WO2007105420A1 - 生体パラメータ決定装置、およびプログラム - Google Patents

生体パラメータ決定装置、およびプログラム Download PDF

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WO2007105420A1
WO2007105420A1 PCT/JP2007/052991 JP2007052991W WO2007105420A1 WO 2007105420 A1 WO2007105420 A1 WO 2007105420A1 JP 2007052991 W JP2007052991 W JP 2007052991W WO 2007105420 A1 WO2007105420 A1 WO 2007105420A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
action potential
parameter set
information
potential information
difference
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/052991
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuaki Sarai
Akinori Noma
Keiichi Asakura
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Publication of WO2007105420A1 publication Critical patent/WO2007105420A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
    • A61B5/318—Heart-related electrical modalities, e.g. electrocardiography [ECG]
    • A61B5/346—Analysis of electrocardiograms
    • A61B5/349—Detecting specific parameters of the electrocardiograph cycle

Definitions

  • the present invention relates to animal evaluation test data obtained at an early stage of drug development, a biological parameter determination device for estimating biological parameters of an animal using data of cardiac action potential waveforms, and an animal
  • the present invention relates to a device for estimating the degree of arrhythmia risk of a target drug to a human heart using evaluation test data.
  • the powerful simulation method is a method of simulating the diffusion of a specific substance in the living body using the finite element method.
  • a part of tissue separated from the biological force is used to determine the reference diffusion characteristic constant in the living body without using the finite element method, and the reference diffusion characteristic constant is set as the reference diffusion characteristic constant.
  • the anatomical structure to be analyzed is determined based on the finite element method, and the diffusion in the determined anatomical structure is finite using the reference diffusion characteristic constant.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 08-016551 (1st page, Fig. 1 etc.)
  • Patent Document 2 JP 08-280644 (Page 1, Fig. 1 etc.)
  • Non-Patent Literature 1 Nobuaki Sarai and Akinori Noma “simBio: Biological Dynamic Model Development Platform” The Journal of the Japan Society of Chemistry BME, vol. 18, No. 2, p. 3— 11, 2004 (2004 2 (Monthly issue)
  • Patent Document 1 is a method for analyzing a diffusion phenomenon of a drug in a living tissue, and action potential information power has not been able to obtain a biological parameter set.
  • Patent Document 2 is a method for determining an electrical activity site of the heart using body surface potential, and cannot obtain a biological parameter set from action potential information.
  • the technique in the simulation apparatus of Non-Patent Document 1 is a technique that can be incorporated as a component of the biological parameter determination apparatus. Means for solving the problem
  • the biological parameter determination device includes a biological parameter set storage unit storing two or more biological parameter sets each having one or more biological parameters that are biological parameters, and the two sets.
  • a parameter set selection unit that selects one biological parameter set from among the above biological parameter sets, and one biological parameter selected by the parameter set selection unit.
  • Input a parameter set to simulate heart activity and obtain action potential information, which is information indicating the heart action potential at predetermined time intervals, and action potential output from the simulation execution unit.
  • the steady state determination unit that determines whether or not the activity state of the heart to be simulated has become a steady state based on the change in information, and the steady state determination unit described above indicates that the activity state of the heart to be simulated has become a steady state.
  • the action potential information acquisition unit that acquires the action potential information that is the output of the simulation execution unit when the judgment is made, and the experiment action potential information that is the action potential information as a result of the animal experiment are stored! / Difference calculation for calculating the difference between the action potential information acquired by the information storage unit and the action potential information acquisition unit and the experimental action potential information
  • a permissible parameter set determining unit that determines whether or not the one biometric parameter set is in a permissible range using the dissimilarity calculated by the dissimilarity calculating unit, and the permissible parameter
  • the permissible parameter set that outputs the one biometric parameter set It is a biological parameter determination device including an output unit.
  • the biological parameter determination device is the action potential indicated by the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit.
  • the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit are absolute value difference information acquisition means for acquiring absolute value difference information, which is information relating to the difference between the action potential information indicated by the experimental action potential information
  • Change difference information acquisition means for acquiring change difference information, which is information relating to a difference between the action potential change value indicated and the action potential change value indicated by the experimental action potential information
  • the biological parameter determination device includes a difference degree calculation unit that calculates a difference degree between the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit and the experimental action potential information using the change difference information.
  • the biological parameter determination device provides a noise to the experimental action potential information stored in the experimental action potential information storage unit, relative to either the first or second invention.
  • a pre-processing unit that performs pre-processing that is a process of removing the action potential to obtain new experimental action potential information, and the dissimilarity calculation unit includes the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit and the previous action potential information. It is a biological parameter determination device that calculates the degree of difference from the experimental action potential information obtained by the processing unit.
  • the biological parameter determination device in contrast to the third aspect, is characterized in that the pre-processing unit has a maximum potential value indicated by the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit.
  • the biological parameter determination device includes scaling means for scaling the potential value indicated by the experimental action potential information so that the maximum potential value indicated by the experimental action potential information matches.
  • the preprocessing unit is configured to It is a biological parameter determination device provided with smoothing means for calculating a moving average and using the calculated moving average value as a potential value indicated by new experimental action potential information.
  • the parameter set selection unit includes one or more parameters constituting the two or more sets of biological parameter sets.
  • a search range determining means for limiting a range of each of the one or more parameters using the range of the values and determining a search space having information on the limited range; and a search space determined by the search range determining means.
  • This is a biological parameter determination device including parameter set selection means for selecting one parameter set from one or more existing parameter sets.
  • the search range determination means determines the range of values of n parameters constituting the previous search range.
  • the 2n search ranges having a range of values of the n parameter combinations divided and divided into 2 are obtained, and the most common parameter set among the representative parameter sets of the 2n search ranges.
  • This is a biological parameter determination device that narrows the search range with a search range having a parameter set having a small difference as the previous search range.
  • the search range determination means includes a range of values of each parameter constituting the previous two or more parameter sets.
  • the search range is the next search range, with the range of the half of the range of each parameter as the next search range, centering on the parameter set with the smallest difference among the previous two or more parameter sets. It is a biological parameter determination device that narrows the range.
  • the permissible parameter set determination unit is configured to perform the difference calculated by the difference calculation unit.
  • the response parameter method is a biological parameter determination device that determines whether or not the one biological parameter set is a biological parameter set within a permissible range.
  • a biological parameter set can be obtained with high accuracy. Furthermore, according to the arrhythmia risk evaluation apparatus of the present invention, it is possible to estimate the degree of arrhythmia risk of the target drug to the human heart using animal evaluation test data.
  • a biological parameter determination device that outputs biological parameters by inputting information on action potentials as a result of animal experiments will be described. Then, using this biological parameter determination device, if the biological parameter set is obtained from the action potential information before drug injection and the biological parameter set is obtained from the action potential information after drug injection, The effect can be obtained quantitatively. As for the effect of drug injection, the difference between the biological parameter sets before and after drug injection is also required.
  • FIG. 1 is a block diagram of the biological parameter determination device in the present embodiment.
  • the biological parameter determination device includes a biological parameter set storage unit 101, a parameter set selection unit 102, a simulation execution unit 103, a steady state determination unit 104, an action potential information acquisition unit 105, an experimental action potential information storage unit 106, A pre-processing unit 107, a difference calculation unit 108, an allowable parameter set determination unit 109, a control unit 110, and an allowable parameter set output unit 111 are provided.
  • the meter set selection unit 102 includes search range determination means 1021 and parameter set selection means 1022.
  • the preprocessing unit 107 includes scaling means 1071 and smoothing means 1072.
  • the difference calculation unit 108 includes an absolute value difference information acquisition unit 1081 and a change difference information acquisition unit 1082.
  • the biological parameter set storage unit 101 stores two or more biological parameter sets having one or more biological parameters that are biological parameters.
  • Biological parameters include various channels of cells (eg, Na channel, Ca channel, K channel, Kr channel,
  • a biological parameter usually has a biological parameter identifier for identifying a biological parameter and a parameter value.
  • the biometric parameters may be values alone.
  • the biological parameter set may be stored in advance or may be calculated by means not shown. Information on the range of values that can be taken by each biological parameter is stored in the storage medium, and means (not shown) reads out the information on the range of values that can be taken by each biological parameter, and from this information, one of the values of each biological parameter.
  • the value of the And a biological parameter set may be constructed.
  • the biological parameter set storage unit 101 is preferably a nonvolatile recording medium, but can also be realized by a volatile recording medium.
  • the parameter set selection unit 102 selects one biological parameter set from two or more biological parameter sets.
  • One biological parameter set may be arbitrarily selected, or one biological parameter set may be selected by a predetermined algorithm. It is preferable that the parameter set selection unit 102 selects one biological parameter set by the processing of the search range determination unit 1021 and the parameter set selection unit 1022. An example of an algorithm for selecting one biological parameter set will be described later.
  • the parameter set selection unit 102 can usually be realized from an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the parameter set selection unit 102 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized with a hard disk (dedicated circuit).
  • the search range determining means 1021 limits the range of each of the one or more parameters using a range of values of the one or more parameters that constitute two or more sets of biological parameters. A search space having information is determined. Note that the range of parameter values is usually determined in advance, and information on the range is stored in a recording medium.
  • the search range determination means 1021 divides the range of n parameter values (n is an integer equal to or greater than 1) constituting the previous search range into two parts, and combines the n parameter values divided into two. 2n search ranges having a range of values in the same range are obtained, and the search range having the parameter set with the smallest difference among the representative parameter sets of each of the 2n search ranges is searched for the previous time.
  • the search range may be narrowed.
  • the search range determination means 102 1 holds, for example, information on the range of values of each parameter constituting the previous two or more parameter sets. Among the two or more parameter sets, the search range determining unit 102 1 has the smallest difference in the previous time. Centering on the parameter set, the search range may be narrowed by setting the next search range to half the value range of each parameter.
  • the search range determining means 1021 can usually also be implemented with an MPU or memory power.
  • the processing procedure of the search range determining means 1021 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it can be realized with hardware (dedicated circuit).
  • the parameter set selection unit 1022 selects one parameter set from one or more parameter sets existing in the search space determined by the search range determination unit 1021.
  • the parameter set selection means 1022 can usually also be implemented with an MPU or memory power.
  • the processing procedure of the parameter set selection means is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the simulation execution unit 103 receives one biological parameter set selected by the parameter set selection unit 102, simulates the activity of the heart, and sets action potential information that is information indicating the action potential of the heart. Get in time intervals. Since the technique of simulation for obtaining action potential information at a predetermined time interval by inputting a biological parameter set is a known technique, detailed description thereof is omitted.
  • the action potential information is, for example, a set of a pair of information indicating the potential of heart activity and information indicating time or time.
  • the action potential information may include information on various ion concentrations (potassium ions, sodium ions, calcium ions, etc.) in the heart cells.
  • the action potential information may be information such as action potential duration (for example, APD90, APD60, APD30).
  • the data structure of action potential information is not ask
  • the “predetermined time interval” described above is not limited to a regular interval, and may be a random interval that does not need to be determined in advance, or an interval acquired by generating an L number).
  • the simulation execution 103 units can usually realize MPU, memory, etc.
  • the processing procedure of the simulation execution unit 103 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the steady state determination unit 104 determines whether the activity state of the heart to be simulated is based on a change in action potential information (for example, a change in ion concentration such as potassium ion, sodium ion, calcium ion) output from the simulation execution unit 103. Determine whether steady state has been reached.
  • the steady state determination unit 104 for example, the potassium ion concentration, or the Z and sodium ion concentration, or the Z and force ion concentration, which is the output of the simulation execution unit 103 at time t, and the simulation execution unit 103 at time (t + 1).
  • the action potential information is simulated Reshiyon output of execution unit 103 of the time t and (V), time (t + 1) action potential is an output of the simulator one Chillon execution section 103 of the Compare the information (V)
  • the steady state determination unit 104 can be usually realized by an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the steady state determination unit 104 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the action potential information acquisition unit 105 acquires action potential information that is an output of the simulation execution unit 103 when the steady state determination unit 104 determines that the activity state of the heart to be simulated has become a steady state.
  • the action potential information acquisition unit 105 normally obtains action potential information when it is determined that a steady state is reached and action potential information that is the final output result of the simulation execution unit 103.
  • the action potential information acquisition unit 105 can usually be realized by an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the action potential information acquisition unit 105 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it can be realized with hardware (dedicated circuit).
  • the experimental action potential information storage unit 106 stores experimental action potential information which is action potential information as a result of animal experiments.
  • the experimental action potential information may be information that has received manual input, or information that has been received by an external device.
  • the experimental action potential information storage unit 106 is preferably a non-volatile recording medium, but can also be realized by a volatile recording medium.
  • the preprocessing unit 107 reads out the experimental action potential information stored in the experimental action potential information storage unit 106, performs preprocessing that is a process for removing noise on the experimental action potential information, and creates a new Information on experimental action potential is obtained.
  • the preprocessing can include several types of processing, and one or more processing may be combined. An example of the preprocessing is a smoothing process that will be described later.
  • the preprocessing unit 107 can usually be realized by an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the preprocessing unit 107 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit). Note that the preprocessing performed by the preprocessing unit 107 is an improvement in accuracy of calculation of the degree of difference described later. Power required for this is not an essential process.
  • the scaling means 1071 indicates the experimental action potential information so that the maximum value of the potential indicated by the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 matches the maximum value of the potential indicated by the experimental action potential information. Change the potential value. Powerful processing is called scaling.
  • the scaling means 1071 can usually also be an MPU or memory power.
  • the processing procedure of the scaling means 1071 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • Smoothing means 1072 calculates a moving average for the potential value indicated by the experimental action potential information, and sets the calculated moving average value as the potential value indicated by the new experimental action potential information. . Powerful processing is called smoothing. Since the process for calculating the moving average is a known technique, a detailed description thereof is omitted.
  • the smoothing means 1072 can usually be realized by an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the smoothing means 1072 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the dissimilarity calculating unit 108 calculates the dissimilarity between the action potential information acquired by the action potential information acquiring unit 105 and the experimental action potential information.
  • the “difference” means a difference (difference) between the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 and the experimental action potential information, and may be a similarity. It goes without saying that “the degree of dissimilarity is low (low)” means “the degree of similarity is high (high)”.
  • the difference calculation unit 108 preferably calculates the difference between the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 and the experimental action potential information acquired by the preprocessing unit 107.
  • the dissimilarity calculation unit 108 normally stores information on a calculation formula for calculating the dissimilarity on a recording medium (not shown), reads out the information on the strong calculation formula, and acquires action potential information in the calculation formula.
  • the action potential information acquired by the unit 105 and the information obtained from the experimental action potential information are substituted as parameters, and the calculation is performed to obtain the degree of difference.
  • the difference degree calculation unit 108 uses the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 using only the absolute value difference, the change difference information, or other information described later, and the preprocessing unit 107.
  • the degree of difference from the obtained experimental action potential information may be calculated.
  • the dissimilarity calculation unit 108 can be usually realized by an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the difference calculation unit 108 is as follows. It is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • Absolute value difference information acquisition means 1081 is information relating to the difference between the action potential value indicated by the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 and the action potential value indicated by the experimental action potential information. Get some absolute difference information. It does not matter which range the absolute value difference of the absolute value difference information acquisition means 1081 acquires from the set of values indicated by the two action potential information.
  • the absolute value difference information acquisition unit 1081 may obtain, for example, the accumulation of absolute values of the difference between Vm (cell membrane potential) and RMP (stationary membrane potential) of two action potentials, and Vm of two action potentials. Only the absolute value of the difference may be accumulated.
  • the absolute value difference information acquisition means 1081 can be usually realized by an MPU, memory or the like.
  • the processing procedure of the absolute value difference information acquisition means 1081 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the change difference information acquisition unit 1082 relates to the difference between the action potential change value indicated by the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 and the action potential change value indicated by the experimental action potential information.
  • Change difference information that is information is acquired. This change is a change over time.
  • a temporal change is a change that occurs over time.
  • the change difference information acquisition unit 1082 accumulates a difference between a value obtained by time differentiation of the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 and a value obtained by time differentiation of the action potential information indicated by the experimental action potential information. Is calculated and acquired.
