WO2007086493A1 - 経鼻投与用薬剤 - Google Patents

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WO2007086493A1
WO2007086493A1 PCT/JP2007/051241 JP2007051241W WO2007086493A1 WO 2007086493 A1 WO2007086493 A1 WO 2007086493A1 JP 2007051241 W JP2007051241 W JP 2007051241W WO 2007086493 A1 WO2007086493 A1 WO 2007086493A1
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preparation
administration
milnacipran
sodium
salt
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PCT/JP2007/051241
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Hideshi Natsume
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Asahi Kasei Pharma Corporation
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a preparation containing a selective serotonin 'noradrenaline reuptake inhibitor as an active ingredient. More preferably, it relates to a preparation containing milnacipran or a salt thereof.
  • a selective serotonin 'noradrenaline reuptake inhibitor selectively binds to the reuptake sites of serotonin and noradrenaline, which are neurotransmitters, in the brain nerve junction. It is a fourth-generation antidepressant widely known as a drug that exhibits an antidepressant effect by inhibiting its uptake.
  • One of the typical S NRIs milnacipran (scientific name: cis-one 2- (aminomethyl) N, N jetyl- 1-phenylcyclopropanecarboxamide), is not only serotonin but also norton.
  • Non-patent document 1 When taking a high dose, it is necessary to take multiple tablets or take a large tablet containing a high dose. With great difficulty t may cause problems.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 63-23186
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 05-67136
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 2964041
  • Patent Document 4 Special Table 2000—516946 Publication
  • Patent Document 5 Special Publication 2002—519370
  • Non-patent document 1 Clinical psychopharmacology, vol. 5 No. 1, 2002, p93—99
  • An object of the present invention is to provide an SNRI-containing preparation that is known in the art and has a higher therapeutic effect and higher absorbability than the SNRI oral administration preparation, and that is easy to administer. It is in this.
  • an object of the present invention is to provide a milnacipran-containing preparation which is easy to administer to a patient who has a faster therapeutic effect and absorbability than a conventionally known milnacipran preparation and which is difficult to be administered orally.
  • milnacipran which is a representative example of SNRI, or a salt thereof
  • nasal administration of milnacipran or a salt thereof was found to be efficiently absorbed and appear in the blood much faster than when administered orally.
  • nasal administration of milnacipran or a salt thereof has found that milnacipran is efficiently transferred to the central nervous system, and the effect appears at a low dose, which is more effective than oral administration.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention includes the following.
  • [A1-2] The preparation according to [A1] above, wherein the preparation for transmucosal administration is a preparation for nasal administration; [A2] the selective serotonin 'noradrenaline reuptake inhibitor is milnacipran or a salt thereof; [A1] or the preparation according to [A1-2];
  • milnacipran or a salt thereof is milnacipran hydrochloride as described in the above [A2]. Listed formulations;
  • a quaternary ammonium salt salt is also selected.
  • [A16-2] The preparation according to any one of [A1] to [A15] above, wherein the daily dose of milnacipran or a salt thereof as an active ingredient is 20 mg or more;
  • a formulation for nasal administration containing milnacipran or a salt thereof as an active ingredient
  • [B5] The preparation for nasal administration according to the above [B1] or [B2], wherein the preparation for nasal administration is an emulsion; [B6] The [B3] to [B3] to [B3], wherein the osmotic pressure ratio is about 1 or less Formulation for nasal administration according to [B5];
  • [B9] The preparation for nasal administration according to [B1] and [B2], wherein the preparation for nasal administration is a powder;
  • [BIO] The preparation for nasal administration described in [B1] to [B9] above, wherein the bioavailability is 80% or more;
  • [B12] A formulation for nasal administration according to [B1] to [B11] for patients who cannot be administered orally;
  • SNRI-containing preparations for transmucosal administration particularly SNRI-containing transnasal nose, which are more absorbable than the conventionally known SNRI-containing preparations, develop a therapeutic effect earlier, and are easier to administer.
  • Formulations for administration can be provided.
  • a formulation for transmucosal administration containing milnacipran which is more absorbable than the conventionally known milnacipran formulation, has a rapid onset of therapeutic effect, and is easier to administer, especially milnacipran-containing formulation for nasal administration.
  • milnacipran which is more absorbable than the conventionally known milnacipran formulation
  • a preparation for transdermal administration containing a selective serotonin 'noradrenaline reuptake inhibitor particularly a preparation for transdermal administration containing milnacipran can be provided.
  • milnacipran or a salt thereof can be administered to a patient who is inappropriate for oral administration, and a high dose can be administered.
  • the “selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI)” is an agent that selectively inhibits reuptake of both serotonin and noradrenaline.
  • the SNRI used in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound that selectively inhibits the reuptake of both serotonin and noradrenaline, and specific examples include venlafaxine, duloxetine, or milnacipran. , Milnashi The plan is more preferred, for example.
  • "benlafaxine” is a compound known by the chemical name of ( ⁇ ) -1- (2- (dimethylamino) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol, or In some cases, it is an appropriate salt and can be synthesized by a known method (for example, US Pat. No. 4,535,186, Merck Index 12th Edition, entry 10079).
  • duloxetine is a compound known by the chemical name of (S) —N-methyl- ⁇ - (1 naphthaloxy) 2-thiophenpropanamine, or in some cases, an appropriate salt thereof. And can be synthesized by a known method (for example, US Pat. No. 5,023,269, Merck Index 12th Edition, entry 3518).
  • milnacipran is also known as F2207, TN-912, dulcipran, midicipran, or midariplan, and its chemical name is cis (shi) 2 (aminomethyl).
  • —N N Jetyl 1 phenylcyclopropanecarboxamide. Force that can use milnacipran or an appropriate salt thereof Milnacipran can be synthesized by a known method (for example, US Pat. No. 4,478,836, Merck Indettas 12th edition, entry 6281).
  • SNRI is preferably provided as its free form or as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as long as it is a salt formed by SNRI with a pharmaceutically acceptable acidic substance, but a salt with an acidic substance used in the formation of a milnacipran salt described below.
  • hydrochloride is a preferred example.
  • the salt of milnacipran is not limited as long as it is a salt formed with pharmaceutically acceptable acidic substance and milnacipran, preferably pharmaceutically acceptable salts.
  • Salt hydrobromide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, acetate, lactate, succinate, succinate, maleate, tartrate, fumarate, methanesulfonate P Toluene sulfonate, camphor sulfonate, mandelate and the like.
  • hydrochloride salt that is, milnacipran hydrochloride, which is preferred, is sometimes referred to as toledomine or ixel.
  • millnacipran-containing preparation means “milnacipran or its It means “formulation containing salt”.
  • Milnacipran is an antidepressant that is already on the market, and is a highly safe drug as a highly tolerated antidepressant.
  • the daily dose when the preparation of the present invention is administered to a patient may be appropriately determined in consideration of the subject to be treated, the severity of the pain, and the judgment of the prescribing physician.
  • the upper limit is preferably 4 OO mg or less, more preferably 200 mg or less, and even more preferably 150 mg or less.
  • the lower limit is not limited as long as it is the minimum amount that can be confirmed to be effective as a pharmaceutical agent such as an antidepressant or analgesic of milnacipran, but 15 mg or more is preferred, 25 mg or more is more preferred, and 30 mg or more is even more preferred. More than 50mg is particularly preferred. More than lOOmg is most preferred. Further, the lower limit is preferably 1 mg or more, more preferably 5 mg or more, more preferably 10 mg or more, more preferably 20 mg or more.
  • the lower limit is preferably 50 mg or more, 75 mg or more is more preferred, lOOmg or more is more preferred 1 25 mg or more is particularly preferred
  • the upper limit can be determined in the same manner as the upper limit of the daily dose in terms of milnacipran hydrochloride, but is not limited thereto.
  • the above-mentioned dose can be administered once a day or divided into a plurality of times.
  • the SNRI-containing preparation of the present invention can be used as a preparation for transdermal administration or a preparation for transmucosal administration, but is more preferably used as a preparation for transmucosal administration. Among them, it is more preferable to use it as a preparation for nasal administration.
  • the mucosa in the preparation for transmucosal administration of the present invention includes the mucosa, oral mucosa, gingival mucosa, nasal mucosa, ocular mucosa, ear mucosa, lung mucosa, gastric mucosa, intestinal mucosa, endometrium, etc. More preferred are ocular mucosa, nasal mucosa, oral mucosa, gingival mucosa, ocular mucosa, nasal mucosa or pulmonary mucosa, and examples thereof include, but are not limited to. Among them, it can be used as a preparation for nasal administration in which the nasal mucosa is particularly preferred.
  • a preparation containing milnacipran or a salt thereof exemplified as a particularly preferred embodiment of the present invention as an active ingredient can be used as a transmucosal preparation.
  • the mucous membrane include the above-mentioned examples.
  • use as a preparation for nasal administration is preferred in the present invention. This is one of the particularly preferred embodiments. Since the milnacipran-containing preparation of the present invention is administered nasally, the bioavailability of the active ingredient is higher and the time to reach the maximum blood concentration is shorter than oral administration. Can be used as Nasal administration is sometimes called intranasal administration.
  • the preparation for transmucosal administration of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be absorbed transmucosally.
  • a dosage form that can be absorbed transmucosally.
  • various known pharmaceutically acceptable additives can be blended.
  • a fine particle dosage form such as a powder
  • a nebulizer is devised to reduce the particle diameter after spraying. It is possible to reach the product. It can be used as an oral mucosa patch for the oral mucosa, and as an eyelid patch or eye drop for the ocular mucosa.
  • a nebulizer is devised as a dosage form of fine particles such as solution or powder to reduce the particle diameter after spraying and sprayed into the nasal cavity, or cream or ointment dosage form
  • a specific administration method may be appropriately selected depending on the dosage form and depending on the administration site.
  • Other drugs suitable for transmucosal administration include, for example, JP-A-62-195336, JP-A-3-209327, JP-B-5-22685, JP-A-6-107557, JP-B-7- Since the medicines described in JP 53671 and JP-A-8-183741 are known, the pharmaceutical forms described in these publications can be appropriately employed.
  • the preparation for transmucosal administration of the present invention is preferably used as a solution, suspension (suspension), or emulsion (emulsion), and more preferably used as a solution. It can also be prepared by adding an additive to each active ingredient.
  • the solution of the preparation for transmucosal administration of the present invention is preferably made pH-adjusted and isotonic by dissolving an active ingredient in a solvent. That is, as the structure of the solution, at least the active ingredient, Solvent, the P H modulating agents, and also configured isotonic agents force is preferably limited thereto have greens.
  • a suspension is obtained by adding a suspending agent or other suitable additive and purified water or oil to an active ingredient, suspending it by an appropriate method, and making the whole quality uniform.
  • the suspension is preferably pH adjusted and isotonic. That is, the constitution of the suspension is preferably a constitution comprising at least an active ingredient, a solvent, a suspending agent, a PH adjusting agent, and an isotonic agent, but is not limited thereto.
  • An emulsion can be obtained by adding an emulsifier and purified water to an active ingredient, emulsifying by an appropriate method, and making the whole quality uniform.
  • the emulsion is preferably pH adjusted and isotonic. That is, the composition of the emulsion is preferably composed of at least an active ingredient, a solvent, an emulsifier, a pH adjuster, and an isotonic agent, but is not limited thereto.
  • the solvent used in the solution, suspension (suspension), and emulsion (emulsion) includes water or ethanol, and water is more preferable. It is possible. It is also preferable to use it as a mixture of water and ethanol.
  • the water is preferably ordinary water listed in JP, water for injection, purified water, or sterilized purified water.
  • the suspending agent used in the suspension is not particularly limited as long as it is usually used as a suspending agent.
  • One or more types of suspensions may be included, for example, gum arabic, arabic gum, sodium alginate, carrageenan, carboxybule polymer, carmellose sodium, agar powder, Glycerin, crystalline cellulose, tragacanth, tragacanth powder, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, benzyl alcohol, popidone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil 60, polysorbate 80, macrogol 4000, macrogol 6000, olive Oil, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, peanut oil, liquid paraffin Gum arabic, gum arabic powder, sodium alginate, carrageenan, carmellose sodium, glycerin, crystalline cellulose, tragacanth, tragacanth
  • Carboxybule polymer carmellose sodium, agar powder, glycerin
  • styrene, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, propylene glycol, benzenolic alcohol, popidone, polysorbate 80, or Macrogol 4000 are even more preferred.
  • the emulsifier used in the emulsion is not particularly limited as long as it is usually used as an emulsion, but one or two in the emulsion (emulsion).
  • carboxybule polymer carmellose sodium, highly purified egg yolk lecithin, glycerin, hydrogenated soybean phospholipid, squalane, squalene, stearic acid polyoxyl 45, stearic acid, stearic acid polyoxyl 55, refined Soy lecithin, refined egg yolk lecithin, sorbitan sesquioleate, sulfitan fatty acid ester, soy lecithin, hydroxypropyl cellulose, partially hydrogenated soybean phospholipid, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene hardened castor oil 5, Polyoxyethylene hard Castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene ethyl ether, poly Oxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (1) polyoxypropylene (1) cetyl
  • canolepoxyvininole polymer carmellose sodium, glycerin, stearic acid, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, polysorbate 80, macrogol 400, or cottonseed oil / soybean oil mixture is preferred.
