WO2007101560A1 - Arzneimittelformulierungen, enthaltend fluorchinolone - Google Patents

Arzneimittelformulierungen, enthaltend fluorchinolone Download PDF

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acid
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pradofloxacin
pharmaceutical formulation
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Iris Heep
Kristine Fraatz
Hans-Jürgen HAMANN
Markus Edingloh
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Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations in liquid form containing fluroquinolones and antioxidant sulfur compounds.
  • the formulations are particularly suitable for parenteral applications and are u. a. through good compatibility.
  • the chemical stability of solutions may e.g. be increased by using antioxidants. In this case, the oxidative degradation of an ingredient can be prevented. This is also common and especially for injection solutions.
  • Common antioxidants here include u.a. the sulfites.
  • DE-A-19500784, EP-A-0187315 or EP-A-1121933 describe injection solutions with sulphites. Eye drops are also provided as solutions with sulfites, as described in EP-A-0804267.
  • DE-A-2364470 describes the use of sulphites which have a
  • Compatibility for example in cattle, may not necessarily be compatible with e.g. Cats or dogs are closed (WO 01/81358). To ensure broad applicability, it therefore makes sense to improve the local tolerability of injection solutions so that they can also be used in sensitive animal species.
  • freeze-dried products are cumbersome to handle in practice and often only have a shelf life of the reconstituted solution of a maximum of 4 weeks after onset, or must be discarded directly due to the possible particle formation.
  • the advantage is therefore a ready to use solution as an injection solution, also known as "ready to use - formulation”.
  • the subject of the invention is therefore:
  • a pharmaceutical formulation in liquid form comprising:
  • Fluoroquinolones include compounds disclosed in the following documents: US 4,670,444 (Bayer AG), US 4,472,405 (Riker Labs), US 4,730,000 (Abbott), US 4,861
  • Moxifloxacin Moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, orbifloxacin, pefloxacin, pipemidic acid, temafloxacin, toufloxacin, sarafloxacin, sparfloxacin.
  • fluoroquinolones are those of the formula (I) or (IT): in which
  • X is hydrogen, halogen, C M -alkyl, C M -alkoxy, NH 2 ,
  • R 4 represents optionally substituted by hydroxy or methoxy straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, acyl having 1 to 3 C-atoms,
  • R 5 is hydrogen, methyl, phenyl, thienyl or pyridyl
  • R 6 is hydrogen or C M -alkyl
  • R 7 is hydrogen or C M -alkyl
  • R 8 is hydrogen or C M -alkyl
  • R 1 is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, cyclopropyl, 2-fluoroethyl, methoxy, 4-
  • R 2 is hydrogen or optionally methoxy or 2-methoxyethoxy-substituted alkyl having 1 to 6 carbon atoms and cyclohexyl, benzyl, 2-oxopropyl, phenacyl, ethoxycarbonylmethyl, pivaloyloxymethyl,
  • R 3 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R! represents optionally halogen-substituted Cj-C3-alkyl or cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen or Ci. 4- alkyl,
  • R 4 represents optionally substituted by hydroxy straight-chain or branched C iC 3 -alkyl, oxalkyl having 1 to 4 C-atoms,
  • R 5 is hydrogen, methyl or phenyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • R! represents cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 is methyl, optionally substituted by hydroxy ethyl
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is hydrogen
  • Marbofloxacin may be mentioned as a preferred example of a fluoroquinolone of the formula (II):
  • fluoroquinolones which may be mentioned are the compounds described in WO 97/31001, in particular 8-cyano-1-cyclopropyl-7 - ((1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) 6-fluoro, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (pradofloxacin) having the formula
  • Enrofloxacin 1-Cyc! O -propyl-7- (4-ethyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is furthermore particularly preferably employed
  • Optically active fluoroquinolones may be in the form of their racemates or in enantiomeric forms. Both the pure enantiomers and mixtures thereof can be used according to the invention.
  • Suitable salts are pharmaceutically usable acid addition salts and basic salts.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are the salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, methane. sulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, gluconic acid, embonic acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • the compounds according to the invention can be bound to acidic or basic ion exchangers.
  • Suitable pharmaceutically usable basic salts are the alkali metal salts, for example the sodium or potassium salts, the alkaline earth metal salts, for example the magnesium or calcium salts; the zinc salts, the silver salts and the guanidinium salts.
  • Hydrates are understood as meaning both the hydrates of the fluoroquinolones themselves and the hydrates of their salts.
  • An example is pradofloxacin, which forms a stable trihydrate (see WO 2005/097789).
  • Fluoroquinolones may possibly form different crystal modifications as a solid.
  • compositions of the present invention are those modifications which have corresponding solubility properties.
  • the fluoroquinolone is typically used in an amount for animals with a body weight up to about 80 kg of 0.1 to 15%, preferably 0.5 to 15% and particularly preferably 1 to 15%. In animals with a body weight from about 80 kg, the fluoroquinolone is typically used in a proportion of from 1 to 30%, preferably 3 to 25% and particularly preferably 4 to 20%. The percentages are given as M / V.