  • the change difference information acquisition means 1082 can be usually realized from an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the change difference information acquisition means 1082 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the dissimilarity calculating means 1083 calculates the dissimilarity between the action potential information acquired by the action potential information acquiring unit and the experimental action potential information using the absolute value difference information and the change difference information.
  • the difference degree calculation means 1083 for example, weights the absolute value difference information and the change difference information, and obtains the sum as the difference degree.
  • the degree-of-difference calculation means 1083 can usually be realized from an MPU, a memory, or the like.
  • the processing procedure of the degree-of-difference calculating means 1083 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, hardware (special Circuit).
  • the allowable parameter set determining unit 109 uses the dissimilarity calculated by the dissimilarity calculating unit 108 to determine whether one biometric parameter set is a biometric parameter set within an allowable range.
  • the allowable parameter set determination unit 109 determines, for example, whether or not a force is a biological parameter set in which one biological parameter set is within an allowable range using the response surface methodology for the difference calculated by the difference calculation unit 108. To do. Since the response surface method is a known technique, a description thereof will be omitted.
  • the allowable parameter set determination unit 109 outputs, for example, a biometric parameter set having a degree of difference to the user, receives an instruction input indicating whether the user force is also an allowable range power, and receives information on the instruction (indicating the allowable range). Information or information indicating information outside the allowable range) may be obtained.
  • the allowable parameter set determining unit 109 performs a process of accepting and holding the user instruction.
  • the permissible parameter set determination unit 109 can usually also realize an MPU or memory power.
  • the processing procedure of the allowable parameter set determination unit 109 is usually realized by software, and the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the control unit 110 determines that the parameter set selection unit 102 does not select the biological parameter set that has not been selected. Instructs the user to select the same biological parameter set. In addition, even when the allowable parameter set determination unit 109 determines that the biological parameter set is a biological parameter set in the allowable range, the control unit 110 obtains a biological parameter set in another allowable range. Alternatively, the parameter set selection unit 102 may be instructed to select one biological parameter set from among the unselected biological parameter sets. In such a case, for example, it is determined whether or not the allowable range cover is set for all the parameter sets in the biological parameter set storage unit 101.
  • control unit 110 is instructed to the parameter set selection unit 102 to select among the unselected biological parameter sets. Will be instructed to select one biometer set.
  • the control unit 110 can usually also realize an MPU, a memory and the like.
  • the processing procedure of the control unit 110 is usually realized by software.
  • the software is recorded on a recording medium such as a ROM. However, it may be realized by hardware (dedicated circuit).
  • the allowable parameter set output unit 111 outputs the one biological parameter set when the allowable parameter set determination unit 109 determines that the biological parameter set is a biological parameter set within an allowable range.
  • output is a concept including display on a display, printing on a printer, sound output, transmission to an external device, accumulation in a recording medium, and the like.
  • the permissible parameter set output unit 111 may or may not include an output device such as a display or a speaker.
  • the allowable parameter set output unit 111 can be realized by driver software of an output device or driver software and an output device of an output device.
  • the parameter set selection unit 102 selects one biological parameter set from two or more biological parameter sets.
  • the parameter set selection unit 102 reads, for example, one biological parameter set from the biological parameter sets stored in the biological parameter set storage unit 101 in the order stored.
  • Step S202 The simulation execution unit 103 receives the one biological parameter set selected by the parameter set selection unit 102, simulates the activity of the heart, and action potential information that is information indicating the action potential of the heart Are obtained at predetermined time intervals and output.
  • the predetermined time interval is not always equal! /.
  • Step S203 The steady state determination unit 104 determines whether or not the simulation target heart is in a steady state from the change in the action potential information of two or more of the simulation results in Step S202. Normally, when there is no change between the immediately preceding action potential information and the current action potential information, or when there is a small difference within a predetermined difference, the steady state determination unit 104 determines that a steady state has been reached. If it is in a steady state, the process goes to step S204. If it is not in a steady state, the process returns to step S202, and the simulation by the simulation execution unit 103 is continued. Normally, when returning to step S202, the one biological parameter set selected by the parameter set selection unit 102 is input again. The simulation execution unit 103 simply continues the simulation.
  • the action potential information acquisition unit 105 is an activity that is an output of the simulation execution unit 103 when the steady state determination unit 104 determines that the activity state of the simulation target heart has reached a steady state. Obtain potential information.
  • Step S 205 The preprocessing unit 107 reads the experimental action potential information in the experimental action potential information storage unit 106 on the memory.
  • Step S206 The preprocessing unit 107 performs preprocessing on the experimental action potential information read in step S205. Details of the preprocessing will be described with reference to the flowchart of FIG.
  • Step S207 The degree-of-difference calculation unit 108 and the action potential information acquired in Step S204
  • step S206 the degree of difference from the experimental action potential information, which is the result of the preprocessing in step S206, is calculated.
  • the details of the algorithm for calculating the difference between the two action potential information will be explained using the flowchart in Fig. 4.
  • Step S208 The difference calculation unit 108 stores the set of the selected biological parameter set and the difference calculated in step S207 in a recording medium (not shown) (may be a main memory).
  • Step S209 The allowable parameter set determination unit 109 determines whether or not the selected one biological parameter set is a biological parameter set within an allowable range using the difference degree calculated in Step S207. . Whether or not it is within the allowable range may be determined by the user and may be input by an input means (not shown), or may be automatically determined using the response surface method. If the selected one biological parameter set is within the allowable range, the process proceeds to step S210. If the selected one biological parameter set is outside the allowable range, the process proceeds to step S212.
  • Step S210 The control unit 110 determines whether or not it is a force to end the process. Whether or not the force is sufficient to end the process may be determined to end if the biological parameter set within one allowable range is found, or when the biological parameter set within a predetermined number of allowable ranges is found, the process ends. It may be determined, or it may be determined that the process is ended by inputting a user's end instruction. In addition, the algorithm which judges that a process is complete
  • Step S211 The permissible parameter set output unit 111 reads and outputs the biometric parameter set determined by the permissible parameter set determination unit 109 as a biometric parameter set within the permissible range. The process ends.
  • Step S212 The control unit 110 deletes the biological parameter set that is not within the allowable range.
  • Step S213 The control unit 110 instructs the noramet set selection unit 102 to select the next biological parameter set. Return to step S201.
  • the biological parameter set selection algorithm may be another analogy.
  • step S206 the preprocessing (step S206) of the biological parameter determination device will be described using the flow chart of FIG.
  • the scaling means 1071 is an average value (V) of the resting membrane potential of the potential indicated by the action potential information of the simulation result obtained by the action potential information obtaining unit 105.
  • the information constituting the information has, for example, voltage (mV) and time information in pairs.
  • Step S302 The scaling means 1071 obtains the average value (V) and the maximum value (V) of the resting membrane potential in the experimental action potential information.
  • Step S303 The scaling means 1071 determines the maximum value (V) of the experimental action potential information.
  • Step S 304 The scaling means 1071 substitutes the counter i ⁇ 1.
  • Step S 305 The scaling means 1071 determines whether or not the i-th value is included in the experimental action potential information. If there is an i-th value, go to step S306, and if there is no i-th value, go to step S309.
  • Step S306 The scaling means 1071 changes the i-th value (V) using V 1, V 2, and V V i SL SH ERMP S. Specifically, the i-th value is set to (V—V) X (V -V) / (
  • ERMP SH SRMP EH ERMP SRMP Read the formula information, substitute the obtained parameters into the formula, and obtain the scaled i-th value.
  • Step S307 The scaling means 1071 obtains the new i-th value obtained in Step S306.
  • Step S308 The scaling means 1071 increments the counter i by 1. Return to step S305.
  • Step S 309 Smoothing means 1072 substitutes 1 for counter i.
  • Step S310 The smoothing means 1072 determines whether or not the i-th point (value) is included in the experimental action potential information. If there is an i-th point, go to step S311. If there is no i-th value, return to the upper function.
  • Step S311 Smoothing means 1072 calculates a moving average of the i-th point.
  • Step S 312 Smoothing means 1072 stores the moving average of the i-th point calculated in step S 311.
  • Step S313 The smoothing means 1072 increments the counter i by 1. Step S3 Return to 10.
  • step S301 to step S308 is scaling processing. Further, the process from step S309 to step S313 is a smoothing process.
  • the arithmetic expression for the scaling process is not limited to the above expression.
  • step S207 the dissimilarity calculation process (step S207) of the biological parameter determination device will be described with reference to the flowchart of FIG.
  • Step S 401 The difference degree calculation unit 108 reads out information on the calculation expression of the difference degree stored in a recording medium (not shown).
  • the absolute value difference information acquisition unit 1081 performs an initialization process.
  • the initialization process is a process for substituting 1 into the counter i.
  • the initialization process is a process for setting the value of the variable that is the basis for calculating the dissimilarity to “0”.
  • the variable that is the basis for calculating the degree of difference is the absolute value difference information variable that is a variable for storing the absolute value difference information. There is.
  • the absolute value difference information acquisition means 1081 determines whether or not there is a cell value in the action potential information or the Z and experimental action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105. To do.
  • the action potential information or Z and experimental action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105 is a set of pairs of action potential values and time or time information.
  • Absolute value difference information acquisition means 1081 acquires the i-th value (action potential) of two pieces of action potential information.
  • the two action potential information is action potential information and experimental action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105.
  • Step S405 The absolute value difference information acquisition unit 1081 determines whether or not the point is a point acquired as a point number corresponding to the i-th value acquired in step S404. If it is a point acquired as RMP, go to step S406; otherwise, go to step S409.
  • Step S406 The absolute value difference information acquisition unit 1081 determines whether or not the point corresponding to the i-th value acquired in step S404 is the point acquired as the first RMP. If it is a point acquired as the first RMP, go to step S407, and if it is not a point acquired as the first RMP, go to step S409.
  • the absolute value difference information acquisition unit 1081 may calculate the difference between RMPs of the two action potential information.
  • Step S407 The absolute value difference information acquisition unit 1081 calculates the absolute value of the difference between the i-th values of the two action potential information. Then, the absolute value difference information acquisition unit 1081 temporarily stores the calculated value.
  • Step S408 The absolute value difference information acquiring unit 1081 increments the counter i by 1. Return to step S403.
  • Absolute value difference information acquisition means 1081 acquires the absolute value of the difference between the i-th values of the two action potential information acquired in step S404.
  • Step S410 The absolute value difference information acquisition unit 1081 performs calorie calculation on the value calculated in Step S409. Stenop S408 [0096] (Step S411)
  • the change difference information acquisition means 1082 calculates time derivatives of two pieces of action potential information.
  • the change difference information acquisition unit 1082 performs an initialization process.
  • the initialization process is a process for substituting 1 into the counter i.
  • the initialization process is a process for setting the value of the variable that is the basis for calculating the dissimilarity to “0”.
  • Step S 413 The change difference information acquisition unit 1082 determines whether or not there is a cell value in the action potential information or the Z and experimental action potential information acquired by the action potential information acquisition unit 105. If the i-th value exists, go to step S414. If the i-th value does not exist, go to step S417.
  • Step S414 The change difference information acquisition unit 1082 acquires time differential values of two action potential information corresponding to the i-th value, and calculates information regarding the difference between the two time differential values. To do. Information on the difference between these two time derivatives is also called the rate of change.
  • Step S 415) Change difference information acquisition means 1082 adds the change rate (value) acquired in step S 414.
  • Step S416 The change difference information acquisition unit 1082 increments the counter i by one. Return to step S412.
  • Step S41-7 The difference calculation unit 108 calculates the difference by substituting the parameter into the arithmetic expression read in Step S401.
  • the parameter is a value calculated in step S407, step S410, or step S415.
  • Step S4128 The difference calculation unit 108 stores the difference calculated in step S417 in the recording medium.
  • the processing in steps from step S402 to step S410 is processing for calculating absolute value difference information.
  • the processes in steps S406 and S407 are processes for obtaining RMP difference information (hereinafter referred to as “stationary membrane distance information” as appropriate).
  • the processing in step S410 is performed as a repolarization phase difference information report (hereinafter referred to as “repolarization phase distance information” as appropriate).
  • repolarization phase distance information is a process for calculating change difference information.
  • the difference may be calculated by using only one of the absolute value difference information and the change difference information.
  • the absolute value difference information is calculated using the stationary membrane distance information and the repolarization phase distance information, but only the repolarization phase distance information may be used. Further, absolute value difference information may be calculated for all counters i without being separated into stationary membrane distance information and repolarization distance information.
  • step S401 of the flowchart in Fig. 4 the parameter set selection unit 102 arbitrarily selects one biological parameter set from one or more biological parameter sets.
  • the parameter set selection unit 102 may select one biological parameter set by the following algorithm.
  • This algorithm is, for example, the simple bisection method described below.
  • Figure 5 shows a conceptual diagram of the simple bisection method.
  • the simple two-division method divides the range of n parameter values that make up the previous search range into two, and 2 n search ranges that have the value range of the n parameter combinations divided into two. This is a method of narrowing the search range with the search range having the smallest parameter set as the previous search range among the representative parameter sets of the 2 n search ranges. . More specifically, the simple bisection algorithm will be explained using the flowcharts in Figs.
  • Step S 601 Search range determining means 1021 reads the search range information of each parameter. It is assumed that the initial value of the search range for each parameter is determined in advance and stored in the recording medium.
  • Step S602 Search range determining means 1021 acquires a value obtained by dividing the search range of each parameter into two from the search range information of the search range of each parameter read in step S601. For example, if the range of one parameter is “1 to 10”, the search range determination unit 1021 divides the range into, for example, “1 to 5” and “6 to 10”. Search range determining means 1021 divides the range into two for all parameters (n). Then, the search range determining means 1021 divides all n parameters into two, and “2 n ” search ranges that are combinations thereof. Get an enclosure.
  • Step S 603 Parameter set selection means 1022 substitutes 1 for counter i.
  • Step S604 Parameter set selection means 1022 determines whether or not there is an i-th search range. If there is an i-th search range, go to step S605, and if there is no i-th search range, go to step S607.
  • Step S 605 Parameter set selection means 1022 obtains an optimal solution for the i-th search range.
  • the optimal solution is a biological parameter set with the smallest difference.
  • the algorithm for obtaining the optimal solution is explained using the flowchart in Fig. 7.
  • Step S606 The parameter set selection means 1022 increments the counter i by 1. The process returns to step S604.
  • Step S607 The parameter set selection means 1022 obtains the solution (biological parameter set) having the smallest difference among the optimal solutions obtained in the search range of (i-1).
  • Step S608 Parameter set selection means 1022 acquires information on the search range of each parameter constituting the biological parameter set selected in step S607.
  • Step S609 The parameter set selection means 1022 determines whether or not to end the process. If the process is to end, go to step S610; otherwise, go to step S611. Note that whether or not to end the process is a determination as to whether or not all parameter sets in the 2 n search ranges have been acquired. If all parameter sets have been acquired, the process ends. You may judge that. In addition, the user may determine whether or not the power to end the process. In other words, it may be completed when the user specifies and selects a parameter set for only the necessary search range and obtains the parameter set for the selected search range. In such a case, there are provided means for prompting the user to select (means for displaying a menu or input screen for selection on the screen) and means for accepting user input.
  • Step S610 The parameter set selection means 1022 outputs the biological parameter set (optimal solution) acquired in Step S607. The process ends.
  • Step S 611 Parameter set selection means 1022 performs parameter selection processing recursively.
  • Step S 701 Parameter set selection means 1022 acquires n types of parameter sets for searching for an optimal solution within the search range.
  • the n types of parameter sets may be input by the user or automatically determined within the search range.
  • an algorithm that automatically determines for example, when the search range of a certain parameter is “4 to 6”
  • an algorithm that acquires “4”, “5”, and “6” at equal intervals of “1” may be used.
  • Step S 702 Parameter set selection means 1022 substitutes 1 for counter i.
  • Step S704 The parameter set selection means 1022 reads the i-th parameter set among the n types. Go to step S202.
  • Step S705 The parameter set selection means 1022 increments the counter i by 1.
  • Step S706 The parameter set selection means 1022 acquires a parameter set having the smallest difference among the n types of parameter sets. Return to upper function.
  • the parameter set selection unit 102 performs this biological parameter set selection process.
  • This algorithm is called the range reduction method.
  • Figure 8 shows a conceptual diagram of the range reduction method.
  • the search range (1), (2), (3) is narrowed by half.