  • the upper limit of the pH of the solution exemplified by the solution, suspension or emulsion is preferably 10 or less, more preferably 9 or less. 8 or less force S is more preferable, 7 or less is particularly preferable, and the lower limit is preferably 2 or more. 3 or more force is more preferable 4 or more is more preferable 5 or more is particularly preferable.
  • the upper limit of pH is preferably 8.5 or less. 7.5 or less is preferred. 6.
  • the lower limit of 5 or less is more preferred. 3.8 or more is preferred. 4. More than 3 is more preferred. Preferred 4. More than 8 is more preferred 5. More than 3 is particularly preferred There are other embodiments in which 5.5 or more is most preferred.
  • the pH can be adjusted by the amount of the pH adjuster added, and the pH adjuster is not particularly limited as long as it is normally used as a pH adjuster.
  • the upper limit of the osmotic pressure ratio of the solution, suspension, or emulsion of the present invention is preferably 1.5 or less, more preferably 1.4 or less, and 1.3 or less. 1. It is particularly preferable that it is 2 or less 1.
  • the lower limit that is most preferable that it is 1 or less is preferably 0.5 or more. It is more preferable that it is 0.7 or more. It is particularly preferable that it is 0.8 or more, and it is most preferable that it is 0.9 or more.
  • the upper limit of the osmotic pressure ratio of the solution, suspension, or emulsion of the present invention is preferably 5.0 or less, more preferably 4.0 or less, and 3.0 or less. It is even more preferable that it is 2.5 or less.
  • the lower limit is preferably 0.85 or more. 0.95 or more It is more preferable that it is 1.05 or more 1. It is especially preferable that it is 1.15 or more. There is another embodiment in which it is most preferable that it is 1.25 or more. Furthermore, there is another embodiment in which the vicinity of 1 is preferable.
  • the osmotic pressure can be measured by measuring the osmolality of the sample using the freezing point depression method. Specifically, the osmolality is measured by the osmotic pressure measuring method of the Japanese Pharmacopoeia (14th revision). . The osmotic pressure ratio can be adjusted by the amount of tonicity agent added.
  • tonicity agent it is not particularly limited as long as it is used as a tonicity agent, but it may be contained in a solution, suspension, or emulsion, such as aminoethylsulfonic acid, sodium bisulfite, Salt-calcium, salt-potassium, salt-sodium, benzalum chloride, magnesium chloride, fructose, citrate, sodium citrate, glycerin, crystalline sodium dihydrogen phosphate, calcium bromide, bromide Sodium, sodium hydroxide, physiological saline, sodium bicarbonate, D-sorbitol, nicotinamide, sodium lactate, concentrated glycerin, propylene glycol, benzyl alcohol, boric acid, borax, macrogol 4 000, anhydrous proline Sodium phosphate, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium phosphate-hydrogen phosphate, or phosphoric acid dihydrate
  • examples include potassium, aminoethyl sulfonic acid, sodium hydrogen s
  • the preparation for transmucosal administration of the present invention is a solution such as a solution, suspension, or emulsion
  • the solution is made viscous for the purpose of making the solution viscous in consideration of adhesion to the mucous membrane.
  • An agent can be added.
  • the thickening agent is not particularly limited as long as it is usually used as a thickening agent.
  • alginic acid may be contained in a solution, suspension, or emulsion.
  • carboxyvinyl polymer carmellose sodium, glycerin, sodium chondroitin sulfate, D-sorbitol solution, concentrated glycerin, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, polysonolate 80, macrogol 400, macrogonole 4 000, cottonseed oil '
  • a soybean oil mixture or poly-L-arginine is preferred
  • a preservative can be added to stabilize the active ingredient.
  • the preservative is not particularly limited as long as it is usually used as a preservative, and may be contained in a solution, suspension, or emulsion, for example, one or more kinds.
  • Quaternary ammonia such as benzalcoum, benzethonium chloride, or benzethonium chloride solution -Um salt
  • isoptyl noroxybenzoate isopropyl noroxybenzoate, ethyl noroxybenzoate, ptyl parabenzoate, propyl noxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, etc.
  • ethanol sodium edetate , Thimerosal, sodium dehydroacetate, phenol, borax, or boric acid
  • quaternary ammonia salts such as cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, or benzethonium chloride solution
  • parabens such as isoptyl parabenzoate, isopropyl parabenzoate, ethyl noroxybenzoate, ptyl noroxybenzoate, propyl noxybenzoate, and methyl paraoxybenzoate.
  • boric acid is preferred.
  • the preparation for transmucosal administration of the present invention can be used as a powder or an aerosol.
  • Aerosols are manufactured so that they can be used at the time of use by the pressure of liquid gas or compressed gas filled with the above-mentioned solutions, suspensions, emulsions, etc. of milnacipran in the same container or another container. It is. Aerosols can be manufactured, for example, according to the description in the section of aerosols in the Japanese Pharmacopoeia (14th revision).
  • the preparation for transmucosal administration of the present invention can be spray-administered to the mucosa as a solution exemplified by a solution, suspension or emulsion.
  • the solution can be used in a nasal container, a spray container, or a similar container suitable for applying such a solution into the nasal cavity.
  • the concentration of the solution is not particularly limited as long as it is suitable for nasal administration, but the upper limit in terms of milnacipran hydrochloride is exemplified to be 1000 mgZml or less, preferably 800 mgZml or less, more preferably 600 mgZml or less.
  • 400 mgZml or less is more preferred 300 mgZml or less is particularly preferred 250 mg Zml or less is the most preferred lower limit is exemplified by lOmgZml or more, 25 mgZml or more is preferred, 50 mgZml or more is more preferred lOOmgZml or more is further preferred Like 1 25 mgZml or more is particularly preferred, and 150 mgZml or more is most preferred.
  • the upper limit is exemplified by 1000 L or less, preferably 500 ⁇ L or less, more preferably 250 ⁇ L or less, more preferably 200 ⁇ L or less, 150 L or less is particularly preferred 125 L or less is the most preferred lower limit is 10 L or more, 30 ⁇ L or more is preferred 50 ⁇ L is more preferred 60 ⁇ L or more is even more preferred More preferably, 70 ⁇ L or more is particularly preferable, and 75 ⁇ L or more is most preferable.
  • the number of sprays per day can be administered once, twice or multiple times per day. An appropriate number of times can be selected as necessary.
  • one nasal force can be administered in one administration, or both nasal forces can be administered to administer a desired amount.
  • the powder of the preparation for transmucosal administration of the present invention can be obtained by an ordinary method, and is prepared by adding an excipient or the like to the active ingredient.
  • the excipient is not particularly limited as long as it is usually used as an excipient.
  • excipients may be included, and examples thereof include carmellose sodium, croscarmellose sodium, Crospovidone, silicate, magnesium aluminate, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous key acid, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, wheat starch, rice starch, sucrose fatty acid ester, low substituted carboxy Methyl starch sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, dextran 40, dextrin, natural aluminum silicate, corn starch, silicon dioxide, lactose, hydroxypropyl cellulose, phenacetin, partially alpha-ized starch or macrogol 4000 Croscarmellose sodium, crospovidone, magnesium aluminate, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous key acid, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, wheat starch , Rice starch, sucrose fatty acid ester, low-substituted sodium carboxymethyl starch, low-substitute
  • the bioavailability (F) (hereinafter sometimes referred to as absorption rate (F)) refers to the percentage of the amount of drug absorbed relative to the amount of drug administered. In the present invention, it is indicated by the total amount of milnacipran or a salt thereof appearing in the blood.
  • the lower limit is preferably 90% or more, more preferably 93% or more, more preferably 95% or more, and even more preferably 97% or more. More than 99% is most preferable. Further, as a lower limit, 40% or more is preferable, 50% or more is more preferable, 60% or more is more preferable, 70% or more is particularly preferable, and 80% or more is most preferable. Further, as a lower limit, 1% or more is preferable 5% or more is more preferable 10% or more is more preferable 20% or more is particularly preferable 30% or more is most preferable.
  • the upper limit of F is not particularly limited as long as it is 100% or less, but 99% or less is preferable.
  • the maximum blood concentration attainment time refers to the time until the maximum blood concentration is reached after administration when the maximum blood concentration is observed after drug administration. Used to evaluate the absorption rate of administration site force.
  • the maximum blood concentration arrival time (Tmax) of the nasal preparation in the present invention is preferably within 60 minutes, more preferably within 40 minutes, more preferably within 30 minutes, particularly preferably within 25 minutes, Most preferably within 20 minutes. In addition, this range is much shorter than 120 minutes, which is the known data for oral administration to humans, and it is effective to use milnacipran or its salts as a nasal administration. Recognize.
  • the preparation for transmucosal administration of the present invention can be used for a usual preparation for nasal administration as long as it does not affect the effect of the active ingredient other than the mixture according to the use form. Can be added.
  • the preparation for transmucosal administration of the present invention can be used for patients who have been administered conventional oral milnacipran, and particularly for patients who cannot be administered orally. Effective for patients who require high doses.
  • the preparation of the present invention can be used for prevention, treatment, etc. of appropriate disease states in anticipation of the medicinal effects of the main component contained in this drug.
  • it is used as a preparation for transmucosal administration as an antidepressant and analgesic, but it is not limited to these. It will never be.
  • it can be used to treat stress urinary incontinence and fibromyalgia (FMS). More preferably, it is used as a known antidepressant.
  • analgesic (Obata, H. et al, Anesth Analg 2005; 100: 1406-10) is a more preferable example among other drugs having known medicinal effects.
  • the pain includes pain, and chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine headache, tension headache, chronic pelvic pain, muscle pain, joint pain, or fibromyalgia are preferred. Neuropathic pain or fibromyalgia, which is more preferred, is further preferred as an example.
  • the preparation of the present invention can be used for the treatment of chronic fatigue syndrome (CFS).
  • CFS chronic fatigue syndrome
  • the preparation of the present invention can also be used for the treatment of neurogenic bladder, overactive bladder (OAB), or interstitial cystitis.
  • Whether the preparation of the present invention has a good analgesic effect can be examined, for example, by the method described in Obata, H. et al., Anesth Analg 2005; 100: 1406-10.
  • the present invention also provides a method of administering SNRI from the mucosa, and in particular, a method of administering SNRI via the nasal nose. Furthermore, a method for injecting milnacipran or a salt thereof by nasal drop is provided. Milnacipran or a salt thereof has a high absorbability from the mucous membrane. For example, administration can be accelerated by nasal administration, and the effect can be further enhanced.
  • a capsule filled with powder is set in a dedicated spray device equipped with a needle, and the needle is penetrated.
  • minute holes are formed on the top and bottom of the capsule, and then air is fed with rubber balls to eject the powder into the nasal cavity.
  • the dosage form is a solution exemplified by a solution, suspension, or emulsion
  • the solution is a nasal container, a spray container, or a similar container suitable for applying such a solution into the nasal cavity.
  • a method of dropping or spraying into the nasal cavity For example, it can be administered as an aerosol.
  • a certain amount of preparation is taken by filling the tube with a tube and applying an applicator to the mouth of the tube and administering it directly into the nasal cavity, or using an intranasal insertion tool.
  • a method of intranasal administration examples of patients to whom milnacipran or a salt thereof can be administered include patients suffering from the above-mentioned diseases for which the preparation of the present invention can be used. Specifically, patients suffering from depression or pain. It can also be administered to patients with stress urinary incontinence and fibromyalgia (FMS). More preferably, it is administered to a depressed patient.
  • FMS fibromyalgia
  • Pain includes pain, among which chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine, tension headache, chronic pelvic pain, muscle pain, joint pain, or fibromyalgia are preferred. More preferred are neuropathic pain or fibromyalgia, for which pain, neuropathic pain, or fibromyalgia is more preferred.
  • the preparation containing SNRI of the present invention can also be used as a preparation for transdermal administration.
  • the preparation for transdermal administration of the present invention preferably contains an absorption enhancer.
  • the absorption promoter is not particularly limited as long as it has an absorption promoting effect.
  • alcohols higher alkanes, higher fatty acids, higher fatty acid esters, terpenes, alkyl sulfates, alkyls.
  • examples include amine oxides, pyrrolidones, inclusion forming compounds, bile salts, saponins, or polyhydric alcohols.
  • alcohols include ethanol, isopropanol, decanol, and stearyl alcohol.
  • As the absorption accelerator those described in JP-A-2006-335714 can also be used.
  • the dosage form of the preparation for transdermal administration of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form capable of supplying a drug for a period required for treatment, but it is a patch, ointment, gel, cream. Or a liquid agent etc. are illustrated.
  • a patch is a preferred example of a dosage form that can supply an effective amount of the drug for a long time. Examples of patches include poultices, tapes, patches, plasters, and the like.
  • a known base and support described in JP-A-2006-335714 can be used as the patch.
  • a preparation in a form common to the preparation for transmucosal administration can be prepared in the same manner as the preparation method for the preparation for transmucosal administration described above.
  • a milna for producing a preparation for transmucosal administration or a preparation for transdermal administration is provided.
  • a method of using cyplan or a salt thereof is provided.
  • a method of using milnacipran or a salt thereof for the manufacture of a preparation for nasal administration is provided.
  • This transmucosal preparation has a pH of 4.5 5 and an osmotic pressure ratio of 3.81.
  • Dissolve 3500 mg of milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) in an appropriate amount of purified water, then add purified water to make 50 mL, and 70 mL of milnacipran hydrochloride in 1 mL To produce a preparation for transmucosal administration.
