WO2007124854A1 - Heterocyclisch substituierte, anellierte pyrazol-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Heterocyclisch substituierte, anellierte pyrazol-derivate und ihre verwendung Download PDF

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WO2007124854A1
WO2007124854A1 PCT/EP2007/003342 EP2007003342W WO2007124854A1 WO 2007124854 A1 WO2007124854 A1 WO 2007124854A1 EP 2007003342 W EP2007003342 W EP 2007003342W WO 2007124854 A1 WO2007124854 A1 WO 2007124854A1
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WO
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formula
compound
mmol
pyrazolo
alkyl
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Application number
PCT/EP2007/003342
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French (fr)
Inventor
Hartmut Schirok
Nils Griebenow
Chantal FÜRSTNER
Joachim Mittendorf
Johannes-Peter Stasch
Frank Wunder
Karl-Heinz Schlemmer
Stefan Heitmeier
Friederike Stoll
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel heterocyclic substituted, fused pyrazole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular Treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • heterocyclic substituted, fused pyrazole derivatives are described inter alia in WO 98/16507, WO 98/23619 and WO 00/06569 as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • these compounds have disadvantages in terms of their in vivo properties, such as their behavior in the liver, their pharmacokinetic behavior, their dose-response relationship and / or their metabolic pathway.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and have an improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art.
  • A is CH, CR 3 or N
  • D is CH, CR 3 or N when A is N, and is CH or CR 3 when A is CH or CR 3 ,
  • R 1 represents phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl, each of which may be up to twice, identically or differently, with halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl and / or ( C 2 -C 4 ) alkynyl may be substituted,
  • (C r C 4) -alkyl may be substituted
  • R 2 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl means,
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl has up to five times with fluorine and up to twice, identically or differently, with (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -cycloalkyl C 4 ) acyloxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • R 8 and R 9 independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 (C r C 4 ) -alkyl which with hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy, amino, mono (C r C 4 ) alkylamino, di (Ci -C 4 ) alkylamino or bis may be substituted in triplicate with fluorine,
  • R 6 has the abovementioned meaning of R 4 ,
  • R 7 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked 3- to 6-membered cycloalkyl ring,
  • R 3 is a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy
  • n is the number 0, 1 or 2
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, of the compounds of the formula (I) mentioned below Fo ⁇ neln and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the case of the compounds of formula (I), the following compounds not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Suitable salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propi
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination with water takes place. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C 1 -Cs) -AlkVl, (C 1 -Cs) -AlkVl and (C 1 -Q) -AlkVl are in the context of the invention for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8, 1 to 6 or 1 up to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, w-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. Butyl, 1-ethylpropyl, pentyl and w-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond Preference is given to a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms By way of example and preferably mention may be made of: ethynyl, n-prop-1-yn-1-yl, H-prop-2-yn-1-yl, n-but-1-yn-1-yl, w-but-2-one in-1-yl and / i-but-3-yn-1-yl.
  • (C 1 -Ca) -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • Examples which may be mentioned by way of example include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms By way of example and preferably mention may be made of: methylamino, ethylamino, i-propylamino, isopropylamino, w-butylamino and tert-butylamino.
  • N N-dimethylamino
  • N N-diethylamino
  • N-ethyl-N-methylamino N-methyl-Nn-propylamino
  • N-isopropyl-NH-propylamino N, N-diisopropylamino, N- / i-butyl -N-methylamino and N-tert-butyl-N-methylamino.
  • (C 1 -C 4) -AcVl (C 1 -C 4 ) alkanoyl] is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which carries a doubly bound oxygen atom in the 1-position and the 1 position is linked. Examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, / 1-butyryl and 2-butyryl.
  • CVdVi-acylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms and is linked to the ⁇ -atom via the carbonyl group, by way of example and preferably: formamido, acetamido , Propionamido, -butyramido and where-butyramido.
  • cycloalkyl group in the context of the invention represent a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7, 3 to 6 or 5 to 7 ring carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • a 5- or 6-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Preference is given to a 5- or 6-membered heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series ⁇ and / or O. Examples which may be mentioned are: pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
  • pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl are examples which may be mentioned.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly is. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • A stands for N.
  • R 1 is phenyl or thienyl, which may each be up to twice, identically or differently, substituted by fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or trifluoromethyl,
  • cyclohexyl or cycloheptyl each of which may be substituted up to twice, identically or differently, by fluorine and / or methyl
  • R 1 is phenyl or thienyl, each of which is monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, fluorine, chlorine, cyano, methyl and / or trifluoromethyl, or is cycloheptyl,
  • R 2 is a group of the formula
  • X is O or S
  • R 4 is hydrogen or (Ci-O-alkyl
  • R 8 and R 9 independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 has the abovementioned meaning of R 4
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, Trifiuo ⁇ nethyl, amino, methoxy and trifluoromethoxy
  • O n is the number 0 or 1
  • R 1 is phenyl which is mono- or di-substituted by fluorine
  • R 2 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine,
  • n stands for the number 0
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
  • T 1 is (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • T is methyl or ethyl
  • R 5A has the abovementioned meaning of R 5 or represents 2,4-dimethoxybenzyl
  • R 4A has the abovementioned meaning of R 4 , but does not stand for hydrogen
  • X 1 represents a leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate
  • Inert solvents for process steps (II) ⁇ (JS), (III) ⁇ (IA), (Iu) ⁇ (IB), (VI) ⁇ (ID), (VI) + (VH) ⁇ (VTH) and ( IE) + (EX) ⁇ (X) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane , Trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotol
  • Process step (V) -> (VT) is preferably carried out in an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, in an ether such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldimethyl- ether, or in mixtures of these as a solvent.
  • an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • an ether such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylenglykoldimethyl- ether, or in mixtures of these as a solvent.
  • the process step (VHI) -> (IE) is preferably carried out in water or a solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • a solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • customary inorganic or organic bases are suitable.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5 -en (DB ⁇ ), 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • Cesium carbonate, sodium hydride or pyridine are preferably used.
  • the reactions mentioned are generally carried out, depending on the reactivity of the reaction partners, in a temperature range from 0 ° C to +140 0 C.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction sequence (IE) ⁇ (I-C) is carried out analogously to a method described in the literature [see Y. Kohara et al., J. Heterocycl. Chem. 37, 1419 (2000)].
  • Inert solvents for process step (XI) + (XH) -> (XIII) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, Cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), acetonitrile or pyr
  • Suitable condensing agents for amide formation in process step (XI) + (XD) - »(XIH) are, for example, carbodiimides, such as N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N '.
  • Di-cyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), or phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline or isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride (PPA), diethyl cyanophosphonate, bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazole-1-ynyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hex
  • the process step (XT) + (XS) -> (XTS) is generally carried out in a temperature range from -20 0 C to + 60 0 C, preferably at 0 0 C to + 40 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the cyclization in process step (XST) -> QL-G) can be carried out in excess phosphoryl chloride without further solvent or using a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, hexane or cyclohexane, or halohydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1 , 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, as an inert solvent.
  • a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, hexane or cyclohexane, or halohydrocarbon such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1 , 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane
  • the compounds of the formula (H) can be prepared by reacting a compound of the formula (XTV)
  • R 1 has the meaning given above
  • X 2 represents a leaving group such as halogen, mesylate, tosylate or triflate
  • Inert solvents for process step (XIV) + (XV) - »(II) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, Cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrroli
  • Suitable bases for the process step (XTV) + (XV) ⁇ (H) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine. Cesium carbonate is preferably used.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such
  • Process step (XIV) + (XV) -> (Ti) is generally used in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably at +20 0 C to +50 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (XTV) are known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature [cf. eg WO 00/06569; GM Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. 34, 789 (1997); H. Salkowski, Chem. Ber. 17, 506 (1884), ibid., 22, 2139 (1889); MM Abdel-Khalik et al., Synthesis, 1166 (2000)].
  • the compound of the formula (XTV) in which A is N, D is CH and n is 0 can also be prepared starting from 2-fluoropyridine (XVI)
  • the compounds of the formula (V) are known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature [cf. e.g. WO 00/06569; Corsi et al., J. Med. Chem. 19, 778, 781 (1976); Harada et al., Chem. Pharm. Bull. 43, 1912 (1995); K. Rehse et al., Arch. Pharm. 337, 311 (2004)].
  • compounds of the formula (V) in which A is N, D is CH and n is 0 can be prepared by reacting a hydrazine derivative of the formula (XVEO)
  • compounds of formula (II) wherein A and D are N, n is 1 and R 3 is 4-amino may be prepared by reaction of the hydrazine derivative (XVEO) with tetracyanoethylene to give 5-aminopyrazole. 3,4-dicarbonitrile of the formula (XXI)
  • the compounds of the formula (XI) are accessible via ester hydrolysis from the compounds of the formula (V).
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds according to the invention surprisingly show an improved therapeutic profile.
  • An advantage of the compounds according to the invention is in particular their elevated plasma level after oral administration.
  • the compounds according to the invention cause vessel relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, Transient and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, reperfusion damage, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass, as well as for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases, diseases of the genitourinary system such as prostatic hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction and incontinence, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • cardiovascular diseases for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension
  • the compounds of the present invention may be useful in the treatment of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatic Diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of acute and chronic lung diseases, such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as for the treatment of acute and chronic renal insufficiency.
  • acute and chronic lung diseases such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease Dementia, HTV dementia, Schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral perfusion and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerine, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, as well as inhalatives
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Hypertensive agents by way of example and by way of preference from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorps ticoid receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-modifying agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as, for example and preferably, HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta
  • cholesterol synthesis inhibitors such as, for example and preferably, HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta
  • Agonists cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPHb / ⁇ ia antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPHb / ⁇ ia antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol,
  • a beta-receptor blocker such as, by
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the fat metabolism modifying agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, S ⁇ '- triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, S ⁇ '- triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shampoo mixes ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous substances include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 5O 0 C
  • UV detection 210 nm.
  • Example 13A Analogously to Example 13A, the title compound is 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2, 4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 5A, 300 mg, 0.65 mmol) and 1-iodo-2-methylpropane (456 mg, 2.48 mmol). The crude product is purified by preparative HPLC, giving 241 mg (72% of theory) of the title compound as white crystals.
  • Example 13A Analogously to Example 13A, the title compound is 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2, 4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 5A, 300 mg, 0.65 mmol) and 2-iodopropane (421 mg, 2.48 mmol). The crude product is purified by preparative HPLC to give 249 mg (74% of theory) of the title compound as a colorless oil.
  • Example 13A Analogously to Example 13A, the title compound is 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2, 4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 5A, 300 mg, 0.65 mmol) and 1-bromo-2-fluoroethane (314 mg, 2.48 mmol). The crude product is purified by preparative HPLC and 250 mg (76% of theory) of the title compound are obtained as white crystals.
  • Example 13A Analogously to Example 13A, the title compound is 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2, 4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 5A; 300 mg, 0.65 mmol) and 2-bromo-1,1'-difluoroethane (358 mg, 2.48 mmol). The crude product is purified by preparative HPLC to give 273 mg (76% of theory) of the title compound as white crystals.
