4 (C4); 74,9 (OCH2Ph); 75,5 (C2); 75,7 (OCH2Ph) ; 81,4 (C3> ; 98,0 (d, J=274Hz, CF)
; 98,5 (d, J=25Hz, Cl) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Çar.quat); 166,4 (d, J=26Hz,
CO2Et).
Diastéréoisomère minoritaire 4a?
13,9 (CH3); 63,8 (CH2); 68,7 (C6); 72,2 (C5); 72,8 (OCH2Ph); 74,0 (OCH2Ph); 74,8 (OCH2Ph); 75,0 (C4); 75,1 (OCH2Ph); 75,5 (C2) ; 81,9 (C3) ; 99,0 (d, J=295Hz, CF) ; 98,0 (d, J=23Hz, Cl) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Çar.quat); 165,6 (d, J=26Hz, CO2Et).
Synthèse des composés 4bi/4bi (Figure 3) :
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la lactone Ib (269 mg, 0,5 mmol, 1 éq.) en solution dans le THF (5mL), le Et2Zn (C= 1,0 M dans hexanes, 1 mmol, 2 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL, 1 mmol, 2 éq.) sont additionnés successivement au mélange. La solution est ensuite agitée à température ambiante pendant trois heures avant d'être hydrolysée par de l'éthanol, et évaporé sous pression réduite.
Le mélange est ensuite purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,5 pour 0,5 afin d'obtenir les composés 4bi/4b2 sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères (e.d = (92-8) en RMN 19F) avec un rendement de 41 %.
Caractérisation des composés 4bi/4bg
C38H40FBrO8 M=723,74 g, mol -1
Rf : 0,37 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2), RMN 19F (CDCh, 282,5Mz) :
Diastéréoisomère minoritaire 4bi :
-127,2 ppm
Diastéréoisomère majoritaire 4b^ :
-127,8 ppm RMN 1H (CDCIi, 300Mz) :
1,1 (t, 0,8H, J=7,2Hz, CH^bi) ; 2,2 (t, 1,2H, J=7,2Hz, , CH2^); 3,6-3,5 (dd, IH, J=7- 12Hz, H6); 3,9-3,7 (dd, IH, J=7,3Hz, H6); 4,0 (s, IH, H4); 4,0 (m, IH, H3); 4,0 (m, IH, H5); 4,1 (q, 2H, J=7,3Hz, CH2); 4,2 (m, IH, H2); 4,3-4,8 (m, 8H, 4 OCH2Ph); 7,3 (m, 2OH, Har.). RMN 13C (CDCh, 75,5Mz) :
Diastéréoisomère minoritaire 4bi :
13,9 (CH3); 63,8 (CH2) ; 68,7 (C6); 72,2 (C5); 72,8 (OCH2Ph); 74,0 (OCH2Ph); 74,8 (OCH2Ph); 75,0 (C4); 75,1 (OCH2Ph); 75,5 (C2) ; 81,9 (C3) ; 99,0 (d, J=295Hz, CF) ; 98,0 (d, J=23Hz, Cl) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Çar.quat.); 165,6 (d, J=26Hz, CO2Et).
Diastéréoisomère majoritaire 4J)2 :
14,2 (CH3); 64,0 (CH2) ; 68,9 (C6); 72,4 (C5); 73,5 (OCH2Ph); 73,8 (OCH2Ph); 74,4 (C4J; 74,9 (OÇ_H2Ph); 75,5 (CT); 75,7 (OCH2Ph) ; 81,4 (C3) ; 98,0 (d, J=274Hz, CF ; 98,5 (d, J=25Hz, Cl) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Çar.quat.); 166,4 (d, J=26Hz, CO2Et).
Synthèse des composés 4cι/4c2 (Figure 3)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la lactone Ic (269 mg ; 0,5 mmol ; 1 éq.) en solution dans le THF (5 mL), le Et2Zn (C=I5O M dans hexanes, 1 mmol, 2 éq.) et le dibromofluoroactétate d'éthyle (0,14 mL ; 1 mmol ; 2 éq.) sont additionnés successivement au mélange. La solution est ensuite agité à température ambiante pendant trois heures avant d'être hydrolysée par de Péthanol, et évaporé sous pression réduite.
Le mélange est ensuite purifié sur gel de silice avec comme éluant le mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle dans des proportions de 9,5 pour 0,5 afin d'obtenir le composé sous forme de mélange de deux diastéréoisomères (ed = (42-58) en RMN 19F) 4cτ/4e2 avec un rendement pondéral de 43 %.
Caractérisation des composés 4ci/4c2
C38H40FBrO8 M=723,74 ^mol"1 Rf : 0,34 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8/2),
RMN 19F (CDCh, 282,5Mz) :
Diastéréoisomère minoritaire 4cχ :
-120,3 ppm
Diastéréoisomère majoritaire 4çg : -124,9 ppm
RMN 1H (CDCh, 300Mz) :
0,9 (t, IH, J=7,lHz, CH2C2) ; 1,1 (t, 1,2H, J=7,lHz, CH2C1); 3,6-3,5 (dd, IH, J=I-
12Hz, H6); 3,9-3,7 (dd, IH, J=7,3Hz, H6); 4,0 (s, IH, H4); 4,0 (m, IH, H3); 4,0 (m,
IH, H5); 4,1 (q, 2H, J=7,3Hz, CH2); 4,2 (m, IH, H2); 4,3-4,9 (m, 8H, 4 OCH2Ph); 7,3-7,1 (m, 2OH, Har).
RMN 13C (CDCh, 75,5Mz) :
Diastéréoisomère minoritaire 4ci :
14,1 (CH3); 64,0 (CH2) ; 69,2 (CH2); 73,4 (OCH2Ph); 74,0 (OCH2Ph); 74,6 (C5);
74,8 (OCH2Ph); 75,1 (C4); 75,6 (OCH2Ph); 76,7 (C2) ; 82,2 (C3) ; 98,2 (d, J=20Hz, Cl) ; 103,2 (d, J=282Hz, CF) ; 128,9-127,8 (Car/); 139,1-138,6 (Çar.quat); 165,0 (d,
J=25Hz, CO2Et).
Diastéréoisomère majoritaire 4çg :
14,0 (CH3); 63,6 (CH2) ; 69,5 (C6); 73,3 (OCH2Ph); 73,8 (OCH2Ph); 74,8
(OCH2Ph); 74,9 (C5); 75,0 (CT); 75,6 (OCH2Ph) ; 82,0 (C3) ; 98,9 (d, J=25Hz, Cl) ; 100,6 (d, J=272Hz, CF) ; 127-129 (Car.); 139-138 (Çar.quat.); 165,7 (d, J=27Hz,
CO2Et).
Synthèse des composés 5ai/ 5a? (Figure 4)
Dans un ballon contenant l'ester 2ai/2a_2 (500mg ; 0,776mmol ; léq.) en solution dans le THF (5mL), on additionne une solution constituée de LiOH (37mg ; l,55mmol ; 2 éq.) solubilisée dans le minimum d'eau. La réaction est maintenue sous agitation toute la nuit. Une solution d'HCl IM est ajoutée et le milieu est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées pour obtenir le produit attendu sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 96%.
Caractérisation des composés 5ai/ 5a2
C36H37FO8 M= 616,67 g.mol" ι
RMN 19F (CDCh, 282,5MHz) - 197,9 (d, JF-H=49 Hz, 1 F) : 5ai -202,7 (d, JF-H=47 HZ, IF) : Sa1 RMN 1H (CDCh, 300MHz)
3,4 (dd, 2,2-6,2 2H, H6) ; 3,8 (s, IH, H4) ; 3,9 (dd , 2,4 etlO Hz, IH, H3_); 4,1 (tapp.,
6,1Hz, IH, H5) ; 4,2 (dd, 2,8 et Hz, IH, H2) ; 4,3 (d, 11,9Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,4 (d, 12Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,5 (d, 11,7Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,6 (d, 11,1Hz, IH, OCH2Ph) ;
4,7 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,8 (d, 12Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,9 (d, 11,2Hz, IH, OCH2Ph) ;
4,9 (d, 47Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har).
RMN 13C (CDCh,75,5MHz)
69,2 (C6) ; 71,5 (C5) ; 73,2 (OCH2Ph) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 74,8 (OCH2Ph) ; 74,9 (C4) ; 75,2 (C2) ; 76,2 (OCH2Ph) ; 80,6 (C3) ; 86,0 (d, 200Hz, ÇHF) ; 98,4 (d, 21Hz,
Cl) ; 128,0 -128,9 (Car.) ; 137,9 ;138,3 ; 138,7 ; 139,0 (Car. quat.) ; 171,0 (d, 24Hz,
CO2H).