  • This transmucosal preparation has a pH of 4.81 and an osmotic pressure ratio of 1.53.
  • the transmucosal preparation has a pH of 4.81 and an osmotic pressure ratio of 1.43.
  • a preparation for transmucosal administration containing Omg is produced.
  • the transmucosal preparation has a pH of 4.97 and an osmotic pressure ratio of 1.09.
  • Milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) 2500 mg, hydroxypropyl methylcellulose (Nippon Soda; HPC-L) 50 mg, potassium dihydrogen phosphate (Wako Pure Chemicals; reagent grade) 2. 27 mg , Sodium hydroxide (Wako Pure Chemicals; reagent grade) 0.7 mg and methyl parahydroxy benzoate (Wako Pure Chemicals; reagent grade) 25 mg are dissolved in purified water, the whole is made up to 5 OmL, and hydrochloric acid is milled in ImL. Manufactures transmucosal preparations containing 50 mg of Nasiplan. This transmucosal preparation has a pH of 6.22 and an osmotic pressure ratio of 1.13.
  • Milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3) 3500 mg, hydroxypropyl methylcellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-L) 50 mg, potassium dihydrogen phosphate (manufactured by Wako Pure Chemicals; reagent grade) 2 7 mg , Sodium hydroxide (Wako Pure Chemicals; reagent grade) 7mg and methyl parahydroxybenzoate (Wako Pure Chemicals; reagent grade) 25mg are dissolved in purified water to make 50 mL of total milnacipran hydrochloride in ImL A preparation for transmucosal administration containing 70 mg of is produced. This transmucosal preparation has a pH of 6.85 and an osmotic pressure ratio of 1.57.
  • Milnacipran hydrochloride (synthesized with reference to patent documents 1 to 3) 5000 mg, hydroxypropyl methylcellulose (manufactured by Nippon Soda; HPC-L) 50 mg, potassium dihydrogen phosphate (manufactured by Wako Pure Chemicals; reagent grade) 2 7 mg , Sodium hydroxide (Wako Pure Chemicals; reagent grade) 7mg and methyl parahydroxybenzoate (Wako Pure Chemicals; reagent grade) 25mg are dissolved in purified water to make 50 mL of total milnacipran hydrochloride in ImL Manufactures transmucosal preparations containing 1OOmg of The transmucosal preparation has a pH of 5.91 and an osmotic pressure ratio of 2.13.
  • Milnacipran hydrochloride A synthetic product was used (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3).
  • Acetonitrile for HPLC Kanto Chemical Co., Ltd.
  • Wistar male rats 200-250 g were purchased from Saitama Experimental Animals (Saitama).
  • the prepared physiological saline containing milnacibran hydrochloride was administered into the left nasal cavity with a microsyringe with a silicon tube attached to the tip (dose 10 mgZkg, concentration 50 mgZmL (Example 5)). Blood was collected from the right jugular vein over time using a syringe pretreated with henon. The amount of blood collected at one time was 0.2 mL, and the blood sample was immediately centrifuged at 4 ° C and 15000 rpm for 5 minutes to obtain plasma.
  • the prepared milnacipran hydrochloride-containing physiological saline was administered from the right jugular vein (dose 20 mgZkg, concentration 20 mgZmL), and blood was collected from the left jugular vein over time using an injection tube pretreated with heparin. The amount of blood collected at one time was 0.2 mL, and the blood sample was immediately centrifuged at 4 ° C and 15000 rpm for 5 minutes to obtain plasma.
  • the black mouth form layer (lower layer) obtained by centrifugation was placed in another microtube, and the solvent was removed under an inflow of nitrogen. After removing all the solvent, add 100 L of HPLC mobile phase buffer to the extract, dissolve, then dispense into a glass tube, inject 30 ⁇ L into HPLC, and measure the concentration of milnacipran hydrochloride. did.
  • the obtained data was analyzed by a non-linear least square method program (algorithm; DampingGauss-Newton method).
  • the area under the plasma concentration-time curve (AUC) was calculated from the trapezoidal formula.
  • AUC indicates the cumulative concentration of plasma milnacipran absorbed and transferred to the blood.
  • the cumulative absorption profile of milnacipran hydrochloride was determined by the deconvolution method using the kinetic parameters obtained for the intravenous administration test capability as input functions and the plasma concentration after nasal administration as the output function.
  • Figure 1 shows the logarithmic temporal curve of the plasma concentration of milnacipran hydrochloride in the intranasal administration test (Experiment 1), and Figure 1 shows the logarithm of the plasma concentration of milnacipran hydrochloride in the intravenous administration test (Experiment 2).
  • Figure 2 shows the time curve and Table 1 shows the pharmacokinetic parameters of milnacipran.
  • the absorption profile of milnacipran hydrochloride was determined by the deconvolution method from the kinetic parameters obtained and the plasma concentration-time curve of milnacipran hydrochloride in the nasal administration test.
  • Table 2 shows the maximum plasma concentration (Cmax), maximum plasma concentration arrival time (Tmax), AUC, and bioavailability (F) for intravenous administration (i.v.) and intranasal administration (i.n.).
  • milnacipran hydrochloride reached J immediately after intranasal administration, with Cmax of 5265.98 ngZmL and Tmax of 20 min. F was almost 100%, indicating that milnacipran hydrochloride was absorbed well by intranasal administration.
  • Fig. 3 shows that the absorption of milnacipran hydrochloride is very fast and almost complete after about 60 minutes.
  • AUC "and" F are shown, respectively.
  • F means a value calculated based on the AUC up to that time.
  • a value calculated mainly based on AUC up to infinite time may be shown.
  • Test Example 1 The same reagent as used in Test Example 1 was used.
  • Wistar male rats (8 weeks old, 250-300 g) were purchased from Saitama Experimental Animal (Saitama) Kasura et al.
  • urethane physiological saline dose lgZkg, 25 wZ
  • the area under the plasma concentration one hour curve (AUC), mean residence time (MRT), and mean absorption time (MAT) were calculated from the obtained data by moment analysis.
  • AUC area under the plasma concentration one hour curve
  • MRT mean residence time
  • MAT mean absorption time
  • FIG. 4 shows the logarithmic one-hour curve of plasma concentration of milnacipran hydrochloride after administration
  • Fig. 5 shows the absorption profile obtained by the deconvolution method.
  • ⁇ shows the result of intravenous administration
  • X shows the result of intraduodenal administration
  • ⁇ shows the result of intranasal administration
  • the broken line shows the result of intraduodenal administration
  • the solid line shows the result of intranasal administration.
  • Table 3 shows the bioavailability (F).
  • Cmax for intraduodenal administration was 3074. 8 ng / mL and Tmax was 60 minutes, whereas for intranasal administration, Cmax was 5124. 8 ngZmL and Tmax was 20 minutes.
  • Intranasal administration of milnacipran hydrochloride quickly reached Cmax. F was also absorbed better, with 70.8% in the duodenum and 84.9% in the nasal administration.
  • FIG. 5 the absorption of milnacibran hydrochloride after intranasal administration was almost completed in about 30 minutes, which was very fast.
  • Test Example 2 The same reagents and experimental animals as those used in Test Example 2 were used.
  • CSF cerebrospinal fluid
  • Figure 6 shows the log-hour curve of CSF concentration of milnacipran hydrochloride after administration
  • Fig. 7 shows the ratio of plasma concentration to CSF concentration.
  • Fig. 7 shows the maximum CSF concentration (Cmax) and maximum CS.
  • Table 4 shows the area under the inter-curve curve (AUC) and the brain migration rate (K).
  • AUC area under the inter-curve curve
  • K brain migration rate
  • X indicates the result of intraduodenal administration
  • ⁇ indicates the result of intranasal administration.
  • the hatched lines show the results of intravenous administration
  • the white lines show the results of intraduodenal administration
  • the black lines show the results of intranasal administration.
  • Cmax was 226.2 ngZmL for intravenous administration and 1005.5 ngZmL for intraduodenal administration, whereas it was 4019.
  • Tmax also moved into the brain in 20 minutes after intranasal administration compared to 60 minutes after intraduodenal administration. Furthermore, the ratio of blood concentration to CSF concentration was almost constant for other routes of administration other than intranasal administration, whereas it increased significantly up to 30 minutes after intranasal administration.
  • Milnacipran hydrochloride A synthetic product was used (synthesized with reference to Patent Documents 1 to 3).
  • Jetyl ether Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Wistar male rats were preliminarily raised for 6 days after purchase, and a 15-minute habituation test was conducted on the day before this test, and this test was conducted for 5 minutes.
  • a swimming tank was filled with water kept at 25 ° C to a depth of 18 cm. Rats were allowed to swim in this aquarium, and changes in behavior at that time were captured by a web camera installed directly above the aquarium, and the immobility time was measured.
  • Figure 8 shows the immobility time in the forced swimming test when milnacipran hydrochloride is administered by the following administration routes and doses a to g.
  • “a” to “g” are displayed in the force lever.
  • Milnacipran hydrochloride 60 mg Zkg orally (60 mg / kg (p.o.))
  • SNRI can be transmucosally administered, particularly nasally, and can be administered to a patient who is inappropriate for oral administration, or an ideal high dose.
  • transmucosal administration of milnacipran preparations, especially nasal administration is possible, and it is possible to administer to patients who are inappropriate for oral administration, and ideal high-dose administration. Treatment that is more effective than oral administration of the drug product is possible.
  • SNRI-containing preparations for transdermal administration in particular, mirancipran-containing preparations for transdermal administration, are provided.
  • Figure 1 shows the logarithm of plasma concentration of milnacipran hydrochloride in the intranasal administration test. It is a figure which shows a time curve.
  • FIG. 2 is a diagram showing a log-time curve of plasma concentration of milnacipran hydrochloride in an intravenous administration test.
  • FIG. 3 is a diagram showing an absorption profile of milnacipran hydrochloride after nasal administration.
  • FIG. 4 is a graph showing a logarithmic one-hour curve of plasma concentration of milunacipran hydrochloride in an intravenous administration, intraduodenal administration, and intranasal administration test.
  • FIG. 5 is a diagram showing an absorption profile of milnacipran hydrochloride in intraduodenal administration and nasal administration.
  • Fig. 6 is a graph showing a logarithmic one-time curve of the concentration of milnacipran hydrochloride in cerebrospinal fluid in an intravenous administration, intraduodenal administration, and intranasal administration test.
  • FIG. 7 is a graph showing the ratio of cerebrospinal fluid concentration to plasma concentration of milnacipran hydrochloride.
  • FIG. 8 is a diagram showing immobility time in oral administration and nasal administration of milnacipran hydrochloride.