  • Example 5A 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2,4-dihydro-3H-1,2 4-triazol-3-one (Example 5A, 100 mg, 0.22 mmol) is suspended in DMF (3.0 mL) and cesium carbonate (156 mg, 0.48 mmol) and 2,2,2-trifluoroethyltrichloromethylsulfonate (122 mg, 0.43 mmol). are added. After 20 h of stirring at RT, the mixture is heated to 60 0 C for 3 h. It is then diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC, giving 119 mg (99% of theory) of the title compound as a beige solid.
  • Example 5A 50% purity, 500 mg, 0.54 mmol is suspended in DMF (2.0 ml) and sodium hydride (60% in mineral oil, 65 mg, 1.63 mmol) is added. The mixture is stirred for 2 h at RT and then 2-iodoethanol (354 mg, 2.06 mmol) is added. After stirring for 20 h at RT, it is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC, giving 199 mg (73% of theory) of the title compound as a pale beige solid.
  • Example 5A 50% purity, 500 mg, 0.54 mmol is suspended in DMF (2.5 ml) and sodium hydride (60% in mineral oil, 65 mg, 1.63 mmol) is added. The mixture is stirred for 2 h at RT and then 3-iodo-1-propanol (388 mg, 2.06 mmol) was added. After stirring for 20 h at RT, it is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by preparative HPLC, giving 163 mg (55% of theory) of the title compound as a pale beige solid.
  • reaction mixture is stirred at RT for 20 h. Then it is stirred into ice-water and extracted with ethyl acetate. After concentration of the organic phase, the residue is purified by preparative HPLC. 300 mg (94% of theory) of the title compound are obtained as a white solid.
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and the residue taken up in ethyl acetate.
  • the solution is washed three times with 5% citric acid and with saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is stirred with dichloromethane.
  • the precipitate is filtered off and dried under high vacuum. 417 mg (64% of theory) of the target compound are obtained.
  • Example 14A The title compound is prepared analogously to Example 13 from 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2- Isobutyl-2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 14A, 209 mg, 0.405 mmol). Purification by preparative HPLC gives 100 mg (67% of theory) of the title compound as a white solid.
  • Example 15A The title compound is prepared analogously to Example 13 from 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2- isopropyl-2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 15A, 205 mg, 0.408 mmol). Purification by preparative HPLC gives 108 mg (75% of theory) of the title compound as a white solid.
  • Example 16A The title compound is prepared analogously to Example 13 from 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2- (2-fluoroethyl) -2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 16A, 215 mg, 0.424 mmol). Purification by preparative HPLC gives 62 mg (41% of theory) of the title compound as a white solid.
  • Example 17A The title compound is prepared analogously to Example 13 from 4- (2,4-DLmethoxybenzyl) -5- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] -2- (2,2-difluoroethyl) -2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one (Example 17A, 239 mg, 0.456 mmol). Purification by preparative HPLC gives 107 mg (63% of theory) of the title compound as a white solid.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue is dissolved in 25 ml of xylene (isomeric mixed) and heated under reflux for 2 days. The mixture is cooled to room temperature and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). 130 mg (38% of theory) of the target compound are obtained.
  • aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • composition in each case mM: NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on a chart recorder.
  • a / D converter DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • the substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MS-MS.
  • the pharmacokinetic parameters such as AUC, Cj 03x , T 1/2 (half-life) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise.
hi den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-I; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Weitere heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate sind unter anderem in WO 98/16507, WO 98/23619 und WO 00/06569 als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase be- schrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer in vjvo-Eigen- schaften, wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung und/oder ihrem Metabolisierungsweg, Nachteile aufweisen.
Bestimmte heterocyclisch substituierte Indazole und ihre Verwendung zur Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle bei Glaukom und Multipler Sklerose werden in WO 01/57024 bean- sprucht. Ferner werden in WO 2005/030121 heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen beansprucht.
Über einen moderat gefäßrelaxierenden Effekt der Verbindung l-(2-Fluorbenzyl)-3-(lH-tetrazol-5- yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin wird in A. Sträub et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. I Y, 781-784 (2001) berichtet. Verschiedene l-Benzyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-indazol-Derivate sind aus G. Corsi et al., J. Med. Chem. \9 (6), 778-783 ( 1976) bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen verbessertes therapeutisches Profil aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen gelöst. Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine anellierte Pyrazol-Kernstruktur aus, die in 3-Posi- tion mit bestimmten NΗ-aciden Ηeterocyclen verknüpft ist.
Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
A für CH, CR3 oder N steht,
D für CH, CR3 oder N steht, wenn A gleich N ist, und für CH oder CR3 steht, wenn A gleich CH oder CR3 ist,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Tri- fluormethyl und/oder (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
oder
für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder
(CrC4)-Alkyl substituiert sein kann,
steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Pyrazolring bedeutet, X O oder S bedeutet,
R4 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Acyloxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-
C4)-Acylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, einem 5- oder 6-glie- drigen Heterocyclus und/oder einer Gruppe der Formel -C(=O)-NR8R9, worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeuten,
substituiert sein kann,
R5 (CrC4)-Alkyl bedeutet, das mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)- alkylamino, Di-(Ci -C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R6 die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro- verknüpften 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkyl-Ring bilden,
R3 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R3 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Foπneln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-Cs)-AIkVl, (C1-Cs)-AIkVl und (C1-Q)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, w-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert. -Butyl, 1-Ethylpropyl, «-Pentyl und w-Hexyl.
Figure imgf000007_0001
der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, H-Prop-2-in-l-yl, n-But-1-in-l-yl, w-But-2-in-l-yl und /i-But-3-in-l-yl.
(C1-Ca)-AIkOXy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, /i-Butoxy und tert.-Butoxy.
Figure imgf000007_0002
im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, «-Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl und te/t.-Butoxycarbonyl.
Figure imgf000007_0003
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, /i-Propylamino, Isopropylamino, w-Butylamino und terf.-Butylamino.
Figure imgf000007_0004
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vor- zugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-H-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-/i-Butyl-N- methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
(C^-Cg)-AcVl [(Ci-C4)-Alkanoyl] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, /j-Butyryl und wo-Butyryl.
(CVdVi-Acylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, «-Butyramido und wo-Butyramido.
Figure imgf000008_0001
steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vor- zugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, w-Butyroxy und wo-Butyroxy.
Figure imgf000008_0002
stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7, 3 bis 6 bzw. 5 bis 7 Ring- Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Ein 5- oder 6-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Hetero- cyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring- Heteroatomen aus der Reihe Ν und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpho- linyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
D für CH steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind ebenso Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl oder Thienyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
für Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder Methyl substituiert sein können,
steht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für N steht,
D für CH steht,
R1 für Phenyl oder Thienyl, die jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sind, oder für Cycloheptyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Pyrazolring bedeutet,
X O oder S bedeutet,
5 R4 Wasserstoff oder (Ci-O-Alkyl bedeutet,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluor- methoxy, Acetoxy, Amino, Mono-(Ci-C3)-alkylamino, Di-(Ci -C3)-alkylamino, Acetylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Moφholino, Piperidino, 0 Pyrrolidino und/oder einer Gruppe der Formel -C(=O)-NR8R9, worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C]-C4)-Alkyl bedeuten,
substituiert sein kann,
R6 die oben angegebene Bedeutung von R4 hat
5 und
R7 Wasserstoff bedeutet,
R3 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifiuoπnethyl, Amino, Methoxy und Trifluormethoxy steht
und
O n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N steht,
D für CH steht,
R1 für Phenyl steht, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert ist,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Pyrazolring
und
R4 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
bedeutet,
und
n für die Zahl 0 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000012_0001
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Hydroxylamin in ein N'-Hydroxyamidin der Formel (IQ)
Figure imgf000012_0002
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und dieses dann
[A-I] in Gegenwart einer Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat wie Di- oder Triphosgen, N,N-Carbonyldiimidazol oder einem Chlorformiat der Formel (IV)
Figure imgf000012_0003
in welcher
T1 für (C,-C8)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (I-A)
(I-A),
Figure imgf000012_0004
in welcher A, D, R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[A-2] in Gegenwart einer Base mit Thiophosgen oder NN'-Thiocarbonyldiimidazol zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000013_0001
in welcher A, D, R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[A-3] zunächst mit N.N'-Thiocarbonyldiimidazol und nachfolgend mit Bortrifluorid zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000013_0002
in welcher A, D, R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[B] eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000014_0001
in welcher A, D, R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T für Methyl oder Ethyl steht,
zunächst mit Hydrazin in eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000014_0002
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt und diese dann
[B- 1 ] mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat wie Di- oder Triphosgen oder N,N'-Carbonyl- diimidazol zu einer Verbindung (I-D)
Figure imgf000014_0003
in welcher A, D, R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt oder
[B-2] mit einem Isocyanat der Formel (VH)
R5^-N=C=O (VS),
in welcher
R5A die oben angegebene Bedeutung von R5 hat oder für 2,4-Dimethoxybenzyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000015_0001
in welcher A, D, R1, R3, R5A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und nachfolgend mit Hilfe einer Base zu einer Verbindung der Formel (I-E)
Figure imgf000015_0002
in welcher A, D, R1, R3, R5A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert sowie bei der Variante, dass R5A für 2,4-Dimethoxybenzyl steht, die entsprechende Verbindung der Formel (I-E) anschließend in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (DC)
R4A— X1 (DC),
in welcher
R4A die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht,
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000016_0001
in welcher A, D, R1, R3, R4A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und dann die 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe mit Hilfe einer Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-F)
Figure imgf000016_0002
in welcher A, D, R1, R3, R4A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
abspaltet
oder
[C] eine Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000017_0001
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit einer Verbindung der Formel (Xu)
Figure imgf000017_0002
in welcher R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (Xm)
Figure imgf000017_0003
in welcher A, D, R1, R3, R6, R7 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und diese dann mit Phosphorylchlorid zu einer Verbindung der Formel (I-G)
Figure imgf000018_0001
in welcher A, D, R1, R3, R6, R7 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) → (JS), (III) → (I-A), (Iu) → (I-B), (VI) → (I-D), (VI) + (VH) → (VTH) und (I-E) + (EX) → (X) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N'-Di- methylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Xylol oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
Der Verfahrensschritt (V) -> (VT) wird vorzugsweise in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder terf.-Butanol, in einem Ether, wie Diethylether, Methyl- teΛt.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, oder in Gemischen aus diesen als Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet.
Der Verfahrensschritt (VHI) — > (I-E) erfolgt bevorzugt in Wasser oder einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. AIs Basen für die Verfahrensschritte (JO) → (I-A), (IQ) → (I-B), (VE!) → (I-E) und (L-E) + QX) — > (X) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ), 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®) oder 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU). Bevorzugt werden Cäsiumcarbonat, Νatriumhydrid oder Pyridin ver- wendet.
Die genannten Umsetzungen werden im Allgemeinen, je nach Reaktivität der beteiligten Reaktionspartner, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +1400C durchgeführt. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionssequenz (IE) — > (I-C) wird in Analogie zu einem in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt [siehe Y. Kohara et al., J. Heterocycl. Chem. 37, 1419 (2000)].
