JPWO2007083638A1 - シガトキシンｃｔｘ１ｂ類の合成方法及びシガトキシンｃｔｘ１ｂ類の合成に有用な化合物類 - Google Patents
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Abstract
ＣＴＸ３Ｃなどシガトキシン類縁体の合成において開発され、確立した反応をより効率的にＣＴＸ１Ｂの全合成反応において適用可能としたＣＴＸ１Ｂの全合成方法において、特に、新規化合物３を合成するＯ，Ｓ−アセタール形成反応、新規化合物６から新規化合物８までの、９員環形成反応を構築すると共に、前記化合物Ｄを得るラジカル環化反応、ＣＴＸ１Ｂを得る脱保護反応を含むＣＴＸ１Ｂの全合成方法、及び、ＣＴＸ１Ｂの合成に特に有用であり、シガトキシン類縁体の合成に利用可能な、化合物１−８の新規化合物。
Description
本発明は基本的にはシガトキシン同族体であるシガトキシンＣＴＸ１Ｂ類の全合成の確立であり、更に前記全合成の効率的な製造を可能にする有用な化合物類を提供することである。
本来無毒な魚類が毒化して起こる食中毒シガテラは、熱帯、亜熱帯の珊瑚礁域で広く発生し、年間の患者数は５万人を超える。死亡率は低いものの、知覚異常、下痢、倦怠感、関節痛、痒みなどの症状が場合によっては数ヶ月も続く。このシガテラの主要原因毒として単離・構造決定されたシガトキシン（ＣＴＸ）類は、１３個のエーテル環が縮環する分子長３ｎｍの巨大分子であり、２０種類以上の同属体が存在する。ＣＴＸ類は渦鞭毛藻（Ｇａｍｂｉｅｒｄｉｓｃｕｓ ｔｏｘｉｃｕｓ）により生産され、食物連鎖を通じて魚類に蓄積する。４００種類にも達する毒魚は、見た目、味、においなどが正常であることから、南方海域の魚類資源開発の大きな障害となっており、ＣＴＸ類の簡便かつ高感度な免疫学的測定法による検出法の開発が待たれている。
ＣＴＸ類は神経興奮膜の電位依存性Ｎａ＋チャネル（ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ（ＶＳＳＣ）ｏｆ ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）に特異的に結合し、これを活性化して毒性を発揮するが、その構造レベルでの活性発現機構は明らかにされていない。自然界のＣＴＸ類は微量成分であり、生産微細藻による培養生産も遅いことから、天然物による詳細な生物学的研究、抗ＣＴＸ抗体調製は事実上不可能である。このような状況下、実用的な化学合成による天然物の量的供給が強く望まれている。
本発明者らは既に主要なシガトキシン同属体のひとつであるＣＴＸ３Ｃの全合成を提案した（非特許文献１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０１，１２０１３−１２０１８（２００４））。さらに、ＣＴＸ３Ｃを簡便に検出できるサンドイッチイムノアッセイを開発し（非特許文献２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，７６０８−７６１２（２００３））、実際のシガテラ魚同定への適用を検討している。しかしながら、ＣＴＸ３Ｃは主に草食魚に含まれるため、肉食魚からのシガトキシン検出には、他の同属体を用いた抗体作成が必要不可欠であった。
ＣＴＸ３Ｃは、肉食魚に主に含まれるもっとも代表的なシガトキシンであり、ＣＴＸ３Ｃより複雑な構造を有する。また、１９８９年に世界で初めて構造決定されたシガトキシンとして歴史的に最も重要な同属体として知られている。構造決定では、毒ウツボ４０００ｋｇから単離された０．３ｍｇのＣＴＸ３Ｃが用いられた。しかし更なるサンプルを自然界から得ることは事実上不可能であり、標準サンプルとしてのＣＴＸ１Ｂの利用は、全合成を待たなければならなかった。
一般的に全合成においては、部分構造が異なれば新たな合成ルートの開発が必要となる。しかし、我々は多数存在するシガトキシン同属体を網羅的に合成するため、競合法よりも圧倒的に簡便かつ信頼性の高い収束的全合成法を開発した。これにより現在までに、数ｍｇ以上のＣＴＸ３Ｃ供給を可能にした。このようなコンセプトの下に、肉食魚のほうが、食物連鎖上上位にいるため、シガトキシンをより高濃度で濃縮している可能性があるので、シガテラ毒魚としては、より危険度が高いということが考えられＣＴＸ１Ｂの研究のために新たな効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成法を開発することを考えた。
そこで、新たな効率的な全合成法の開発に当たり、前記既に開発されてきた適用が合理的と思われる反応モデルはできる限り利用することを考えた。すなわち、ＣＴＸ１ＢのＡＢＣＤＥ環部とＨＩＪＫＬＭ環部との連結とＦＧ環の形成反応へ適用することを考えた。しかし、ＣＴＸ１ＢのＡ環部に存在する側鎖、７員環であるＥ構造は、ＣＴＸ３Ｃと構造が異なり、ＣＴＸ３Ｃで利用した方法論の直接的適用をすることが出来なかった。そこで、前記確立された合成反応の適用を可能とするために、目的化合物を製造至るまでの、改良された中間体の設計を効率的な製造の観点から以下に示した改良を加え、収率のより高い製造工程の向上を図った。（１）ラジカル環化反応による化合物Ｄの７員環形成では、ＣＴＸ３Ｃにおける製造工程を利用することはできなかった。そこで、従来用いていたメチルアクリレートではなくペンタフルオロアクリレートをもつ化合物５を設計し、環化反応の収率を大幅に向上した。（２）ナフチルメチル（ＮＡＰ）基脱保護において、Ａ環部側鎖は、極めて酸に不安定であるため、従来のアセタールの酸加水分解では化合物Ｅアセタール中間体が生成したため、様々な条件検討を行った結果、１Ｎ塩酸／メタノールという条件で、アセタールを除去できることがわかり、初めてのＣＴＸ１Ｂの全合成をすることが出来た。また、前記開発において、すでに論文として報告しているＨＩＪＫＬＭ環化合物Ａ（非特許文献３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２７９７−２８０４（２００４））、化合物Ｃ（非特許文献４，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，７５１−７５４（２００４））を、我々が開発した中性条件化行える連結反応により、重要中間体であるＯ，Ｓ−アセタール化合物３を合成できるとの考えの下にＣＴＸ１Ｂの合成における中間体の１つとして利用することを考えた。