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Abstract

　従来知られているＳＮＲＩ製剤よりも吸収性が高く、効果の発現が早く、さらには経口投与が困難な患者に投与しやすいＳＮＲＩ含有製剤の提供を課題とする。 　本発明は、ＳＮＲＩを含有する経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤を提供するものである。

Description

経鼻投与用薬剤
技術分野
[0001] 本発明は有効成分として選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含 有する製剤に関する。さらに好ましくはミルナシプラン又はその塩を含有する製剤に 関する。
背景技術
[0002] 選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（以下、 SNRIと略すことがあ る）は、脳内神経接合部において神経伝達物質であるセロトニンおよびノルアドレナリ ンの再取り込み部位に選択的に結合し、その取り込みを阻害することによって抗うつ 効果を発現させる薬剤として広く知られている第 4世代の抗うつ薬である。代表的な S NRIのうちの 1つであるミルナシプラン（ィ匕学名：シス一（士） 2— (アミノメチル） N, N ジェチルー 1 フエニルシクロプロパンカルボキサミド）は、セロトニンに加えてノ ルアドレナリンの再取り込みを阻害することから、イミブラミンに代表される三環系抗ぅ つ薬に匹敵する作用を示すとともに、各種脳内神経伝達物質の受容体に対する親 和性が極めて低いことから三環系抗うつ薬の有する副作用（抗コリン作用、心'循環 器に対する影響）を軽減した SNRI (Serotonine Noradrenarine Selective Re uptake Inhibitor)と称される新しい抗うつ薬として開発され、塩酸ミルナシプランと して、 日本にお!ヽてはフィルムコーティング錠（商品名：トレドミン錠）として、また、海 外においてはカプセル剤（商品名：IXEL)として販売されている。ミルナシプランに関 しては、その製造法は、特許文献 1から 3で報告されている。また、ミルナシプラン含 有製剤にっ ヽては特許文献 4及び 5で報告されて 、る。
現在、抑うつ症状等ミルナシプランが有効な疾患の治療に際して、塩酸ミルナシプ ランの高用量投与の有効性 ·安全性の検討が行なわれており、高用量投与を行う可 能性が高まってきている (非特許文献 1)。高用量投与を行なう場合、複数の錠剤を 服用するかあるいは高用量を含有する大型の錠剤を服用する、ある!ヽは服用回数を 増やすなどの必要があり、経口投与による服用では患者の負担が大きぐ困難を伴う t 、う問題が生じてくる場合がある。
特許文献 1：特公昭 63 - 23186号公報
特許文献 2：特公平 05— 67136号公報
特許文献 3：特許第 2964041号公報
特許文献 4：特表 2000— 516946号公報
特許文献 5 :特表 2002— 519370号公報
非特許文献 1：臨床精神薬理、 vol. 5 No. 1、 2002、p93— 99
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、従来知られて!/ヽる SNRI経口投与用製剤よりも治療効果及び吸 収性が高ぐ効果の発現が早ぐさらには投与しやすい SNRI含有製剤を提供するこ とにある。特に、従来知られているミルナシプラン製剤よりも治療効果及び吸収性が 高ぐ効果の発現が早ぐさらには経口投与が困難な患者に投与しやすいミルナシプ ラン含有製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 SNRIのうちの代 表的な例であるミルナシプラン又はその塩を経鼻投与することにより、ミルナシプラン が効率良く吸収され、経口投与した場合よりも非常に早く血中に出てくることを見出し た。また、ミルナシプラン又はその塩を経鼻投与することにより、ミルナシプランが効 率良く中枢神経系に移行し、経口投与よりも効果の発現が早ぐ低用量で効果が現 れることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明としては以下のものが挙げられる。
〔A1〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経粘膜投与用 製剤；
[A1 - 2]経粘膜投与用製剤が経鼻投与用製剤である前記〔A1〕に記載の製剤； 〔A2〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はそ の塩である前記〔A1〕又は〔A1 - 2〕に記載の製剤；
〔A3〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A2〕に記載に記 載の製剤；
〔A4〕製剤が溶液である前記〔A1〕〜〔A3〕の 、ずれかに記載の製剤；
なお、上記〔A1〕〜〔A3〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔 A1 - 2〕等の枝番号を有する項が配置されて!ヽる場合には、 [A1 - 2〕等の枝番号を 有する項も弓 I用されることを意味する。以下にぉ ヽても同様である。
〔A5〕製剤が懸濁液である前記〔A1〕〜〔A3〕の 、ずれかに記載の製剤； 〔A6〕製剤が乳液である前記〔A1〕〜〔A3〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A7〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が 0. 5〜5. 0である前記〔A4〕〜〔A6〕の いずれかに記載の製剤；
〔A7— 2〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が 0. 5〜2. 5である前記〔A4〕〜〔A 6〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A7— 3〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が 0. 5〜1. 5である前記〔A4〕〜〔A 6〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A7— 4〕溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が約 1以下であることを特徴とする前 記〔A4〕〜〔A6〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A8〕製剤がエアゾール剤であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A7— 4〕の 、ずれか に記載の製剤；
〔A9〕製剤が粉末であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A3〕の 、ずれかに記載の製 剤；
〔A10〕四級アンモ-ゥム塩及びパラベン類カゝら選ばれる 1種類以上の防腐剤を含有 する前記〔A1〕〜〔A9〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A10— 2〕四級アンモ-ゥム塩カも選ばれる 1種類以上の防腐剤を含有する前記〔A 1〕〜〔A9〕の 、ずれかに記載の製剤；
[A11〕生物学的利用率が 20%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10— 2〕 のいずれか〖こ記載の製剤；
[A11 - 2]生物学的利用率が 60%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10 2〕の 、ずれかに記載の製剤；
[A11— 3〕生物学的利用率が 80%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10 2〕の 、ずれかに記載の製剤；
[A11—4〕生物学的利用率が 90%以上であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A10 2〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A12〕最高血中濃度到達時間が 60分以内であることを特徴とする前記〔A1〕〜〔A 11 4〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A13〕経口投与不能患者用の前記〔A1〕〜〔A12〕の 、ずれかに記載の製剤； [A14]製剤が抗うつ剤である前記〔A1〕〜〔A13〕の 、ずれかに記載の製剤；
[A15]製剤が鎮痛剤である前記〔A1〕〜〔A13〕の 、ずれかに記載の製剤； 〔A16〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の 1日あたりの投与量が lmg以 上である前記〔A1〕〜〔A15〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A16— 2〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の 1日あたりの投与量が 20m g以上である前記〔A1〕〜〔A15〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A16— 3〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の 1日あたりの投与量が 50m g以上である前記〔A1〕〜〔A15〕の 、ずれかに記載の製剤；
〔A17〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経粘膜又は経皮によ り投与する方法；
〔A17— 2〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経粘膜により投与 する方法；
〔A17— 3〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を点鼻により投与す る方法；
〔A17— 4〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又 はその塩である前記〔A17〕〜〔A17— 3〕の 、ずれかに記載の方法；
[A17- 5]ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A17— 4〕に 記載の方法；
[A17-6]〔A17〕〜〔A17— 5〕のいずれかに記載の方法において、前記〔A2〕〜〔 A16— 3〕の 、ずれかに記載の特徴を有する方法；
〔A18〕経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤のためのミルナシプラン又はその塩 の使用； 〔A19〕抗うつ薬を含有する経鼻投与用製剤；
〔A20〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経皮投与用 製剤；
〔A20— 2〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又 はその塩である前記〔A20〕に記載の製剤；
[A20- 3]ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A20— 2〕に 記載の製剤；
〔A21〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経皮により投与する方 法；
〔A21— 2〕選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又 はその塩である前記〔A21〕に記載の方法；
[A21 - 3〕ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである前記〔A21— 2〕に 記載の方法；
〔B1〕ミルナシプラン又はその塩を有効成分として含有する経鼻投与用製剤；
[B2]ミルナシプラン又はその塩が塩酸ミルナシプランである〔B1〕に記載の経鼻投 与用製剤；
〔B3〕経鼻投与用製剤が溶液である前記〔B1〕又は〔B2〕に記載の経鼻投与用製剤； 〔B4〕経鼻投与用製剤が懸濁液である前記〔B1〕又は〔B2〕に記載の経鼻投与用製 剤；
〔B5〕経鼻投与用製剤が乳液である前記〔B1〕又は〔B2〕に記載の経鼻投与用製剤； 〔B6〕浸透圧比が約 1以下であることを特徴とする前記〔B3〕〜〔B5〕に記載の経鼻投 与用製剤；
〔B7〕四級アンモ-ゥム塩及びパラベン類力も選ばれる 1種類以上の防腐剤を含有 する前記〔B3〕〜〔B6〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔B8〕経鼻投与用製剤がエアゾール剤であることを特徴とする前記〔B1〕〜〔B7〕に 記載の経鼻投与用製剤；
〔B9〕経鼻投与用製剤が粉末であることを特徴とする前記〔B1〕及び〔B2〕に記載の 経鼻投与用製剤； [BIO]生物学的利用率が 80%以上であることを特徴とする前記〔B1〕〜〔B9〕に記 載の経鼻投与用製剤；
〔B11〕最高血中濃度到達時間が 60分以内であることを特徴とする前記〔B1〕〜〔B1 0〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔B12〕経口投与不能患者用の前記〔B1〕〜〔B11〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔B13〕製剤が抗うつ剤である前記〔B1〕〜〔B12〕に記載の経鼻投与用製剤；
[B14]製剤が鎮痛剤である前記〔B1〕〜〔B12〕に記載の経鼻投与用製剤；
〔B15〕有効成分としてのミルナシプラン又はその塩の 1日あたりの投与量が 50mg以 上である前記〔B1〕〜〔B14〕の 、ずれかに記載の経鼻投与用製剤；
[B16]ミルナシプラン又はその塩を点鼻により投与する方法；
〔B17〕経鼻投与用製剤製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用；
〔B18〕抗うつ薬を有効成分として含有する経鼻投与用製剤。
発明の効果
[0005] 本発明によれば、従来知られている SNRI含有製剤よりも吸収性が高ぐ治療効果 の発現が早ぐさらには投与しやすい SNRI含有経粘膜投与用製剤、中でも SNRI含 有経鼻投与用製剤を提供することができる。また、従来知られているミルナシプラン 製剤よりも吸収性が高ぐ治療効果の発現が早ぐさらには投与しやすいミルナシプ ラン含有経粘膜投与用製剤、中でもミルナシプラン含有経鼻投与用製剤を提供する ことができる。さらには、選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有 する経皮投与用製剤、中でもミルナシプラン含有経皮投与用製剤を提供することが できる。本発明により、経口投与が不適な患者へのミルナシプラン又はその塩の投与 、及び高用量の投与が可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書において、「選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI )」とは、セロトニン及びノルアドレナリン双方の再取り込みを選択的に阻害する薬剤 である。本発明において用いられる SNRIとしては、セロトニン及びノルアドレナリン双 方の再取り込みを選択的に阻害する化合物であれば特に限定されないが、具体的 にはベンラフアキシン、デュロキセチン、又はミルナシプラン等が挙げられ、ミルナシ プランがより好ま 、例として挙げられる。
[0007] 本発明において、「ベンラフアキシン」は（±)—1— [2— (ジメチルァミノ）一 1— (4 ーメトキシフエニル)ェチル]シクロへキサノールの化学名で知られる化合物、又は場 合によってはその適宜の塩であり、公知の方法により合成することができる（例えば、 米国特許第 4,535,186号公報、メルクインデックス第 12版 エントリー 10079)。
[0008] 本発明において「デュロキセチン」は（S)—N—メチルー γ一（1 ナフタレ-ルォ キシ） 2—チォフェンプロパンァミンの化学名で知られる化合物、又は場合によって はその適宜の塩であり、公知の方法により合成することができる（例えば、米国特許 第 5,023,269号公報、メルクインデックス第 12版 エントリー 3518)。
[0009] 本発明において、「ミルナシプラン」とは、 F2207、 TN— 912、ダルシプラン、ミダル シプラン、又はミダリプランの別名でも知られており、その化学名は、シス （士） 2 （アミノメチル）—N, N ジェチルー 1 フエ二ルーシクロプロパンカルボキサミド である。ミルナシプラン又はその適宜の塩が利用できる力 ミルナシプランは公知の 方法により合成することができる（例えば、米国特許第 4,478,836号公報、メルクイン デッタス第 12版 エントリー 6281)。
[0010] 本発明において、 SNRIはそのフリー体として、又は薬学的に許容される塩として提 供されることが好ましい。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される酸性 物質と SNRIにより形成される塩であれば特に限定されないが、後述するミルナシプ ランの塩の形成において使用される酸性物質との塩が例示され、塩酸塩が好ましい 例として挙げられる。