Zur Abspaltung der 2,4-Dimethoxybenzyl-Schutzgruppe im Verfahrensschritt (X) — > (I-F) eignen sich insbesondere Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion wird bevorzugt in Toluol oder Essigsäure in einem Temperaturbereich von +200C bis +1200C durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XI) + (XH) — > (XIII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N'-Dimethylpro- pylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Als Kondensationsmittel für die Amidbildung im Verfahrensschritt (XI) + (XD) -» (XIH) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-DimeΛylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), oder Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutyl- chlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo- 3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexa- fluorophosphat, Benzotriazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (Py- BOP), 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzo- triazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyri- dyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Ηilfs- stoffen wie 1 -Ηydroxybenzotriazol (ΗOBt) oder N-Ηydroxysuccinimid (ΗOSu), sowie als Basen Alkalicarbonaten, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organischen Basen wie Trialkylaminen, z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin oder N,N- Diisopropylethylamin. Bevorzugt werden DCC oder EDC, jeweils in Kombination mit ΗOBt und NN-Diisopropylethylamin, verwendet.
Der Verfahrensschritt (XT) + (XS) -> (XTS) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +600C, bevorzugt bei 00C bis +400C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Cyclisierung im Verfahrensschritt (XST) -> QL-G) kann in überschüssigem Phosphorylchlorid ohne weiteres Lösungsmittel durchgeführt werden oder unter Verwendung eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan oder Cyclohexan, oder Halogenkohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlor- ethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, als inertem Lösungsmittel erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (H) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XTV)
Figure imgf000020_0001
in welcher A, D, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XV) R1— CH- X2 (XV),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
X2 für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XIV) + (XV) — » (II) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dirnethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Aceton, Aceto- nitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (XTV) + (XV) → (H) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Νatrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopro- pylethylamin oder Pyridin. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet.
Der Verfahrensschritt (XTV) + (XV) — > (Ti) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei +200C bis +500C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (XTV) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. WO 00/06569; G.M. Shutske et al., J. Hetero- cycl. Chem. 34, 789 (1997); H. Salkowski, Chem. Ber. 17, 506 (1884), ibid., 22, 2139 (1889); M.M. Abdel-Khalik et al., Synthesis, 1166 (2000)]. Die Verbindung der Formel (XTV), in welcher A für N, D für CH und n für 0 steht, kann auch ausgehend von 2-Fluorpyridin (XVI)
Figure imgf000022_0001
durch Acylierung mit Trifluoressigsäureester und anschließende Kondensation mit Hydrazin zum 3-(Trifluormethyl)-pyrazolopyridin der Formel (XVH)
Figure imgf000022_0002
sowie nachfolgende Umsetzung von (XVH) mit Ammoniak erhalten werden (siehe Reaktionsschema 1).
Die Verbindungen der Formel (V) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literatur- bekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. WO 00/06569; Corsi et al., J. Med. Chem. 19, 778, 781 (1976); H. Harada et al., Chem. Pharm. Bull. 43, 1912 (1995); K. Rehse et al., Arch. Pharm. 337, 311 (2004)]. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (V), in welcher A für N, D für CH und n für 0 steht, durch Umsetzung eines Hydrazin-Derivats der Formel (XVEO)
R1^N-NH2 (χvm)>
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit dem Natriumsalz eines Cyanobrenztraubensäureesters der Formel (XIX)
Figure imgf000022_0003
in welcher T2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zum 5-Aminopyrazol-3-carbonsäureester der Formel (XX)
Figure imgf000023_0001
in welcher R1 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
sowie nachfolgende Kondensation von (XX) mit 3-Dimethylamino-acrolein erhalten werden (siehe z.B. die in WO 00/06569 beschriebenen Herstellverfahren).
Auf ähnliche Weise können beispielsweise Verbindungen der Formel (II), in welcher A und D für N, n für 1 und R3 für 4-Amino stehen, durch Reaktion des Hydrazin-Derivats (XVEO) mit Tetra- cyanoethylen zum 5-Aminopyrazol-3,4-dicarbonitril der Formel (XXI)
Figure imgf000023_0002
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
und nachfolgende Umsetzung von (XXI) mit Triethylorthoformiat sowie Ammoniak erhalten werden [siehe Reaktionsschema 4; vgl. z.B. F. Gatta et al., /. Heterocycl. Chem. 26, 613 (1989)].
Die Verbindungen der Formel (XI) sind über eine Ester-Hydrolyse aus den Verbindungen der Formel (V) zugänglich.
Die Verbindungen der Formeln (TV), (VIT), (IX), (XS), (XV), (XVI), (XVm) und (XIX) sind kom- merziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
Figure imgf000024_0001
[(a): 1. LDA, THF; 2. CF3CO2Et; 3. Hydrazinhydrat; (b): aq. NH3; (c): R1 -CH2-X, Base; (d): Hydroxylamin].
Schema 2
Figure imgf000025_0001
[(e): Isobutylchlorfoπniat; (f): N,N'-Thiocarbonyldiimidazol; (g): 1. N,N'-Thiocarbonyldiimidazol; 2. BF3 x OEt2].
Schema 3
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
[(h): Hydrazinhydrat; (i): N,N'-Carbonyldiimidazol; (k): R-ΝCO mit R = R5 oder R = 2,4-Dimeth- oxybenzyl; (1): aq. NaOH; (m) (R = 2,4-Dimethoxybenzyl): R4A-X, Base; (n) (R = 2,4-Dimethoxy- benzyl): H2SO4 / HOAc oder p-Toluolsulfonsäure, Toluol]. Schema 4
Figure imgf000027_0001
[(o): Tetracyanoethylen; (p): 1. HC(OEt)3; 2. NH3; (q): Hydroxylamin; (r): Isobutylchlorformiat].
Schema 5
Figure imgf000027_0002
[(s): NaOH, Wasser/Dioxan; (t): HOBt, DCC, UPr2EtN; (u): POCl3]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Substanzen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise ein verbessertes therapeutisches Profil. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist insbesondere ihr erhöhter Plasmaspiegel nach oraler Gabe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefaßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und fuhren zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-translumina- len Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertro- phie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabeti- sehen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten, wie den Respiratory Distress-Syndromen (ALI, ARDS) und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), sowie zur Behandlung von akuter und chronischer Niereninsuffizienz.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krank- heit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HTV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignen sich die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfϊndungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitro- glycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives
NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-mhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocor- ticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-
Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPHb/πia-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, ver- abreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, S^^'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsfoπnen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttehnixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überfuhrt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskoπϊgentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
aq. wässrige Lösung
DCC N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl h Stunde(n)
HOAc Essigsäure
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 CLCMS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 2 (LCMSY
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 fLC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — » 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (präparative HPLC):
Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Gradient: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% → 95% B, 27-34 min 95% B, 34-38 min 10% B.
Methode 6 (LCMS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 fanalvtische HPLO:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (analytische HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B -> 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
l-(2-Fluorben2yl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000039_0001
Stufe a):
3-(Trifluormethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
Figure imgf000039_0002
Zu einer Lösung von frisch bereitetem LDA (22.7 mmol) in THF (60 ml) wird 2-Fluorpyridin (2.00 g, 20.6 mmol) bei -75°C zugesetzt. Die Lösung wird 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Man gibt dann Trifluoressigsäureethylester (18.4 g, 130 mmol) rasch hinzu, wobei die Innentemperatur auf ca. 400C ansteigt. Man kühlt wieder auf -75°C ab und setzt dann Hydrazinhydrat (28.9 g, 577 mmol) hinzu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 6 h lang auf 700C erhitzt. Dann werden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt. Man versetzt den Rückstand mit Wasser (300 ml) und bringt das Gemisch unter starkem Rühren kurz zum Sieden. Man läßt auf RT abkühlen und saugt ab. Der Rückstand wird in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle geklärt. Nach Einengen erhält man 7.50 g (55% d. Th.) der Titelverbin- düng als leicht gelblichen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.43 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.34 (d, J= 8.1 Hz, IH), 8.72 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH), 14.67 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.60 min.; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+.
Stufe b):
lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000040_0001
3-(Trifluormethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (500 mg, 2.67 mmol) wird in 33%-iger wässriger Ammoniaklösung (10 ml) in der Mikrowelle für 10 min auf 1400C erhitzt. Man engt danach im Vakuum ein und verrührt den Rückstand bei 700C mit 100 ml Ethylacetat und 20 ml tert.-Butyl- methylether. Man saugt in der Hitze von unlöslichen Bestandteilen ab und engt das Filtrat ein. Nach dem Trocknen erhält man 346 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als hellbeige Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.47 (dd, J= 8.2, 4.5 Hz, IH), 8.46 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, IH), 8.73 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, IH), 15.02 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 1.30 min.; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+.
Stufe c):
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (200 mg, 88% Gehalt, 1.22 mmol) und 2-Fluorbenzylbromid (253 mg, 1.34 mmol) in 5 ml DMF wird unter Argon Cäsiumcarbonat (437 mg, 1.34 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 16 h lang bei RT gerührt. Zur Auf- arbeitung werden 1.5 ml 1 N Salzsäure und 3 ml DMSO zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird direkt durch präparative ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält 250 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.38 min.; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+.
Stufe d):
l-(2-Fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-carboximidamid
Figure imgf000041_0002
689 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid (9.911 mmol) werden in 25 ml DMSO gelöst und unter Rühren mit 1.381 ml Triethylamin (1.003 g, 9.911 mmol) versetzt. Nach der Zugabe wird für 10 min gerührt und der entstandene Niederschlag abfϊltriert. Zum Filtrat werden portionsweise 500 mg (1.982 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril gegeben und die Reaktionsmischung für 16 h bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen des Ansatzes werden 20 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hoch- vakuum getrocknet. Es werden 718 mg Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 1): R, = 1.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.33 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 2H), 8.48-8.50 (m, IH), 8.57-8.59 (m, IH).
Beispiel 2A
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbohydrazid
Figure imgf000042_0001
500 mg (1.671 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester [her- gestellt gemäß WO 03/095451, Beispiel 2A] werden in einem Gemisch aus 3 ml Methanol und 1.5 ml TΗF gelöst. Es werden 1.625 ml Ηydrazinmonohydrat (1.672 g, 33.411 mmol) zugetropft und das Gemisch für 4 h auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 540 mg Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 2): R1 = 1.47 min.; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 4.51 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 8.54 (dd, J= 8.1 und 1.5, IH), 8.66 (dd, J= 4.4 und 1.5, IH), 9.72 (br. s, IH).
Beispiel 3A
2,4-Dimethoxybenzylisocyanat
Figure imgf000043_0001
368 mg 2,4-Dimethoxybenzylamin (2.200 mmol) werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Zu der auf 00C gekühlten Reaktionsmischung werden portionsweise 652 mg Triphosgen (2.200 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min bei 00C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand (437 mg) ohne weitere Reinigung in nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt [zur Herstellung der Titelverbindung vgl. auch B. M. Trost, D. R. Fandrick, Org. Lett. 2005, 7, 823-826].