  • Antioxidative sulfur compounds are, for example: sulfites (sodium sulfite, potassium sulfite), bisulfates (such as, for example, sodium metabisulfite, potassium metabisulfite, potassium pyrosulfite, sodium pyrosulfite, acetonitrile metabisulfite, acetonitrile bisulfite), thiosulfates (such as, for example, potassium thiosulfate,
  • Sodium thiosulfate as well as organic sulfur compounds (such as sodium formaldehyde sulfoxylate, thiourea, thiosorbitol, cysteine hydrochloride, cystine, cysteine, acetylcysteine, glutathione, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid).
  • organic sulfur compounds such as sodium formaldehyde sulfoxylate, thiourea, thiosorbitol, cysteine hydrochloride, cystine, cysteine, acetylcysteine, glutathione, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid).
  • the antioxidant sulfur compounds are usually used in concentrations of 0.05 to 10%, preferably from 0.1 to 8% and particularly preferably from 0.5 to 5%.
  • the liquid formulations may contain other substances which improve the local tolerance when applied.
  • examples include: radical scavengers or antioxidants such as vitamin E, water-soluble vitamin E esters or vitamin C, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
  • Complexing agents such as, for example, sodium EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), polyvinylpyrrolidone or cyclodextrins, of which in particular hydroxypropyl-.beta.-cyclodextrin or sulfobutyl ether .beta.-cyclodextrin, dexpanthenol, salts of Fatty acids such as sodium caprylate, salts of polyvalent cations eg: the alkaline earth metals (Me 2+ or Me 3+ ) and especially magnesium in its salt forms, amino acids and especially arginine or lysine, poloxamers, poloxamines, cosolvents such as n-butanol,
  • Substances which improve the compatibility are usually contained in concentrations of 0.05 to 10%, preferably of 0.1 to 8% and particularly preferably 0.5 to 5%. The percentages are given as M / V.
  • Substances which can prevent particle formation are e.g. Poloxamers, lecithins, polyvinylpyrrolidones, cosolvents, antioxidants, complexing agents or even quaternary ammonium compounds such. Benzethonium chloride or benzalkonium chloride.
  • Substances which improve stability, e.g. can avoid particle formation are usually used in concentrations of 0.001 to 10%, preferably 0.005 to 6% and more preferably 0.001 to 3%. The percentages are given as M / V.
  • the liquid formulation may contain water or water-miscible substances.
  • examples which may be mentioned are glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, compatible alcohols such as ethanol, benzyl alcohol or n-butanol, ethyl lactate, ethyl acetate, triacetin, N-methylpyrrolidone, propylene carbonate, propylene glycol, glycofurol, dimethylacetamide, 2-pyrrolidone,
  • Isopropylidene glycerol, or glycerol formal It is also possible to use mixtures of different solvents. Preference is given to water-based formulations in which, of course, further solvents and co-solvents may be present.
  • the liquid formulation can also contain oils in the form of an emulsion in addition to water or water-miscible substances.
  • oils include the vegetable, animal and synthetic oils such as cottonseed oil, sesame oil, soybean oil, medium-chain triglycerides of a chain length of Ci 2 -Ci 8 , propylene glycol octanoate decanoate or paraffin called.
  • the solvency is usually in concentrations of 99.8 to 72% or 98.9 to 55%, preferably 99.4 to 81% or 96.9 to 67% and particularly preferably 98.8 to 87% or 94.5 to 77% used.
  • the percentages are given as M / V.
  • the pH of the liquid formulations is usually 2-11, preferably 3-8 and more preferably 4-8.
  • the medicaments may also contain co-solvents, preferably when the formulations contain water. These are usually used in proportions of 1 to 10 wt .-%, preferably from 3 to 8%.
  • cosolvents are: pharmaceutically acceptable alcohols, dimethyl sulfoxide, ethyl lactate, ethyl acetate, triacetin, N-methylpyrrolidone, propylene carbonate, propylene glycol, glycofurol, dimethylacetamide, 2-pyrrolidone, isopropylideneglycerol, glycerol formal, glycerol and polyethylene glycols.
  • Kosolvenz are particularly suitable pharmaceutically acceptable alcohols, such as. As ethanol, benzyl alcohol or n-butanol. Mixtures of the abovementioned solvents can also be used as cosolvents.
  • Preservatives may be included in the liquid formulation, e.g. aliphatic
  • Alcohols such as benzyl alcohol, ethanol, n-butanol, phenol, cresols, chlorobutanol, para-hydroxybenzoic acid esters (in particular the methyl and propyl esters), salts or the free acids of the carboxylic acids, such as sorbic acid, benzoic acid, lactic acid or propionic acid, benzalkonium chloride, benzethonium chloride or cetylpyridinium chloride.
  • carboxylic acids such as sorbic acid, benzoic acid, lactic acid or propionic acid, benzalkonium chloride, benzethonium chloride or cetylpyridinium chloride.
  • the medicaments according to the invention may contain further customary pharmaceutically acceptable additives and auxiliaries. As examples may be mentioned
  • antioxidants such as phenols (tocopherols, as well as vitamin E and vitamin E TPGS (d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOO succinate)), butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, octyl and dodecyl gallate), organic acids (ascorbic acid, citric acid .
  • Wetting agents such as, for example, fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid N-methylglucamides, polysorbates, sorbitan fatty acid esters and poloxamers.
