WO2007100080A1 - -o-ベンジル基のベンジル位の重水素化方法 - Google Patents

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WO2007100080A1
WO2007100080A1 PCT/JP2007/054010 JP2007054010W WO2007100080A1 WO 2007100080 A1 WO2007100080 A1 WO 2007100080A1 JP 2007054010 W JP2007054010 W JP 2007054010W WO 2007100080 A1 WO2007100080 A1 WO 2007100080A1
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benzyl
compound
deuteration
reaction
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PCT/JP2007/054010
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Hironao Sajiki
Tomohiro Maegawa
Takanori Kurita
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Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
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    • C07C41/01—Preparation of ethers
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for deuterating a benzyl position of a ⁇ 0-benzyl group of a compound having a ⁇ 0-benzyl group.
  • Deuterated (diuterated and tritiated) compounds are considered to be useful for various purposes.
  • diuteriated compounds are very useful for elucidation of reaction mechanisms and substance charges, and are widely used as labeling compounds.
  • the compounds are their isotopes. Since the stability and properties of the compound itself change depending on the effect, it is also useful as a pharmaceutical, agrochemical, organic EL material, etc.
  • tritiated compounds are said to be useful as labeled compounds when investigating the absorption, distribution, blood concentration, excretion, metabolism, etc. of pharmaceuticals etc. by animal experiments. Therefore, in recent years, research using deuterated compounds (diuterium and tritium) has been actively conducted in these fields too!
  • a benzyl group is widely used as a protective group for a hydroxyl group of, for example, a sugar compound, and selectively deuterated at the benzyl position of a 0-benzyl group in which the hydroxyl group is protected with a benzyl group. If possible, development of a method for selectively deuterating the benzyl position of the 0-benzyl group is desired because it is extremely useful in a wide range of fields such as elucidation of the reaction mechanism as well as synthesis of the label. .
  • Non-patent document 1 The present inventors have reported that palladium carbon (Pd / C) is used as a catalyst to selectively deuterium-label the benzyl position at room temperature and pressure in the presence of a small amount of hydrogen gas in heavy water.
  • this reaction was applied to a compound having a reducing functional group, 0-benzyl group introduced (a compound having a 0-benzyl group), and the benzylic position of the 0-0-benzyl group was deducted.
  • the hydrogenolysis of the -0-benzyl group occurred simultaneously due to the high hydrogenation catalytic activity of Pd / C, so the target deuterated compound could not be obtained efficiently.
  • the present inventors have developed a palladium carbon 'ethylenediamine complex [Pd / C (en)] having functional group selectivity, and this catalyst has, for example, a hydroxyl group protected with a benzyl group.
  • Pd / C (en) palladium carbon 'ethylenediamine complex
  • this catalyst has, for example, a hydroxyl group protected with a benzyl group.
  • -It has been clarified that it can be applied as a catalyst to selectively hydrogenate other reducing functional groups such as olefin, nitro group and bromine without reducing -0-benzyl group of compounds with -benzyl group ( Non-patent document 2).
  • Non-patent literature l Synlett 2002, 1149-1151
  • Non-Patent Document 2 J. Org. Chem. 1998, 63, 7990-7992
  • the present invention has been made in view of the situation as described above.
  • a method for efficiently and industrially deuterating a benzyl position is provided.
  • the present invention is to react a compound having a substituent! /, But having a -0-benzyl group, with a deuterium source in the presence of a palladium carbon / ethylenediamine complex and hydrogen.
  • a feature of the present invention is a method for deuterating the benzyl position of the -0-benzyl group of the compound.
  • a deuterium atom means a diuterium (D) atom or a tritium (T) atom
  • deuteration means diuterium and tritium
  • the deuteration rate means the ratio of all hydrogen atoms at the benzylic position in the compound replaced with deuterium atoms.
  • n R 1 s each independently represent a light hydrogen atom, a deuterium atom, an alkyl group or an alkoxy group, n represents 0 or an integer of 1 to 3, and m represents 0 or 1.
  • R 2 is a group derived from a compound having an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heterocyclic group, or a hydroxyl group, which may have a substituent, Represents a monovalent group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group is replaced by a bond, n and m are the same as above. ).
  • the alkyl group represented by R 1 a linear, branched certain stomach Yogu usually 1 to 3 carbon atoms or cyclic, preferably Is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a cyclopropyl group.
  • Examples of the alkoxy group represented by R 1 include those having 1 to 3 carbon atoms, preferably 1 which may be linear or branched, and specifically include, for example, a methoxy group and an ethoxy group. N-propoxy group, isopropoxy group and the like.
  • n is usually 0 or an integer of 1 to 3, preferably 0 or 1.
  • m is usually 0 or 1.
  • a representative example of the -0-benzyl group includes, for example, a benzyloxy group, P- Methylbenzyloxy group, 0-methoxybenzyloxy group, m-methoxybenzyloxy group, p-methoxybenzyloxy group, 3,4-dimethoxybenzyloxy group, 3,5-dimethoxybenzyloxy group 2,3-dimethoxybenzyloxy group, 2,5-dimethoxybenzyloxy group, 2,6-dimethoxybenzyloxy group, 2,3,4-trimethoxybenzyloxy group, 3,4,5 Benzyloxy groups such as -trimethoxybenzyloxy group, for example, benzyloxymethyloxy groups such as benzyloxymethyloxy group, P-methoxybenzyloxymethyloxy group, 3,4, -dimethoxybenzyloxymethyloxy group Etc.,
  • the alkyl group which may have a substituent represented by R 2 may be linear, branched or cyclic. Specific examples include those having 1 to 30 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n _Pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neopentyl, 1-methylpentyl, n-hexyl, isohexyl, sec-cyclohexyl, tert-cyclo Xyl, neocyclohexyl, n-heptyl, isoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, neoheptyl, n-octyl, isooo
  • the aryl group of the aryl group having a substituent represented by R 2 usually includes those having 6 to 14 carbon atoms, specifically, for example, a full group, A tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group, an anthryl group, etc. are mentioned.
  • Examples of the aralkyl group of the aralkyl group optionally having a substituent represented by R 2 include those having 7 to 15 carbon atoms. Specific examples thereof include a benzyl group and phenethyl. Group, 1-phenyl group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, phenylbutyl group, 1-methyl-3-phenylpropyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group, naphthylpropyl group And naphthylbutyl group.
  • the heterocyclic group of the heterocyclic group having a substituent represented by R 2 is, for example, a 5-membered ring or a 6-membered ring, and an isomeric atom is usually a nitrogen atom, oxygen Specifically preferred are those containing 1 to 3 atoms or sulfur atoms, preferably nitrogen atoms or oxygen atoms, for example, biranyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, birazinyl group, pyrimidyl group, Pyridazinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolyl group, virazolidinyl group, virazolyl group, piperazil group, morpholinyl group, quinutalidyl group, pyrrolidyl-2-one group, piperidyl group, piperidino group, piperazin -Aliphatic group, morpholino group, etc., aliphatic heterocyclic group such as furyl
  • the substituent represented by R 2 may be substituted with an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or a heterocyclic group, for example, a lower alkoxy group, an amino group, or a hydroxyl group. And carboxyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group exemplified as the substituent include those having 1 to 3 carbon atoms, which may be linear, branched or cyclic, and specifically include, for example, methoxy group, ethoxy Group, n-propoxy group, isopropoxy group and the like.
  • a compound having a hydroxyl group of a monovalent group which is a group derived from a compound having a hydroxyl group represented by R 2 and in which a hydrogen atom of the hydroxyl group is substituted with a bond, has a hydroxyl group.
  • alcohols A compound having a sugar structure, a steroid having a hydroxyl group, an alkaloid having a hydroxyl group, an amino acid having a hydroxyl group, a peptide having an amino acid residue having a hydroxyl group, a terpene having a hydroxyl group, a nucleic acid having a hydroxyl group, and the like.
  • alcohols mentioned as compounds having a hydroxyl group include, for example, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, pentanol, isopentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonano Aliphatic alcohols such as benzyl alcohol, phenol alcohol, undenoyl alcohol, dodecanol, etc., for example, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenol propyl alcohol, naphthol, tetrahydronaphthol, etc. And other polyhydric alcohols.