Beispiel 4A
N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-{[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]carbonyl}hydra- zincarboxamid
Figure imgf000043_0002
600 mg l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbohydrazid (2.057 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 2A) werden in 6 ml Dichlormethan gelöst, mit 437 mg 2,4-Dimethoxybenzylisocyanat (2.263 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 3A) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfϊltriert, mit wenig Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 825 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.62, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.47 (dd, J= 8.3 und 2.2, IH), 6.52 (d, 7= 2.2, IH), 6.66 (br. s, IH), 7.12-7.26 (m, 4H), 7.33-7.39 (m, IH), 7.42-7.45 (m, IH), 7.98 (s, IH), 8.55 (dd, J = 8.1 und 1.2, IH), 8.69 (dd, J= 4.4 und 1.5, IH), 10.14 (s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.98 min.; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+.
Beispiel 5A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000044_0001
806 mg N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-{[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]carbo- nyl}hydrazincarboxamid (Beispiel 4A, 1.686 mmol) werden in 24 ml 2%-iger Natronlauge suspen- diert und für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfϊltriert, getrocknet und dann mit Essigsäureethylester verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 318 mg der Titelverbindung erhalten (37% d. Th., Reinheit 91% gemäß LC/MS). Das Filtrat wird mit 1 N Natronlauge extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden so weitere 288 mg der Zielverbindung erhalten (36% d. Th., Reinheit 97% gemäß LC/MS).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8^5 und 2.4, IH), 6.49 (d, J= 2.4, IH), 6.59 (d, J= 8.5, IH), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, IH), 7.27-7.33 (m, IH), 7.39-7.42 (m, IH), 8.52 (dd, J = 8.1 und 1.5, IH), 8.66 (dd, J = 4.6 und 1.5, IH), 12.18 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.33 min.; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+. Beispiel 6A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[ 1 -(2-fluorbeiizyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-methyl-2,4-di- hydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000045_0001
100 mg 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-di- hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5 A, 0.217 mmol) werden in 3 ml DMF gelöst. Zur Lösung werden 142 mg Cäsiumcarbonat (0.434 mmol) sowie 62 mg Iodmethan (0.434 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 109 mg der Titelverbindung (99% d. Th., Reinheit 94% gemäß LCMS) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.51 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6.28-6.30 (m, IH), 6.49 (d, J = 2.5, IH), 6.63 (d, J = 8.6, IH), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, IH), 7.27-7.33 (m, IH), 7.42 (dd, J= 8.1 und 4.4, IH), 8.54 (dd, J= 8.1 und 1.5, IH), 8.69 (dd, J= 4.4 und 1.5, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.55 min.; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 7A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-ethyl-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-di- hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000046_0001
100 mg 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-di- hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5 A, 0.197 mmol) werden in 3 ml DMF gelöst. Zur Lösimg werden 142 mg Cäsiumcarbonat (0.434 mmol) sowie 68 mg Iodethan (0.434 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 77 mg der Titelverbindung (65% d. Th., Reinheit 83% gemäß LC/MS) erhalten.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.51 min.; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
Beispiel 8A
2- { [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]carbonyl} -N-isopropylhydrazincarboxamid
Figure imgf000046_0002
200 mg l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbohydrazid (0.686 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 2A) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 64 mg Isopropylisocyanat (0.754 mmol) versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfil- triert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 180 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.06 (d, J = 6.6, 6H), 3.67-3.79 (m, IH), 5.82 (s, 2H), 6.20 (d, J= 7.6, IH), 7.13-7.44 (m, 5H), 7.76 (s, IH), 8.54 (ά, J= 8.1, IH), 8.69 (d, J= 3.9, IH), 10.01 (s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 1.87 min.; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
Beispiel 9A
l-(2,3-Difluorberizyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-carboxiniidamid
Figure imgf000047_0001
Stufe a):
l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000047_0002
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (90 mg, 0.62 mmol) und 2,3-Difluorbenzylbromid (142 mg, 0.69 mmol) 127 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.93 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.43 (dd, IH), 7.55 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.29 min.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+. Stufe b):
l-(2,3-Difluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000048_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carbonitril (58 mg, 0.22 mmol) 65 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.15 min.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+Η]+.
Beispiel IQA
l-(2,5-Difluorben2yl)-N'-hyα^oxy-lHφvrazolo[3,4-b]pyridm-3-carboxirnidamid
Figure imgf000048_0002
Stufe a):
l-(2,5-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000049_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (100 mg, 0.69 mmol) und 2,5-Difluorbenzylbromid (158 mg, 0.76 mmol) 150 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.56 (dd, IH), 8.52 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.44 min.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+.
Stufe b):
l-(2,5-Difluorbenzyl)-N'-hydroxy-lHφyrazolo[3,4-b]pyridm-3^arboxirnidamid
Figure imgf000049_0002
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-(2,5-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carbonitril (75 mg, 0.28 mmol) 84 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 3): R1 = 2.12 min.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+Η]+.
Beispiel IIA
1 -(2,6-Difluorbenzyl)-N'-hydroxy- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000050_0001
Stufe a):
1 -(2,6-Difluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000050_0002
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (100 mg, 0.69 mmol) und 2,6-Difluorbenzylbromid (158 mg, 0.63 mmol) 161 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 8.49 (dd, IH), 8.82 (dd, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.20 min.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+.
Stufe b):
l-(2,6-Difluorben2yl)-N'-hydroxy-lHφvrazolot3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000051_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-(2,6-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carbonitril (90 mg, 0.33 mmol) 100 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 1): R, = 1.84 min.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+Η]+.
Beispiel 12A
^[(S-CWor^-thienyOmethy^-N'-hydroxy-lHφyrazolotS^-bjpyridm-S-carboximidamid
Figure imgf000051_0002
Stufe a):
l-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000051_0003
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (100 mg, 90% Gehalt, 0.62 mmol) und 2-Chlor-5-(chlormethyl)-thiophen (125 mg, 0.75 mmol) 130 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 5.97 (s, 2H), 7.01 (d, IH), 7.12 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.82 (dd, IH).
Stufe b):
l-[(5-CUor-2-thienyl)methyl]-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-carboximidamid
Figure imgf000052_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carbonitril (57 mg, 0.21 mmol) 60 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.00 min.; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+Η]+.
Beispiel 13A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-propyl-2,4- dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000052_0002
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on aus Beispiel 5A (300 mg, 0.65 mmol) wird in DMF (2.5 ml) suspendiert und mit Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 78 mg, 1.96 mmol) versetzt. Man lässt 2 h bei RT rühren und gibt dann 1-Iodpropan (421 mg, 2.48 mmol) hinzu. Nach 20 h Rühren bei RT verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch präparative ΗPLC und erhält 241 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.79 (tq, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.27 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.49 (d, J= 2.2 Hz, IH), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, IH), 7.27- 7.34 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.69 min.; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
Beispiel 14A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-isobutyl-2,4- dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000053_0001
Analog zu Beispiel 13A wird die Titelverbindung aus 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluor- benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5A; 300 mg, 0.65 mmol) und l-Iod-2-methylpropan (456 mg, 2.48 mmol) synthetisiert. Man reinigt das Rohprodukt durch präparative ΗPLC und erhält 241 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung als weisse Kristalle. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.12-2.25 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.28 (dd, 7 = 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.49 (d, 7= 2.2 Hz, IH), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, IH), 7.27-7.34 (m, IH), 7.42 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.52 (dd, 7= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.69 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.84 min.; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
Beispiel 15A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-isopropyl-2,4- dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000054_0001
Analog zu Beispiel 13A wird die Titelverbindung aus 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluor- benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5A; 300 mg, 0.65 mmol) und 2-Iodpropan (421 mg, 2.48 mmol) synthetisiert. Man reinigt das Rohprodukt durch präparative ΗPLC und erhält 249 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.41 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.47 (sept, J = 6.6 Hz, IH), 5.22 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.49 (d, J= 2.2 Hz, IH), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, IH), 7.27-7.34 (m, IH), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.56 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.69 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.72 min.; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
Beispiel 16A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(2-fluorethyl)- 2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000055_0001
Analog zu Beispiel 13A wird die Titelverbindung aus 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluor- benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5A; 300 mg, 0.65 mmol) und l-Brom-2-fluorethan (314 mg, 2.48 mmol) synthetisiert. Man reinigt das Rohpro- dukt durch präparative ΗPLC und erhält 250 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung als weisse Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.18 (dt, J = 26.9, 4.8 Hz, 2H), 4.81 (dt, J = 47.2, 4.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.29 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, IH), 7.28-7.35 (m, IH), 7.43 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.56 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.45 min.; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+.
Beispiel 17A
2-(2,2-Difluorethyl)^-(2,4-dimethoxyben2yl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000055_0002
Analog zu Beispiel 13A wird die Titelverbindung aus 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluor- benzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5A; 300 mg, 0.65 mmol) und 2-Brom-l,l-difluorethan (358 mg, 2.48 mmol) synthetisiert. Man reinigt das Rohprodukt durch präparative ΗPLC und erhält 273 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung als weisse Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.60 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.33 (dt, J = 15.0, 3.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.45 (tt, J= 54.8, 3.5 Hz, IH), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, IH), 7.28-7.35 (m, IH), 7.44 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.54 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.55 min.; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]+.
Beispiel 18A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluor- ethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000056_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5A; 100 mg, 0.22 mmol) wird in DMF (3.0 ml) suspendiert, und Cäsiumcarbonat (156 mg, 0.48 mmol) sowie 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethylsulfonat (122 mg, 0.43 mmol) werden hinzugesetzt. Nach 20 h Rühren bei RT wird das Gemisch noch für 3 h auf 600C erwärmt. Man verdünnt danach mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt das Rohprodukt durch präparative ΗPLC und erhält 119 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als beigen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dtf): δ = 3.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.81 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.28 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.66 (d, J= 8.3 Hz, IH), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.29-7.35 (m, IH), 7.46 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.47 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.71 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.87 min.; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+.
Beispiel 19A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(2-hydroxy- ethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000057_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-2,4-dmydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5A; 50% Reinheit, 500 mg, 0.54 mmol) wird in DMF (2.0 ml) suspen- diert und mit Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 65 mg, 1.63 mmol) versetzt. Man läßt 2 h bei RT rühren und gibt dann 2-Iodethanol (354 mg, 2.06 mmol) hinzu. Nach 20 h Rühren bei RT verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt das Rohprodukt durch präparative ΗPLC und erhält 199 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung als hellbeigen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.90 (br. s, IH), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.29 (dd, /= 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.49 (d, J= 2.2 Hz, IH), 6.64 (d, J= 8.3 Hz, IH), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.27-7.34 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.55 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.55 (dd, 7 = 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.69 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 1): R1 = 2.29 min.; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+.