Synthèse du composé 5b T (Fig.4)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 2bi (275 mg ; 0.43 mmol ; 1 éq.) en solution dans Péthanol (7 mL), une solution aqueuse de lithine (2M ; 2 éq.) est ajoutée et le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. Le milieu est concentré et dissout dans le DCM (5 mL), il est ensuite acidifié avec une solution d'HCl IM (20 mL). Le mélange est extrait avec du DCM (3 x 20 mL), et les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée de NaCl et concentrées directement. L'acide 5Jbi est isolé ainsi comme un solide jaune qui peut être utilisée directement pour la prochaine étape sans purifications supplémentaires avec un rendement brut de 92%.
Caractérisation du composé 5bi
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-197,9 (d, 2JF-H 46.1). RMN 1H (CDCh, 300MHz)
3.42-3.71 (m, 4H), 3.94-4.09 (m, 2H), 4.29-4.91 (m, 9H), 7.03-7.28 (m, 2OH, HAT).
Synthèse du composés 6a2 (Figure 5)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le monofluoroester 2§2 (230 mg ; 0,36 mmol : 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (3 mL) à -30°C, on additionne goutte à goutte le SOBr2 (41 μL ; 0,535 mmol ; 1,5 éq.). Après 30 minutes, on introduit la pyridine (42 μL ; 0,535 mmol ; 1,5 éq.). et on laisse sous agitation 30 minutes de plus à -3O0C. Une solution d'HCl 2M est ajoutée et la phase est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le
produit brut est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement pondéral de 80%. Caractérisation du composé 6a?
C38H40BrFO7 M= 706,62 g.mol"1
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-188,0 (d, 45Hz).
RMN 1H (CDCIi, 300MHz)
0,97 (t, 7,1Hz, 3H, CH3); 3,51 (dd, 5,4 et 9,1Hz, IH, 1H6) ; 3,60 (tapp, 8,6Hz, IH, 1H6) ; 3,91-4,1 (m, 5H, H4, H3_, CH2, H5) ; 4,22 (d, 9,4Hz, IH, H2J ; 4,37 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,43 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,45 (d, HHz, IH, OCH2Ph) ; 4,63 (d, 11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,68 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,78 (d, 11,6Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,86 (d, HHz, IH, OCH2Ph) ; 5,01 (d, 11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 5,07 (d, 46Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3,75,5MHz)
14,2 (CH3) ; 62,7 (CH2) ; 67,4 (C6) ; 73,0 (OCH2Ph) ; 73,6 (C4) ; 74,0 (OCH2Ph) ; 75,0 (OCH2Ph) ; 75,3 (OCH2Ph) ; 76,2 (CT) ; 76,4 (C5) ; 82,3 (C3) ; 89,5 (d, 199Hz, ÇHF) ; 106,9 (d , 18 Hz, Cl) ; 127,5 -128,9 (Car.) ; 138,0; 138,3 ; 138,7 ; 138,9 (Car. quat.) ; 164,9 (d, 27Hz, CO2Et).
Synthèse du composé 6b2 (Figure 5)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le monofluoroester 2bi (500 mg ; 0,775 mmol : 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (6 mL) à -30°C, on additionne goutte à goutte le SOBr2 (88 μL ; 1,13 mmol ; 1,5 éq.). Après 30 minutes, on introduit la pyridine (92 μL ; 1,13 mmol ; 1,5 éq.) et on laisse sous agitation 30 minutes de plus à -30°C. Une solution d'HCl 2M est ajoutée et la phase est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le produit 6bj brut est obtenu sous forme d'une huile marron avec un rendement pondéral de 85%. Caractérisation du composé 6b;
C38H40BrFO7 M= 706,62 g.mol"1
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-188,09 (d, 45Hz).
RMN 1H (CDCIi, 300MHz) 1,1 (t, 7,1Hz, 3H, CH3); 3,6 (dd,l,7-l l,5Hz, IH, IHG) ; 3,7 (m, 2H, H2, 1H6) ; 3,8 (dd , 9Hz, IH, H4); 3,9 (td, 2,2-10,1Hz, IH, H5) ; 4,1 (qdt, 7,1Hz, 2H, CH2) ; 4,1 (dd, 9,2, IH, H3) ; 4,4-5 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 5,06 (d, 46Hz, IH, CHF) ; 7,2 (m, 2OH, Har)
RMN 13C (CDCl3,75,5MHz) 14,4 (CH3) ; 62,8 (CH2) ; 67,7 (C6) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75 (OCH2Ph) ; 75,7
(OCH2Ph) ; 76,2 (OCH2Ph) ; 76,6 (CT) ; 78,1 (C5) ; 79,9 (C4) ; 84,7 (C3) ; 89,5 (d,
203 Hz, ÇHF) ; 105,7 (d , 18 Hz, CV) ; 127,5 -128,9 (Car.) ; 138,2 ;138,4 ;
138,5 (Car. quat.) ; 165,4 (d, 26Hz, CO2Et).
La même réaction conduite dans les mêmes conditions sur le composé 2th conduit au composé 6bι. RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-182,2 (d, 47Hz).
Synthèse du composé 7ag (Figure 6)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant le monofluoroester 2a^ (95 mg ;
0,147 mmol : 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (2mL) à -30°C, on additionne goutte à goutte le chlorure de thionyle SOCl2 (16 μL ; 0,221 mmol ; 1,5 éq.). Après 30 minutes, on introduit la pyridine (17 μL ; 0,221 mmol ; 1,5 éq.). et on
laisse sous agitation 30 minutes de plus toujours à -30°C. Une solution d'HCl 2M est ajoutée et la phase est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement pondéral de 83%.
Caractérisation du composé 7a2
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-194,9 (d, IF, 46Hz)
RMN 1H (CDCh, 300MHz)
0,98 (t, 7,1Hz, 3H, CH3); 3,50 (dd, 5,4-9,1, IH, H6) ; 3,58 (tapp., 8,6Hz, IH, H6) ; 3,92-4,09 (m, 4H, H4, H3, CH2); 4,16 (m, IH, H5) ; 4,37 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ;
4,43 (d, 11,4Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,46 (d, 10,9Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,48 (d, 9,3Hz, IH,
H2) ; 4,63 (d, 11,4Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,68 (d, 11,4Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,75 (d,
11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,86 (d, 11,1Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,99 (d, 11,4Hz, IH,
OCH2Ph) ; 5,02 (d, 46Hz, IH, CHF) ; 7,23 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3,75,5MHz)
14,2 (CH3) ; 62,6 (CH2) ; 67,6 (C6) ; 73,0 (OCH2Ph) ; 73,8 ; 74,0 (OCH2Ph) 74,4 ;
75,2 (2OCH2Ph) ; 76,0 ; 81,3 ; 89,2 (d, 200Hz ; ÇFH) ; 127,7-128,9 (Car.) ; 138,3 ;
138,6 ; 139,0 (Car. quat.) ; 161,4 et 161,9 (2t, 32 Hz, CO2Et).
Synthèse du composé 7bi/7b2 (Figure 6)
Le mélange des deux diastéréomères de l'ester 2bi/2bj (500 mg ; 0.77 mmol ; 1 éq.) est placé dans le dichlorométhane (20 mL) et additionné l'halogénure de thionyl (138 mg ;
1.16 mmol ; 1.5 éq.) à -30°C. Après 30 min à -3O0C, la pyridine (92 mg ; 1.16 mmol ;
1.5 éq.) est ajoutée et la solution est agitée 30 min supplémentaires. La solution est hydrolysée avec HCl 2N (20 mL) puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 mL). Les
phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (30 mL) puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Le brut réactionnel est alors purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20).
Les 2 diatéréomères 2bi/2t>2 sont isolés sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 78%.
Caractérisation du composé 7bi/7b2
C38H40ClFO7 M= OOS5H g^oI"1 Rf= 0.50, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 : 2).
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-186.4 (IF, d, 2JF-H7 47.2) 7bi -195.0 (IF, d, 2JF-H? 46A)Jb1 RMN 1H (CDCh, 300MHz) 1.10 (t, 3H, 3JH10-HI0 7.2, CH2 ), 1.11-1.21 (m, 3H, CH1), 3.55-3.78 (m, 3H, H6), 3.91-4.08 (m, 3H), 4.19 (q, 2H, 3JH9-HIO 7.2, CH2), 4.39-4.57 (m, 4H), 4.67-5.20 (m, 5H, H7), 7.20-7.25 (20HAΓ). RMN 13C (CDCh, 75MHz) 14.4 (CH3), 14.5 (CH3), 62.4 (CH3), 62.8 (CH3), 67.9 (C6), 68.2 (C6), 73.7, 73.9, 74.7, 75.4, 76.3, 79.3, 79.6, 83.0, 83.5, 88.9 (d, 1J07-F 201.0, CF), 89.2 (d, 1Jc7-F 195.9, CF), 103.0 (d, 2JC1-F 22.8, Cl), 105.0 (d, 2JCI-F 18.3, Cl), 127.3, 127.7, 127.7, 127.8, 127.8, 127.8, 127.9, 127.9, 128.0, 128.0, 128.1, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 128.5, 128.6, 137.8, 137.9, 138.0, 138.1, 138.2, 138.3, 138.3, 138.3, 165.1 (d, 2JC8-F
33.1, CO2Et), 165.5 (d, 2JC8-F 33.1, CO2Et).
