WO2007083638A1 - シガトキシンｃｔｘ１ｂ類の合成方法及びシガトキシンｃｔｘ１ｂ類の合成に有用な化合物類 - Google Patents

シガトキシンｃｔｘ１ｂ類の合成方法及びシガトキシンｃｔｘ１ｂ類の合成に有用な化合物類 Download PDF

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Masahiro Hirama
Masayuki Inoue
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention basically establishes the total synthesis of ciguatoxin CTX1Bs, which are homologues of ciguatoxins, and further provides an efficient product for the total synthesis.
  • Ciguatoxins isolated and structure-determined as the main causal toxins of this ciguatera are macromolecules with a molecular length of 3 nm, consisting of 13 ether rings condensed, and more than 20 types There are homologues.
  • C TX is a dinoflagellate
  • CTXs are voltage-gated Na + channels in the neural excitable membrane
  • CTX3C is one of the major congeners of ciguatoxin
  • Non-patent Document 1 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101, 12013-12018 (2004).
  • a Sandwich Mnno-Assay that can easily detect CTX 3 C (Non-Patent Document 2, J. Am. Chem. Soc. 125, 7608-7612 (2003)).
  • CTX3C is mainly contained in herbivorous fish, antibody production using other congeners was indispensable for detection of ciguatoxin from carnivorous fish.
  • CTX3C is the most typical cigartoxin mainly contained in carnivorous fish and has a more complex structure than CTX3C.
  • CTX3C it is known as the most important congener in history as the first structurally determined ciguatoxin in 1989.
  • 0.3 mg of C T X 3 C isolated from 4 000 kg of poison crucible was used.
  • CTX1B as a standard sample had to wait for a total synthesis.
  • An object of the present invention is to provide a high-yield and efficient method for total synthesis of CTX 1 1, and for this purpose, an established reaction that is considered to be rational in the synthesis of ciguatoxin analogs. Since it is important to design intermediates that can be applied efficiently, it can be used in an efficient total synthesis method of C ⁇ X 1 ⁇ , and it can be used for the synthesis of ciguatoxin analogs. It is to provide useful new compounds that lead to improvements. From this point of view, as a well-known rational reaction in the synthesis of ciguatoxin analogs, compound 3 is synthesized.
  • the first aspect of the present invention is the compound A according to claim 1.
  • the double bond is oxidized to diol by oxidation with osmium tetroxide, and then converted to aldehyde by oxidative cleavage with sodium periodate, followed by conversion to sodium borohydride. Reduced to alcohol used compound 1
  • Step 2 wherein the compound 2 is converted to ⁇ -chlorosulfide to convert the compound ⁇
  • Step 5 to form compound 5 step 5
  • the above-mentioned compound 5 is treated with AIBN (, a 'azobis (isobutyronitrile) and hydrogen triptynoles, and a radical cyclization reaction is performed to construct a G ring part.
  • AIBN a 'azobis (isobutyronitrile)
  • hydrogen triptynoles a radical cyclization reaction is performed to construct a G ring part.
  • Step 5 wherein the methyl ester of Compound 6 is reduced to aldehyde with diisobutylaluminum hydride under low temperature conditions, and then converted to olefin by the Wittig reaction.
  • Step 6 a Grubbs catalyst is allowed to act on the compound 7 to carry out a ring-closing metathesis reaction, and the F ring part is constructed to form a compound 8
  • the second of the present invention is a novel compound useful in the method for producing the CTX 1 B represented by the compound 1, and the third of the present invention is a method for producing the CTX 1 B represented by the compound 2.
  • the fourth of the present invention is a novel compound useful in the method for producing the CT Xl B represented by the compound 3, and the fifth of the present invention is represented by the compound 4.
  • the sixth compound of the present invention is a novel compound useful in the method for producing CTX 1 B represented by Compound 5, and is a novel compound useful in the method for producing CTX 1 B.
  • a seventh aspect of the invention is a novel compound represented by the compound 6, and an eighth aspect of the invention is a novel compound useful in the method for producing the CTX 1 B represented by the compound 7.
  • the ninth of the present invention is a novel compound useful in the method for producing CTX 1 B represented by the compound 8.
  • CTX 1 B The provision of an efficient total synthesis reaction of CTX 1 B according to the present invention is important in that it is possible to provide for the first time the amount of the above-mentioned compound necessary for the development of bioscience research, the development of a test method for ciguatera venom. It can be used as a standard sample of ciguatera food poisoning that occurs in Japan. The present invention will be described in more detail.
  • CTX 1 B synthesis from HIJKLM ring compound A (J. Org. Chera. 69, 2797-2804 (2004)) reported in Non-Patent Document 3 has a structure corresponding to half of CTXIB.
  • the double bond of Compound A is oxidized with osmium tetroxide to form a diol under the reaction conditions entered in the following reaction formula, followed by sodium hydrogen peroxide.
  • Hydrogenation after conversion to aldehyde by oxidative cleavage with hum (room temperature, rt) Reduction to alcohol using sodium boron gave compound 1 (2 steps yield is 91%).
  • the anolechol of compound 1 was converted to compound 2 using dilaenyldis / ref'tributylphosphine (nitrogen temperature, rt, yield 96%) 0
  • Compound 5 was treated with AIBN and triptyltin hydride at 85 ° C in a toluene solvent and subjected to radical cyclization reaction, and the G ring part was constructed to give carboxylic acid compound D.
  • Compound 6 was converted to methyl ester by reacting compound D with trimethylsilyldiazomethane in a benzene-methanol mixed solvent to give compound 6.
  • NAP groups of compound 8 were oxidized using DDQ, and together with removal of 5 NAP groups, synthesized compound E with the 1, 2-diol of the A ring side chain protected with naphthyl acetal did. Finally, compound E is treated with 1N hydrochloric acid in methanol solvent to obtain the target compound. A total synthesis of CTX 1 B was achieved.
  • Tri-Finenorefosphonum bromide 54 mg, 15 1 ⁇ mo 1
  • THF 1.0 mL, 0.0 0 1 M
  • t — B u ⁇ K 8. 4 mg, 7 5 mo 1
  • Saturated NH 4 C 1 aqueous solution was added to this solution to stop the reaction, and the water bath was extracted with ethyl acetate three times.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over Na 2 SO 4 .
  • the solvent was concentrated and purified with a flash column to obtain Compound 7 hexacene (2.3 mg, 1.16 Amo 1, 2 steps total 7 7%).