  • fatty acid salts such as, for example, fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid N-methylglucamides, polysorbates,
  • substances for isotonization e.g. Sodium chloride, glucose or glycerin.
  • the formulations according to the invention may contain further pharmaceutical active ingredients.
  • the fluoroquinolones can also be used in combination, for example, with analgesics, in particular the so-called NSAIDs (nonsteroidal, anti-inflammatory substances) are used.
  • NSAEDs nonsteroidal, anti-inflammatory substances
  • Such NSAEDs may be, for example: meloxicam, flunixin, ketoprofen, carprofen, metamizole or (acetyl) salicylic acid.
  • the medicaments according to the invention can be prepared by dispersing the fluoroquinolone in the solvent after the antioxidative sulfur compound, and also adding further substances to improve the compatibility and, if appropriate, to avoid particle formation.
  • Kosolventien and other ingredients such. Preservatives may already be added to the solvent or added later.
  • cosolvents, preservatives, substances which influence the compatibility or particle formation can also first be dissolved in the solvent and subsequently the fluoroquinolone can be added first.
  • the antioxidant sulfur compound can be dispersed with or after the fluoroquinolone.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are generally suitable for use in humans and animals. They are preferably used in animal husbandry and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, Horses, Sheep, Pigs,
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the hobby animals include rabbits, hamsters, guinea pigs, mice, horses, reptiles, corresponding birds, dogs and cats.
  • fish are called, namely useful, breeding, aquarium and ornamental fish of all ages, living in fresh and salt water.
  • the preparations according to the invention are preferably used in hobby animals such as horses, cats and dogs. In particular, they are suitable for use in cats and dogs.
  • Examples of preferred farm animals are beef, sheep, pork, goat and chicken. Particularly preferred farm animals are beef and pork.
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • the formulations described herein can be delivered in various ways to the target organism (human or animal). They can be administered, for example, parenterally, in particular by injection (eg subcutaneously, intramuscularly, intravenously, intramammary, intraperitoneally), dermally, orally, rectally, vaginally or nasally, with parenteral administration-in particular by injection-being preferred.
  • the formulations are preferably added as solutions, suspensions or emulsions.
  • the medicaments according to the invention are distinguished by good stability and good solubility of the active ingredient. Furthermore, they have good compatibility and suitable serum kinetics in animals, in particular after parenteral administration.
  • the formulations of the following examples are prepared by mixing or dissolving the indicated starting materials in Aqua per injections.
  • the pH of the solutions can be adjusted by adding acids or bases.
  • the solutions for injection are sterile filtered and transferred into suitable containers.
  • Pradofloxacin can be used as anhydrate or as
  • Trihydrate are used; the numerical values are calculated respectively for the anhydrate.
  • pradofloxacin 3.0 g of pradofloxacin, 0.1 g of poloxamer, 0.2 g of sodium disulfite, 3 g of n-butanol, 2.7 g of sodium chloride are dissolved in about 80 g of aqua per injection, the pH is checked and optionally 1, 6 g of 1N sodium hydroxide adjusted to pH 7.4. It is then adjusted to the final weight of 100 ml with the remaining Aqua per injection.
  • pradofloxacin trihydrate, calculated as pure pradofloxacin
  • the remaining weight per injection is set to the final weight of 100 ml.
  • 80 g of Aqua per injection are mixed with 0.5 g of sodium bisulfite, 3 g of n-butanol, 2.6 g of sodium chloride and 0.1 g of poloxamer. It dissolves 2 pradofloxacin (trihydrate, calculated as pure pradofloxacin). If necessary, it is adjusted to a pH of 7.4 with approx. 2.4 g sodium hydroxide and the remaining weight per injection is adjusted to the final weight of 100 ml.
  • the formulation has an influence on the serum pharmacokinetic (PK) profile. Different formulations show significant differences in the serum concentration-time curve. For quinolones, fast absorption, high peak concentration, and long elimination phase curves are preferred. Table 2 below lists various formulations and shows their influence on the PK profile.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen in flüssiger Form, enthaltend Flurochinolone und antioxidative Schwefelverbindungen. Die Formulierungen eignen sich insbesondere für parenterale Anwendungen und zeichnen sich u. a. durch gute Verträglichkeit aus.

Description

Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
Die Erfindung betrifft Arzneimittelformulierungen in flüssiger Form, enthaltend Flurochinolone und antioxidative Schwefelverbindungen. Die Formulierungen eignen sich insbesondere für parenterale Anwendungen und zeichnen sich u. a. durch gute Verträglichkeit aus.