発明が解決しようとする課題
本発明の課題は収率のよい、効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成方法を提供することであり、そのためには、シガトキシン類縁体の合成において合理的と考えられる確立された反応を効率的に適用できる中間体の設計が重要であることから、効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成方法に利用可能であることはもとより、シガトキシン類縁体の合成の改良にも繋がる有用な新規化合物を提供することである。このような観点から色々検討し、シガトキシン類縁体の合成において合理的な公知反応として、化合物３を合成するＯ，Ｓ−アセタール形成反応、化合物６から８までの、９員環形成反応を採用すると共に、前記化合物Ｄを得るラジカル環化反応、ＣＴＸ１Ｂを得る脱保護反応などを新しく開発し、中間体を目的化合物に繋げるためのすべての新規化合物を合成することにより、前記課題を解決することができた。
ＣＴＸ類は神経興奮膜の電位依存性Ｎａ＋チャネル（ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ（ＶＳＳＣ）ｏｆ ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）に特異的に結合し、これを活性化して毒性を発揮するが、その構造レベルでの活性発現機構は明らかにされていない。自然界のＣＴＸ類は微量成分であり、生産微細藻による培養生産も遅いことから、天然物による詳細な生物学的研究、抗ＣＴＸ抗体調製は事実上不可能である。このような状況下、実用的な化学合成による天然物の量的供給が強く望まれている。
本発明者らは既に主要なシガトキシン同属体のひとつであるＣＴＸ３Ｃの全合成を提案した（非特許文献１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０１，１２０１３−１２０１８（２００４））。さらに、ＣＴＸ３Ｃを簡便に検出できるサンドイッチイムノアッセイを開発し（非特許文献２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，７６０８−７６１２（２００３））、実際のシガテラ魚同定への適用を検討している。しかしながら、ＣＴＸ３Ｃは主に草食魚に含まれるため、肉食魚からのシガトキシン検出には、他の同属体を用いた抗体作成が必要不可欠であった。
ＣＴＸ３Ｃは、肉食魚に主に含まれるもっとも代表的なシガトキシンであり、ＣＴＸ３Ｃより複雑な構造を有する。また、１９８９年に世界で初めて構造決定されたシガトキシンとして歴史的に最も重要な同属体として知られている。構造決定では、毒ウツボ４０００ｋｇから単離された０．３ｍｇのＣＴＸ３Ｃが用いられた。しかし更なるサンプルを自然界から得ることは事実上不可能であり、標準サンプルとしてのＣＴＸ１Ｂの利用は、全合成を待たなければならなかった。
一般的に全合成においては、部分構造が異なれば新たな合成ルートの開発が必要となる。しかし、我々は多数存在するシガトキシン同属体を網羅的に合成するため、競合法よりも圧倒的に簡便かつ信頼性の高い収束的全合成法を開発した。これにより現在までに、数ｍｇ以上のＣＴＸ３Ｃ供給を可能にした。このようなコンセプトの下に、肉食魚のほうが、食物連鎖上上位にいるため、シガトキシンをより高濃度で濃縮している可能性があるので、シガテラ毒魚としては、より危険度が高いということが考えられＣＴＸ１Ｂの研究のために新たな効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成法を開発することを考えた。
そこで、新たな効率的な全合成法の開発に当たり、前記既に開発されてきた適用が合理的と思われる反応モデルはできる限り利用することを考えた。すなわち、ＣＴＸ１ＢのＡＢＣＤＥ環部とＨＩＪＫＬＭ環部との連結とＦＧ環の形成反応へ適用することを考えた。しかし、ＣＴＸ１ＢのＡ環部に存在する側鎖、７員環であるＥ構造は、ＣＴＸ３Ｃと構造が異なり、ＣＴＸ３Ｃで利用した方法論の直接的適用をすることが出来なかった。そこで、前記確立された合成反応の適用を可能とするために、目的化合物を製造至るまでの、改良された中間体の設計を効率的な製造の観点から以下に示した改良を加え、収率のより高い製造工程の向上を図った。（１）ラジカル環化反応による化合物Ｄの７員環形成では、ＣＴＸ３Ｃにおける製造工程を利用することはできなかった。そこで、従来用いていたメチルアクリレートではなくペンタフルオロアクリレートをもつ化合物５を設計し、環化反応の収率を大幅に向上した。（２）ナフチルメチル（ＮＡＰ）基脱保護において、Ａ環部側鎖は、極めて酸に不安定であるため、従来のアセタールの酸加水分解では化合物Ｅアセタール中間体が生成したため、様々な条件検討を行った結果、１Ｎ塩酸／メタノールという条件で、アセタールを除去できることがわかり、初めてのＣＴＸ１Ｂの全合成をすることが出来た。また、前記開発において、すでに論文として報告しているＨＩＪＫＬＭ環化合物Ａ（非特許文献３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２７９７−２８０４（２００４））、化合物Ｃ（非特許文献４，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，７５１−７５４（２００４））を、我々が開発した中性条件化行える連結反応により、重要中間体であるＯ，Ｓ−アセタール化合物３を合成できるとの考えの下にＣＴＸ１Ｂの合成における中間体の１つとして利用することを考えた。