  • the range reduction method retains information on the value range of each parameter that makes up the previous two or more parameter sets. Of the two or more parameter sets, the parameter set with the smallest difference is the center of the previous parameter set.
  • the search range is narrowed by setting the next search range to half the value range of each parameter.
  • Step S 901 Search range determining means 1021 reads the previous search range of each parameter. If there is no previous time (first time), the pre-stored search range of each parameter is read.
  • Step S 902 Search range determining means 1021 reads the optimal solution.
  • the optimal solution is information that is stored in advance on the recording medium or entered by the user.
  • the optimal solution is a biological parameter set.
  • Step S903 The search range determining means 1021 calculates half the width of the search range read in Step S901 for each parameter, and sets the optimum solution acquired in Step S902 as the center point for each.
  • the range of the half width of the parameter is calculated for each parameter. However, the range is calculated so that it does not exceed the first stored range or the search range specified by the user. If it exceeds the first stored range or the search range specified by the user, the range including the center point of the optimal solution is calculated while maintaining the range of the half width of each parameter. Go to step S605.
  • Step S904 The parameter set selection means 1022 determines whether or not to end the process. If the process is to end, go to step S905; otherwise, go to step S906. Whether or not to end the process can be determined by predetermining the number of loops for this process, or by an instruction from the user.
  • Step S905 Parameter set selection means 1022 outputs the optimum solution calculated in step S605. The process ends.
  • Step S906 The parameter set selection means 1022 performs the parameter set selection process recursively.
  • the biological parameter determination device holds information on the range and step size that can be taken by each biological parameter in FIG. 10 for each biological parameter by means not shown.
  • biological parameters are exemplified by parameters identified by “IKr”, “IK1”, and “IKs”. Further, in FIG. 10, the biological parameter “IKr” indicates that “0.0, 0. 1, 0. 2,... • 4.8, 4. 9, 5. 0” can be taken.
  • “IKr” is a quick activation delay rectifier. The current flowing through the potassium channel (Kr channel), “IK1” is the current flowing through the inwardly rectifying potassium channel (K1 channel), and “IKs” is the current flowing through the slow rectifying potassium channel (Ks channel). is there.
  • the biological parameter determination device generates a biological parameter set by means not shown, based on information on the range and step size that can be taken by each biological parameter in Fig. 10, and stores the biological parameter set. Accumulate in part 101.
  • Fig. 11 shows a biological parameter set management table for managing powerful biological parameter sets.
  • one or more biometric parameter sets consisting of biometric parameter values such as “ID” and “IKr”, “IK1”, and “I Ks” are managed.
  • “ID” is information for identifying a record and exists for record management in the table.
  • the present biological parameter determination device is a device that acquires a biological parameter set within an allowable range from the biological parameter set of FIG.
  • FIG. 12 shows data representing the experimental action potential information stored in the experimental action potential information storage unit 106 in a graph.
  • the experimental action potential information is a set of information having a pair of time (ms) and potential (mV), and is a set of action potential information as a result of the animal experiment.
  • the parameter set selection unit 102 first selects “
  • the simulation execution unit 103 receives the one biological parameter set selected by the parameter set selection unit 102 and simulates the heart activity.
  • the simulation execution unit 103 obtains and outputs action potential information that is information indicating the action potential of the heart at predetermined time intervals as a result of the simulation.
  • the steady state determination unit 104 determines whether or not the force of the activity state of the heart to be simulated has reached a steady state based on changes in two or more action potential information of the simulation result in the simulation execution unit 103. To obtain action potential information when a steady state is reached.
  • the figure showing the steady-state action potential information in a graph has a shape similar to FIG.
  • the action potential information acquisition unit 105 determines the activity state of the heart to be simulated. Action potential information that is the output of the simulation execution unit 103 when it is determined that the normal state has been reached is extracted.
  • FIG. 13 is a diagram in which a graph of experimental action potential information (Experiment data) and an action potential information (Simulation) graph output from the simulation execution unit 103 are superimposed.
  • the vertical axis represents potential (mV) and the horizontal axis represents time (msec).
  • the preprocessing unit 107 reads the experimental action potential information stored in the experimental action potential information storage unit 106 into the memory and performs preprocessing. That is, the scaling means 1071 of the preprocessing unit 107 calculates the average value (V) and the maximum value (V) of the resting membrane potential of the potential indicated by the action potential information of the simulation result acquired by the action potential information acquisition unit 105. Action potential information
  • the scaling means 1071 obtains the average value (V) and the maximum value (V) of the resting membrane potential in the experimental action potential information.
  • One ring means 1071 sets the maximum value (V) of the information on the experimental action potential to the maximum value (V), and
  • the means 1071 also scales the data at other points so that the maximum value, the resting membrane potential, matches the value of the experimental action potential. As a result, as shown in FIG. 14, the potential width of the experimental action potential information becomes the same as the potential width of the action potential information of the simulation result.
  • the experimental data can be scaled vertically so that the maximum amplitude of the action potential matches the simulation, and an appropriate difference can be calculated.
  • the vertical axis in Fig. 14 is potential (mV), and the horizontal axis is time (msec).
  • the smoothing means 1072 performs the following smoothing process on the experimental action potential information subjected to the scaling process and the action potential information obtained as a result of the simulation. That is, the smoothing means 1072 calculates a moving average value for all points (potential (mV) and time (ms) force information) of the experimental action potential information subjected to the scaling process, and calculates the value. Is the point value of the experimental activity potential information. Similarly, the smoothing means 1072 calculates a moving average value for all points of the action potential information of the simulation result (information including potential (mV) and time (ms) force), and the value is simulated. The resulting action potential information points.
  • Figure 15 shows the action potential information after smoothing.
  • FIG. 15 removes noise from experimental data by taking a moving average in steps.
  • the results are shown.
  • the upper line (a) is a data group with a moving average at intervals of 10.0 msec.
  • the band (b) on the outer side of the line is a data group with a moving average at intervals of 1.0 msec.
  • the outer band (c) is a data group with a moving average at intervals of 0.1 msec.
  • (d) is raw data before taking a moving average.
  • Figure 16 shows the waveforms of the experimental action potential waveform before and after drug administration (After) after the above scaling and smoothing processes are completed.
  • the vertical axis in Fig. 16 is the electric potential (mV), and the horizontal axis is the time (msec).
  • the dissimilarity calculation unit 108 is a simulation result, and calculates the dissimilarity between the acquired action potential information and the experimental action potential information that is the result of preprocessing as follows. To do.
  • the dissimilarity calculation unit 108 reads information on the arithmetic expression for the dissimilarity stored in a recording medium (not shown).
  • the formula for calculating the degree of difference is, for example, Formula 1.
  • FIG. 17 is a diagram showing the correspondence between the calculation formula for calculating the degree of difference and its original information, and is a diagram showing the concept of the degree of difference.
  • parameters A, B, and C are weighting coefficients, and are usually positive values.
  • the first and second terms, to which parameters A and B are applied, are terms for calculating absolute value difference information, which is the distance between the action potential information of the simulation result and the experimental action potential information.
  • the first term is a term for calculating resting membrane distance information which is the distance of resting membrane potential (RMP).
  • the second term is a term for calculating repolarization phase distance information, which is the distance of the repolarization phase.
  • the third term, where C is strong is a term for calculating change difference information calculated by normalizing the distance between the action potential information of the simulation result and the experimental action potential information.
  • Equation 1 RMP is model of action potential information in the simulation result.
  • the average value of the potential (RMP) is preferred.
  • Equation 1 Vm is the action potential of the simulation result, and Vm is the experiment moael exp This is the action potential included in the action potential information.
  • Phase2 indicates the point (time and membrane potential) at which the action potential membrane potential reached the maximum value.
  • Phase 3 is the point at which the membrane potential of action potential reaches the maximum value (starting point of Phase 2) and the point at which repolarization (approaches the resting membrane potential) can be completed (the end point of Phase 3). Therefore, to calculate the sum of the absolute value difference information of Vm from Phase 2 to Phase 3 in the second term of Equation 1, the action potential information (time, membrane potential) included in the Phase 2 start point force and the end point of Phase 3 is also calculated. ) Is the absolute value difference information.
  • Equation 1 dVmZdt is a value obtained by differentiating Vm with respect to time, dVm / dt
  • model model ex is the time derivative of Vm.
  • the absolute value difference information acquisition unit 1081 inputs the action potential information of the simulation result and the experimental action potential information into the first term and the second term of Equation 1, and calculates the absolute value difference information. Temporarily store in a recording medium. The details of this process are as described in the flowchart in Fig. 4.
  • the change difference information acquisition unit 1082 inputs the action potential information of the simulation result and the experimental action potential information into the third term of Equation 1, calculates the change difference information, and temporarily stores it in the recording medium. .
  • the dissimilarity calculation unit 108 reads out the calculation results of the first term, the second term, and the third term of Equation 1 and calculates the sum of them to obtain the dissimilarity. The smaller the difference, the more similar the action potential information in the simulation result and the experimental action potential information.
  • the allowable parameter set determination unit 109 calculates a determination coefficient using the response surface method, and determines whether or not the biological parameter set is within the allowable range based on whether or not the determination coefficient is within the allowable range. Is preferred.
  • the response surface method two or more pairs of the biological parameter set and the difference degree calculated by the difference degree difference calculation unit 108 stored in the biological parameter set storage unit 101, and the response surface Required to calculate the modulo.
  • the biological parameter set that is predicted as the optimal solution can be calculated as the calculation result of the response surface method. This is preferable.
  • the allowable parameter set output unit 111 outputs a biological parameter set within the allowable range.
  • output includes concepts such as display on a display, storage on a recording medium, and transmission to an external device.
  • a biological parameter set can be obtained with high accuracy from experimental action potential information that is action potential information as a result of animal experiments.
  • the time fraction (dVm / dt) information of action potential information is used when calculating the degree of difference.
  • information on the time derivative (dVm / dt) of action potential information shows a characteristic change due to changes in each current system (Fig. 18).
  • Figure 18 shows the change in the dVm / dt waveform when the parameters of each channel are changed from 0 to 200%.
  • the graph of FIG. 18 (a) shows the change in the dVm / dt waveform of the biological parameter “ICaL”.
  • FIG. 18 shows the change in the dVm / dt waveform of the biological parameter “IKr”.
  • the graph in (c) of Fig. 18 shows the dVm / dt waveform change of the biological parameter “IK1”.
  • the graph (d) in Fig. 18 shows the change in the dVm / dt waveform of the biological parameter “IKs”.
  • the biological parameter determination device by using the biological parameter determination device according to the present embodiment, the information parameter of the action potential before the drug injection is acquired, and the information power of the action potential after the drug injection is also set in the biological parameter set. Quantitatively obtain drug effects and side effects Can. In addition, the effect of drug injection can be obtained from the difference in the biological parameter set before and after drug injection.
  • the processing in the present embodiment may be realized by software.
  • This software may be distributed by software download or the like.
  • this software may be recorded and distributed on a recording medium such as a CD-ROM.
  • the software that realizes the biological parameter determination device in the present embodiment is the following program.
  • this program stores a parameter set selection step for selecting one biological parameter set from two or more biological parameter sets stored in the computer, and one biological parameter selected in the parameter set selection step.
  • the simulation target is obtained by simulating the heart activity by inputting the set, and obtaining the action potential information that is information indicating the action potential of the heart, and the change in the action potential information that is the output in the simulation execution step.
  • a steady state determination step for determining whether or not the heart activity state of the subject is in a steady state, and the simulation in the case where it is determined in the steady state determination step that the activity state of the heart to be simulated is in a steady state
  • An action potential information acquisition step for acquiring action potential information
  • a difference degree calculation step for calculating a difference between the action potential information acquired in the action potential information acquisition step and the stored experimental action potential information; and Using the degree of difference calculated in the difference degree calculating step, an allowable parameter set determining step for determining whether or not the one biological parameter set is a biological parameter set within an allowable range, and the allowable parameter set determining step
  • a control step for instructing the parameter set selection unit to select a medium biometric parameter set that has not been selected when the one biological parameter set is not within a permissible range.
  • the one biological parameter in the allowable parameter set determination step If the Tsu bets is determined to be a biological parameter set in the allowable range, a program, of order to execute the permissible parameter set output step of outputting the person said one biological parameter set.
  • the difference degree calculation step in the program includes the action potential information acquisition.
  • An absolute value difference information obtaining step for obtaining absolute value difference information, which is information relating to a difference between the action potential value indicated by the action potential information obtained in the obtaining step and the action potential value indicated by the experimental action potential information;
  • a change difference for acquiring change difference information, which is information regarding a difference between the action potential change value indicated by the action potential information acquired in the action potential information acquisition step and the action potential change value indicated by the experimental action potential information.
  • a difference degree calculating step for calculating a difference degree between the action potential information acquired by the action potential information acquisition unit and the experimental action potential information using the information acquisition step and the absolute value difference information and the change difference information. It is preferable to have a mask.
  • the program causes the computer to further execute a preprocessing step of performing a preprocessing that is a process of removing noise on the experimental action potential information to obtain new experimental action potential information.
  • a preprocessing step it is preferable to calculate a difference between the action potential information acquired in the action potential information acquisition step and the experimental action potential information acquired in the preprocessing step.
  • the maximum value of the potential indicated by the action potential information acquired in the action potential information acquisition step matches the maximum value of the potential indicated by the experimental action potential information. It is preferable to provide a scaling step for scaling the potential value indicated by the experimental action potential information.
  • a moving average is calculated for the potential value indicated by the experimental action potential information, and the calculated moving average value is indicated by the new experimental action potential information. It is preferable to provide a smoothing step for setting the potential value.
  • the parameter set selection step in the program uses a range of values of one or more parameters constituting the two or more biological parameter sets to limit the range of the one or more parameters.
  • the search range determination step in the program divides the range of n parameter values constituting the previous search range into two, and sets the n parameters divided into two. 2n search ranges having a range of matching values are obtained, and the search range having the parameter set with the smallest difference among the representative parameter sets of the 2 n search ranges is selected as the previous search range. It is preferable to narrow the search range as the search range.
  • the search range determination step in the above program holds information on the range of values of each parameter constituting the previous two or more parameter sets, and the previous set of the two or more parameter sets. It is preferable to narrow the search range centering on the parameter set having the smallest difference degree, with the half of the range of each parameter value as the next search range.
  • the biological parameter in which the one biological parameter set is within an allowable range using a response surface method with respect to the difference calculated in the difference calculation step It is preferable to determine whether or not a set is power. Furthermore, the optimal solution calculated for the response surface modulus and the predicted biological parameter set may be selected.
  • FIG. 19 shows the external appearance of a computer that executes the program described in this specification to realize the above-described biological parameter determination device according to various embodiments.
  • the above-described embodiment can be realized by computer hardware and a computer program executed thereon.
  • FIG. 19 is an overview of the computer system 340
  • FIG. 20 is a block diagram of the computer system 340.
  • the computer system 340 includes an FD (Flexible Disk) drive, a CD
  • ROM Compact Disk Read Only Memory
  • the computer 341 in addition to the FD drive 3411 and the CD—ROM drive 3412, the computer 341 includes a CPU (Central Processing Unit) 3413 and a bus 3414 connected to the CPU 3413, the CD—ROM drive 3412 and the FD drive 3411.
  • ROM Read-Only Memory
  • ROM Read-Only Memory
  • CPU 3413 for temporarily storing application program instructions and providing a temporary storage space RAM (Random Access Memory) 3416 and hard disk for storing application programs, system programs, and data Including 3417.
  • the computer 341 may further include a network card that provides connection to the LAN.
  • a program that causes the computer system 340 to execute the functions of the biological parameter determination device of the above-described embodiment is stored in the CD-ROM 3501 or FD 3502, and is inserted into the CD-ROM drive 3412 or FD drive 3411. Further, it may be transferred to the hard disk 34 17. Alternatively, the program may be transmitted to the computer 341 via a network (not shown) and stored in the hard disk 3417. The program is loaded into RAM 3416 when executed. The program may be loaded directly from CD-ROM3501, FD3502 or network.
  • the program does not necessarily include an operating system (OS), a third-party program, or the like that causes the computer 341 to execute the function of the biological parameter determination device of the above-described embodiment.