Die chemische Stabilität von Lösungen kann z.B. durch Verwendung von Antioxidantien erhöht werden. Hierbei kann der oxidative Abbau eines Inhaltsstoffes verhindert werden. Dies ist auch und gerade bei Injektionslösungen üblich. Gängige Antioxidantien hierbei sind u.a. die Sulfite. In DE-A-19500784, EP-A-0187315 oder EP-A-1121933 sind Injektionslösungen mit Sulfiten beschrieben. Auch Augentropfen werden als Lösungen mit Sulfiten, versehen, wie in EP-A- 0804267 beschrieben. In DE-A-2364470 ist die Verwendung von Sulfiten beschrieben, die eine
Entfärbung der Formulierung verhindern soll. Nicht beschrieben ist bisher die Verwendung solcher Sulfite zur Verbesserung der lokalen Verträglichkeit von Injektionslösungen. Lösungen, die nicht gut verträglich sind, müssen in der Praxis z.B als Infusion intravenös gegeben werden. Dies ist aber in der Durchführung besonders bei der Behandlung von Tieren problematisch. Auch gibt es zahlreiche Versuche, z.B. durch Formulierung als Liposomen, eine Verträglichkeit zu erhöhen, wie in WO 98/33482 dargestellt. Cyclodextrine sind ebenfalls eine oft untersuchte Möglichkeit, um Löslichkeiten oder Verträglichkeiten von Formulierungen zu verbessern; siehe EP-A-0209768. Lässt sich eine Formulierung gar nicht in der Verträglichkeit verbessern, kann es nötig sein, ein Lokalanästhetikum bei der Applikation zu verwenden, wie in GB-A-1 143330 beschrieben; oder auf ölige Formulierungen auszuweichen EP-A-1121933.
Lösungen zur parenteralen Applikation am Tier haben die Besonderheit, dass sie je nach Tierspezies auf unterschiedliche Art und Weise appliziert werden. So ist es z.B. in Europa üblich, Injektionslösungen an Schweinen subkutan und an Hunden oder Katzen intramuskulär zu verabreichen. Nicht nur die Tierspezies sondern auch die unterschiedlichen Applikationsformen führen zu einer erhöhten Anforderung, was die Verträglichkeit angeht (EP-A-1121933). Aus der
Verträglichkeit beispielsweise bei Rindern kann nicht unbedingt auf die Verträglichkeit bei z.B. Katzen oder Hunden geschlossen werden (WO 01/81358). Um eine breite Anwendbarkeit zu gewährleisten ist es daher sinnvoll, die lokale Verträglichkeit von Injektionslösungen so zu verbessern, dass sie auch bei empfindlichen Tierspezies verwendet werden können.
Es ist daher auch nicht verwunderlich, dass die meisten Injektionslösungen mit Fluorchinolonen unter anderem aufgrund der mangelnden Verträglichkeiten nicht für Hunde oder Katzen zur Verfügung stehen. Um die Verträglichkeit möglichst gut zu gestalten, empfiehlt es sich, den pH- Wert der Lösungen möglichst neutral (ca. 7,4) zu halten, was aber der Löslichkeit der Fluorchinolone widerspricht. Auch ist bei diesem pH-Bereich eine Partikelbildung der Betainform der Fluorchinolone häufig zu beobachten, weshalb Lösungen, wenn sie schon verträglich sein sollten, dann aber nicht lange lagerfähig sind und es zur Partikelbildung kommt. Dies kann umgangen werden, indem z.B. auf gefriergetrocknete Produkte ausgewichen wird. Gefriergetrocknete Produkte sind aber in der Praxis umständlich zu handhaben und haben oftmals nur eine Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung von maximal 4 Wochen nach Anbruch, oder müssen aufgrund der möglichen Partikelbildung direkt verworfen werden. Von Vorteil ist demnach eine gebrauchsfertige Lösung als Injektionslösung, auch als „ready to use - Formulierung" bezeichnet.
Des weiteren ist es erforderlich, dass nach Applikation, wie auch in WO 99/29322 beschrieben, das Fluorchinolon in der entsprechenden Menge in das Serum übergeht. Auch dies ist mit injizierbaren Formulierungen von Fluorchinolonen nicht selbstverständlich und kann ebenfalls von den jeweiligen Tierspezies abhängen.
Es wurden direkt anwendbare (ready to use), injizierbare Formulierungen mit Fluorchinolonen gefunden, die eine ausreichende Konzentration des Fluorchinolons enthalten, die bei Lagerung unter pharmazeutischen Bedingungen stabil und frei von Partikelbildung sind, die insbesondere bei Hunden gut verträglich sind und die eine vorteilhafte Serumkinetik aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist daher:
Eine Arzneimittelformulierung in flüssiger Form enthaltend:
(a) ein Fluorchinolon
(b) eine antioxidative Schwefelverbindung
(c) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfs- und/oder Zusatzstoffe
Fluorchinolone sind unter anderem Verbindungen, wie sie in folgenden Dokumenten offenbart sind: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861
779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), als konkrete Beispiele seien genannt: Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin,
Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin,
Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Pipemidsäure, Temafloxacin, Tosufloxacin, Sarafloxacin, Sparfloxacin.
Eine bevorzugte Gruppe von Fluorchinolonen sind die der Formel (I) oder (IT):
Figure imgf000004_0001
in welchen
X für Wasserstoff, Halogen, CM-Alkyl, CM-Alkoxy, NH2 steht,
für Reste der Strukturen
Figure imgf000004_0002
steht, worin
R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Ci-C4-Alkyl, Cyclopropyl, Acyl mit 1 bis 3 C-Atomen steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
R6 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht,
sowie
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, 4-
Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl oder Methylamino steht, R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Methoxy oder 2-Methoxyethoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl, Ethoxycarbonylmethyl, Pivaloyloxymethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
A für Stickstoff, =CH-, =C(Halogen)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)- oder =C(CN) steht,
B für Sauerstoff, gegebenenfalls durch Methyl oder Phenyl substituiertes =NH oder =CH2 steht,
Z für =CH- oder =N- steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und Hydrate.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für =CH- oder =C-CN steht,
R! für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Ci.4-Alkyl steht,
Y für Reste der Strukturen
Figure imgf000005_0001
steht, worin
R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C i-C3-Alkyl, Oxalkyl mit 1 bis 4 C- Atomen steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für =CH- oder =C-CN steht,
R! für Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
Y für Reste der Strukturen
Figure imgf000006_0001
steht, worin
R4 für Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Ethyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R8 für Wasserstoff steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und Hydrate.