発明が解決しようとする課題
本発明の課題は収率のよい、効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成方法を提供することであり、そのためには、シガトキシン類縁体の合成において合理的と考えられる確立された反応を効率的に適用できる中間体の設計が重要であることから、効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成方法に利用可能であることはもとより、シガトキシン類縁体の合成の改良にも繋がる有用な新規化合物を提供することである。このような観点から色々検討し、シガトキシン類縁体の合成において合理的な公知反応として、化合物３を合成するＯ，Ｓ−アセタール形成反応、化合物６から８までの、９員環形成反応を採用すると共に、前記化合物Ｄを得るラジカル環化反応、ＣＴＸ１Ｂを得る脱保護反応などを新しく開発し、中間体を目的化合物に繋げるためのすべての新規化合物を合成することにより、前記課題を解決することができた。
本発明の第１は、請求の範囲１に記載の化合物Ａ
の二重結合を四酸化オスミウムで酸化しジオールとし、つづく過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化開裂でアルデヒドへと変換後、水素化ホウ素ナトリウムを用いアルコールへ還元し化合物１
とする工程（工程１）、前記化合物１のアルコールをジフェニルジスルフィド・トリブチルフォスフィンを用いて化合物２
に変換する工程（工程２）、前記化合物２をα−クロロスルフィドへ変換し化合物Ｂ
を合成したのち、前記化合物ＢとＤＴＢＭＰ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）存在下、銀トリフレートを用いてＯ，Ｓ−アセタールとして連結し化合物３
とする工程（工程３）、前記化合物３のＴＩＰＳ基（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ基）をＴＢＡＦ（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）を用いて除去し、化合物４
とする工程（工程４）、前記化合物４のアルコールにペンタフルオロフェニルプロピオレートとトリメチルフォスフィンを用いて化合物５
とする工程（工程５）、前記化合物５に対し、ＡＩＢＮ（α、α‘−ａｚｏｂｉｓ（ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）と水素化トリブチルスズで処理しラジカル環化反応を行って、Ｇ環部を構築しカルボン酸化合物Ｄ
としたのち、トリメチルシリルジアゾメタンを作用させメチルエステルへ変換し化合物６
とする工程（工程５）、前記化合物６のメチルエステルを低温条件下、水素化ジイソブチルアルミニウムでアルデヒドへ還元し、つづくＷｉｔｔｉｇ反応でオレフィンに変換して化合物７
とする工程（工程６）、前記化合物７にグラブス触媒を作用させ閉環メタセシス反応をおこなって、Ｆ環部を構築し化合物８
とする工程（工程７）及び前記化合物８の６つのＮＡＰ基（２−ｎａｐｈｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌ基）をＤＤＱ（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５，６−ｄｉｃｙａｎｏ−１，４−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ）を用いて酸化し５つのＮＡＰ基の除去とともに、Ａ環側鎖の１，２−ジオールがナフチルアセタールで保護された化合物Ｅ
を合成し（工程８）、および前記化合物Ｅを酸処理して（工程９）目的化合物であるＣＴＸ１Ｂ
を製造する方法である。
本発明の第２は、前記化合物１であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第３は、前記化合物２であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第４は、前記化合物３であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第５は、前記化合物４であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第６は、前記化合物５であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第７は、前記化合物６であらわされる新規化合物であり、本発明の第８は、前記化合物７であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、更に、本発明の第９は、前記化合物８であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物である。