  • Table 7 shows the physical properties of Compound 7.
  • TIPS triisopropy ⁇ si ⁇ yl Industrial applicability
  • the present invention is the first to provide the amount of the above-mentioned compounds necessary for the development of bioscience research and the development of a test method for ciguatera poisoned fish, and is used as a standard sample of ciguatera food poisoning occurring around the world. There is industrial applicability in providing chemical compounds.

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Abstract

CTX3Cなどシガトキシン類縁体の合成において開発され、確立した反応をより効率的にCTX1Bの全合成反応において適用可能としたCTX1Bの全合成方法において、特に、新規化合物3を合成するO,S-アセタール形成反応、新規化合物6から新規化合物8までの、9員環形成反応を構築すると共に、前記化合物Dを得るラジカル環化反応、CTX1Bを得る脱保護反応を含むCTX1Bの全合成方法、及び、CTX1Bの合成に特に有用であり、シガトキシン類縁体の合成に利用可能な、化合物1-8の新規化合物。

Description

シガ トキ.シン C T X 1 B類の合成方法及ぴシガ トキシン C T X 1 B類の合成に有用な化合物類
技術分野 明
本発明は基本的にはシガ トキシン同族体であるシガ トキシン C T X 1 B類の全合成の確立であり 、 更に前記全合成の効率的な製 書
造を可能にする有用な化合物類を提供するこ とである。
背景技術
本来無毒な魚類が毒化して起こる食中毒シガテラは、 熱帯、 亜 熱帯の珊瑚礁域で広く発生し、 年間の患者数は 5万人を超える。 死亡率は低いも のの、 知覚異常、 下痢、 倦怠感、 関節痛、 痒みな どの症状が場合によっては数ケ月 も続く。 こ のシガテラの主要原 因毒と して単離 · 構造決定されたシガ トキシン （C T X)類は、 1 3個のエーテル環が縮環する分子長 3 n mの巨大分子であり 、 2 0種類以上の同属体が存在する。 C T X類は渦鞭毛藻
(Gambier discus toxicus)によ り生産され、 食物連鎖を通じて魚類 に蓄積する。 4 0 0種類にも達する毒魚は、 見た目、 味、 におい などが正常であるこ とから、 南方海域の魚類資源開発の大きな障 害となっており 、 C T X類の簡便かつ高感度な免疫学的測定法に よる検出法の開発が待たれている。
C T X類は神経興奮膜の電位依存性 N a +チャネル
(voltage-sensitive sodium channels ( VSSC) of excitable membranes) に特異的に結合し、 これを活性化して毒性を発揮す るが、 その構造レベルでの活性発現機構は明 らかにされていない。 自然界の C T X類は微量成分であ り 、生産微細藻による培養生産も 遅いこ とから、 天然物による詳細な生物学的研究、 抗 C T X抗体調 製は事実上不可能である。 このよ う な状況下、 実用的な化学合成に よる天然物の量的供給が強く望まれている。
本発明者らは既に主要なシガ トキシン同属体のひとつである C T X 3 Cの全合成を提案した （非特許文献 1 、 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.101, 12013— 12018 (2004))。 さ らに、 C T X 3 Cを簡 便に検出できるサン ドイ ッチィ ム ノアツセィ を開発し （非特許文 献 2 、 J. Am. Chem. Soc. 125, 7608 - 7612 (2003))、 実際のシガ テラ魚同定への適用を検討している。 しかしながら、 C T X 3 C は主に草食魚に含まれるため、 肉食魚からのシガ トキシン検出に は、 他の同属体を用いた抗体作成が必要不可欠であった。
C T X 3 Cは、 肉食魚に主に含まれるもっ と も代表的なシガ トキ シンであ り 、 C T X 3 Cよ り複雑な構造を有する。 また、 1989年 に世界で初めて構造決定されたシガ トキシンと して歴史的に最も 重要な同属体と して知られている。 構造決定では、 毒ゥッボ 4 0 0 0 k gから単離された 0 . 3 m g の C T X 3 Cが用いられた。 しかし更なるサンプルを自然界から得るこ とは事実上不可能であ り 、 標準サンプルと しての C T X 1 Bの利用は、 全合成を待たな ければならなかった。
一般的に全合成においては、部分構造が異なれば新たな合成ルー ト の開発が必要.となる。 しかし、 我々は多数存在するシガ トキシン 同属体を網羅的に合成するため、 競合法よ り も圧倒的に簡便かつ 信頼性の高い収束的全合成法を開発した。 これによ り現在までに、 数 m g以上の C T X 3 C供給を可能にした。 このよ う なコンセプ ト の下に、 肉食魚のほうが、 食物連鎖上上位にいるため.、 シガ ト キシンをよ り高濃度で濃縮している可能性'があるので、 シガテラ 毒魚と しては、 よ り危険度が高いという こ とが考えられ C T X 1 Bの研究のために新たな効率的な C T X 1 Bの全合成法を開発す るこ とを考えた。
そこで、 新たな効率的な全合成法の開発に当たり 、 前記既に開 発されてきた適用が合理的と思われる反応モデルはできる限り利 用するこ と を考えた。 すなわち、 C T X 1 Bの A B C D E環部と H I J K L M環部との連結と F G環の形成反応へ適用するこ と を 考えた。 しかし、 C T X 1 Bの A環部に存在する側鎖、 7員環で ある E構造は、 C T X 3 C と構造が異な り 、 C T X 3 Cで利用 し た方法論の直接的適用をするこ とが出来なかった。 そこで、 '前記 確立された合成反応の適用を可能とするために、 目的化合物を製 造至るまでの、 改良された中間体の設計を効率的な製造の観点か ら以下に示した改良を加え、 収率のよ り 高い製造工程の向上を図 つた。 （ 1 ) ラジカル環化反応による化合物 Dの 7員環形成では、 C T X 3 Cにおける製造工程を利用するこ とはできなかった。 そ こで、 従来用.レ、ていたメチルァク リ レー 卜ではなく ペンタフルォ ロアク リ レー トをもつ化合物 5 を設計し、 環化反応の収率を大幅 に向上した。 （ 2 ) ナフチルメチル（N A P )基脱保護において、 A 環部側鎖は、 極めて酸に不安定であるため、 従来のァセタールの 酸加水分解では化合物 Eァセタール中間体が生成したため、 様々 な条件検討を行った結果、 1 N塩酸 Zメ タノールという条件で、 ァセタールを除去できるこ とがわ力、り 、 初めての C T X 1 Bの全 合成をするこ とが出来た。 また、 前記開発において、 すでに論文 と して報告 'している H I J K L M環化合物 A (非特許文献 3、 J. Org. Chem. 69， 2797— 2804 (2004))、 化合物 C (非特許文献 4， Org. Lett. , 6 , 751-754 (2004) ) を、 我々が開発した中性'条件 化行える連結反応によ り 、 重要中間体である Ο , S—ァセタール 化合物 3 を合成できるとの考えの下に C T X 1 Βの合成における 中間体の 1つと して利用するこ とを考えた。
発明が解決しょ う とする課題
本発明の課題は収率のよい、効率的な C T X 1 Βの全合成方法を提 供するこ とであり 、 そのためには、 シガ トキシン類縁体の合成にお いて合理的と考えられる確立された反応を効率的に適用できる中 間体の設計が重要であるこ とから、効率的な C Τ X 1 Βの全合成方 法に利用可能であるこ とはも と よ り 、 シガ トキシン類縁体の合成の 改良にも繋がる有用な新規化合物を提供するこ とである。 このよ う な観点から色々検討し、 シガ トキシン類縁体の合成において合理的 な公知反応と して、 化合物 3 を合成する Ο , S —ァセタール形成反 応、 化合物 6から 8 までの、 9員環形成反応を採用する と共に、 前 記化合物 Dを得るラジカル環化反応、 C Τ X 1 Βを得る脱保護反応 などを新しく 開発し、 中間体を目的化合物に繋げるためのすべての 新規化合物を合成するこ とによ り 、前記課題を解決するこ とができ た。
発明の開示
本発明の第 1 は、 請求の範囲 1 に記載の化合物 A
Figure imgf000006_0001
の二重結合を四酸化ォス ミ ゥムで酸化しジオールと し、 つづく過 ヨ ウ素酸ナ ト リ ウムによる酸化開裂でアルデヒ ドへと変換後、 水 素化ホウ素ナ ト リ ゥムを用いアルコールへ還元し化合物 1
Figure imgf000006_0002
とする工程 （工程 1 )、 前記化合物 1 のアルコールをジフ
スルフ ィ ド · ト リ プチルフォス フ ィ ンを用いて化合物 2
Figure imgf000006_0003
に変換する工程 （工程 2 )、 前記化合物 2を α—ク ロ ロ スルフ ィ ド へ変換し化合物 Β
Figure imgf000007_0001
を合成したのち、前記化合物 B と D T B M P ( dimethylsulfoxide) 存在下、 銀 ト リ フ レー トを用いて O , S —ァセタールと して連結 し化合物 3
Figure imgf000007_0002
とする工程 （工程 3 )、 前記化合物 3 の T I P S基
(triisopropylsilyl ¾r T B A F ( tetrabutylammonium fluoride) を用いて除去し、 化合物 4
Figure imgf000007_0003
とする工程 （工程 4 )、 前記化合物 4 のアルコールにペンタ フルォ 口 フエニルプロ ピオレー ト と—ト リ メ チルフォスフィ ンを用いて化 合物 5 · '
Figure imgf000008_0001
化合物 5 とする工程 （工程 5 )、 前記化合物 5 に対し、 A I B N ( 、 a '一 azobis(isobutyronitrile)と水素ィ匕 ト リ プチノレスズで処理しラジカ ル環化反応を行って、 G環部を構築しカルボン酸化合物 D
Figure imgf000008_0002
と したのち、 ト リ メ チルシリ ルジァゾメ タンを作用 させメ チルェ ステルへ変換し化合物 6
Figure imgf000009_0001
とする工程 （工程 5 )、 前記化合物 6 のメチルエステルを低温条件 下、 水素化ジイ ソブチルアルミ ニウムでアルデヒ ドへ還元し、 つ づく W i t t i g反応でォレフ ィ ンに変換して化合物 7
Me
Figure imgf000009_0002
とする工程 （工程 6 )、 前記化合物 7 にグラブス触媒を作用させ閉 環メ タセシス反応をおこなって、 F環部を構築し化合物 8
Figure imgf000009_0003
とする工程 （工程 7 ) 及び前記化合物 8 の 6つの N A P基 （2— naphthylmethyl基) を D D Q [2, 3― dichloro― 5, 6— dicyano 一 1, 4- benzoquinone) を用いて酸化し 5つの N A P基の除去と と もに、 A環側鎖の 1， 2 —ジオールがナフチルァセタールで保 護された化合物 E
Figure imgf000010_0001
を合成し （工程 8 )、および前記化合物 Eを酸処理して （工程 9 ) 目的化合物である C T X 1 B
Figure imgf000010_0002
を製造する方法である。
本発明の第 2 は、 前記化合物 1 であらわされる前記 C T X 1 B を製造する方法において有用な新規化合物であり 、 本発明の第 3 は、 前記化合物 2であらわされる前記 C T X 1 B を製造する方法 において有用な新規化合物であり 、 本発明の第 4 は、 前記化合物 3であらわされる前記 C T X.l Bを製造する方法において有用な 新規化合物であ り 、 本発明の第 5 は、 前記化合物 4であらわされ る前記 C T X 1 Bを製造する方法において有用な新規化合物であ り 、 本発明の第 6 は、 前記化合物 5であらわされる前記 C T X 1 Bを製造する方法において有用な新規化合物であ り 、 本発明の第 7 は、 前記化合物 6 であらわされる新規化合物であ り 、 本発明の 第 8は、 前記化合物 7であらわされる前記 C T X 1 Bを製造する 方法において有用な新規化合物であ り 、 更に、 本発明の第 9は、 前記化合物 8 であらわされる前記 C T X 1 Bを製造する方法にお いて有用な新規化合物である。
発明の効果
本発明の効率的な C T X 1 Bの全合成反応の提供は、生物科学研究 ゃシガテラ毒魚検定法開発を進める上で必要な量の前記化合物を 初めて提供可能と した点において重要であり 、世界中で発生するシ ガテラ食中毒の標準サンプルと して活用される という効果をもた らす。 本発明をよ り詳細に説明する。
A.前記非特許文献 3 に報告している H I J K L M環化合物 A (J. Org. Chera. 69， 2797 - 2804 (2004) ) を、 C T X I Bの半分に相当 する構造を持つこ とから C T X 1 B合成の中間体と して用い、下記 の反応式内に記入の反応条件等において化合物 Aの二重結合を四 酸化ォス ミ ゥムで酸化しジオールと し、つづく過ョ ゥ素酸ナ ト リ ゥ ム （室温、 r t ) による酸化開裂でアルデヒ ドへと変換後、 水素化 ホウ素ナ ト リ ゥムを用いアルコールへ還元し、 化合物 1 と した （ 2 工程の収率は 9 1 %である。 ） 。
ィ匕合物 1 ·のァノレコールをジラエニルジス /レフィ ド ' ト リ ブチルフ ォス フ ィ ンを用いて化合物 2に変換した（窒温、 r t 、収率 9 6 % ) 0
Figure imgf000012_0001
(PhS)2, n-BuP3, Py
rt, 6h, 96%
Figure imgf000012_0002
化合物 2 を四塩化炭素対ジク 口 ロメ タ ン 6対 1 の混合溶媒中 2
N S Cを用いて α —ク ロ ロ スルフイ ドへ変換し化合物 B を合成し た。 続いて、 すでに論文にて報告している A B C D E環アルコー ル化合物〇· （ 前記非特許文献' 4 , Org. Lett. , 6 , 751-754