Als bevorzugtes Beispiel für ein Fluorchinolon der Formel (II) sei Marbofloxacin genannt:
Figure imgf000007_0001
Als besonders bevorzugte Fluorchinolone seien die in WO 97/31001 beschriebenen Verbindungen genannt, insbesondere 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fiuor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Pradofloxacin) mit der Formel
Figure imgf000007_0002
Weiterhin besonders bevorzugt eingesetzt wird Enrofloxacin: l-Cyc!opropyl-7-(4-ethyl-l- piperazinyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000007_0003
Ebenfalls denkbar ist der Einsatz des ansonsten in der Humanmedizin verwendeten Wirkstoffs Ciprofloxacin.
Optisch aktive Fluorchinolone können in Form ihrer Racemate oder in enantiomeren Formen vorliegen. Sowohl die reinen Enantiomere als auch deren Mischungen können erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Als Salze kommen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und basische Salze in Frage.
Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methan- sulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden. Als pharmazeutisch verwendbare basische Salze seien die Alkalisalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, beispiels- weise die Magnesium-, oder Calciumsalze; die Zinksalze, die Silbersalze und die Guanidinium- salze genannt.
Unter Hydraten werden sowohl die Hydrate der Fluorchinolone selbst als auch die Hydrate von deren Salzen verstanden. Als Beispiel sei Pradofloxacin genannt, das ein stabiles Trihydrat bildet (siehe WO 2005/097789).
Fluorchinolone können als Feststoff unter Umständen verschiedene Kristallmodifikationen bilden.
Vorteilhaft für die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung sind solche Modifikationen, die entsprechende Löslichkeitseigenschaften haben.
Das Fluorchinolon wird typischerweise in einem Anteil für Tiere mit einem Körpergewicht bis zu ca. 80 kg von 0,1 bis 15 %, bevorzugt 0,5 bis 15 % und besonders bevorzugt mit 1 bis 15 % eingesetzt. Bei Tieren mit einem Körpergewicht ab ca. 80 kg wird das Fluorchinolon typischerweise in einem Anteil für von 1 bis 30 %, bevorzugt 3 bis 25 % und besonders bevorzugt mit 4 bis 20 % eingesetzt. Die Angaben in Prozent sind jeweils als M/V angegeben.
Antioxidative Schwefelverbindungen sind beispielsweise: Sulfite (Natriumsulfit, Kaliumsulfit), Bisulfϊte ( wie z. B. Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfϊt, Kaliumpyrosulfit, Natriumpyrosul- fit, Acetonatriummetabisulfit, Acetonatriumbisulfit), Thiosulfate (wie z. B. Kaliumthiosulfat,
Natriumthiosulfat), sowie organische Schwefelverbindungen (wie z. B. Natriumformaldehyd- sulfoxylat, Thioharnstoff, Thiosorbit, Cysteinhydrochlorid, Cystin, Cystein, Acetylcystein, Glutathion, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure).
Die antioxidativen Schwefelverbindungen werden üblicherweise in Konzentrationen von 0,05 bis 10 %, bevorzugt von 0,1 bis 8 % und besonders bevorzugt von 0,5 bis 5 % eingesetzt. Die
Angaben in Prozent sind jeweils als M/V angegeben.
Die flüssigen Formulierungen können weitere Substanzen enthalten, welche die lokale Verträglichkeit bei Applikation verbessern. Als Beispiele seien genannt: Radikalfänger oder Antioxidantien wie z.B. Vitamin E, wasserlösliche Vitamin E-Ester oder Vitamin C, Butylhy- droxyanisol oder Butylhydroxytoluol. Komplexbildner wie z.B. Natrium-EDTA (ethylendiamin- tetraessigsäure), Polyvinlypyrrolidon oder Cyclodextrine, hierunter besonders das Hydroxy- Propyl-ß-Cyclodextrin oder das Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin, Dexpanthenol, Salze von Fettsäuren wie z.B. Natriumcaprylat, Salze mehrwertiger Kationen z.B: der Erdalkalimetalle (Me2+ bzw. Me3+) und hier insbesondere das Magnesium in seinen Salzformen, Aminosäuren und hierunter besonders Arginin oder Lysin, Poloxamere, Poloxamine, Kosolventien wie z.B. n- Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol oder Dimethylacetamid, Dextrane, Säuren wie z.B. die Gluconolactonsäure, Milchsäure, Embonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Schleimsäure oder Hyaluronsäure, Lecithine mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 70-100 % aus Soja oder Hühnereiweiß oder auch Kreatin oder Kreatinin.
Substanzen welche die Verträglichkeit verbessern, sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,05 bis 10 %, bevorzugt von 0,1 bis 8 % und besonders bevorzugt 0,5 bis 5 % enthalten. Die Angaben in Prozent sind jeweils als M/V angegeben.