Synthèse du composé 8bi/8b? (Figure 7)
Le produit chloré 7b/7b2 (240 mg ; 0.36 mmol ; 1.0 éq.) est placé avec le tributyl étain (422 mg ; 1.50 mmol ; 4.0 éq.) dans du toluène sec (20 mL) et la solution est porté à reflux pendant quatre heures. Après retour à la température ambiante, le milieu est concentré et purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 63% de rendement.
La réaction peut être conduite dans les mêmes conditions à partir des dérivés bromes βbi/όbg pour conduire aux mêmes composés 8bi/8b2
Caractérisation du composé 8bi/8bi
C38H41FO7 M= 628 g.mol"
Rf= 0.43, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 : 2).
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-203.1 (IF, dd, 2JF-H7 48.7, 3JF-H1 23.6) Sb1. -208.4 (IF, dd, 2JF-H7 48.0, 3JF-HI 31.1) 8bi. RMN 1H (CDCh, 300MHz)
1.03 (t, 3H, 3JHI0-H9 7.2, CH2), 1.15 (t, 3H, 3JH10-H9 6.7, CH1), 3.50-3.72 (m, 7H, H2, H3, H4, H5, 2H6 ), 3.88 (qapp, 2H, 3JH9-HI0 6.7, CH2), 4.15 (dd, 2H, 3JH9-HIO 7.2, 3.2, CH2), 4.45-4.64 (m, 4H), 4.72-4.88 (m, 5H), 5.08 (d, IH, 2JH7.F 48.0, CFH), 5.08 (d, IH, 2JH7-F 48.7, CFH), 7.10-7.28 (m, 2OH, HA1). RMN 13C (CDCb, 75MHz)
14.4 (CH3), 14.6 (ClO), 61.6 (CH3), 61.8 (CH2), 68.9 (C6), 73.8, 74.0, 75.0, 75.6, 75.7, 76.1, 76.8 (d, Jc-F 7.0), 77.5 (d, Jc-F 4.0), 78.6, 78.8, 79.4, 79.6, 79.9, 80.5, 87.0 (d, 1Jc7-F 191.8, CF), 87.5 (d, 2JC1.F 22.1, Cl), 88.6 (d, 1J07-P 190.8, CF), 127.6, 127.6, 127.7, 127.8, 127.8, 127.9, 127.9, 128.0, 128.0, 128.1, 128.2, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 137.9, 138.0, 138.2, 138.2, 138.3, 167.0 (d, 2JC8-F 24.6, CO2Et), 167.7 (d, 2JC8.F 24.6, CO2Et).
Synthèse du composé 9bi/9bj (Figure 8)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 8bi/8bi (140 mg ; 0.223 mmol ; 1 éq.) en solution dans l'éthanol (12 mL), une solution aqueuse de lithine (2M ; 2 éq.) est ajoutée et le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. Le milieu est concentré et dissout dans le DCM (15 mL), il est ensuite acidifié avec une solution d'HCl 2M (20 mL). Le mélange est extrait avec du DCM (3 x 20 mL), et les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée de NaCl (30 mL) et concentrées directement. L'acide 9bi/9Jb_2_est isolé ainsi comme une huile incolore avec un rendement brut de 99%.
Caractérisation du composé 9bt/9bi
C36H37FO7 M≈ όOO g.mol"1
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-202.1 (IF, dd, 2JF-H7 45.1, 3JF-H1 19.3) 9^2.
-207.2 (IF, dd, 2JF-H7 46.1, 3JF-H1 30.0) 9bi.
RMN 1H (CDCb, 300MHz)
3.46-3.72 (m, 7H, Hl, H2, H3_, H4, H5, 2H6), 4.43-4.50 (m, 2H), 4.54-4.87 (m, 6H),
5.02 (d, 2JH7-F 47.8, CFH), 5.06 (d, 2JH7-F 48.5, CFH ), 7.09-7.31 (20HA1). RMN 13C (CDCk, 75MHz)
68.6, 68.8, 73.3, 73.6, 74.8, 75.3, 75.4, 75.8, 76.4, 76.5, 77.5, 77.5, 78.2, 78.7, 79.0, 79.5, 79.7, 86.3 (d, 1Jc7-F 191.0, CF), 86.6 (d, 2JC1.F 18.8, Cl), 87.7 (d, 1J07-F 191.9, C7), 127.5, 127.6, 127.8, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.1, 128.2, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 137.8, 137.9, 138.3, 138.4, 171.5 (d, 2JC8-F 24.6, CO2Et).
Synthèse des composés IQb; (Figure 9)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 2b_2 (290mg ; 0,45 mmol ; 1 éq.) en solution dans le toluène anhydre (5 mL) à -78°C, une solution de DIBAL-H IM dans le toluène est ajouté (1,35 mL ; 1,35 mmol ; 3 éq.). Le milieu est laissé sous agitation à - 78°C pendant 2h30mn , puis une solution de DEBAL-H est à nouveau ajoutée (450 μL ; 0,45 mmol ; 1 éq.). Le milieu est encore agité pendant 30 mn à -78°C puis l'éthanol est additionné (2mL). La solution est remontée à -20°C pendant lOmn, et une solution de sels de Rochelles à 20% (4OmL) est ajoutée. Le mélange est laissé sous forte agitation pendant plusieurs heures. L'acétate d'éthyle est ajouté (20mL),puis après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle (2*15mL).Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaCl (2*15mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées.
Caractérisation de IQb2
C36H37FO7 M= 600,67 g.mol"1
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) -211,4 (dd, JF-H=48Hz et 8Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
3,57-3,62 (m, 4H, H6, H2, H4) ; 3,96 (m, IH, HS) ; 3,97 (t , 9,1Hz, IH, H3); 4,44 (d, 12,3Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,48 (d, 12,3Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,50 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,53 (d, 10,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,6 (d, 49Hz, IH, CHF) ; 4,72 (d, 10,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,77 (d, 11,2Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,85 (d, 11,1Hz, IH, OCH2Ph) ; 7,07-7,25 (m, 2OH, Har) ; 9,45 (d, 7,4Hz, IH, CHO). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
68,8 (C6) ; 72,6 (CS) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76,0 (OCH2Ph) ; 77,9 (C2) ; 78,4 (C4) ; 83,5 (C3) ; 94,1 (d, 192 Hz, ÇHF) ; 98,2 (d , 20 Hz, Cl) ; 128,0 -128,9 (Car.) ; 137,6 ;138,3 ; 138,4 ; 138,6 (Car. quat.) ; 196,2 (d, 30Hz, ÇHO).
Synthèse des composés IQa1 (Figure 11)
Dans un ballon sous atmosphère inerte à -780C, contenant du DMSO (12μL ; 0,16mmol ; 5éq.) dans le dichlorométhane (ImL), une solution de chlorure d'oxalyle (7μL, 0,073mmol ; 2,2éq.) dans le dichlorométhane (ImL) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 mn à -78°C, puis l'alcool liai (20mg ; 0,033 mmol ; 1 éq.) est additionné. On laisse la température remonter à -40°C en 1 heure, puis la triéthylamine (24μL ; 0,17mmol, 5 éq.) est introduite. La température est laissée remonter à l'ambiante en deux heures, et une solution saturé de NaCl est ajoutée. Le milieu est extrait trois fois au dichlorométhane, puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 31% de rendement sous la forme d'une huile incolore.
Caractérisation de 10ai
C36H37FO7 M= 600,67 g.mol -1
Rf= 0.45, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (6 : 4).
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
-205,4 (dd, JF-H=47,3HZ et 7,5Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
3,51 (dd, 11,4Hz et 1,7Hz, IH, 1H6) ; 3,63-3,77 (m, 3H, 1H6, H2, H4) ; 3,88-3,97 (m, 2H, H5, H3); 4,39-4,9 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 4,62 (d, 47,7Hz, IH, CHF) ; 7,07- 7,25 (m, 2OH, Har) ; 9,74 (d, 7Hz, IH, CHO). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 68,8 (C6) ; 73,0 (C5) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 76,0 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,2 (C2) ; 78,4 (C4) ; 83,2 (C3) ; 91,1 (d, 175 Hz, ÇHF) ; 128,0 -129,0 (Car.) ; 137,8 ;138,3 ; 138,4 ; 138,7 (Car. quat.) ; 200 (d, 30Hz, ÇHO). Masse (ESI+) : 601 (M+H+) ; 618,27(M :hydrate H2O) ; 636,27 (M :hydrate 2H2O) .