  • the program only needs to include an instruction part that calls an appropriate function (module) in a controlled manner and obtains a desired result. How the computer system 340 operates is well known and will not be described in detail.
  • each process may be realized by centralized processing by a single device (system), or may be distributedly processed by a plurality of devices. It will be realized by.
  • the computer that executes the program may be a single computer or a plurality of computers. That is, centralized processing or distributed processing may be performed.
  • the biological parameter determination device has an effect that a biological parameter set can be obtained with high accuracy, and performs preprocessing of a device that estimates the effects of drug injection and side effects. It is useful as a biological parameter determination device.
  • FIG. 1 is a block diagram of a biological parameter determination device in an embodiment.
  • FIG. 2 is a flowchart for explaining the operation of the biological parameter determination apparatus.
  • FIG. 3 is a flowchart for explaining the operation of the preprocessing.
  • FIG. 9 is a flowchart for explaining the range reduction method.
  • FIG. 10 is a diagram showing an example of the same-body parameter information
  • FIG.18 Diagram showing changes in dVm / dt waveform when the parameters of each channel are changed from 0 to 200%.
  • FIG. 19 is an external view of a computer that implements the biological parameter determination device.
  • FIG. 20 is a block diagram of a computer system that implements the biological parameter determination apparatus.

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Abstract

【課題】従来、精度高く、高速に適切な１以上の生体パラメータからなる生体パラメータセットを得ることができなかった。 【解決手段】一の生体パラメータセットを入力にして、心臓の活動をシミュレーションし、心臓の活動電位を示す情報である活動電位情報を得るシミュレーション実行部と、前記取得した活動電位情報と、実験活動電位情報との相違度を算出する相違度算出部と、前記相違度算出部が算出した相違度を用いて、前記一の生体パラメータセットが許容範囲にある生体パラメータセットであるか否かを決定する許容パラメータセット決定部と、前記許容範囲にある生体パラメータセットを出力する許容パラメータセット出力部を具備する生体パラメータ決定装置により、精度高く、高速に適切な１以上の生体パラメータからなる生体パラメータセットを得ることができる。

Description

明 細 書
生体パラメータ決定装置、およびプログラム
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品開発の早期の段階で得られる動物評価試験データであり、心臓 の活動電位波形のデータを用いて、動物の生体パラメータを推定する生体パラメ一 タ決定装置と、動物評価試験データを用いて、対象薬物のヒト心臓に対する不整脈 危険性の度合いを推測する装置等に関するものである。
背景技術
[0002] 従来、薬物の生体組織内での拡散現象を的確に解析することができる薬物の生体 糸且織内拡散のシミュレーション方法がある（特許文献 1参照)。力かるシミュレーション 方法は、特定物質の生体内拡散を、有限要素法を用いてシミュレーションする方法 である。具体的には、このシミュレーション方法は、生体力も分離した組織の一部を用 いて、有限要素法を使用することなく該生体内の基準拡散特性定数を決定し、該基 準拡散特性定数に基づ!/ヽて基準拡散特性を設定し、解析の対象となる生体構造を 有限要素法に基づ!、て決定し、前記基準拡散特性定数を用いて前記決定した生体 構造における拡散を有限要素法に基づいて演算し、該生体内における拡散の有限 要素法に基づく演算結果に力かる演算拡散特性と有限要素法によらないで決定した 前記基準拡散特性とを比較し、前記演算拡散特性と前記基準拡散特性との偏差が 最小となるように基準拡散特性定数を補正して有限要素法に基づく最適拡散特性係 数を算出することを特徴とする生体内拡散のシミュレーション方法である。
[0003] また、極めて精確且つ高速に部位決定できる心臓の電気的活動の部位決定方法 につ 、ての技術が存在する (特許文献 2参照)。力かる心臓の電気的活動の部位決 定方法は、多チャンネル測定装置を用いて、心臓の電気的活動によって生じた体表 面電位が複数の測定点で測定されて、各測定点の前記体表面電位の特徴を示す値 が記憶され、体表面電位の特徴を示す値がデータバンク内に記憶されて!、る比較値 と比較される。そして、胸郭モデル内に設けた心臓モデルを用いて、比較結果により 、心臓の電気的活動の部位を決定する。 なお、データバンク内の比較値は、心臓での部位が分力つている比較心臓の電気 的活動に起因する比較表面電位を示している。また、心臓の電気的活動の比較値は 、体表面電位の特徴を示す値と極めて大きな類似性を有して 、る。
[0004] さらに、関連する技術として、生体パラメータセットを入力として受け取り、細胞をシミ ユレーシヨンし、活動電位波形情報を取得するシミュレーション装置がある (非特許文 献 1参照)。
特許文献 1 :特開平 08— 016551 (第 1頁、第 1図等）
特許文献 2 :特開平 08— 280644 (第 1頁、第 1図等）
非特許文献 1：皿井伸明、野間昭典「simBio：生物学的ダイナミックモデル開発基盤 」日本ェム 'ィ一学会雑誌 BME, vol. 18, No. 2, p. 3— 11, 2004 (2004年 2月発 行）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] し力しながら、従来の生体パラメータ決定装置においては、精度高ぐ高速に適切 な 1以上の生体パラメータ力もなる生体パラメータセットを得ることができな力 た、と いう課題があった。
[0006] 具体的には、特許文献 1について、薬物の生体組織内での拡散現象を解析する方 法であり、活動電位情報力も生体パラメータセットが得られるものではな力つた。
[0007] また、特許文献 2につ 、て、体表面電位を用いて心臓の電気的活動部位を決定す る方法であって、活動電位情報から生体パラメータセットが得られるものではな力つた
[0008] さらに、非特許文献 1のシミュレーション装置における技術は、生体パラメータ決定 装置の一構成要素として組み込むことができる技術である。 課題を解決するための手段
[0009] 本第一の発明の生体パラメータ決定装置は、生体のパラメータである生体パラメ一 タを 1以上有する生体パラメータセットを 2組以上格納している生体パラメータセット格 納部と、前記 2組以上の生体パラメータセットの中カゝら一の生体パラメータセットを選 択するパラメータセット選択部と、当該パラメータセット選択部が選択した一の生体パ ラメータセットを入力にして、心臓の活動をシミュレーションし、心臓の活動電位を示 す情報である活動電位情報を所定の時間間隔で得るシミュレーション実行部と、前 記シミュレーション実行部の出力である活動電位情報の変化から、シミュレーション対 象の心臓の活動状態が定常状態になったか否かを判断する定常状態判断部と、前 記定常状態判断部がシミュレーション対象の心臓の活動状態が定常状態になったと 判断した場合の前記シミュレーション実行部の出力である活動電位情報を取得する 活動電位情報取得部と、動物実験の結果の活動電位情報である実験活動電位情報 を格納して!/、る実験活動電位情報格納部と、前記活動電位情報取得部が取得した 活動電位情報と、前記実験活動電位情報との相違度を算出する相違度算出部と、 前記相違度算出部が算出した相違度を用いて、前記一の生体パラメータセットが許 容範囲にある生体パラメータセットであるか否かを決定する許容パラメータセット決定 部と、前記許容パラメータセット決定部が前記一の生体パラメータセットが許容範囲 にある生体パラメータセットでな 、と判断した場合に、前記パラメータセット選択部に 未選択の生体パラメータセットの中から一の生体パラメータセットを選択するように指 示する制御部と、前記許容パラメータセット決定部が前記一の生体パラメータセットが 許容範囲にある生体パラメータセットであると判断した場合に、当該一の生体パラメ ータセットを出力する許容パラメータセット出力部を具備する生体パラメータ決定装 置である。
[0010] 力かる構成により、精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0011] また、本第二の発明の生体パラメータ決定装置は、第一の発明に対して、前記相 違度算出部は、前記活動電位情報取得部が取得した活動電位情報が示す活動電 位の値と、前記実験活動電位情報が示す活動電位の値との差に関する情報である 絶対値差情報を取得する絶対値差情報取得手段と、前記活動電位情報取得部が 取得した活動電位情報が示す活動電位の変化の値と、前記実験活動電位情報が示 す活動電位の変化の値との差に関する情報である変化差情報を取得する変化差情 報取得手段と、前記絶対値差情報および前記変化差情報を用いて、前記活動電位 情報取得部が取得した活動電位情報と、前記実験活動電位情報との相違度を算出 する相違度算出手段を具備する生体パラメータ決定装置である。 [0012] かかる構成により、活動電位情報と実験活動電位情報と相違度が精度高く得ること ができる結果、より精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0013] また、本第三の発明の生体パラメータ決定装置は、第一、第二いずれかの発明に 対して、前記実験活動電位情報格納部に格納されている実験活動電位情報に対し てノイズを除去する処理である前処理を行い新たな実験活動電位情報を得る前処理 部をさらに具備し、前記相違度算出部は、前記活動電位情報取得部が取得した活 動電位情報と、前記前処理部が得た実験活動電位情報との相違度を算出する生体 パラメータ決定装置である。
[0014] 力かる構成により、さらに精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0015] また、本第四の発明の生体パラメータ決定装置は、第三の発明に対して、前記前 処理部は、前記活動電位情報取得部が取得した活動電位情報が示す電位の最大 値と前記実験活動電位情報が示す電位の最大値が合致するように、前記実験活動 電位情報が示す電位の値をスケーリングするスケーリング手段を具備する生体パラメ ータ決定装置である。
[0016] 力かる構成により、さらに精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0017] また、本第五の発明の生体パラメータ決定装置は、第三、第四いずれかの発明に 対して、前記前処理部は、前記実験活動電位情報が示す電位の値に対して、移動 平均を算出し、当該算出した移動平均の値を新たな実験活動電位情報が示す電位 の値とする平滑ィ匕手段を具備する生体パラメータ決定装置である。
[0018] 力かる構成により、さらに精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0019] また、本第六の発明の生体パラメータ決定装置は、第一の発明に対して、前記パラ メータセット選択部は、前記 2組以上の生体パラメータセットを構成する 1以上の各パ ラメータの値の範囲を用いて、当該 1以上の各パラメータの範囲を限定し、当該限定 した範囲の情報を有する探索空間を決定する探索範囲決定手段と、前記探索範囲 決定手段が決定した探索空間に存在する 1組以上のパラメータセットから、一のパラ メータセットを選択するパラメータセット選択手段を具備する生体パラメータ決定装置 である。
[0020] 力かる構成により、高速に、精度高く生体パラメータセットを得ることができる。 [0021] また、本第七の発明の生体パラメータ決定装置は、第六の発明に対して、前記探 索範囲決定手段は、前回の探索範囲を構成する n個のパラメータの値の範囲を 2分 割し、当該 2分割した n個のパラメータの組み合わせの値の範囲を有する 2n個の探索 範囲を取得し、当該 2n個の各探索範囲の代表的なパラメータセットのうちで、最も相 違度の小さ 、パラメータセットを有する探索範囲を前回の探索範囲として、探索範囲 を狭めてゆく生体パラメータ決定装置である。
[0022] 力かる構成により、高速に、精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0023] また、本第八の発明の生体パラメータ決定装置は、第六の発明に対して、前記探 索範囲決定手段は、前回の 2以上のパラメータセットを構成する各パラメータの値の 範囲の情報を保持しており、前記 2以上のパラメータセットのうち、前回に最も相違度 の小さいパラメータセットを中心に、前記各パラメータの値の範囲の半分の範囲を次 回の探索範囲として、探索範囲を狭めてゆく生体パラメータ決定装置である。
[0024] 力かる構成により、高速に、精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0025] また、本第九の発明の生体パラメータ決定装置は、第一から第八 、ずれかの発明 に対して、前記許容パラメータセット決定部は、前記相違度算出部が算出した相違 度に対して、応答曲面法を用いて前記一の生体パラメータセットが許容範囲にある 生体パラメータセットである力否かを決定する生体パラメータ決定装置である。
[0026] 力かる構成により、人手を煩わすことなぐ容易に、高速に、かつ精度高く生体パラ メータセットを得ることができる。
発明の効果
[0027] 本発明による生体パラメータ決定装置によれば、精度高く生体パラメータセットを得 ることができる。また、本発明による不整脈危険性評価装置によれば、動物評価試験 データを用いて、対象薬物のヒト心臓に対する不整脈危険性の度合いを推測するこ とがでさる。
発明を実施するための最良の形態
[0028] 以下、生体パラメータ決定装置等の実施形態について図面を参照して説明する。
なお、実施の形態において同じ符号を付した構成要素は同様の動作を行うので、再 度の説明を省略する場合がある。 (実施の形態）
[0029] 本実施の形態において、動物実験の結果である活動電位の情報を入力することに より、生体パラメータを出力する生体パラメータ決定装置等について述べる。そして、 この生体パラメータ決定装置を利用し、薬物投入前の活動電位の情報から生体パラ メータセットを取得し、かつ、薬物投入後の活動電位の情報から生体パラメータセット を取得すれば、薬物投入の効果を定量的に得ることができる。なお、薬物投入の効 果は、薬物投入前後の生体パラメータセットの差力も求められる。
[0030] 図 1は、本実施の形態における生体パラメータ決定装置のブロック図である。
[0031] 生体パラメータ決定装置は、生体パラメータセット格納部 101、ノ ラメータセット選択 部 102、シミュレーション実行部 103、定常状態判断部 104、活動電位情報取得部 1 05、実験活動電位情報格納部 106、前処理部 107、相違度算出部 108、許容パラメ ータセット決定部 109、制御部 110、許容パラメータセット出力部 111を具備する。
[0032] ノ メータセット選択部 102は、探索範囲決定手段 1021、パラメータセット選択手 段 1022を具備する。
[0033] 前処理部 107は、スケーリング手段 1071、平滑化手段 1072を具備する。
[0034] 相違度算出部 108は、絶対値差情報取得手段 1081、変化差情報取得手段 1082
、相違度算出手段 1083を具備する。
[0035] 生体パラメータセット格納部 101は、生体のパラメータである生体パラメータを 1以 上有する生体パラメータセットを 2組以上格納している。生体パラメータには、細胞の 種々のチヤネノレ（たとえば、 Naチャネル、 Caチャネル、 K チャネル、 Krチャネル、
ATP