発明の効果
本発明の効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成反応の提供は、生物科学研究やシガテラ毒魚検定法開発を進める上で必要な量の前記化合物を初めて提供可能とした点において重要であり、世界中で発生するシガテラ食中毒の標準サンプルとして活用されるという効果をもたらす８
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．前記非特許文献３に報告しているＨＩＪＫＬＭ環化合物Ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２７９７−２８０４（２００４））を、ＣＴＸ１Ｂの半分に相当する構造を持つことからＣＴＸ１Ｂ合成の中間体として用い、下記の反応式内に記入の反応条件等において化合物Ａの二重結合を四酸化オスミウムで酸化しジオールとし、つづく過ヨウ素酸ナトリウム（室温、ｒｔ）による酸化開裂でアルデヒドへと変換後、水素化ホウ素ナトリウムを用いアルコールへ還元し、化合物１とした（２工程の収率は９１％である。）。
化合物１のアルコールをジフェニルジスルフィド・トリブチルフォスフィンを用いて化合物２に変換した（室温、ｒｔ、収率９６％）。
化合物２を四塩化炭素対ジクロロメタン６対１の混合溶媒中、ＮＳＣを用いてα−クロロスルフィドへ変換し化合物Ｂを合成した。続いて、すでに論文にて報告しているＡＢＣＤＥ環アルコール化合物Ｃ（前記非特許文献４，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，７５１−７５４（２００４））と化合物Ｂを、四塩化炭素対ジクロロメタン１対５の混合溶媒でＤＴＢＭＰ存在下、銀トリフレートを用いてＯ，Ｓ−アセタールとして連結し化合物３からとした（収率は、化合物Ｃに対して６３％）。
化合物３のＴＩＰＳ基をＴＢＡＦを用いて除去し、化合物４とした（収率９２％）。化合物４のアルコールにペンタフルオロフェニルプロピオレートとトリメチルフォスフィンを用いて、ペンタフルオロフェニルプロピオレートアクリレートを導入して、化合物５とした（収率９４％）。
化合物５に対し、トルエン溶媒中８５℃でＡＩＢＮと水素化トリブチルスズで処理しラジカル環化反応を行って、Ｇ環部を構築しカルボン酸化合物Ｄとした。化合物Ｄにベンゼン−メタノール混合溶媒中、トリメチルシリルジアゾメタンを作用させメチルエステルへ変換し化合物６とした。
化合物６のメチルエステルを低温条件下、水素化ジイソブチルアルミニウムでアルデヒドへ還元し、つづくＷｉｔｔｉｇ反応でオレフィンに変換して化合物７とした。化合物７にＧｒｕｂｂｓ触媒を作用させ閉環メタセシス反応をおこなって、Ｆ環部を構築し化合物８とした。
化合物８の６つのＮＡＰ基をＤＤＱを用いて酸化し、５つのＮＡＰ基の除去とともに、Ａ環側鎖の１，２−ジオールがナフチルアセタールで保護された化合物Ｅを合成した。最後に、化合物Ｅをメタノール溶媒中１規定塩酸で処理し、目的化合物であるＣＴＸ１Ｂの全合成を達成した。
本発明の第２は、前記化合物１であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第３は、前記化合物２であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第４は、前記化合物３であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第５は、前記化合物４であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第６は、前記化合物５であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、本発明の第７は、前記化合物６であらわされる新規化合物であり、本発明の第８は、前記化合物７であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物であり、更に、本発明の第９は、前記化合物８であらわされる前記ＣＴＸ１Ｂを製造する方法において有用な新規化合物である。
発明の効果
本発明の効率的なＣＴＸ１Ｂの全合成反応の提供は、生物科学研究やシガテラ毒魚検定法開発を進める上で必要な量の前記化合物を初めて提供可能とした点において重要であり、世界中で発生するシガテラ食中毒の標準サンプルとして活用されるという効果をもたらす８
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．前記非特許文献３に報告しているＨＩＪＫＬＭ環化合物Ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２７９７−２８０４（２００４））を、ＣＴＸ１Ｂの半分に相当する構造を持つことからＣＴＸ１Ｂ合成の中間体として用い、下記の反応式内に記入の反応条件等において化合物Ａの二重結合を四酸化オスミウムで酸化しジオールとし、つづく過ヨウ素酸ナトリウム（室温、ｒｔ）による酸化開裂でアルデヒドへと変換後、水素化ホウ素ナトリウムを用いアルコールへ還元し、化合物１とした（２工程の収率は９１％である。）。
化合物１のアルコールをジフェニルジスルフィド・トリブチルフォスフィンを用いて化合物２に変換した（室温、ｒｔ、収率９６％）。
ここでは、更に具体的な例を実施例として示すが、これは本発明をより理解し易くするためのものであり、本発明を限定するものではない。
実施例１
化合物１の合成
