JP2002537008A

JP2002537008A - 心臓をコンピュータによってモデリングする装置および方法

Info

Publication number: JP2002537008A
Application number: JP2000597702A
Authority: JP
Inventors: ウィンズロー，レイモンド; ラウンズ，ドナ; スコラン，デーヴィッド
Original assignee: フィジオム・サイエンスィズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1999-02-03
Filing date: 1999-02-03
Publication date: 2002-11-05
Also published as: DE19983999T1; IL144649A0; EP1149347A1; AU2665299A; CA2361435A1; WO2000046689A1; NO20013752D0

Abstract

(57)【要約】心臓の電気的ダイナミクスおよび化学的ダイナミクスをシミュレーションし、かつ予想するコンピュータによるモデル。本発明のモデルは、心臓の解剖のコンピュータによる表現と、心臓全体の種々の位置における電圧など生物物理学的な量の空間的時間的な挙動を記述する数式のシステムを含む。コンピュータプロセスは、コンピュータによる解剖学的モデル全体で、生物物理学的な量の時間的な展開を提供することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景発明の分野本発明は、身体器官の計算システムおよびソフトウェアモデルを構成し、より
具体的には、解剖学的データおよび生物物理学的データを受け入れ、心臓の電気
生理学的な状態の表示を生成する、哺乳類の心臓の、生物物理学的に詳細な予想
モデルを生成するプロセスおよびプロシージャを構成する。

【０００２】従来の技術の説明生理学上の器官は、組織に構造化された種々のタイプの細胞から成る。これら
の組織は器官を形成し、器官は全身と相互作用する。高いレベルの生物物理学的
、生化学的および構造的な詳細で器官の機能をモデリングする能力は、このよう
なモデルが疾患の原因に深い洞察を提供するために、生物学および医学にとって
非常に価値がある。

【０００３】最も簡単な器官でさえ非常に複雑であるので、モデルの構築者が直面する主な
仕事は、コンピューにより有用なモデルを構成する時に問題なく無視することが
可能な生物物理学的な詳細を認識することである。

【０００４】たとえば心臓は、ヒス束およびプルキニエ繊維システムと共に、洞房結節およ
び房室結節を含む。これらの構造は心房内や心室内の心臓の筋肉繊維の電気的な
活性化シーケンスに重大な影響を有するので、心臓の機械的な機能に非常な影響
を及ぼす。これらの構造内の組織的欠陥および解剖学的欠陥は、生命を脅かす心
臓不整脈を引き起す原因となりうることがよく知られている。ユーザが心臓の細
胞および組織の正確な予想モデルと相互作用することを可能にするモデルは、非
常な価値がある。

【０００５】この目的が、心臓の細胞および組織のコンピュータによるモデルの発展を促し
た。これらのコンピュータによるモデルは、実験の観察と理論的な知識を、数学
的な用語で表現されたフォーマルなモデルに統合しようとするものであった。器
官システムを構成する細胞および組織の挙動を記述するために、種々のアルゴリ
ズム、プロセスおよびプロシージャが使用される。有用な、コンピュータ実装モ
デルは興味深い挙動を効果的にエミュレートすべきである。

【０００６】心臓の最も初期の数学的なモデルは、細胞の生理学に関してフォーマルな数学
的な仮定を使用した。たとえば、１９２８年のＶａｎｄｅｒＰｏｌとＭａｒ
ｋの、心拍をリラクゼーション・オシレータとする説明がある。実際の生理学的
パラメータは、ＨｏｄｇｋｉｎとＨｕｘｌｅｙが、膜プロセスとイオン流量に関
する古典的な研究の中で、巨大イカの軸索の活動電位に関する観察を記述した１
９５２年までモデルに含まれなかった。彼らの研究の成功は、ニューロン、心臓
細胞、脾臓のベータ細胞および他の興奮性の細胞と同じように多岐に渡るモデル
システムに対する彼らのパラダイムにしたがった、多くのモデルによって測るこ
とが可能である。１つの後継のモデルは、２つのカリウムコンダクタンスとＮａ
コンダクタンスで十分に活動電位およびペースメーカの電位を生成できる、実験
的な証拠に基づいた、心臓のプルキニエ繊維に関する１９６２年のノーブル・モ
デルであった。

【０００７】技術の革新はさらに正確な実験データを導き、この実験データは新しい情報が
組み込まれるにしたがって、モデルの絶え間ない洗練を導いた。このため、実際
の生物物理学的パラメータおよび生理学的パラメータに関して、モデルの精度と
予想可能性がアップグレードされるという結果になり、たとえば、プルキニエ繊
維のノーブル・モデルを始めとして、その後の実験は心臓の電気生理学の記述を
広げ、洞結節、心房細胞および心室細胞と同様にプルキニエ導電システムのより
洗練されたモデルを含むようになった。これらの単一の細胞モデルは連続的な改
良および洗練を通じて、「ＯＸＳＯＦＴＨＥＡＲＴ４．５」と呼ばれるソフ
トウェアパッケージに発展し、このパッケージは現在、ＴａｋｈｕｓＩｎｃ．
のライセンスの下で研究者に入手可能である。

【０００８】現在「ＯＸＳＯＦＴ」モデルは単一細胞（または「ゼロ次元」）レベルで心臓
の機能をモデリングすることに限定されている。このモデルは、単一の心臓細胞
内部における生化学的メカニズム、生物物理学的メカニズム、および、細胞のメ
カニズム（Ｈｏｄｇｋｉｎ−Ｈｕｘｌｅｙ）を表す数式を組み入れている。これ
らの方程式は、所与の心臓細胞状態を集約的に定義する。