  • the compound containing a sugar structure include, for example, glucose, arabinose, fucose, galactose, mannose, xylose, fructose, lyxose, araose, alinose, ribose, talose, gulose, idose, ananolose, Sonorebitonore, Mantol, Dalcosamine, D-Dalcoviranose, D-Galactopyranose, Methyl a-D-Darkopyranoside, ⁇ -Mannopyranose, a-D-Darcoviranosyl fluoride, j8-D-Darcopyranosyl fluoride, 1 , 2: 5,6-Di-0-isopropylidene- ⁇ -D-darcofuranoside, 1,2; 5,6-di-0-isopropylidene-at-D-alofuranose, 1,2: 3,4-di Mono
  • partial strength of hydroxyl groups of compounds containing these sugar structures such as acetyl groups such as acetyl group, acetylethyl carbonate group, benzoyl group, such as benzyl group, methoxy group, etc.
  • acetyl groups such as acetyl group, acetylethyl carbonate group
  • benzoyl group such as benzyl group, methoxy group, etc.
  • Those protected with an aralkyl group such as a sibenzyl group, an isopropylidene group, a benzylidene group, or the like, or deoxylated are also included in the compound containing a sugar structure according to the present invention.
  • these compounds containing a sugar structure also include compounds containing a sugar structure bonded to, for example, a rosin polymer via a linker.
  • Examples of the steroid having a hydroxyl group include ⁇ -cholestanol, cholesterol, digitonin, conoletisone, estradiol, androsterone, stanolone, methyl hydroxyconolate, stigmasterol and the like.
  • alkaloid having a hydroxyl group examples include tropine.
  • amino acids having a hydroxyl group examples include serine, threonine, and tyrosine.
  • amino acids having a hydroxyl group according to the present invention include those in which the hydroxyl group in the amino acid having a hydroxyl group is protected with, for example, a tert-butoxycarbol (Boc) group.
  • Examples of the peptide having an amino acid residue having a hydroxyl group include peptides having an amino acid residue such as a serine residue, a threonine residue, and a tyrosine residue.
  • the number of amino acid residues of the peptide is as follows. Is usually 2-10.
  • Examples of the terpenes having a hydroxyl group include menthol, borneol, isomenthol, menthol, isoborneol, and tetrahydrolavandulol.
  • nucleic acids having a hydroxyl group examples include adenosine, cytidine, thymidine, uridine, 2 ', 3'-0_isopropylideneuridine, and the like. Further, a part of the hydroxyl groups of nucleic acids having these hydroxyl groups may be, for example, an acetyl group such as an acetyl group, an acetylethyl carbonate group, a benzoyl group, an aralkyl group such as a benzyl group or a methoxybenzyl group, Those protected by an isopropylidene group, benzylidene group, or the like, or those that have been doxylated are also included in the nucleic acids having a hydroxyl group according to the present invention. Furthermore, these nucleic acids also include those bound to, for example, rosin polymer via a linker.
  • the deuterium source used includes, for example, a deuterated solvent.
  • a deuterated solvent such as heavy water (D 0), such as heavy methanol, heavy ethanol, heavy isopropanol, heavy butano
  • Heavy alcohols such as heavy tert-butanol, heavy pentanol, heavy hexanol, heavy heptanol, heavy octanol, heavy nonanol, heavy decanol, heavy undeanol, heavy dodecanol, etc., for example, heavy formic acid, heavy acetic acid , Heavy propionic acid, heavy butyric acid, heavy isobutyric acid, heavy valeric acid, heavy isovaleric acid, heavy pinoleic acid and other gravity rubonic acids such as heavy acetone, heavy methyl ethyl ketone, heavy methyl isobutyl ketone, heavy jetyl ketone, heavy dipropyl Examples include ketones, heavy ketones such as heavy diisopropyl ketone, heavy dibutyl ketone, and organic solvents such as heavy dimethyl sulfoxide.
  • heavy water and heavy alcohols are preferred. Particularly preferred. In view of the environment and workability, heavy water is preferable.
  • the deuterated solvent is not limited as long as one or more hydrogen atoms in the molecule are deuterated.
  • a hydrogen atom of a hydroxyl group and in the case of gravity rubonic acids, a carboxyl group is used.
  • the hydrogen atom of the group is deuterated, it is particularly preferable that all the hydrogen atoms in the force molecule that can be used in the deuteration method of the present invention are deuterated.
  • the deuterium source has a quantity of substituents of deuterium atoms contained in the deuterium source. It may also be preferred that the lower limit of the deuteratable benzylic hydrogen atom of the compound having a 0-benzyl group is equimolar, 10-fold mole, 20-fold mole, 30-fold mole, 40-fold mole. The upper limit is preferably 250 times mol and 150 times mol.
  • a reaction solvent may be used as necessary.
  • the reaction solvent the deuteration of the present invention is suspended in the reaction system.
  • reaction solvent used as necessary include, for example, dimethyl ether, cetinoreethenore, diisopropinoleetenore, ethinoremethinoreteinole, tert-butinoremethyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, oxolan, 1,4-dioxane, dihydropyran, tetra Ethers such as hydrofuran, for example aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, nonane, decane, cyclohexane, such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, pentanol, hexanol, Alcohols such as heptanol, otanol, nonanol, decanol, undenoyl, dodecanol, carboxylic acids such as formic acid,
  • the gas phase part of the deuteration reaction vessel is hydrogen gas necessary for the reaction (both light hydrogen gas and deuterium gas are possible; the same applies hereinafter). Although it is desirable to replace with hydrogen gas, it may be replaced with a mixed gas of hydrogen gas and an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the amount of hydrogen gas used in the deuteration method of the present invention may be such that it has a substituent used as a substrate for the reaction and has a -0-benzyl group.
  • the lower limit is preferably equimolar, 10-fold, 20-fold, 30-fold, and the upper limit is preferably 100-fold, 40-fold.
  • the reaction vessel be in a sealed state or a state close thereto so that hydrogen gas is not dissipated.
  • the state close to sealing includes a case where a reaction substrate is continuously charged into a reaction vessel and a product is continuously taken out, such as a so-called continuous reaction.
  • the amount of palladium-carbon ethylenediamine complex (hereinafter sometimes abbreviated as "Pd / C (en)") used as a catalyst.
  • the target product can be obtained at a high deuteration rate, but at the same time, the by-product rate of by-products is increased, so that it has a high deuteration rate and is a by-product of by-products.
  • the amount of the substrate can be selected appropriately, or the substrate has a substituent or a substituent in the substrate! /, May! /, The force varies depending on the type of -0-benzyl group.
  • a compound having a -0-benzyl group usually so-called catalyst amount, then preferably 0.01 to 200% by weight, 0.01 to 150% by weight, 0.01 to 100% by weight, 0.01 to 50% by weight, 0.01 to 20% by weight, 0.1 to 20% by weight %, 1 to 20% by weight, and 10 to 20% by weight, and the upper limit of the amount of catalytic metal contained in the entire catalyst is preferably 20% by weight, 15% by weight, 10% by weight, and 5% by weight. %, 2% by weight, and the lower limit is preferably 0.0005% by weight, 0.005% by weight, 0.05% by weight, and 0.5% by weight.
  • the palladium carbon 'ethylenediamine complex was developed by the present inventors and may be synthesized by a known method (J. Org. Chem. 1998, 63, 7990-7992). ! /, Which are commercially available !, such as those manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., may be used as appropriate.
  • the reaction system further contains a poisoning agent (generally a catalyst for the catalytic action of the palladium carbon / ethylenediamine complex (Pd / C (en)) of the present invention.
  • a poisoning agent generally a catalyst for the catalytic action of the palladium carbon / ethylenediamine complex (Pd / C (en)
  • the formation of by-products can be suppressed by adding a toxic substance.
  • Examples of the poisoning agent include sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide and jetyl sulfoxide, for example, heavy metal ions such as mercury ion, arsenic ion, lead ion, bismuth ion and antimony, such as sodium iodide and iodide.
  • sulfur-containing compounds such as dimethyl sulfoxide and jetyl sulfoxide
  • heavy metal ions such as mercury ion, arsenic ion, lead ion, bismuth ion and antimony, such as sodium iodide and iodide.
  • Halogens such as potassium, for example, amines such as trimethylamine, triethylamine, ethylenediamine, pyridine, morpholine, such as triphenylphosphine, diphenyl (tert-butyl) phosphinomethane, diphenyl (tert-butyl) ) Phosphines such as phosphinoethane and diphenyl (tert-butyl) phosphinopropane, such as carbon monoxide and carbon dioxide, among which amins are preferred, especially triethylamine.
  • amines such as trimethylamine, triethylamine, ethylenediamine, pyridine, morpholine, such as triphenylphosphine, diphenyl (tert-butyl) phosphinomethane, diphenyl (tert-butyl) ) Phosphines such as phosphinoethane and diphenyl (tert-butyl
  • the amount of the poisoning agent to be used is usually 0 to 100 equivalents, preferably in turn, preferably 0 to 50 equivalents, 0 to 20 with respect to the amount of catalytic metal contained in Pd / C (en) used as a catalyst. Equivalent, 0-10 equivalent,
  • the amount is 0 to 5 equivalents.