(2004)) と化合物 Β を、 四塩化炭素対ジク ロ メ タ ン 1 対 5 の混 合溶媒で D T B M P存在下、 銀 ト リ フ レー ト を用いて 0， S —ァ セタールと して連結し化合物 3 から と した （収率は、 化合物 Cに 対して 6 3 % )。
Figure imgf000013_0001
NCS
CCI4/CH2CI2 = I
rt, 2h
Figure imgf000013_0002
AgOTf, DTBMP
MS4A, CCI4/CH2CI2 = 1/5
-80 °C to -10 °C, 5h, 63% (from化合物 C)
Figure imgf000013_0003
ィ匕合物 3 の T I P S基を T B A F を用いて除去し、 化合物 4 と した （収率 9 2 %)。 化合物 4 のアルコールにペンタ フルオロ フ ヱ -ノレプロ ピ'ォレー ト と ト リ メ チノレフォス フ ィ ンを用いて、 ペンタ フルオロ フェニルプロ ピオレー トァク リ レー ト を導入して、 ィ匕合 物 5 と した （収率 9 4 % )。
Figure imgf000014_0001
TBAF, THF 「化合物 3: R = TIPS
35 °C, 4h, 92% 化合物 4: R = H
Figure imgf000014_0002
化合物 5 に対し、 トルエン溶媒中 8 5 °Cで A I B N と水素化 ト リ プチルスズで処理しラジカル環化反応を行って、 G環部を構築 しカルボン酸化合物 D と した。 化合物 Dにベンゼンーメ タ ノール 混合溶媒中、 ト リ メ チルシリ ルジァゾメ タンを作用 させメ チルェ ステルへ変換し化合物 6 と した。
Figure imgf000015_0001
TMSCHN2
benzene/ eOH
30 min, 84%
Me
Figure imgf000015_0002
化合物 6 のメ チルエステルを低温条件下、 水素化ジィ ソプチル アルミ ニウムでアルデヒ ドへ還元し、 つづく W i t t i g反応で ォレフィ ンに変換して化合物 7 と した。 化合物 7 に G r u b b s 触媒を作用させ閉環メ タセシス反応をおこなって、 F環部を構築 し化合物 8 と した。 5
Figure imgf000016_0001
ィ匕合物 8 の 6つの N A P基を D D Qを用いて酸化し、 5つの N A P基の除去と と もに、 A環側鎖の 1 ， 2 —ジオールがナフチル ァセタールで保護された化合物 Eを合成した。 最後に、 化合物 E をメ タノール溶媒中 1規定塩酸で処理し、 目的化合物である C T X 1 Bの全合成を達成した。
Figure imgf000017_0001
DDQ, CH2CI2 /H20 = 1,45 min
then
HPLC
Asahipak ODP 50-6D, CH3CN/H20 = 80/20 flow =1.0 ml/min, UV 254, 210 nm
Figure imgf000017_0002
実施例
こ こでは、 更に具体的な例を実施例と して示すが、 これは本発明 をよ り理解し易く するためのものであり 、 本発明を限定するもの ではない。
実施例 1 '
化合物 1 の合成 '
Figure imgf000018_0001
H I J K L M環部化合物 A ( 1 5 1 m g , 1 2 9 μ Ηΐ ο 1 )の T H F ( 0 . 8 6 m L ) 一水 （ 0 . 4 3 m L ) 混合溶媒 （ 0 . 1 M) に四酸化オス ミ ウム （ 1 9 mM t — B u O H溶液、 7 1 0 μ L , 1 3 . 4 β m ο 1 ) と Ν Μ Ο ( 5 0 %水溶液、 9 4 し、 4 0 2 μ m ο 1 ) を加え室温で 2時間、 激しく攪拌した。 この溶 液にリ ン酸緩衝溶液 （ ρ Η = 7 . 0 、 3 . 0 m L、 0 . 0 4 M)、 過ヨ ウ素酸ナ ト リ ウム （ 1 2 0 m g 、 5 3 6 m o 1 ) を順次加 え、 室温で 3時間攪拌した。 この溶液に、 飽和 N a 2 S 2 O 3水溶 液を加え反応を停止し、 酢酸ェチルと飽和 N a H C O 3水溶液で 希釈した。 水槽を酢酸ェチルで 3回抽出し、 合わせた有機層を飽 和食塩水で洗い、 N a 2 S O 4で乾燥した。 溶媒を濃縮し、 粗アル デヒ ドを精製するこ となく 次の反応に用いた。
アルデヒ ドの C H 2 C 1 2 ( 5 . 0 m L、 0 . 2 5 M) 溶液を 0 °C に冷却し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 2 5 m g 、 6 7 0 μ m o 1 ) を加え 3 0分間攪拌した。 こ の溶液に飽和 N H 4 C 1 水溶液を加 え反 を停止し、 酢酸ェチルで希釈した。 水槽を酢酸ェチルで 3 回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、 N a 2 S O 4で乾 燥した。 溶媒を濃縮し、 フラ ッシュカ ラムで精製して、 化合物 1 のアルコール （ 1 3 8 m g、 1 1 7 μ ηι ο 1 ) 2工程合計収率 9 1 %) を得た。 化合物 1 の物性を表 1 に示す。
(表 1 )
[OC]D23 — 10.3 (c 0.41, CHC13); IR (film) v 2926, 2865, 1723, 1463, 1090 cm - 1 iH NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7.83-7.41 (21H, m, NAPx3), 4.81 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.79 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.73 (1H， d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.66 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.61 (1H， d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.58 (1H， d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.31 (IH, dd, J= 11.5, 5.0 Hz, H34), 4.26 (IH, m, H54), 3.97 (IH, dd, J= 9.5, 1.5 Hz, H55), 3.88- 3.80 (4H， m, H30, H32, H44, H55)， 3.64 (1H， m, H30), 3.61 (IH, d, J= 9.5 Hz, H48), 3.43-3.41 (2H, m, H47, H49), 3.39 (IH, ddd, J= 9.5 3.5， 3.5 Hz, H37), 3.15 (1H， ddd, J二 11.5, 9.5, 5.0 Hz, H36),
3.10 (IH, ddd, J= 11.5, 9.5， 5.0 Hz, H42), 2.98 (IH, ddd 9
J = 9..5, 2.5, 2.5 Hz, H4l), 2.84 (1H, dd, J= 9.0, 4.0 Hz, H45) 2.25-2.14 (6H, m, H31, H35, H43, H46, H53, H53), 1.95 (lH, m, H31), 1.89-1.77 (3H, m, H38, H39, H40), 1.73 (lH, ddd, J = 11.5, 11.5, 11.5 Hz, H35), 1.67-1.53 (4H, m, H38, H40, H50, H51), 1.39 (1H, ddd, J= 11.5, 11.5， 11.5 Hz, H43), 1.18 (3H, S Me56), 1.09 (3H, d, J= 7.5 Hz, Me58), 1.07-1.02 (30H， m, TIPS, Me57, Me59, Me60)
13C 匪 R (125 MHz, CDCls) 6136.7, 136.3， 135.6, 133.26, 133.24, 133.1, 132.9, 132.8, 128.1, 127.9, 127.86, 127.83, 127.74, 127.72, 127.69, 127.65, 126.2, 126.14, 126.12, 126.0, 125.9, 125.8, 125.68, 125.65, 108.9, 86.7, 84.6, 82.9, 80.8, 80.0, 79.6, 78.5, 77.8, 74.1, 73.7, 72.1, 71.9, 71.8, 71.4, 71.1, 68.0, 58.7, 42.5, 41.6, 40.4, 40.0, 38.4, 38.2, 31.5, 29.9, 27.5, 22.6, 19.9, 18.4, 18.3, 18.19, 18.14, 15.9, 14.1， 14.0, 13.5,
13.4, 13.0, 12.9
MALDI-TOF MS, calcd. for C74H96NaO10Si 1199.6620 (M+Na+) found for 1199.6620
Figure imgf000021_0001
化合物 1 ( 1 3 8 m g , 1 1 7 μ m o 1 )のピリ ジン（ 1 . 2 m L , 0 . 1 M) 溶液に P h S S P h ( 1 5 3 m g , 7 0 2 μ m o 1 ) と n _ P B u 3 ( 1 7 5 μ ί , 7 0 2 m o l )をカ卩ぇ室温で 6 時 間攪拌した。 この溶液に飽和 N H 4 C 1 水溶液を加え反応を停止 し、 酢酸ェチルで希釈した。 水槽を酢酸ェチルで 3回抽出し、 合 わせた有機層を飽和食塩水で洗い、 N a 2 S O 4で乾燥した。'溶媒 を濃縮し、 フラ ッシュカラムで精製して、 化合物 2のチオフヱ二 ルエーテル （ 1 4 3 m g， 1 1 3 A m o 1 9 6 % ) を得た。 化 合物 2 の物性を表 2 に示す。
(表 2 )
[a]D25 — 3.3 (c 0.47, CHC13); IR (film) v 2927, 2858， 1708, 1464, 1093, 1030 cm - 1
!H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7.83-7.11 (26H, m, NAPx3, PhS), 4.81 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.81 (1H， d, J= 12.5 Hz,
NAP), 4.76 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.75 (IH, d, J二 12.0 '(98Η <ΐΠ 'ΗΤ) 9S'T '(TSH 'TO 'ΗΤ) 6S'T '(OSH 'TO 'ΗΙ) Ι9 Χ '(Q8H 'ΖΗ Ο'ΖΙ 'Ο'ΖΙ Ό'ΖΙ =Γ 'ΡΡΡ Ήΐ) ZL'l '(9SH '^- 'ΗΤ) 6L'l '(68H < α 'ΗΤ) ZS-1 '(0 Η '™ Ήΐ) 98'Τ '(ISH <ra 'ΗΙ) ΟΟ'Ζ '(T8H 'ra 'ΗΙ) Ol'Z '(SSH 'ΖΗ O'S O'S Ό·ζτ =Γ ' ΡΡ 'ΗΙ) SI'S '(SSH <ΐΠ 'ΗΙ) SI'S '(8SH 'Ηΐ) 91'Ζ '(9 Η Ήΐ) 81^ '(8^Η 'ΖΗ O'S 'O'S Ό'ΖΙ =Γ 'ΡΡΡ 'ΗΙ) ΟΖ'Ζ '(9 R 'ΖΗ 9'Ψ '0·6 =Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) 98 '（OSH 'ΖΗ 'ί '9·8 'S'SI =f 'PPP 'Ηΐ) 86^ (Ι^Η 'ΖΗ 'Ζ '0·(Η 'Ο'ΟΧ =Γ 'ΡΡΡ 'ΗΙ) 00*8 '(98Η 'ΖΗ 0'9 'Ο'ΟΤ
Figure imgf000022_0001
'PPP 'Ηΐ)
ΤΤ'ε '(08Η 'ΖΗ 9'f '0·6 'S'ST =Γ 'ΡΡΡ Ήΐ) Ll'2 '(L2R <ΖΗ O'S 'ΟΌΧ '0·0ΐ =Γ 'ΡΡΡ 'Ηΐ) OS'S '(6 Η 'ΖΗ Q*6 '3·6 =Γ 'VV 'ΗΙ) f2 '(L Ji 'ΖΗ S"8 =Γ 'Ρ 'ΗΤ) ff2 '(OSH 'TO Ήΐ) 9'S '(8 Η <ZH S'6 = f 'V 'HI) Zd'£ '(S8H 'ZH Q"8 'Q'L =f 'ΡΡ 'ΗΧ) LI'S '(SSH <ZH S'S 'S'6 'ΡΡ 'HI) 88'8 '( fE. 'ZH O'S '0·6 Ό'ΖΙ =Γ 'ΡΡΡ ΉΤ) 98'8 '(SSH 'ZH S'6 =Γ 'P 'ΗΤ) 86*8 '( SH 'ΖΗ O-Q Ό^Ι =Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) IZ-f '( SH ' 'ΗΙ) LZ'f '(dVN <ΖΗ Ο^Τ =f 'Ρ 'ΗΙ) 63'^ '(dVN <ΖΗ Ο'ΖΙ = 'Ρ 'ΗΤ) Z9'f '(dVK 'ΖΗ
I ζ
Sl7S0S0/.00Zdf/X3d 8C9C80/.00Z OAV ^^ ε呦 ^
^^99'I6ST ^oj punoj '(+¾N+H) OLd'l6Zl TSS0TO¾N20TH9iO ^oj · οι¾ο 'SH JO -IdTtV
0'8I ef l eQ'2l '8'8I 'ΧΧ-^Χ 'Ll'fl '6'91 '1'81 ^-81 8'81 '88"81 '8f "81 '9f '8Ι '6"6Ι Ό'ΙΖ lQ-LZ 'I'SZ '9'6Ζ '8'08 '8"88 '0·0 'S'O 'fZf ' ·09 'S'89 'I'll 'flL '8'IZ, 'VZL 'f L 'Z' L
'S'LL Ί'08 '8·08 '6·08 '6'S8 'S ' 8 '9·98 '6·80ΐ 'SH
'19'eSI ' 9'9Zl Ί'9ΖΙ l8'9Zl 'ZG^Zl '86"SST 'OH
'T"9ST 'S"9SI '89*L2T '89'ム SI 'ΙΔ^^Τ 'S ム St '88-LST '98^21 V ZI '9*8^1 'A*8SI 'Z SST '8"S8I '6'2SI 'T'SST 'SS'SSI 'QS"88I
'LX-99I ' 2 9SI '8-981 2 (8ΐθαθ 'ZHM 9ZI) HHN Osx
(09ΘΗ ' 'Η8) 20·ΐ '(SdI 'ra 'RIZ) fO'l C(6 ^M 'ZH 0·ム =Γ 'Ρ Ήδ) 90Ί '( S^H 'ΖΗ 0·ム = 'V 'Η8) LO'X '(89θΗ 'ZH Q'L = 5 'Ρ 'Η8) 60·ΐ '(9S3 'S "Ά2) ΖΙΊ '(2ΨΉ.