【０００９】「ＯＸＳＯＦＴ」モデルは、３０またはそれ以上の同時非線形微分方程式を解
を必要とする。最も速いパーソナルコンピュータでさえも、わずか数秒の活動を
計算するのに数分かかる可能性がある。しかし、ゼロ次元のモデルは、心臓の正
常な単一細胞の電気的な活動を正常に再生するのみでなく、異所性の鼓動、およ
び治療のための投薬の効果（たとえば、心臓用グリコシド）を含む、不整脈の細
胞メカニズムのいくつかを再構築することが分かってきた。これらのモデルは、
ＡＴＰ枯渇の間の活動電位の不足、および実際の心臓で観察されるカリウム阻止
化合物およびカルシウム作用薬の初期の減極後の特性を示すことも可能である。
初期に成功したので、研究者たちはこれらのモデルの次元を拡大しようとしたが
、次元の拡大を最良に行う方法は現在も不明である。

【００１０】今日まで、単一細胞モデルを拡大し、大きなスケールの高い次元のモデルを開
発する努力は通常、簡単さ、融通性、コンピュータの効率を好んできた。これら
の特徴は長い期間に渡って大きなシステムをシミュレーションすることを可能に
するが、不整脈の説明に本質的な生物物理学的メカニズムおよび生化学的メカニ
ズムが外挿およびルール駆動される必要がある。実際のシステムを支配する本質
的なメカニズムの外挿は推測によって行われ、ある程度は、基本的なルールがシ
ミュレーション内でテストされている時のみに正当化される。このようなモデル
で有用な予想は不可能である。

【００１１】既存の１−Ｄモデルおよび２−Ｄモデルのいくつかの限度は、（Ｔａｋｕｓ，Ｉｎｃ． )にライセンスされた「ＳＡ」および「ＶＥＮＴ」と呼ばれるソフト
ウェアパッケージの開発によって除去されている。これらの、哺乳類の洞房結節
、心房、および心室の一次元のネットワークモデルおよび二次元のネットワーク
モデルは、「ＯＸＳＯＦＴ」単一細胞モデル内で記述された生物物理学的な詳細
のすべてを組み入れているが、また、簡単な心臓細胞ネットワーク内の電気的な
活動の細胞から細胞への伝播も説明する。１−Ｄモデルおよび２−Ｄモデルがコ
ンピュータによって反復されると、種々のノードの状態が変化し、モデル内の電
波面を表わすデータを生じさせる。しかし、２−Ｄモデルの電気生理学的な波面
の特徴は、実際の不整脈の複雑な特性を正確に模倣しているわけではない。

【００１２】多くの研究所がこの仕事を評価しているが、ＯＸＳＯＦＴ、ＨＥＡＲＴ、ＡＳ
およびＶＥＮＴ（１−Ｄおよび２−Ｄのネットワークモデル）の既存バージョン
は、心臓の三次元の電気生理学的な挙動をシュミレートおよび、正確に予想しな
い。

【００１３】発明の概要従来のモデルとは対照的に、本発明のモデルは、細胞機能に基づいて心臓に関
する三次元の詳細な情報を与える。本発明は、一般的には「３−Ｄ心臓」モデル
と呼ばれる、心臓の三次元の電気生理学的なシミュレーションを可能にするプロ
シージャを相互作用的に合成したものである。

【００１４】本モデルは心臓の解剖学と、種々の位置における心臓電圧など、生物物理学的
な量の空間的時間的な挙動を記述する数式のシステムをコンピュータ上で表す。
コンピュータ・プロセスは、モデルのこれらの２つの部分を、解剖学モデル内の
量を定義する状態の時間的な展開を表すシミュレーションにおいて組み合わせる
。

【００１５】コンピュータによる解剖学モデルの好ましい有限差分方程式は、三次元ネット
ワーク内に整列したＮ個のノードの組から成る。各ノードは、心臓内の組織の領
域に対応する。さらに各ノードは少なくとも５つの近隣を有する。組織のこの領
域は、次のように定義され得る。ａ）個別の心臓細胞のセグメント、ｂ）全心臓
細胞、ｃ）複数の細胞から成る心臓組織の小さな領域。

【００１６】ノードがどのように定義されても、各ノードはその近隣と通信する。この通信
は、心臓内の細胞の隣接部分間、細胞間、または細胞のグループ間の電気的な結
合を反映する。実際の心臓では、結合強度は局所解剖に依存する。したがって、
ノード間の結合強度をネットワークレベルで記述すると、心臓の異方性解剖学的
詳細を符号化またはモデリングすることが可能になる。

【００１７】このように、モデルの解剖学的な部分および生物物理学的な部分が構成される
ので、心臓の初期状態を指定するファイルと共にソリューションプロシージャに
渡される。

【００１８】ノードは、近隣としか相互作用しないので、モデルの構成および構造はマルチ
プロセッサコンピュータ上での計算を容易にする。したがって、局所的に結合さ
れた多数のノードに関する更新プロセスは、容易にセグメント化され、シングル
プロセッサに割り当てることが可能である。この具体的な手法は、多数のノード
に対する妥当な処理時間を可能にし、コンピュータでは処理が困難な従来技術の
大規模な生物物理学的に詳細なモデルの基本的な問題を解決する。

【００１９】以下の図の中では、同じ参照符号は同じ構成を示す。

【００２０】好適な実施の形態の説明１．概要本発明の合成モデルは「ノード」、および補足「ネットワーク」の両方を含む
。ネットワークは心臓の解剖学的な構造を反映し、かつ表す一方、ノードはノー
ドの生物物理学的な量の空間的時間的な展開を反映する。

【００２１】したがって、モデルの各ノードにおいて、種々の生物物理学的な量とそれに関
連する方程式が定義される。この生物物理学的モデルは、解剖学的ネットワーク
と共にソリューションプログラムによって使用され、ノードにおいて定義された
生物物理学的な量の展開を計算する。このようにして心臓全体の電気生理学をモ
デリングすることが可能である。