Synthèse des composés IQa2 (Figure 14 )
Dans un ballon sous atmosphère inerte à -78°C, contenant le produit 13a2 ( 0,165mmol ; léq.) dans le tétrahydrorurane anhydre (3mL), une solution de DIBAL-H IM dans le toluène (0,25mL, 0,25mmol, l,5éq.) est additionnée lentement. Le milieu est laissé sous agitation à -780C pendant 4 heures. Puis une solution saturée de NH4C1 est ajoutée et le milieu est ramené à température ambiante. Après ajout d'une solution d(HCl IM, le milieu est extrait trois fois au dichlorométhane, puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution saturée de NaHCO3, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 30% de rendement sous la forme d'une huile incolore.
Caractérisation de IQa2
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
-211,1 (dd, JF-H=47,2Hz et 7,5Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
3,55-3,46 (m, 2H, H6) ; 3,8 (s,lH, OH) ; 3,90 (dd, 9,7Hz et 2,7Hz, IH, H3) ; 3,92 (s, IH, H4) ; 4,06 (t, 9,6Hz, IH, H5,); 4,12 (d, 9,6Hz, IH, H2,) ; 4,34 (d, 11,9Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,39 (d, 11,9Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,51 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,52 (d, 10,6Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,57 (d, 11,6Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,59 (d, 47,6Hz, IH, CHF) ; 4,67 (d, 11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,85 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,88 (d, 10,6Hz, IH, OCH2Ph) ; 7,30 (m, 2OH, Har) ; 9,41 (d, 8,3Hz, IH, CHO). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 68,8 (C6) ; 71,4 (C5) ; 72,7 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCH2Ph) ; 74,0 (C4) ; 74,5 (CT) ; 74,7 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 81,1 (C3) ; 94,4 (d, 190,8Hz, ÇHF) ; 98,6 (d, 20Hz, Cl) ; 127,9 ; 128,0 ; 128,1; 128,2; 128,3; 128,4; 128,7; 128,8; 128,9; 129,0 (Car.) ; 137,8 ;138,1 ; 138,3 ; 139,0 (Car. quat.) ; 195,5 (d, 28Hz, ÇHO). Masse (ESI+) : 655,33 (M :hydrate OMe+Na).
Synthèse du composé liai (Figure 10)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 2aj (52mg ; 0,08 mmol ; 1 éq.) en solution dans l'éthanol (5 mL) le NaBH4 (lOmg, 0,241mmol, 3 éq.) est ajouté et le milieu est laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est concentré puis repris dans un mélange dichlorométhane, eau ,puis après décantation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl (15mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (50 :
50). Le produit est isolé avec 38% de rendement sous la forme d'une huile incolore.
Caractérisation de liai
C36H39FO7 M= 602,69 g-mol"1
Rf : 0,53 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 5/5), RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
-199,2 (dt, JF.H=46,1HZ et 19,3Hz)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
2,11 (s, , IH, OH) ; 3,58-3,65 (m, 3H,H2 et 2H6); 3,81-4,00 (m, 5H, CH2, H4, H5,
H3_); 4,44 (td, 3,7Hz et 46,5Hz, IH, CHF) ; 4,48 -4,81 (m, 8H, 4 OCH2Ph) ; 7,26 (m, 2OH, Har.).
RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
60,4 (d, 24,6Hz, CH2) ; 68,8 (C6) ; 72,1 (C5) ; 73,6 (OCH2Ph) ; 75,2 (OCH2Ph) ;
75,9 (2C) (OCH2Ph) ; 78,1 (C2 ) ; 78,6 (C4) ; 83,3 (C3) ; 90,1 (d, 183Hz, ÇHF) ;
97,9 (d , 22Hz, Cl) ; 127,8 ; 127,9 (2C) ; 128,0 ; 128,1 ; 128,3 ; 128,6 (2C) (Car.) ; 137,8 ;138,0 (2C) ; 138,4 (Car. quat).
Masse (ESI+) : 625,33 (M+Na).
Synthèse du composé Hb2 (Figure 10)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'ester 2bg (52mg ; 0,08 mmol ; 1 éq.) en solution dans l'éthanol (5 mL) le NaBH4 (lOmg, 0,241mmol, 3 éq.) est ajouté et le milieu est laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est concentré puis repris dans un mélange dichlorométhane, eau ,puis après décantation, la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl (15mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (50 :
50). Le produit est isolé avec 42% de rendement sous la forme d'une huile incolore.
Caractérisation de llbi
C36H39FO7 M= 602,69 g.mol'1
Rf : 0,53 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 5/5), RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
-209,7 (dddd, JF-H=47,3Hz, 27Hz, 22,6Hz et 4,3Hz)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
2,26 (dd, 5,1Hz et 7Hz, IH, OH) ; 3,44 (dd, 0,9Hz et 9,1Hz, 1H,H2) ; 3,50-3,67 (m,
5H, 2H6, CH2, H4} ; 3,89-3,94 (ddd, 2,2Hz, 3,2Hz et 10Hz, IH, H5) ; 4,00 (t , 9,1Hz, IH, H3_); 4,36 (td, 3,7Hz et 46,5Hz, IH, CHF) ; 4,38 (d, 12Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,47 (d, 12Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,48 (d, 10,9Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,63 (d, 11,2Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,74 (d, HHz, IH, OCH2Ph) ; 4,82 (d, 10,1Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,86 (d, 11,2Hz, IH, OCH2Ph) ; 7,09-7,12 (m, 2OH, Har) ; 9,45 (d, 7,4Hz, IH, CHO). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
61,2 (d, 22Hz, CH2) ; 68,5 (C6) ; 71,8 (C5) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 77,6 (OCH2Ph) ; 78,1 (C2 ou C4) ; 79,2 (C2 ou C4) ; 83,5 (C3J ; 93,2 (d, 179Hz, ÇHF) ; 97,6 (d , 20Hz, Cl) ; 128,1 ; 128,2 (2C) ; 128,3 ; 128,7 ; 128,8 ; 128,9 ; 129,0 ; 129,3 (Car.) ; 137,7 ;138,3 ; 138,4 ; 138,7 (Car. quat).
Synthèse du composé 12a^ (Figure 12)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'alcool liai (34mg ; 0,056 mmol ; 1 éq.) en solution dans le dichlorométhane anhydre (1 mL) à 0°C, la triéthylamine (1OuL ; 0,075mmol ; l,3éq.) et puis lentement le MsCl (7μL, 0,075mmol, 1,3 éq.) sont ajoutés. Le milieu est laissé sous agitation à 0°C pendant 30mn, puis à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est hydrolyse, puis extrait trois fois au dichlorométhane. Puis les
phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (70 : 30). Le produit est isolé avec 50% de rendement sous la forme d'une huile blanche.
Caractérisation de 12ai
C37H41FO9S M= 680,8 g.mol'1
Rf : 0,83 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 5/5), RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) -186,3 (ddd, JF-H=51,5Hz, 35,4Hz et 18,2Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
2,95 (s, 3H, CH3) ; 3,45 (dd, 5,6Hz et 9,1Hz, IH, 1H6) ; 3,55 (dd, 7,6Hz et 9,1Hz, IH, 1H6) ; 3,98 (Is, 2H, H3_, H4J ; 4,08 (t, 6,8Hz, IH, H5) ; 4,37 (Is, 3H, H2 et OCH2Ph); 4,54 (d, 11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,67 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,68 (d, IH, OCH2Ph) ; 4,73(dd, 30Hz et 12,3Hz, 2H, CH2) ; 4,9 (d, 11,4Hz, OCH2Ph); 4,93 (d, 11,3Hz, IH, OCH2Ph); 4,97 (dd, 8,3Hz et 48Hz, IH, CHF) ; 7,24 (m, 2OH, Har). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
37,8 (CH3); 67,7 (C6) ; 68,3 (d, 21,7Hz, CH2) ; 73,1 (OCH2Ph) ; 73,6 (C4) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 74,9 (d, 3,5Hz, C2); 75,0 (OCH2Ph) ; 75,1 (C5) ; 75,7 (OCH2Ph) ; 80,3 (C3) ; 90,5 (d, 189,6Hz, ÇHF) ; 106,0 (d , 21,1Hz, Cl) ; 127,7 ; 127,8 ; 128,0; 128,1 (2C) ; 128,5 ; 128,6 ; 128,7 (2C) (Car.) ; 137,7 ;137,9 ; 138,1 ; 138,5 (Car. quat). Masse (ESI+) : 680 (M+H+) ; 716 (M :hydrate 2H2O) .