  • the lower limit of the reaction temperature of the deuteration method of the present invention is usually from 10 ° C, preferably in order.
  • C, 40 ° C, 50 ° C, and the upper limit is usually 180 ° C, and more preferably 100 ° C, 60 ° C.
  • the reaction time of the deuteration method of the present invention is usually 30 minutes to 120 hours, preferably 1 to 108 hours, more preferably 3 to 96 hours, still more preferably 12 to 72 hours. [0051]
  • the deuteration method of the present invention will be described in detail below.
  • a compound having 0-benzyl group which may have a substituent (substrate) and 0.01 to 200% by weight of Pd / C (en) with respect to the substrate are mixed with the weight of the substrate.
  • the gas phase part of the sealed reaction vessel is added to the substrate. After replacement with hydrogen gas so as to contain 1 to 10 times the molar amount, the benzyl position of the -0-benzyl group was deuterated by stirring reaction at room temperature to 50 ° C for about 12 to 72 hours. A compound can be obtained.
  • the reaction solution is filtered to remove the catalyst, and after concentrating the filtrate, the product is isolated and 1 H -NMR, 2 and H-NMR and Mass's vector measuring subjected to structural analysis. If the product is poorly soluble in the deuterated solvent, the product is isolated from the reaction solution, and then the 1 H-NMR, 2 H-NMR, and Mass spectra are measured for structural analysis.
  • the filtrate may be directly measured by 1 H-NMR using an appropriate internal standard substance, and the structure of the product may be analyzed.
  • the product is extracted from the reaction solution with an organic solvent in which the product dissolves, and further filtered.
  • purification can be performed according to the known purification method!
  • the --0-benzyl group in the compound having a substituent! / But having a -0-benzyl group, is hydrocracked.
  • the target compound in which the benzyl position of the -0-benzyl group is deuterated can be produced at a high deuteration rate.
  • the benzyl position of the -0-benzyl group in a compound having a -0-benzyl group can be selectively deuterated. It can be used in a wide range of fields such as elucidation of reaction mechanisms.
  • Pd / C (en) used in the following examples is a commercially available product (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; Pd content 5 w / w. /, Ethylenediamine content 5 w / w%).
  • / C is a commercial product (manufactured by Aldrich; Pd content 5%).
  • each deuteration rate indicates the deuteration rate of the hydrogen atom at the position of the number appended to the structural formula of each reaction substrate.
  • a compound represented by the following formula (1) (substrate) 0.5 mmol and 20 wt% of Pd / C (en) (palladium catalyst according to the present invention) was suspended in 1 mL of heavy water to degas the system. Using the rear balloon, 17 mL of light hydrogen gas was brought into contact with the reaction solution, and the reaction solution was stirred and reacted at a predetermined temperature and time shown in Table 1. After completion of the reaction, 10 mL of ether was added to the resulting reaction solution, the catalyst was filtered off using a membrane filter, and the filtrate was extracted with 3 mL of water and 40 mL of ether.
  • Example 1 The same reaction as in Example 1 was performed in the same manner except that Pd / C was used as the noradium catalyst. The reaction conditions and results are shown in Table 1.
  • Pd / C is used as the catalyst (Comparative Examples 1 and 2).
  • the direction force Pd / C (en) is The catalytic activity is higher than that of Example 1 (3), but when Pd / C is used, the benzyl position of the 0-benzyl group is further debenzylated to produce a large amount of by-product (3). In other words, the yield of the main product (2) is reduced.
  • Pd / C (en) which is a palladium catalyst according to the present invention, is used to duplicate a compound having a 0-benzyl group.
  • the catalyst is an effective catalyst capable of selectively deuterating the benzyl position without the benzyl group being debenzylated.
  • a compound having a substantially quantitative deuteration rate can be obtained even at room temperature and with a reaction time of 24 hours. it can . It can also be seen that the reaction is completed in 12 hours when heated to 50 ° C (results of Examples 9 and 10). Furthermore, it can be seen that the deuterated compound of interest can also be obtained with deuterated methanol (result of Example 11).
  • the various deuterium solvents shown in Table 3 below are used in predetermined amounts, and various reaction solvents are used in predetermined amounts. As an additive, except that the various poisoning agents shown in Table 3 are used for 2 hours with respect to the amount of Pd in the palladium catalyst (Pd / C (en)) according to the present invention and reacted at 50 ° C for 12 hours. By performing the same operation as in Example 4, deuteration of the target benzyl position was performed. The results are also shown in Table 3.
  • Example 9 in Table 2 and Examples 12 to 19 in Table 3 the purpose is to use a mixed solvent of deuterium solvent or a mixed solvent of deuterium solvent and reaction solvent. It is semi-IJ that the product can be obtained in high yield.
  • the target product can be obtained in a high yield with a high deuteration rate even if mixed solvents having different mixing ratios of heavy water and THF are used (results of Examples 14 to 18).
  • the yield can be improved by deuterating the target product in the presence of the poisoning agent.
  • the deuteration rate is high and the yield is also high (results of Examples 20 to 22).
  • Examples 1-3 were used except that 0.25 mmol of N-Boc-0-benzyl-L-serine-methyl ester (substrate) was used and the reaction was carried out at 50 ° C for the predetermined time shown in Table 5. The same operation was performed to deuterate the benzyl position of the target product. The results are also shown in Table 5.
  • BOC tert-butoxycarbol group
  • Example 30 48 96 75 [0077] As is apparent from the results of Examples 29 to 30, the benzyl position of the -0-benzyl group of the serine derivative (amino acid) shows a high deuteration rate.
  • ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ -methoxybenzyl group
  • the benzyl protecting group (benzyloxy group) of the hydroxyl group of various substrates exhibits a high deuteration rate.
  • the ⁇ ⁇ ⁇ protecting group ( ⁇ -methoxy) of the hydroxyl group of the substrate It can be seen that a high deuteration rate is exhibited even for the benzylic hydrogen of the (cybenzyloxy group).
  • reaction product can be obtained with a high deuteration rate and high yield after 48 hours of reaction (result of Example 56).