K1チャネル、 Ksチャネルなど）を流れる電流や、各チャネルの開閉速度や、イオン 親和性、細胞内外のイオン濃度など、数百にも及ぶパラメータがある。生体パラメ一 タは、通常、生体パラメータを識別する生体パラメータ識別子とパラメータの値を有す る。ただし、生体パラメータセット中で、生体パラメータの列挙の順序が決まっている 場合、生体パラメータは値だけでも良い。生体パラメータセットは、予め格納されてい ても良いし、図示しない手段により、算出されても良い。各生体パラメータの採りえる 値の範囲の情報が記憶媒体に格納されており、図示しない手段が、各生体パラメ一 タの採りえる値の範囲の情報を読み出し、当該情報から、各生体パラメータの一の値 を決定して、生体パラメータセットを構築しても良い。生体パラメータセット格納部 101 は、不揮発性の記録媒体が好適であるが、揮発性の記録媒体でも実現可能である。
[0036] パラメータセット選択部 102は、 2組以上の生体パラメータセットの中から一の生体 ノ ラメータセットを選択する。一の生体パラメータセットを選択するアルゴリズムは問わ ない。任意に一の生体パラメータセットを選択しても良いし、予め決められたアルゴリ ズムで、一の生体パラメータセットを選択しても良い。パラメータセット選択部 102は、 探索範囲決定手段 1021とパラメータセット選択手段 1022の処理により、一の生体 ノ ラメータセットを選択することは好適である。一の生体パラメータセットを選択するァ ルゴリズムの例は後述する。パラメータセット選択部 102は、通常、 MPUやメモリ等か ら実現され得る。ノ ラメータセット選択部 102の処理手順は、通常、ソフトウェアで実 現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードゥエ ァ (専用回路)で実現しても良 、。
[0037] 探索範囲決定手段 1021は、 2組以上の生体パラメータセットを構成する 1以上の 各パラメータの値の範囲を用いて、当該 1以上の各パラメータの範囲を限定し、当該 限定した範囲の情報を有する探索空間を決定する。なお、パラメータの値の範囲は、 通常、予め決められており、その範囲の情報は、記録媒体に格納されている。また、 探索範囲決定手段 1021は、例えば、前回の探索範囲を構成する n個 (nは 1以上の 整数)のパラメータの値の範囲を 2分割し、当該 2分割した n個のパラメータの組み合 わせの値の範囲を有する 2n個の探索範囲を取得し、当該 2n個の各探索範囲の代表 的なパラメータセットのうちで、最も相違度の小さいパラメータセットを有する探索範囲 を前回の探索範囲として、探索範囲を狭めていっても良い。探索範囲決定手段 102 1は、例えば、前回の 2以上のパラメータセットを構成する各パラメータの値の範囲の 情報を保持しており、 2以上のパラメータセットのうち、前回に最も相違度の小さいパ ラメータセットを中心に、各パラメータの値の範囲の半分の範囲を次回の探索範囲と して、探索範囲を狭めていっても良い。探索範囲決定手段 1021は、通常、 MPUや メモリ等力も実現され得る。探索範囲決定手段 1021の処理手順は、通常、ソフトゥェ ァで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハー ドウ ア（専用回路)で実現しても良 、。 [0038] パラメータセット選択手段 1022は、探索範囲決定手段 1021が決定した探索空間 に存在する 1以上のパラメータセットから、一のパラメータセットを選択する。パラメ一 タセット選択手段 1022は、通常、 MPUやメモリ等力も実現され得る。パラメータセット 選択手段の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等 の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現しても良い。
[0039] シミュレーション実行部 103は、パラメータセット選択部 102が選択した一の生体パ ラメータセットを入力にして、心臓の活動をシミュレーションし、心臓の活動電位を示 す情報である活動電位情報を所定の時間間隔で得る。生体パラメータセットを入力 にして、活動電位情報を所定の時間間隔で得るシミュレーションの技術は公知技術 であるので、詳細な説明は省略する。なお、活動電位情報は、例えば、心臓の活動 の電位を示す情報と時刻または時間を示す情報の対の集合である。また、例えば、 活動電位情報は、心臓の細胞内の各種のイオン濃度 (カリウムイオン、ナトリウムィォ ン、カルシウムイオンなど）の情報を含んでも良い。また、例えば、活動電位情報は、 活動電位持続時間（例えば、 APD90、 APD60、 APD30)等の情報でも良い。また 、活動電位情報のデータ構造は問わない。また、上記の「所定の時間間隔」とは、定 期的とは限らず、また、予め決められている必要もなぐランダムな間隔ほ L数発生な どにより取得した間隔）でも良い。シミュレーション実行 103部は、通常、 MPUやメモ リ等カも実現され得る。シミュレーション実行部 103の処理手順は、通常、ソフトウェア で実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハード ウェア (専用回路)で実現しても良 、。
[0040] 定常状態判断部 104は、シミュレーション実行部 103の出力である活動電位情報 の変化 (例えば、カリウムイオン、ナトリウムイオン、カルシウムイオンなどイオン濃度の 変化)から、シミュレーション対象の心臓の活動状態が定常状態になったか否かを判 断する。定常状態判断部 104は、例えば、時刻 tのシミュレーション実行部 103の出 力であるカリウムイオン濃度、または Zおよびナトリウムイオン濃度、または Zおよび力 ルシゥムイオン濃度と、時刻 (t+ 1)のシミュレーション実行部 103の出力である力リウ ムイオン濃度、または Zおよびナトリウムイオン濃度、または Zおよびカルシウムィォ ン濃度を比較し、予め決められた差より小さい差し力ない場合に、心臓の活動状態が 定常状態になったと判断する。また、定常状態判断部 104は、例えば、時刻 tのシミュ レーシヨン実行部 103の出力である活動電位情報 (V )と、時刻 (t+ 1)のシミュレ一 シヨン実行部 103の出力である活動電位情報 (V )を比較し、予め決められた差よ
t + 1
り小さい差しかない場合に、心臓の活動状態が定常状態になったと判断する。定常 状態判断部 104は、通常、 MPUやメモリ等から実現され得る。定常状態判断部 104 の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒 体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現しても良い。
[0041] 活動電位情報取得部 105は、定常状態判断部 104がシミュレーション対象の心臓 の活動状態が定常状態になったと判断した場合のシミュレーション実行部 103の出 力である活動電位情報を取得する。活動電位情報取得部 105は、通常、定常状態 になったと判断した際の活動電位情報や、シミュレーション実行部 103の最終の出力 結果である活動電位情報を得る。活動電位情報取得部 105は、通常、 MPUやメモリ 等から実現され得る。活動電位情報取得部 105の処理手順は、通常、ソフトウェアで 実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ エア (専用回路)で実現しても良 、。
[0042] 実験活動電位情報格納部 106は、動物実験の結果の活動電位情報である実験活 動電位情報を格納している。実験活動電位情報は、人手による入力を受け付けた情 報でも良いし、外部の装置力 受信した情報でも良い。実験活動電位情報格納部 1 06は、不揮発性の記録媒体が好適であるが、揮発性の記録媒体でも実現可能であ る。
[0043] 前処理部 107は、実験活動電位情報格納部 106に格納されている実験活動電位 情報を読み出し、当該実験活動電位情報に対してノイズを除去する処理である前処 理を行い、新たな実験活動電位情報を得る。前処理は、いくつかの種類の処理が有 り得、 1以上の処理を組み合わせて行っても良い。前処理の例は、後述するスケーリ ングゃ平滑化の処理である。前処理部 107は、通常、 MPUやメモリ等から実現され 得る。前処理部 107の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェア は ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現して も良い。なお、前処理部 107が行う前処理は、後述する相違度の算出の精度向上の ために必要である力 必須の処理ではない。
[0044] スケーリング手段 1071は、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位情報が 示す電位の最大値と、実験活動電位情報が示す電位の最大値が合致するように、 実験活動電位情報が示す電位の値を変更する。力かる処理をスケーリングという。ス ケーリング手段 1071は、通常、 MPUやメモリ等力も実現され得る。スケーリング手段 1071の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記 録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現しても良い。
[0045] 平滑化手段 1072は、実験活動電位情報が示す電位の値に対して、移動平均を算 出し、当該算出した移動平均の値を新たな実験活動電位情報が示す電位の値とす る。力かる処理を平滑化という。移動平均を算出する処理は公知技術であるので、詳 細な説明を省略する。平滑化手段 1072は、通常、 MPUやメモリ等から実現され得 る。平滑ィ匕手段 1072の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェア は ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用回路)で実現して も良い。
[0046] 相違度算出部 108は、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位情報と、実 験活動電位情報との相違度を算出する。ここで、「相違度」とは、活動電位情報取得 部 105が取得した活動電位情報と、実験活動電位情報との差 (違い)という意味であ り、類似度でも良い。「相違度が小さい (低い)」とは、「類似度が大きい (高い)」と同意 義であることは言うまでもない。相違度算出部 108は、活動電位情報取得部 105が 取得した活動電位情報と、前処理部 107が得た実験活動電位情報との相違度を算 出することが好適である。相違度算出部 108は、通常、相違度を算出するための算 出式の情報を図示しない記録媒体に保持しており、力かる算出式の情報を読み出し 、当該算出式に、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位情報と、実験活動 電位情報カゝら得られる情報をパラメータとして代入し、演算を行い、相違度を得る。相 違度算出部 108は、後述する絶対値差情のみ、または変化差情報のみ、またはその 他の情報を用いて、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位情報と、前処理 部 107が得た実験活動電位情報との相違度を算出しても良い。相違度算出部 108 は、通常、 MPUやメモリ等から実現され得る。相違度算出部 108の処理手順は、通 常、ソフトゥ アで実現され、当該ソフトゥ アは ROM等の記録媒体に記録されてい る。但し、ハードウェア（専用回路)で実現しても良い。
[0047] 絶対値差情報取得手段 1081は、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位 情報が示す活動電位の値と、実験活動電位情報が示す活動電位の値との差に関す る情報である絶対値差情報を取得する。絶対値差情報取得手段 1081が、 2つの活 動電位の情報が示す値の集合のうち、どの範囲の差の絶対値を取得するかは問わ ない。絶対値差情報取得手段 1081は、例えば、 2つの活動電位の Vm (細胞膜電位 )および RMP (静止膜電位)の差の絶対値の累積を得ても良 、し、 2つの活動電位の Vmの差の絶対値の累積のみを得ても良い。絶対値差情報取得手段 1081は、通常 、 MPUやメモリ等カゝら実現され得る。絶対値差情報取得手段 1081の処理手順は、 通常、ソフトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されて いる。但し、ハードウェア（専用回路)で実現しても良い。
[0048] 変化差情報取得手段 1082は、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位情 報が示す活動電位の変化の値と、実験活動電位情報が示す活動電位の変化の値と の差に関する情報である変化差情報を取得する。この変化とは、時間的な変化であ る。時間的な変化とは、時間の経過とともに生じる変化である。変化差情報取得手段 1082は、例えば、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位情報を時間微分し た値と、実験活動電位情報が示す活動電位の情報を時間微分した値との差の累積 を算出し、取得する。変化差情報取得手段 1082は、通常、 MPUやメモリ等から実 現され得る。変化差情報取得手段 1082の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現さ れ、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専 用回路)で実現しても良い。
[0049] 相違度算出手段 1083は、絶対値差情報および変化差情報を用いて、活動電位情 報取得部が取得した活動電位情報と、実験活動電位情報との相違度を算出する。 相違度算出手段 1083は、例えば、絶対値差情報および変化差情報に重み付けをし て、その和を相違度として得る。相違度算出手段 1083は、通常、 MPUやメモリ等か ら実現され得る。相違度算出手段 1083の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現さ れ、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウェア（専 用回路)で実現しても良い。
[0050] 許容パラメータセット決定部 109は、相違度算出部 108が算出した相違度を用いて 、一の生体パラメータセットが許容範囲にある生体パラメータセットであるか否かを決 定する。許容パラメータセット決定部 109は、例えば、相違度算出部 108が算出した 相違度に対して、応答曲面法を用いて一の生体パラメータセットが許容範囲にある 生体パラメータセットである力否かを決定する。応答曲面法については、公知技術で あるので、説明を省略する。また、許容パラメータセット決定部 109は、例えば、相違 度と一の生体パラメータセットをユーザに出力し、ユーザ力も許容範囲力否かを示す 指示の入力を受け付け、当該指示の情報 (許容範囲を示す情報または許容範囲外 を示す情報)を得る処理を行っても良い。ユーザの指示を受け付ける場合、実質的な 決定はユーザが行うこととなり、許容パラメータセット決定部 109は、ユーザの指示を 受け付け、保持する処理を行う。許容パラメータセット決定部 109は、通常、 MPUや メモリ等力も実現され得る。許容パラメータセット決定部 109の処理手順は、通常、ソ フトウェアで実現され、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。伹 し、ハードウェア (専用回路)で実現しても良い。
[0051] 制御部 110は、許容パラメータセット決定部 109がーの生体パラメータセットが許容 範囲にある生体パラメータセットでないと判断した場合に、パラメータセット選択部 10 2に未選択の生体パラメータセットの中力 一の生体パラメータセットを選択するよう に指示する。なお、制御部 110は、許容パラメータセット決定部 109がーの生体パラ メータセットが許容範囲にある生体パラメータセットであると判断した場合にも、他の 許容範囲にある生体パラメータセットを得るために、ノ ラメータセット選択部 102に未 選択の生体パラメータセットの中から一の生体パラメータセットを選択するように指示 する構成でも良い。かかる場合、例えば、生体パラメータセット格納部 101の全パラメ ータセットに対して、許容範囲カゝ否かを判断することとなる。また、かかる場合、例え ば、所定数 (例えば、「5」）の許容範囲のパラメータセットが見つ力るまで、制御部 11 0は、パラメータセット選択部 102に未選択の生体パラメータセットの中から一の生体 ノ メータセットを選択するように指示することとなる。制御部 110は、通常、 MPUや メモリ等力も実現され得る。制御部 110の処理手順は、通常、ソフトウェアで実現され 、当該ソフトウェアは ROM等の記録媒体に記録されている。但し、ハードウ ア（専用 回路)で実現しても良い。
[0052] 許容パラメータセット出力部 111は、許容パラメータセット決定部 109がーの生体パ ラメータセットが許容範囲にある生体パラメータセットであると判断した場合に、当該 一の生体パラメータセットを出力する。ここで、出力とは、ディスプレイへの表示、プリ ンタへの印字、音出力、外部の装置への送信、記録媒体への蓄積等を含む概念で ある。許容パラメータセット出力部 111は、ディスプレイやスピーカ一等の出力デバイ スを含むと考えても含まないと考えても良い。許容パラメータセット出力部 111は、出 力デバイスのドライバーソフトまたは、出力デバイスのドライバーソフトと出力デバイス 等で実現され得る。
[0053] 次に、生体パラメータ決定装置の動作について図 2から図 4のフローチャートを用い て説明する。
[0054] (ステップ S201)パラメータセット選択部 102は、 2組以上の生体パラメータセットの 中から一の生体パラメータセットを選択する。パラメータセット選択部 102は、例えば、 生体パラメータセット格納部 101に格納されて 、る生体パラメータセットの中から、格 納されている順に一の生体パラメータセットを読み出す。
[0055] (ステップ S202)シミュレーション実行部 103は、パラメータセット選択部 102が選択 した一の生体パラメータセットを入力にして、心臓の活動をシミュレーションし、心臓の 活動電位を示す情報である活動電位情報を所定の時間間隔で得て、出力する。所 定の時間間隔とは、等間隔とは限らな!/、。