Synthèse des composés 13a? (Figure 13)
Dans un ballon sous atmosphère inerte à -00C, contenant Me2AlCl IM dans le cyclohexane (l,5mL ; l,44mmol, 3 éq.) dans le dichlorométhane (15mL), l'aminé de Weinreb (141mg ; l,44mmol ; 3 éq.),puis le mélange est agité pendant lheure. L'ester 2a2 (31 lmg ; 0,481mmol ; léq.) dans le dichlorométhane anhydre (5mL) est additionné à 0°C, puis la température de la solution est laissée remontée à température ambiante et sous agitation pendant 12 heures. La réaction est hydrolysée avec une solution d'HCl IM, filtrée sur célite, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (50 : 50). Le produit est isolé avec 75% de rendement sous la forme d'une huile jaune.
Caractérisation de 13a?
M= 659,76 g.mol -1
C38H42FO8 Rf= 0.62, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (5 : 5).
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) -196,8 (d, JF-H=48,3Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
3,1 (s, 3H, CH3) ; 3,44-3,57 (m, 2H, H6) ; 3,59 (s, 3H, OCH3) ; 3,93 (s, IH, H4) ; 4,00-4,04 (m, 2H, H2, H3) ; 4,15 (t, 9,6Hz, IH, H5,); 4,37 (m, 2H, OCH2Ph) ; 4,53 (d, 11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,64-4,78 (m, 3H, OCH2Ph) ; 4,84-4,94 (m, 2H, OCH2Ph) ; 5,14 (d, 48,2Hz, IH, CHF) ; 7,21-7,29 (m, 2OH, Har). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 32,3 (CH3) ; 62,3 (OCH3); 68, (C6) ; 70,5 (C5) ; 73,4 (OCH2Ph) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,0 (OCH2Ph) ; 75,2 (C4) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 80,7 (C2 et C3) ; 127,9 ; 128,0 ; 128,2
(2C); 128,6 (2C); 128,8; 128,9; 129,1 (Car.) ; 138,4 ;138,7 ; 138,9 ; 139,4 (Car. quat.) .
Masse (ESI+) : 660 (M+H) ; 677 (M+H2O)
Synthèse des composés 14ai/14a2 (Figure 15 )
Sur une suspension de l'acide 2aι/2a2 (253 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), de l'alanine (0.42 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (65 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.), et de NMM (143 mg ; 1.41 mmol ; 3.3 éq.) dans le DMF (15 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (90 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique IN (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (70 : 30) comme éluant pour permettre la séparation des 2 diastéréoisomères 14aj_et 14ag sous forme de 2 solides blancs avec un rendement global de 60%.
Caractérisation de 14aι/14a2
C46H48FNO9 M= 777,87g.mol -1
Composé 14ai Rf= , éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle Q-
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
1,25 (d, 7,2Hz, 3H, CH3) ; 3,43 (dd, 5,6Hz et 9,4Hz, IH, 1H6) ; 3,59 (dd, 7,6Hz et 9,4Hz, IH, 1H6) ; 4,01 (s, IH, H4) ; 4,11 (dd, 2,6Hz et 10Hz, IH, H3) ; 4,19 (t,
6,3Hz, IH, H5,); 4,24 (d, 10Hz, IH, H2) ; 4,37 (d, 11,7Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,43 (d,
11,7Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,62 (m, IH, CH) ; 4,66 (d, 11,7Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,71 (d,
11,3Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,76 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,56 (d, 11,7Hz, IH, OCH2Ph) ;
4,99 (d, 47,7Hz, IH, CHF) ; 5,00 (d, 11,3Hz, IH, OCH2Ph) ; 5,19 (s, 2H, CO2CH2Ph) ; 5,55 (s, IH, OH) ; 7,07 (dd, 3,5Hz et 7,6Hz, IH, NH) ; 7,21-7,29 (m,
25H, Har).
RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
18,3 (CH3) ; 48,1 (CH); 67,5 (CO2CH2Ph) 68,8 (C6) ; 70,6 (C5) ; 72,9 (OCH2Ph) ;
73,5 (OCH2Ph) ; 74,4 et 74,5 (C2 et C4) ; 74,6 (OCH2Ph) ; 75,6 (OCH2Ph) ; 80,4 (C3) ; 86,6 (d, 201,8Hz, ÇFH); 98,1 (d, 20,7Hz, Cl); 127,6 ; 127,9 ; 128,3 ; 128,4;
128,5; 128,6 ; 128,8 (Car.) ; 135,2 ; 138,0 ;138,1 ; 138,5 ; 138,9 (€ar. quat.) ; 168,9
(d, 19,6Hz, ÇOCFH) ; 171,8 (CO).
Masse (ESI+) : 760,27 (M+H) ; 795,2 (M+H2O)
Composé 14a?
Rf= , éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle Q. RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
- 201,9 (d, JF-H=47,3HZ)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
1,23 (d, 7,0Hz, 3H, CH3) ; 3,49 (dd, 5,8Hz et 9,1Hz, IH, 1H6) ; 3,56 (dd, 7,5Hz et 9,1Hz, IH, 1H6) ; 3,94 (s, IH, H4) ; 4,0 (dd, 2,7Hz et 9,7Hz, IH, H3) ; 4,12-4,23 (m, 2H, H5 et H2) ; 4,35 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,42 (d, 11,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,49-5,10 (m, 1OH, CH ; 4OCH2Ph; CHF) ; 7,09-7,24 (m, 25H, Har).
Synthèse des composés 15ai (Figure 16 )
Dans un ballon, le composé 14aι (0.100 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (10 mL) avec de l'eau (5mL) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide jaune pâle avec un rendement de 98%.
Caractérisation de 15ai
CnH18FNO9 M= 327,26g.mor
RMN 1H (D20, 300MHz)
1.4 (d, 7,2Hz, 3H, CH3) ; 3,6-3,0 (m, H6, He, Hf) ; 3,95 (s, H4) ; 4 (m, H2 et H3) ;
4.05 (t, IH, H5) ; 4,1-4,3 (m , Hb, Hç et Hd); 4,5 (m, IH, CH); 5,1 (2d, 47Hz, CHF) RMN 13C (D3O, 75,5MHz)
15,0 (CH3) ; 47,4 (CH); 59,8 (C6) ; 65,9 (C4) ; 68,1 et 68,9 (C2 et C3) ; 70,9 (C5) ; 86,6 (d, 198Hz, ÇFH); 96,4 (d, 20,7Hz, Cl); 170 (d, 19,6Hz, ÇOCFH) ; 171,8 (CO). Masse (ESI+) : 345,03 (M+Na)
Synthèse des composés 16ai (Figure 17 )
Sur une suspension de l'acide 5ai (253 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), du peptide (0.42 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (65 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.), et de NMM (143 mg ; 1.41 mmol ; 3.3 éq.) dans le DMF (15 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (90 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique IN (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (30 : 70) comme éluant pour isoler le composé 16a^ sous forme de solide blanc avec un rendement global de 56%.
Caractérisation de 16ai
C63H70FN4O13 M= 11 lO^g-mol"1
Rf= , éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle Q.
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz) - 199,4 (d, JF-H=48,4Hz)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
1,22 et 1,30 (2d, 7,Hz, 6H, 2CH3) ; 1,22-1,51 (m, 6H, 3CH2IyS) ; 3,01-3,07 (m, IH, ICH2NH) ; 3,23-3,30 (m, IH, ICH2NH) 3,37 (dd, 5,8Hz et 9,4Hz, IH, 1H6) ; 3,47 (dd, 9,2Hz, IH, 1H6) ; 4,01 (s, IH, H4) ; 4,1 (dd, 1,8Hz et 10Hz, IH, H3J ; 4,15-4,24 (m, 3H, H5,CHLys, H2) ; 4,45-4,73 (m, 6H, 2CHAIa, OCH2Ph) ; 4,77 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,93-5,21 (m, 6H, OCH2Ph) ; 5,01 (d, 47,2Hz, IH, CHF) ; 5,51 (d,
6,9Hz, IH, NH) ; 5,65 (s, IH, OH) ; 6,49 (d, 7,4Hz, IH, NH) ; 6,62 (d, 7,3Hz, IH, NH) ; 6,73 (s, IH, NH) ; 7,18-7,23 (m, 25H, Har). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
18,1 et 18,3 (2CH3) ; 22,3 (CH2) ; 28,7 (CH2) ; 32,0 (CH2) ; 38,5 (NCH2) ; 48,3 et 48,9 (2CHAIa); 54,8 (ÇHLys); 67,1 (OCH2Ph) ; 67,2 (OCH2Ph) ; 68,5 (C6) ; 70,4 (C5) ; 72,8 (OCH2Ph) ; 73,4 (OCH2Ph) ; 74,6 (C4 et C2) ; 74,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 80,3 (C3) ; 86,8 (d, 200,7Hz, ÇFH); 98,1 (d, 20,7Hz, Cl); 127,0 ; 127,6 ; 128,0 ;128,2 ; 128,3 (2C); 128,4 (2C); 128,5; 128,6 ; 128,7 (Car.) ; 136,3 ; 138,0 ;138,2 ; 138,3 ; 138,5 ; 138,7 ; 138,8 ; 138,9 (Car. quat.) ; 156,0 (CO) ; 169,4 (d, 19Hz, ÇOCFH) ; 171,7 et 172,6 (2Ç0). Masse (ESI+) : 1128,33 (M+H20)
Synthèse des composés 17a^ (Figure 18)
Dans un ballon, le composé 16ai (0.028 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (5 mL) avec la solution d'acide chlorhydrique IN (1.2 éq.) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide blanc avec un rendement quantitatif.