  • Example 57 Deuteration reaction of benzyl of -0-benzyl group using nucleic acids (substrate)

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Abstract

課題　例えばベンジル基、ベンジルオキシメチル基等が水酸基の保護基として導入された-O-ベンジル基のベンジル位を効率的且つ工業的に重水素化する方法を提供すること。 解決手段　置換基を有していてもよい-O-ベンジル基を有する化合物を、パラジウムカーボン・エチレンジアミン複合体及び水素の共存下、重水素源と反応させることを特徴とする、当該化合物の-O-ベンジル基のベンジル位の重水素化方法。

Description

明 細 書
-0-ベンジル基のベンジル位の重水素化方法
技術分野
[0001] 本発明は、 -0-ベンジル基を有する化合物の- 0-ベンジル-基のベンジル位を重 水素化する方法に関する。
背景技術
[0002] 重水素化 (ジユウテリゥム化及びトリチウム化）されたィ匕合物は、種々の目的に有用 であるとされている。例えば、ジユウテリゥム化されたィ匕合物は、反応機構及び物質代 謝などの解明に非常に有用であり、標識ィ匕合物として広く利用されており、更に該化 合物は、その同位体効果によって化合物自体の安定性や性質が変化することから、 医薬品、農薬品、有機 EL材料等としても有用であるとされている。また、トリチウムィ匕 された化合物は、医薬品等の吸収、分布、血中濃度、排泄、代謝等を動物実験等で 調査する際の標識ィ匕合物として有用であるとされている。そのため、近年、これらの 分野に於いても重水素化 (ジユウテリゥム化及びトリチウム化)された化合物を用いた 研究が盛んに行われて!/、る。
[0003] 一方、ベンジル基は、例えば糖ィ匕合物等の水酸基の保護基として汎用されており、 水酸基をべンジル基で保護した- 0-ベンジル基のベンジル位を選択的に重水素化 できれば、標識体の合成のみならず反応機構の解明等の広範な分野で極めて有用 性が高いことから- 0-ベンジル基のベンジル位を選択的に重水素化する方法の開発 が望まれている。
[0004] 本発明者等は、パラジウムカーボン (Pd/C)を触媒として重水中、少量の水素ガス 共存下、常温常圧でベンジル位が選択的に重水素標識化されることを報告している ( 非特許文献 1)。し力しながら、この反応を、還元性官能基である- 0-ベンジル基が導 入された化合物 (-0-ベンジル基を有する化合物）に用いて当該- 0-ベンジル基の ベンジル位の重水素化に利用した場合、 Pd/Cの高い水素化触媒活性により、 - 0-ベ ンジル基の水素化分解が併発するため、 目的の重水素化化合物を効率よく得ること はできなかった。 [0005] また、本発明者等は、官能基選択性を有するパラジウムカーボン 'エチレンジァミン 複合体 [Pd/C(en)]を開発し、この触媒が、例えば水酸基がベンジル基で保護された -0-ベンジル基を有する化合物の- 0-ベンジル基を還元せずに、例えばォレフィン、 ニトロ基、臭素等の他の還元性官能基を選択的に水素化する触媒として適用できる ことを明らかにした (非特許文献 2)。
[0006] このような状況下、 -0-ベンジル基を有する化合物の当該- 0-ベンジル基のベンジ ル位を効率的に重水素化する方法の開発が望まれている現状にある。
[0007] 非特許文献 l : Synlett 2002,1149-1151
非特許文献 2 : J. Org. Chem. 1998, 63, 7990-7992
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明は、上記した如き状況に鑑みなされたもので、例えばべンジル基、ベンジル ォキシメチル基等を水酸基の保護基として導入した- 0-ベンジル基を有する化合物 の- 0-ベンジル基のベンジル位を効率的且つ工業的に重水素化する方法を提供す る。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明は、置換基を有して!/、てもよ 、-0-ベンジル基を有する化合物を、パラジゥ ムカーボン 'エチレンジァミン複合体及び水素の共存下、重水素源と反応させること を特徴とする、当該化合物の- 0-ベンジル基のベンジル位を重水素化する方法の発 明である。
発明の効果
[0010] 本発明の重水素化方法を利用して、還元性官能基である- 0-ベンジル基が導入さ れたィ匕合物に於ける当該- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化を行えば、触媒と して Pd/Cを用いる従来法が有していた問題点、即ち、 Pd/Cの高い水素化触媒活性 による- 0-ベンジル基の水素化分解を併発するという問題点を有することなぐ当該- 0-ベンジル基のベンジル位を選択的に重水素化した目的の重水素化化合物を効 率よく得ることができる。 発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明に於 、て、重水素原子とはジユウテリゥム (D)原子又はトリチウム (T)原子の ことを意味し、重水素化とはジユウテリゥム化及びトリチウム化のことを意味する。また 、本明細書に於いて重水素化率とは、化合物中のベンジル位の全水素原子のうち重 水素原子に置換された比率のことを意味する。
[0012] 本発明の重水素化方法に於 、て、置換基を有して!/、てもよ 、-0-ベンジル基を有 する化合物とは、水酸基を有する化合物の水酸基を一般式 [1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 n個の R1はそれぞれ独立して軽水素原子、重水素原子、アルキル基又はァ ルコキシ基を表し、 nは 0又は 1〜3の整数を表し、 mは 0又は 1を表す。）で示される 基で保護することにより得られるものであり、例えば一般式 [2]
Figure imgf000004_0002
(式中、
Figure imgf000004_0003
n及び mは前記に同じ。）で示される基を有する化合物が挙げられ、具体 的には、例えば一般式 [3]
Figure imgf000004_0004
[0015] (式中、 R2は、置換基を有していてもよい、アルキル基、ァリール基、ァラルキル基若 しくはへテロ環基、又は水酸基を有する化合物に由来する基であり、当該水酸基の 水素原子が結合手で置換された一価の基を表し、
Figure imgf000004_0005
n及び mは前記に同じ。）で示 される化合物が挙げられる。
[0016] 一般式 [1]〜[3]に於いて、 R1で示されるアルキル基としては、直鎖状、分枝状或 いは環状の何れでもよぐ通常炭素数 1〜3、好ましくは 1のものが挙げられ、具体的 には、例えばメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基 等が挙げられる。
[0017] R1で示されるアルコキシ基としては、直鎖状或いは分枝状でもよぐ通常炭素数 1 〜3、好ましくは 1のものが挙げられ、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n- プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
[0018] nは、通常 0又は 1〜3の整数、好ましくは 0又は 1である。
mは、通常 0又は 1である。
[0019] 置換基を有して!/、てもよ 、-0-ベンジル基 (好ましくは一般式 [ 1]で示される基)の 代表的なものの一例としては、例えばべンジルォキシ基、 P-メチルベンジルォキシ基 、 0-メトキシベンジルォキシ基、 m-メトキシベンジルォキシ基、 p-メトキシベンジルォキ シ基、 3,4-ジメトキシベンジルォキシ基、 3,5-ジメトキシベンジルォキシ基、 2,3-ジメト キシベンジルォキシ基、 2,5-ジメトキシベンジルォキシ基、 2,6-ジメトキシベンジルォ キシ基、 2,3,4-トリメトキシベンジルォキシ基、 3,4,5-トリメトキシベンジルォキシ基等の ベンジルォキシ基類、例えばべンジルォキシメチルォキシ基、 P-メトキシベンジルォ キシメチルォキシ基、 3,4,-ジメトキシベンジルォキシメチルォキシ基等のベンジルォ キシメチルォキシ基類等が挙げられ、中でも、例えばべンジルォキシ基、 P-メトキシべ ンジルォキシ基、 3,4-ジメトキシベンジルォキシ基等のベンジルォキシ基類、例えば ベンジルォキシメチルォキシ基、 p-メトキシベンジルォキシメチルォキシ基等のベン ジルォキシメチルォキシ基類等が好ましぐ特にべンジルォキシ基、 P-メトキシベンジ ルォキシ基又はべンジルォキシメチルォキシ基がより好ましい。