【００２２】２．コンピュータによるモデルの解剖学的な部分の説明図１は、本発明による合成モデルを表し、心臓をモデリングするためのプロシ
ージャを説明する。

【００２３】プロセス１０において、心臓の解剖学的な詳細が心臓から抽出され、ジオメト
リ・ジェネレータ１２に伝達される。解剖学的なデータの組を取得するには、次
のような２つの方法がある。心臓の注意深い解剖によって作成されている公表さ
れたデータの組から得ること、および、心臓の磁気共鳴映像法から導出されたデ
ータから得ることである。しかし、解剖学的なデータセットはいくつかの任意の
データ源から来る場合もある。

【００２４】ジオメトリ・ジェネレータ１２は、オブジェクト１４によって表される心臓の
コンピュータによる解剖学的モデルを作成する。解剖学的モデルのオブジェクト
１４がとる正確な形態は、生成プロセスのタイプに依存する。本明細書および図
面には有限差分モデリング技法が示されているが、本開示の範囲内で、有限要素
モデルおよびマルチグリッドモデルも考えられている。

【００２５】好ましい発展では、プロセス１２は心臓の有限差分の解剖学的な表示を構成す
るために使用され、この最良の形態は、ノード４６によって代表されるノードの
格子４１から成る有限差分心臓モデル４０を示す図２に示されている。

【００２６】ノードの位置および相互接続はオブジェクト１６によって指定される。ノード
間の伝導性はオブジェクト１８によってモデリングされる。哺乳類の心臓の細胞
間におけるこれらの伝導性の関係は、モデルのノード間の結合関係によって指定
される。オブジェクト２０では、特定の組織タイプを表すノードと、そのノード
が心臓の残りの部分と結合されている様子が指定される。たとえば、ノードの組
とその結合関係を、プルキニエ繊維細胞を表すように修正し、心筋内のプルキニ
エ繊維の物理的な範囲および方向を表すことが可能である。オブジェクト２０は
この方法で使用されて、モデル内のこれらのような組織を捕捉する。オブジェク
ト１４は、図２に示された有限差分心臓モデル４０に対応する。モデルのこの部
分は、シミュレーションプログラム２８の中で生物物理学的モデルと組み合わさ
れる。

【００２７】図２は、切開された心臓の部分４２を有する心臓４０の心室の有限差分ネット
ワークを描き、心内膜表面および心室のジオメトリを示す。ノードの組は、格子
４１を形成することを確認されたい。この図はまた、ノード４４によって代表さ
れるノードが心筋層の上または心筋層の中にあり、心室自体に存在するノードは
ないことを示す。

【００２８】この図は、各ノードと、完成された格子４１内に描かれた心臓内で、そのノー
ドの対応する空間的な位置の間の直接的な関係を示す。有限差分ジオメトリ・ジ
ェネレータ・プロセス１２が使用されると、ノードは立方体の格子構造を形成し
、各ノードは少なくとも５つの（より一般的には６つの）近隣のノードを有する
ことを観察されたい。

【００２９】図３は、心筋層の有限差分モデルから抽出されたサブジェクト・ノード４６を
示し、その近隣と共に表されている。格子４１は、３つのグローバルな直交軸を
示す。Ｘ軸４８およびＹ軸５０およびＺ軸５２は、サブジェクト基準ノード４６
によって占められている原点を通る。ノード４６とその仲間の間の結合関係は、
ノード４６をノード５８と接続するブロック６０によって代表されるブロックと
して示されている。解剖学的データセット１０から取られた心臓の異方性は、ブ
ロック６０によって描かれた結合関係によって示された多くの関係の各々を定義
するために使用される。一般的に、解剖学的データのテンソルは、図の上に示さ
れた３つの直交軸の中で決定される。この図は、ノード５８とノード４６などの
ノードの間のコンピュータ上の結合関係を示すことが目的である。一般的に、ノ
ード間の結合関係は細胞のタイプと細胞の向きに依存する。

【００３０】たとえば、心臓内では隣接する細胞間の伝導性は、各細胞の長軸の方向で最も
強い（心臓細胞は典型的には長くて薄い）。この方向は繊維の向きとして知られ
ている。繊維の向きは心筋全体で変化するので、モデル内のノードごとに異なる
。３−Ｄの心臓モデルでは、各ノード間の結合強度は、繊維の向きのこれらの空
間的な変化にしたがって変化する。したがって、細胞ノード間のデータの伝達を
制御する格子パラメータ（結合強度）を使用して、心臓モデルの詳細な解剖学的
な構造を符号化する。この結合関係はオブジェクト１４の一部であり、オブジェ
クト１８によって表される。

【００３１】電流が隣接するノードから１つのノードから流れ込む時に、減極がトリガされ
るため、電圧の空間的な依存性の計算は、格子の隣接するノード間の電流の決定
に依存する。この電流はオームの法則を使用することによって、シミュレーショ
ン・プログラム２８内でシミュレーションされる。ノード５８および４６におけ
る膜内外の電圧としてＶＡおよびＶＢを定義し（図３）、Ｇをこれらの２つのノ
ード間の結合コンダクタンス（すなわち抵抗の逆数）として定義すると、ノード
４６からノード５８へ流れる結合電流は次式によって与えられる。Ｉ＝Ｇ＊（ＶＡ−ＶＢ）

【００３２】したがって、ノード４６およびノード５８によって代表される任意のノードの
対の間で結合電流Ｉを計算するためには、ノードが互いに対する膜内外の電圧と
通信するのみで十分である。したがって、モデル内の通信は局所的である。Ｇは
一定の線形コンダクタンスである場合もあり、また、心臓のギャップ接合チャネ
ルの性質の、生物物理学的に正確なモードによって与えられる場合もある。膜内
外の電圧は次のセクションで論じられる。