[0011] ミルナシプランの塩としては、薬学的に許容できる塩が好ましぐ薬学的に許容され る酸性物質とミルナシプランにより形成される塩であれば限定されな 、が、例えば、 塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、 コハク酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩 、 p トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、又はマンデル酸塩等が挙げられ る。その中でも塩酸塩、すなわち塩酸ミルナシプランが好ましぐ塩酸ミルナシプラン はトレドミン又はイクセルと呼ばれることがある。
なお、本明細書において「ミルナシプラン含有製剤」とは、「ミルナシプラン又はその 塩を含有する製剤」を意味する。
[0012] ミルナシプランは、既に市販されている抗うつ薬であり、認容性が高ぐ抗うつ薬とし ては安全性が高い薬剤である。本発明の製剤が患者に投与される場合の 1日投与 量としては、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、及び処方医の判断を考慮して適 宜決定すればよいが、有効成分である塩酸ミルナシプラン換算にて、上限としては 4 OOmg以下が好ましぐ 200mg以下がより好ましぐ 150mg以下がさらに好ましい。 下限としては、ミルナシプランの抗うつ剤又は鎮痛剤等の医薬としての有効性を認め る最低量であれば限定されないが、 15mg以上が好ましぐ 25mg以上がより好ましく 、 30mg以上がさらに好ましぐ 50mg以上が特に好ましぐ lOOmg以上が最も好まし い。また、下限として lmg以上が好ましぐ 5mg以上がより好ましぐ lOmg以上がさら に好ましぐ 20mg以上がさらに好ましい別の態様もある。
[0013] 高用量で投与する場合、有効成分である塩酸ミルナシプラン換算にて、下限として は 50mg以上が好ましぐ 75mg以上がより好ましぐ lOOmg以上がさらに好ましぐ 1 25mg以上が特に好ましぐまた、上限としては上記の塩酸ミルナシプラン換算での 1 日投与量の上限と同様に定めることができるが、これらに限定されることはない。
[0014] 投与回数としては、前記投与量を 1日あたり 1回、または複数回に分けて投与するこ とがでさる。
[0015] 本発明の SNRIを含有する製剤は、経皮投与用製剤又は経粘膜投与用製剤として 用いることができるが、経粘膜投与用製剤として用いることがより好ましい。その中で も経鼻投与用製剤として用いることがさらに好ましい。
[0016] 本発明の経粘膜投与用製剤における粘膜としては、頰側粘膜、口腔粘膜、歯肉粘 膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、肺粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、又は子宮内膜等が挙げ られ、口腔粘膜、歯肉粘膜、眼粘膜、鼻粘膜又は肺粘膜が好ましぐ眼粘膜又は鼻 粘膜がより好ま 、例として挙げられるがこれらに限定されることはな 、。その中でも 特に鼻粘膜が好ましぐ経鼻投与用製剤として用いることができる。
[0017] 本発明の特に好ましい態様として例示されるミルナシプラン又はその塩を有効成分 として含有する製剤は、経粘膜投与製剤として用いることができる。粘膜としては上記 の例が挙げられるが、その中でも経鼻投与用製剤として用いることが、本発明におけ る特に好ましい態様の一つである。本発明のミルナシプラン含有製剤は、経鼻投与 することにより、経口投与に比べ、有効成分の生物学的利用率が高ぐ最高血中濃 度到達時間も短いことから、経鼻投与用製剤として利用することができる。経鼻投与 は鼻腔内投与と呼ばれることちある。
[0018] 本発明の経粘膜投与用製剤は、経粘膜的に吸収させることのできる剤型であれば 特に限定されないが、例えば粉末、溶液、懸濁液、乳液、舌下錠、舌下カプセル剤、 膣錠、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、又は貼付剤等が挙げられる。製剤を 調製するにあたっては、公知の薬学上許容される種々の添加剤を配合することがで きる。
[0019] 例えば、肺粘膜に対しては、溶液ある!/、は粉末などの微粒子の剤型として噴霧器 を工夫して噴霧後の粒子径を小さくし、口腔から噴霧吸引することにより肺粘膜に製 剤を到達させることが可能になる。口腔粘膜に対しては口腔粘膜貼付剤として、また 、眼粘膜に対しては瞼貼付剤又は点眼剤として用いることができる。鼻粘膜に対して は、溶液あるいは粉末などの微粒子の剤型として噴霧器を工夫して噴霧後の粒子径 を小さくし、鼻腔内に噴霧すること、又はクリーム剤若しくは軟膏剤の剤型で鼻腔内 に塗布することができるがこれらに限定されることはない。このように剤型に応じて、ま たその投与部位により具体的な投与方法を適宜選択すればよい。その他、経粘膜投 与に適する医薬として、例えば、特開昭 62-195336号公報、特開平 3-209327号公報 、特公平 5-22685号公報、特開平 6-107557号公報、特公平 7-53671号公報、特開平 8-183741号公報などに記載された医薬が知られているので、これらの刊行物に記載 された医薬の形態を適宜採用することも可能である。
[0020] 本発明の経粘膜投与用製剤は、溶液、懸濁液 (懸濁剤)、乳液 (乳剤)としての利用 も好ましい例として挙げられ、溶液として利用するのがより好ましい。また、有効成分 にそれぞれ添加剤を添加することにより調製することもできる。
本発明の経粘膜投与用製剤の溶液は、有効成分を溶媒に溶解させ、 pH調節及び 等張化されていることが好ましい。即ち溶液の構成としては、少なくとも有効成分、溶 媒、 PH調節剤、及び等張化剤力もなる構成が好ましいがこれに限定されることはな い。 懸濁液は、有効成分に懸濁化剤又はその他の適当な添加剤と精製水又は油をカロ え、適当な方法で懸濁し、全質を均等にすることにより得られる。懸濁液は pH調節及 び等張ィ匕されていることが好ましい。即ち懸濁液の構成としては、少なくとも有効成分 、溶媒、懸濁化剤、 PH調節剤、及び等張化剤からなる構成が好ましいがこれに限定 されることはない。
乳液は、有効成分に乳化剤と精製水を加え、適当な方法で乳化し、全質を均等に することにより得られる。乳液は pH調節および等張ィ匕されていることが好ましい。即ち 乳液の構成としては、少なくとも有効成分、溶媒、乳化剤、 pH調節剤、及び等張ィ匕 剤からなる構成が好まし 、がこれに限定されることはな 、。
[0021] 本発明の経粘膜投与用製剤で、溶液、懸濁液 (懸濁剤)、及び乳液 (乳剤）に用い られる溶媒としては水又はエタノールが挙げられ、水がより好ま 、例として挙げられ る。また、水及びエタノールの混媒として使用することも好ましい。水は日局収載の常 水、注射用水、精製水、又は滅菌精製水が好ましい。
[0022] また、本発明の経粘膜投与用製剤で、懸濁液 (懸濁剤）に用いられる懸濁化剤とし ては、通常懸濁化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、懸濁液 (懸 濁剤）中に 1種類もしくは 2種類以上含まれていてもよぐ例えば、アラビアゴム、ァラ ビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カルボキシビュルポリマー、カルメ ロースナトリウム、カンテン末、グリセリン、結晶セルロース、トラガント、トラガント末、ヒ ドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポピドン、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油 60、ポリソルベート 80 、マクロゴール 4000、マクロゴール 6000、ォリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、ラ ッカセィ油、流動パラフィンが挙げられ、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナ トリウム、カラギーナン、カルメロースナトリウム、グリセリン、結晶セルロース、トラガント 、トラガント末、ヒドロキシプロピルセルロース、ポピドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油、ポリオキシエチレンヒマシ油 60、マクロゴール 4000、マクロゴール 6000、オリ ーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、ラッカセィ油、流動パラフィンがより好ましぐオリ ーブ油、ゴマ油、ダイズ油、綿実油、又はラッカセィ油がさらに好ましい例として挙げ られる。また、カルボキシビュルポリマー、カルメロースナトリウム、カンテン末、グリセリ ン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ベンジノレ アルコール、ポピドン、ポリソルベート 80、又はマクロゴール 4000がさらに好ましい別 の態様もある。
本発明の経粘膜投与用製剤で、乳液 (乳剤）に用いられる乳化剤としては、通常乳 ィ匕剤として用いられるものであれば特に限定されないが、乳液 (乳剤）中に 1種類もし くは 2種類以上含まれていてもよぐ例えば、カルボキシビュルポリマー、カルメロース ナトリウム、高度精製卵黄レシチン、グリセリン、水素添加大豆リン脂質、スクヮラン、ス クワレン、ステアリン酸ポリオキシル 45、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル 55、 精製大豆レシチン、精製卵黄レシチン、セキスィォレイン酸ソルビタン、スルビタン脂 肪酸エステル、大豆レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、部分水素添加大豆リン 脂質、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油 5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50、ポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンベへ -ルエーテル、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコール、ポリ ォキシエチレン（1)ポリオキシプロピレン（1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（1 0)ポリオキシプロピレン（4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（20)ポリオキシプロ ピレン（4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（20)ポリオキシプロピレン（8)セチル エーテル、ポリソルベート 80、マクロゴール 400、綿実油'ダイズ油混合物、又はモノ ステアリン酸ソルビタンが挙げられ、高度精製卵黄レシチン、水素添加大豆リン脂質 、スクヮラン、スクワレン、ステアリン酸ポリオキシル 45、ステアリン酸ポリオキシル 55、 精製大豆レシチン、精製卵黄レシチン、セキスィォレイン酸ソルビタン、スルビタン脂 肪酸エステル、大豆レシチン、部分水素添加大豆リン脂質、ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10、ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40、ポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油 50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリオキシエチレンヒマ シ油、ポリオキシエチレンベへ-ルエーテル、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプ ロピレン（30)グリコール、ポリオキシエチレン（1)ポリオキシプロピレン（1)セチルエー テル、ポリオキシエチレン（10)ポリオキシプロピレン（4)セチルエーテル、ポリオキシ エチレン（20)ポリオキシプロピレン（4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン（20)ポ リオキシプロピレン（8)セチルエーテル、又はモノステアリン酸ソルビタンが好まし!/ヽ 例として挙げられる。また、カノレポキシビニノレポリマー、カルメロースナトリウム、グリセ リン、ステアリン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリソルべ ート 80、マクロゴール 400、又は綿実油 ·ダイズ油混合物が好ましい別の態様もある。
[0024] 本発明の経粘膜投与用製剤にお!ヽて、溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤 における pHとしては、上限としては 10以下が好ましぐ 9以下がより好ましぐ 8以下 力 Sさらに好ましく、 7以下が特に好ましぐまた、下限としては 2以上が好ましぐ 3以上 力 り好ましぐ 4以上がさらに好ましぐ 5以上が特に好ましい。また、 pHの上限とし ては 8. 5以下が好ましぐ 7. 5以下が好ましぐ 6. 5以下がより好ましぐ下限としては 3. 8以上が好ましぐ 4. 3以上がより好ましぐ 4. 8以上がさらに好ましぐ 5. 3以上 が特に好ましぐ 5. 5以上が最も好ましい別の態様もある。
[0025] pHは、 pH調節剤の添加量により調製することができ、 pH調節剤としては、通常 pH 調節剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に 1種類もしくは 2種類以上含まれていてもよぐ例えば、アジピン酸、アンモニア水、塩 酸、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クェン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸二水素ナトリ ゥム、グリシン、ダルコノ— γ—ラタトン、ダルコン酸、結晶リン酸二水素ナトリウム、コ ハク酸、酢酸、酢酸アンモ-ゥム、酢酸ナトリウム、ジイソプロパノールァミン、酒石酸 、 D 酒石酸、 L 酒石酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化ナト リウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリイソプロパノー ルァミン、トリエタノールァミン、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、氷酢酸、フマ ル酸ーナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニゥム、ホウ砂、マレ イン酸、無水クェン酸、無水酢酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸 二水素ナトリウム、メダルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールァミン、硫酸、硫酸ァ ルミ-ゥムカリウム、 DL リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、 リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウムが挙げられ、好 ましくは、塩酸、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クェン酸，クェン酸ナトリウム、クェン酸 二水素ナトリウム、グリシン、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、酢酸、酢酸アンモ 二ゥム、酢酸ナトリウム、酒石酸、 D 酒石酸、 L 酒石酸ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭 酸ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、氷酢酸、フマル酸一ナトリウム、 プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモ-ゥム、ホウ砂、無水クェン酸、無水酢 酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホ ン酸、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、 DL リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リ ン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリ ゥムが挙げられ、さらに好ましくは、塩酸、クェン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸二水 素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、プロピ オン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、無水クェン酸、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸 水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、又はリン酸二水素ナトリウム が挙げられる。