'ΖΗ Ο'ζτ 'ο-ζτ 'ο-ζι =Γ 'ννν Ήχ) 6ε-τ '(ο Η Ήτ) t s'i ζ ζ
Sl7S0S0/.00Zdf/X3d 8C9C80/.00Z OAV
Figure imgf000024_0001
化合物 2 ( 2 4 . 6 m g , 1 9 . 4 z m o l の C C 1 4 ( 2 8 0 M L、 0 . 0 7 M ) 溶液に N—ク ロ ロスク シンイ ミ ド （ 2 . 6
7 m g , 2 0 m o 1 )を C H 2 C 1 2 ( 5 0 L )に溶力、してカ卩え、 室温で 2 時間攪拌し、 化合物 B を調整した。 この混合溶液を、 一
8 0 °Cに冷却した化合物 C ( 1 1 . 2 m g , 1 2 . 1 m o 1 )、 銀 ト リ フ レー ト （ 7 . 5 m g , 3 2 . 3 μ m o 1 ) , D T B M P
( 1 3 . 3 m g , 6 4 . 5 μ o 1 ) と活性化 M S 4 A ( 4 0 m g ) の C H 2 C 1 2 ( 1 . 5 m L ) 溶液にゆっ く り滴下した後、 5 時間攪拌して一 1 0 °Cまで昇温させた。 この反応溶液を 0 °Cに冷 やしたオープンカ ラムによ り ろ過し濃縮した。 その後、 フラ ッシ ユカ ラムを用いて精製し、ィ匕合物 3 の O , S —ァセタール（ 1 6 · 6 m g , 7 . 5 7 μ m o 1 、 6 3 % ) を得た。 化合物 3 の物性を 表 3 に示す。
(表 3 )
[α]η234.5 (c 1.00, CH2C12); IR (film) v 2927, 2865, 1775, 1716,
1459, 1344, 1291, 1090, 816 cm - iH NMR (500 MHz, C6D6) δ 8.02-6.92 (47H, m， NAPx6, PhS), 6.11 (IH, ddd, J= 13.0, 2.5, 2.5 Hz, H22), 5.98 (IH, dd, J = 15.0, 2.5 Hz, H4), 5.93 (IH, dd, J= 15.0, 2.5 Hz, H3), 5.84 (IH, dddd, J = 17.0, 10.0, 5.5, 5.5 Hz, H26)， 5.79 (IH, d, J = 11.5 Hz, H17), 5.78 (IH, d， J= 11.5 Hz, H18), 5.70 (IH, ddd, J= 11.5, 3.0, 3.0 Hz, H6), 5.61 (IH, ddd, J= 13.0, 2.5, 2.5 Hz H21), 5.53 (IH, m, H7)， 5.33 (1H， dd, J= 10.0， 3.0, 3.0 Hz, H30)， 5.24 (2H, s, NAP), 5.21 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 5.14 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 5.06 (IH, dd, J = 17.0, 2.0 Hz, H26，）， 4.98 (IH, dd, J= 10.0， 2.0 Hz, H26'), 4.86 (lH, d,
J= 12.5 Hz, NAP), 4.82 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.81 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.62 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.54 (IH, m, H5)， 4.51 (2H, s, NAP), 4.47 (lH, dd, J= 12.0, 5.0 Hz, H34), 4.38 (IH, dd, J= 10.0, 3.0 Hz, H32), 4.32 (2H, s, NAP), 4.23 (IH, m, H23)， 4.20 (1H， m, H2), 4.18 (lH, m, H19)， 4.15 (IH, m, H44), 4.08 (lH, m, H54)， 4.04 (IH, d， J= 10.0 Hz, H55), 3.96 (IH, d, J= 9.5 Hz, H48), 3.91 (lH, m, H20), 3.78 (IH, dd, J= 10.0, 5.0 Hz, H55)， 3.75 (lH, dd, J= 10.0, 2.0 Hz HI), 3.73 (IH, dd, J : 9.5, 9.5 Hz, H49), 3.71 (1H， d, J= 8.0 Hz, H16), 3.67 (IH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, Hll), 3.65 (1H， m, H24), 3.62 (IH, d, J= 3.0 Hz, H47), 3.56 (IH, dd, J= 9.0， 9.0 Hz, HIO), 3.52 (IH, dd, J= 10.0， 4.5 Hz, Hi), 3.32 (lH, m, H37), 3.30 (IH, ddd, J= 9.0, 9.0, 5.5 Hz, H9)， 3.19 (lH, dd, J = 9.0, 9.0 Hz, H12)， 3.11 (IH, m, H15), 3.10 (lH, m, H4l), 3.03 (IH, dd, J= 9.5, 5.0 Hz, H45), 3.02 (lH, m, H36), 2.99 (IH, m, H42), 2.93 (lH, ddd, J= 11.5, 9.0, 4.5 Hz, H13)， 2.85 (IH, m, H31), 2.59 (lH, ddd, J= 16.0, 9.0, 4.5 Hz, H8), 2.53
(IH, m, H25)， 2.51 (1H， m, H3l), 2.49 (lH, m, H46), 2.47 (lH ra, H43), 2.33 (lH, m, H8), 2.31 (lH, m, H35), 2.29 (lH, m， H14), 2.23 (IH, m, H53), 2.21 (lH, m, H53), 2.20 (lH, m， H25), 2.03 (IH, m, H40), 1.97 (lH, m, H50), 1.95 (1H， m， H35), 1.92 (IH, m， H38), 1.83 (1H， m, H39), 1.77 (IH, ddd, J
= 12.0, 12.0, 12.0 Hz, H43), 1.67 (IH, ddd, J= 1.5， 11.5, 11.5
Hz, H14), 1.63 (1H， m, H40), 1.59 (IH, m, H38) 6 S6.SI2Z -IOJ punoj '(+ Ν+ ) 08ム TSS6TO¾N8ETH68T0
JOJ - ot¾o 'SH viOi-iaiVHS'TT '9"81 '6'81 'f l '£'91
'69"8X '2L'8l 'Z'OZ 'I'SZ 'Z'6Z 'Z'02 'L'lS lL' 2 '6· S '9'L2 'Z'S2 'Χ'βΒ 'Z'62 '6'0f 'Z'Z 'Z' Ί'09 'Γ89 '6'89 'VIL '£'11 'L'lL 'S'ZL '6'ZL 'I'SL 'S'Sム '2'fL 'L' L 'S'SL 'S'9L 'Z'SL '9'SL 'l'6L 'Z'QL ' '6ί '6·6ム 'S'08 '8·08 '9'IS '8·ΐ8 'Z'ZS Ί'88 'S'S8 '9· 8 '9"Q8 '2'LS '6·68 '2'601 'fill '6L'QZl '98"SST :S6'SSI £86'92T '00"9ST 'SOU 'SOU 'SI-9St '0S"9SI
^Z'dZl '6Z'9Zl S"9SX ' fQZl 'dfdZl '99"92I 'L dZl 'Q9'9SI 'ム 9'9SI '6'92T 'fLZl '0'8 ΐ 'ST'SSI '91'821 '6i:'8SI
'28*821 'ifSZl ' fSZl '8^821 Ί'βΖΙ 'Ζ'βΖΙ 'I'lSI 'fl£l
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·' (ん S3 'ZH 0· =f 'V 'Η8) 86·0 '(09θΗ <ΖΗ Ο'Ζ, = f 'Ρ 'Η8) 80Ί '(6QaiM 'ΖΗ S'9 = Ζ3 'Ρ 'Η8) ΙΙ'ΐ '(9Q9W 'Η8) ZVI
(SdI <ra 'HIS) 8ΤΊ '(89ΘΙΑ[ '™ 'HS) '(TSH 'ΗΤ) f S-
9 Z st7Soso/.ooidf/i3d 8f9C80/.00Z OAV 化合物 4 の合成
Figure imgf000028_0001
化合物 3 ( 1 2. 6 m g , 5. 7 4 μ m o 1 ) の T H F ( 3 0 0 L , 0. 0 2 M) 溶液に T B A F ( 1 . 0 M T H F溶液， 2 3 μ L、 2 3 m o 1 )をカ卩え、 3 5 °Cで 4時間攪拌した。 こ の 溶液を濃縮した後、 フ ラ ッ シュカラムを用いて精製し、 化合物 4 のアルコール （ 1 0. 8 m g， 5. 3 0 μ m o 1 , 9 2 %) を得 た。 化合物 4の物性を表 4 に示す。
(表 4 )
[a]D2310.2 (c 1.00, CH2C12); IR (film) v 3221, 2926， 1775, 1715, 1456, 1347, 1177, 1088, 817 cm ;
!H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.99-6.98 (47H, m, NAPx6, PhS), 6.14 (IH, ddd, J= 13.0, 3.0, 3.0 Hz, H22), 5.99 (lH, dd, J = 16.0, 1.5 Hz, H4), 5.96 (lH, dd, J= 16.0, 1.5 Hz, H3), 5.86 (IH, d, J= 12.5 Hz, H17), 5.84 (lH, d, J= 12.5 Hz, H18), 5.78 (IH, dddd, J= 17.0, 10.5, 6.5, 6.5 Hz, H26), 5.71 (IH, ddd, P HI) 99'8 '(IH 'ZH 0'8 'S"OT =f 'ΡΡ Ήΐ) 69'S '(IIH 'ZH
0·6 0·6 =Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) 01*8 '(SQH 'ΖΗ 'S'6 =f 'ΡΡ Ήΐ) T8'8 '(6¥Ή 'ΖΗ S'8 'S'8 =f 'PP 'HI) ZS'£ '(9IH <ZH 0'8 = f 'V 'HI) 88*8 '( SH 'm 'HI) S6"8 '(Z2R 'Ηΐ) 96*8 '(8 Η <ZH S'8 = Z5 'P 'HI) 96*8 '(OSH <ra 'Ηΐ) 10'f '(SSH 'ZHS'6 = Z5 'Ρ Ήΐ) LO' '(f SH 'TO 'HI) 60- '(ZR 'ΗΙ) 6Γ '( B. 'm 'ΗΤ) IZ'f '(6TH
'zH
0·ε '0·6 =Γ 'PP 'Ηΐ) SZ'f '(dVN 's 'Η^) '(2ΖΉ. 'ΖΗ 0'8 '0'8 '0·8 =f 'PPP 'ΗΙ) Off '(dVN 'ZH O'Zl = f 'Ρ ΉΧ) 6ff '(dVN 'ZH O'Zl =Γ 'P 'Ηΐ) Z 'f '(SH 'Ηΐ) £9'f '(dVN 'ZH O'^T =Γ 'P 'Ηΐ) Z9'f '(dVN <ZH O'Zl =Γ 'Ρ 'ΗΤ) 39·, '(dVN 'ΖΗ O'ST =f 'P 'ΗΤ) OL'f '(dVN 'ZH 0^1 =f 'P ΉΤ) ZS-f '(dVN <ZH 'Zl =Γ 'V 'ΗΤ) S8' '(dVN 'ZH 9'Zl =Γ 'Ρ 'ΗΤ) 88· 9SH 'ΖΗ 9'Ζ '0·0ΐ =f 'PP 'ΗΤ) 86'f '(<9SH <ZH 'S O'LI = f PP ΉΙ) TO'S '(08H 'ZH S'9 '0·ム = 'ΡΡ 'ΗΙ) ΟΖ'9 '(dVN 's 'ΗΖ) 2Ζ'9 LR 'ZH S'8 'O'f '0·乙 £Q"TI =Γ 'ΡΡΡΡ Ήΐ) 22 "Q '(9Η 'ΖΗ ο'ε O"8 'e-ΐχ =r 'ppp Ήΐ) 69's \ZYL 'ΖΗ ο'ε Ό'ε Ό'ετ =