【００３３】３．モデルの生物物理学的な部分の説明図４は、心臓４０の代表的なノード４６を示すという意味で図３と同様である
。この図では、ノード４６は、ノードにおける計算された活動電位を描く図６８
に関連づけられている。活動電位とは、細胞電圧の時間的な経過または展開を指
すために使用される生物学用語である。どの細胞も細胞内部と細胞外部の間に電
位差を有する。このいわゆる膜内外の電位は、細胞内の負に荷電されたイオンの
累積から生じる。物理的に興奮性の細胞の場合は、膜内のイオンチャネルが連続
的に開いたり閉じたりして、イオンが膜を超えて移動することを可能にし、その
結果、固有デフレクション（deflection）７０として示される波形の部分的な減
極になる。この段階で、急速ナトリウム（Ｎａ）はオープンにチャネルする。こ
の電圧の急激な変化は近隣の細胞に伝えられ、隣接する細胞の減極をトリガする
。次に、代謝プロセスが開始して、細胞を再分極する。静止電位への戻りは、活
動電位表６８の中でカーブ７２によって示されている。

【００３４】再び図１を参照すると、オブジェクト１４が定義され作成されると、生物物理
学的モデル２２を指定しなければならない。第１に、どの生物物理学的な量を対
象とするかを選択する。次に、それらの空間的時間的な挙動を記述する数学モデ
ルが、プロセス２６で作成される。通常は、これらのプロセスは偏微分方程式の
形式で記述することが可能である。これらの方程式は、ある瞬間から次の瞬間の
、生物物理学的な量の値を決定する細胞プロセスおよびサブ細胞プロセスを記述
する。次に、この数学モデルをプロセス２６によってコンピュータ上の形式に変
換し、プロセス２８のソリューションプログラムがプロセス２６をサブルーチン
として使用できるようにしなければならない。このシミュレーションプログラム
２８の構造は、解剖学的なモードが構成されたタイプに依存する、すなわち、有
限差分解剖学的モデルは、生物物理学モデルの有限差分表現を必要とする。

【００３５】生物物理学的モデル２２（図１）は、解剖学的モデルによって定義された結合
で、ＮｘＮｅｑに（電圧によって）結合された非線形の通常の微分方程式（ＯＤ
Ｅ）の組を含む。これらの方程式の各々によって定義された状態変数に初期値３
４を与え（初期条件と定義される）、モデルの境界表面において電流に境界条件
を与えると、これらのＯＤＥは時間と共に変化して、心臓内の電気的な活動を予
想することが可能である。この予想された電気的な活動を細胞の電気生理学に関
連づける能力は、本発明のモデルの最も有用な特徴の１つである。

【００３６】ノードの状態を定義する代表的な方程式が、図６ａ、図６ｂ、および図６ｃの
表の中に示されている。これらには、（Ｎａ）、（Ｋ）、および（Ｃａ）のイオ
ン種に関する電圧依存膜内外電流、（Ｎａ）、（Ｋ）、および（Ｃａ）のイオン
種に関する膜内外イオンポンプ電流、（Ｎａ）、（Ｋ）、および（Ｃａ）のイオ
ン種の膜内外の合計流量、細胞小器官内の膜内外の合計イオン流量であり、各ノ
ードは脂質二重層膜のキャパシタンスによる膜内外の合計流量を有する。

【００３７】好適で例示的な有限差分の展開では、偏微分方程式は、各ノードにおいて定義
される通常の微分方程式の組に還元される。これらの方程式は、心臓組織のユニ
ークな性質を生む生物物理学的なプロセスを定義する。一般にこのシステムは、
ａ）非線形の電圧ゲートされた膜内外電流の性質を定義する方程式、ｂ）細胞膜
内のイオンポンプとイオン交換体の性質を記述する方程式、ｃ）細胞内の細胞小
器官によるカルシウムイオンのバッファリング、摂取、格納、移動および解放を
記述する方程式、および、ｄ）細胞内イオン濃度の時間変化を記述する方程式を
含む。

【００３８】図６ａは例としての方程式を示し、図６ｂおよび図６ｃの表は好ましいモデル
内で使用するのに適した生物物理学的プロセスのグループ化を示す。これらの表
は図７の活動電位に関連づけられ得る。対応するイオン電流は、図７の時間の経
過と関連づけられる。

【００３９】図１に関しては、シミュレーション・プログラム２８は、すべてのノードに関
して生物物理学的モデル２２から活動電位定義方程式をインタラクティブに計算
し、さらに、近隣のそのノードに対する電圧の寄与分を計算する。このプロセス
は図の中では積分プロセス３０によって表されている。初期条件は、典型的には
データファイルであるオブジェクト３４によってシミュレーションプロセス２８
に与えられる。同様に、実行パラメータはオブジェクト３２によって示されたデ
ータファイルによって与えられる。シミュレーション・プログラム２８の出力３
６は、多くの方法のうち任意の方法で表現することが可能である。１つの非常に
有用な出力フォーマットは、いくつかの心拍に渡る電圧の時間的な経過の３Ｄア
ニメーションである。通常は、このアニメーションは大きなデータファイルをア
ニメーションする専用グラフィックス・ターミナルによって作成される。単一ノ
ードの結果も入手可能であり、計算された活動電位の形態で与えることが可能で
ある。

【００４０】特に図５は、並列プロセッサコンピュータシステム８６を示す。オペレーティ
ング・システム・ソフトウェアは、ノードの組８１を選択し、単一プロセス９０
で実行される状態方程式を有し得る。ノードの別の組８２は、プロセッサ９２上
で同時に計算することが可能である。この方法で、ノードにおける状態定義方程
式を同時に計算することが可能である。各ノードの状態は本質的に局所的である
という事実は、この手法を現実的なものにする。すべてのノードの活動電位が完
成すると、適切な状態データを共有メモリ９４の中に蓄積することが可能である
。このデータは個別のプロセッサで使用可能なので、次に、結合関係を計算し、
出力３６を生じさせることが可能である（図１）。