[0020] 一般式 [3]に於いて、 R2で示される置換基を有していてもよいアルキル基のアルキ ル基としては、直鎖状、分枝状或いは環状の何れでもよぐ通常炭素数 1〜30のもの が挙げられ、具体的には、例えばメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピル基 、 n-ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 n_ペンチル基、イソべ ンチル基、 sec-ペンチル基、 tert-ペンチル基、ネオペンチル基、 1-メチルペンチル 基、 n-へキシル基、イソへキシル基、 sec-シクロへキシル基、 tert-シクロへキシル基、 ネオシクロへキシル基、 n-ヘプチル基、イソへプチル基、 sec-ヘプチル基、 tert-ヘプ チル基、ネオへプチル基、 n-ォクチル基、イソォクチル基、 sec-ォクチル基、 tert-ォ クチル基、ネオォクチル基、 n-ノ-ル基、イソノ-ル基、 sec-ノ-ル基、 tert-ノ-ル基、 ネオノニル基、 n-デシル基、イソデシル基、 sec-デシル基、 tert-デシル基、ネオデシ ル基、 n-ゥンデシル基、イソゥンデシル基、 sec-ゥンデシル基、 tert-ゥンデシル基、ネ ォゥンデシル基、 n-ドデシル基、イソドデシル基、 sec-ドデシル基、 tert-ドデシル基、 ネオドデシル基、 n-トリデシル基、イソトリデシル基、 sec-トリデシル基、 tert-トリデシル 基、ネオトリデシル基、 n-テトラデシル基、イソテトラデシル基、 sec-テトラデシル基、 te rt-テトラデシル基、ネオテトラデシル基、 n-ペンタデシル基、イソペンタデシル基、 sec -ペンタデシル基、 tert-ペンタデシル基、ネオペンタデシル基、 n-へキサデシル基、 イソへキサデシル基、 sec-へキサデシル基、 tert-へキサデシル基、ネオへキサデシ ル基、 n-ヘプタデシル基、イソへプタデシル基、 sec-ヘプタデシル基、 tert-ヘプタデ シル基、ネオへプタデシル基、 n-ォクタデシル基、イソォクタデシル基、 sec-ォクタデ シル基、 tert-ォクタデシル基、ネオォクタデシル基、 n-ノナデシル基、イソノナデシル 基、 sec-ノナデシル基、 tert-ノナデシル基、ネオノナデシル基、 n-ィコシル基、イソィ コシル基、 sec-ィコシル基、 tert-ィコシル基、ネオィコシル基、 n-ヘンィコシル基、イソ ヘンィコシノレ基、 sec—ヘンィコシノレ基、 tert—ヘンィコシノレ基、ネオヘンィコシノレ基、 n— ドコシル基、イソドコシル基、 sec-ドコシル基、 tert-ドコシル基、ネオドコシル基、 n-トリ コシル基、イソトリコシル基、 sec-トリコシル基、 tert-トリコシル基、ネオトリコシル基、 n- テトラコシル基、イソテトラコシル基、 sec-テトラコシル基、 tert-テトラコシル基、ネオテ トラコシル基、 n-ペンタコシル基、イソペンタコシル基、 sec-ペンタコシル基、 tert-ペン タコシル基、ネオペンタコシル基、 n-へキサコシル基、イソへキサコシル基、 sec-へキ サコシル基、 tert-へキサコシル基、ネオへキサコシル基、 n-ヘプタコシル基、イソへ プタコシル基、 sec-ヘプタコシル基、 tert-ヘプタコシル基、ネオへプタコシル基、 n- ォクタコシル基、イソォクタコシル基、 sec-ォクタコシル基、 tert-ォクタコシル基、ネオ ォクタコシル基、 n-ノナコシル基、イソノナコシル基、 sec-ノナコシル基、 tert-ノナコシ ル基、ネオノナコシル基、 n-トリアコンチル基、イソトリアコンチル基、 sec-トリアコンチ ル基、 tert-トリアコンチル基、ネオトリアコンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シク ロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、シクロトリデシル 基、シクロテトラデシル基、シクロペンタデシル基、シクロへキサデシル基、シクロヘプ タデシル基、シクロォクタデシル基、シクロノナデシル基、シクロイコシル基等が挙げ られる。
[0021] R2で示される置換基を有して 、てもよ 、ァリール基のァリール基としては、通常炭 素数 6〜14のものが挙げられ、具体的には、例えばフ -ル基、トリル基、キシリル基 、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
[0022] R2で示される置換基を有していてもよいァラルキル基のァラルキル基としては、通 常炭素数 7〜15のものが挙げられ、具体的には、例えばべンジル基、フ ネチル基、 1-フエ-ルェチル基、 2-フエ-ルプロピル基、 3-フエ-ルプロピル基、フエ-ルブチ ル基、 1-メチル -3-フエ-ルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルェチル基、ナフ チルプロピル基、ナフチルブチル基等が挙げられる。
[0023] R2で示される置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環基のへテロ環基としては、例えば 5員環又は 6員環であり、異性原子として、通常窒素原子、酸素原子又は硫黄原子、 好ましくは窒素原子又は酸素原子を、 1〜3個含んでいるもの等が好ましぐ具体的 には、例えばビラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ビラジニル基、ピリミジ -ル基 、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリ-ル基、ビラゾリジニル基、 ビラゾリ-ル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、キヌタリジ-ル基、ピロリジル -2-ォ ン基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジ-ル基、モルホリノ基等の脂肪族へテロ 環基、例えばフリル基、ピロリル基、インドリル基、プリニル基、キノリル基、ピリジル基 、ビラジル基、ピリミジル基、ォキサゾリル基等の芳香族へテロ環基が挙げられる。
[0024] R2で示される置換基を有して 、てもよ 、、アルキル基、ァリール基、ァラルキル基及 びへテロ環基の置換基としては、例えば低級アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基 、カルボキシル基等が挙げられる。
[0025] 置換基として挙げられる低級アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状或いは環状の 何れでもよぐ通常炭素数 1〜3のものが挙げられ、具体的には、例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
[0026] R2で示される、水酸基を有する化合物に由来する基であり、当該水酸基の水素原 子が結合手で置換された一価の基の水酸基を有する化合物としては、水酸基を有す る化合物であれば特に限定されないが、代表的なものとしては、例えばアルコール類 、糖構造を含有する化合物、水酸基を有するステロイド、水酸基を有するアルカロイド 、水酸基を有するアミノ酸、水酸基を有するアミノ酸残基を含むペプチド、水酸基を 有するテルペン類、水酸基を有する核酸類等が挙げられる。
[0027] 水酸基を有する化合物として挙げられるアルコール類の具体例としては、例えばメ タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、 tert-ブタノール 、ペンタノール、イソペンタノール、へキサノール、ヘプタノール、ォクタノール、ノナノ ール、デカノール、ゥンデ力ノール、ドデカノール等の脂肪族アルコール類、例えば ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、フエ-ルプロピルアルコール、ナフトー ル、テトラヒドロナフトール等の芳香族アルコール類、例えばグリセリン、エチレンダリ コール等の多価アルコール類等が挙げられる。
[0028] 糖構造を含有する化合物の具体例としては、例えばグルコース、ァラビノース、フコ ース、ガラクトース、マンノース、キシロース、フルクトース、リキソース、ァロース、ァリノ ース、リボース、タロース、グロース、イドース、ァノレトロース、ソノレビトーノレ、マン-トー ル、ダルコサミン、 D -ダルコビラノース、 D-ガラクトピラノース、メチル a - D -ダルコピ ラノシド、 β -マンノピラノース、 a - D-ダルコビラノシル フルオライド、 j8 - D-ダルコピ ラノシル フルオライド、 1 ,2:5, 6-ジ- 0-イソプロピリデン- α -D -ダルコフラノシド、 1 ,2;5 ,6-ジ- 0-イソプロピリデン- at -D-ァロフラノース、 1 ,2:3,4-ジ- 0-イソプロピリデン- α - D-ガラクトピラノース、 2,3:5,6-ジ -0-イソプロピリデン- a -D-マンノフラノース等の単 糖類、例えばマルトース、イソマルトース、ッラノース、ゲンチォビオース、メリビオース 、プランテオビオース、プリメレロース、ビシァノース、 -ゲロース、ラミナリビオース、ル チノース、セロビオース、キシロビオース、マノレトトリオース、ゲンチアノース、メレチト ース、プランテオース、ケトース、トレノヽロース、スクロース、ラタトース、ラフイノース、キ シロトリオース等のオリゴ糖類、例えばアミロース、フイコール、デキストリン、デンプン 、デキストラン、ポリデキストロース、プルラン、シクロデキストリン、ダルコマンノグリカン 、ダルコマンナン、グァガム、アラビアゴム、グリコサミノダリカン等の多糖類、例えば糖 ペプチド、糖タンパク質、糖脂質、プロテオダリカン等の複合糖質類等が挙げられる。 また、これらの糖構造を含有する化合物の水酸基の一部力 例えばァセチル基、ァ セチルェチルカルボ-ル基、ベンゾィル基等のァシル基、例えばべンジル基、メトキ シベンジル基等のァラルキル基、イソプロピリデン基、ベンジリデン基等で保護された もの、或いはデォキシ化されたものも本発明に係る糖構造を含有する化合物に含ま れる。更に、これら糖構造を含有する化合物には、リンカ一を介して、例えば榭脂ゃ ポリマー等に結合している糖構造を含有する化合物も含まれる。