8 Z
Sl7S0S0/.00Zdf/X3d 8C9C80/.00Z OAV J- 3.0 Hz, H47), 3.61 (1H， ddd, J= 8.0, 4.0, 4.0 Hz, H24), 3.53 (IH, dd, J= 10.5, 4.5 Hz, Hi), 3.51 (IH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, HIO), 3.30 (IH, m, H9), 3.28 (IH, m, H37), 3.16 (IH, dd, J = 9.0, 9.0 Hz, H12), 3.13 (IH, m, H15), 3.07 (1H， dd, J= 9.5, 4.5 Hz, H45), 3.05 (IH, m, H41), 2.92 (IH, ddd, J= 11.5, 9.0, 4.0 Hz, H13), 2.88 (IH, m, H42), 2.71 (IH, m, H3l), 2.70 (1H， m, H36), 2.59 (IH, ddd, J= 15.5, 8.0, 4.0 Hz, H8), 2.56 (IH, m, H46), 2.49 (IH, m, H25), 2.46 (IH, m, H31)， 2.41 (IH, ddd, J= 13.0, 5.0, 5.0 Hz, H43), 2.32 (IH, ddd, J= 11.5, 4.0, 4.0 Hz, H14), 2.29 (1H， m, H8), 2.24 (IH, m, H53), 2.23 (1H， m, H53), 2.20 (IH, ni, H25), 2.16 (IH, m, H35),
2.05 (IH, m, H50), 2.02 (IH, m， H40), 1.78 (IH, m, H39), 1.76 (IH, rti, H35), 1.72 (IH, ddd, J= 12.5， 12.5, 12.5 Hz, H43), 1.70 (IH, ddd, J= 1.5， 11.5, 11.5 Hz, H14), 1.60 (IH, m, H38), 1.56 (1H， m, H51), 1.52 (IH, m, H40), 1.32 (3H， s, Me56), 1.27 (3H, d, J : 6.5 Hz, Me59), 1.18 (1H， m, H38), 1.17 (3H, d, J = 7.5 Hz, Me60), 1.16 (3H, d, J= 6.5 Hz, Me58), vD/ O soso-oozfcId 8ε9ε80/-00ίAV
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
化合物 4 ( 6 . 7 m g， 3 . 2 9 m o 1 )とペンタ フ工 ニノレブ 口 ピオレー ト （ 3 . l m g , 1 3 . 2 μ m o 1 ) の C H 2 C 1 2
( 3 3 0 μ L 0 . 0 1 M) 溶液に P M e 3 ( 1 . 0 M T H F溶液， 6 . 6 μ L、 6 . 6 μ m o 1 )を加え、 室温で 3 0分間攪 拌した。 さ らに同 じ等量のペンタ フェニルプロ ピオレー ト と P M e 3を加え 3 0分間攪拌を 4回繰り返した。 この溶液を濃縮した 後、 フラ ッシュカラムを用いて精製し、 ィ匕合物 5 のアタ リ レー ト
( 7 . O m g , 3 . 0 8 μ m o 1 N 9 4 %) を得た。 化合物 5 の 物性を表 5 に示す。
(表 5 )
[a]D24 _6.7 (c 1.00, CH2CI2); IR (film) v 3055, 2925, 1750， 1637, 1520, 1457, 1088， 817 cm - 1; iH NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.99-7.00 (47H, m, NAPx6, PhS), 7.69 (IH, d, J= 12.0 Hz, H29)， 6.14 (IH, ddd, J= 12.5, 2.5, 2.5 Hz, H22), .5.99 (IH, dd, J= 16.0， 2.5 Hz, H4), 5.96 (1H， dd J= 16.0, 2.5 Hz, H3), 5.88 (IH, dddd, J = 17.0, 10.5, 7.0, 7.0 Hz, H26), 5.84 (1H， d， J= 13.0 Hz, H17), 5.82 (IH, d, J= 13.0 Hz, H18), 5.69 (IH, ddd, J= 12.5, 2.5, 2.5 Hz, H2l), 5.67 (IH, ddd, J= 13.0, 2.0, 2.0 Hz, H6)， 5.58 (IH, d, J二 12.0 Hz, H28) 5.53 (IH, m, H7), 5.26 (lH, dd, J= 10.0， 4.5 Hz, H30), 5.24 (2H, s, NAP), 5.10 (IH, dd, J= 17.0， 2.0 Hz, H26，）， 4.98 (lH, dd, J= 10.5, 2.0 Hz, H26，）， 5.00 (lH, d, J= 11.5 Hz, NAP), 4.92 (IH, d, J= 11.5 Hz, NAP), 4.85 (2H, s, NAP), 4.81 (lH, d J= 12.0 Hz, NAP), 4.62 (IH, d, J二 12.0 Hz, NAP), 4.53 (lH, m, H5), 4.51 (2H, s, NAP), 4.33 (2H, s, NAP), 4.30 (lH, m, H23), 4.23 (1H， m, H44), 4.21 (1H， m, H2), 4.18 (lH, m, H19), 4.09 (IH, m, H54), 4.06 (IH, m, H34), 3.99 (IH, d, J= 9.0 Hz, H48), 3.98 (1H， m, H20), 3.97 (IH, m, H32)， 3.96 (lH, m, H55), 3.81 (IH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, H49)， 3.80 (1H， dd, J = 9.5, 4.5 Hz, H55), 3.77 (1H， d, J= 10.0 Hz, H16), 3.71 (IH, dd J= 9.0, 9.0 Hz, Hll), 3.68 (lH, dd, J= 10.0， 7.0 Hz, Hi), 3.66 (IH, d, J= 3.5 Hz, H47), 3.61 (1H， m, H24), 3.56 (lH, dd, J = 9.0, 9.0 Hz, HIO), 3.52 (IH, dd, J= 10.0, 4.0 Hz, Hi), 3.31 (1H， ddd, J= 9.0, 9.0, 4.5 Hz, H9), 3.21 (IH, m, H37)， 3.20 (IH, dd, J = 9.0, 9.0 Hz, H12), 3.12 (lH, ddd, J= 11.5, 10.0, 5.0 Hz, H15), 3.06 (IH, dd, J= 9.5， 5.0 Hz, H45), 3.03 (lH, m; H41), 2.92 (IH, ddd, J= 11.5, 9.0, 5.0 Hz, H13), 2.89 (lH, m, H42), 2.73 (1H， m, H36), 2.62 (1H， m, H8), 2.60 (IH, ra, H3l), 2.57 (IH, m， H46), 2.54 (IH, m, H25), 2.40 (IH, m, H31), 2.35 (1H， m, H8), 2.32 (lH, m, H43), 2.29 (lH, m， H14), 2.27 (lH, m， H25), 2.23 (lH, m, H53), 2.22 (lH, m, H53), 2.03 (IH, m, H50), 2.00 (IH, m, H40)， 1.86 (lH, m, H35)， 1.76 (1H， m, H38), 1.72 (IH, m, H39), 1.68 (lH, ddd, J= 11.5, 11.5, 11.5 Hz, H43), 1.68 (IH, ddd, J= 1.5, 11.5, 11.5 Hz, H14), 1.59 (IH, m, H35), 1.56 (IH, m, H40), 1.54 (lH, m, H51), 1.36 (lH, m, H38), 1.25 (3H, d, J= 6.0 Hz, Me59), 1.16 (3H, d, J= 7.5 Hz, Me58)， 1.14 (3H， d, J= 7.0 Hz, Me60)， 1.02 (3H, s, Me56), 0.91 (3H, d, J= 7.5 Hz, Me57);
i3C NMR (125 MHz, C6D6) δ 165.21, 163.52, 142.9, 142.8, 141.6, 140.9, 140.4, 139.2, 139.1, 137.9, 137.6, 137.1, 136.9, 136.7, 136.5, 136.4, 135.4, 135.0, 134.4, 134.00, 133.99,
133.97, 133.95, 133.93, 133.91, 133.58, 133.56, 133.52, 133.47 133.37, 131.6, 130.9, 129.4, 129.3, 129.1, 128.7, 128.6, 128.5, 128.42, 128.38, 128.37, 128.35, 128.14, 128.12, 128.0, 126.9，
126.8, 126.65, 126.64, 126.60, 126.58, 126.55, 126.52, 126.48, 126.46, 126.39, 126.37, 126.29, 126.27, 126.23, 126.22, 126.15 126.10, 125.99, 125.92, 125.88, 125.75, 125.70, 117.6, 109.5,
95.7, 89.087.4, 87.3, 85.5, 84.6, 83.7, 83.5, 83.4, 82.4, 82.3,
81.8, 81.7, 81.5, 80.8, 79.34, 79.30, 79.2, 79.1, 78.6, 78.0, 76.8, 75.4, 74.8, 74.4, 73.9, 73.8, 73.6, 73.5, 72.9, 72.8, 71.8， 71.3, 71.1, 46.57, 46.0, 43.3, 42.2, 41.2, 40.9, 39.2, 38.2, 37.6, 36.5, 34.9, 34.7, 30.5, 30.2, 28.4, 27.9, 20.2, 16.3, 14.0, 13.7；
MALDI-TOF MS, calcd. for Ci39Hi39F5NaO21S 2293.9347
(M+Na+)， found for 2293.9377
Figure imgf000036_0001
化合物 5 ( 9 . 7 m g , 4 . 2 7 m o 1 ) A I B N ( 7 . l m g , 4 3 m o 1 ) と n — B u 3 S n H ( 5 8 /_i L、 2 1 5 μ πι ο ΐ )の凍結脱気した トルエン （ 4 . 3 m L , 0 . 0 0 1 M) 溶液を、 8 5 °Cに加熱し 3時間攪拌した。 この反応液を冷去 Pした 後、 直接フラ ッシュカラムを用いて精製し、 化合物 Dのカルボン 酸 （ 5 . 0 m g , 2 . 5 0 μ m o 1 5 9 %) を得た。 化合物 D はこれ以上の精製をせずに次の反応に使用 した。
化合物 Dのカルボン酸 （ 5 . O m g， 2 . 5 0 Ai m o l )のべ ンゼン（0 . 8 6 m L)—メ タノール（ 0 . 4 3 m L )混合溶媒（ 0 . 0 1 M) に TM S C H N 2 ( 2 . 0 M へキサン溶液， 1 3 μ Ι^、 2 5 m o 1 )を加え、 3 0分間攪拌した。 この溶液をベンゼンと水 で希釈し、 酢酸を滴下して反応を停止した。 この溶液に酢酸ェチ ルと飽和 N a H C O 3水溶液を加え、 水槽を酢酸ェチルで 3回抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 N a 2 S O 4で乾燥した。 溶 媒を濃縮し、 フラ ッシュカ ラムで精製して、 化合物 6 のメ チルェ ステル （ 4 . 2 m g , 2 . 0 9 m o 1 , 84%)を得た。 化合物 6 の物性を表 6 に示す。 (表 6 )