ＨＩＪＫＬＭ環部化合物Ａ（１５１ｍｇ，１２９μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８６ｍＬ）−水（０．４３ｍＬ）混合溶媒（０．１Ｍ）に四酸化オスミウム（１９ｍＭ ｔ−ＢｕＯＨ溶液、７１０μＬ、１３．４μｍｏｌ）とＮＭＯ（５０％水溶液、９４μＬ、４０２μｍｏｌ）を加え室温で２時間、激しく攪拌した。この溶液にリン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７．０、３．０ｍＬ、０．０４Ｍ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１２０ｍｇ、５３６μｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。この溶液に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水槽を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、粗アルデヒドを精製することなく次の反応に用いた。
アルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ、０．２５Ｍ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、６７０μｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。水槽を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物１のアルコール（１３８ｍｇ、１１７μｍｏｌ）２工程合計収率９１％）を得た。化合物１の物性を表１に示す。
化合物２の合成
化合物１（１３８ｍｇ，１１７μｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍＬ，０．１Ｍ）溶液にＰｈＳＳＰｈ（１５３ｍｇ，７０２μｍｏｌ）とｎ−ＰＢｕ３（１７５μＬ、７０２μｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。水槽を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物２のチオフェニルエーテル（１４３ｍｇ，１１３μｍｏｌ、９６％）を得た。化合物２の物性を表２に示す。
化合物３の合成
化合物２（２４．６ｍｇ，１９．４μｍｏｌのＣＣｌ４（２８０μＬ、０．０７Ｍ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．６７ｍｇ，２０μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０μＬ）に溶かして加え、室温で２時間攪拌し、化合物Ｂを調整した。この混合溶液を、−８０℃に冷却した化合物Ｃ（１１．２ｍｇ，１２．１ｍｏｌ）、銀トリフレート（７．５ｍｇ，３２．３μｍｏｌ）、ＤＴＢＭＰ（１３．３ｍｇ，６４．５μｍｏｌ）と活性化ＭＳ４Ａ（４０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液にゆっくり滴下した後、５時間攪拌して−１０℃まで昇温させた。この反応溶液を０℃に冷やしたオープンカラムによりろ過し濃縮した。その後、フラッシュカラムを用いて精製し、化合物３のＯ，Ｓ−アセタール（１６．６ｍｇ，７．５７μｍｏｌ、６３％）を得た。化合物３の物性を表３に示す。
化合物４の合成
化合物３（１２．６ｍｇ，５．７４μｍｏｌ）のＴＨＦ（３００μＬ、０．０２Ｍ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，２３μＬ、２３μｍｏｌ）を加え、３５℃で４時間攪拌した。この溶液を濃縮した後、フラッシュカラムを用いて精製し、化合物４のアルコール（１０．８ｍｇ，５．３０μｍｏｌ、９２％）を得た。化合物４の物性を表４に示す。
化合物５の合成
化合物４（６．７ｍｇ，３．２９μｍｏｌ）とペンタフェニルプロピオレート（３．１ｍｇ，１３．２μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３０μＬ、０．０１Ｍ）溶液にＰＭｅ３（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，６．６μＬ、６．６μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらに同じ等量のペンタフェニルプロピオレートとＰＭｅ３を加え３０分間攪拌を４回繰り返した。この溶液を濃縮した後、フラッシュカラムを用いて精製し、化合物５のアクリレート（７．０ｍｇ，３．０８μｍｏｌ、９４％）を得た。化合物５の物性を表５に示す。
化合物６の合成
化合物５（９．７ｍｇ，４．２７μｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（７．１ｍｇ，４３μｍｏｌ）とｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（５８μＬ、２１５μｍｏｌ）の凍結脱気したトルエン（４．３ｍＬ，０．００１Ｍ）溶液を、８５℃に加熱し３時間攪拌した。この反応液を冷却した後、直接フラッシュカラムを用いて精製し、化合物Ｄのカルボン酸（５．０ｍｇ，２．５０μｍｏｌ、５９％）を得た。化合物Ｄはこれ以上の精製をせずに次の反応に使用した。