Caractérisation de 17ai
C20H35ClFN4O11 M= 561,9Og-InOl"1
RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
- 199,4 (d, JF-H=48,4Hz)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
1,22 et 1,30 (2d, 7,Hz, 6H, 2CH3) ; 1,22-1,51 (m, 6H, 3CH2IyS) ; 3,01-3,07 (m, IH, ICH2NH) ; 3,23-3,30 (m, IH, ICH2NH) 3,37 (dd, 5,8Hz et 9,4Hz, IH, 1H6) ; 3,47
(dd, 9,2Hz, IH, 1H6) ; 4,01 (s, IH, H4) ; 4,1 (dd, 1,8Hz et 10Hz, IH, H3) ; 4,15-4,24 (m, 3H, H5,CHLys, H2) ; 4,45-4,73 (m, 6H, 2CHAIa, OCH2Ph) ; 4,77 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,93-5,21 (m, 6H, OCH2Ph) ; 5,01 (d, 47,2Hz, IH, CHF) ; 5,51 (d, 6,9Hz, IH, NH) ; 5,65 (s, IH, OH) ; 6,49 (d, 7,4Hz, IH, NH) ; 6,62 (d, 7,3Hz, IH, NH) ; 6,73 (s, IH, NH) ; 7,18-7,23 (m, 25H, Har). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
18,1 et 18,3 (2CH3) ; 22,3 (CH2) ; 28,7 (CH2) ; 32,0 (CH2) ; 38,5 (NCH2) ; 48,3 et 48,9 (2CHAIa); 54,8 (€HLys); 67,1 (OCH2Ph) ; 67,2 (OCH2Ph) ; 68,5 (C6) ; 70,4 (C5) ; 72,8 (OCH2Ph) ; 73,4 (OCH2Ph) ; 74,6 (C4 et C2) ; 74,7 (OCH2Ph) ; 75,5 (OCH2Ph) ; 80,3 (C3) ; 86,8 (d, 200,7Hz, ÇFH); 98,1 (d, 20,7Hz, Cl); 127,0 ; 127,6 ; 128,0 ;128,2 ; 128,3 (2C); 128,4 (2C); 128,5; 128,6 ; 128,7 (Car.) ; 136,3 ; 138,0 ;138,2 ; 138,3 ; 138,5 ; 138,7 ; 138,8 ; 138,9 (Car. quat.) ; 156,0 (CO) ; 169,4 (d, 19Hz, ÇOCFH) ; 171,7 et 172,6 (2ÇO). Masse (ESI+) : 1128,33 (M+H2O)
Synthèse des composés 18b^ (Figure 19 )
Sur une suspension de l'acide 5bi (500 mg ; 0.811 mmol ; 1.05 éq.), le 4- aminophénol (84mg ; 0.773 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (110 mg ; 0.811 mmol ; 1.05 éq.), et de NMM (80μL mg ; 0,811 mmol ; 1,05 éq.) dans le DMF (20 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (156 mg ; 0.811 mmol ; 1,05 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique IN (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (60 : 40) comme éluant pour isoler le composé 18th sous forme de solide blanc avec un rendement global de 44%.
Caractérisation de 18bi
C42H41FNO8 M= 706,7Sg-InOl"1
Rf= 0,27 éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7/3). RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
- 197,6 (d, JF-H=47HZ)
RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
3,53 (dd, 11,3Hz, IH, 1H6) ; 3,55-3,71 (m, 3H, 1H6 , H4, H2); 3,98 (m, IH, H5) ;
4,1 (t, 9,4Hz, IH, H3) ; 4,36 (d, 12,2Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,42 (d, 12,4Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,53 (d, 10,9Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,64 (d, 11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,79 (d,
10,9Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,86 (s, 2H, OCH2Ph) ; 4,92 (d, 11,4Hz, IH, OCH2Ph) ;
4,95 (d, 48Hz, IH, CHF) ; 5,46 (s, IH, OH) ; 6,7 (d, 8,8Hz, 2H, Har.) ; 7,13-7,25 (m,
22H, Har) ; 7,86 (d, 5,5Hz, IH, NH) ;.
RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz) 68,8 (C6) ; 72,4 (C5) ; 73,7 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 75,8 (OCH2Ph) ; 76,2
(OCH2Ph) ; 78,3 (C2) ; 78,6 (C4) ; 83,3 (C3) ; 87,1 (d, 202Hz, ÇFH); 98,0 (d, 20Hz,
Cl); 116,2 (2Çar.) ; 123,1 (2Çar.) ; 127,9-129,1 (Car.) ; 138,2 ; 138,5 (2C) ; 138,8
(Car. quat.) ; 153,9 (€ar.OH) ; 167,5 (d, 18Hz, ÇOCFH) .
Masse (ESI+) : 730,2 (M+23)
Synthèse des composés 19bi/19th (Figure 20)
Sur une suspension de l'acide 9bt/9bg (253 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), du peptide (240 mg ; 0.42 mmol ; 1.0 éq.), d'HOBT (65 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.), et de NMM (143 mg ; 1.41 mmol ; 3.3 éq.) dans le DMF (15 mL) sous atmosphère d'argon, l'EDCI (90 mg ; 0.47 mmol ; 1.1 éq.) est additionné après 15 minutes. La réaction est
agitée à température ambiante pendant 4 jours et concentrée. Une solution d'acide chlorhydrique IN (10 mL) est ajoutée ainsi que du dichlorométhane, et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (3 x 20 mL). Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl (20 mL), séchées sur MgSO4 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange cyclohexane / AcOEt (1 : 1) comme éluant pour permettre la séparation des 2 diastéréoisomères sous forme de 2 solides blancs avec un rendement global 64 %.
C60H66FN3O11 M= 1024,2Ig-HiOr1 Caractérisation de 19bi
Rf= 0.52, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 : 1).
RMN 19F (CDCh, 282MHz)
-197.6 (dd,
2JF-H1' 19.3) RMN 1H (CDCh, 300MHz) 1.26-1.68 (9H, m, H3, H4, H5, CH3), 2.82-2.89 (IH, m, H2), 3.11-3.19 (IH, m, H2), 3.61 (IH, t, 3J 9.7), 3.71 (3H, SapP, 2H6D, 3.88-3.94 (2H, m), 4.10-4.15 (IH, m, H6), 4.49-4.63 (6H, m, H9), 4.78-5.24 (7H, m, HT), 5.50 (IH, d, 3JH12-H6 7.9, H12), 6.38 (IH, d, 3JHI-H22.7, Hl), 6.74 (IH, d, 3JH8-H97.1, H8), 7.12-7.33 (3OH, m, HA1), RMN 13C (CDCh, 75MHz) 18.1 (CIl), 22.3 (C4), 27.9 (C3), 32.1 (C5), 38.4 (CT), 48.3 (C9), 54.6 (C6), 67.0, 67.3, 69.1, 73.5, 74.6, 75.2, 75.6, 78.2, 77.4 (d, 3JC2'-F 7.4, C2D, 79.0 (d, 2Jcl'-F 20.0, CD= 79.4, 87.3, 90.8 (d, 1JCr-F 191.3, C7'), 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 127.8, 127.8, 127.9, 128.0, 128.0, 128.1, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 128.7, 135.4, 136.4, 138.1, 138.3, 138.4, 138.5, 156.3, 167.2 (d, 2JC8'-F 19.4, OT), 174.2, 172.6, 171.4.
Caractérisation de 19b2
Rf= 0.43, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (1 : 1).
RMN 19F (CDCIi, 282MHz)
-206.2 (dd, 1JF-H7- 47.2, 2JF-Hr 29.0) RMN 1H (CDCh, 300MHz)
1.68-1.26 (9H, m, CH3, 2H4, 2H5, 2H3), 3.28-3.11 (2H, m, 2H2), 3.73-3.62 (3H, m), 3.94-3.88 (2H, m), 4.65-4.46 (6H, m, H9), 5.24-4.72 (7H, m, HT), 5.73 (IH, d, 3J 7.6), 6.69 (IH, d, 3J 6.9), 6.80 (IH, sapp), 7.33-7.12 (30H, m, HAr),
Synthèse du composés 20bi (Figure 21)
Dans un ballon, le composé 19b-^ (30 mg ; 0.028 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (5 mL) avec la solution d'acide chlorhydrique IN (1.2 éq.) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide blanc avec un rendement de 77%.