[0026] 本発明の溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比は、上限としては 1. 5以下であること が好ましぐ 1. 4以下であることがより好ましぐ 1. 3以下であることがさらに好ましぐ 1. 2以下であることが特に好ましぐ 1. 1以下であることが最も好ましぐ下限としては 0. 5以上であることが好ましぐ 0. 6以上であることがより好ましぐ 0. 7以上であるこ とがさらに好ましぐ 0. 8以上であることが特に好ましぐ 0. 9以上であることが最も好 ましい。また、本発明の溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比は、上限としては 5. 0以 下であることが好ましぐ 4. 0以下であることがより好ましぐ 3. 0以下であることがさら に好ましぐ 2. 5以下であることが特に好ましぐ 2. 0以下であることが最も好ましぐ 下限としては 0. 85以上であることが好ましぐ 0. 95以上であることがより好ましぐ 1 . 05以上であることがさらに好ましぐ 1. 15以上であることが特に好ましぐ 1. 25以 上であることが最も好ましい別の態様もある。さらに、 1付近が好ましい別の態様もあ る。
[0027] 浸透圧の測定は、試料のォスモル濃度を凝固点降下法を用いて測定することがで き、具体的には、 日本薬局方 (第十四改正)の浸透圧測定法により測定される。 浸透圧比は、等張化剤の添加量により調製することができ、等張化剤としては、通 常等張化剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液 中に 1種類もしくは 2種類以上含まれていてもよぐ例えば、アミノエチルスルホン酸、 亜硫酸水素ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕ナトリウム、塩化べンザル コ-ゥム、塩化マグネシウム、果糖、クェン酸、クェン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン 酸二水素ナトリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液 、炭酸水素ナトリウム、 D—ソルビトール液、ニコチン酸アミド、乳酸ナトリウム液、濃グ リセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール 4 000、無水プロリン酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸-水素ナトリウム 、又はリン酸二水素カリウムが挙げられ、アミノエチルスルホン酸、亜硫酸水素ナトリウ ム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニゥム、塩化マグ ネシゥム、クェン酸、クェン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、臭化 カルシウム、臭化ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、 D —ソルビトール液、ニコチン酸アミド、乳酸ナトリウム液、濃グリセリン、プロピレングリコ ール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール 4000、無水プロリン酸ナト リウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸-水素ナトリウム、又はリン酸二水素力リウ ムが好ましぐ塩ィ匕カルシウム、塩化カリウム、塩ィ匕ナトリウム、塩化マグネシウム、タエ ン酸、クェン酸ナトリウム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウム、 生理食塩液、炭酸水素ナトリウム、濃グリセリン、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸 二水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがより好ましい例として挙げられる。
また、等張化剤として、亜硫酸水素ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕 ナトリウム、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩化マグネシウム、果糖、クェン酸、タエン酸ナトリ ゥム、グリセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、炭酸 水素ナトリウム、 D—ソルビトール液、ニコチン酸アミド、濃グリセリン、プロピレングリコ ール、ベンジルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、マクロゴール 4000、リン酸、リン酸水素 ナトリウム、リン酸-水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウムがより好ましぐ亜硫酸 水素ナトリウム、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、果糖、クェン酸ナトリウム、グ リセリン、結晶リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、生理食塩液、 D—ソルビトー ル液、ニコチン酸アミド、濃グリセリン、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ホ ゥ砂、マクロゴール 4000、リン酸水素ナトリウム、リン酸-水素ナトリウム、又はリン酸 二水素カリウムがさらに好ましい別の態様もある。
[0029] 本発明の経粘膜投与用製剤が溶液、懸濁液、又は乳液等の液剤である場合には 、粘膜への付着性を考慮して、液を粘稠にする目的で粘稠化剤を添加することがで きる。粘稠化剤としては、通常粘稠化剤として用いられるものであれば特に限定され ないが、溶液、懸濁液、乳液中に 1種類もしくは 2種類以上含まれていてもよぐ例え ばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ェチルセルロー ス、カルボキシビュルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、コ ンドロイチン硫酸ナトリウム、 D—ソルビトール液、濃グリセリン、ヒドロキシェチルセル ロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、ポリソノレべート 80、ポリビ ニノレアノレコーノレ、マクロゴーノレ 400、マクロゴーノレ 4000、メチノレセノレロース、綿実油' ダイズ油混合物、又はポリ— L—アルギニンが挙げられ、アルギン酸ナトリウム、アル ギン酸プロピレングリコールエステル、ェチルセルロース、カルボキシビュルポリマー 、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、グリセリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒ ドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、マク 口ゴール、メチルセルロース、又はポリ—L—アルギニンが好ましい例として挙げられ る。また、カルボキシビ-ルポリマー、カルメロースナトリウム、グリセリン、コンドロイチ ン硫酸ナトリウム、 D—ソルビトール液、濃グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、 プロピレングリコール、ポビドン、ポリソノレべート 80、マクロゴール 400、マクロゴーノレ 4 000、綿実油'ダイズ油混合物、又はポリ—L—アルギニンが好ましい別の態様もある
[0030] 本発明の経粘膜投与用製剤が溶液、懸濁液、又は乳液等の液剤である場合には 、有効成分の安定ィ匕のため防腐剤を添加することができる。防腐剤としては、通常防 腐剤として用いられるものであれば特に限定されないが、溶液、懸濁液、乳液中に 1 種類もしくは 2種類以上含まれていてもよぐ例えば、塩ィ匕セチルピリ-ジゥム、塩ィ匕 ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、又は塩化べンゼトニゥム液等の四級アンモ -ゥム塩、ノ ラオキシ安息香酸イソプチル、ノ ラオキシ安息香酸イソプロピル、ノ ラオ キシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、ノ ォキシ安息香酸プロピル、 又はパラォキシ安息香酸メチル等のパラベン類、エタノール、ェデト酸ナトリウム、チ メロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フエノール、ホウ砂、又はホウ酸が挙げられ、塩 化セチルピリニジゥム、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、又は塩化べンゼ トニゥム液等の四級アンモ-ゥム塩、又はパラォキシ安息香酸イソプチル、パラォキ シ安息香酸イソプロピル、ノ ラオキシ安息香酸ェチル、ノ ラオキシ安息香酸プチル、 ノ ォキシ安息香酸プロピル、又はパラォキシ安息香酸メチル等のパラベン類が好 ましい例として挙げられ、塩ィ匕セチルピリ-ジゥム、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩化ベン ゼトニゥム、又は塩ィ匕べンゼトニゥム液等の四級アンモ-ゥム塩がより好ましい例とし て挙げられる。また、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ 安息香酸プチル、ノ ラオキシ安息香酸プロピル、ノ ラオキシ安息香酸メチル、ェタノ ール、ェデト酸ナトリウム、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フエノール、ホウ砂、 又はホウ酸がより好ま 、別の態様もある。
[0031] 本発明の経粘膜投与用製剤は、粉末剤、エアゾール剤として用いることができる。
エアゾール剤はミルナシプランの前記溶液、懸濁液、乳液等を同一容器又は別の容 器に充填した液ィ匕ガス又は圧縮ガスの圧力により、用時噴出して用いるように製造し たものである。エアゾール剤は、例えば日本薬局方（第十四改正）のエアゾール剤の 項の記載に従 ヽ製造することができる。
[0032] 本発明の経粘膜投与用製剤は、溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤として 粘膜に噴霧投与することができる。例えば、鼻腔内に噴霧投与する場合、液剤を点 鼻容器、スプレー容器、又はこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な 容器に入れたものを用いることができる。上記液剤の濃度としては経鼻投与に適した 濃度であれば特に限定されないが、塩酸ミルナシプラン換算で上限としては、 1000 mgZml以下が例示され、 800mgZml以下が好ましぐ 600mgZml以下がより好ま しぐ 400mgZml以下がさらに好ましぐ 300mgZml以下が特に好ましぐ 250mg Zml以下が最も好ましぐ下限としては lOmgZml以上が例示され、 25mgZml以 上が好ましぐ 50mgZml以上がより好ましぐ lOOmgZml以上がさらに好ましぐ 1 25mgZml以上が特に好ましく、 150mgZml以上が最も好まし 、。
[0033] 噴霧投与 1回あたりの投与液量としては、上限としては 1000 L以下が例示され、 500 μ L以下が好ましぐ 250 μ L以下がより好ましぐ 200 μ L以下がさらに好ましく 、 150 L以下が特に好ましぐ 125 L以下が最も好ましぐ下限としては 10 L以 上が例示され、 30 μ L以上が好ましぐ 50 μ Lがより好ましぐ 60 μ L以上がさらに好 ましぐ 70 μ L以上が特に好ましぐ 75 μ L以上が最も好ましい。
1日あたりの噴霧回数としては、 1日あたり 1回、又は 2回、若しくは複数回に分けて 投与することができる。必要に応じて適宜の回数を選択することができる。
本発明の製剤を用いて経鼻投与を行う場合には、 1回の投与において、片方の鼻 力 投与することもできるし所望の量を投与するために両方の鼻力 投与することも できる。
[0034] 本発明の経粘膜投与用製剤の粉末剤は、通常の方法により得ることができ、有効 成分に賦形剤等を添加して調製される。賦形剤としては、通常賦形剤として用いられ るものであれば特に限定されな 、が、 1種類もしくは 2種類以上含まれて 、てもよく、 例えば、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ケィ酸 アルミン酸マグネシウム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、 結晶セルロース、合成ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、コムギデンプン、コメ デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン 40、デキストリン、天然ケィ酸アル ミニゥム、トウモロコシデンプン、二酸化ケイ素、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、 フエナセチン、部分アルファ一化デンプン又はマクロゴール 4000が挙げられ、クロス カルメロースナトリウム、クロスポピドン、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸カルシ ゥム、ケィ酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、結晶セルロース、合成ケィ酸アルミ-ゥ ム、合成ヒドロタルサイト、コムギデンプン、コメデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、低置 換度カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デ キストラン 40、デキストリン、天然ケィ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、二酸化ケ ィ素、又は部分アルファ一化デンプンが好ましい例として挙げられる。また、カルメロ ースナトリウム、結晶セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、又はマクロゴ ール 4000が好まし 、別の態様もある。
[0035] 本発明において、生物学的利用率 (F) (以下、吸収率 (F)と呼ばれることもある）と は、投与した薬物の量に対して吸収された薬物の量の百分比をいい、本発明では血 中に出現するミルナシプラン又はその塩の総量で示される。
本発明における経鼻投与製剤の生物学的利用率 (F)は、下限としては 90%以上 が好ましぐ 93%以上がより好ましぐ 95%以上がさらに好ましぐ 97%以上が特に 好ましぐ 99%以上が最も好ましい。また、下限として 40%以上が好ましぐ 50%以 上がより好ましぐ 60%以上がさらに好ましぐ 70%以上が特に好ましぐ 80%以上 が最も好ましい場合もある。さらに、下限として 1%以上が好ましぐ 5%以上がより好 ましぐ 10%以上がさらに好ましぐ 20%以上が特に好ましぐ 30%以上が最も好ま しい別の態様もある。 Fの上限としては 100%以下であれば特に限定されないが、 99 %以下が好ましい。
[0036] 本発明において、最高血中濃度到達時間 (Tmax)とは、薬物の投与後、最高血中 濃度が認められるとき、投与後その最高血中濃度に達するまでの時間をいい、薬剤 の投与部位力 の吸収速度の評価に用いられる。
本発明における経鼻投与製剤の最高血中濃度到達時間 (Tmax)は、 60分以内が 好ましぐ 40以内がより好ましぐ 30分以内がさらに好ましぐ 25分以内が特に好まし く、 20分以内が最も好ましい。また、この範囲は、ヒトへの経口投与の公知データであ る 120分に比べ、非常に短時間となっており、ミルナシプラン又はその塩の経鼻投与 としての利用が有効であることがわかる。
[0037] 本発明の経粘膜投与用製剤は、上記使用形態に応じた混合物以外にも、有効成 分の効果に影響を与えないものであれば、通常の経鼻投与用製剤に用いられるもの を添加することができる。