化合物Ｄのカルボン酸（５．０ｍｇ，２．５０μｍｏｌ）のベンゼン（０．８６ｍＬ）−メタノール（０．４３ｍＬ）混合溶媒（０．０１Ｍ）にＴＭＳＣＨＮ２（２．０Ｍヘキサン溶液，１３μＬ、２５ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。この溶液をベンゼンと水で希釈し、酢酸を滴下して反応を停止した。この溶液に酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水槽を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物６のメチルエステル（４．２ｍｇ，２．０９μｍｏｌ、８４％）を得た。化合物６の物性を表６に示す。
化合物７の合成
−１００℃に冷却した化合物６（３．２ｍｇ，１．５１μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ、０．００１Ｍ）溶液にＤＩＢＡＬ（０．９Ｍヘキサン溶液、１７μＬ、１５．１μｍｏｌ）をゆっくり滴下し、３０分間攪拌し−９０℃まで昇温させた。この溶液に酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。水槽を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、粗アルデヒドを得た。このアルデヒドは精製せずに次の反応に使用した。
トリフェニルフォスホニウムブロミド（５４ｍｇ，１５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．００１Ｍ）をｔ−ＢｕＯＫ（８．４ｍｇ，７５μｍｏｌ）で、０℃で処理し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。この溶液にアルデヒドのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を導入し、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、水槽を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物７のヘキサエン（２．３ｍｇ、１．１６μｍｏｌ、２工程合計７７％）を得た。化合物７の物性を表７に示す。
化合物８の合成
凍結脱気した化合物７（１．３ｍｇ，０．６６μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ、０．７ｍＭ）溶液に、（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２Ｒｕ＝ＣＨＰｈ（Ｇｒｕｂｂｓ触媒，０．２ｍｇ，０．２４μｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間攪拌した。この溶液にＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を導入し反応を停止し、濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物８のヘキサエン（１．０ｍｇ，０．５１μｍｏｌ、７８％）を得た。化合物８の物性表８に示す。
目的化合物であるＣＴＸ１Ｂの合成
化合物８（４５０μｇ、０．２３μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００μＬ）−水（１００μＬ）溶液に、ＤＤＱ（１．６ｍｇ，６．９μｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。この溶液に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３Ｏ３水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水槽を酢酸エチルで５回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、溶媒を濃縮した。この混合物をＨＰＬＣで精製し化合物Ｅとした。
化合物Ｅのメタノール（２００μＬ）溶液に、塩酸（１Ｎ．５０μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え反応を停止し、濃縮した。この混合物を水と酢酸エチルで希釈し、水槽を酢酸エチルで５回抽出し、あわせた有機層を濃縮した。粗ＣＴＸ１ＢをＨＰＬＣで精製し合成ＣＴＸ１Ｂ（１０８μｍｇ，０．０９７μｍｏｌ，４２％）とした。合成ＣＴＸ１Ｂの物性を表９に示す。
本明細書における略号の説明
ＡＩＢＮ α、α‘−ａｚｏｂｉｓ（ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）
Ｃｙ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ
ＤＤＱ ２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５，６−ｄｉｃｙａｎｏ−１，４−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ
ＤＩＢＡＬ ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ
ＤＭＳＯ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ
ＤＴＢＭＰ ２，６−ｄｉ−ｂｕｔｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ
Ｇｒｕｂｂｓ触媒
ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ−ｂｉｓ（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｄｉｃｈｌｏｒｏｒｕｔｈｅｎｉｕｍ