Caractérisation de 20bi
C17H30ClFN3O9 M= 439,44g.mol"1
RMN 19F (D7Q, 282MHz)
-209.9 (IF, dd, 3Jp-Hr 29.0, 2JF-H7' 46.1)
1.34 (3H, d, 3JHI i-H9 7.1, CH3), 1.42-1.47 (2H, m, 2H4), 1.50-1.58 (2H, m, 2H3), 1.82-1.91 (2H, m, 2H5), 3.26-3.36 (4H, m, 2H2), 3.52-3,80 (3H, m, 2H£, H2D, 3.95 (IH, t, 3JH6-H56.5, H6), 4.15 (IH, q, 3JH9-HH 7.1, H9), 5.27 (IH, d, 2JH7'-F 46.6, H72)
RMN 13C (D?O. 75MHz)
17.3 (Cll),21.6 (C4), 28.2 (C3), 30.7 (CS), 39.0 (C2), 53.4 (C6), 60.8 (C6D, 68.7 (d, 3JC2'-F 5.1, CV), 77.5, 69.7, 78.4 (d, 2JCr-F 18.1, CV), 80.3, 88.5 (d, V-F 191.8, CT), 169.2 (ClO). Spectrométrie de masse : ESI+ : 440 (MH)+, 422 (MH-H2O)+
Synthèse du composés 2Ob2 (Figure 21)
Dans un ballon, le composé 19bg (35 mg ; 0.032 mmol) est dissout dans le tétrahydrofurane (10 mL) avec la solution d'acide chlorhydrique IN (1.2 éq.) et le palladium sur charbon et placé sous une atmosphère d'hydrogène. Le mélange est agité pendant 2 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, et concentré. Le brut est repris avec du dichlorométhane (20 mL) qui est éliminé, puis avec de l'eau (10 mL) qui est filtrée. La phase aqueuse est ensuite concentrée pour ainsi laisser le produit désiré en tant qu'un solide blanc avec un rendement de 75%.
Caractérisation de 20b2
C17H30ClFN3O9 M= 439,44g.mol -1
-203.4 (IF, dd, 3JF-HΓ 25.8, 2JF-H7' 48.3)
1.33 (3H, d, 3JHH-H9 7.1, HIl), 1.42-1.32 (2H, m, H4), 1.58-1.51 (2H, m, H3), 1.88-
1.82 (2H, m, H5), 3.31-3.21 (2H, m, H2), 3.49-3.43 (2H, m), 3.64-3.58 (2H, m, H2_l, H6D, 3.95-3.80 (3H, m, H6, Hr, H£), 4.15 (IH, q, 3JH9-HH 7.1, H9_), 5.20 (IH, d,
2JHr-F 47.7, HT),
RMN 13C (DiO, 75MHz)
17.2 (CIl), 21.6 (C4), 28.1 (C3), 30.8 (C5), 38.8 (CT), 52.0 (C9), 53.4 (Cd), 61.4 (C£), 68.9 (d, 3JC2>-F 7.0, Cr), 77.7, 69.9, 78.9 (d, 2JC1'-F 19.1, C£), 80.4, 90.6 (d, 1JcT-F 190.9, CT), 169.3 (ClO).
Synthèse du composé 2Ib^ (Figure 22)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant l'aldéhyde lObg (130mg ; 0,216 mmol ; 1 éq.) en solution dans le THF anhydre (4 mL), Le triéthylphosphonoacétate (86μL, 0,433mmol, 2 éq.), le LiBr (38mg, 0,433mmol, 2 éq.) et la triéthylamine (6IuL, 0,433mmol, 2 éq.) sont ajoutés et le milieu est laissé sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est hydrolyse (2OmL d'eau), puis extrait à l'acétate d'éthyle (3*15mL). Puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec de l'eau (15mL), puis une solution saturée de NaCl (15mL), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle (80 : 20). Le produit est isolé avec 32% de rendement sous la forme d'une huile incolore.
Caractérisation de 2Ib2
C40H43FO8 M= 670,76 g.mol" RMN 19F (CDCl3, 282,5 MHz)
-200,4 (dd, JF-H=19,4Hz et 47,3Hz) RMN 1H (CDCl3, 300MHz)
1,2 (t, 7,2Hz, 3H, CH3) ; 3,45 (d, IH, OHJ; 3,5 (d, 9Hz, IH, H2); 3,65 (t, 9,4Hz, IH, H4); 3,60-3,75 (m, 2H, H6); 3,95 (m, IH, H5); 4 (t, 10,5Hz, IH, H3J; 4,07 (qdt, 7,2Hz, 2H, CH2); 4,47 (d, 12,3Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,55 (d, 12,2Hz5IH, OCH2Ph) ; 4,58 (d, 10,7Hz5IH, OCH2Ph) ; 4,60 (d, 11, IHz5IH, OCH2Ph) ; 4,76 (d, 11,5Hz5IH,
OCH2Ph) ; 4,8 (d, 11,5Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,83 (d, 10,1Hz5IH, OCH2Ph) ; 4,90 (d, 10,9Hz5IH, OCH2Ph) ; 4,97 (ddd, 1,7Hz, 5,9Hz et 46Hz, IH, CHF) ; 5,86 (dt, 1,7Hz et 15,7Hz, IH, H) ; 6,76 (ddd, 4,8Hz, 15,7Hz et 20Hz, IH, CHF) ; 7,3 (m, 2OH, Har.). RMN 13C (CDCl3, 75,5MHz)
14.5 (CH3); 61,1 (CH2) ; 68,7 (C6) ; 72,6 (C5) ; 73,8 (OCH2Ph) ; 75,1 (OCH2Ph) ; 75,4 (OCH2Ph) ; 76,0( (OCH2Ph) ; 78,3 (C4 ) ; 78,5 (C2) ; 84,0 (C3) ; 92,7 (d, 181Hz, CHF) ; 97,5 (d , 20Hz, Cl) ; 124,2 (d , 11,6Hz, CH=) ; 128,0 ; 128,3 ; 128,6 ; 128,8 (2C) ; 128,9 ; 129,0 (Car.) ; 137,7 ;138,4 ; 138,7 (2C) (Car. quat.), 165,8 (CO).
Synthèse des composés 22ai/22a? et 23 (Figure 23)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant un mélange des acides 5ai/5a2 (120 mg ; 0,195 mmol ; 1 eq.), et de N-methylmorpholine NMM (64 μL ;
65.6 mmol ; 3 eq.) dans le DMF (5 mL), l'EDCI (41 mg ; 0,214 mmol ; 1,1 eq.) est ajouté. L'agitation est maintenue pendant 24 heures, puis le solvent est évaporé. Le milieu est repris dans le dichlorométhane et lavé deux fois avec une solution d'HCl IM. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le brut est ensuite purifié sur colonne chromatographique et les deux isomères des composés sont isolés avec un mélange 9/1 cyclohexane/acétate d'éthyle et un rendement de 35%, le composés secondaire est isolé avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle et un rendement de 10%.
Caractérisation de 22aι/22a2
C35H35FO5 M= 554,65 g.mol"1 RMN 19F (CDCh, 282,5MHz)
-165,0 (d, 81Hz, IF) -> 41% -159,1 (d, 77Hz, IF) → 59% RMN 1H (CDCh, 300MHz)
3,63-3,76 (m, 3H, 2H6 et H3) ; 3,98 (td, 2,8 et 6Hz, IH, H5J; 4,05 (t, 2,8Hz5IH, H4); 4,14 (dd, 1,8 et 7,6Hz, IH, H2) ; 4,40-4,81 (m, 8H, 4OCH2Ph) ; 6,43 (dd, 1,4 et
77Hz, IH, CHFmajo) ; 6,87 (d, 89Hz, IH, CHFmino) ; 7,23 (m, 2OH, Har)
RMN 13C (CDCh,75,5MHz)
68,5 (M) et 69,1 (m) (2C6) ; 73,2 (OCH2Ph) ; 73,3 (OCH2Ph) ; 73,9 (OCH2Ph) ;
74,2 (C2 et C4) ; 74,3 (OCH2Ph) ; 79,1 (C5J ; 81,1 (C3) ; 128,0-128,9 (Car.) ; 138,1 ; 138,4 ; 138,6 (2C) (Car. quat).