Substanzen, die eine Partikelbildung verhindern können, sind z.B. Poloxamere, Lecithine, Polyvinylpyrrolidone, Kosolventien, Antioxidantien, Komplexbildner oder auch quaternäre Ammoniumverbindungen wie z.B. Benzethoniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid.
Substanzen, welche die Stabilität verbessern und z.B. eine Partikelbildung vermeiden können, sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,001 bis 10 %, bevorzugt mit 0,005 bis 6 % und besonders bevorzugt mit 0,001 bis 3 % eingesetzt. Die Angaben in Prozent sind jeweils als M/V angegeben.
Als Solvens kann die flüssige Formulierung Wasser oder wassermischbare Substanzen enthalten. Als Beispiel seien genannt Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, verträgliche Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol oder n-Butanol, Ethyllactat, Ethylacetat, Triacetin, N-Methyl- pyrrolidon, Propylencarbonat, Propylenglykol, Glycofurol, Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon,
Isopropylidenglycerol, oder Glycerinformal. Es können auch Mischungen verschiedener Solven- tien eingesetzt werden. Bevorzugt sind Formulierungen auf Wasserbasis, in denen selbstverständlich weitere Solventien und Kosolventien enthalten sein können.
Als Solvens kann die flüssige Formulierung außer Wasser oder wassermischbaren Substanzen auch Öle in Form einer Emulsion enthalten. Hierunter seien die pflanzlichen, tierischen und synthetischen Öle wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Sojaöl, Mittelkettige Triglyceride einer Kettenlänge von Ci2-Ci8, Propylenglykoloctanoat-decanoat oder auch Paraffin genannt.
Das Solvenz ist üblicherweise in Konzentrationen von 99,8 bis 72 % bzw. 98,9 bis 55 %, bevorzugt mit 99,4 bis 81 % bzw. 96,9 bis 67 % und besonders bevorzugt mit 98,8 bis 87 % bzw. 94,5 bis 77 % eingesetzt. Die Angaben in Prozent sind jeweils als M/V angegeben.
Der pH-Wert der flüssigen Formulierungen beträgt üblicherweise 2-11 , bevorzugt 3-8 und besonders bevorzugt 4-8. Die Arzneimittel können auch Kosolventien enthalten, und zwar bevorzugt dann, wenn die Formulierungen Wasser enthalten. Diese werden üblicherweise in Anteilen von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 3 bis 8 % eingesetzt. Als Kosolventien seien beispielsweise genannt: Pharmazeutisch verträgliche Alkohole, Dimethylsulfoxid, Ethyllactat, Ethylacetat, Triacetin, N-Methylpyrro- lidon, Propylencarbonat, Propylenglykol, Glycofurol, Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, Isopropyli- denglycerol, Glycerinformal, Glycerin und Polyethylenglykole. Als Kosolvenz eignen sich insbesondere pharmazeutisch verträgliche Alkohole, wie z. B. Ethanol, Benzylalkohol oder n-Butanol. Auch Mischungen der vorstehend genannten Lösungsmittel können als Kosolvenz eingesetzt werden.
Konservierungsmittel können in der flüssigen Formulierung enthalten sein, z.B. aliphatische
Alkohole wie Benzylalkohol, Ethanol, n-Butanol, Phenol, Cresole, Chlorbutanol, para- Hydroxybenzoesäureester (insbesondere die Methyl- und Propylester), Salze oder die freien Säuren der Carbonsäuren, wie Sorbinsäure, Benzoesäure, Milchsäure oder Propionsäure, Benz- alkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid.
Je nach Art der Formulierung und Applikationsform können die erfindungsgemäßen Arzneimittel weitere übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genannt
• Antioxidantien wie zum Beispiel Phenole (Tocopherole, wie auch Vitamin E und Vitamin-E- TPGS (d-alpha-Tocopherylpolyethylenglykol-lOOO-succinat)), Butylhydroxyanisol, Butyl- hydroxytoluol, Octyl- und Dodecylgallat), organische Säuren (Ascorbinsäure, Citronensäure,
Weinsäure, Milchsäure) und deren Salze und Ester
• Netzmittel wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfonate, lineare Alkyl- benzolsulfonate, Fettalkylpolyethylen-glykolethersulfate, Fettalkylpolyethylenglykolether, Alkylphenolpolyethylenglykolether, Alkylpolyglykoside, Fettsäure-N-methylglucamide, PoIy- sorbate, Sorbitanfettsäureester und Poloxamere.
• Substanzen zur Isotonisierung wie z.B. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin.
• Pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide, etc.
Zusätzlich zu den Fluorchinolonen können die erfindungsgemäßen Formulierungen weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Beispielsweise können die Fluorchinolone auch in Kombination z.B. mit Analgetika, insbesondere den sogenannten NSAID's (nichtsteroidale, antiinflammatorische Substanzen) eingesetzt. Solche NSAED's können z.B. sein: Meloxicam, Flunixin, Ketoprofen, Carprofen, Metamizol oder (Acetyl-) Salicylsäure.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden, indem das Fluorchinolon nach der antioxidativen Schwefelverbindung in dem Solvens dispergiert wird, weitere Substanzen zur Verbesserung der Verträglichkeit und gegebenenfalls zur Vermeidung von Partikelbildung ebenfalls ergänzt werden. Kosolventien sowie weitere Inhaltsstoffe wie z.B. Konservierungsstoffe können bereits dem Solvens zugegeben oder später zugemischt werden.