[0029] 水酸基を有するステロイドとしては、例えば β -コレスタノール、コレステロール、ジギ トニン、コノレチゾン、エストラジオール、アンドロステロン、スタノロン、ヒドロキシコ一ノレ 酸メチル、スチグマステロール等が挙げられる。
[0030] 水酸基を有するアルカロイドとしては、例えばトロピン等が挙げられる。
[0031] 水酸基を有するアミノ酸としては、例えばセリン、トレオニン、チロシン等が挙げられ る。また、これら水酸基を有するアミノ酸中の— ΝΗ基が例えば tert-ブトキシカルボ- ル (Boc)基等で保護されたものも本発明に係る水酸基を有するアミノ酸に含まれる。
[0032] 水酸基を有するアミノ酸残基を有するペプチドとしては、例えばセリン残基、トレオ ニン残基、チロシン残基等のアミノ酸残基を有するペプチドが挙げられ、当該べプチ ドのアミノ酸残基数としては通常 2〜 10である。
[0033] 水酸基を有するテルペン類としては、例えばメントール、ボルネオール、イソメントー ル、メントール、イソボルネオール、テトラヒドロラバンデュロール等が挙げられる。
[0034] 水酸基を有する核酸類としては、例えばアデノシン、シチジン、チミヂン、ゥリジン、 2 ',3'-0_イソプロピリデンゥリジン等が挙げられる。また、これらの水酸基を有する核酸 類の水酸基の一部が、例えばァセチル基、ァセチルェチルカルボ-ル基、ベンゾィ ル基等のァシル基、例えばべンジル基、メトキシベンジル基等のァラルキル基、イソ プロピリデン基、ベンジリデン基等で保護されたもの、或いはデォキシィ匕されたものも 本発明に係る水酸基を有する核酸類に含まれる。更に、これら核酸類には、リンカ一 を介して、例えば榭脂ゃポリマー等に結合しているものも含まれる。
[0035] 一般式 [2]で示される化合物は、市販品を用いても常法により適宜合成されたもの を用いてもよい。また、上記の如き水酸基を有する化合物の水酸基を、置換基を有し て!、てもよ！/、ベンジル基で保護することにより得られるものを使用してもよ!/、。
[0036] 本発明の重水素化方法に於いて、使用される重水素源としては、例えば重水素化 された溶媒等が挙げられ、具体的には、重水素がジユウテリゥムである場合には、例 えば重水（D 0)、例えば重メタノール、重エタノール、重イソプロパノール、重ブタノ
2
ール、重 tert-ブタノール、重ペンタノール、重へキサノール、重へプタノール、重オタ タノール、重ノナノール、重デカノール、重ゥンデ力ノール、重ドデカノール等の重ァ ルコール類、例えば重ギ酸、重酢酸、重プロピオン酸、重酪酸、重イソ酪酸、重吉草 酸、重イソ吉草酸、重ピノ レ酸等の重力ルボン酸類、例えば重アセトン、重メチルェ チルケトン、重メチルイソブチルケトン、重ジェチルケトン、重ジプロピルケトン、重ジィ ソプロピルケトン、重ジブチルケトン等の重ケトン類、重ジメチルスルホキシド等の有 機溶媒等が挙げられ、中でも重水、重アルコール類が好ましぐ具体的には、重水、 重メタノールが特に好ましいものとして挙げられる。尚、環境面や作業性を考慮すれ ば重水が好ましい。また、重水素がトリチウムの場合の重水素化された溶媒としては、 例えばトリチウム水 (T O)等が挙げられる。これらは単独で用いても、 2つ以上を適宜
2
組み合わせて用いてもよ!、。
[0037] 重水素化された溶媒は、分子中の一つ以上の水素原子が重水素化されているもの であればよぐ例えば重アルコール類ではヒドロキシル基の水素原子、重力ルボン酸 類ではカルボキシル基の水素原子が重水素化されていれば本発明の重水素化方法 に使用し得る力 分子中の水素原子全てが重水素化されたものが特に好ましい。
[0038] 重水素源の使用量は、多い程本発明の重水素化が進みやすくなるが、経済的な面 を考慮すると、重水素源に含まれる重水素原子の量力 置換基を有していてもよい- 0-ベンジル基を有する化合物の重水素化可能なベンジル位の水素原子に対して、 下限として順に好ましぐ等モル、 10倍モル、 20倍モル、 30倍モル、 40倍モル、上限と して順に好ましぐ 250倍モル、 150倍モルとなるような量である。
[0039] 本発明の重水素化方法に於いては、必要に応じて反応溶媒を使用してもよぐ当 該反応溶媒としては、本発明の重水素化が反応系に於いて懸濁状態でもよいことか ら、基質を溶解し難いものも使用可能であるが、基質を溶解し易いものがより好ましい
[0040] 必要に応じて用いられる反応溶媒の具体例としては、例えばジメチルエーテル、ジ ェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ェチノレメチノレエーテノレ、 tert-ブチノレメチ ルエーテル、 1,2-ジメトキシェタン、ォキシラン、 1,4-ジォキサン、ジヒドロピラン、テトラ ヒドロフラン等のエーテル類、例えばへキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノ ール、ブタノール、 tert-ブタノール、ペンタノール、へキサノール、ヘプタノール、オタ タノール、ノナノール、デカノール、ゥンデ力ノール、ドデカノール等のアルコール類、 例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸等 のカルボン酸類、例えばアセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジェ チルケトン、ジプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ジブチルケトン等のケトン類、ジ メチルスルホキシド等が挙げられ、中でも、例えばテトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、 アセトン等が好ましぐ特にテトラヒドロフランが好ましい。これらは単独で用いても、 2 つ以上を適宜組み合わせて用いてもょ ヽ。
[0041] 本発明の重水素化方法を実施する際、重水素化の反応容器の気層部分は、反応 に必要な水素ガス (軽水素ガスでも重水素ガスでも何れも可能。以下同じ。）で置換 することが望ましいが、水素ガスと例えば窒素、アルゴン等の不活性ガスとの混合気 体で置換されて 、てもよ 、。
[0042] 本発明の重水素化方法に於いて用いられる水素ガスの使用量は、反応の基質とし て用いられる置換基を有して ヽてもよ ヽ -0-ベンジル基を有する化合物に対して、下 限として順に好ましぐ等モル、 10倍モル、 20倍モル、 30倍モル、上限として順に好 ましぐ 100倍モル、 40倍モルとなるような量である。
[0043] 尚、本発明の重水素化方法に於いては、反応容器を水素ガスが散逸しないように 密封状態或いはそれに近 、状態となるようにすることが好ま 、。密封に近 、状態と は、例えば所謂連続反応のように、反応基質が連続的に反応容器に投入され、連続 的に生成物が取り出されるような場合等を含む。
[0044] 本発明の重水素化方法に於いて、触媒として使用されるパラジウムカーボン'ェチ レンジアミン複合体 (以下、「Pd/C(en)」と略記する場合がある。）の使用量は、多い場 合は目的物を高い重水素化率で得ることができるが、同時に副生成物の副生率も高 くなるため、高い重水素化率を有し且つ副生成物の副成を抑制しうる量を適宜選択 すればよぐ基質の種類或 、は基質中の置換基を有して!/、てもよ!/、-0-ベンジル基 の種類によって異なる力 置換基を有して 、てもよ 、-0-ベンジル基を有する化合物 (基質）に対して、通常所謂触媒量、次いで順に好ましく 0.01〜200重量％、 0.01〜15 0重量％、 0.01〜100重量％、 0.01〜50重量％、 0.01〜20重量％、 0.1〜20重量％、 1 〜20重量％、 10〜20重量％となる量であり、また、該触媒全体に含まれる触媒金属 量の上限が、順に好ましく 20重量％、 15重量％、 10重量％、 5重量％、 2重量％であ り、下限が、順に好ましく 0.0005重量％、 0.005重量％、 0.05重量％、 0.5重量％となる 量である。
[0045] 当該パラジウムカーボン 'エチレンジァミン複合体は、本発明者等が開発したもので あり、公知の方法 (J. Org. Chem. 1998, 63, 7990-7992)により合成したものを用いて もよ!/、し、市販されて!、るもの (例えば和光純薬工業 (株)製)を適宜用いてもょ 、。
[0046] 本発明の重水素化方法に於いて、反応系に、更に本発明に係るパラジウムカーボ ン ·エチレンジァミン複合体 (Pd/C(en))の触媒作用に対する被毒化剤 (一般的に触 媒毒物質ともいう。）を添加してもよぐ添加すれば副生成物の生成を抑制できる場合 もめる。
[0047] 被毒化剤としては、例えばジメチルスルホキシド、ジェチルスルホキシド等の硫黄含 有化合物、例えば水銀イオン、ヒ素イオン、鉛イオン、ビスマスイオン、アンチモンィォ ン等の重金属イオン、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲンィ匕物、例え ばトリメチルァミン、トリエチルァミン、エチレンジァミン、ピリジン、モルホリン等のァミン 類、例えばトリフエ-ルホスフィン、ジフエ-ル (tert-ブチル)ホスフイノメタン、ジフエ- ル (tert-ブチル)ホスフィノエタン、ジフエ-ル (tert-ブチル)ホスフイノプロパン等のホス フィン類、例えば一酸化炭素、二酸化炭素等が挙げられ、中でもァミン類が好ましぐ 特にトリェチルァミンがより好まし 、。