Caractérisation de 23
C35H37FO6 M= 572,66 g.mol -1
RMN 19F (CDCh, 282,5MHz)
-230,3 (t, 47Hz, IF)
RMN 1H (CDCh, 300MHz)
3,63-3,73 (m, 4H dont 2H6) ; 3,90-3,96 (m, 2H); 4,2 (d, 47,3Hz5IH, CH3F); 4,46 (d, 12,3Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,52 (d, 10,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,57 (d, 12,2Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,6 (d, HHz, IH, OCH2Ph) ; 4,74 (d, 10,8Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,80 (d, 11,1Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,84 (d, 11,1Hz, IH, OCH2Ph) ; 4,86 (d, 11Hz, IH, OCH2Ph) ; 7,08-7,02 (m, 2OH, Har) RMN 13C (CDCl3,75,5MHz)
68,8 (C6) ; 72,5 (C5 ou C2) 73,9 (OCH2Ph) ; 75,3 (OCH2Ph) ; 75,9 (OCH2Ph) ; 76,1 (OCH2Ph) ; 78,3 (C5 ou C2) ; 78,6 (C4) ; 83,6 (C3) ; 83,9 (d, 179Hz, CFH2) ; 96,6 (d, 19Hz, Cl) ; 128,0-128,9 (Car.) ; 137,8 ; 138,4 ; 138,6 ; 138,8 (Car. quai).
Synthèse des composés 24bi/24b2 (Figure 24)
Dans un ballon sous atmosphère inerte contenant la triphénylphosphine (230mg; 0,88mmol; l,2éq.), le tribromofluorométhane CFBr3 (86μL; 0,88mmol; l,2éq.) et la lactone Ib (394 mg ; 0,731 mmol ; 1 eq.) dans le THF anhydre, une solution de diéthylzinc Et2Zn IM dans l'hexane ou le toluène (880μL; 0,88mmol, l,2éq.) est ajouté goutte à goutte lentement. Le mélange est agité pendant 4 heures, puis on additionne du MeOH et on concentre le milieu réactionnel Le brut est ensuite purifié sur colonne chromatographique et les deux isomères des composés sont recueillis ensemble avec un mélange 95/5 cyclohexane/acétate d'éthyle et un rendement de 25%.
C35H34BrFO5 M= 633,54 g.mol -1
Rf= 0.67, éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 : 2).
RMN 19F (CDCh, 282,5MHz)
-99,0 (s, IF)
-118,6 (S5 IF)
RMN 1H (CDCh, 300MHz) 3,63-3,7 (m, 3H dont 2H6) ; 3,80-3,85 (m, IH) ; 4,18 (td, 0,5H); 4,29-4,63 (m, 9,5H); 7,10-7,24 (m, 2OH, Har)
Test en présence de Glycosidase
Pour démontrer, la résistance de nos composés face aux glycosidases et ainsi prouver leur stabilité, on a engagé le composé 17a_i dans des réactions avec des galactosidases. Il est en effet connu que les composés suivants subissent des dégradations enzymatiques (figure 25). Le protocole utilisé est le suivant (figure 26)
Une solution du composé 17a^ (17,72mg ) dans l'eau (500μL) est additionnée à une solution de tampon phosphate (0,07M ; pH7, 4mL) contenant des α-galactosidase (5 units) and β-galactosidase (6,25 units) à 370C. La réaction est suivie en RMN 19F NMR. Des prélèvements sont réalisés à 24 heures, puis 48, 72, 96 et 120 heures. Aucun changement n'est observe et on retrouve le produit de départ.
Claims
1. Composé C-glycoside de formule I :
où n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
Y représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un brome,
X est un atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifié possédant au moins une fonction aminé, amide, acide, ester, carbonyle, alcool, aryle ou un groupe carbonyle, ester, amide, aminé, alcool,
R identiques ou différents, représentent un groupement OH ou OR' où R' est un groupement alkyle linéaire ou ramifié, benzyle, benzoyle, acétyle, pivaloyle, trialkylsilyle, tertiobutyldiphénylsilyle ou un ou plusieurs sucres,
R1 représente OR', NR" R'", N3, ou un phtalimide
R" et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène ou un groupement OH, OR, NR"R'" ou N3, ainsi que ses dérivés à l'état de base, de sel d'addition à un acide minéral ou organique, d'hydrate ou de solvat physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes alkyles linéaires ou ramifiés sont des groupes possédant de 1 à 15 atomes de carbones.
3. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication
1, caractérisé en ce que, lorsque Y représente une molécule d'hydrogène, il comprend une réaction d'addition de Reformatsky d'un bromofiuoroacétate d'alkyle en présence de zinc sur les lactones de formule II :
avec n, R, R1 tels que définis dans la revendication 1.
4. Procédé de fabrication de composés de formule I selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'obtention d'un composé de formule I dans lequel X et Y sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un hydroxyle (OH) par réaction d'un composé de formule I dans lequel R2 = OH, Y = H et X = CO2H en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-l(N,N- diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une aminé tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylarnine (DIEA).
5. Procédé de fabrication de composés de formule I dans lesquels Y représente une molécule d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction d'un dibromofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc et de triphénylphosphine sur des lactones de formule IL
6. Procédé de fabrication de composés de formule I dans lesquels Y représente un atome d'halogène tel que le chlore et le brome, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction de dihalogénofluoroacéte d'alkyle en présence de diéthylzinc sur des lactones de formule II.
7. Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que les susdites lactones sont obtenues par des étapes de protection par benzylation du sucre, suivi de l'hydrolyse acide de la position anomérique, puis de son oxydation.
8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que des composés de structure générale I avec R2=0H sont halogènes pour obtenir des composés de structure générale I avec R2= Cl ou Br puis réduits pour obtenir des composés de structure générale I avec R2=H.
9. Composé C-glycoside de formule III obtenu par le procédé selon la revendication 5 :
avec n, R, R1, R2, X tels que définis dans la revendication 1.
10. Procédé selon la revendication 9 pour la réalisation de composés de formule III dans lesquels X=Br, caractérisé en ce qu'il comprend une réaction d'un lactone de formule II en présence de Tribromofluorométhane (CFBr3), de triphénylphosphine et de diéthylzinc, des composés de formule III dans lesquels X=H sont obtenus par réaction d'un composé de formule I dans lequel X = CO2H, R2 = OH et Y = H est mis à réagir en présence d'un agent de couplage peptidique tel que le 3-éthyl-l(N,N- diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI) ou la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) en présence d'une aminé tertiaire telle que la N-méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropylethylamine (DIEA).
11. Composé de formule générale III selon la revendication 9 dans lequel la double liaison est réduite pour obtenir des composés de formule générale I avec R2=H et Y=H.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule IV suivante :
ou n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), soit par réduction avec l'hydrure de diisobutylaluminium, soit par réduction en alcool (formule
V) suivi par une oxydation.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule I suivante :
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z représente un OH, OR3 avec R = alkyl, benzyl, mesyl, tosyl, triflate ou un halogène tel que Cl, Br, I.
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule VI suivante :
où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d' hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z1 représente un H ou NR"R"' avec R" et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle,
R"" représentent OR" ou NR"R'" ou un acide aminé obtenu par réaction de type Wittig-Wadsworth-Horner-Emmonth d'un phosphonate sur l'aldéhyde de formule IV.
15. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il présente la formule VII suivante :
où n est un nombre entier égal 2, Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR Z1 représente un H ou NR"R'" avec R"et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle,
R"" représentent OR" ou NR" R'" ou un acide aminé obtenu par réduction de la double liaison de la formule VI.
16. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il présente la formule VIII suivante :
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR, et obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), par saponification en acide (X=CO2H dans la formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage peptidique avec AA : un acide aminé ou un peptide c'est-à-dire un enchaînement d'acides aminés en présence d'agents de couplage classique tels que le dicycohexylcarbodiimide (DCC), le 3-éthyl-l(N,N- diméthylaminopropylcarbodiimide (EDCI), le (2-(7-Aza-lH benzotriazole-1-yl)- 1,1,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate) (HATU), (2- IH benzotriazole-1- yl)-l,l,3 ,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) avec ou sans hydroxybenzotriazole (HOBt), et d'une aminé tertiaire telle que la N- méthylmorpholine (NMM) ou la diisopropyléthylamine (DIEA) ou la triéthylamine (Et3N).
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente la formule IX suivante
où n est un nombre entier égal 2,
Y représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH, OR,
R4 représente un hydrogène, halogène, NR" R'", OH ou OR" avec R"et R'", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, aryle, benzyle, benzoyle, acétyle, alkyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou obtenu à partir de l'ester (X=CO2Et dans la formule I), par saponification en acide (X=CO2H dans la formule I) par action de lalithine ou de la soude ou de la potasse, suivi d'un couplage avec une aminé aromatique en présence d'agents de couplage classique tels que DCC, EDCI, HATU, HBTU) avec ou sans HOBT, et d'une aminé tertiaire telle que NMM, DIEA, Et3N.
18. Composé C-glycoside de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé C-glycoside de formule I dans lequel le radical R2 consiste en un groupement OH se présentant, lorsqu'il est en solution dans des solvants polaires et protiques, sous les différentes formes classiques des sucres en solution, à savoir : des formes ouverte, furanose et pyranose.
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