[0056] (ステップ S203)定常状態判断部 104は、ステップ S202におけるシミュレーション 結果の 2以上の活動電位情報の変化から、シミュレーション対象の心臓の活動状態 が定常状態になった力否かを判断する。通常、直前の活動電位情報と現在の活動 電位情報との変化が全くない場合、または所定の差以内の少ない差の場合、定常状 態判断部 104は、定常状態になったと判断する。定常状態になっていればステップ S 204に行き、定常状態になっていなければステップ S202に戻り、シミュレーション実 行部 103によるシミュレーションを続行する。なお、通常、ステップ S202に戻った際 に、再度、パラメータセット選択部 102が選択した一の生体パラメータセットを入力す る処理は行わず、シミュレーション実行部 103によるシミュレーションを続行するだけ である。
[0057] (ステップ S204)活動電位情報取得部 105は、定常状態判断部 104がシミュレーシ ヨン対象の心臓の活動状態が定常状態になったと判断した場合のシミュレーション実 行部 103の出力である活動電位情報を取得する。
[0058] (ステップ S205)前処理部 107は、メモリ上に、実験活動電位情報格納部 106の実 験活動電位情報を読み込む。
[0059] (ステップ S206)前処理部 107は、ステップ S 205で読み込んだ実験活動電位情報 に対して前処理を行う。前処理の詳細について、図 3のフローチャートを用いて説明 する。
[0060] (ステップ S207)相違度算出部 108は、ステップ S 204で取得した活動電位情報と
、ステップ S206で前処理を行った結果である実験活動電位情報との相違度を算出 する。 2つの活動電位情報の相違度を算出するアルゴリズムの詳細について、図 4の フローチャートを用いて説明する。
[0061] (ステップ S208)相違度算出部 108は、選択されている生体パラメータセットと、ス テツプ S207で算出した相違度の組を、図示しない記録媒体 (主メモリでも良い）に格 納する。
[0062] (ステップ S209)許容パラメータセット決定部 109は、ステップ S207で算出した相 違度を用いて、選択した一の生体パラメータセットが許容範囲にある生体パラメータ セットである力否かを決定する。許容範囲か否かは、ユーザが決定し、図示しない入 力手段により入力しても良いし、自動的に応答曲面法を用いて決定しても良い。選択 した一の生体パラメータセットが許容範囲であればステップ S210に行き、選択した一 の生体パラメータセットが許容範囲外であればステップ S212に行く。
[0063] (ステップ S210)制御部 110は、処理を終了する力否かを判断する。処理を終了す る力否かは、一つの許容範囲にある生体パラメータセットが見つかれば処理を終了 すると判断しても良いし、所定数の許容範囲にある生体パラメータセットが見つかれ ば処理を終了すると判断しても良いし、ユーザの終了指示の入力により処理を終了 すると判断しても良い。その他、処理を終了すると判断するアルゴリズムは問わない。 処理を終了すると判断した場合はステップ S211に行き、処理を終了しな 、と判断し た場合はステップ S 213に行く。
[0064] (ステップ S211)許容パラメータセット出力部 111は、許容パラメータセット決定部 1 09が許容範囲にある生体パラメータセットであると判断した生体パラメータセットを読 み出し、出力する。処理を終了する。
[0065] (ステップ S212)制御部 110は、許容範囲にない生体パラメータセットを削除する。
[0066] (ステップ S213)制御部 110は、次の生体パラメータセットを選択するように、ノラメ ータセット選択部 102に指示する。ステップ S201に戻る。
[0067] なお、図 2のフローチャートにおいて、生体パラメータセットの選択アルゴリズムは、 他のァノレゴリズムでも良 、。
[0068] 次に、生体パラメータ決定装置の前処理 (ステップ S206)について図 3のフローチ ヤートを用いて説明する。
[0069] (ステップ S301)スケーリング手段 1071は、活動電位情報取得部 105が取得した シミュレーション結果の活動電位情報が示す電位の静止膜電位の平均値 (V )、
SRMP
および最大値 (V )を、活動電位情報を構成する値から取得する。なお、活動電位
SH
情報を構成する情報は、例えば、電圧 (mV)と時間の情報を対に有する。
[0070] (ステップ S302)スケーリング手段 1071は、実験活動電位の情報のうちの静止膜 電位の平均値 (V )、および最大値 (V )を取得する。
ERMP EH
[0071] (ステップ S303)スケーリング手段 1071は、実験活動電位の情報の最大値 (V )
EH
を最大値 (V )に、平均値 (V )を平均値 (V )に変更する。
SH ERMP SRMP
[0072] (ステップ S 304)スケーリング手段 1071は、カウンタ i〖こ 1を代入する。
[0073] (ステップ S305)スケーリング手段 1071は、実験活動電位の情報の中に、 i番目の 値がある力否かを判断する。 i番目の値があればステップ S306に行き、 i番目の値が なければステップ S309に行く。
[0074] (ステップ S306)スケーリング手段 1071は、 i番目の値 (V )を、 V 、V 、V V i SL SH ERMP S を用いて変更する。具体的には、 i番目の値を、（V—V ) X (V -V ) / (
RMP i ERMP SH SRMP
V —V ) +V により決定する。なお、スケーリング手段 1071は、演算式 (V
EH ERMP SRMP i
-v ) x (v -v ) / (v -v ) +v の情報を保持しており、当該演
ERMP SH SRMP EH ERMP SRMP 算式の情報を読み込み、取得したパラメータを演算式に代入し、スケーリングした i番 目の値を得る。
[0075] (ステップ S307)スケーリング手段 1071は、ステップ S 306で得た新しい i番目の値
(V )を格納する。
[0076] (ステップ S308)スケーリング手段 1071は、カウンタ iを 1、インクリメントする。ステツ プ S305に戻る。
[0077] (ステップ S309)平滑ィ匕手段 1072は、カウンタ iに 1を代入する。
[0078] (ステップ S310)平滑化手段 1072は、実験活動電位の情報の中に、 i番目の点（ 値）がある力否かを判断する。 i番目の点があればステップ S311に行き、 i番目の値が なければ上位関数にリターンする。
[0079] (ステップ S311)平滑ィ匕手段 1072は、 i番目の点の移動平均を算出する。
[0080] (ステップ S312)平滑ィ匕手段 1072は、ステップ S311で算出した i番目の点の移動 平均を格納する。
[0081] (ステップ S313)平滑ィ匕手段 1072は、カウンタ iを 1、インクリメントする。ステップ S3 10に戻る。
[0082] なお、図 3のフローチャートにおいて、ステップ S301からステップ S308の処理は、 スケーリング処理である。また、ステップ S309からステップ S313の処理は、平滑化処 理である。
[0083] また、図 3のフローチャートにおいて、スケーリング処理の演算式は、上記の式に限 られない。
[0084] 次に、生体パラメータ決定装置の相違度算出処理 (ステップ S207)について図 4の フローチャートを用いて説明する。
[0085] (ステップ S401)相違度算出部 108は、図示しない記録媒体に格納されている相 違度の演算式の情報を読み出す。
[0086] (ステップ S402)絶対値差情報取得手段 1081は、初期化処理を行う。初期化処理 とは、カウンタ iに 1を代入する処理である。また、初期化処理とは、相違度を算出する ための元になる変数の値を「0」にする処理である。相違度を算出するための元にな る変数は、ここでは、絶対値差情報を格納するための変数である絶対値差情報変数 がある。
[0087] (ステップ S403)絶対値差情報取得手段 1081は、活動電位情報取得部 105が取 得した活動電位情報または Zおよび実験活動電位情報に、潘目の値が存在するか 否かを判断する。なお、活動電位情報取得部 105が取得した活動電位情報または Zおよび実験活動電位情報は、活動電位の値と、時刻または時間の情報の対の集 合である。
[0088] (ステップ S404)絶対値差情報取得手段 1081は、 2つの活動電位情報の i番目の 値 (活動電位)を取得する。 2つの活動電位情報とは、活動電位情報取得部 105が 取得した活動電位情報と実験活動電位情報である。
[0089] (ステップ S405)絶対値差情報取得手段 1081は、ステップ S404で取得した i番目 の値に対応する点カ¾^^として取得した点であるカゝ否かを判断する。 RMPとして取 得した点であればステップ S406に行き、 RMPとして取得した点でなければステップ S409に行く。
[0090] (ステップ S406)絶対値差情報取得手段 1081は、ステップ S404で取得した i番目 の値に対応する点が最初の RMPとして取得した点であるか否かを判断する。最初の RMPとして取得した点であればステップ S407に行き、最初の RMPとして取得した 点でなければステップ S409に行く。
[0091] なお、ここで、絶対値差情報取得手段 1081は、 2つの活動電位情報の RMPの差 を算出しても良い。
[0092] (ステップ S407)絶対値差情報取得手段 1081は、 2つの活動電位情報の i番目の 値の差の絶対値を算出する。そして、絶対値差情報取得手段 1081は、算出した値 を一時格納する。
[0093] (ステップ S408)絶対値差情報取得手段 1081は、カウンタ iを 1、インクリメントする 。テツプ S403に戻る。
[0094] (ステップ S409)絶対値差情報取得手段 1081は、ステップ S404で取得した 2つの 活動電位情報の i番目の値の差の絶対値を取得する。
[0095] (ステップ S410)絶対値差情報取得手段 1081は、ステップ S409で算出した値を カロ算する。ステゝノプ S408にネ亍く。 [0096] (ステップ S411)変化差情報取得手段 1082は、 2つの活動電位情報の時間微分 を算出する。
[0097] (ステップ S412)変化差情報取得手段 1082は、初期化処理を行う。初期化処理と は、カウンタ iに 1を代入する処理である。また、初期化処理とは、相違度を算出する ための元になる変数の値を「0」にする処理である。相違度を算出するための元にな る変数は、ここでは、変化差情報を格納するための変数である変化差情報変数があ る。
[0098] (ステップ S413)変化差情報取得手段 1082は、活動電位情報取得部 105が取得 した活動電位情報または Zおよび実験活動電位情報に、潘目の値が存在するか否 かを判断する。 i番目の値が存在すればステップ S414に行き、 i番目の値が存在しな ければステップ S417に行く。
[0099] (ステップ S414)変化差情報取得手段 1082は、 i番目の値に対応する、 2つの活動 電位情報の時間微分の値を取得し、当該 2つの時間微分の値の差に関する情報を 算出する。この 2つの時間微分の値の差に関する情報は、変化率ともいう。
[0100] (ステップ S415)変化差情報取得手段 1082は、ステップ S414で取得した変化率（ 値)を加算する。
[0101] (ステップ S416)変化差情報取得手段 1082は、カウンタ iを 1、インクリメントする。ス テツプ S412に戻る。
[0102] (ステップ S417)相違度算出部 108は、ステップ S401で読み出した演算式にパラ メータを代入し、相違度を算出する。パラメータとは、ここでは、ステップ S407、ステツ プ S410、ステップ S415で算出した値である。
[0103] (ステップ S418)相違度算出部 108は、ステップ S417で算出した相違度を、記録 媒体に格納する。
[0104] なお、図 4のフローチャートにおいて、ステップ S402からステップ S410までのステ ップにおける処理は、絶対値差情報を算出する処理である。また、絶対値差情報を 算出する処理の中で、ステップ S406、ステップ S407の処理は、 RMPの差の情報（ 以下、適宜、「静止膜距離情報」という）を取得する処理であり、ステップ S409、ステツ プ S410の処理は、再分極相の差の情報報（以下、適宜、「再分極相距離情報」とい う）を取得する処理である。また、ステップ S411からステップ S416までのステップに おける処理は、変化差情報を算出する処理である。図 4のフローチャートにおいて、 相違度を算出する場合に、絶対値差情報と変化差情報を算出し、この 2つの情報（ 値）に基づいて、相違度を算出した。しかし、相違度の算出は、絶対値差情報、また は変化差情報のどちらか一方の情報を使用するだけでも良い。また、絶対値差情報 の算出には、静止膜距離情報と再分極相距離情報を使用したが、再分極相距離情 報のみを使用しても良い。さらに、静止膜距離情報と再分極距離情報に分離しなくと も、すべてのカウンタ iにおいて、絶対値差情報を算出してもよい。
[0105] また、図 4のフローチャートのステップ S401において、パラメータセット選択部 102 は、 1以上の生体パラメータセットの中から、任意に一の生体パラメータセットを選択 した。しかし、パラメータセット選択部 102は、以下のアルゴリズムで、一の生体パラメ ータセットを選択しても良い。このアルゴリズムは、例えば、以下で説明する単純 2分 割法である。単純 2分割法の概念図を図 5に示す。単純 2分割法は、前回の探索範 囲を構成する n個のパラメータの値の範囲をそれぞれ 2分割し、当該 2分割した n個の パラメータの組み合わせの値の範囲を有する 2n個の探索範囲を取得し、当該 2n個の 各探索範囲の代表的なパラメータセットのうちで、最も相違度の小さいパラメータセッ トを有する探索範囲を前回の探索範囲として、探索範囲を狭めてゆく方法である。さ らに具体的には、単純 2分割法のアルゴリズムについて、図 6、図 7のフローチャート を用いて説明する。
[0106] (ステップ S601)探索範囲決定手段 1021は、各パラメータの探索範囲の情報を読 み出す。各パラメータの探索範囲の初期値は、予め決められており、記録媒体に格 納されている、とする。
[0107] (ステップ S602)探索範囲決定手段 1021は、ステップ S601で読み出した各パラメ ータの探索範囲の探索範囲の情報から、各パラメータの探索範囲を 2分割した値を 取得する。例えば、一のパラメータの範囲は「1〜10」であれば、探索範囲決定手段 1021は、例えば、「1〜5」と「6〜10」に分割する。探索範囲決定手段 1021は、全 パラメータ (n個とする）に対して、その範囲を 2分割する。そして、探索範囲決定手段 1021は、 n個の全パラメータを 2分割し、それらの組み合わせである「2n」個の探索範 囲を得る。
[0108] (ステップ S603)パラメータセット選択手段 1022は、カウンタ iに 1を代入する。
[0109] (ステップ S604)パラメータセット選択手段 1022は、 i番目の探索範囲があるか否か を判断する。 i番目の探索範囲があればステップ S605に行き、 i番目の探索範囲がな ければステップ S607に行く。
[0110] (ステップ S605)パラメータセット選択手段 1022は、 i番目の探索範囲に対して、最 適解を得る。最適解とは、相違度が最小の生体パラメータセットである。最適解を得る アルゴリズムについて、図 7のフローチャートを用いて説明する。
[0111] (ステップ S606)パラメータセット選択手段 1022は、カウンタ iを 1、インクリメントする 。ステップ S604に戻る。
[0112] (ステップ S607)パラメータセット選択手段 1022は、（i— 1)の探索範囲で得た最適 解の相違度の中で最も小さ 、相違度の解 (生体パラメータセット）を取得する。
[0113] (ステップ S608)パラメータセット選択手段 1022は、ステップ S607で選択した生体 パラメータセットを構成する各パラメータの探索範囲の情報を取得する。
[0114] (ステップ S609)パラメータセット選択手段 1022は、処理を終了するか否かを判断 する。処理を終了するならばステップ S610に行き、処理を終了しないならステップ S 611に行く。なお、処理を終了するか否かの判断は、 2n個の探索範囲のすべてのパ ラメータセットを取得したか否かの判断であり、すべてのパラメータセットを取得してい た場合に処理を終了すると判断しても良い。また、処理を終了する力否かの判断は、 ユーザが行っても良い。つまり、必要な探索範囲のみのパラメータセットをユーザー が指定して選択し、選択した探索範囲のパラメータセットを取得した時点で修了して もよい。かかる場合、ユーザに選択を促す手段 (画面上に選択するためのメニューや 入力画面を表示する手段）、およびユーザの入力を受け付ける手段を具備する。
[0115] (ステップ S610)パラメータセット選択手段 1022は、ステップ S607で取得した生体 パラメータセット (最適解)を出力する。処理を終了する。
[0116] (ステップ S611)パラメータセット選択手段 1022は、パラメータ選択処理を再帰的 に行う。
[0117] なお、図 6のフローチャートは、再帰的な処理になっている。 [0118] 次に、最適解を得るアルゴリズムについて、図 7のフローチャートを用いて説明する 。図 7のフローチャートにおいて、図 2のフローチャートと同一のステップについては 説明を省略する。
[0119] (ステップ S701)パラメータセット選択手段 1022は、探索範囲の中で最適解を探索 するための、 n種類のパラメータセットを取得する。 n種類のパラメータセットは、ユー ザが入力しても良いし、探索範囲の中で、自動的に決定しても良い。 自動的に決定 するアルゴリズムとして、例えば、あるパラメータの探索範囲は「4〜6」までの場合、「 1」の等間隔で「4」「5」「6」を取得するアルゴリズムでも良い。
[0120] (ステップ S702)パラメータセット選択手段 1022は、カウンタ iに 1を代入する。