Beispiel 2OA
4-(2,4-Dünethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(3-hydroxy- propyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000058_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5 A; 50% Reinheit, 500 mg, 0.54 mmol) wird in DMF (2.5 ml) suspendiert und mit Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 65 mg, 1.63 mmol) versetzt. Man läßt 2 h bei RT rühren und gibt dann 3-Iod-l-propanol (388 mg, 2.06 mmol) hinzu. Nach 20 h Rühren bei RT verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigt das Rohprodukt durch präparative ΗPLC und erhält 163 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung als hellbeigen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.93 (tt, J = 7.1, 6.2 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 6.2, 5.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, IH), 5.22 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, IH), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.27-7.34 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.54 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.69 (dd, J= AA, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.36 min.; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
Beispiel 21A
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(3-morpholin-4- ylpropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000059_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5A; 250 mg, 0.54 mmol) wird in DMF (2 ml) suspendiert und mit Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 65 mg, 1.63 mmol) versetzt. Man rührt 2 h bei RT nach und gibt dann 4-(3-Chlorpropyl)morpholin (338 mg, 2.06 mmol) sowie Tetra-n-butylammoniumiodid (762 mg, 2.06 mmol) hinzu. Die Reaktionsmischung wird 20 h bei RT gerührt. Dann rührt man in Eiswasser ein und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Einengen der organischen Phase wird der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Man erhält 300 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.92 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.37 (m, 6H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.27-7.34 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, IH), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, IH), 8.69 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.57 min.; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.
Beispiel 22A
3-{4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-oxo-4,5- dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}-propannitril
Figure imgf000060_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-düiydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3-on (Beispiel 5 A; 194 mg, 0.42 mmol) wird zusammen mit Kaliumhydroxid (4.2 mg, 0.075 mmol) und Acrylnitril (2.0 ml) zwei Tage bei RT gerührt. Man setzt dann Ethanol (4 ml) hinzu und erhitzt auf Rückfluss. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab. Im Fütrat fällt eine weitere Produktfraktion aus. Man saugt ab und erhält insgesamt 193 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.26 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, IH), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, IH), 7.27-7.35 (m, IH), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.62 (dd, J= 8.1, 1.2 Hz, IH), 8.70 (dd, J= 4.4, 1.2 Hz, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.50 min.; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
Beispiel 23A
l-(3-Fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000060_0002
Stufe a):
l-(3-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000061_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (90 mg, 0.62 mmol) und 3-Fluorbenzylbromid (130 mg, 0.69 mmol) 115 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.40 (q, IH), 7.54 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.44 min.; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+.
Stufe b):
l-(3-Fluorberjzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidarnid
Figure imgf000061_0002
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-(3-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- carbonitril (57 mg, 0.23 mmol) 64 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.09 min.; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+Η]+.
Beispiel 24A
!-(2,4-Difluorberi2yl)-N-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000062_0001
Stufe a):
l-(2,4-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000062_0002
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (90 mg, 0.62 mmol) und 2,4-Difluorbenzylbromid (142 mg, 0.69 mmol) 124 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dä): δ = 5.85 (s, 2H), 7.10 (dt, IH), 7.29 (dt, IH), 7.47 (q, IH), 7.54 (dd, IH), 8.50 (dd, IH), 8.80 (dd, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.29 min.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+.
Stufe b):
1 -(2,4-Difluorbenzyl)-N -hydroxy- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000063_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-(2,4-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carbonitril (68 mg, 0.25 mmol) 76 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 3): Rt = 2.15 min.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+Η]+.
Beispiel 25A
l-(5-CUor-2-fluorberizyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000063_0002
Stufe a):
l-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000063_0003
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbo- nitril (110 mg, 0.76 mmol) und 5-Chlor-2-fluorbenzylbromid (188 mg, 0.84 mmol) 154 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 5.87 (s, 2H), 7.31 (dd, IH), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), 8.51 (dd, IH), 8.81 (dd, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.59 min.; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.
Stufe b):
1 -(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-N'-hydroxy- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000064_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-carbonitril (64 mg, 0.22 mmol) 71 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 4): Rt = 2.25 min.; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+Η]+.
Beispiel 26A
1 -(2-Fluor-3-methylbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000064_0002
Stufe a):
l-(2-Fluor-3-methylbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000065_0001
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe c) werden ausgehend von lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-εarbo- nitril (90 mg, 0.62 mmol) und 2-Fluor-3-methylbenzylbromid (139 mg, 0.69 mmol) 120 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.21 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 7.05 (t, IH), 7.12 (t, IH), 7.26 (t, IH), 7.53 (dd, IH), 8.50 (dd, IH), 8.80 (dd, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.43 min.; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+.
Stufe b):
l-(2-Fluor-3-methylbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000065_0002
In Analogie zu Beispiel IA / Stufe d) werden aus l-(2-Fluor-3-methylbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]- pyridin-3-carbonitril (51 mg, 0.19 mmol) 57 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, wel- ches ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.25 min.; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+Η]+. Beispiel 27A
1 -(Cycloheptylmethyl)-N'-hydrc>xy- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000066_0001
Stufe a):
l-(Cycloheptylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000066_0002
290 mg lH-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (2.012 mmol; Beispiel IA / Stufe b) werden in 5 ml DMF gelöst, mit 419 mg Cycloheptylmethyl-methansulfonat (2.012 mmol) sowie 656 mg Cäsiumcarbonat (2.012 mmol) versetzt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach erneut mit 200 mg Cycloheptylmethyl-methansulfonat (0.969 mmol) sowie 320 mg Cäsiumcarbonat (0.982 mmol) versetzt und für weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nochmals 180 mg Cycloheptyhnethyl-methansulfonat (0.872 mmol) sowie 282 mg Cäsiumcarbonat (0.865 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung erneut 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Νatrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essig- säureethylester 5:1 — » 2:1). Es werden 433 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.17-1.73 (m, 12H), 2.22-2.28 (m, IH), 3.98 (d, J= 6.4, 2H), 7.51 (dd, 7= 8.1, 4.4, IH), 8.48 (dd, J= 8.1, 1.5, IH), 8.76-8.77 (m, IH). LC/MS (Methode 2): R, = 2.82 min.; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+.
Stufe b):
^(CycloheptylmethyO-N'-hydroxy-lH-pyrazolofS^-bJpyridin-S-carboximidamid
Figure imgf000067_0001
383 mg Ηydroxylamin-Ηydrochlorid (5.504 mmol) werden in 25 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren mit 0.767 ml Triethylamin (557 mg, 5.504 mmol) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird für 10 min gerührt und der entstandene Niederschlag abfϊltriert. Zum Filtrat werden portionsweise 280 mg l-(Cycloheptyltnethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril (1.101 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung für 16 h bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen des Ansatzes werden 25 ml Wasser hinzugefugt und das Gemisch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 387 mg Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in nachfolgenden Reaktionen eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.13 min.; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
Beispiel 28A
4-Arnmo-l-(2-fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-3-carboximidamid
Figure imgf000067_0002
Stufe a):
5-Amino-3,4-dicyano- 1 -(2-fluorbenzyl)-pyrazol
Figure imgf000068_0001
1.0 g 2-Fluorbenzylhydrazin (7.14 mmol) wird in 20 ml Ethanol auf 00C gekühlt und mit 1.005 g Tetracyanoethylen (7.85 mmol) versetzt. Es wird 1 h bei 00C gerührt und dann 1 h auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung durch präparative HPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält 772 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.01 min.; MS (ESIneg): m/z = 240 [M-H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 5.32 (s, 2H), 7.08 (t, IH), 7.16-7.29 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.47 (s, 2H).
Stufe b):
4-Ammo-l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4κl]pyrimidm-3-carbonitril
Figure imgf000068_0002
772 mg 5-Amino-3,4-dicyano-l-(2-fluorberjzyl)-pyrazol (3.20 mmol) werden in 15 ml Ortho- ameisensäuretriethylester gelöst und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Ortho- ameisensäuretriethylester wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 10 ml einer NΗ3-Lösung (7 N in Methanol) 1 h lang bei RT verrührt. Die flüchtigen Komponente werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 650 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 74% (laut LC/MS). Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt.
LC/MS (Methode 2): R, = 1.72 min.; MS (ESIneg): m/z = 267 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 5.67 (s, 2H), 7.08-7.31 (m, 3H), 7.39 (m, IH), 7.5-8.2 (br, 2H), 8.37 (s, IH).
Stufe c):
4-Arnmo-l-(2-fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrirmdm-3-carboximidamid
Figure imgf000069_0001
130 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid (1.86 mmol) werden in 5 ml DMSO gelöst und mit 260 μl Triethylamin (1.86 mmol) versetzt. Nach 10 min wird der entstandene Niederschlag abgesaugt. Zum Filtrat werden 100 mg 4-Ammo-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carbonitril (0.37 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 75°C gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 110 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
LC/MS (Methode 6): R, = 2.75 min.; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
Beispiel 29A
N-(2-Amino-2-oxoethyl)-l -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000070_0001
Stufe a):
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000070_0002
10.0 g l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester (33.41 mmol; hergestellt gemäß WO 03/095451, Beispiel 2A) werden in 500 ml Dioxan/Wasser (1:1) gelöst und mit 50 ml 1 N Natronlauge (50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 1 N Salzsäure angesäuert, wobei sich das Produkt als Niederschlag abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 8.71 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 5.84 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, IH), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, IH), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, IH), 8.49 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, IH), 13.40 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.69 min.; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+.
Stufe b):
N-(2-Anτmo-2-oxoethyl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxarnid
Figure imgf000071_0001
500 mg (1.84 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure werden in 2 ml Dichlormethan suspendiert. Man versetzt mit 1.67 g (12.9 mmol) N-Ethyldiisopropylamin und anschließend mit 305 mg (2.77 mmol) Glycinamid-Ηydrochlorid, 374 mg (2.77 mmol) ΗOBt so- wie 570 mg (2.77 mmol) DCC. Man läßt 20 h bei Raumtemperatur rühren, verdünnt dann mit Dichlormethan und Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 409 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.86 (d, 7= 5.9 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.09 (br. s, IH), 7.12- 7.27 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 3H), 8.39 (t, J= 5.7 Hz, IH), 8.57 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.51 min.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000072_0001
718 mg l-(2-Fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (1.980 mmol, Rohprodukt aus Beispiel IA) werden in 10 ml DMF gelöst und mit 0.176 ml Pyridin (172 mg, 2.178 mmol) versetzt. Bei 00C werden 0.431 ml Chlorameisensäure-2-ethylhexylester (402 mg, 1.980 mmol, Gehalt 95%) tropfenweise zugefügt und das Gemisch für 40 min bei 00C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Νatriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml Xylol (Isomerengemisch) aufgenommen und für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt und der entstandene Niederschlag abfϊltriert. Es werden so 92 mg Produkt isoliert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 10 ml Xylol (Isomerengemisch) versetzt und erneut für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Der nach dem Abkühlen entstandene Niederschlag wird abfiltriert, wobei weitere 201 mg Produkt anfallen. Insgesamt werden auf diese Weise 293 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.88 (s, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.1 und 1.5, IH), 8.68 (dd, J= 4.5 und 1.5, IH), 12.67 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.15 min.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
Beispiel 2
3-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l ,2,4-thiadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000073_0001
518 mg l-(2-Fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (1.720 mmol, Rohprodukt aus Beispiel IA) werden in 10 ml TΗF gelöst, mit 409 mg NN'-Thiocarbonyldiimid- azol (2.064 mmol, Gehalt 90%) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 204 mg N,N'-Thiocarbonyldiimidazol (1.030 mmol) werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 50 ml Wasser zugegeben und mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester, Dichlormethan und TΗF extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Νatriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird dann unter einer Argonatmosphäre in 10 ml trocke- nem THF gelöst und mit 1.09 ml Bortrifluorid-Diethyletherat (1.221 g, 8.600 mmol) versetzt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur werden 20 ml Wasser zugesetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wird mit Dichlormethan verrührt, abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 250 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, IH), 7.45-7.48 (m, IH), 8.63 (dd, J= 8.1 und 1.4, IH), 8.72 (dd, 7= 4.5 und 1.4, IH), 13.71 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 3): R, = 2.38 min.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+.