[a]D2510.6 (c 0.50, CH2C12); IR (film) v 2924, 2854, 1738, 1456, 1334, 1270, 1089, 817 cm - iH NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.99-7.01 (42H, m， ΝΑΡχβ), 6.00 (IH, dd, J= 16.0, 2.0 Hz, H4), 5.96 (IH, dd, J= 16.0, 2.0 Hz, H3), 5.95 (IH, dddd, J= 17.0， 10.5， 7.0, 7.0 Hz, H26), 5.86 (IH, d, J : 13.0 Hz, H17), 5.84 (IH, d, J二 13.0 Hz, H18)， 5.69 (IH, ddd, J= 11.0, 3.0, 3.0 Hz, H6), 5.53 (IH, d, J= 11.0 Hz, H21), 5.52 (IH, m, H7), 5.51 (lH, d, J= 11.0 Hz, H22), 5.23 (2H， s, NAP), 5.23 (1H， d, J= 12.5 Hz, NAP), 5.17 (lH, dd, J = 17.0, 3.0 Hz, H26'), 5.07 (lH, dd, J = 10.5, 3.0 Hz, H26'), 5.01 (1H， d， J= 12.5 Hz, NAP), 4.87 (IH, d， J = 12.5 Hz, NAP), 4.84 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.81 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.62 (1H， d, J= 12.0 Hz, NAP), 4.54 (1H， m, H5), 4.51 (2H, s, NAP), 5.42 (lH, dd, J= 7.0, 7.0 Hz, H29), 4.33 (2H, s, NAP), 4.27 (IH, d, J= 9.0 Hz, H19), 4.19 (IH, m, H44)
4.17 (IH, m, H2), 4.09 (lH, m， H54), 4.06 (1H， d, J= 10.5 Hz H30), 3.99 (1H， d, J= 9.5 Hz, H23), 3.98 (IH, m, H55), 3.96 (IH, d, J= 9.0 Hz, H20), 3.83 (1H， d, J= 10.0 Hz, H16), 3.81 (IH, m, H55), 3.80 (IH, m, H32), 3.69 (IH, dd, J二 9.0, 3.5 Hz HI), 3.68 (IH, dd, J = 9.0, 9.0 Hz, Hll), 3.68 (IH, d, J= 9.0 Hz, H48), 3.65 (IH, d, J= 3.0 Hz, H47), 3.63 (IH, m, H34), 3.60 (IH, m, H24), 3.53 (IH, dd, J= 9.0, 3.5 Hz, HI), 3.52 (IH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, H49), 3.49 (IH, m, H37), 3.43 (IH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, HIO), 3.31 (3H, s, MeO), 3.30 (IH, m， H9)， 3.15 (IH, ddd, J= 11.5, 10.0, 4.5 Hz, H15), 3.10 (IH, m， H4l), 3.09 (IH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, H12), 3.06 (IH, dd, J = 9.5, 4.5 Hz, H45), 2.98 (1H， m, H36), 2.94 (IH, m, H42), 2.92 (IH, m, H13), 2.58 (IH, m, H8), 2.57 (1H， m, H25), 2.55 (IH, m, H46), 2.44 (IH, dd, J= 11.0, 7.0 Hz, H28), 2.40 (IH, m, H14), 2.38 (IH, m, H25), 2.36 (1H， in, H43), 2.34 (IH, m, H8), 2.24 (IH, m, H53), 2.23 (1H， m, H53), 2.14 (1H， dd, J= 11.0,7.0 Hz, H28), 2.11 (IH, m, H35), 2.08 (IH, m, H50), 2.07 (IH, m， H31) 2.03 (IH, m, H38), 2.01 (IH, m, H40), 1.89 (IH, m, H31)， 1.86 (1H， m, H35), 1.85 (IH, m, H39)， 1.72 (IH, ddd, J= 11.5, 11.5 11.5 Hz, H43), 1.70 (1H， ddd, J= 1.5, 11.5, 11.5 Hz, H14), 1.65 (IH, m, H40), 1.59 (IH, m, H38), 1.57 (IH, m， H5l), 1.29 (3H, s, Me56), 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz, Me59)， 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz, Me58), 1.10 (3H, d, J= 8.0 Hz, Me60), 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me57);
13C NMR (125 MHz, C6De) δ 170.80, 137.9, 137.7, 137.3, 136.9 136.7, 136.5, 135.3, 135.2, 134.4, 134.3, 134.2, 134.04, 133.99 133.96, 133.94, 133.61, 133.59, 133.55, 133.53, 131.4, 130.0, 129.3, 129.2, 128.6, 128.46, 128.42, 128.38, 128.35, 128.30, 128.16, 128.14, 128.0， 126.9, 126.8, 126.66, 126.63, 126.58, 126.55, 126.47, 126.44, 126.35, 126.29, 126.22, 126.13, 126.06 125.99, 125.94, 125.88, 125.7, 117.4， 109.5, 87.4, 87.1, 85.6,
84.2, 83.8, 83.4, 82.4, 82.2, 81.74, 81.66, 81.2, 80.9, 80.26, 80.22, 80.1， 79.4, 79.22, 79.18, 78.6, 78.5, 76.8, 75.3, 74.9, 74.1, 73.9, 73.6, 73.5, 72.9, 72.8, 71.7, 71.3, 71.1, 47.2, 46.3,
43.3, 42.3, 41.4, 40.7, 39.9, 39.2, 38.5, 37.6, 36.1, 34.9, 32.6, 32.4, 32.0, 28.2, 27.1, 23.1, 20.2, 17.3, 16.4, 14.0, 13
MALDI-TOF MS, calcd. for Ci28Hi38Na02i 2033.9628 (M+Na+); found for 2033.9634 化合物 7 の合成
Figure imgf000040_0001
— 1 0 0 °Cに冷却した化合物 6 ( 3 . 2 m g , 1 . 5 1 μ m o 1 ) の C H 2 C 1 2 ( 1 . 5 m L、 0 . 0 0 1 M ) 溶液に D I B A L ( 0 . 9 M へキサン溶液、 1 7 μ :ί、 1 5 . l /^ m o l )を ゆつ く り滴下し、 3 0分間攪拌し一 9 0 °Cまで昇温させた。 こ の 溶液に酢酸ェチルと飽和 N H 4 C 1 水溶液を加え反応を停止し、 酢酸ェチルで希釈した。 水槽を酢酸ェチルで 3回抽出し、 合わせ た有機層を飽和食塩水で洗い、 N a 2 S O 4で乾燥した。 溶媒を濃 縮し、 粗アルデヒ ドを得た。 こ のアルデヒ ドは精製せずに次の反 応に使用 した。
ト リ フエ二ノレフォスホニゥムブロ ミ ド （ 5 4 m g， 1 5 1 μ m o 1 )の T H F ( 1 . 0 m L、 0 . 0 0 1 M) を t — B u 〇 K ( 8 . 4 m g , 7 5 m o 1 )で、 0 °Cで処理し、 混合物を 0 °Cで 2 0分 間攪拌した。 この溶液にアルデヒ ドの T H F溶液 （ 0 . 5 m L ) を導入し、 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 この溶液に飽和 N H 4 C 1 水溶液を加え反応を停止し、 水槽を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 N a 2 S O 4で乾燥した。 溶媒を濃縮 し、 フラ ッシュカラムで精製して、 化合物 7 のへキサェン （ 2 . 3 m g、 1 . 1 6 A m o 1 , 2工程合計 7 7 %)を得た。 化合物 7 の物性を表 7 に示す。
(表 7 )
[a]D2? 2.2 (c 0.50, CH2C12); IR (film) v 2924, 1727, 1514, 1438, 1262, 1175, 1089, 818 cm-1; iH NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.99-7.01 (42H, m, NAPx6), 5.99 (lH,m, H4), 5.97 (IH, m， H3), 5.92 (IH, dddd, J= 17.0, 10.0, 7.0, 7.0 Hz, H26), 5.88 (IH, dddd, J= 17.0, 10.5, 7.0, 7.0 Hz, H27), 5.86 (IH, d, J= 12.0 Hz, H17)， 5.84 (IH, d, J= 12.0 Hz, H18), 5.70 (1H， ddd, J= 11.5, 3.0， 3.0 Hz, H6), 5.53 (IH, m, H7), 5.51 (IH, d， J= 13.0 Hz, H21)， 5.46 (IH, d, J= 13.0 Hz, H22), 5.24 (2H, s, NAP), 5.20 (IH, d, J= 12.0 Hz, NAP), 5.13 (1H， dd, J= 17.0, 2.5 Hz, H26'), 5.06 (lH, dd, J= 10.0, 2.5Hz, H26'), 5.05 (1 ， dd, J= 10.5, 2.0 Hz, H27，）， 5.04 (lH, d, J =