【００４１】種々のグラフィカル表示技法を使用して３Ｄアニメーション３８、単一ノード
の活動電位の結果３９またはシミュレーションされた表面の表現３７を含むこの
データをユーザに提供することが可能である。

【００４２】図７は、単一ノードに関する計算された活動電位を示す。慣例によって、活動
電位はいくつかの段階に分割され、静止電位は段階４に対応し、膜全体の細胞の
急速な減極は段階０によって表され、段階１および２は、減極の安定期に対応し
、段階３はノードが沈静期状態に戻ったことに対応する。

【００４３】心臓細胞の活動電位は、熱心な研究の主題であったし、図７に示された電位の
時間的な経過は、図７に示された種々のイオンの移動の結果であることが理解さ
れるべきである。カルシウムおよびナトリウムの初期の流入は、細胞外の空間と
細胞内の空間の間の電位差を消失させる。このプロセスは、電圧ゲートされたイ
オン電流を招き、これは図の段階３を引き起す。したがって、電圧の時間的な経
過は段階０から段階４の電流の合計として考えられる。図６（ａ）、６（ｂ）お
よび６（ｃ）に描かれた電流が好ましいが、電流の正確な公式化は、さらなる実
験から得られる証明が使用可能になるにつれて、今後改善される。これらの特定
の電流に関連するさらなる詳細は、Ｏｘｓｏｆｔの文書内に見い出すことができ
る。

【００４４】上記の詳述、例およびデータは本発明の例としての説明を提供する。本発明の
多くの実施形態が本発明の精神および範囲から逸脱することなく作成でき、本発
明は添付の請求の範囲に存する。

【図面の簡単な説明】

【図１】ソフトウェア・プロセスの構成を描くモデルを表す図である。

【図２】有限差分ネットワークの形式で表された心臓の心室を表す図である。

【図３】ノードおよび結合関係の構成を描くモデルを表す図である。

【図４】各ノードに関連づけられた方程式の組から結果として生じる活動電位を表す図
である。

【図５】モデルを有する例示的なコンピュータシステムの構成間の関係を描くモデルを
表す図である。

【図６】図６ａは、ノード方程式の好ましい組を示す表である。図６ｂは、ノード方程式の好ましい組を示す表である。図６ｃは、ノード方程式の好ましい組を示す表である。

【図７】計算された活動電位とそれに対応する膜電流を表す図である。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月２日（２０００．６．２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項１６】（ａ）前記状態方程式に化合物データを適用した結果とし
て前記状態変数のうち１つまたは複数を修正する手段であって、前記化合物デー
タは、アクションデータのメカニズム、動力学データのメカニズム、生化学的メ
カニズムまたは機械的データのメカニズムを含む手段と、（ｂ）時間セットの中で、積分ネットワークアルゴリズムと化学／化合物の完
全な組を解き、かつ更新する手段と、（ｃ）前記化学／化合物データの結果として、ローカル状態変数パラメータお
よび近隣状態変数パラメータにおける変化に基づいて、前記ノードの各々におい
て存在する電流を決定する手段と、（ｄ）前記格子内のノードの各々において心電図を決定する手段と、（ｅ）前記化学／化合物データの結果として前記状態変数を修正する手段と、（ｆ）並列コンピュータを使用して、前記格子内のノードの各々において定義
された状態変数および化学／化合物データの時間的な展開を解く手段と、（ｇ）前記化合物データでシステムを修正した結果として、前記格子内のノー
ドの各々における変化をグラフィカルに表示する手段と、（ｈ）グラフィカルな表示および分析のために、前記状態変数をコンピュータ
メモリおよびまたは外部のデータ記憶デバイス内に格納する手段とをさらに含む
請求項４に記載のモデル。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年８月８日（２００１．８．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図１】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図５】