[0121] (ステップ S703)パラメータセット選択手段 1022は、「iく =n」である力否かを判断す る。「i〈 = njであればステップ S 704に行き、「i〈 = njでなければステップ S 706に行く
[0122] (ステップ S704)パラメータセット選択手段 1022は、 n種類のうちで、 i番目のパラメ ータセットを読み出す。ステップ S202に行く。
[0123] (ステップ S705)パラメータセット選択手段 1022は、カウンタ iを 1、インクリメントする
[0124] (ステップ S706)パラメータセット選択手段 1022は、 n種類のパラメータセットのうち で、最小の相違度を有するパラメータセットを取得する。上位関数にリターンする。
[0125] 次に、他の生体パラメータセットを選択するアルゴリズムについて述べる。この生体 パラメータセットの選択処理は、パラメータセット選択部 102が行う。本アルゴリズムは 、範囲縮小法という。範囲縮小法の概念図を図 8に示す。図 8において、（1)、（2)、 ( 3)と探索範囲は半分に狭まっていっている。範囲縮小法は、前回の 2以上のパラメ ータセットを構成する各パラメータの値の範囲の情報を保持しており、前記 2以上の ノ ラメータセットのうち、前回に最も相違度の小さいパラメータセットを中心に、前記各 パラメータの値の範囲の半分の範囲を次回の探索範囲として、探索範囲を狭めてゆ く方法である。
[0126] 具体的な範囲縮小法のアルゴリズムについて、図 9のフローチャートを用いて説明 する。 [0127] (ステップ S901)探索範囲決定手段 1021は、前回の各パラメータの探索範囲を読 み出す。前回が無い場合 (初回の場合）は、予め格納された各パラメータの探索範囲 を読み出す。
[0128] (ステップ S902)探索範囲決定手段 1021は、最適解を読み出す。最適解は、予め 記録媒体に格納されていたり、ユーザーが入力したりした情報である。最適解は、生 体パラメータセットである。
[0129] (ステップ S903)探索範囲決定手段 1021は、ステップ S901で読み出した探索範 囲の幅の半分を、各パラメータに対して算出し、ステップ S 902で取得した最適解を 中心点として、各パラメータの半分した幅の範囲を、パラメータごとに算出する。ただ し、一番最初に格納されていた範囲、あるいはユーザーが指定する探索範囲を超え ないように範囲を算出する。もし一番最初に格納されていた範囲、あるいはユーザー が指定する探索範囲を超える場合は、各パラメータの半分した幅の範囲を保持した まま、最適解の中心点を含む範囲を算出する。ステップ S605に行く。
[0130] (ステップ S904)パラメータセット選択手段 1022は、処理を終了するか否かを判断 する。処理を終了するのであればステップ S905に行き、処理を終了しないのであれ ばステップ S906に行く。処理を終了するか否かを判断は、予め本処理のループ回 数を決めて ヽても良 、し、ユーザからの指示等でも良 、。
[0131] (ステップ S905)パラメータセット選択手段 1022は、ステップ S605で算出した最適 解を出力する。処理を終了する。
[0132] (ステップ S906)パラメータセット選択手段 1022は、パラメータセット選択処理を再 帰的に行う。
[0133] 以下、本実施の形態における生体パラメータ決定装置の具体的な動作について説 明する。
[0134] まず、生体パラメータ決定装置は、図示しない手段により、図 10の各生体パラメ一 タの採り得る範囲、および刻み幅の情報を、生体パラメータごとに保持している。ここ で、生体パラメータは、「IKr」、「IK1」、および「IKs」で識別されるパラメータを例とし て挙げている。また、図 10において、生体パラメータ「IKr」は、「0. 0, 0. 1, 0. 2, · · •4. 8, 4. 9, 5. 0」を採り得ることを示す。なお、「IKr」は、急速活性化遅延整流性 カリウムチャネル (Krチャネル）を流れる電流、「IK1」は内向き整流性カリウムチヤネ ル (K1チャネル)を流れる電流、「IKs」は緩除活性ィ匕遅延整流性カリウムチャネル ( Ksチャネル）を流れる電流である。
[0135] そして、生体パラメータ決定装置は、図示しない手段により、図 10の各生体パラメ ータの採り得る範囲、および刻み幅の情報を元に、生体パラメータセットを生成し、生 体パラメータセット格納部 101に蓄積する。力かる生体パラメータセットを管理する生 体パラメータセット管理表を図 11に示す。図 11において、「ID」と「IKr」、 「IK1」、 「I Ks」などの生体パラメータの値の組からなる生体パラメータセット（表のレコード）を 1 以上管理している。「ID」は、レコードを識別する情報であり、表におけるレコード管 理のために存在する。
[0136] つまり、本生体パラメータ決定装置は、図 11の生体パラメータセットの中から、許容 範囲にある生体パラメータセットを取得する装置である。
[0137] また、図 12は、実験活動電位情報格納部 106に格納されている実験活動電位情 報をグラフで表示したデータである。実験活動電位情報は、時間 (ms)と電位 (mV) を対に有する情報の集合であり、動物実験の結果の活動電位の情報の集合である。
[0138] まず、パラメータセット選択部 102は、図 11の生体パラメータセット群の中で、最初「
ID= 1」の生体パラメータセット「IKr: 0. 0, IK1 : 0. 20, IKs : l. 00, · · · ·」を読み 出す。
[0139] 次に、シミュレーション実行部 103は、パラメータセット選択部 102が選択した一の 生体パラメータセットを入力にして、心臓の活動をシミュレーションする。シミュレーシ ヨン実行部 103は、シミュレーションの結果、心臓の活動電位を示す情報である活動 電位情報を所定の時間間隔で得て、出力する。
[0140] 次に、定常状態判断部 104は、シミュレーション実行部 103におけるシミュレーショ ン結果の 2以上の活動電位情報の変化から、シミュレーション対象の心臓の活動状 態が定常状態になった力否かを判断し、定常状態になった場合の活動電位情報を 得る。この定常状態の活動電位情報をグラフで表示した図は、図 12と類似した形状 を有する。
[0141] 次に、活動電位情報取得部 105は、シミュレーション対象の心臓の活動状態が定 常状態になったと判断した場合のシミュレーション実行部 103の出力である活動電位 情報を取り出す。
[0142] なお、図 13は、実験活動電位情報のグラフ（Experiment data)と、シミュレーショ ン実行部 103の出力である活動電位情報（Simulation)のグラフを重ねた図である。 図 13の縦軸は電位 (mV)、横軸は時間（msec)である。
[0143] 次に、前処理部 107は、メモリ上に、実験活動電位情報格納部 106の実験活動電 位情報を読み込み、前処理を行う。つまり、前処理部 107のスケーリング手段 1071 は、活動電位情報取得部 105が取得したシミュレーション結果の活動電位情報が示 す電位の静止膜電位の平均値 (V )、および最大値 (V )を、活動電位情報を
SRMP SH
構成する値から取得する。そして、スケーリング手段 1071は、実験活動電位の情報 のうちの静止膜電位の平均値 (V )、および最大値 (V )を取得する。次に、スケ
ERMP EH
一リング手段 1071は、実験活動電位の情報の最大値 (V )を最大値 (V )に、静
EH SH
止膜電位の平均値 (V )を静止膜電位の平均値 (V )に変更する。スケーリン
ERMP SRMP
グ手段 1071は、最大値、静止膜電位が実験活動電位の値に合致するように、他の 点のデータも、スケーリングする。その結果、図 14に示すように、実験活動電位情報 の電位幅が、シミュレーション結果の活動電位情報の電位幅と同じになる。スケーリン グ処理により、活動電位の最大振幅をシミュレーションに合うように実験データ (Expe riment data)を縦方向にスケーリングでき、適切な相違度の算出が可能となる。図 14の縦軸は電位 (mV)、横軸は時間（msec)である。
[0144] 次に、平滑化手段 1072は、スケーリング処理を行った実験活動電位情報と、シミュ レーシヨン結果の活動電位情報に対して、以下の平滑化処理を行う。つまり、平滑ィ匕 手段 1072は、スケーリング処理を行った実験活動電位情報の全部の点（電位 (mV) と時間 (ms)力 なる情報）に対して、移動平均の値を算出し、その値を、実験活動電 位情報の点の値とする。同様に、平滑化手段 1072は、シミュレーション結果の活動 電位情報の全部の点 (電位 (mV)と時間 (ms)力もなる情報）に対して、移動平均の 値を算出し、その値を、シミュレーション結果の活動電位情報の点の値とする。図 15 は、平滑化処理後の活動電位情報を示す。平滑化処理により、実験データのノイズ を除去できる。図 15は、段階的に移動平均を取ることで、実験データのノイズを除去 した結果を示す。上部のライン (a)は、 10.0msecの間隔で移動平均をとつたデータ群 である。また、ラインの一つ外側の帯 (b)は、 1.0msecの間隔で移動平均をとつたデー タ群である。また、さらに外側の帯（c)は、 0.1msecの間隔で移動平均をとつたデータ 群である。さらに、（d)は、移動平均を取る前の生データである。
[0145] 以上のスケーリング処理と平滑化処理が完了した場合の、実験活動電位波形の薬 物投与前 (Before)と薬物投与後 (After)の波形を図 16に示す。図 16の縦軸は電 位 (mV)、横軸は時間（msec)である。
[0146] 次に、相違度算出部 108は、シミュレーション結果であり、取得した活動電位情報と 、前処理を行った結果である実験活動電位情報との相違度を、以下のようにして算 出する。
[0147] まず、相違度算出部 108は、図示しない記録媒体に格納されている相違度の演算 式の情報を読み出す。ここでは、相違度の算出式を、例えば、数式 1である、とする。 また、図 17は、相違度を算出する算出式とその元情報の対応を示す図であり、相違 度の概念を示す図である。
[数 1] し
，J( Vmm。del— Vmex。）2+c :
dVm/diex,
[0148] 数式 1において、パラメータ A, B, Cは、重み付けの係数であり、通常、正の値であ る。また、パラメータ A, Bがそれぞれかかっている第 1項、第 2項は、シミュレーション 結果の活動電位情報と、実験活動電位情報との距離である絶対値差情報を算出す る項である。また、第 1項は、静止膜電位 (RMP)の距離である静止膜距離情報を算 出する項である。第 2項は、再分極相の距離である再分極相距離情報を算出する項 である。また、 Cが力かっている第 3項は、シミュレーション結果の活動電位情報と、実 験活動電位情報との距離を規格化して算出される変化差情報を算出する項である。
[0149] また、数式 1において、 RMP は、シミュレーション結果の活動電位情報のうちの model
静止膜電位 (RMP)の平均値であり、 RMP は、実験活動電位情報のうちの静止膜 exp
電位 (RMP)の平均値であることは好適である。
また、数式 1にお 、て、 Vm はシミュレーション結果の活動電位、 Vm は実験 moael exp 活動電位情報が有する活動電位である。また、 phase2とは、活動電位の膜電位が 最大値に達した点（時間と膜電位)のことを示す。 phase3とは、活動電位の膜電位が 最大値となった点 (Phase2の開始点)カゝら静止膜電位にまで再分極 (静止膜電位に 近づく）しきる点（Phase3の終了点）を示す。従って、数式 1の第 2項の Phase2から P hase3までの Vmの絶対値差情報の和を計算するとは、 Phase2の開始点力も Phase 3の終了点までに含まれる活動電位情報 (時間、膜電位)の絶対値差情報を計算す ることをさす。
さらに、数式 1にお 、て、 dVmZdt は、 Vm を時間微分した値、 dVm/dt
model model ex は、 Vm を時間微分した値である。
p exp
[0150] そして、絶対値差情報取得手段 1081は、シミュレーション結果の活動電位情報と、 実験活動電位情報を、数式 1の第 1項、および第 2項に入力し、絶対値差情報を算 出し、記録媒体に一時格納する。力かる処理の詳細は、図 4のフローチャートで述べ た通りである。次に、変化差情報取得手段 1082は、シミュレーション結果の活動電 位情報と、実験活動電位情報を、数式 1の第 3項に入力し、変化差情報を算出し、記 録媒体に一時格納する。
[0151] そして、相違度算出部 108は、数式 1の第 1項、第 2項および第 3項の演算結果を 記録媒体力 読み出し、それらの和を算出し、相違度を得る。相違度は、値が小さい ほど、シミュレーション結果の活動電位情報と、実験活動電位情報が類似しているこ ととなる。
[0152] 次に、許容パラメータセット決定部 109は、算出した相違度を用いて、選択した一の 生体パラメータセット（図 11の「ID= 1」の生体パラメータセット）が許容範囲にある生 体パラメータセットである力否かを決定する。許容パラメータセット決定部 109は、応 答曲面法を用いて決定係数を算出し、その決定係数が許容範囲にあるかどうかで、 生体パラメータセットが許容範囲内である力否かを決定することが好適である。なお、 応答曲面法を用いる場合、生体パラメータセット格納部 101に格納されて 、る生体パ ラメータセットとその相違度湘違度算出部 108で算出した相違度)の組が 2組以上、 応答曲面法を計算するために必要となる。また、応用曲面法を用いれば、応答曲面 法の計算結果として、最適解と予測される生体パラメータセットを算出することができ る点好適である。
[0153] そして、許容パラメータセット出力部 111は、許容範囲にある生体パラメータセットを 出力する。ここで、出力とは、ディスプレイへの表示や、記録媒体への蓄積や、外部 装置への送信等の概念を含む。
[0154] 次に、生体パラメータ決定装置は、図 11の「ID= 2」以降の生体パラメータセットに 対して、上記と同様の処理を行い、許容範囲にある生体パラメータセットを得る。
[0155] なお、上記具体例にぉ 、て、許容範囲にある生体パラメータセットを選択する場合 、候補となる全生体パラメータセットを処理した力 図 6や図 9に示すパラメータ選択 方法 (単純 2分割法や範囲縮小法）により、効率的に最適な生体パラメータセットを取 得するようにしても良い。
[0156] 以上、本実施の形態によれば、動物実験の結果の活動電位情報である実験活動 電位情報から、精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0157] また、本実施の形態によれば、応答曲面法を用いて一の生体パラメータセットが許 容範囲にある生体パラメータセットであるか否かを決定するので、人手を煩わすことな ぐ容易に、高速に、かつ精度高く生体パラメータセットを得ることができる。
[0158] なお、本実施の形態において、相違度を算出する場合に、活動電位情報の時間微 分 (dVm/dt)の情報を用いた。これは、活動電位情報の時間微分 (dVm/dt)の情報 は、各電流系の変化により特徴的な変化を示す（図 18)ことから、薬物による活動電 位波形変化を入力として、投与した薬剤の各電流系への直接的な影響を評価するこ とが可能となるからである。なお、図 18は、各チャネルのパラメータを 0— 200%まで 変化させた場合の dVm/dt波形変化を示す。具体的には、図 18の（a)のグラフは、生 体パラメータ「ICaL」の dVm/dt波形変化を示す。図 18の（b)のグラフは、生体パラメ ータ「IKr」の dVm/dt波形変化を示す。図 18の（c)のグラフは、生体パラメータ「IK1」 の dVm/dt波形変化を示す。図 18の（d)のグラフは、生体パラメータ「IKs」の dVm/dt 波形変化を示す。
[0159] また、本実施の形態における生体パラメータ決定装置を利用し、薬物投入前の活 動電位の情報力も生体パラメータセットを取得し、かつ、薬物投入後の活動電位の情 報力も生体パラメータセットを取得すれば、薬物投入の効果や副作用を定量的に得 ることができる。なお、薬物投入の効果は、薬物投入前後の生体パラメータセットの差 力 求められる。
[0160] さらに、本実施の形態における処理は、ソフトウェアで実現しても良い。そして、この ソフトウェアをソフトウェアダウンロード等により配布しても良い。また、このソフトウェア を CD— ROMなどの記録媒体に記録して流布しても良い。なお、このことは、本明細 書における他の実施の形態においても該当する。なお、本実施の形態における生体 ノ ラメータ決定装置を実現するソフトウェアは、以下のようなプログラムである。つまり 、このプログラムは、コンピュータに、格納している 2組以上の生体パラメータセットの 中から一の生体パラメータセットを選択するパラメータセット選択ステップと、当該パラ メータセット選択ステップで選択した一の生体パラメータセットを入力にして、心臓の 活動をシミュレーションし、心臓の活動電位を示す情報である活動電位情報を得るシ ミュレーシヨン実行ステップと、前記シミュレーション実行ステップにおける出力である 活動電位情報の変化から、シミュレーション対象の心臓の活動状態が定常状態にな つた力否かを判断する定常状態判断ステップと、前記定常状態判断ステップでシミュ レーシヨン対象の心臓の活動状態が定常状態になったと判断した場合の前記シミュ レーシヨン実行ステップにおける出力である活動電位情報を取得する活動電位情報 取得ステップと、前記活動電位情報取得ステップで取得した活動電位情報と、格納し ている実験活動電位情報との相違度を算出する相違度算出ステップと、前記相違度 算出ステップで算出した相違度を用いて、前記一の生体パラメータセットが許容範囲 にある生体パラメータセットであるか否かを決定する許容パラメータセット決定ステツ プと、前記許容パラメータセット決定ステップで前記一の生体パラメータセットが許容 範囲にある生体パラメータセットでないと判断した場合に、前記パラメータセット選択 部に未選択の生体パラメータセットの中力 一の生体パラメータセットを選択するよう に指示する制御ステップと、前記許容パラメータセット決定ステップで前記一の生体 ノ ラメータセットが許容範囲にある生体パラメータセットであると判断した場合に、当 該一の生体パラメータセットを出力する許容パラメータセット出力ステップを実行させ るためのプログラム、である。