12.0 Hz, NAP), 5.01 (lH, dd, J= 17.0, 2.5 Hz, H27，) 4.86 (lH,d, J = 12.5 Hz, NAP), 4.83 (1H， d, J= 12.5 Hz, NAP) 4.81 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.62 (1H， d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.54 (IH, m， H5), 4.51 (2H, s, NAP), 4.33 (2H, s, NAP), 4.20 (IH, m, H2), 4.18 (IH, d, J= 9.0 Hz, H19), 4.17 (IH, m, H44), 4.10 (IH, m, H30), 4.08 (1H， m, H54), 4.06 (1H， m, H55), 3.99 (IH, d, J= 9.5 Hz, H48), 3.94 (IH, d, J= 9.0 Hz, H20), 3.89 (IH, dd, J= 7.0, 7.0 Hz, H29), 3.83 (IH, d, J = 9.5 Hz, H16), 3.81 (IH, m, H55)， 3.80 (IH, dd, J= 9.5, 9.5 Hz, H49), 3.77 (IH, d, J= 9.0 Hz, H23), 3.70 (lH, dd, J= 9.0, 3.5 Hz, Hll), 3.69 (1H， dd, J= 10.5, 4.0 Hz, Hi), 3.66 (IH, d， J = 3.5 Hz, H47), 3.57 (lH, dd, J= 8.5, 4.5 Hz, H34), 3.54 (1H， m, H24), 3.52 (IH, dd, =10.5, 4.0 Hz, Hi), 3.52 (lH, m, H32), 3.51 (1H， m, H37), 3.48 (1H， dd, J= 9.0, 9.0 Hz, HIO), 3.29 (IH, ddd, J= 9.0, 9.0, 4.0 Hz, H9), 3.16 (lH, ddd, J= 11.5, 9.5, 4.5 Hz, H15), 3.14 (lH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, H12), 3.11 (IH, m, H41), 3.06 (1H， dd, J= 8.5, 4.5 Hz, H45), 2.98 (1H， m H36), 2.96 (IH, m, H42), 2.93 (lH, m, H13), 2.58 (lH, ddd, J= 16.0, 9.0, 4.5 Hz, H8), 2.55 (IH, m, H46), 2.53 (IH, m, H25), 2.41 (IH, ddd, J= 11.5, 4.5, 4.5 Hz, H43), 2.35 (IH, ddd J = 11.5, 4.5, 4.5 Hz, H14), 2.29 (IH, m, H8), 2.27 (IH, m, H25), 2.24 (IH, m, H53), 2.23 (IH, m, H53), 2.22 (1H， m, H28), 2.14 (IH, m, H31), 2.13 (IH, m, H35), 2.07 (1H， m, H38), 2.06 (IH, m, H40), 2.04 (IH, m, H50), 2.02 (IH, m, H28), 1.96 (IH, m, H31), 1.93 (IH, m, H35), 1.90 (1H， m， H39), 1.73 (IH, ddd, J = 11.5， 11.5, 11.5 Hz, H43), 1.71 (1Ή, ddd, J= 1.5， 11.5, 11.5 Hz, H14), 1.65 (IH, m, H40), 1.59 (IH, m， H38), 1.56 (IH, m, H5l), 1.27 (3H, d, J= 7.0 Hz, Me59)， 1.25 (3H, s, Me56), 1.23 (3H, d, J= 7.5 Hz, Me60), 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz, Me58), 0.96 (3H， d， J= 6.0 Hz, Me57);
13C NMR (125 MHz, C6D6) δ 137.6, 137.3, 136.9, 136.7, 136.5, 135.4， 135.2, 135.0, 134.4, 134.2， 134.1， 134.04, 134.01,
133.99, 133.98, 133.96, 133.95, 133.92, 133.59, 133.55,133.53, 133.31, 131.5, 131.1, 130.8， 130.4, 129.3, 129.2, 128.47,
128.42, 128.35, 128.2, 126.9, 126.66, 126.65, 126.58, 126.56, 126.54, 126.48, 126.45, 126.34, 126.29, 126.24, 126.23, 126.21 126.13, 126.07, 126.00, 125.94, 125.88, 125.7, 124.93, 124.88, 117.4, 109.5, 87.4, 87.2, 85.6, 84.5， 83.8, 83.50, 83.46, 82.8, 82.2， 81.8, 81.2, 80.83, 80.77, 80.4, 79.4, 79.22, 79.18, 78.6, 76.8, 75.4, 74.9, 74.0, 73.9, 73.6, 73.51, 73.46, 72.84, 72.81, 72.5, 71.83, 71.75, 71.3, 71.1, 63.3, 62.4, 46.4, 43.3, 42.3, 41.4, 40.7, 40.3, 39.2, 38.5, 37.6， 36.3, 34.9, 34.4, 32.0, 27.7, 27.3, 25.4, 24.2, 22.0, 20.2, 16.4, 14.2, 14.0, 9.8; MALDI-TOF MS, calcd. for C^sH^sNaO i92001.9730 (M+Na+), found for
2001.9711
化合物 8 の合成
Figure imgf000044_0001
凍結脱気した化合物 7 ( 1 . 3 m g， 0. 6 6 μ πι ο 1 )の C H 2 C 1 2 ( 1 . 0 m L、 0. 7 mM)溶液に、 （ P C y 3) 2 C 1 2 R u = C H P h ( G r u b b s触媒， 0 . 2 m g , 0. 2 4 μ m o 1 )を力 Bえ、 4 0 °Cで 4時間攪拌した。この溶液に E t 3 N ( 0. 1 m L ) を導入し反応を停止し、 濃縮し、 フラ ッシュカ ラムで精 製して、 ィ匕合物 8 のへキサェン （ 1 . 0 m g， 0. 5 1 m o l 、 7 8 %) を得た。 化合物 8 の物性表 8 に示す。
(表 8 )
[ ]D 25 -6.2 (c 0.10, CH2CI2); IR (film) v 2924, 2854, 1736, 1457, 1268， 1092 cm_i; iH NMR (500 MHz, C6D6) δ 8.00-7.00 (42H, m, NAPx6), 5.99 (IH, dd, J= 15.5, 3.5 Hz, H4), 5.95 (IH, dd, J= 15.5， 3.5 Hz, H3), 5.89 (IH, d, J= 13.0 Hz, H18)， 5.88 (IH, m, H26), 5.88 (IH, m, H27), 5.86 (1H， m H21), 5.78 (IH, d， J= 13.0 Hz, H17), 5.69 (IH, ddd, J= 11.0, 3.0, 3.0 Hz, H6), 5.57 (IH, m, H22), 5.53 (IH, m, H7)， 5.26 (2H, s, NAP), 4.99 (IH, d, J = 12.5 Hz, NAP), 4.88 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.84 (IH, d, J = 12.5 Hz, NAP), 4.83 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.81 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), 4.61 (IH, d, J= 12.5 Hz, NAP), PP 'ΗΤ) SfZ '(9ΨΉ. ' 'ΗΤ) '(82H 'ra 'ΗΧ) S 'Z '(SSH
'ΗΙ) 8S'S '(8Η 'ΖΗ '0·8 Ό'91 =Γ 'ΡΡΡ 'Ή,Ι) Ι^Ζ '(8SH HI) 98*S '(SSH 'TO 'ΗΙ) LS'Z '(9SH <τα 'ΗΙ) f6'Z '(SIH 'ra 'ΗΤ) 96*2 '( SH ' 'ΗΧ) SO'S '(ZfR Ήΐ) SO'S '(StH 'ΖΗ S '0'6
=r 'ρρ ΉΪ) οτ'ε '(I Η ' 'ΗΪ) srs '(QIH 'ΖΗ Q' Ό'β '3·ΪΪ
=Γ 'ΡΡΡ 'ΗΙ) Ll'2 '(ZIR 'ΖΗ 0·6 '0'6 =f 'ΡΡ 'ΗΤ) LZ'2 '(6Η 'ZH 0" '0·6 '0·6 = f 'PPP 'ΗΙ) 88*8 £(L8H 'Ηΐ) 9 'S '(fZB. ra 'ΗΤ) 6f£ 6ZR 'ra ΉΤ) IQ'S '(IH 'ZH <0-01= 5 'PP 'HI) ZQ- e(Z R 'HI) 8S'S '(OIH 'ΖΗ 0'6 '0·6 =Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) 6S"8 '(LfU 'ZH S'8 = 'V 'Ηΐ) A9'8 '(IH 'ΖΗ 0·ί 'Ο'ΟΙ =Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) ム 9'S '(08Η 'ΖΗ 9'9 '3·9 =Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) £(ΙΤΗ 'ΖΗ 9'2 '0·6
=f 'ΡΡ 'ΗΤ) L'2 '(QSH 'ZH O'S Ό'ΟΤ =Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ8·ε '(6 Η 'ΖΗ S'6 '2·6 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) 88*8 '(9ΙΗ 'ΖΗ 0·6 =Γ 'Ρ 'ΗΙ) 8"8 '(6ΙΗ 'ra 'ΗΙ) Ζ6'2 '(£ZR 'ΗΙ) 86'S '(OZR '^Η 0·6 = 'Ρ 'ΗΤ) 00·， '(SSH 'ΖΗ 0·0ΐ =Γ 'Ρ 'ΗΧ) TO'f '(8 Η 'ΖΗ 9'G =f 'Ρ 'ΗΙ) LQ-f '( SH 'ra 'ΗΧ) 0Γ '(ZK 'ΗΙ) 6l'f '( Η 'ra 'ΗΤ) 9Z'f '(dVN <s 'ΐίΖ) f 'f '(dVN 's 'ΐίΖ) 09'f '(SH 'ΗΧ) QS^
9
St7S0S0/.00idf/X3d 8£9£80/Z.00Z OAV J= 12.0, 5.0, 5.0 Hz, H43), 2.39 (lH, m, H3l), 2.34 (1H， m
H14)， 2.33'(1H, m, H8), 2.24 (lH, m, H53), 2.23 (1H， m, H53), 2.21 (1H， m, H31), 2.14 (IH, m, H50), 2.09 (1H， m, H40), 2.06 (IH, m, H35), 2.02 (1H， m, H38), 1.87 (1H， m, H39), 1.86 (IH, m, H35), 1.79 (IH, ddd, J= 12.0, 12.0, 12.0 Hz, H43), 1.72 (IH, ddd, J= 11.5, 11.5， 11.5 Hz, H14), 1.66 (lH, m, H40), 1.60 (IH, m, H38), 1.56 (IH, m, H5l), 1.36 (3H, s, Me56), 1.29 (3H, d, J= 6.5 Hz, Me59), 1.17 (3H, d, J= 7.5 Hz, Me58)， 1.16 (3H, d, J= 7.0 Hz, Me60), 0.98 (3H, d, J= 7.5 Hz, Me57);MALDI-TOF MS, calcd. for Ci2eH134NaOi91973.9421
(M+Na+)， found for 1973.9417
目的化合物である C T X 1 Bの合成
Figure imgf000047_0001