Alternativ können Kosolventien, Konservierungsmittel, Substanzen, welche die Verträglichkeit oder Partikelbildung beeinflussen, auch zunächst im Solvens gelöst werden und anschließend erst das Fluorchinolon ergänzt werden. Auch die antioxidative Schwefelverbindung kann mit oder nach dem Fluorchinolon dispergiert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine,
Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär sowie Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Kaninchen, Hamster, Meerschweinchen, Mäuse, Pferde, Reptilien, entsprechende Vogelarten, Hunde und Katzen.
Weiterhin seien Fische genannt, und zwar Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen bei Hobbytieren wie Pferden, Katzen und Hunden eingesetzt. Insbesondere eignen sie sich für die Anwendung bei Katzen und Hunden.
Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein, Ziege und Huhn. Besonders bevorzugte Nutztiere sind Rind und Schwein.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen. Die hier beschriebenen Formulierungen können auf verschiedene Arten dem Zielorganismus (Mensch oder Tier) zugeführt werden. Sie können beispielsweise parenteral, insbesondere durch Injektion (z. B. subkutan, intramuskulär, intravenös, intramammär, intraperitoneal), dermal, oral, rectal, vaginal oder nasal appliziert werden, wobei die parenterale Applikation - insbesondere durch Injektion - bevorzugt ist.
Bevorzugt werden die Formulierungen als Lösungen, Suspension oder Emulsion gegeben.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeichnen sich durch gute Stabilität und gute Löslichkeit des Wirkstoffs aus. Weiterhin weisen sie gute Verträglichkeit und geeignete Serumkinetik bei Tieren insbesondere nach parenteraler Gabe auf.
Beispiele
Die Formulierungen der folgenden Beispiele werden hergestellt, indem die angegebenen Einsatzstoffe in Aqua pro Injektione gemischt oder gelöst werden. Der pH- Wert der Lösungen kann durch Zugabe von Säuren oder Basen eingestellt werden. Die Lösungen zur Injektion werden sterilfiltriert und in geeignete Behältnisse überführt. Pradofloxacin kann als Anhydrat oder als
Trihydrat eingesetzt werden; die Zahlenwerte sind jeweils für das Anhydrat berechnet.
(Prozentangaben in Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtvolumen des fertigen Präparats, [M/V])
Beispiel 1
3,0 % Pradofloxacin
0,1 % Poloxamer F68
0,2 % Natriumdisulfit
3 % n-Butanol
1,6 % Natriumhydroxid (1 N) 2,7 % Natriumchlorid ad 100 % Aqua pro injektione
3,0 g Pradofloxacin, 0,1 g Poloxamer, 0,2 g Natriumdisulfit, 3 g n-Butanol, 2,7 g Natriumchlorid werden in ca. 80 g Aqua pro Injektione gelöst, der pH- Wert überprüft und gegebenenfalls mit 1,6 g 1-N Natriumhydroxid auf pH 7,4 eingestellt. Anschließend wird mit dem restlichen Aqua pro Injektione auf das Endgewicht zu 100 ml eingestellt.
Beispiel 2
3 % Pradofloxacin 0,1 % Poloxamer F68 0,5 % Natriumdisulfit 3 % n-Butanol
2,4 % Natriumchlorid
4,6 % 1N-Natriumhydroxid ad 100 % Aqua pro injektione
3 g Pradofloxacin, 0,1 g Poloxamer, 0,5 g Natriumdisulfit, 3 g n-Butanol, 2,4 g Natriumchlorid werden in ca. 80 g Aqua pro Injektione gelöst, der pH-Wert überprüft und mit 4,6 g Natriumhydroxid auf pH 7,4 eingestellt. Anschließend wird mit dem restlichen Aqua pro Injektione auf das Endgewicht zu 100 ml eingestellt.
Beispiel 3
3 % Pradofloxacin 0,2 % Natriumdisulfit 3 % n-Butanol
20 % N-Methylpyrrolidon ad 100 % Aqua pro Injektione
70 g Aqua pro Injektione werden mit 3 g n-Butanol und 20 g N-Methylpyrrolidon gemischt. Darin werden 0,2 % Natriumdisulfit gelöst und anschließend 3 g Pradofloxacin. Mit den restlichen 3,8 g Aqua pro Injektione wird auf das Endgewicht zu 100 ml eingestellt.
Beispiel 4
1 % Enrofloxacin 0,5 % Natriumdisulfit l ,4 % Benzylalkohol 1 ,4 g IN-KOH
3 % Magnesiumchloridhexahydrat ad 100 % Aqua pro Injektione
70 g Aqua pro Injektione werden mit 1,4 g Benzylalkohol und 3 g Magnesiumchloridhexahydrat gemischt. Darin werden 0,5 % Natriumdisulfit sowie 1,4 g IN-KOH gelöst und anschließend 1 g Enrofloxacin. Mit den restlichen 22,7 g Aqua pro Injektione wird auf das Endgewicht eingestellt.