[0038] 本発明の経粘膜投与用製剤は、従来の経口用ミルナシプランを投与されて 、た患 者に対して用いることができ、特に、経口投与が不能な患者に対して、また、高用量 の投与が必要な患者に対して有効である。また、本発明の製剤は、本剤に含まれる 主成分の薬効を期待して適宜の病態の予防、治療等に用いることが出来る。具体的 には抗うつ剤、鎮痛剤としての経粘膜投与用製剤として用いられるがこれらに限定さ れることはない。例えば、腹圧性尿失禁や線維筋痛症 (FMS)等の治療にも用いるこ とができる。公知の抗うつ剤として使用することがより好ましい。また他の公知の薬効 を有する薬剤も好ましぐ中でも鎮痛剤としての使用（Obata, H. et al, Anesth Analg 2005; 100: 1406-10)もより好ましい例として挙げられる。痛みとしては、疼痛が挙げら れ、中でも、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、慢性骨盤痛、 筋肉痛、関節痛、又は線維筋痛等が好ましぐ慢性疼痛、神経因性疼痛、又は線維 筋痛がより好ましぐ神経因性疼痛又は線維筋痛がさらに好ましい例として挙げられ る。
その他、本発明の製剤は慢性疲労症候群 (CFS)の治療にも用いることができる。 また、本発明の製剤は、神経因性膀胱、過活動膀胱 (OAB)、又は間質性膀胱炎の 治療にも用いることができる。
本発明の製剤が良好な鎮痛効果を有していることは、例えば Obata, H. et al., Ane sth Analg 2005;100:1406-10に記載の方法により調べることができる。
[0039] また、本発明により、 SNRIを粘膜から投与する方法が提供され、特に SNRIを点鼻 により投与する方法が提供される。さらにはミルナシプラン又はその塩を点鼻により投 与する方法が提供される。ミルナシプラン又はその塩は粘膜からの吸収性が高ぐ例 えば点鼻投与することにより効果の発現を早め、さらには効果を高めることができる。
[0040] ミルナシプラン又はその塩を点鼻により投与する方法としては、固状製剤の場合、 粉末を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレー器具にセットして針を貫通さ せ、それによりカプセルの上下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球で送りこんで 粉末を鼻腔内に噴出させる方法などが挙げられる。
また、剤形が溶液、懸濁液、又は乳液に例示される液剤の場合、該液剤を点鼻容 器、スプレー容器、又はこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に 入れ、鼻腔内に滴下あるいは噴霧投与する方法などが挙げられる。例えばエアゾー ル剤として投与することができる。
クリーム又は軟膏等の半固状製剤の場合、製剤をチューブに充填し投与時にチュ ーブの口にアプリケーターを付け直接鼻腔内に投与する力、あるいは鼻腔内挿入具 を用いそれに製剤を一定量取って鼻腔内に投与する方法などが挙げられる。 また、ミルナシプラン又はその塩を投与することができる患者としては、本発明の製 剤を用いることのできる上記の疾患を患う患者が挙げられる。具体的にはうつ又は痛 みを患う患者が挙げられる。また、腹圧性尿失禁や線維筋痛症 (FMS)を患う患者に も投与することができる。うつ患者に投与することがより好ましい。また他の患者であつ ても好ましぐ中でも痛みを患う患者への投与もより好ましい例として挙げられる。痛 みとしては、疼痛が挙げられ、中でも、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛、緊 張性頭痛、慢性骨盤痛、筋肉痛、関節痛、又は線維筋痛等が好ましぐ慢性疼痛、 神経因性疼痛、又は線維筋痛がより好ましぐ神経因性疼痛又は線維筋痛がさらに 好ま 、例として挙げられる。
[0041] また、本発明の SNRIを含有する製剤は経皮投与用製剤としても用いることができ る。
本発明の経皮投与用製剤は、吸収促進剤を配合することも好ましい。吸収促進剤 としては、吸収促進効果を有するものであれば特に限定されないが、例えば、アルコ ール類、高級アルカン類、高級脂肪酸類、高級脂肪酸ヱステル類、テルペン類、ァ ルキル硫酸エステル類、アルキルアミンォキシド類、ピロリドン類、包接形成化合物類 、胆汁酸塩類、サポニン類、又は多価アルコール類が例示される。アルコール類とし ては、エタノール、イソプロパノール、デカノール、又はステアリルアルコール等が例 示される。また、吸収促進剤としては特開 2006-335714に記載のものも用いることがで きる。
[0042] 本発明の経皮投与用製剤の剤型としては、治療に必要とされる期間薬物を供給で きる剤型であれば特に制限されないが、貼付剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、又は 液剤等が例示される。特に長時間、薬物の有効量を供給可能な剤型として貼付剤が 好ましい例として挙げられる。貼付剤としては、パップ剤、テープ剤、パッチ剤、又は プラスター剤等が例示される。貼付剤とする場合、特開 2006-335714に記載の公知 の基剤及び支持体等を貼付剤として用いることができる。
なお、経粘膜投与用製剤と共通する形態の製剤については上述した経粘膜投与 用製剤の調製方法と同様に調製することができる。
[0043] また、本発明により経粘膜投与用製剤又は経皮投与用製剤の製造のためのミルナ シプラン又はその塩の使用方法が提供される。中でも、経鼻投与用製剤製造のため のミルナシプラン又はその塩の使用方法が提供される。
以下に、実施例及び試験例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ らに限定されるものではない。
実施例
[0044] 〔実施例 1〕
塩酸ミルナシプラン 10g (特許文献 1〜3を参考に合成)を適量の精製水に溶解し た後、さらに精製水を加えて全体を 50mLとして、 lmL中に塩酸ミルナシプランを 20 Omgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤の pHは 4. 5 5であり、浸透圧比は 3. 81である。
[0045] 〔実施例 2〕
塩酸ミルナシプラン 3500mg (特許文献 1〜3を参考に合成）を適量の精製水に溶 解した後、さらに精製水をカ卩えて全体を 50mLとして、 lmL中に塩酸ミルナシプラン を 70mgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤の pHは 4. 81であり、浸透圧比は 1. 53である。
[0046] 〔実施例 3〕
塩酸ミルナシプラン 3250mg (特許文献 1〜3を参考に合成）を適量の精製水に溶 解した後、さらに精製水をカ卩えて全体を 50mLとして、 lmL中に塩酸ミルナシプラン 6 5mgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤の pHは 4. 8 1であり、浸透圧比は 1. 43である。
[0047] 〔実施例 4〕
塩酸ミルナシプラン 3000mg (特許文献 1〜3を参考に合成）を適量の精製水に溶 解した後、さらに精製水をカ卩えて全体を 50mLとして、 lmL中に塩酸ミルナシプラン 6 Omgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤の pHは 4. 7 9であり、浸透圧比は 1. 33である。
[0048] 〔実施例 5〕
塩酸ミルナシプラン 2500mg (特許文献 1〜3を参考に合成）を適量の精製水に溶 解した後、さらに精製水をカ卩えて全体を 50mLとして、 lmL中に塩酸ミルナシプラン 5 Omgを含有する経粘膜投与用製剤を製造する。この経粘膜投与用製剤の pHは 4. 9 7であり、浸透圧比は 1. 09である。
[0049] 〔実施例 6〕
塩酸ミルナシプラン（特許文献 1〜3を参考に合成） 2500mg、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース（日本曹達製； HPC-L) 50mg、リン酸二水素カリウム（和光純薬製； 試薬特級） 2. 27mg、水酸化ナトリウム (和光純薬製;試薬特級) 0. 7mg、及びパラヒ ドロキシ安息香酸メチル (和光純薬製;試薬特級） 25mgを精製水に溶解し、全体を 5 OmLとして ImL中に塩酸ミルナシプランを 50mg含有する経粘膜投与用製剤を製造 する。この経粘膜投与用製剤の pHは 6. 22であり、浸透圧比は 1. 13である。
[0050] 〔実施例 7〕
塩酸ミルナシプラン（特許文献 1〜3を参考に合成） 3500mg、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース（日本曹達製； HPC-L) 50mg、リン酸二水素カリウム（和光純薬製； 試薬特級） 22. 7mg、水酸化ナトリウム (和光純薬製;試薬特級） 7mg、及びパラヒド ロキシ安息香酸メチル (和光純薬製;試薬特級） 25mgを精製水に溶解し、全体を 50 mLとして ImL中に塩酸ミルナシプランを 70mg含有する経粘膜投与用製剤を製造 する。この経粘膜投与用製剤の pHは 6. 85であり、浸透圧比は 1. 57である。
[0051] 〔実施例 8〕
塩酸ミルナシプラン（特許文献 1〜3を参考に合成） 5000mg、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース（日本曹達製； HPC-L) 50mg、リン酸二水素カリウム（和光純薬製； 試薬特級） 22. 7mg、水酸化ナトリウム (和光純薬製;試薬特級） 7mg、及びパラヒド ロキシ安息香酸メチル (和光純薬製;試薬特級） 25mgを精製水に溶解し、全体を 50 mLとして ImL中に塩酸ミルナシプランを lOOmg含有する経粘膜投与用製剤を製造 する。この経粘膜投与用製剤の pHは 5. 91であり、浸透圧比は 2. 13である。
[0052] 〔試験例 1〕 セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み選択的阻害剤を鼻腔内投与 した場合の血中動態観察試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤 >
塩酸ミルナシプラン
<試薬 > 本試験例では試薬として以下のものを用いた。
塩酸ミルナシプラン：合成品を用いた (特許文献 1〜3を参考に合成)。
ウレタン： SIGMA社（StLouis, MO, USA)
HPLC用ァセトニトリル：関東ィ匕学株式会社
HPLC用のクロ口ホルム、 2—プロパノール、 n—ヘプタン：和光純薬（株） 水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム (KH PO )、 85%リン酸 (H PO )及びその
2 4 3 4
他の試薬：和光純薬 (株)、特級品
<実験動物 >
Wistar系雄性ラット（200〜250g)は、埼玉実験動物 (埼玉)から購入したものを用 いた。
[0053] <実験例 1 >塩酸ミルナシプランの in vivo 鼻腔内投与試験
Wistar系雄性ラット (n= 3)にウレタン生理食塩液を腹腔内投与し (投与量 lgZkg 、 25wZv%)、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、静脈内投与試験と同様 の生理的条件にするため気道及び食道への手術を施し、左右頸静脈を露出した。 先端にシリコンチューブを取り付けたマイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシブラ ン含有生理食塩液を左鼻腔内に投与した (投与量 10mgZkg、濃度 50mgZmL ( 実施例 5) )。へノ^ンで前処理した注射筒を用いて、経時的に右頸静脈より採血した 。 1回の採血量は 0. 2mLとし、血液サンプルは採取後直ちに 4°C、 15000rpmで 5 分間遠心分離し、血漿を得た。
[0054] <実験例 2> 塩酸ミルナシプランの in vivo 静脈内投与試験
Wistar系雄性ラット (n= 3)にウレタン生理食塩液を腹腔内投与し (投与量 lgZkg 、 25wZv%)、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、気道及び食道への手術 を施し、左右頸静脈を露出した。調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液を右 頸静脈より投与し (投与量 20mgZkg、濃度 20mgZmL)、へパリンで前処理した注 射筒を用いて、経時的に左頸静脈より採血した。 1回の採血量は 0. 2mLとし、血液 サンプルは採取後直ちに 4°C、 15000rpmで 5分間遠心分離し、血漿を得た。
[0055] <塩酸ミルナシプランの定量法 >
1)抽出法 flOO μ 【こ NH CI (pH9. 5) 300 μ をカ卩免、 30禾少 f¾ 枠したのち、ク ホ
4
ルム Z2—イソプロパノール Zn—ヘプタン（60Z14Z26) 500 μ Lを加え、 2分間振 とうし、遠心分離（4°C, 15000rpm, 5min)を行った。
遠心分離により得られたクロ口ホルム層（下層）を別のマイクロチューブにとり、窒素 の流入下、溶媒を除去した。全ての溶媒を除去した後、抽出物に HPLCの移動相の バッファーを 100 Lカ卩えて溶解し、その後、ガラスチューブに分取し、 HPLCに 30 μ L注入し塩酸ミルナシプランの濃度を測定した。
2) HPLC装置
HPLC装置は島津製作所製の以下のものを用いた。
ポンプ： LC 9A
検出器: SPO— 6A
システムコントローラー： SCL— 6B
オートインジェクター： SIL— 6B
カラムオープン： CTO— 6A
クロマトパック： C— R6A
3) HPLC条件
移動相：ァセトニリル /0. 05Mリン酸緩衝液 (pH3. 8)を 30 : 70に調製し、脱気を行 つたもの
溶離：流速 lmLZmin、 30°C
測定波長： 200nm
[0056] <データ解析 >
得られたデータを、非線形最小 2乗法プログラム（アルゴリズム； DampingGauss- Newton法）により解析した。血漿中濃度-時間曲線下面積 (AUC)は台形公式か ら算出した。 AUCは吸収されて血中に移行した血漿中ミルナシプラン濃度の積算を 示す。また、静脈内投与試験力も得た速度論パラメータを入力関数に、経鼻投与後 の血漿中濃度を出力関数にしてデコンボリューシヨン法により塩酸ミルナシプランの 累積吸収プロファイルを求めた。
[0057] <結果 > 鼻腔内投与試験 (実験例 1)における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数一時 間曲線を図 1に、静脈内投与試験 (実験例 2)における塩酸ミルナシプランの血漿中 濃度の対数一時間曲線を図 2に、ミルナシプランの薬物動態学的パラメーターを表 1 に示す。
また、静脈内投与試験力 得た速度論パラメータと鼻腔内投与試験における塩酸ミ ルナシプランの血漿中濃度—時間曲線とからデコンボリューシヨン法により塩酸ミル ナシプランの吸収プロファイルを求め、図 3に示す。
さらに、静脈内投与 (i.v.)と鼻腔内投与 (i.n.)における最高血漿濃度 (Cmax)、最高 血漿濃度到達時間 (Tmax)、 AUC、及び生物学的利用率 (F)を表 2に示す。
図 1及び表 2より、塩酸ミルナシプランは、鼻腔内投与後すばやく最高血漿濃度に J達し、 Cmaxは 5265. 98ngZmLであり、 Tmaxは 20minであった。また、 Fはほぼ 100%であり、塩酸ミルナシプランが鼻腔内投与により良好に吸収されたことがわか る。この結果は、塩酸ミルナシプランの経鼻投与は、経口投与による公知のデータで ある TmaX= 120分程度に比較して、吸収速度が著しく大きぐまた、 Tmaxは大幅に 短縮されたことを示して 、る。
また、図 3からも同様に、塩酸ミルナシプランの吸収は非常に速く約 60minでほぼ 吸収が終了したことがわかる。
なお、表 2における「AUC 」及び「F 」は 0〜7時間、つまり 0〜420分における
「AUC」及び「F」をそれぞれ示しており、「AUC 」及び「F 」は、無限大時間までの「
AUC」及び「F」をそれぞれ示す。このように、 Fについて時間の規定を設けた場合に は、 Fはその時間までの AUCに基づき算出される値を意味する。本発明においては 、 Fに時間規定のない場合には、主に無限大時間までの AUCに基づき算出された 値を示すことがある。
[表 1] weight(g) 238.3
D0(mg) 4.767
A (ng/mL) 7085.09
a(min_1) 0.1114
6.221
B(ng/mL) 5580.51
PCmin 1) 0.01079
t (min) 64.252
k21 (min 1) 0.0551
Figure imgf000027_0001
V mL) 67.74
V2 (mL) 55.64
Vss (mL) 123.38
CLtotim，L/min) 2.690
AUC0-7 (ng■ m ain/mL) 565566.2
AU C∞(ng - min/mL) 580998.4
[0059] [表 2]
Cmax Tmax AUCfl.7 AUCco Fo-7 Fee
(ng/mL) (min) (ng * min/mL) (ng. min/mL) (%) (%) i.v. (20 mg/kg) 一 一 565566.2 580998.4 ― ― i.n. (10 mg/kg) 5265.98 20 262811.5 286429.8 90.41 95.92