Beispiel 3
5-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l ,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
Figure imgf000074_0001
239 mg l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbohydrazid (0.838 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 2A) werden in 5 ml TΗF gelöst, mit 163 mg NN'-Carbonyldiimidazol (1.003 mmol) versetzt und 1.5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Ansatzes werden 10 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden zweimal mit 1 N Salzsäure sowie mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird dann mit Essig- säureethylester verrührt, der verbleibende Niederschlag abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 129 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO^i6): δ = 5.84 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, IH), 7.47 (dd, J= 8.2 und 4.5, IH), 8.44-8.46 (m, IH), 8.74-8.76 (m, IH), 12.81 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): Rt = 1.87 min.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
Beispiel 4
5-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-methyl-2,4-dihydro-3H-l^,4-triazol-3-on
Figure imgf000074_0002
109 mg 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-methyl- 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (0.216 mmol, Beispiel 6A) werden in 3 ml Toluol gelöst und mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure, Gradient 20:80 — » 95:5) gereinigt. Es werden 28 mg der Titelverbindung (40% d. Th.) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.41 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 2H), 8.52 (dd, J= 8.1 und 1.4, IH), 8.70 (dd, J= 4.4 und 1.4, IH), 12.39 (br. s, IH).
LCYMS (Methode 3): R, = 2.06 min.; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
Beispiel 5
2-Ethyl-5-[l-(2-fiuorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000075_0001
76 mg 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-ethyl-5-[ 1 -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4- dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (0.129 mmol, Beispiel 7A, Reinheit 83%) werden in 3 ml Toluol gelöst und mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 31 mg der Titelverbindung (71% d. Th.) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.30 (t, J= 7.2, 3H), 3.80 (q, J = 7.2, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.11- 7.26 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 2H), 8.54 (dd, J = 8.1 und 1.5, IH), 8.70 (dd, J = 4.4 und 1.5, IH), 12.37 (br. s, IH).
LCVMS (Methode 1): R, = 2.05 min.; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+. Beispiel 6
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridiα-3-yl]-4-isopropyl-2,4-dihydro-3H-l^,4-triazol-3- on
Figure imgf000076_0001
50 mg 2-{[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]carbonyl}-N-isopropylhydrazincarb- oxamid (0.135 mmol, Beispiel 8A) werden in 1 ml 2%-iger Natronlauge suspendiert und für 72 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer ΗPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure, Gradient 20:80 → 95:5) gereinigt. Es werden 7 mg der Titelverbindung (15% d. Th.) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ = 1.41 (d, J = 6.8, 6H), 5.10 (sept, J = 6.8, IH), 5.81 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 8.48-8.50 (m, IH), 8.70-8.72 (m, IH), 12.10 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.02 min.; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
Beispiel 7
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-thion
Figure imgf000076_0002
650 mg l-(2-Fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (1.980 mmol, Rohprodukt aus Beispiel IA) werden in 20 ml Acetonitril gelöst und mit 842 mg N,N'-Thiocarbo- nyldiimidazol (4.360 mmol) sowie 950 μl l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (985 mg, 7.928 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Essigsäure- ethylester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit 5%-iger Zitronensäure sowie mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Νatriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 417 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.81 (s, 2H), 7.07-7.22 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, IH), 7.41-7.44 (m, IH), 8.39-8.41 (m, IH), 8.69-8.70 (m, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.01 min.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+.
Beispiel 8
3-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000077_0001
65 mg l-(2,3-Difluorberizyl)-N-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (0.21 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 9A) werden in 1.3 ml DMF gelöst und mit 19 μl Pyridin (0.24 mmol) versetzt. Bei 00C werden 28 μl Isobutylchlorformiat (0.21 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird zunächst 40 min bei 00C gerührt und danach 2 h bei 2000C in der Mikrowelle verrührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch direkt durch präparative ΗPLC (Methode 5) aufgereinigt. Man erhält 37 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.26 min.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+Η]+ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.92 (s, 2H), 7.05 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.41 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 8.47 (dd, IH), 8.77 (dd, IH), 13.35 (br. s, IH).
Beispiel 9
3-[l-(2,5-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000078_0001
84 mg l-(2,5-Difluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (0.28 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 10A) werden in 1.7 ml DMF gelöst und mit 25 μl Pyridin (0.31 mmol) versetzt. Bei 00C werden 36 μl Isobutylchlorformiat (37.8 mg, 0.28 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei 00C für 40 min gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 4 ml Xylol und 200 μl l-n-Butyl-3- methylimidazoliumhexafluorophosphat gelöst und bei 2000C für 2 h in der Mikrowelle verrührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in DMSO gelöst und durch präparative ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält 60 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.03 min.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+Η]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.86 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, IH), 7.20-7.27 (m, IH), 7.28-7.35 (m, IH), 7.50 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 8.77 (dd, IH), 13.32 (br. s, IH).
Beispiel 10
3-[l-(2,6-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000079_0001
100 mg l-(2,6-Difluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxiinidamid (0.33 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 1 IA) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 29 μl Pyridin (28.7 mg, 0.36 mmol) versetzt. Bei 00C werden 43 μl Isobutylchlorformiat (45 mg, 0.33 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 40 min bei 00C gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Xylol gelöst und 3 Tage lang unter Rückfluss verrührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer einge- engt. Der Rückstand wird in DMSO gelöst und durch präparative ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält 47 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.87 (s, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 8.44 (dd, IH), 8.77 (dd, IH), 13.30 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.99 min.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
Beispiel 11
3-{l-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000079_0002
In Analogie zu Beispiel 9 werden aus l-[(5-Chlor-2-thienyl)methyl]-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidamid (60 mg, 0.20 mmol; Rohprodukt aus Beispiel 12A) 42 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Η-ΝMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.94 (s, 2Η), 7.00 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 8.79 (dd, IH), 13.38 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.12 min.; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
Beispiel 12
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000080_0001
53 mg 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-di- hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (0.114 mmol; Rohprodukt aus Beispiel 5A, Reinheit 97%) werden in 2 ml Toluol gelöst und mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure für 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und in 1 N Natronlauge aufgenommen. Nicht gelöste Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäureethylester extrahiert. Es wird mit 1 N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 13 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.81 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, IH), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.49-8.51 (m, IH), 8.68-8.69 (m, IH), 11.85 (s, IH), 12.18 (s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 1.74 min.; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
Beispiel 13
5-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-propyl-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000081_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-propyl-2,4-di- hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 13A; 205 mg, 0.41 mmol) wird in einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (1.5 ml) und Eisessig (4.0 ml) 4 h lang auf 500C erwärmt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 112 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.90 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.75 (tq, J= 7.5, 6.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, IH), 7.32-7.39 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.52 (dd, 7= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH), 12.37 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.08 min.; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
Beispiel 14
5-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-isobutyl-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000081_0002
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 13 aus 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorben- zyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-isobutyl-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on (Beispiel 14A; 209 mg, 0.405 mmol) synthetisiert. Man reinigt durch präparative ΗPLC und erhält 100 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.07-2.20 (m, IH), 3.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, IH), 7.32-7.39 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.51 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH), 12.38 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.37 min.; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+.
Beispiel 15
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-isopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3- on
Figure imgf000082_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 13 aus 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorben- zyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-isopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 15A; 205 mg, 0.408 mmol) synthetisiert. Man reinigt durch präparative ΗPLC und erhält 108 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 4.39 (sept, J= 6.6 Hz, IH), 5.82 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, IH), 7.32-7.39 (m, IH), 7.43 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.55 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH), 12.34 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R1 = 2.10 min.; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+. Beispiel 16
2-(2-Fluorethyl)-5-[ 1 -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l ,2,4- triazol-3-on
Figure imgf000083_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 13 aus 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorben- zyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(2-fluorethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 16A; 215 mg, 0.424 mmol) synthetisiert. Man reinigt durch präparative ΗPLC und erhält 62 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 4.08 (dt, J = 26.7, 4.7 Hz, 2H), 4.76 (dt, J = 47.2, 4.7 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, IH), 7.32-7.39 (m, IH), 7.43 (dd, 7 = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.54 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.71 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH), 12.49 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.85 min.; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
Beispiel 17
2-(2,2-Difluorethyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-on
Figure imgf000084_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 13 aus 4-(2,4-DLmethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorben- zyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(2,2-difluorethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 17A; 239 mg, 0.456 mmol) synthetisiert. Man reinigt durch präparative ΗPLC und erhält 107 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 4.23 (dt, J= 15.2, 3.5 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.39 (tt, J= 58.4, 3.5 Hz, IH), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, IH), 7.33-7.39 (m, IH), 7.44 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.53 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.71 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, IH), 12.63 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R4 = 1.98 min.; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
Beispiel 18
5-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-on
Figure imgf000084_0002
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(2^^-trifluor- ethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 18A; 179 mg, 0.33 mmol) wird in einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (1.0 ml) und Eisessig (3.0 ml) 5 h lang auf 400C erwärmt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 77 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.70 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.32-7.40 (m, IH), 7.46 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.48 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.72 (dd, 7= 4.4, 1.5 Hz, IH), 12.75 (s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 2.31 min.; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+.
Beispiel 19
2-{3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl} -ethylacetat
Figure imgf000085_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(3-hydroxy- ethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 19A; 210 mg, 0.42 mmol) wird in einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (0.5 ml) und Eisessig (4.0 ml) 5 h lang auf 400C erwärmt. Nach Zugabe weiterer Schwefelsäure (0.5 ml) wird erneut für 5 h bei 400C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 83 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.97 (s, 3H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.32-7.39 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.53 (dd, 7= 8.1, 1.4 Hz, IH), 8.69 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, IH), 12.42 (br. s, IH). LC/MS (Methode 4): R, = 2.20 min.; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
Beispiel 20
3-{3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl } -propylacetat
Figure imgf000086_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorben2yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(3-hydroxy- propyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 2OA; 130 mg, 0.25 mmol) wird in einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (0.5 ml) und Eisessig (2.0 ml) 5 h lang auf 400C erwärmt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 75 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 1.99 (s, 3H), 2.03 (tt, J= 6.6, 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.32- 7.38 (m, IH), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.67 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, IH), 12.40 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.92 min.; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
Beispiel 21
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(3-hydroxypropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-on
Figure imgf000087_0001
3-{3-[l-(2-Fluorben2yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl}-propylacetat (Beispiel 20; 60 mg, 0.15 mmol) wird in Methanol (9.0 ml) unter Zusatz einer 5.4 M Natriummethanolat-Lösung (3.0 ml) gelöst und 20 h lang bei RT gerührt. Mit konzentrierter Salzsäure wird dann ein pH-Wert von 7 eingestellt. Ausgefallenes Salz wird durch Zugabe von Wasser gelöst, und die Mischung wird durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 40 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung als weisse Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.88 (tt, J = 7.1, 6.3 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 6.3, 4.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, IH), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.23-7.39 (m, IH), 7.42 (dd, J= 8.1, 4.5 Hz, IH), 8.53 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, IH), 12.38 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 1.78 min.; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+.