[0048] 被毒化剤の使用量は、触媒として使用される Pd/C(en)に含まれる触媒金属量に対 して、通常 0〜100当量、次いで順に好ましく 0〜50当量、 0〜20当量、 0〜10当量、
0〜5当量となる量である。
[0049] 本発明の重水素化方法の反応温度は、下限が通常 10°Cから、順により好ましく 20
。C、 40°C、 50°Cであり、上限が通常 180°Cから、順により好ましく 100°C、 60°Cである。
[0050] 本発明の重水素化方法の反応時間は、通常 30分〜 120時間、好ましくは 1〜108時 間、より好ましくは 3〜96時間、更に好ましくは 12〜72時間である。 [0051] 本発明の重水素化方法について、以下に詳細に説明する。
即ち、例えば、置換基を有していてもよい- 0-ベンジル基を有する化合物 (基質） 1 モル及び該基質に対して 0.01〜200重量％の Pd/C(en)を、該基質の重水素化可能 な水素原子に対して 10〜150倍モルの重水素原子が含まれるような量の重水素化さ れた溶媒 (例えば重水）に加え、密封した反応容器の気層部分を、基質に対して 1〜 10倍モル含有するよう水素ガスで置換した後、室温〜 50°Cで約 12〜72時間撹拌反 応させることにより当該- 0-ベンジル基のベンジル位が重水素化されたィ匕合物が得ら れる。
[0052] 反応終了後、得られた生成物が重水素化された溶媒に可溶な場合は、反応液を濾 過して触媒を除き、濾液を濃縮後、生成物を単離して1 H-NMR、 2H-NMR及び Massス ベクトル測定して構造解析を行う。また、生成物が重水素化された溶媒に難溶である 場合は、反応液から生成物を単離してから1 H- NMR、 2H- NMR及び Massスペクトルを 測定して構造解析を行う。
[0053] 尚、生成物の反応液力もの単離が困難な場合は、適当な内標準物質を用いて濾 液をそのまま1 H-NMRで測定し、生成物の構造解析を行えばよい。生成物が重水素 ィ匕された溶媒に難溶な場合に、反応液から生成物を単離するには、例えば生成物が 溶解する有機溶媒等により反応液から生成物を抽出し、更に濾過により触媒を除くと V、つた公知の精製方法に従って精製を行えばよ!、。
[0054] 本発明の重水素化方法によれば、置換基を有して!/、てもよ 、-0-ベンジル基を有 する化合物中の当該- 0-ベンジル基が水素化分解されることなぐ当該- 0-ベンジル 基のベンジル位が重水素化された目的化合物を高い重水素化率で生成することが できる。
[0055] 本発明の重水素化方法を用いれば、 -0-ベンジル基を有する化合物中の当該- 0- ベンジル基のベンジル位を選択的に重水素化し得るので、標識体の合成のみならず 反応機構の解明等の広範な分野に用いることができる。
[0056] 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はこれらにより 何等限定されるものではな 、。
実施例 [0057] 以下の実施例で用いた Pd/C(en)は、市販品（和光純薬工業 (株)製; Pd含量 5w/w 。/。、エチレンジァミン含量 5w/w%)であり、 Pd/Cは、市販品（アルドリッチ社製; Pd含 量 5%)のものである。
また、以下の実施例及び比較例に於ける重水素化率は以下のようにして求めてい る。
即ち、所定の反応終了後、反応液をエーテルで抽出して触媒を濾過し、濾液を減 圧濃縮した後、 'H-NMR, 2H-NMR及び Massスペクトルを測定して構造解析を行い、 反応基質が有する水素原子の重水素化率を求めた。尚、各表に於いて、各重水素 化率は、各反応基質の構造式に付記された数字の位置にある水素原子の重水素化 率を示す。
また、以下の実施例及び比較例で得られた化合物中に含有される芳香環上の水 素原子の重水素化は進行しな力つた。
[0058] 実施例 1〜3. -C-ベンジル基のベンジル位と- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素 化率の検討
下記式で示される化合物 (1) (基質） 0.5mmol及びこれに対して 20wt%の Pd/C(en) ( 本発明に係るパラジウム触媒)を重水 lmLに懸濁させ、系内を脱気した後バルーン を用 ヽて反応液に軽水素ガス 17mLを接触させ、反応液を表 1に示す所定の温度及 び時間で撹拌反応させた。反応終了後、得られた反応液にエーテル 10mLを添加し 、メンブランフィルターを用いて触媒を濾去し、濾液を水 3mL及びエーテル 40mLで 抽出した。得られたエーテル層を飽和食塩水 20mLで洗浄し、乾燥、減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Zエーテル = 10Z1)で生成し、これを 1H-NMR及び Massスペクトル測定に用いて生成物の構造解析を行ったところ、 目的と した重水素化化合物 (2)が得られた。その結果を表 1に示す。
Figure imgf000014_0001
[0059] 比較例 1及び 2.
ノラジウム触媒として Pd/Cを用いた以外は、実施例 1と同様の反応を同様の操作 で行った。その際の反応条件及び結果を表 1に併せて示す。
[0060] [表 1]
Figure imgf000015_0002
[0061] ※ND =不検出、 Trace =微量
表 1の結果カゝら明らかな如ぐ実施例 1 3で用いた本発明に係る Pd触媒である Pd/ C(en)と比較例 1 2で用いた Pd/Cとを比較すると、両触媒とも- C-ベンジル基のベン ジル位 (C1)よりも- 0-ベンジル基のベンジル位 (C2)の方が重水素化率が高ぐ H- D交 換反応が効率的に進行することが判る。
また、実施例 1と比較例 1及び実施例 2と比較例 2の比較から明らかなように、触媒と して Pd/Cを用いる（比較例 1及び 2)方力 Pd/C(en)を用いる（実施例 1 3)よりも触 媒活性が高いが、 Pd/Cを用いた場合は、更に- 0-ベンジル基のベンジル位が脱べ ンジル化され副生成物 (3)が多量に生成し、主生成物 (2)の収率が低下することが判る 言い換えれば、本発明に係るパラジウム触媒である Pd/C(en)は、これを用いて- 0- ベンジル基を有する化合物を重水素化する場合、当該- 0-ベンジル基が脱べンジル ィ匕されることなぐベンジル位を選択的に重水素化し得る有効な触媒であることが判 る。
[0062] 実施例 4 11.ベンジルイソアミルエーテルのベンジル位の重水素化反応
Figure imgf000015_0001
[0063] ベンジルイソアミルエーテル (基質） 0.5mmol及びこれに対して 20wt%の Pd/C(en) ( 本発明に係るパラジウム触媒)を重水素溶媒 lmLに懸濁させ、系内を脱気した後バ ルーンを用いて反応液に軽水素ガス 17mlを接触させた。反応液を表 2に示す所定 の温度及び時間で反応させた後、反応液をメンブランフィルターで濾過し、濾液をそ のまま1!" I-NMR及び Massスペクトル測定に用いて生成物の構造解析を行ったところ、 目的とした重水素化化合物が得られた。その結果を表 2に示す。
[0064] [表 2]
Figure imgf000016_0001
[0065] 実施例 4〜8の結果から明らかなように、本発明の重水素化方法によれば、室温下 でも反応時間 24時間でほぼ定量的な重水素化率を有する化合物を得ることができる 。また、 50°Cに加熱した場合には、 12時間で反応が完結することも判る（実施例 9及 び 10の結果)。更に、重メタノールでも目的の重水素化化合物が得られることが判る（ 実施例 11の結果)。
これまでのベンジル位の重水素化で行っていた Pd/C-D 0-Hの組み合わせによる
2 2
従来法 (Synlett 2002, 1149-1151)では、定量的な重水素化合物を得るには室温下 、 72時間反応させていた力 本発明に於ける- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素 化では、 Pd/C(en)-D 0- Hの組み合わせによって、室温下でもわずか 24時間で反応
2 2
が完結しており、本発明の重水素化方法がより効率的であることは明らかである。
[0066] 実施例 12〜19.ベンジルイソアミルエーテルのベンジル位の重水素化反応（混合溶 媒の使用）
下記表 3に示す各種重水素溶媒を所定量、また各種反応溶媒を所定量用いて、 5 0°Cで 12時間反応させること以外は、実施例 4と同様の操作を行うことにより、 目的物 のべンジル位の重水素化を行った。その結果を表 3に併せて示す。
[0067] 実施例 20〜22.ベンジルイソアミルエーテルのベンジル位の重水素化反応（被毒化 剤の添加）
下記表 3に示す各種重水素溶媒を所定量、また各種反応溶媒を所定量用い、また 添加剤として、表 3に示す各種被毒化剤を本発明に係るパラジウム触媒 (Pd/C(en)) 中の Pd量に対して 2当量用いて、 50°Cで 12時間反応させること以外は、実施例 4と 同様の操作を行うことにより、目的物のベンジル位の重水素化を行った。その結果を 表 3に併せて示す。
[0068] [表 3]
Figure imgf000017_0002
※丁 HF =〒トラヒドロフラン、 Et3N =トリェチルァミン
[0069] 表 2の実施例 9と表 3の実施例 12〜 19の結果から明らかなように、重水素溶媒の混 合溶媒、又は重水素溶媒と反応溶媒の混合溶媒を用いた方が目的物を高収率で得 られることが半 IJる。
また、重水と THFの混合比の異なる混合溶媒を用いても、高い重水素化率で目的 物を高収率で得られることが判る（実施例 14〜 18の結果)。