ＨＰＬＣ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
Ｍｅ ｍｅｔｈｙｌ
ＮａＨＭＤＳ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ
ＮＡＰ ２−ｎａｐｈｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌ
Ｐｈ ｐｈｅｎｙｌ
ＴＢＡＦ ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ
Ｔｆ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ
ＴＨＦ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ
ＴＭＳ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ
ＴＩＰＳ ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ
実施例１
化合物１の合成
アルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ、０．２５Ｍ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、６７０μｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。水槽を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物１のアルコール（１３８ｍｇ、１１７μｍｏｌ）２工程合計収率９１％）を得た。化合物１の物性を表１に示す。
化合物Ｄのカルボン酸（５．０ｍｇ，２．５０μｍｏｌ）のベンゼン（０．８６ｍＬ）−メタノール（０．４３ｍＬ）混合溶媒（０．０１Ｍ）にＴＭＳＣＨＮ２（２．０Ｍヘキサン溶液，１３μＬ、２５ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。この溶液をベンゼンと水で希釈し、酢酸を滴下して反応を停止した。この溶液に酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水槽を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物６のメチルエステル（４．２ｍｇ，２．０９μｍｏｌ、８４％）を得た。化合物６の物性を表６に示す。
トリフェニルフォスホニウムブロミド（５４ｍｇ，１５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．００１Ｍ）をｔ−ＢｕＯＫ（８．４ｍｇ，７５μｍｏｌ）で、０℃で処理し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。この溶液にアルデヒドのＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を導入し、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、水槽を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムで精製して、化合物７のヘキサエン（２．３ｍｇ、１．１６μｍｏｌ、２工程合計７７％）を得た。化合物７の物性を表７に示す。
化合物Ｅのメタノール（２００μＬ）溶液に、塩酸（１Ｎ．５０μＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え反応を停止し、濃縮した。この混合物を水と酢酸エチルで希釈し、水槽を酢酸エチルで５回抽出し、あわせた有機層を濃縮した。粗ＣＴＸ１ＢをＨＰＬＣで精製し合成ＣＴＸ１Ｂ（１０８μｍｇ，０．０９７μｍｏｌ，４２％）とした。合成ＣＴＸ１Ｂの物性を表９に示す。
ＡＩＢＮ α、α‘−ａｚｏｂｉｓ（ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）
Ｃｙ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ
ＤＤＱ ２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５，６−ｄｉｃｙａｎｏ−１，４−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ
ＤＩＢＡＬ ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ
ＤＭＳＯ ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ
ＤＴＢＭＰ ２，６−ｄｉ−ｂｕｔｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ
Ｇｒｕｂｂｓ触媒
ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ−ｂｉｓ（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｄｉｃｈｌｏｒｏｒｕｔｈｅｎｉｕｍ
ＨＰＬＣ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
Ｍｅ ｍｅｔｈｙｌ
ＮａＨＭＤＳ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ