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図６】

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ラウンズ，ドナアメリカ合衆国ニューヨーク州10021，ニューヨーク，イースト・シックスティナインス・ストリート 201，アパートメントナンバー11エム (72)発明者スコラン，デーヴィッドアメリカ合衆国ニューヨーク州13760，エンディコット，レオン・ドライブ 628 Ｆターム(参考） 4C027 AA02 FF03 FF04 GG09 KK03 KK05 5B056 BB01 BB03 HH00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】コンピュータによる心臓のモデルであって、ノードの組を有する空間定義格子を含み、前記ノードの各々は、前記格子内で各ノードが近隣のノードに隣接するように
位置づけられ、これによって前記格子および前記ノードは共に、心臓の少なくとも一部分の三
次元表示を定義し、前記ノードの組の各ノードは、心筋のユニットを表し、前記ノードの位置で活動電位を計算し、ノード電位を計算するために、ノード
の各々は、前記ノードに関連づけられた状態定義ノード方程式の組を有し、前記ノードの各々は、前記ノードに関連づけられた、心臓の解剖学的構造に関
連する結合関係の組を有して、近隣のノードによって前記ノード電位へ寄与され
た寄与分を計算し、これによって、前記ノードの各々における電圧の組の全体は、心臓のグローバ
ルな減極状態を表すことを特徴とする、コンピュータによる心臓のモデル。
【請求項２】コンピュータによる心臓のモデルであって、Ｎ個のノードの組を有する立体格子を含み、前記ノードの各々は前記格子の頂点に位置し、前記ノードの各々は心臓の生物物理学的なコンピュータ上の単位を表し、前記ノードの各々は、前記ノードに関連づけられた、時間ｔにおいてノード応
答を与えると時間ｔ＋デルタｔにおけるノード応答を計算するのに十分な状態変
数を表現する状態定義方程式の組を有し、前記方程式は次の組から選択された、
生物物理学的プロセスから選択された少なくとも１つの方程式を含み、前記方程
式の組は、（ｉ）ナトリウム（Ｎａ）イオン、カリウム（Ｋ）イオン、カルシウム（Ｃａ
）イオンおよび／または塩化物（ＣＩ）イオンに浸透性のある、時間とともに変
化し電圧に依存する膜内外のコンダクタンスに関する方程式であって、時間的な
展開は通常の微分方程式を使用して形成される方程式と、（ｉｉ）代数方程式を使用して性質がモデリングされる、時間とともに変化す
る膜内外のイオンポンプおよびイオン交換体電流に関する方程式と、（ｉｉｉ）細胞の小器官による細胞内のＣａレベルの調節をモデリングする、
時間とともに変化する、Ｃａの摂取、金属イオン封鎖、および解放電流に関する
方程式であって、その性質は通常の微分方程式の結合されたシステムを使用して
モデリングされる方程式と、（ｉｖ）細胞膜が浸透性である、各イオン種の膜内外の合計流量に関する方程
式とを含み、前記ノードの各々と近隣のノードとの接続は結合コンダクタンスによって表さ
れ、前記結合コンダクタンスの値は前記２つのノードの解剖学的な関係によって
定義され、前記ノードの各々は、前記ノードに関連づけられ、前記ノードにおいて定義さ
れたすべての前記結合コンダクタンスを通じて前記ノードに入り込む電流の合計
によって決定される結合電流を有し、これによって、前記結合電流の方程式およびノード状態の方程式は、すべての
ノードにおいてすべての状態変数の時間的な展開に対して解くことが可能である
ことを特徴とする、コンピュータによる心臓のモデル。
【請求項３】心臓のモデルを計算するプロセスであって、（ａ）格子ノードの組を定義するステップであって、前記格子ノードの各々は心臓の生物物理学的サブユニットを表し、前記ノードの各々は生物物理学的な方程式の組を有し、前記生物物理学的サブ
ユニット内にＮａイオン、ＣａイオンおよびＫイオンの移動に関連する合計のノ
ード電流を計算し、前記ノードの各々は少なくとも５つの隣接するノードと関連づけられ、前記ノードの各々は近接するノードと結合され、前記結合は、抵抗としてモデリングされる、ステップと、（ｂ）前記生物物理学的な方程式の組を解いて前記ノード電流を決定するステ
ップと、（ｃ）前記ノード電流を合計して、各前記近隣するノードの減極から生じた、
各前記ノードにおいて存在する電圧を決定するステップと、（ｄ）前記計算された電圧の表現を表示するステップとを含む方法。
【請求項４】コンピュータにより心臓をモデリングする方法であって、（ａ）ノードの組を定義するステップであって、前記ノードの各々は心臓の生物物理学的サブユニットを表し、前記ノードの各々は膜を有して細胞内の空間と細胞外の空間を定義し、前記ノードの各々は前記ノードに関連づけられた生物物理学的な方程式の組を
有して、前記細胞内の空間におけるイオンの移動に関連する結合電流を計算し、前記ノードの各々は前記ノードに関連づけられた生物物理学的な方程式の組を
有して、前記細胞外の空間におけるイオンの移動に関連する結合電流を計算する
、ステップと、（ｂ）前記ノードの各々を含む格子を定義するステップであって、前記ノードの各々は心臓組織内の物理的な位置と関連づけられ、前記ノードの各々は少なくとも５つの隣接するノードと接続され、前記ノードの各々は、近隣のノードと非等方性の結合を示して、前記近隣のノ
ード間の解剖学的な関係を反映し、前記結合は結合抵抗としてモデリングされる、ステップと、（ｃ）前記生物物理学的な方程式の組を解いて、細胞内の電流および細胞外の
電流と関連づけられた前記ノードの電流を決定するステップと、（ｄ）前記ノード電流を合計して、各前記ノードの減極化および各前記ノード
を介した減極化の波面の伝播から生じた各ノードにおいて存在する電圧を計算す
るステップと、（ｅ）前記計算された電圧の表現を表示するステップ、を含む方法。
【請求項５】生物学上の器官のシステムのモデルであって、複数のノードを含み、前記ノードの各々は、前記ノードに関連づけられた、前記ノードの生物物理学
的データの変数をとる状態定義方程式の組を有し、前記方程式は実質的に前記ノ
ード自体に局所的であって、前記ノードの各々は、近隣から伝達されたパラメータをその引数としてとる少
なくとも１つの状態変数を有し、前記モデルはさらに、前記ノードすべてを含むネットワークを含み、前記ネットワークは、前記ノードの各々と、前記ノードの近隣のノードの間で