Beispiel 5
5 % Pradofloxacin (Trihydrat) 0,1 % Poloxamer F68 3 % n-Butanol 0,5 % Natriumdisulfit
9 % 1N-Salzsäure ad 100 % Aqua pro Injektione
80 g Aqua pro Injektione werden mit 0,5 g Natriumdisulfit, 3 g n-Butanol und 0,1 g Poloxamer gemischt. Darin werden 5 g Pradofloxacin (Trihydrat, als reines Pradofloxacin berechnet) gelöst. Mit ca. 9 g Säure wird falls erforderlich auf einen pH von 5 eingestellt und mit dem restlichen Aqua pro Injektione wird auf das Endgewicht zu 100 ml eingestellt.
Beispiel 6
2% Pradofloxacin (Trihydrat) 0,1 % Poloxamer F68
3 % n-Butanol 0,5 % Natriumdisulfit 2,6 % Natriumchlorid 9 % 1N-Natriumhydroxid ad 100 % Aqua pro Injektione
80 g Aqua pro Injektione werden mit 0,5 g Natriumdisulfit, 3 g n-Butanol, 2,6 g Natriumchlorid und 0,1 g Poloxamer gemischt. Darin werden 2 Pradofloxacin (Trihydrat, als reines Pradofloxacin berechnet) gelöst. Mit ca. 2,4 g Natriumhydroxid wird falls erforderlich auf einen pH von 7,4 eingestellt und mit dem restlichen Aqua pro Injektione wird auf das Endgewicht zu 100 ml eingestellt.
Verträglichkeit in vivo
Die hier beschriebenen Formulierungen haben im klinischen Versuch eine verbesserte lokale Verträglichkeit gegenüber anderen Formulierungen gezeigt. Wirkstoffabhängige Gewebeirritationen und Schwellungen an der Injektionsstelle sind in ihrer Ausprägung von der eingesetzten Formulierung abhängig. In der nachfolgenden Tabelle 1 sind ausgewählte Beispiele dazu aufgelistet.
Tabelle 1:
Formulierung Lokale Reaktionen, Hund
1-36 Tage post adm.
n spontan mild moderat schwer
Beispiel 2
6 0
3 % Pradofloxacin mit Na-Disulfit (SC, 3 ml)
Beispiel 6
8 0
2% Pradofloxacin mit Na-Disulfit (SC, 9 mg/kg)
Beispiel 2
6 0
3% Pradofloxacin mit Na-Disulfit (SC, 9 mg/kg)
Beispiel 2
6 0
3% Pradofloxacin mit Na-Disulfit (IM, 9 mg/kg)
SC = subkutan, IM = intramuskulär
Serumpharmakokinetisches Profil
Die Formulierung hat einen Einfluss auf das serumpharmakokinetische (PK) Profil. Verschiedene Formulierungen weisen deutliche Unterschiede in der Serumkonzentrations-Zeitkurve auf. Bevorzugt werden für Chinolone Kurven mit schneller Absorption, hohen Peakkonzentrationen und langen Eliminationsphasen. Die nachstehende Tabelle 2 listet verschiedene Formulierungen auf und zeigt deren Einfluss auf das PK-Profil.
Tabelle 2:
Formulierung PK Parameter (arithm. Mittel)
Cmax Tmax tl/2 AUClnf MRTias,
(μg/mL) (hr) (hr) (h*μg/mL) (hr)
Beispiel 6
2% Pradofloxacin mit Na-Disulfit 2.7 3.3 7.9 36.0 13.3
(SC, 9 mg/kg)
Beispiel 2
3% Pradofloxacin mit Na-Disulfit 2.7 2.3 5.1 28.0 8.4
(IM, 9 mg/kg)
SC = subkutan, IM = intramuskulär

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittelformulierung in flüssiger Form enthaltend:
(a) ein Fluorchinolon
(b) eine antioxidative Schwefelverbindung (c) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfs- und/oder Zusatzstoffe
2. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 1, enthaltend als antioxidative Schwefelverbindung ein Sulfit, insbesondere Natriumsulfit, Kaliumsulfit; ein Bisulfit, insbesondere Natriummetabisulfit, Kaliummetabisulfit, Kaliumpyrosulfit, Natrium- pyrosulfit, Acetonatriummetabisulfit, Acetonatriumbisulfit; ein Thiosulfat, insbesondere Kaliumthiosulfat, Natriumthiosulfat; oder eine organische Schwefelverbindungen, insbesondere Natriumformaldehydsulfoxylat, Thioharnstoff, Thiosorbit, Cysteinhydro- chlorid, Cystin, Cystein, Acetylcystein, Glutathion, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure.
3. Arzneimittelformulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend Natriumdisulfit.
4. Arzneimittelformulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend als Fluorchinolon Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Pradofloxacin oder Marbofloxacin
5. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 4, enthaltend Pradofloxacin.
6. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 4, enthaltend Enrofloxacin.
7. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 4, enthaltend Marbofloxacin.
8. Verwendung von Arzneimittelformulierungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln, die für die Injektion geeignet sind, zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen.
10. Verwendung gemäß Anspruch 8 oder 9 zur Herstellung von Arzneimitteln mit verbesserter
Verträglichkeit.
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