化合物 8 ( 4 5 0 i g、 0 . 2 3 μ πι ο 1 )の C H 2 C 1 2 ( 1 0 0 L )一水 （ I O O L )溶液に、 D D Q ( 1 . 6 m g , 6 . 9 μ m o 1 )を加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 この溶液に、 飽和 N a 2 S 2 O 3 O 3水溶液を加え反応を停止し、 酢酸ェチルと飽和 N a H C O 3水溶液で希釈した。 水槽を酢酸ェチルで 5回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、 溶媒を濃縮した。 この混合 物を H P L Cで精製し化合物 E と した。
ィ匕合物 Eのメ タノール （ 2 0 0 μ L )溶液に、 塩酸 ( 1 Ν . 5 0 μ L )を加え、 室温で 30分間攪拌した。 この溶液に飽和 N a H C O 3水溶液を加え反応を停止し、 濃縮した。 この混合物を水と酢 酸ェチルで希釈し、 水槽を酢酸ェチルで 5回抽出し、 あわせた有 機層を濃縮した。 粗 C T X 1 Bを H P L Cで精製し合成 C T X 1 B ( 1 0 8 / m g , 0 . 0 9 7 μ m o 1 , 4 2 %)と した。 合成 C T X 1 Bの物性を表 9 に示す。
(表 9 ) iH NMR (500 MHz, C6D5N) δ 7.30 (IH, d, J= 4.0 Hz, OHll), 6.75 (1H， d, J= 3.5 Hz, OH47), 6.63 (IH, d, J= 4.0 Hz, OH2), 6.52 (IH, d, J= 4.0 Hz, OH54), 6.39 (IH, t, J= 5.0 Hz, OHl), 6.38 (1H， dd, J= 15..0, 3.0 Hz, H4), 6.35 (1H， dd, J - 15.0, 3.0 Hz, H3), 6.03 (IH, d, J= 13.0 Ηζ,, H22), 5.97 (IH, m, H26), 5.97 (IH, m, H27), 5.91 (1H， ddd, J= 11.5, 3.0, 3.0 Hz, H6), 5.89 (IH, d, J= 12.5 Hz, H18), 5.53 (1H， dddd, J= 11.5, 8.0, 3.0, 3:0 Hz, H7), 5.74 (lH, d, J= 12.5 Hz, H17), 5.67 (IH, m H21), 5.26 (lH, m, OH54), 4.86 (1H， m, H5), 4.86 (lH, m, H54), 4.69 (IH, m, H2), 4.48 (1H， ddd, J= 12.0, 10.0, 5.0 Hz, H44), 4.22 (IH, dd, J= 3.5, 3.5 Hz, H47), 4.21 (1H， m, H20), 4.19 (1H， ni, H55), 4.17 (lH, m, H55), 4.16 (IH, m, H32), 4.10 (1H， ddd, J= 9.0, 9.0, 4.0 Hz, Hll), 4.07 (IH, d, J= 10.0 Hz, H48), 4.05 (IH, m, H19), 4.03 (lH, m, H23), 4.02 (lH, d, J = 10.0 Hz, H16), 4.00 (IH, ddd, J= 10.0, 5.0, 5.0 Hz, Hi), 3.98 (IH, dd, =10.0, 5.0, 5.0 Hz, Hi), 3.97 (1H， dd, J= 10.0， 10.0 Hz, H49), 3.78 (IH, m, H29), 3.76 (lH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, HIO), 3.61 (1H， m, H24), 3.57 (lH, m, H30), 3.54 (1H， m, H15), 3.50 (IH, m, H37), 3.49 (IH, ddd, J= 9.0, 9.0， 4.0 Hz, H9), 3.44 (IH, dd, J= 9.0, 9.0 Hz, H12), 3.35 (IH, ddd, J = 12.0, 9.0, 4.5 Hz, H13), 3.34 (1H， m, H36), 3.34 (IH, m, H42), 3.32 (IH, dd, V= 12.0， 4.5 Hz, H34), 3.22 (1H， ddd, J= 10.0, 10.0, 3.0 Hz, H41), 3.21 (IH, dd, J= 10.0， 5.0 Hz, H45), 2.94 (1H， m, H25), 2.94 (1H， m, H28), 2.73 (1H， ddd, J二 16.0, 8.0 4.0 Hz, H8), 2.60 (IH, m, H3l), 2.59 (IH, m, H43), 2.59 (IH, m, H46), 2.57 (IH, m, H3l), 2.56 (1H， m, H14), 2.53 (1H， m, H8), 2.40 (IH, dd, J= 9.0, 6.5 Hz, H53), 2.36 (IH, m， H28), 2.34 (1H， dd, J= 9.0, 3.5 Hz, H53)， 2.26 (lH, ddd, J= 12.0, 4.5, 4.5 Hz, H35), 2.20 (lH, m, H25), 2.04 (lH, in, H40), 2.00 (IH, m, H50), 1.92 (lH, ddd, J= 12.0, 12.0, 12.0 Hz, H35), 1.90 (IH, m, H39), 1.85 (IH, ddd, J= 12.0, 12.0, 12.0 Hz, H14), 1.83 (IH, m, H38), 1.78 (IH, ddd, J= 12.0, 12.0, 12.0 Hz, H43), 1.73 (IH, m, H40), 1.67 (1H， m， H5l), 1.54 (IH, m, H38), 1.38 (3H, s， Me56)， 1.32 (3H， d， J= 7.0 Hz, Me59), 1.31 (3H, d, J二 6.0 Hz, Me58), 1.23 (3H， d， J= 6.5 Hz, Me60)， 0.93 (3H, d, J= 7.0 Hz, Me57);
MALDI-TOF MS, calcd. for CeoHseOig 1133.5661 (M+Na+), found for 1133.5583
本明細書における略号の説明
AIBN ct、 a ― azobis (isobutyronitrile) Cy cyclohexyl
DDQ 2, 3— dichloro— 5, 6— dicyano— 1, 4— benzoquinone
DIBAL · di i sobutylaluraifium hydride
DMSO dimethylsulf oxide '
DTBMP 2, 6-di-butyl-4-me thy lpyri dine
Grubbs角由
benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) di chlororuthe nium
HPLC high performance liquid chromatography
Me methyl
NaHMDS sodium bis(trimethylsilyl)amide
NAP 2― naphthylmethyl
Ph phenyl
TBAF tetrabutylammonium fluoride
Tf trifluoromethanesulfonyl
THF tetrahydrofuran
TMS trimethylsi丄 yl
TIPS triisopropy丄 si丄 yl 産業上の利用可能性
本発明は、生物科学研究ゃシガテラ毒魚検定法開発を進める上で 必要な量の前記化合物を初めて提供可能と したも の であ り 、世界中 で発生するシガテラ食中毒の標準サンプルと して活用される化合 物を提供するこ とにおいて産業上の利用性がある。

Claims

の 範 囲
1 . 下記の化合物 A
Figure imgf000052_0001
の二重結合を四酸化ォス ミ ゥムで酸化しジオールと し、 つづく過 ヨ ウ素酸ナ ト リ ウムによる酸化開裂でアルデヒ ドへと変換後、 水 素化ホウ素ナ ト リ ゥムを用いアルコールへ還元し化合物 1 とする 工程 （工程 1 )、
Figure imgf000052_0002
前記化合物 1 のアルコールをジフ エニルジスルフ ィ ド ·· トリ ブチ ルフォス フ ィ ンを用いて化合物 2 に変換する工程 （工程 2 )、
Figure imgf000052_0003
前記化合物 2 を α —ク ロ ロスルフ ィ ドへ変換し化合物 Β
Figure imgf000053_0001
を合成したのち、 前記化合物 B と D T B M P存在下、 銀 ト リ フ レ 一ト を用いて 0， S —ァセタールと して連結し化合物 3 とするェ 程 （工程 3 )、
Figure imgf000053_0002
前記化合物 3 の T I P S基を T B A F を用いて除去し、 下記の化 合物 4 とする工程 （工程 4 )、
Figure imgf000053_0003
前記化合物 4 のアルコールにペンタ フルォロ フエニルプロ ビオレ 一卜 と 1、 リ メ チルフ ォ ス フ ィ ンを用いて化合物 5 とする工程 (ェ 程 5 )、 '
Figure imgf000054_0001
前記化合物 5 に対し、 A I B N と水素化 ト リ ブチルスズで処理し ラジカル環化反応を行って、 下記の G環部を構築しカルボン酸化 合物 D と したのち、
Figure imgf000054_0002
ト リ メ チルシ リ ノレジァ ゾメ タ ンを作用 させメ チルエステル 変換 し化合物 6 とする工程 （工程 5 )、
Figure imgf000054_0003
前記化合物 6 のメ チルエステルを低温条件下、 水素化ジィ ソプチ ルアルミ ニウムでアルデヒ ドへ還元し、 つづく W i t t i g反応 でォレフイ ンに変換して化合物 7 とする工程 （工程 6 )、
Figure imgf000055_0001
前記化合物 7 にグラブス触媒を作用 させ閉環メ タセシス反応をお こなって、 F環部を構築し化合物 8 とする工程 （工程 7 )
Figure imgf000055_0002
及び前記化合物 8 の 6つの N A P基を D D Qを用いて酸化し 5 つ の N A P基の除去と と もに、 A環側鎖の 1 , 2 ージオールがナフ チルァセタールで保護された化合物 Eを合成し （工程 8 )、
Figure imgf000056_0001
および前記化合物 Eを酸処理して （工程 9 ) 目的化合物である C T X 1 Bを製造する方法。
Figure imgf000056_0002
前記化合物 A、 B、 D、 E、 C T X 1 B、 及ぴ化合物 1 — 8 にお いて、 NAPは 2— naphthylmethyl基、 M e は methyl基、 TIPS は triisopropylsilyl基、 P hは phenyl基を表す。 また、 略号、 D T B M Pは 2,6-di-butyl-4-methylpyridine、 T B A Fは tetrabut lammonium fluoride ^ A I B N ¾ α 一
azobis(isobutyronitri丄 e)、 D D Q {ま 2， 3— dichloro— 5 , 6— dicyano― 1 , 4— benzoquinone, を表す。
2 . 請求の範囲 1 に記載の C T X 1 Bの製造に用いられる化合 物 1 であらわざれる新規化合物
3 . 請求の範囲 1 に記載の C T X 1 Bの製造に用いられる化合 物 2であらわされる新規化合物
4 • 5月求の範囲 1 に記載の C T X 1 Bの製造に用いられる化合 物 3であら'わされる新規化合物
5 • 5冃求の範囲 1 に記載の C T X 1 Bの製造に用いられる化合 物 4であらわされる新規化合物
6 • 求の範囲 1 に記載の C T X 1 Bの製造に用いられる化合 物 5であらわされる新規化合物
7 • ロ冃求の範囲に記載の C T X 1 Bの製造に用いられる化合物
6 であらわされる新規化合物
8 • 求の範囲に記載の c T X 1 Bの製造に用いられる化合物
7であらわされる新規化合物
9 . 請求の範囲に記載の C T X 1 Bの製造に用いられる化合物 8 であらわされる新規化合物
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