定義される結合関係を含み、前記結合関係は生物学上の器官の解剖学的な構造を
反映し、状態定義方程式の組として表現され、これによって、前記状態定義変数はインタラクティブに解くことが可能であり
、状態変数の値は前記ネットワークモデルに伝達され、これによって前記ネット
ワーク方程式は前記ノードの各々に関して計算することが可能であることを特徴
とするモデル。
【請求項６】モデルを定義する方法であって、核磁気共鳴映像法を生物学上の器官に適用して、生理学上の組織内の水分子の
分布に関連するテンソルを定義するデータファイルを生成するステップと、前記テンソルのデータセットをネットワークに適用して、前記テンソル情報が
、前記ネットワークのノード間の、ノード間導電値によって反映され、前記結合
関係を近隣のノード間のコンダクタンスとして表すことによって前記モデル内の
前記組織の解剖学的な特徴を埋め込むように、前記ネットワークのノード間で結
合コンダクタンスのマグニチュードを決定するステップとを含む方法。
【請求項７】マルチプロセッサ・コンピュータを使用して、生物学上のシ
ステムのネットワークモデル内のノードの生物物理学的性質および生化学的性質
を定義する状態変数の時間的な展開を解く方法であって、前記ネットワーク内の各ノードが前記サブセットの少なくとも１つに含まれる
ように、前記ネットワークを作るノードの格子を、Ｎ個の格子サブセットに分割
するステップと、前記ノードのサブセットの各々が、異なる処理ユニットに関連づけられ、すべ
ての処理ユニットが前記ノードのサブセットのうち少なくとも１つに関連づけら
れるように、前記サブセット内のノードの各々の生物物理学的性質および生化学
的性質を記述する状態方程式および状態変数を、前記並列コンピュータ内の特定
の処理ユニットに関連づけるステップと、前記処理ユニットの各々全体で同時に、異なる処理ユニットと関連づけられた
前記ノードサブセットの各々内ですべての状態変数の時間的な展開を計算するス
テップと、前記変数をコンピュータメモリ内に同時に格納するステップと、前記状態変数のシーケンスを表示するステップとを含む方法。
【請求項８】請求項３に記載の、心臓のモデル内で心臓疾患の状態をモデ
リングする方法であって、（ａ）前記疾患状態の間に心臓内で発生することが知られている解剖学上の構
造的な変化を再生するように、心臓の解剖学上の構造を定義する格子を調整する
ステップと、（ｂ）前記調整されたテンソルデータセットを使用して、前記調整されたテン
ソルデータセットによって表された、前記疾患状態の心臓の変化した構造が、前
記ネットワークモデルに埋め込まれるように、前記ネットワークのノード間で結
合コンダクタンスのマグニチュードを決定するステップと、（ｃ）状態定義方程式の組のパラメータを調節し、前記格子のノードの各々に
おいて定義された生化学上の細胞プロセスの性質を指定して、前記疾患状態の間
に発生することが知られているパラメータの変化を再生するステップと、（ｄ）前記疾患状態の間に発生することが知られている状態変数の変化を再生
するような方法で、状態変数の初期値を調節し、前記状態変数の時間的な展開は
、前記格子内のノードの各々において定義された生化学的な細胞のイオン電流交
換のプロセスの性質を指定する方程式の組によって決定されるステップと、（ｅ）前記格子のノードの各々において定義された、前記状態変数の時間的な
展開を解くステップと、（ｆ）グラフィカル表示および分析のために、前記状態変数をコンピュータメ
モリ内に格納するステップとをさらに含む方法。
【請求項９】コンピュータによる心臓のモデルであって、立体格子に配置され、各ノードが少なくとも５つの近隣を有するｎ個のノード
の組を含み、前記ノードの各々は、前記ノードに関連づけられた状態変数方程式の組を有し
、前記方程式は、前記ノードの各々において生物物理学的な反応および生化学的
な反応を記述し、各ノードにおいて存在する電流を発見することが可能であり、前記格子は、前記格子に関連づけられた、各ノード間の結合を定義する結合方
程式の組を有し、前記格子内の前記ノードの各々において存在する合計電圧を決
定することが可能であるコンピュータによるモデル。
【請求項１０】心臓の有限差分計算モデルであって、（ａ）立体格子に配置され、各ノードが少なくとも５つの近隣を有するＮ個の
ノードの組と、（ｂ）心臓内の繊維の方向について実験的に測定されたデータ（直接解剖学的
な測定、または磁気共鳴映像方法の使用を含む多くの方法で得られる）を使用し
て、格子ノード間の接続電流を計算するサブルーチンプロシージャと、（ｃ）インデックスＮ１、Ｎ２、Ｎ３は前記立体格子内のノードの位置を指定
し、変数Ｓ１・・・Ｓｎｅｑは時間ｔにおいてノード（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３）にお
いて定義された状態変数の値である多次元データアレイＳ（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、
Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、・・・Ｓｎｅｑ）と、（ｄ）変数Ｓｘ’は、時間ｔにおける状態変数ｘの、変化の時間レートｄＳｘ
（ｔ）／ｄｔを示す、多次元データアレイＦ（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｓ１−Ｓ２−
Ｓ３−．Ｓｎｅｑ−）と、（ｅ）前記多次元データアレイＦ（）の計算要素に対するアルゴリズムを指定
するサブルーチンプロシージャであって、前記サブルーチンプロシージャ自体は
、サブ細胞レベルでモデリングされた生物物理学的プロセスに対応するプロシー
ジャのライブラリから選択された多くのサブルーチンプロシージャから成る、サ
ブルーチンプロシージャと、（ｆ）時間ｔにおいてＳｏおよびＦｏの値が与えられると、時間ｔ＋Ａｔにお
けるアレイＳｏの値を計算する、数字による積分アルゴリズムを指定するサブル
ーチン・プロシージャとを含むモデル。
【請求項１１】コンピュータによる心臓のモデルであって、（ａ）立体格子に配置され、各ノードが少なくとも５つの近隣を有するｎ個の
ノードの組を含み、（ｂ）前記ノードの各々は、前記ノードに関連づけられた状態変数方程式の組
を有し、（ｃ）前記方程式は、ノードの各々における生物物理学的な反応および生化学
的な反応を記述し、前記方程式を解いて局所パラメータに基づいて前記ノードの