更に、被毒化剤の存在下に目的物の重水素化を行うと収率の向上が認められるこ とが判る。特にトリェチルァミンを用いた場合は重水素化率も高く且つ収率も高いこと が判る（実施例 20〜22の結果)。
[0070] 実施例 23〜28.ベンジル 1,2,3,4-テトラヒドロ- 1-ナフチル エーテルの重水素化 反応
Figure imgf000017_0001
[0071] ベンジル 1,2, 3,4-テトラヒドロ- 1-ナフチル エーテル（基質）を 0.5mmol、また重水 或いはこれとテトラヒドロフラン (THF)の混合溶媒を表 4に示す所定量用いた以外は 、実施例 1〜3と同様の操作を行い、表 4に示す条件で反応を行い、 目的物のベンジ ル位の重水素化を行った。その結果を表 4に併せて示す。
[0072] [表 4]
Figure imgf000018_0002
※(^ ^と の重水素化率の平均値を示す。
[0073] 実施例 25〜28の結果から明らかなように、 -0-ベンジル基のベンジル位 (C1)はほ ぼ定量的に重水素化が進行し、他のベンジル位 (C2及び C3)よりも重水素化率が高 く、 Pd/C(en)触媒は- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化に対して高活性を有し て!/、ることが半 IJる。
また、実施例 23〜24と実施例 25〜26の結果を比較すると、室温よりも 50°Cで反 応を行った方力 ベンジル位 (C1)水素を定量的に重水素化できることが判る。
[0074] 実施例 29〜30.アミノ酸を用いた- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化反応
Figure imgf000018_0001
(0.25 mmol)
[0075] N- Boc- 0-ベンジル- L-セリン-メチル エステル（基質）を 0.25mmol用いること、また 表 5に示す所定時間、 50°Cで反応させること以外は、実施例 1〜3と同様の操作を行 い、 目的物のベンジル位の重水素化を行った。その結果、表 5に併せて示す。 ※BOC =tert-ブトキシカルボ-ル基
[0076] [表 5]
重水素溶媒 反応温度 反応時間 重水素化率 収 率
(mL) (°C) ( h) ( %) (%)
実施例 29 24 93 79
D20 (1 ) 50
実施例 30 48 96 75 [0077] 実施例 29〜30の結果から明らかなように、セリン誘導体 (アミノ酸）の- 0-ベンジル 基のベンジル位は、高 、重水素化率を示すことが判る。
[0078] 実施例 31〜50.糖類を用いた- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化反応
表 6に示す各種基質 0.25mmol用いること、また重水或いはこれと THFの混合溶媒 を表 6に示す所定量用いること以外は、実施例 1〜3と同様の操作を行い、表 6に示 す条件で、 目的物のベンジル位水素の重水素化を行った。その結果を表 6に併せて 示す。
[0079] [表 6]
Figure imgf000020_0001
※(： b) C1位の 2つのプロトンの個々の重水素化率を示す。
«BOC = tert-ブトキシカルポニル基
ί¾ΡΜΒ = ρ-メトキシベンジル基 実施例 31〜49の結果から明らかなように、各種基質の水酸基のベンジル保護基 ( ベンジルォキシ基）のベンジル位水素に対して、高い重水素化率を示すことが判る。 また、実施例 50の結果力も明らかなように、基質の水酸基の ΡΜΒ保護基 (Ρ-メトキ シベンジルォキシ基）のベンジル位水素に対しても、高い重水素化率を示すことが判 る。
更に、重水だけでなぐ重水と THFの混合溶媒を用いた方が、収率の向上が認め られた（実施 f列 32と 33、 40と 42、 41と 43、 45と 47及び 46と 48の結果）。
[0081] 実施例 51〜53.糖類を用いた- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化反応
表 7に示す基質 0.25mmol及びこれに対して所定量の 5%Pd/C(en)を重水 lmLに 懸濁させ、系内を脱気した後バルーンを用いた反応液に軽水素ガス 17mLを接触さ せた。反応液を 50°Cで 72時間で反応させた以外は、実施例 1と同様の操作を行い、 目的物のベンジル位の重水素化を行った。その結果を表 7に併せて示す。
[0082] [表 7]
Figure imgf000021_0002
«ΒΟΜ =ベンジルォキシメチル基
[0083] 実施例 51〜53の結果から明らかなように、糖類の水酸基の BOM保護基 (ベンジ ルォキシメチルォキシ基）中の- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化に対しても、 高 、重水素化率を得ることができた。特に本発明に係るパラジウム触媒 (Pd/C(en)) の使用量が高!、方が高!ヽ重水素化率を示すことも判る。
[0084] 実施例 54〜56.ステロイド類を用いた- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化反
Figure imgf000021_0001
[0085] 0-ベンジル j8 -コレスタノール（基質） 0.25mmol及びこれに対して 20wt%の Pd/C( en) (本発明に係るパラジウム触媒)を表 8に示す所定量の重水素と THFに懸濁させ 、系内を脱気した後バルーンを用いて反応液に軽水素ガス 17mlを接触させた。反応 液を 50°Cで表 6に示す所定時間で反応させること以外は、実施例 1と同様の操作を 行うことにより、目的物のベンジル位の重水素化を行った。その結果を表 8に併せて 示す。
[0086] [表 8]
Figure imgf000022_0002
[0087] 実施例 54〜56の結果から明らかなように、 THFの割合を増加させると重水素化率 及び収率の向上が認められた。
また、 48時間反応させると、高い重水素化率及び高収率で目的物を得られることが 判る（実施例 56の結果)。
[0088] 実施例 57.核酸類 (基質)を用いた- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化反応
〇
HNへ 5% Pd/C(en) (20 wt%),
D20 (0.3 mL),アセトン (0.7mL), H2 (17 mL)
O N
〇·
50。C, 24 (h)
o入0
Figure imgf000022_0001
(0.25 mmol)
[0089] 5'- O-ベンジル 2',3'- O-イソプロピリデンゥリジン（基質） 0.25mmol及びこれに対し て 20wt%の Pd/C(en) (本発明に係るパラジウム触媒）を重水素 0.3mLとアセトン 0.7m Lに懸濁させ、系内を脱気した後バルーンを用いて反応液に軽水素ガス 17mlを接触 させた。反応液を 50°Cで 24時間で反応させた後、反応液をメンブランフィルターで 濾過し、濾液をそのまま 1H-NMR及び Massスペクトル測定に用いて生成物の構造解 析を行ったところ、目的とした重水素化化合物が得られた。その結果、重水素化率が 35%、収率が 78%であった。
この結果から明らかなように、核酸の糖部の- 0-ベンジル基のベンジル位も効率よ く重水素化することができることが判る。
以上のことから明らかな如ぐ本発明の重水素化方法によれば、種々の基質の- 0- ベンジル基のベンジル位の H-D交換反応を効率よく行うことができることが判る。

Claims

請求の範囲
置換基を有していてもよい- o-ベンジル基を有する化合物を、パラジウムカーボン' エチレンジァミン複合体及び水素の共存下、重水素源と反応させることを特徴とする
、当該化合物の- 0-ベンジル基のベンジル位の重水素化方法。
当該化合物が、水酸基を有する化合物の水酸基を一般式 [ 1 ]
Figure imgf000024_0001
(式中、 n個の R1はそれぞれ独立して軽水素原子、重水素原子、アルキル基又はァ ルコキシ基を表し、 nは 0又は 1〜3の整数を表し、 mは 0又は 1を表す。）で示される 基で保護することにより得られるものである、請求項 1に記載の方法。
置換基を有して 、てもよ 、-0-ベンジル基力 一般式 [2]
Figure imgf000024_0002
(式中、 n個の R1はそれぞれ独立して軽水素原子、重水素原子、アルキル基又はァ ルコキシ基を表し、 nは 0又は 1〜3の整数を表し、 mは 0又は 1を表す。）で示される 基である、請求項 1に記載の方法。
[4] 置換基を有していてもよい- 0-ベンジル基を有する化合物が、一般式 [3]
Figure imgf000024_0003
(式中、 n個の R1はそれぞれ独立して軽水素原子、重水素原子、アルキル基又はァ ルコキシ基を表し、 R2は、置換基を有していてもよい、アルキル基、ァリール基、ァラ ルキル基若しくはヘテロ環基、又は水酸基を有する化合物に由来する基であり、当 該水酸基の水素原子が結合手で置換された一価の基を表し、 nは 0又は 1〜3の整 数を表し、 mは 0又は 1を表す。）で示される化合物である、請求項 1に記載の方法。
[5] 重水素源が、重水素化された溶媒である、請求項 1に記載の重水素化方法。 重水素化された溶媒が、重水である、請求項 5に記載の重水素化方法。
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