[0060] 〔試験例 2〕 セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤の in vivo 粘膜吸収性試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤 >
塩酸ミルナシプラン
<試薬 >
試験例 1で用いたものと同様の試薬を用いた。
<実験動物 >
Wistar系雄性ラット（8週齢、 250〜300g)は、埼玉実験動物 (埼玉)カゝら購入したも のを用いた。
[0061] <実験例 3 > 塩酸ミルナシプランの in vivo 鼻腔内投与実験
Wistar系雄性ラット (n=4)にウレタン生理食塩液 (投与量 lgZkg、 25wZv%)を 腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静 脈を露出した。気道及び食道への手術を施し、先端にシリコンチューブを取り付けた マイクロシリンジで、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液 (投与量 20mg/k g、濃度 200mgZmL (実施例 1) )を左鼻腔内に投与した。へパリンで前処理した注 射筒を用いて血液サンプルを、鼻腔内への投与時を 0分とし、以降経時的に 200 Lずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに 4°C、 15000rpm(17860G)で 5分 間遠心分離し、血漿サンプル 100 Lを得た。
[0062] <実験例 4 > 塩酸ミルナシプランの in vivo 静脈内投与実験
Wistar系雄性ラット (n=4)にウレタン生理食塩液 (投与量 lgZkg、 25wZv%)を 腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静 脈を露出した。鼻腔内投与実験と同様の生理的条件にするため気道及び食道への 手術を施し、調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液 (投与量 20mg,kg、濃 度 20mgZmL)を右頸静脈より投与し、へノ^ンで前処理した注射筒を用いて、左頸 静脈より経時的に 200 Lずつ採血した。血液サンプルは採取後直ちに 4°C、 1500 0rpm (17860G)で 5分間遠心分離し、血漿サンプル 100 μ Lを得た。
[0063] <実験例 5 > 塩酸ミルナシプランの in vivo 十二指腸内投与実験
Wistar系雄性ラット (n=4)にウレタン生理食塩液 (投与量 lgZkg、 25wZv%)を 腹腔内投与し、麻酔した。ラットを固定台に背位固定した後、採血のために左右頸静 脈を露出した。腹腔内を切開して十二指腸を取り出し、十二指腸の下流を結紮した 後、上流より調製した塩酸ミルナシプラン含有生理食塩液 (投与量 20mgZkg、濃度 20mg/mL)を十二指腸に直接投与した。へノ^ンで前処理した注射筒を用いて血 液サンプルを、十二指腸への投与時を 0分とし、以降経時的に 200 Lずつ採血し た。血液サンプルは採取後直ちに 4°C、 15000rpm (17860G)で 5分間遠心分離し 、血漿サンプル 100 μ Lを得た。
[0064] <塩酸ミルナシプランの定量法 >
1)抽出法
試験例 1と同様の方法を用 、た。
2) HPLC装置
試験例 1と同様の装置を用 、た。 3) HPLC条件
移動相：ァセトニリル /0. 05Mリン酸緩衝液 (pH2. 8)を 30 : 70に調製し、脱気を 行ったもの
溶離：流速 lmLZmin、 40°C
測定波長： 200nm
[0065] <データ解析 >
得られたデータを、モーメント解析より血漿中濃度一時間曲線下面積 (AUC)、平 均滞留時間 (MRT)、平均吸収時間 (MAT)を算出した。また、静脈内投与試験によ つて得られた速度論的パラメータを入力関数に、十二指腸、または鼻腔内投与後の 血漿中濃度を出力関数にしてデコンボリューシヨン法によって塩酸ミルナシプランの 累積吸収プロファイルを算出した。
[0066] <結果 >
各投与経路力 投与後の塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数一時間曲線を 図 4に、デコンボリューシヨン法により求めた吸収プロファイルを図 5に示す。図 4にお いて、參は静脈内投与の結果を、 Xは十二指腸内投与の結果を、△は鼻腔内投与 の結果を示す。また、図 5において、破線は十二指腸内投与の結果を示し、実線は 鼻腔内投与の結果を示す。さらに静脈内投与 (i.v.)、十二指腸内投与 (i.d.)、及び鼻 腔内投与 (i.n.)における最高血漿濃度 (Cmax)、最高血漿濃度到達時間 (Tmax)、 血漿中濃度時間曲線下面積 (AUC)、および生物学的利用率 (F)を表 3に示す。 図 4及び表 3に示したように、十二指腸内投与の Cmaxは 3074. 8ng/mL, Tmax は 60分であったのに対し、鼻腔内投与では Cmaxは 5124. 8ngZmL、 Tmaxは 20 分であり、鼻腔内投与により塩酸ミルナシプランは素早く Cmaxに到達した。また、 Fも 十二指腸内投与では 70. 8%であるのに対して、鼻腔内投与では 84. 9%であり、よ り良好に吸収された。さらに、図 5に示したように、鼻腔内投与後の塩酸ミルナシブラ ンの吸収は非常に速ぐ約 30分でほぼ吸収が終了した。また、 MATが十二指腸内 投与では 32. 9分であるのに対して、鼻腔内投与では 16. 9分と短時間で吸収して いることからも、鼻粘膜からの塩酸ミルナシプランの吸収速度は著しく大きいことがわ 力る。 [0067] [表 3] c max T Λ max AUC∞ F MRTm MAT∞
(ng/mL) (min) (ng · min/mL) (%) (min (min) i.v.(20 mg/kg) 一 593206.7 ― 80.3 ― i.d.(20 mg/kg) 3074.8 60 420237.4 70.8 113.2 32.9 i.n.(20 mg/kg) 5124.8 20 503887.5 84.9 97.2 16.9
[0068] 〔試験例 3〕セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤の鼻腔内投与 後の中枢神経系への移行確認試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤 >
塩酸ミルナシプラン
<試薬及び実験動物 >
試験例 2で用いたものと同様の試薬及び実験動物を用いた。
[0069] <実験例 6 >塩酸ミルナシプランの中枢神経系への移行性評価実験
中枢神経系への移行性の指標として脳脊髄液 (CSF)中の薬物濃度の測定を行つ た。静脈内投与、十二指腸内投与、及び鼻腔内投与について、試験例 2の in vivo 粘膜吸収性実験と同様の手術、投与を行った (n= 3)後、頸静脈より経時的に採血 を行い、一定時間経過後に CSFを採取した。あら力じめ切断した注射針をシリコンチ ブに接着し、もう一端にシリンジを接続した器具を作成し、薬物投与から一定時 間経過後に注射針の先端をラットの後頭頂より腹側性に 5 6mm穿刺し、シリンジを 引きシリコンチューブ内に CSFを約 200 L採取した。穿刺後、 CSF中への血液の 混入を確認するために赤血球の含有量を光学顕微鏡で検査し、赤血球含有量が 50 OcellZ L以下であるのを確認した。血液サンプルは採取後直ちに 4°C 15000rp m (17860G)で 5分間遠心分離し、 CSFサンプル 100 μ Lを得た。
[0070] <塩酸ミルナシプランの定量法 >
試験例 2と同様の抽出法、 HPLC装置、及び HPLC条件で測定した。
[0071] <データ解析 >
得られたデータを、モーメント解析より脳脊髄液中濃度一時間曲線下面積 (AUC
CS
)を算出した。 AUC は吸収されて脳内に移行した CFS中ミルナシプラン濃度の
F CSF
積算を示す。脳内移行性の評価方法としては、全身循環力 CSF中への薬物の移 行は血液脳関門の透過によって制御されているため、血中薬物濃度が大きな影響を 与える。そこで、血液脳関門の透過による影響を考慮するために、 CSF採取時の血 漿のタンパク非結合型薬物の濃度に対する CSF中濃度の比を用いて比較した。また 、脳内移行率 (K )を CSF中濃度時間曲線下面積と血漿中濃度時間曲線下面積お よび血漿タンパク非結合率から算出した (式 1)。多重比較の Tukey—Kramer法を 用い有意差検定を行った。なお、 AUC は吸収されて血中に移行した血漿中ミ
Plasma
ルナシプラン濃度の積算を示す。
[0072] [数 1]
― A UCCSF …―
しし 、ノ
[0073] <結果 >
各投与経路力 投与後の塩酸ミルナシプランの CSF中濃度の対数一時間曲線を 図 6に、血漿中濃度と CSF中濃度の比を図 7に、最高 CSF中濃度 (Cmax)、最高 CS F中濃度到達時間 (Tmax)、 CSF中濃度時間曲線下面積 (AUC )、血中濃度時
CSF
間曲線下面積 (AUC )、及び脳内移行率 (K )を表 4に示す。図 6において、參
Plasma pu
は静脈内投与の結果を、 Xは十二指腸内投与の結果を、△は鼻腔内投与の結果を 示す。また、図 7において、斜線は静脈内投与の結果を、白抜きは十二指腸内投与 の結果を、黒塗りは鼻腔内投与の結果を示す。表 4に示すように、 Cmaxは静脈内投 与では 2216. 2ngZmL、十二指腸内投与では 1005. 5ngZmLであったのに対し 、鼻腔内投与においては 4019. IngZmLであり、静脈内投与に対して 2倍、十二 指腸内投与に対しては 4倍の値であった。 Tmaxも十二指腸内投与の 60分と比べ鼻 腔内投与においては 20分と短時間で脳内に移行した。さらに、血中濃度と CSF中濃 度の比は、鼻腔内投与以外の他の投与経路ではほぼ一定であるのに対して、鼻腔 内投与では投与後 30分まで有意に上昇した。
[0074] [表 4] c T丄 max AUCCSF A >Jし piasma
(ng/mL) (minj (ng · min/mL) (ng · min/mL)
i.v.(20 mg/kg) 2216.2 10 13727.9 593206.7 0.028 i.d.(20 mg/kg) 1005.5 60 8568.1 420237.4 0.024 i.n.(20 mg/kg) 4019.1 20 289425.1 503887.5 0.684
[0075] 〔試験例 4〕セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤の経鼻投与後 の薬理学的評価試験
<セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤 >
塩酸ミルナシプラン
<試薬 >
本試験例では試薬として以下のものを用いた。
塩酸ミルナシプラン：合成品を用いた (特許文献 1〜3を参考に合成)。
ジェチルエーテル：和光純薬 (株）
<実験動物 >
試験例 2で用いたものと同様の実験動物を用いた。
<水泳用の水槽 >
アクリル製の直径 18cm、高さ 40cmの円筒形の筒を用いた。
[0076] <実験例 7> 強制水泳実験
Wistar系雄性ラットを購入後 6日間予備飼育し、本試験前日に 15分間の馴らし試 験を、本試験を 5分間行った。水泳用の水槽に 25°Cに保温した水を水深 18cmまで 満たした。この水槽内でラットを水泳させ、その時の行動変化を水槽の真上に設置し た Webカメラで捉え、無動時間の測定を行った。
馴らし試験終了後及び本試験開始 60分前にジェチルエーテルを用いて麻酔を行 い各投与経路力 セロトニン及びノルアドレナリンの再取り込み選択的阻害剤含有生 理食塩水 (塩酸ミルナシプラン含有生理食塩水）を投与した (経口投与にお！ヽて 10 mg/kg, 30mg/kg、 60mg/kg、経鼻投与【こお ヽて 10mg/kg、 30mg/kg) o 経口投与では胃用ゾンデを、経鼻投与ではマイクロシリンジにシリコンチューブを接 続したものを用いて投与した。また、対照薬として生理食塩水を投与した。
[0077] <統計解析 > 多重比較の Tukey— Kramer法を用い有意差検定を行った。
[0078] <結果 >
塩酸ミルナシプランを以下に示す a〜gの投与経路及び投与量で投与したときの強 制水泳試験における無動時間を図 8に示す。図 8においては、 a〜gは力つこ内の表 示がされている。
a：生理食塩水経口投与（Control (p.o.))
b :塩酸ミルナシプラン lOmgZkg経口投与（10 mg/kg (p.o.))
c :塩酸ミルナシプラン 30mgZkg経口投与（30 mg/kg (p.o.))
d :塩酸ミルナシプラン 60mgZkg経口投与（60 mg/kg (p.o.))
e :生理食塩水経鼻投与 (Control (i.n.))
f：塩酸ミルナシプラン lOmgZkg経鼻投与（10 mg/kg (i.n.))
g :塩酸ミルナシプラン 30mgZkg経鼻投与（30 mg/kg (i.n.))
投与経路によらず塩酸ミルナシプランを投与することで、明らかな用量依存的な有 意な無動時間短縮作用が認められた。また、対照薬として用いた生理食塩水投与群 (a及び e)にお 、て経口投与と経鼻投与との間で無動時間に差が見られな 、ことから 、投与経路の違いによる影響はないものと考えられる。経口投与 30mgZkg (c)と経 鼻投与 10mgZkg (f)の効果が同程度、また、経口投与 60mgZkg (d)と経鼻投与 3 Omg/kg (e)の効果が同程度であったことから、経鼻投与群にぉ 、て経口投与群と 比べより強い無動時間短縮作用が認められた。
産業上の利用可能性
[0079] 本発明により SNRIの経粘膜投与、特に経鼻投与が可能となり、経口投与が不適な 患者への投与、また、理想的な高用量の投与が可能となる。また、ミルナシプラン製 剤の経粘膜投与、特に経鼻投与が可能となり、経口投与が不適な患者への投与、ま た、理想的な高用量の投与が可能となり、さらに従来のミルナシプラン製剤の経口投 与よりも効果の高い治療が可能となる。さらに、 SNRI含有経皮投与用製剤、特にミ ルナシプラン含有経皮投与用製剤が提供される。
図面の簡単な説明
[0080] [図 1]図 1は、鼻腔内投与試験における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数 時間曲線を示す図である。
圆 2]図 2は、静脈内投与試験における塩酸ミルナシプランの血漿中濃度の対数— 時間曲線を示す図である。
[図 3]図 3は、経鼻投与における塩酸ミルナシプランの吸収プロファイルを示す図であ る。
[図 4]図 4は、静脈内投与、十二指腸内投与、及び鼻腔内投与試験における塩酸ミ ルナシプランの血漿中濃度の対数一時間曲線を示す図である。
[図 5]図 5は、十二指腸内投与及び経鼻投与における塩酸ミルナシプランの吸収プロ ファイルを示す図である。
[図 6]図 6は、静脈内投与、十二指腸内投与、及び鼻腔内投与試験における塩酸ミ ルナシプランの脳脊髄液中濃度の対数一時間曲線を示す図である。
[図 7]図 7は、塩酸ミルナシプランの血漿中濃度に対する脳脊髄液中濃度の比を示す 図である。
[図 8]図 8は、塩酸ミルナシプランの経口投与及び経鼻投与における無動時間を示す 図である。

Claims

請求の範囲
[1] 選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経粘膜投与用製剤
[2] 経粘膜投与用製剤が経鼻投与用製剤である請求項 1に記載の製剤。
[3] 選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がミルナシプラン又はその塩で ある請求項 1又は 2に記載の製剤。
[4] 製剤が溶液である請求項 1〜3のいずれかに記載の製剤。
[5] 製剤が懸濁液である請求項 1〜3の 、ずれかに記載の製剤。
[6] 製剤が乳液である請求項 1〜3の 、ずれかに記載の製剤。
[7] 溶液、懸濁液、又は乳液の浸透圧比が 0. 5〜5. 0である請求項 4〜6のいずれかに 記載の製剤。
[8] 製剤がエアゾール剤である請求項 1〜7の 、ずれかに記載の製剤。
[9] 製剤が粉末である請求項 1〜3のいずれかに記載の製剤。
[10] 四級アンモ-ゥム塩及びパラベン類カゝら選ばれる 1種類以上の防腐剤を含有する請 求項 1〜9のいずれかに記載の製剤。
[11] 製剤が抗うつ剤である請求項 1〜10のいずれかに記載の製剤。
[12] 製剤が鎮痛剤である請求項 1〜10のいずれかに記載の製剤。
[13] 選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経皮投与用製剤。
[14] 選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を含有する経粘膜投与用製剤 又は経皮投与用製剤の製造のためのミルナシプラン又はその塩の使用。
[15] 選択的セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤を経粘膜又は経皮により投与 する方法。
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