Beispiel 22
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-2-(2-hydroxyethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-on
Figure imgf000087_0002
2- {3-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol- 1 - yl}-ethylacetat (Beispiel 19; 70 mg, 0.18 mmol) wird in Methanol (9.0 ml) unter Zusatz einer 5.4 M Natriummethanolat-Lösung (3.0 ml) gelöst und 20 h lang bei RT gerührt. Mit konzentrierter Salzsäure wird dann ein pH-Wert von 7 eingestellt. Ausgefallenes Salz wird durch Zugabe von Wasser gelöst, und die Mischung wird durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 56 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dö): δ = 3.62-3.69 (m, 2H), 3.80 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.17 (br. s, IH), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.28 (dd, J= 7.8, 4.4 Hz, IH), 7.30- 7.37 (m, IH), 8.57 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, IH), 8.61 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, IH), 12.35 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.59 min.; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
Beispiel 23
5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(3-morpholin-4-ylpropyl)-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on
Figure imgf000088_0001
4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2-(3-moφholin-4- ylpropyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (Beispiel 21A; 220 mg, 0.37 mmol) wird in Eisessig (3.0 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (0.8 ml) versetzt. Man läßt 20 h bei RT und dann 8 h bei 400C rühren. Danach gibt man auf Eiswasser, stellt mit gesättigter Natriumcarbonat- Lösung alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative ΗPLC gereinigt. Man erhält 39 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.88 (quint, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31-2.37 (m, 6H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.80 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.33-7.39 (m, IH), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, IH), 8.52 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, J- 4.7, 1.5 Hz, IH), 12.35 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 1): R, = 1.45 min.; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
Beispiel 24
3-{3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl}-propanamid
Figure imgf000089_0001
3-{4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-oxo-4,5-di- hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}-propannitril (Beispiel 22A; 155 mg, 0.30 mmol) wird in Eisessig (3.0 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (1.0 ml) versetzt. Die Lösung wird 5 h lang auf 400C erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge auf pH 6.5 gebracht. Man reinigt durch präparative ΗPLC und erhält 35 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes, kristallines Produkt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.32 (s, 2H), 3.93 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.89 (br. s, IH), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, IH), 7.32-7.37 (m, IH), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, IH), 7.52 (br. s, IH), 8.56 (dd, J= 8.1, 1.2 Hz, IH), 8.68 (dd, 7= 4.4, 1.2 Hz, IH), 12.36 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1.49 min.; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
Beispiel 25
3-[l-(3-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000090_0001
64 mg l-(3-Fluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (0.22 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 23A) werden in 1.4 ml DMF gelöst und mit 20 μl Pyridin (0.25 mmol) versetzt. Bei 00C werden 29 μl Isobutylchlorformiat (0.22 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird zunächst 40 min bei 00C gerührt und dann 2 h bei 2000C in der Mikrowelle verrührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch durch präparative ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält 41 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.23 min.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+Η]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.84 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.38 (q, IH), 7.50 (dd, IH), 8.48 (dd, IH), 8.77 (dd, IH), 13.36 (br. s, IH).
Beispiel 26
3-[l-(2,4-Difluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000090_0002
Aus 76 mg l-(2,4-Difluorbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (0.25 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 24A) werden nach dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 25 beschrieben 36 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.27 min.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+Η]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 5.84 (s, 2H), 7.05 (dt, IH), 7.25-7.39 (m, 2H) 7.50 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 8.77 (dd, IH), 13.33 (br. s, IH).
Beispiel 27
3-[l-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l^,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000091_0001
64 mg l-(5-Chlor-2-fluorben2yl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (0.22 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 25A) werden in 1.4 ml DMF gelöst und mit 20 μl Pyridin (0.25 mmol) versetzt. Bei 00C werden 29 μl Isobutylchlorformiat (0.22 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 40 min bei 00C gerührt, dann mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 3 ml Xylol und 200 μl l-/j-Butyl-3-methylimidazoliumhexa- fluorphosphat gelöst und bei 2000C für 2 h in der Mikrowelle verrührt. Das Reaktionsgemisch wird danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in DMSO gelöst und durch präparative ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält 44 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.33 min.; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+Η]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.88 (s, 2H), 7.30 (t, IH), 7.41 (dd, IH), 7.44-7.52 (m, 2H), 8.46 (dd, IH), 8.78 (dd, IH), 13.33 (br. s, IH).
Beispiel 28
3-[l-(2-Fluor-3-methylbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000092_0001
Aus 57 mg l-(2-Fluor-3-methylbenzyl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidatnid (0.19 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 26A) werden nach dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 27 beschrieben 22 mg (36% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.31 min.; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+Η]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.22 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.22 (m, IH), 7.49 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 8.78 (dd, IH), 13.32 (br. s, IH).
Beispiel 29
3-[l-(Cycloheptyhnethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000092_0002
316 mg l^Cycloheptymiemy^-N'-hydroxy-lH-pyrazolofS^-blpyridin-S-carboximidamid (1.101 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 27A) werden in 10 ml DMF gelöst und mit 0.098 ml Pyridin (96 mg, 1.211 mmol) versetzt. Bei 00C werden 0.228 ml Chlorameisensäure-2-ethylhexylester (223 mg, 1.101 mmol, Gehalt 95%) tropfenweise hinzugefugt und die Mischung bei 00C für 40 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml Xylol (Isomeren- gemisch) aufgenommen und 2 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufinittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Es werden 130 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.22-1.39 (m, 4H), 1.43-1.63 (m, 8H), 2.26-2.32 (m, IH), 4.42 (d, 7= 7.3, 2H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.4, IH), 8.43 (dd, J= 8.1, 1.5, IH), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.5, IH), 13.3 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 2.41 min.; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
Beispiel 30
3-[4-Ammo-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pvrirnidin-3-yl]-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-on
Figure imgf000093_0001
110 mg 4-Amino-l-(2-fluorben2yl)-N'-hydroxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidm-3-carboximidamid (0.37 mmol, Rohprodukt aus Beispiel 28A) werden in 2.2 ml DMF gelöst und mit 32 μl Pyridin (0.40 mmol) versetzt. Bei 00C werden 47 μl Isobutylchlorformiat (0.37 mmol) tropfenweise hinzu- gefugt. Die Reaktionsmischung wird 40 min bei 00C gerührt, dann nochmals mit 1 eq. Isobutylchlorformiat versetzt und weitere 30 min bei 00C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch für 2 h bei 2000C in der Mikrowelle verrührt (laut LC/MS ist noch viel Edukt vorhanden). Die Mischung wird nach Abkühlen mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Νatrium- sulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird nochmals, wie zuvor beschrieben, mit Isobutylchlorformiat behandelt und die Mischung anschließend 2 h in der Mikrowelle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach direkt durch präpara- tive ΗPLC (Methode 5) gereinigt. Man erhält eine noch etwas verunreinigte Fraktion, aus der die gewünschte Verbindung teilweise ausfällt. Dieser Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 6 mg (5% d.Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 4): R, = 2.01 min.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 5.68 (s, 2H), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.48 (m, IH), 7.70 (br. s, IH), 8.35 (br. s, IH), 8.36 (s, IH), 13.5 (br. s, IH).
Beispiel 31
2-[ 1 -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-on
Figure imgf000094_0001
215 mg (0.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden 40 h lang in 10 ml Phosphoryl- chlorid unter Rückfluss gerührt. Man engt danach ein und reinigt den Rückstand durch präparative ΗPLC. Es werden 47 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dtf): δ = 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, IH), 7.32-7.40 (m, IH), 7.46 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, IH), 8.58 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 8.70 (dd, 7= 4.4, 1.5 Hz, IH), 9.17 (t, J= 5.6 Hz, IH).
LC/MS (Methode 2): R, = 1. 92 min.; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1.4; KH2PO4: 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50- Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC5o-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
Figure imgf000095_0001
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
B-3. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparini- siert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration- Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cj03x, T1/2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000099_0001
in welcher
A für CH, CR3 oder N steht,
D für CH, CR3 oder N steht, wenn A gleich N ist, und für CH oder CR3 steht, wenn A gleich CH oder CR3 ist,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxa- zolyl, die jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl und/oder (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
oder
für (C5-C7)-Cycloalkyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor und/oder (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000099_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Pyrazolring bedeutet,
X O oder S bedeutet,
R4 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
wobei (C]-Ce)-AIlCyI bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy, Tn- fluormethoxy, (Ci-C4)-Acyloxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl, einem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus und/oder einer Gruppe der Formel -C(=O)-NR8R9, worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeuten,
substituiert sein kann,
R5 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, das mit Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci -C4)-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R6 die oben angegebene Bedeutung von R4 hat,
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkyl-Ring bilden,
R3 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (C]-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht
und
n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
wobei für den Fall, dass der Substituent R3 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
A für N steht,
D für CH steht,
R1 für Phenyl oder Thienyl, die jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und/oder Trifluormethyl substituiert sind, oder für Cycloheptyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000101_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Pyrazolring bedeutet,
X O oder S bedeutet,
R4 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
wobei (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
Trifluoπnethoxy, Acetoxy, Amino, Mono-(Ci-C3)-alkylamino, Di-(Ci-C3)- alkylamino, Acetylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxycarbonyl, Moφholino, Piperidino, Pyrrolidino und/oder einer Gruppe der Formel -C(O)-NR8R9, worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeuten, substituiert sein kann,
R6 die oben angegebene Bedeutung von R4 hat
und
R7 Wasserstoff bedeutet,
R3 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluor- methyl, Amino, Methoxy und Trifluormethoxy steht
und
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für N steht,
D für CH steht,
R1 für Phenyl steht, das ein- oder zweifach mit Fluor substituiert ist,
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000102_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem Pyrazolring
und
R4 Wasserstoff oder (Ci-C-O-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
bedeutet, und
n für die Zahl O steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A] eine Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000103_0001
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit Hydroxylamin in ein N'-Hydroxyamidin der Formel (IH)
Figure imgf000103_0002
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt und dieses dann
[A-I] in Gegenwart einer Base mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat wie Di- oder Triphosgen, N,N-Carbonyldiimidazol oder einem Chlorformiat der
Formel (IV)
Figure imgf000103_0003
in welcher
T1 für (C1 -C8)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000104_0001
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[A-2] in Gegenwart einer Base mit Thiophosgen oder N,N'-Thiocarbonyldiimid- azol zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000104_0002
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
[A-3] zunächst mit N,N'-Thiocarbonyldiimidazol und nachfolgend mit Bortri- fluorid zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000105_0001
in welcher A, D, R > 1 , R r> 3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[B] eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000105_0002
in welcher A, D, R , 1 , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T2 für Methyl oder Ethyl steht,
zunächst mit Hydrazin in eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000105_0003
in welcher A, D, R , R und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, ϋberfiihrt und diese dann
[B-I] mit Phosgen, einem Phosgen-Derivat wie Di- oder Triphosgen oder N,N- Carbonyldiimidazol zu einer Verbindung (J-O)
Figure imgf000106_0001
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[B-2] mit einem Isocyanat der Formel (VII)
R5^-N=C=O (vπ),
in welcher
R5A die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von R5 hat oder für 2,4-Dimethoxybenzyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000106_0002
in welcher A, D, R1, R3, R5A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und nachfolgend mit Hilfe einer Base zu einer Verbindung der Formel (I-E)
Figure imgf000107_0001
in welcher A, D, R1, R3, R5A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert
sowie bei der Variante, dass R5A für 2,4-Dimethoxybenzyl steht, die ent-
10 sprechende Verbindung der Formel (I-E) anschließend in Gegenwart einer
Base mit einer Verbindung der Formel (EX)
R4A_χi (rχ))
in welcher
R4A die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von R4 hat, 15 j edoch nicht für Wasserstoff steht,
und
X1 für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat, Tosylat oder Tri- flat steht,
zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000108_0001
in welcher A, D, R1, R3, R4A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und dann die 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe mit Hilfe einer Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-F)
Figure imgf000108_0002
in welcher A, D, R1, R3, R4A und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
abspaltet
oder
[C] eine Verbindung der Formel (XI)
&l),
Figure imgf000108_0003
in welcher A, D, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit einer Verbindung der Formel (XH)
Figure imgf000109_0001
in welcher R6 und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (XIH)
Figure imgf000109_0002
in welcher A, D, R1, R3, R6, R7 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und diese dann mit Phosphorylchlorid zu einer Verbindung der Formel
(I-G)
Figure imgf000109_0003
in welcher A, D, R1, R3, R6, R7 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert
und die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäß- erkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prävention von Herz- insuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der
Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.