ＮＡＰ ２−ｎａｐｈｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌ
Ｐｈ ｐｈｅｎｙｌ
ＴＢＡＦ ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ
Ｔｆ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ
ＴＨＦ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ
ＴＭＳ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ
ＴＩＰＳ ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ
本発明は、生物科学研究やシガテラ毒魚検定法開発を進める上で必要な量の前記化合物を初めて提供可能としたものであり、世界中で発生するシガテラ食中毒の標準サンプルとして活用される化合物を提供することにおいて産業上の利用性がある。
Claims (9)
- 下記の化合物Ａ
の二重結合を四酸化オスミウムで酸化しジオールとし、つづく過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化開裂でアルデヒドへと変換後、水素化ホウ素ナトリウムを用いアルコールへ還元し化合物１とする工程（工程１）、
前記化合物１のアルコールをジフェニルジスルフィド・トリブチルフォスフィンを用いて化合物２に変換する工程（工程２）、
前記化合物２をα−クロロスルフィドへ変換し化合物Ｂ
を合成したのち、前記化合物ＢとＤＴＢＭＰ存在下、銀トリフレートを用いてＯ，Ｓ−アセタールとして連結し化合物３とする工程（工程３）、
前記化合物３のＴＩＰＳ基をＴＢＡＦを用いて除去し、下記の化合物４とする工程（工程４）、
前記化合物４のアルコールにペンタフルオロフェニルプロピオレートとトリメチルフォスフィンを用いて化合物５とする工程（工程５）、
前記化合物５に対し、ＡＩＢＮと水素化トリブチルスズで処理しラジカル環化反応を行って、下記のＧ環部を構築しカルボン酸化合物Ｄとしたのち、
トリメチルシリルジアゾメタンを作用させメチルエステルへ変換し化合物６とする工程（工程５）、
前記化合物６のメチルエステルを低温条件下、水素化ジイソブチルアルミニウムでアルデヒドへ還元し、つづくＷｉｔｔｉｇ反応でオレフィンに変換して化合物７とする工程（工程６）、
前記化合物７にグラブス触媒を作用させ閉環メタセシス反応をおこなって、Ｆ環部を構築し化合物８とする工程（工程７）
及び前記化合物８の６つのＮＡＰ基をＤＤＱを用いて酸化し５つのＮＡＰ基の除去とともに、Ａ環側鎖の１，２−ジオールがナフチルアセタールで保護された化合物Ｅを合成し（工程８）、
および前記化合物Ｅを酸処理して（工程９）目的化合物であるＣＴＸ１Ｂを製造する方法。
前記化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＣＴＸ１Ｂ、及び化合物１−８において、ＮＡＰは２−ｎａｐｈｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌ基、Ｍｅはｍｅｔｈｙｌ基、ＴＩＰＳはｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ基、Ｐｈはｐｈｅｎｙｌ基を表す。また、略号、ＤＴＢＭＰは２，６−ｄｉ−ｂｕｔｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＴＢＡＦはｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ、ＡＩＢＮはα、α‘−ａｚｏｂｉｓ（ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ＤＤＱは２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５，６−ｄｉｃｙａｎｏ−１，４−ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ、を表す。 - 請求の範囲１に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物１であらわされる新規化合物
- 請求の範囲１に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物２であらわされる新規化合物
- 請求の範囲１に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物３であらわされる新規化合物
- 請求の範囲１に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物４であらわされる新規化合物
- 請求の範囲１に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物５であらわされる新規化合物
- 請求の範囲に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物６であらわされる新規化合物
- 請求の範囲に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物７であらわされる新規化合物
- 請求の範囲に記載のＣＴＸ１Ｂの製造に用いられる化合物８であらわされる新規化合物
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