[0161] また、上記プログラムにおける前記相違度算出ステップは、前記活動電位情報取 得ステップで取得した活動電位情報が示す活動電位の値と、前記実験活動電位情 報が示す活動電位の値との差に関する情報である絶対値差情報を取得する絶対値 差情報取得ステップと、前記活動電位情報取得ステップで取得した活動電位情報が 示す活動電位の変化の値と、前記実験活動電位情報が示す活動電位の変化の値と の差に関する情報である変化差情報を取得する変化差情報取得ステップと、前記絶 対値差情報および前記変化差情報を用いて、前記活動電位情報取得部が取得した 活動電位情報と、前記実験活動電位情報との相違度を算出する相違度算出ステツ プを具備することは好適である。
[0162] また、上記プログラムは、コンピュータに、前記実験活動電位情報に対してノイズを 除去する処理である前処理を行い新たな実験活動電位情報を得る前処理ステップを さらに実行させ、前記相違度算出ステップは、前記活動電位情報取得ステップで取 得した活動電位情報と、前記前処理ステップで得た実験活動電位情報との相違度を 算出することは好適である。
[0163] また、上記プログラムにおける前処理ステップは、前記活動電位情報取得ステップ で取得した活動電位情報が示す電位の最大値と前記実験活動電位情報が示す電 位の最大値が合致するように、前記実験活動電位情報が示す電位の値をスケーリン グするスケーリングステップを具備することは好適である。
[0164] また、上記プログラムにおける前処理ステップは、前記実験活動電位情報が示す電 位の値に対して、移動平均を算出し、当該算出した移動平均の値を新たな実験活動 電位情報が示す電位の値とする平滑化ステップを具備することは好適である。
[0165] また、上記プログラムにおける前記パラメータセット選択ステップは、前記 2組以上 の生体パラメータセットを構成する 1以上の各パラメータの値の範囲を用いて、当該 1 以上の各パラメータの範囲を限定し、当該限定した範囲の情報を有する探索空間を 決定する探索範囲決定ステップと、前記探索範囲決定ステップで決定した探索空間 に存在する 1組以上のパラメータセットから、一のパラメータセットを選択するパラメ一 タセット選択ステップを具備することは好適である。
[0166] また、上記プログラムにおける前記探索範囲決定ステップは、前回の探索範囲を構 成する n個のパラメータの値の範囲を 2分割し、当該 2分割した n個のパラメータの組 み合わせの値の範囲を有する 2n個の探索範囲を取得し、当該 2n個の各探索範囲の 代表的なパラメータセットのうちで、最も相違度の小さいパラメータセットを有する探索 範囲を前回の探索範囲として、探索範囲を狭めてゆくことは好適である。
[0167] また、上記プログラムにおける前記探索範囲決定ステップは、前回の 2以上のパラメ ータセットを構成する各パラメータの値の範囲の情報を保持しており、前記 2以上の ノ ラメータセットのうち、前回に最も相違度の小さいパラメータセットを中心に、前記各 パラメータの値の範囲の半分の範囲を次回の探索範囲として、探索範囲を狭めてゆ くことは好適である。
[0168] また、上記プログラムにおける前記許容パラメータセット決定ステップは、前記相違 度算出ステップで算出した相違度に対して、応答曲面法を用いて前記一の生体パラ メータセットが許容範囲にある生体パラメータセットである力否かを決定することは好 適である。さらに応答曲面法力 算出された最適解と予測される生体パラメータセット を選択しても良い。
[0169] また、図 19は、本明細書で述べたプログラムを実行して、上述した種々の実施の形 態の生体パラメータ決定装置を実現するコンピュータの外観を示す。上述の実施の 形態は、コンピュータハードウェア及びその上で実行されるコンピュータプログラムで 実現され得る。図 19は、このコンピュータシステム 340の概観図であり、図 20は、コン ピュータシステム 340のブロック図である。
[0170] 図 19において、コンピュータシステム 340は、 FD (Flexible Disk)ドライブ、 CD
-ROM (Compact Disk Read Only Memory)ドライブを含むコンピュータ 34 1と、キーボード 342と、マウス 343と、モニタ 344とを含む。
[0171] 図 20において、コンピュータ 341は、 FDドライブ 3411、 CD— ROMドライブ 3412 に加えて、 CPU (Central Processing Unit) 3413と、 CPU3413、 CD— ROM ドライブ 3412及び FDドライブ 3411に接続されたバス 3414と、ブートアッププログラ ム等のプログラムを記憶するための ROM (Read-Only Memory) 3415と、 CPU 3413に接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一 時記憶空間を提供するための RAM (Random Access Memory) 3416と、アプリ ケーシヨンプログラム、システムプログラム、及びデータを記憶するためのハードデイス ク 3417とを含む。ここでは、図示しないが、コンピュータ 341は、さらに、 LANへの接 続を提供するネットワークカードを含んでも良 、。
[0172] コンピュータシステム 340に、上述した実施の形態の生体パラメータ決定装置の機 能を実行させるプログラムは、 CD—ROM3501、または FD3502に記憶されて、 C D— ROMドライブ 3412または FDドライブ 3411に挿入され、さらにハードディスク 34 17に転送されても良い。これに代えて、プログラムは、図示しないネットワークを介し てコンピュータ 341に送信され、ハードディスク 3417に記憶されても良い。プログラム は実行の際に RAM3416にロードされる。プログラムは、 CD— ROM3501、 FD35 02またはネットワークから直接、ロードされても良い。
[0173] プログラムは、コンピュータ 341に、上述した実施の形態の生体パラメータ決定装置 の機能を実行させるオペレーティングシステム (OS)、またはサードパーティープログ ラム等は、必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（ モジュール)を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んで いれば良い。コンピュータシステム 340がどのように動作するかは周知であり、詳細な 説明は省略する。
[0174] また、上記各実施の形態において、各処理 (各機能）は、単一の装置 (システム）に よって集中処理されることによって実現されてもよぐあるいは、複数の装置によって 分散処理されることによって実現されてもょ 、。
[0175] また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよぐ複数であって もよい。すなわち、集中処理を行ってもよぐあるいは分散処理を行ってもよい。
[0176] 本発明は、以上の実施の形態に限定されることなぐ種々の変更が可能であり、そ れらも本発明の範囲内に包含されるものであることは言うまでもない。
産業上の利用可能性
[0177] 以上のように、本発明にかかる生体パラメータ決定装置は、精度高く生体パラメータ セットを得ることができるという効果を有し、薬物投入の効果や副作用を推定する装 置の前処理を行う生体パラメータ決定装置等として有用である。
図面の簡単な説明
[0178] [図 1]実施の形態における生体パラメータ決定装置のブロック図 [図 2]同生体パラメータ決定装置の動作について説明するフローチャート
[図 3]同前処理の動作について説明するフローチャート
圆 4]同相違度算出処理について説明するフローチャート
[図 5]同単純 2分割法の概念図
[図 6]同単純 2分割法について説明するフローチャート
[図 7]同最適解を得るアルゴリズムについて説明するフローチャート
[図 8]同範囲縮小法の概念図
[図 9]同範囲縮小法について説明するフローチャート
[図 10]同生体パラメータの情報の例を示す図
[図 11]同生体パラメータセット管理表を示す図
圆 12]同実験活動電位情報のグラフを示す図
圆 13]同実験活動電位情報のグラフとシミュレーション結果の活動電位情報のグラフ を重ねた図
[図 14]同スケーリング処理結果を示す図
[図 15]同平滑ィ匕処理結果を示す図
[図 16]同前処理の前後の波形を示す図
圆 17]同相違度を算出する算出式とその概念を示す図
[図 18]同各チャネルのパラメータを 0— 200%まで変化させた場合の dVm/dt波形変 化を示す図
[図 19]同生体パラメータ決定装置を実現するコンピュータの外観図
[図 20]同生体パラメータ決定装置を実現するコンピュータシステムのブロック図 符号の説明
101 生体パラメータセット格納部
102 パラメータセット選択部
103 シミュレーション実行部
104 定常状態判断部
105 活動電位情報取得部
106 実験活動電位情報格納部 107 前処理部
108 相違度算出部
109 許容パラメータセット決定部
110 制御部
111 許容パラメータセット出力部 1021 探索範囲決定手段 1022 パラメータセット選択手段 1071 スケーリング手段
1072 平滑化手段
1081 絶対値差情報取得手段 1082 変化差情報取得手段 1083 相違度算出手段

Claims

請求の範囲
[1] 生体のパラメータである生体パラメータを 1以上有する生体パラメータセットを 2組以 上格納して 、る生体パラメータセット格納部と、
前記 2組以上の生体パラメータセットの中から一の生体パラメータセットを選択するパ ラメータセット選択部と、
当該パラメータセット選択部が選択した一の生体パラメータセットを入力にして、心臓 の活動をシミュレーションし、心臓の活動電位を示す情報である活動電位情報を得る シミュレーション実行部と、
前記活動電位情報を取得する活動電位情報取得部と、
動物実験の結果の活動電位情報である実験活動電位情報を格納している実験活動 電位情報格納部と、
前記活動電位情報取得部が取得した活動電位情報と、前記実験活動電位情報との 相違度を算出する相違度算出部と、
前記相違度算出部が算出した相違度を用いて、前記一の生体パラメータセットが許 容範囲にある生体パラメータセットであるか否かを決定する許容パラメータセット決定 部と、
前記許容パラメータセット決定部が前記一の生体パラメータセットが許容範囲にある 生体パラメータセットでないと判断した場合に、前記パラメータセット選択部に未選択 の生体パラメータセットの中から一の生体パラメータセットを選択するように指示する 制御部と、
前記許容パラメータセット決定部が前記一の生体パラメータセットが許容範囲にある 生体パラメータセットであると判断した場合に、当該一の生体パラメータセットを出力 する許容パラメータセット出力部を具備する生体パラメータ決定装置。
[2] 前記シミュレーション実行部の出力である活動電位情報の変化から、シミュレーション 対象の心臓の活動状態が定常状態になったか否かを判断する定常状態判断部をさ らに具備し、
前記活動電位情報取得部は、
前記定常状態判断部がシミュレーション対象の心臓の活動状態が定常状態になった と判断した場合の前記シミュレーション実行部の出力である活動電位情報を取得す る請求項 1記載の生体パラメータ決定装置。
[3] 前記相違度算出部は、
前記活動電位情報取得部が取得した活動電位情報が示す活動電位の値と、前記実 験活動電位情報が示す活動電位の値との差に関する情報である絶対値差情報を取 得する絶対値差情報取得手段と、
前記活動電位情報取得部が取得した活動電位情報が示す活動電位の変化の値と、 前記実験活動電位情報が示す活動電位の変化の値との差に関する情報である変化 差情報を取得する変化差情報取得手段と、
前記絶対値差情報および前記変化差情報を用いて、前記活動電位情報取得部が 取得した活動電位情報と、前記実験活動電位情報との相違度を算出する相違度算 出手段を具備する請求項 1または請求項 2記載の生体パラメータ決定装置。
[4] 前記実験活動電位情報格納部に格納されている実験活動電位情報に対してノイズ を除去する処理である前処理を行い新たな実験活動電位情報を得る前処理部をさら に具備し、
前記相違度算出部は、
前記活動電位情報取得部が取得した活動電位情報と、前記前処理部が得た実験活 動電位情報との相違度を算出する請求項 1から請求項 3いずれか記載の生体パラメ ータ決定装置。
[5] 前記前処理部は、
前記活動電位情報取得部が取得した活動電位情報が示す電位の最大値と前記実 験活動電位情報が示す電位の最大値が合致するように、前記実験活動電位情報が 示す電位の値をスケーリングするスケーリング手段を具備する請求項 4記載の生体パ ラメータ決定装置。
[6] 前記前処理部は、
前記実験活動電位情報が示す電位の値に対して、移動平均を算出し、当該算出し た移動平均の値を新たな実験活動電位情報が示す電位の値とする平滑化手段を具 備する請求項 4または請求項 5記載の生体パラメータ決定装置。
[7] 前記パラメータセット選択部は、
前記 2組以上の生体パラメータセットを構成する 1以上の各パラメータの値の範囲を 用いて、当該 1以上の各パラメータの範囲を限定し、当該限定した範囲の情報を有 する探索空間を決定する探索範囲決定手段と、
前記探索範囲決定手段が決定した探索空間に存在する 1組以上のパラメータセット から、一のノ メータセットを選択するパラメータセット選択手段を具備する請求項 1 記載の生体パラメータ決定装置。
[8] 前記探索範囲決定手段は、
前回の探索範囲を構成する n個のパラメータの値の範囲を 2分割し、当該 2分割した n個のパラメータの組み合わせの値の範囲を有する 2n個の探索範囲を取得し、当該 2n個の各探索範囲の代表的なパラメータセットのうちで、最も相違度の小さいパラメ ータセットを有する探索範囲を前回の探索範囲として、探索範囲を狭めてゆく請求項 7記載の生体パラメータ決定装置。
[9] 前記探索範囲決定手段は、
前回の 2以上のパラメータセットを構成する各パラメータの値の範囲の情報を保持し ており、前記 2以上のパラメータセットのうち、前回に最も相違度の小さいパラメータセ ットを中心に、前記各パラメータの値の範囲の半分の範囲を次回の探索範囲として、 探索範囲を狭めてゆく請求項 7記載の生体パラメータ決定装置。
[10] 前記許容パラメータセット決定部は、
前記相違度算出部が算出した相違度に対して、応答曲面法を用いて前記一の生体 ノ ラメータセットが許容範囲にある生体パラメータセットである力否かを決定する請求 項 1から請求項 9いずれか記載の生体パラメータ決定装置。
[11] コンピュータに、
格納している 2組以上の生体パラメータセットの中力も一の生体パラメータセットを選 択するパラメータセット選択ステップと、
当該パラメータセット選択ステップで選択した一の生体パラメータセットを入力にして 、心臓の活動をシミュレーションし、心臓の活動電位を示す情報である活動電位情報 を得るシミュレーション実行ステップと、 前記シミュレーション実行ステップにおける出力である活動電位情報を取得する活動 電位情報取得ステップと、
前記活動電位情報取得ステップで取得した活動電位情報と、格納して!/、る実験活動 電位情報との相違度を算出する相違度算出ステップと、
前記相違度算出ステップで算出した相違度を用いて、前記一の生体パラメータセット が許容範囲にある生体パラメータセットであるカゝ否かを決定する許容パラメータセット 決定ステップと、
前記許容パラメータセット決定ステップで前記一の生体パラメータセットが許容範囲 にある生体パラメータセットでな 、と判断した場合に、前記パラメータセット選択部に 未選択の生体パラメータセットの中から一の生体パラメータセットを選択するように指 示する制御ステップと、
前記許容パラメータセット決定ステップで前記一の生体パラメータセットが許容範囲 にある生体パラメータセットであると判断した場合に、当該一の生体パラメータセットを 出力する許容パラメータセット出力ステップを実行させるためのプログラム。
[12] コンピュータに、
前記シミュレーション実行部の出力である活動電位情報の変化から、シミュレーション 対象の心臓の活動状態が定常状態になったか否かを判断する定常状態判断ステツ プをさらに実行させ、
前記活動電位情報取得ステップは、
前記定常状態判断部がシミュレーション対象の心臓の活動状態が定常状態になった と判断した場合の前記シミュレーション実行部の出力である活動電位情報を取得す る請求項 11記載のプログラム。
[13] 前記相違度算出ステップは、
前記活動電位情報取得ステップで取得した活動電位情報が示す活動電位の値と、 前記実験活動電位情報が示す活動電位の値との差に関する情報である絶対値差情 報を取得する絶対値差情報取得ステップと、
前記活動電位情報取得ステップで取得した活動電位情報が示す活動電位の変化の 値と、前記実験活動電位情報が示す活動電位の変化の値との差に関する情報であ る変化差情報を取得する変化差情報取得ステップと、
前記絶対値差情報および前記変化差情報を用いて、前記活動電位情報取得部が 取得した活動電位情報と、前記実験活動電位情報との相違度を算出する相違度算 出ステップを具備する請求項 11または請求項 12記載のプログラム。
[14] コンピュータに、
前記実験活動電位情報に対してノイズを除去する処理である前処理を行い新たな実 験活動電位情報を得る前処理ステップをさらに実行させ、
前記相違度算出ステップは、
前記活動電位情報取得ステップで取得した活動電位情報と、前記前処理ステップで 得た実験活動電位情報との相違度を算出する請求項 11から請求項 13いずれか記 載のプログラム。
[15] 前記パラメータセット選択ステップは、
前記 2組以上の生体パラメータセットを構成する 1以上の各パラメータの値の範囲を 用いて、当該 1以上の各パラメータの範囲を限定し、当該限定した範囲の情報を有 する探索空間を決定する探索範囲決定ステップと、
前記探索範囲決定ステップで決定した探索空間に存在する 1組以上のパラメータセ ットから、一のパラメータセットを選択するパラメータセット選択ステップを具備する請 求項 11記載のプログラム。
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