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WO (1) WO2007124854A1 (de)

Cited By (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010062686A2 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 National Health Research Institutes Imidazol-4-one and imidazole-4-thione compounds
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2012165399A1 (ja) 2011-05-30 2012-12-06 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8569323B2 (en) 2009-07-15 2013-10-29 Intellikine, Llc Substituted isoquinolin-1(2H)-one compounds, compositions, and methods thereof
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8642604B2 (en) 2006-04-04 2014-02-04 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,2-d]pyrimidines as anti-cancer agents
US8697709B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
US8785454B2 (en) 2009-05-07 2014-07-22 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US9096611B2 (en) 2008-07-08 2015-08-04 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
US9321772B2 (en) 2011-09-02 2016-04-26 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
US9359365B2 (en) 2013-10-04 2016-06-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9359349B2 (en) 2007-10-04 2016-06-07 Intellikine Llc Substituted quinazolines as kinase inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US9629843B2 (en) 2008-07-08 2017-04-25 The Regents Of The University Of California MTOR modulators and uses thereof
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018089330A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2018089328A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
US10131668B2 (en) 2012-09-26 2018-11-20 The Regents Of The University Of California Substituted imidazo[1,5-a]pYRAZINES for modulation of IRE1
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11110096B2 (en) 2014-04-16 2021-09-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US11147818B2 (en) 2016-06-24 2021-10-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130087485A (ko) * 2010-06-14 2013-08-06 씨아이피엘에이 엘티디. 나테글리니드의 제조 방법
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
CA2907726A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
CN104086545A (zh) * 2014-07-29 2014-10-08 安徽联创药物化学有限公司 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
KR101766194B1 (ko) * 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
IL292968A (en) * 2016-09-02 2022-07-01 Cyclerion Therapeutics Inc scg motors in converging cycles
EP3609883B1 (de) 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorsubstituierte indazolverbindungen und verwendungen davon
WO2019113542A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle substituted pyridine derivative antifungal agents
CA3104653A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and amino group

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016507A2 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO1998016223A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2000006569A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001057024A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 University College London Blockade of voltage dependent sodium channels
WO2005030121A2 (en) * 2003-06-30 2005-04-07 Hif Bio, Inc. Compounds, compositions and methods

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6451805B1 (en) * 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016507A2 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO1998016223A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
EP1686127A1 (de) * 1996-10-14 2006-08-02 Bayer HealthCare AG Neue Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
WO1998023619A1 (de) * 1996-11-26 1998-06-04 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2000006569A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2001057024A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 University College London Blockade of voltage dependent sodium channels
WO2005030121A2 (en) * 2003-06-30 2005-04-07 Hif Bio, Inc. Compounds, compositions and methods

Cited By (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
US8642604B2 (en) 2006-04-04 2014-02-04 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,2-d]pyrimidines as anti-cancer agents
US9493467B2 (en) 2006-04-04 2016-11-15 The Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
US9359349B2 (en) 2007-10-04 2016-06-07 Intellikine Llc Substituted quinazolines as kinase inhibitors
US11433065B2 (en) 2008-01-04 2022-09-06 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US9655892B2 (en) 2008-01-04 2017-05-23 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US9216982B2 (en) 2008-01-04 2015-12-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US9822131B2 (en) 2008-01-04 2017-11-21 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8785456B2 (en) 2008-01-04 2014-07-22 Intellikine Llc Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US9637492B2 (en) 2008-03-14 2017-05-02 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US9828378B2 (en) 2008-07-08 2017-11-28 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US9096611B2 (en) 2008-07-08 2015-08-04 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US9629843B2 (en) 2008-07-08 2017-04-25 The Regents Of The University Of California MTOR modulators and uses thereof
US9296742B2 (en) 2008-09-26 2016-03-29 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
US9790228B2 (en) 2008-09-26 2017-10-17 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
US8697709B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
WO2010062686A3 (en) * 2008-11-03 2010-09-16 National Health Research Institutes Imidazol-4-one and imidazole-4-thione compounds
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8354442B2 (en) 2008-11-03 2013-01-15 National Health Research Institutes Imidazol-4-one and imidazole-4-thione compounds
WO2010062686A2 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 National Health Research Institutes Imidazol-4-one and imidazole-4-thione compounds
US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
US8785454B2 (en) 2009-05-07 2014-07-22 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9315505B2 (en) 2009-05-07 2016-04-19 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9522146B2 (en) 2009-07-15 2016-12-20 Intellikine Llc Substituted Isoquinolin-1(2H)-one compounds, compositions, and methods thereof
US8569323B2 (en) 2009-07-15 2013-10-29 Intellikine, Llc Substituted isoquinolin-1(2H)-one compounds, compositions, and methods thereof
US9206182B2 (en) 2009-07-15 2015-12-08 Intellikine Llc Substituted isoquinolin-1(2H)-one compounds, compositions, and methods thereof
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
US9181221B2 (en) 2010-05-21 2015-11-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US9738644B2 (en) 2010-05-21 2017-08-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9388183B2 (en) 2010-11-10 2016-07-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9840505B2 (en) 2011-01-10 2017-12-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (S)-3-(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1 (2H)-one and methods of use thereof
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US11312718B2 (en) 2011-01-10 2022-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Formulations of (S)-3-(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one
US10550122B2 (en) 2011-01-10 2020-02-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (S)-3-(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one and methods of use thereof
USRE46621E1 (en) 2011-01-10 2017-12-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US9290497B2 (en) 2011-01-10 2016-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
EP2716642A1 (de) * 2011-05-30 2014-04-09 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridinverbindung
WO2012165399A1 (ja) 2011-05-30 2012-12-06 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
EP2716642A4 (de) * 2011-05-30 2014-12-03 Astellas Pharma Inc Imidazopyridinverbindung
US9605003B2 (en) 2011-07-19 2017-03-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9718815B2 (en) 2011-07-19 2017-08-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9546180B2 (en) 2011-08-29 2017-01-17 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8785470B2 (en) 2011-08-29 2014-07-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9115141B2 (en) 2011-08-29 2015-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Substituted isoquinolinones and methods of treatment thereof
US9895373B2 (en) 2011-09-02 2018-02-20 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
US9321772B2 (en) 2011-09-02 2016-04-26 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
US9255108B2 (en) 2012-04-10 2016-02-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9527847B2 (en) 2012-06-25 2016-12-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US10822340B2 (en) 2012-09-26 2020-11-03 The Regents Of The University Of California Substituted imidazolopyrazine compounds and methods of using same
US11613544B2 (en) 2012-09-26 2023-03-28 The Regents Of The University Of California Substituted imidazo[1,5-a]pyrazines for modulation of IRE1
US10131668B2 (en) 2012-09-26 2018-11-20 The Regents Of The University Of California Substituted imidazo[1,5-a]pYRAZINES for modulation of IRE1
WO2014084312A1 (ja) 2012-11-30 2014-06-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9359365B2 (en) 2013-10-04 2016-06-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9828377B2 (en) 2013-10-04 2017-11-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10329299B2 (en) 2013-10-04 2019-06-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11541059B2 (en) 2014-03-19 2023-01-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10675286B2 (en) 2014-03-19 2020-06-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11944631B2 (en) 2014-04-16 2024-04-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US11110096B2 (en) 2014-04-16 2021-09-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10941162B2 (en) 2014-10-03 2021-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10253047B2 (en) 2014-10-03 2019-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
US11247995B2 (en) 2015-09-14 2022-02-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US11939333B2 (en) 2015-09-14 2024-03-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11147818B2 (en) 2016-06-24 2021-10-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US11684621B2 (en) 2016-10-11 2023-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
US11331308B2 (en) 2016-10-11 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sGC activators and mineralocorticoid receptor antagonists
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2018069126A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
IL266275B1 (en) * 2016-11-08 2023-08-01 Cyclerion Therapeutics Inc Treatment of CNS diseases by sgc stimulators
WO2018089328A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2018089330A3 (en) * 2016-11-08 2018-06-28 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
AU2017356887B2 (en) * 2016-11-08 2022-06-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
CN110267658A (zh) * 2016-11-08 2019-09-20 塞科里昂医疗股份有限公司 用sGC刺激剂治疗CNS疾病
WO2018089330A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US11180493B2 (en) 2016-11-08 2021-11-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulators
CN110267658B (zh) * 2016-11-08 2024-02-02 帝善多制药公司 用sGC刺激剂治疗CNS疾病
US11690828B2 (en) 2016-11-08 2023-07-04 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of CNS diseases with sGC stimulators
AU2017359018C1 (en) * 2016-11-08 2023-12-21 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of CNS diseases with SGC stimulators
AU2017359018B2 (en) * 2016-11-08 2023-08-31 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of CNS diseases with SGC stimulators
IL266275B2 (en) * 2016-11-08 2023-12-01 Cyclerion Therapeutics Inc Treatment of CNS diseases by SGC stimulators
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles

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