各々において存在する電流を発見すること、および、前記局所的なパラメータお
よび近隣のパラメータに基づいて前記ノードの各々において存在する電圧を発見
することが可能であり、（ｄ）前記格子は、前記格子に関連づけられた、前記ノードの各々の間の結合
を定義する結合方程式の組を有し、前記方程式を解いて前記格子内のノードの各
々において存在するノード電圧の合計を決定することが可能であることを特徴と
する、コンピュータによる心臓のモデル。
【請求項１２】請求項８に記載のモデルを計算する方法であって、（ｉ）前記格子をｍ個のノードに分割し、（ｐ）処理ユニットの１つに状態変
数の計算を割り当てるステップと、（ｉｉ）前記（ｐ）処理ユニットで同時に状態変数を計算するステップと、（ｉｉｉ）すべての状態変数の時間的な展開を計算し、かつその結果を格納また
は表示するステップとを含む方法。
【請求項１３】各々がサイズＭのローカルメモリを伴うＰプロセッサの組
と、プロセッサ間でデータの交換をサポートする通信ネットワークと、グローバ
ル共有メモリとを備えるマルチプロセッサコンピュータ上で、請求項３に記載の
モデルにおける状態変数の時間的な展開を計算する方法であって、前記方法は、
（ａ）任意のノードセットに関して、時間ｔにおけるすべての状態変数の値、
パラメータ、および必要な一時記憶装置の場所（作業スペース）が任意の処理ユ
ニットで使用可能なローカルメモリに一致するように、格子をノードセットと呼
ばれるＱ組のノードに分割するステップと、（ｂ）各ノードセットを特定の処理ユニットおよび前記処理ユニットのローカ
ルメモリに割り当てるステップと、（ｃ）異なるノードセット間の境界に位置するノードに関して、状態変数の新
しい値を計算するために必要とされる任意のデータをプロセッサ間で伝達するス
テップと、（ｄ）計算のＰプロセッサの全部で、処理ユニットに割り当てられている前記
ノードセットの各々内で、時間ｔ＋Ｄｔにおけるローカルな状態変数の新しい値
の計算を同時に実行するステップと、（ｅ）すべてのＱ組のノードに関して、時間ｔ＋Ｄｔ（ここで、Ｄｔは小さい
）における状態変数の値の計算が完了するまで前記ステップ（ｂ）および（ｄ）
を反復するステップと、（ｆ）前記計算された状態変数の組を、その後のグラフィカルな表示のために
外部の記憶デバイス上に格納するステップと、（ｇ）ｔ−Ｄｔが所定の終了時間Ｔに等しくなるまで前記ステップ（ｂ）ない
し（ｆ）を反復するステップとを含む方法。
【請求項１４】ノードに関して計算されたイオン電流に影響を及ぼす化学
データまたは化合物データを含む請求項４に記載のシステムであって、（ａ）前記化学データまたは化合物データのうち１つを適用した結果として、
前記状態変数の１つまたは複数を修正する手段であって、前記化学データまたは
化合物データはアクションデータのメカニズム、動力学データのメカニズム、生
化学メカニズムおよび機械的メカニズムとを含む手段と、（ｂ）時間セットの中で、積分ネットワークアルゴリズムと化学／化合物デー
タの完全な組を解き、かつ更新する手段と、（ｃ）化学／化合物データの結果として、ローカルな状態変数パラメータと近
隣の状態変数パラメータにおける変化に基づいて、前記ノードの各々において存
在する電流を決定する手段と、（ｄ）前記格子内のノードの各々における活動電位を決定する手段と、（ｅ）化学／化合物データの結果として前記状態変数を修正する手段と、（ｆ）並列コンピュータを使用して、前記格子の前記ノードの各々において定
義された状態変数と化学／化合物データの時間的な展開を解く手段と、（ｇ）請求項４に記載のシステムに化学／化合物データを含めた修正の結果と
して、前記格子内のノードの各々における変化をグラフィカルに表示する手段と
、（ｈ）グラフィカルな表示および分析のために、前記状態変数をコンピュータ
メモリおよびまたは外部のデータ記憶デバイスの中に格納する手段とを備えるシ
ステム。
【請求項１５】電気的な入力データを伴った、請求項４に記載のシステム
であって、（ａ）前記電気的な入力データのうち１つを加えた結果として、前記状態変数
のうち１つまたは複数を修正する手段であって、前記電気的な入力データは電気
波形シミュレーションプロトコルなどを含む手段と、（ｂ）時間セットの中で積分ネットワークアルゴリズムと電気的な入力データ
の完全な組を解いて更新する手段と、（ｃ）前記電気的な入力データの結果として、ローカル状態変数パラメータと
近隣状態変数パラメータにおける変化に基づいて、前記ノードの各々において存
在する電流を決定する手段と、（ｄ）電気的な刺激の元を特定する手段と、（ｅ）前記格子内のノードの各々において心電図を決定する手段と、（ｆ）前記電気的な入力データの結果として状態変数を修正する手段と、（ｇ）並列コンピュータを使用して、前記格子の前記ノードの各々において定
義された状態変数および電気的な入力データの時間的な展開を解く手段と、（ｈ）請求項４に記載システムの電気的な入力データを含めた前記修正の結果
として、前記格子内のノードの各々における変化をグラフィカルに表示する手段
と、（ｉ）グラフィカルな表示および分析のために、前記状態変数をコンピュータ
メモリおよびまたは外部のデータ記憶デバイス内に格納する手段とを備えるシス
テム。
【請求項１６】（ａ）前記状態方程式に化合物データを適用した結果とし
て前記状態変数のうち１つまたは複数を修正する手段であって、前記化合物デー
タは、アクションデータのメカニズム、動力学データのメカニズム、生化学的メ
カニズムまたは機械的データのメカニズムを含む手段と、（ｂ）時間セットの中で、積分ネットワークアルゴリズムと化学／化合物の完
全な組を解き、かつ更新する手段と、（ｃ）前記化学／化合物データの結果として、ローカル状態変数パラメータお
よび近隣状態変数パラメータにおける変化に基づいて、前記ノードの各々におい
て存在する電流を決定する手段と、（ｄ）前記格子内のノードの各々において心電図を決定する手段と、（ｅ）前記化学／化合物データの結果として前記状態変数を修正する手段と、（ｆ）並列コンピュータを使用して、前記格子内のノードの各々において定義
された状態変数および化学／化合物データの時間的な展開を解く手段と、（ｇ）前記化合物データでシステムを修正した結果として、前記格子内のノー
ドの各々における変化をグラフィカルに表示する手段と、（ｈ）グラフィカルな表示および分析のために、前記状態変数をコンピュータ
メモリおよびまたは外部のデータ記憶デバイス内に格納する手段とをさらに含む
請求項４に記載のモデル。